OWADA SHINGO (JP)
MIYAJI KATSUAKI (JP)
YANAGIHARA KAZUFUMI (JP)
OWADA SHINGO (JP)
MIYAJI KATSUAKI (JP)
| WO2004108683A1 | 2004-12-16 |
| JPS4826755A | 1973-04-09 | |||
| JPS5340755A | 1978-04-13 | |||
| JP2006527187A | 2006-11-30 | |||
| JPS4826755A | 1973-04-09 |
J. CHEM. RESEARCH (S), vol. 12, 1985, pages 386
J. CHEM. RESEARCH (M), 1985, pages 4135
See also references of EP 2246343A4
Spring name Kenji (JP)
| 式(1) 式(5) 次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させて、式(6) |
| チオアセチル化合物(3) 次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性条件下で環化させて、式(6) |
| チオアセチル化合物(3) |
| チオアセチル化合物(3) |
| 式(5) |
| R 1 がC 6-10 アリール基(該C 6-10 アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、C 1-10 アルキル基若しくはC 1-10 アルコキシ基(該C 1-10 アルキル基及びC 1-10 アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)で置換されている。)である請求項1から5の何れか1項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。 |
| R 2 がC 1-3 アルキル基(該C 1-3 アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)である請求項1から6の何れか1項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。 |
| R 3 が水素原子又はメチル基である請求項1から7の何れか1項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。 |
| R 4 がメチル基である請求項1から8の何れか1項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。 |
| R 1 がフェニル基(該フェニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子、C 1-10 アルキル基若しくはC 1-10 アルコキシ基(該C 1-10 アルキル基及びC 1-10 アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。)で置換されている。)である請求項1から9の何れか1項に記載のチオフェン化合物又はその中間体の製造方法。 |
本発明は2-アリール酢酸エステル化合物 ら、対応する2-アリール-3-ヒドロキシ-4-置換 カルボニルチオフェン化合物及びその中間体 を製造する方法に関する。
2-アリール-3-ヒドロキシ-4-置換カルボニル
オフェン化合物は、例えばトロンボポエチ
レセプター活性化剤(例えば、特許文献1参照
)の合成中間体として有用な化合物である。
2-アリール-3-ヒドロキシ-4-置換カルボニル
オフェン化合物の製造法としては、既知の
造法により2-アリール-3-ヒドロキシ-4-エステ
ルチオフェン化合物を合成し(例えば、特許
献2参照)、その4位のエステル基をアルキル
ルボニル基へ誘導する方法のみが知られて
る(例えば、特許文献1参照)。しかし、エス
ル基をアルキルカルボニル基へ誘導(転換)す
るには多段階を要するため、より工程の短い
製造法が望まれていた。
なお、2-アリール-3-ヒドロキシ-4-置換カル
ニルチオフェン化合物の製造に使用が可能
ありそうな製造法としては、2位がアリール
はなくメチルカルボニルで置換された2-メ
ルカルボニル-3-ヒドロキシ-4-置換カルボニ
チオフェン化合物の製造法(非特許文献1参照
)、或いは2位がアリールではなく無置換の3-
ドロキシ-4-メチルカルボニルチオフェン化
物の製造法などが考えられる(非特許文献2参
照)。しかしこれらの非特許文献では2-アリー
ル-3-ヒドロキシ-4-置換カルボニルチオフェン
化合物の製造法については言及も示唆もされ
ていない。
本発明の目的は、医薬及び農薬の製造中 体として有用な2-アリール-3-ヒドロキシ-4- 換カルボニルチオフェン化合物及びその中 体の新規な製造法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために
意検討した結果、以下に示すような2-アリ
ル-3-ヒドロキシ-4-置換カルボニルチオフェ
化合物又はその中間体の新規な製造法を見
し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、以下により構成されるも
である。
(I)式(1)
式(5)
次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基性
条件下で環化させて、式(6)
(II)チオアセチル化合物(3)
次いで、該γ-ケトスルフィド化合物を塩基
条件下で環化させ、式(6)
(III)チオアセチル化合物(3)
(IV)チオアセチル化合物(3)
(V)式(5)
(VI)R 1 がC 6-10 アリール基(該C 6-10 アリール基は、無置換であるか又はハロゲン 原子、C 1-10 アルキル基若しくはC 1-10 アルコキシ基(該C 1-10 アルキル基及びC 1-10 アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲ ン原子で置換されている。)で置換されてい 。)である上記(I)から(V)の何れか1項に記載の チオフェン化合物又はその中間体の製造方法 。
(VII)R 2 がC 1-3 アルキル基(該C 1-3 アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン 原子で置換されている。)である上記(I)から(V I)の何れか1項に記載のチオフェン化合物又は その中間体の製造方法。
(VIII)R 3 が水素原子又はメチル基である上記(I)から(VI I)の何れか1項に記載のチオフェン化合物又は その中間体の製造方法。
(IX)R 4 がメチル基である上記(I)から(VIII)の何れか1 に記載のチオフェン化合物又はその中間体 製造方法。
(X)R 1 がフェニル基(該フェニル基は、無置換であ か又はハロゲン原子、C 1-10 アルキル基若しくはC 1-10 アルコキシ基(該C 1-10 アルキル基及びC 1-10 アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲ ン原子で置換されている。)で置換されてい 。)である上記(I)から(IX)の何れか1項に記載 チオフェン化合物又はその中間体の製造方 。
以下、更に詳細に本発明を説明する。な 本発明において、「n」はノルマルを、「i はイソを、「s」又は「sec」はセカンダリー 、「t」又は「tert」はターシャリーを、「c はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメ を、「p」はパラを、「Me」はメチル基を、 Bu]はブチル基を、「tBu]はターシャリーブチ 基を意味する。
本発明におけるC 1-10 アルキル基とは、炭素原子を1から10個有する 直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を示し 、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基 n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n -ヘプチル基、n-オクチル基、n-デシル基、i- ロピル基、i-ブチル基、t-ブチル基、s-ブチ 基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、t-ペン ル基、c-プロピル基、c-ブチル基等を挙げる ことができ、メチル基、エチル基、i-プロピ 基がより好ましい。
本発明におけるC 1-3 アルキル基とは、炭素原子を1から3個有する 鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を示し 例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基 i-プロピル基、c-プロピル基等を挙げること でき、メチル基、エチル基、i-プロピル基 より好ましい。
本発明におけるC 2-6 アルケニル基とは、炭素原子を2から6個有す 直鎖状、分岐状又は環状のアルケニル基を し、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロ ペニル、1-メチル-1-エテニル、1-ブテニル、2- ペンテニル、3-ヘキセニル、4-メチル-2-ペン ニル、3―c―ペンテニル等を挙げることがで き、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル より好ましい。
本発明におけるC 2-6 アルキニル基とは、炭素原子を2から6個有す 直鎖状、分岐状又は環状のアルケニル基を し、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロ ピニル、1-メチル-1-エチニル、1-ブチニル、2- ペンチニル、3-ヘキシニル、4-メチル-2-ペン ニル、3―c―ペンチニル等を挙げることがで き、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル より好ましい。
本発明におけるC 1-10 アルコキシ基とは、炭素原子を1から10個有す る直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を示し、 例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキ 基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブト シ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペン ルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、n-ヘキシ ルオキシ基等を挙げることができ、メトキシ 基、エトキシ基がより好ましい。
本発明におけるC 1-10 アルキルカルボニル基とは、C 1-10 アルキル基が置換したカルボニル基を示し、 例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニ ル基、n-プロピルカルボニル基、n-ブチルカ ボニル基、n-ペンチルカルボニル基、n-ヘキ ルカルボニル基、n-オクチルカルボニル基 n-デシルカルボニル基、i-プロピルカルボニ 基、i-ブチルカルボニル基、t-ブチルカルボ ニル基、s-ブチルカルボニル基、i-ペンチル ルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、t- ペンチルカルボニル基、c-プロピルカルボニ 基、c-ブチルカルボニル基等を挙げること でき、メチルカルボニル基、エチルカルボ ル基、i-プロピルカルボニル基がより好まし い。
本発明におけるC 1-10 アルキルカルボニルオキシ基とは、C 1-10 アルキル基が置換したカルボニルオキシ基を 示し、例えばメチルカルボニルオキシ基、エ チルカルボニルオキシ基、n-プロピルカルボ ルオキシ基、n-ブチルカルボニルオキシ基 n-ペンチルカルボニルオキシ基、n-ヘキシル ルボニルオキシ基、n-オクチルカルボニル キシ基、n-デシルカルボニルオキシ基、i-プ ピルカルボニルオキシ基、i-ブチルカルボ ルオキシ基、t-ブチルカルボニルオキシ基、 s-ブチルカルボニルオキシ基、i-ペンチルカ ボニルオキシ基、ネオペンチルカルボニル キシ基、t-ペンチルカルボニルオキシ基、c- ロピルカルボニルオキシ基、c-ブチルカル ニルオキシ基等を挙げることができ、メチ カルボニルオキシ基、エチルカルボニルオ シ基、i-プロピルカルボニルオキシ基がより 好ましい。
本発明におけるC 1-10 アルコキシカルボニル基とは、C 1-10 アルコキシ基が置換したカルボニル基を示し 、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ ルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、i- ロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニ ル基、i-ブトキシカルボニル基、s-ブトキシ ルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、n-ペ チルオキシカルボニル基、i-ペンチルオキ カルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル 基等を挙げることができ、メトキシカルボニ ル基、エトキシカルボニル基がより好ましい 。
本発明におけるC 6-10 アリール基とは、炭素原子を6から10個有する 芳香族炭化水素を示し、具体例としてはフェ ニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基などが 挙げられる。
本発明におけるC 1-5 ヘテロアリール基とは、炭素原子を1から5個 し、かつ酸素原子、窒素原子又は硫黄原子 1から3原子単独もしくは組み合わせて含む5~ 7員環までの単環式芳香族複素環を示し、具 例としてはピリジル基、ピラミジニル基、 ロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾ ル基、テトラゾール基、トリアゾール基な が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原 、臭素原子、ヨウ素原子等である。
次に、本発明の化合物類におけるR 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X、Ac及びMについて説明する。
R 1 は、好ましくはC 6-10 アリール基(該C 6-10 アリール基は、無置換であるか、又はハロゲ ン原子、C 1-10 アルキル基若しくはC 1-10 アルコキシ基(該C 1-10 アルキル基及びC 1-10 アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲ ン原子で置換されている。)で置換されてい 。)である。R 1 は、より好ましくはフェニル基(該フェニル は、無置換であるか又はハロゲン原子、C 1-10 アルキル基若しくはC 1-10 アルコキシ基(該C 1-10 アルキル基及びC 1-10 アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲ ン原子で置換されている。)であり、さらに ましくは、3,4-ジクロロフェニル基、4-クロ フェニル基、4-ブロモフェニル基、4-トリフ オロメチルフェニル基、4-トリフルオロメ キシフェニル基、3,4-ジメチルフェニル基又 4-t-ブチルフェニル基である。
R 2 は好ましくは、水素原子又はC 1-3 アルキル基(該C 1-3 アルキル基はハロゲン原子で任意に置換され ていても良い)である。R 2 は、より好ましくはC 1-3 アルキル基であり、特に好ましくはメチル基 である。
R 3 は、好ましくは水素原子又はメチル基であり 、より好ましくは水素原子である。
R 4 は、好ましくはC 1-3 アルキル基である。R 4 は、より好ましくはメチル基又はエチル基で あり、特に好ましくはメチル基である。
脱離基Xとしては、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホ ニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ ルオキシ基、若しくはp-トルエンスルホニル キシ基などを用いることができる。より好 しい脱離基はハロゲン原子であり、さらに ましくは臭素原子である。
Ac基は、チオアセチル化反応及びその後の オアセチル基の加水分解が可能な限り、特 制限されないが、無置換であるか又は置換 セチル基が好ましい。より好ましくは、ア チル基(該アセチル基は無置換であるか又はC 1-3 アルキル基(該C 1-3 アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン 原子で置換されている。)若しくはハロゲン 子で置換されている。)であり、さらに好ま くはトリフルオロメチルカルボニル基又は チルカルボニル基であり、特に好ましくは チルカルボニル基である。
本発明の製造方法に用いられる反応溶媒 、当該反応条件下において安定であり、か 不活性で反応を妨げないものであれば特に 類に制限はされない。かかる溶媒としては 水、アルコール類(例えばメタノール、エタ ノール、プロパノール、ブタノール、オクタ ノール等)、セロソルブ類(例えばメトキシエ ノール、エトキシエタノール等)、非プロト ン性極性有機溶媒類(例えばジメチルホルム ミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルア トアミド、テトラメチルウレア、スルホラ 、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルイミダ リジノン等)、エーテル類(例えばジエチルエ ーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチル チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ サン等)、脂肪族炭化水素類(例えばペンタ 、ヘキサン、c-ヘキサン、ヘプタン、オクタ ン、デカン、デカリン、石油エーテル等)、 香族炭化水素類(ベンゼン、クロロベンゼン o-ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ト エン、キシレン、メシチレン、テトラリン )、ハロゲン化炭化水素類(例えばクロロホル ム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩 化炭素等)、ケトン類(アセトン、メチルエチ ケトン、メチルブチルケトン、メチルイソ チルケトン等)、低級脂肪族酸エステル(例 ば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、 ロピオン酸メチル等)、アルコキシアルカン (例えばジメトキシエタン、ジエトキシエタ ン等)及びニトリル類(例えばアセトニトリル プロピオニトリル、ブチロニトリル等)等の 溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起 こりやすさに従って適宜選択され、単一又は 混合して用いられる。また場合によっては適 当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として 用いられる。以上述べた溶媒は本発明を実施 する際の一例であって、本発明はこれらの条 件に限定されるものではない。
2-アリール酢酸エステル化合物(1)をチオア
チル化する反応に用いるチオ酢酸化合物(2)
例としては、チオ酢酸、チオ酢酸カリウム
チオ酢酸ナトリウムなどが挙げられ、特に
ましくはチオ酢酸カリウムである。
また、チオアセチル化反応の溶媒としては
前述の反応溶媒が用いられる。より好まし
反応溶媒はアルコール類であり、さらに好
しくはメタノールである。
チオ酢酸化合物の使用量は、2-アリール酢
エステル化合物(1)の使用量に対して1~10モル
量加えることができるが、操作効率及び経
性の観点から1~2モル当量の範囲が好ましく
1.1~1.6モル当量がより好ましい。
チオアセチル化反応の反応温度は、-20℃~60
が好ましく、0℃~40℃がより好ましい。R 1
が電子吸引性基で置換されたC 6-10
アリール基である場合、チオアセチル化の反
応温度は、0℃~29℃がさらに好ましく、0℃~10
が特に好ましい。R 1
が電子供与性基で置換されたC 6-10
アリール基である場合、チオアセチル化の反
応温度は、30℃~40℃がさらに好ましい。
本発明のチオアセチル化合物(3)の加水分解
応は、酸又は塩基の存在なしでも可能であ
が、酸又は塩基の存在下に加水分解を行う
とが操作効率等の観点から好ましい。特に
酸の存在下に加水分解を行なうことが好ま
い。
チオアセチル化合物(3)の加水分解反応に用
る酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等
無機酸類、p-トルエンスルホン酸、メタン
ルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸
の有機酸類などが用いられる。より好まし
酸は無機酸類であり、さらに好ましくは塩
又は硫酸であり、特に好ましくは塩酸であ
。
酸の使用量は、チオアセチル化合物(3)の使
量に対して0.1~10モル当量加えることができ
が、操作効率及び経済性の観点から0.1~2モ
当量の範囲が好ましく、0.25~1.5モル当量がよ
り好ましい。
チオアセチル化合物(3)の酸による加水分解
応の反応温度は、25℃~溶媒の還流温度が好
しく、55~70℃がより好ましく、60~65℃がさら
に好ましい。
チオアセチル化合物(3)の酸による加水分 反応に用いる溶媒としては、前述の反応溶 が用いられる。より好ましい反応溶媒はア コール類であり、さらに好ましくはメタノ ルである。
チオアセチル化合物(3)の加水分解反応に用
る塩基としては、水酸化リチウム,水酸化ナ
トリウム,水酸化カリウム,水酸化マグネシウ
,水酸化カルシウム,水酸化バリウム等のア
カリ金属の水酸化物などが用いられる。特
好ましくは、水酸化ナトリウムである。
塩基の使用量は、チオアセチル化合物(3)の
用量に対して1~5モル当量加えることができ
が、操作効率及び経済性の観点から1~2モル
量の範囲が好ましい。
チオアセチル化合物(3)の塩基による加水 解反応に用いる溶媒としては、前述の反応 媒が用いられる。より好ましい反応溶媒は ルコール類であり、さらに好ましくはメタ ールである。
チオアセチル化合物(3)を加水分解反応し 得られたチオール化合物は、単離しても、 たは単離することなくビニルケトン化合物( 4)と反応させることができるが、チオール化 物の悪臭や後処理中での副反応を避けるた 、単離することなくビニルケトン化合物(4) 反応させることが望ましい。
チオアセチル化合物(3)の加水分解反応によ
生じるチオール化合物とビニルケトン化合
(4)との反応に用いる塩基としては、ジエチ
アミン,トリエチルアミン,ジイソプロピル
チルアミン,トリ-n-プロピルアミン,トリ-n-ブ
チルアミン,DBN(ジアザビシクロノナン),DBU(ジ
ザビシクロウンデセン),N-メチルモルホリン
,N,N-ジメチルアニリン等のアミン類;ピリジン
,メチルエチルピリジン,ルチジン,4-N,N-ジメチ
ルアミノピリジン等のピリジン類;イミダゾ
ル類;ピラゾール類;水酸化リチウム,水酸化
トリウム,水酸化カリウム,水酸化マグネシウ
ム,水酸化カルシウム,水酸化バリウム等のア
カリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸
物;炭酸ナトリウム,炭酸カリウム,炭酸セシ
ム,炭酸マグネシウム,炭酸カルシウム,炭酸
リウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ
類金属の炭酸塩;ナトリウムメトキシド,ナ
リウムエトキシド,t-ブトキシカリウム等の
属アルコキシド;ナトリウムアミド,リチウム
アミド等のアルカリ金属アミド;水素化ナト
ウム,水素化リチウム等の水素化アルカリ金
;等を用いることができる。より好ましい塩
基はアミン類であり、さらに好ましくはトリ
エチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン
あり、とくに好ましくはトリエチルアミン
ある。
塩基の使用量は、チオール化合物の使用量
対して0.5~10モル当量加えることができ、操
効率及び経済性の観点から0.5~3モル当量の
囲が好ましく、0.75~2モル当量がより好まし
。またチオアセチル化合物(3)の加水分解反
に酸を用いた場合には、用いた酸の当量よ
過剰量を加えることが好ましい。
チオアセチル化合物(3)を加水分解反応して
られたチオール化合物との反応に用いるビ
ルケトン化合物(4)の使用量は、チオール化
物の使用量に対して1~10モル当量加えること
ができるが、操作効率及び経済性の観点から
1~2モル当量の範囲が好ましく、1.0~1.5モル当
がより好ましい。
チオアセチル化合物(3)を加水分解反応して
られたチオール化合物とビニルケトン化合
(4)との反応温度は、0~60℃が好ましく、10~20
がより好ましい。
チオアセチル化合物(3)を加水分解反応し 得られるチオール化合物とビニルケトン化 物(4)との反応の溶媒としては、前述の反応 媒が用いられる。好ましい反応溶媒は非プ トン性極性有機溶媒類であり、より好まし は、酢酸エチル、トルエンである。チオー 化合物を単離しないでビニルケトン化合物( 4)と反応させる場合は、反応溶媒は加水分解 程の反応溶媒との混合溶媒となる。
次に、チオアセチル化合物(3)を加水分解し
得られるチオール化合物とビニルケトン化
物(4)との反応により得られるγ-ケトスルフ
ド化合物(5)の環化反応について説明する。
γ-ケトスルフィド化合物(5)の環化反応にお
る塩基としては、ジエチルアミン,トリエチ
ルアミン,ジイソプロピルエチルアミン,トリ-
n-プロピルアミン,トリ-n-ブチルアミン,DBN(ジ
ザビシクロノナン),DBU(ジアザビシクロウン
セン),N-メチルモルホリン,N,N-ジメチルアニ
ン等のアミン類;ピリジン,メチルエチルピ
ジン,ルチジン,4-N,N-ジメチルアミノピリジン
等のピリジン類;イミダゾール類;ピラゾール
;水酸化リチウム,水酸化ナトリウム,水酸化
リウム,水酸化マグネシウム,水酸化カルシ
ム,水酸化バリウム等のアルカリ金属若しく
アルカリ土類金属の水酸化物;炭酸ナトリウ
ム,炭酸カリウム,炭酸セシウム,炭酸マグネシ
ウム,炭酸カルシウム,炭酸バリウム等のアル
リ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩;
ナトリウムメトキシド,ナトリウムエトキシ
,t-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド;
トリウムアミド,リチウムアミド等のアルカ
リ金属アミド;水素化ナトリウム,水素化リチ
ム等の水素化アルカリ金属;等を用いること
ができる。好ましい塩基は、ナトリウムメト
キシド,ナトリウムエトキシド,t-ブトキシカ
ウム等の金属アルコキシド;ナトリウムアミ
,リチウムアミド等のアルカリ金属アミド;
素化ナトリウム,水素化リチウム等の水素化
ルカリ金属;等であり、さらに好ましくはナ
トリウムアミド,リチウムアミド等のアルカ
金属アミド、又はナトリウムメトキシド,ナ
リウムエトキシド、t-ブトキシカリウム等
金属アルコキシドであり、特に好ましくは
トリウムアミド又はナトリウムメトキシド
ある。
塩基の使用量は、γ-ケトスルフィド化合物(
5)の使用量に対して1~10モル当量加えることが
できるが、操作効率及び経済性の観点から1~2
モル当量の範囲が好ましく、1.5~2.0モル当量
範囲がより好ましい。
γ-ケトスルフィド化合物(5)の環化反応の 媒としては、前述の反応溶媒が用いられる より好ましい反応溶媒はアルコール類であ 、さらに好ましくはメタノール又はイソプ パノールである。前工程で後処理後に溶媒 留去しない場合は、前工程の溶媒との混合 媒で反応させても良い。
ジヒドロチオフェン化合物(6)のチオフェン
反応の酸化剤としては、過酸化水素、塩化
ルフリル、次亜塩素酸ナトリウム、Oxone(デ
ポン社製 登録商標)等を用いることができ
。好ましい酸化剤としては、過酸化水素、
化スルフリルが挙げられる。
酸化剤の使用量は、ジヒドロチオフェン化
物(6)の使用量に対して1~10モル当量加えるこ
とができるが、0.9~3.0モル当量の範囲が好ま
い。酸化剤として塩化スルフリルを用いる
合の使用量は、副生成物抑制の観点から0.9~1
.1モル当量の範囲が好ましい。酸化剤として
酸化水素を用いる場合の使用量は、2~4モル
量が好ましく、2~2.5モル当量がより好まし
。
チオフェン化反応の溶媒としては、前述の
応溶媒が用いられる。より好ましい反応溶
はハロゲン化炭化水素類またはアルコール
である。酸化剤として塩化スルフリルを用
る場合の反応溶媒としてはクロロホルムま
はジクロロメタンがさらに好ましく、特に
ましくはクロロホルムである。酸化剤とし
過酸化水素を用いる場合の反応溶媒として
アルコール類がさらに好ましく、特に好ま
くはメタノールである。
本発明の製造方法に用いる化合物又は生 る中間体若しくは生成物が、互変異性体、 何異性体又は光学異性体などの異性体を含 場合には、本発明の製造方法は、それらの 性体又は異性体の混合物を用いる又は製造 る製造方法を含むものである。
以下、実施例により本発明を更に詳しく説
するが、本発明はこれらに限定されるもの
はない。
尚、 1
H-NMRは300MHzで測定し、LC/MSは以下の条件で測
した。
また、NMRは核磁気共鳴、LC/MSは液体クロマ
グラフィー質量測定分析法、LSIはエレクト
スプレーイオンを表す。
LC/MS 条件1
カラム:Waters社製 SunFire C18(充填剤の平均粒
径 3.5μm、カラム内径×カラム長さ=4.6mm×30mm
以下同様である。)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(10
/90→60/40(体積%)。以下同様である。)
LC/MS 条件2
カラム:Waters社製 SunFire C18(3.5μm、4.6mm×30mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(10
/90→85/15)
LC/MS 条件3
カラム:Waters社製 SunFire C18(3.5μm、4.6mm×30mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(20
/80→100/0)
LC/MS 条件4
カラム:Waters社製 XTerra MSC18(5μm、4.6mm×50mm)
溶離液:アセトニトリル/0.1体積%ギ酸水溶液(10
/90→60/40)
LC/MS 条件5
カラム:Waters社製 XTerra MSC18(3.5μm、2.1mm×20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶液(20
/80→90/10)
LC/MS 条件6
カラム:Waters社製 XTerra MSC18(3.5μm、2.1mm×20mm)
溶離液:アセトニトリル/0.2体積%ギ酸水溶液(20
/80→90/10)
参考合成例1
3,4-ジクロロフェニル酢酸メチルエステル
3,4-ジクロロフェニル酢酸(100g,0.488mol)の1,2-
クロロエタン(400mL)溶液に室温でメタノール(
59mL,3.0当量)を加えた。溶液を50℃に加熱した
、濃硫酸(10mL)を15分かけて滴下し、50℃で1.5
時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後
、分液して硫酸層を除き、得られた有機層を
、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去す
ることにより目的物を無色オイルとして得た
。(105g,得率98%)
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:3.59(s,2H),3.71(s,3H),7.12(dd,J=8.4Hz,1.8Hz,1H),7.38-7.41
(m,2H).
参考合成例 2、3、4、及び6
参考合成例1に準じて合成した。化合物のNMR
分析データを以下に記す。
参考合成例2
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:1.32(s,9H),3.60(s,2H),3.70(s,3H),7.19-7.22(m,2H),7.33-7.3
6(m,2H).
参考合成例3
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:3.58(s,2H),3.70(s,3H),7.16(dd,J=8.4Hz,2.1Hz,2H),7.45(J=8.
4Hz,2.1Hz,2H).
参考合成例4
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:3.58(s,2H),3.70(s,3H),7.20-7.31(m,4H).
参考合成例6
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:3.58(s,2H),3.71(s,3H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.59(d,J=8.6Hz,2
H).
参考合成例 5、7、8、10,及び12
参考合成例1に準じて合成した。化合物の形
状及びLC/MS分析データを以下に記す。
(表1)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
参考 LC/MS 観測ピーク 観測
ーク 保持時間
合成例 形状 条件 (ESI+) (ESI-)
(分)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
5 無色油状物 2 185.01 -
3.02
7 淡黄色油状物 1 118.96 -
3.77
(M+1-CO 2
Me)
8 無色油状物 3 235 -
2.77
10 無色油状物 3 221,223 -
2.82
12 無色油状物 2 108.97 -
2.77
(M+1-CO 2
Me)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
参考合成例13
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-ブロモ酢酸メチル
ステル
3,4-ジクロロフェニル酢酸メチルエステル(10
6.8g,0.446mol)の1,2-ジクロロエタン(320mL)溶液に
温でN-ブロモスクシンイミド(116g,1.4当量)を
え、85℃に加熱した。この溶液に過酸化ベン
ゾイル(2.26g,2.0mol%)の1,2-ジクロロエタン(22.6mL)
溶液を10分割して10分おきに滴下し、85℃で3
間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、2M水
酸化ナトリウム水溶液、水-チオ硫酸ナトリ
ム水溶液混液(2:1,(v/v))、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し
、溶媒を留去することにより目的物を茶色オ
イルとして得た。(142g,得率103%)
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:3.81(s,3H),5.27(s,1H),7.37-7.47(m,2H),7.66(d,J=2.1Hz,1H).
参考合成例19
1-(3,4-ジメチルフェニル)-1-ブロモ酢酸メチル
ステル
窒素ガス雰囲気下、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチル
シラザン(15.60g,92.78mmol)の脱水テトラヒドロ
ラン(150mL)溶液に1.56Mのn-ブチルリチウム/n-
キサン溶液(56.77mL,88.57mmol)を約-30℃にて10分
けて滴下し、約-40℃にて30分攪拌した。その
後、反応溶液に3,4-ジメチルフェニル酢酸メ
ルエステル(15.03g,84.35mmol)の脱水テトラヒド
フラン(150mL)溶液を20分かけて滴下した。こ
反応溶液を窒素ガス雰囲気下、臭素(4.54mL,88.
57mmol)の脱水テトラヒドロフラン(150mL)溶液に
-35℃にて1時間かけて滴下した。約-35℃にて
1時間攪拌後0℃まで昇温し、水-チオ硫酸ナト
リウム水溶液混液(1:1,(v/v))を加え、酢酸エチ
で抽出した。その後、飽和塩化アンモニウ
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶
を留去することにより目的物を赤色油状物
して得た。(18.23g,得率84%)
LC/MS:条件1 保持時間4.10(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 177.05 [M+1-Br]
1
H NMR(ppm in CDCl 3
,300MHz)
δ2.25(s,3H),2.27(s,3H),3.78(s,3H),5.33(s,1H),7.12(d,J=8.1Hz
,1H),7.25-7.28(multi,1H),7.31(br.s,1H).
参考合成例 14、15、16、及び18
参考合成例13に準じて合成した。
化合物のNMR分析データを以下に記す。
参考合成例14
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:1.32(s、9H),3.79(s,3H),5.36(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.45-7
.49(m,1H).
参考合成例15
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:3.79(s,3H),5.30(s,1H),7.40-7.57(m,4H).
参考合成例16
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:3.80(s,3H),5.32(s,1H),7.29-7.64(m,4H).
参考合成例18
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:3.80(s,3H),5.37(s,1H),7.57-7.69(m,4H).
参考合成例 17、及び20~24
参考合成例13に準じて合成した。
化合物の形状及びLC/MS分析データを以下に
す。
(表2)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
参考 LC/MS 観測ピーク 観測
ピーク 保持時間
合成例 形状 条件 (ESI+) (ESI-)
(分)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
17 黄橙色油状物 2 183.00 -
3.30
(M+1-Br)
20 淡黄色油状物 3 233 -
3.00
(M+1-Br)
21 赤色油状物 1 179.11 -
3.93
(M+1-Br)
22 淡黄色油状物 3 217, 219 -
3.12
(M+1-Br)
23 黄色油状物 3 167 -
2.63
(M+1-Br)
24 黄橙色油状物 2 167.04 -
3.10
(M+1-Br)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
以下に参考合成例の各化合物の構造を示 。
合成例1
1-チオアセチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)酢酸
チルエステル
チオ酢酸カリウム(67.7g,0.586mol,原料に対して
1.3当量)のメタノール(403mL)溶液に、5℃で1-(3,4
-ジクロロフェニル)-1-ブロモ酢酸メチルエス
ル(134g,0.451mol)のトルエン(403mL)溶液を15分か
て滴下し、5℃で1時間攪拌した。生じた固
をろ過し、ろ液にトルエン(403mL)を加えた後
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより
的物を黄色オイルとして得た。(136g,得率103%
)
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.37(s,3H),3.77(s,3H),5.26(s,1H),7.19-7.26(m,1H),7.39-7.4
3(m,1H),7.51(s,1H).
合成例 2、3、及び6
合成例1に準じて合成した。化合物のNMR分析
データを以下に記す。
合成例2
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:1.31(s,9H)2.36(s,3H),3.74(s,3H),5.30(s,1H),7.28-7.37(m,4H
).
合成例3
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.35(s,3H),3.76(s,3H),5.27(s,1H),7.25-7.29(m,2H),7.45-7.4
8(m,2H).
合成例6
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.37(s,3H),3.76(s,3H),5.38(s,1H),7.42-7.62(m,4H).
合成例 4、5、及び7~12
合成例1に準じて合成した。化合物の形状及
びLC/MS分析データを以下に記す。
(表3)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
LC/MS 観測ピーク 観測ピ
ク 保持時間
合成例 形状 条件 (ESI+) (ESI-)
(分)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
4 赤色油状物 2 259.03 -
3.29
5 黄色油状物 1 258.90 256.95
3.92
7 黄色油状物 1 252.96 250.95
4.00
8 無色油状物 3 309 307
2.97
9 黄色油状物 2 276.85 -
2.45
(M+1+Na +
)
10 淡黄色油状物 3 293,295 291,293
3.00
11 淡黄色油状物 3 265 241
2.59
(M+1+Na +
)
12 黄色油状物 1 242.99 241.04
3.67
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
合成例13
(合成法1)
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-オキソブチルチ
)酢酸メチルエステル
1-チオアセチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)酢
メチルエステル(100g,341mmol)のメタノール(400mL
)溶液を60℃に加熱し、35質量%塩酸(42.6mL,1.5当
)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応溶液を
室温に冷却した後、メチルビニルケトン(58.3m
L,1.2当量)、及びトリエチルアミン(95.1mL,2.0当
)の酢酸エチル(400mL)溶液に室温で25分かけて
滴下し、室温で1時間攪拌した。反応溶液に
酸エチル(200mL)を加え、水-飽和食塩水混液(1:
1,(v/v))で分液し、酢酸エチル(100mL)で水層を再
抽出した。有機層をあわせ、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し
た後、溶媒を留去し、目的物をオイルとして
得た。(103g,得率94%)
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.20(s,3H),2.70-2.79(m,4H),3.70(s,3H),4.57(s,1H),7.30-7.5
8(m,3H).
(合成法2)
1-チオアセチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)酢
メチルエステル(70g,239mmol)のメタノール(280mL)
溶液を60℃に加熱し、35質量%塩酸(29.9mL,1.5当
)を加え、60℃で3.5時間攪拌した。反応溶液
室温に冷却した後、メチルビニルケトン(24.1
mL,1.2当量)、及びトリエチルアミン(66.6mL,2.0当
量)の酢酸エチル(280mL)溶液に室温で30分かけ
滴下し、室温で0.5時間攪拌した。反応溶液
酢酸エチル(140mL)を加え、水-飽和食塩水混液
(1:2,(v/v))、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
で乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を
去し、得られた粗物に酢酸エチル(140mL)、活
性炭、シリカゲルを加えてセライトろ過し、
ろ液の溶媒を留去することにより目的物を黄
色オイルとして得た。(70.8g,得率92%)
合成例 14、及び15
合成例13(合成法2)に準じて合成した。化合
のNMR分析データを以下に記す。
合成例14
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:1.30(s,9H)2.11(s,3H),2.64-2.75(m,4H),3.73(s,3H),4.60(s,1H
),7.36(s,4H).
合成例15
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.20(s,3H),2.66-2.76(m,4H),3.69(s,3H),4.57(s,1H),7.33-7.5
0(m,4H).
合成例 16~24
合成例13(合成法2)に準じて合成した。化合
の形状及びLC/MS分析データを以下に記す。
(表4)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
LC/MS 観測ピーク 観測ピー
ク 保持時間
合成例 形状 条件 (ESI+) (ESI-)
(分)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
16 赤色油状物 1 308.79 -
3.75
(M+1+Na +
)
17 茶色油状物 1 286.84 285.07
3.74
18 茶色油状物 4 320.85 -
3.97
19 赤茶色油状物 1 302.88 -
3.82
(M+1+Na +
)
20 無色油状物 3 337 -
2.85
21 茶色油状物 1 282.94 -
3.35
22 淡黄色油状物 3 321,323 -
2.87
23 淡黄色油状物 3 293 -
2.47
(M+1+Na +
)
24 茶色油状物 1 292.88 -
3.52
(M+1+Na +
)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
合成例25
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン
(合成法1)
ナトリウムアミド(19.2g,純度90%,原料に対し
1.5当量)のメタノール(500mL)溶液を40℃に加熱
、この溶液に1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-
キソブチルチオ)酢酸メチルエステル(100g,純
95%,296mmol)のメタノール(200mL)溶液を12分かけ
滴下し、40℃で1時間攪拌した。反応溶液を5
℃に冷却した後、水(300mL)を10分かけて滴下し
、その後溶媒を留去した。得られた粗物にク
ロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾
燥剤をろ過し、溶媒を留去することにより目
的物をオイルとして得た。(59.3g,得率65%)
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.17(s,3H),3.79-3.92(m,2H),4.95(s,1H),7.22-7.25(m,1H),7.3
7-7.43(m,1H),7.50-7.51(m,1H).
(合成法2)
ナトリウムアミド(13.2g,325mmol)のメタノール(
325mL)溶液を40℃に加熱し、この溶液に1-(3,4-ジ
クロロフェニル)-1-(3-オキソブチルチオ)酢酸
メチルエステル(65g,202mmol)のメタノール(130mL)
溶液を20分かけて滴下し、40℃で1時間攪拌し
。室温に冷却した後、水(13mL)を3分かけて滴
下し、その後溶媒を留去した。得られた粗物
にクロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。乾燥剤をろ過し、溶媒を留去することによ
り目的物を茶色オイルとして得た。(46.4g,得
79%)
合成例 26
合成例25(合成法2)に準じて合成した。生成
は構造分析せずに次工程に用いた。
合成例 27、及び33
合成例25(合成法2)に準じて合成した。化合
のNMR分析データを以下に記す。
合成例27
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.16(s,3H),3.79-3.91(m,2H),4.97(s,1H),7.25-7.29(m,2H),7.4
6-7.52(m,2H).
合成例33
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.14(s,3H),3.80-3.91(m,5H),4.99(s,1H),6.67-6.92(m,2H),7.2
9-7.34(m,2H).
合成例 28~32、及び34~36
合成例13(合成法2)に準じて合成した。
化合物の形状及びLC/MS分析データを以下に記
。
(表5)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
LC/MS 観測ピーク 観測ピ
ク 保持時間
合成例 形状 条件 (ESI+) (ESI-)
(分)
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
28 赤色油状物 6 254.93 252.98
2.88
29 赤色油状物 1 254.88 252.93
4.14
30 茶色油状物 4 288.90 286.96
4.39
31 黄茶色油状物 1 248.97 247.02
4.27
32 茶色油状物 3 305 303
3.10
34 茶色油状物 3 289,291 287,289
3.22
35 茶色油状物 3 239 237
2.74
36 赤色油状物 1 238.97 237.02
3.85
――――――――――――――――――――
――――――――――――――
合成例37
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニルチオフェン
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メ
ルカルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン(96.7g,22
1mmol,純度63%)のクロロホルム(967mL)溶液を-18℃
冷却し、この溶液に塩化スルフリル(19.5mL,1.
15当量)のクロロホルム(193mL)溶液を20分かけて
滴下し、-20℃で1時間攪拌した。溶液を0℃に
温した後、水(193mL)を5分かけて滴下し分液
た。得られたクロロホルム溶液を水、飽和
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗
を得た。得られた粗物に2-プロパノール(967mL
)を加え、5℃で1時間攪拌した。生じた結晶を
ろ過することにより目的物を黄色固形物とし
て得た。(49.4g,得率51%)
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.56(s,3H),7.44(d,J=Hz,1H),7.62(d,J=Hz,1H),7.91-7.93(m,2H
).
合成例38
2-(4-t-ブチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル
ルボニルチオフェン
2-(4-t-ブチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン (24.94g,64
.6mmol,純度78%)のクロロホルム(250mL)溶液を-23℃
に冷却し、この溶液に塩化スルフリル(5.45mL,1
.05当量)のクロロホルム(50mL)溶液を27分かけて
滴下し、-22~-24℃で33分攪拌した。溶液を-3℃
昇温したのち、水(50mL)を2.5分かけて滴下し
液した。得られたクロロホルム溶液を水、
和食塩水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和
オ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
乾燥剤をろ過したのち、溶媒を留去し、粗
を得た。得られた粗物を45℃でクロロホル
(80mL)に溶解させた後、0℃に冷却し、イソプ
パノール(375mL)を滴下し、0℃で40分攪拌した
。生じた結晶をろ過することにより目的物を
黄色固体として得た。(15.5g,得率63%)
LC/MS:条件2 保持時間4.54(分)
LC/MS(ESI +
) m/z;297,299 [M+1]
LC/MS(ESI -
) m/z;295,297 [M-1]
合成例39
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカ
ルボニルチオフェン
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル
ルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン(24.9g,64.6mmo
l,純度78%)のクロロホルム(249mL)溶液を-23℃に
却し、この溶液に塩化スルフリル(5.45mL,1.05
量)のクロロホルム(50mL)溶液を27分かけて滴
し、-20℃で1時間攪拌した。溶液を-5℃に昇
した後、水(50mL)を3分かけて滴下し分液した
得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩
、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤
ろ過したのち、溶媒を留去し、粗物を得た
得られた粗物に2-プロパノール(374mL)を加え
0℃で40分攪拌した。生じた結晶をろ過する
とにより目的物を黄色固体として得た。(15.
7g,得率63%)
LC/MS:条件1 保持時間4.54(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 297,299 [M+1]
合成例40
2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカ
ルボニルチオフェン
2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル
ルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン(10.00g,37.29m
mol,純度95%)のクロロホルム(100mL)溶液を-40℃に
冷却し、この溶液に塩化スルフリル(3.6mL,1.2
量)のクロロホルム(150mL)溶液を50分かけて滴
し、-35 ℃で40分攪拌した。溶液を-3℃に昇
した後、水(20mL)を滴下し分液した。得られ
クロロホルム溶液を水、飽和食塩水、飽和
酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナ
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
過した後、溶媒を留去し、粗物を得た。得
れた粗物を室温でイソプロピルアルコール(
100mL)に懸濁させた後、0℃で15分攪拌した。生
じた結晶をろ過することにより目的物を黄色
固体として得た。(7.26g,得率77%)
LC/MS:条件6 保持時間3.17(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 252.92, 254.87 [M+1]
LC/MS(ESI -
) m/z; 250.97, 252.92 [M-1]
合成例41
2-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルカ
ルボニルチオフェン
2-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル
ルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン(2.49g,8.02mmo
l,純度82%)のクロロホルム(25mL)溶液を-43℃に冷
却し、この溶液に塩化スルフリル(0.77mL,1.1当
)のクロロホルム(50mL)溶液を32分かけて滴下
、-15℃で1時間攪拌した。溶液を0℃に昇温
た後、水(5mL)を滴下し分液した。得られたク
ロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後
、溶媒を留去することにより目的物を黄色固
体として得た。(2.0g,得率99%)
LC/MS:条件1 保持時間4.49(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 252.87, 254.82 [M+1]
LC/MS(ESI -
) m/z; 250.92, 252.93 [M-1]
合成例42
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-ヒドロキ
シ-4-メチルカルボニルチオフェン
2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-ヒドロ
シ-4-メチルカルボニル-2,5-ジヒドロチオフ
ン(22.25g,69.46mmol,純度90%)のクロロホルム(223mL)
溶液を-46℃に冷却し、この溶液に塩化スルフ
リル(6.70mL,1.2当量)のクロロホルム(334mL)溶液
10分かけて滴下し、-4℃で10分攪拌した。溶
を0℃に昇温した後、水(45mL)を15分かけて滴
し分液した。得られたクロロホルム溶液を
、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水
液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留
し、粗物を得た。得られた粗物をシリカゲ
カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン
/クロロホルム=1/1(v/v))にて分離精製すること
より目的物を黄色固体として得た。(14.78g,
率69%)
LC/MS:条件2 保持時間3.70(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 286.90 [M+1]
LC/MS(ESI -
) m/z; 284.95 [M-1]
合成例43
2-(3,4-ジメチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニルチオフェン
2-(3,4-ジメチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メ
ルカルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン(2.44g,9.
82mmol,純度72%)のクロロホルム(24mL)溶液を-40℃
冷却し、この溶液に塩化スルフリル(0.79mL,1.
0当量)のクロロホルム(37mL)溶液を55分かけて
下し、-40℃で60分攪拌した。溶液を0℃に昇
した後、水(5mL)を1分かけて滴下し分液した
得られたクロロホルム溶液を水、飽和食塩
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チ
硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を
た。得られた粗物を室温でイソプロピルア
コール(37mL)に懸濁させた後、0℃で30分攪拌
た。生じた結晶をろ過することで目的物(0.47
g,得率20%)を黄色固体として得た。さらに、ろ
液をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
ン/酢酸エチル=3/1(v/v))にて分離精製するこ
により目的物(0.81g,得率33%)を黄色固体として
得た。(1.28g,得率53%)
LC/MS:条件1 保持時間4.52(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 246.95 [M+1]
LC/MS(ESI -
) m/z; 245.00 [M-1]
合成例44
2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ヒドロ
キシ-4-メチルカルボニルチオフェン
2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ヒド
キシ-4-メチルカルボニル-2,5-ジヒドロチオ
ェン(4.5g,12.6mmol,純度85%)のクロロホルム(45mL)
液を-5℃に冷却し、この溶液に塩化スルフ
ル(1.1mL,1.1当量)のクロロホルム(90mL)溶液を30
かけて滴下し、-15℃で1時間攪拌した。溶液
を0℃に昇温した後、水(11mL)を滴下し分液し
。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食
水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
をろ過した後、溶媒を留去し、粗物を得た
得られた粗物をシリカゲルカラムクロマト
ラフィー(溶離液:ヘキサン-酢酸エチル)で精
することにより目的物を黄色固体として得
。(3.15g,得率83%)
LC/MS:条件3 保持時間3.34(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 303 [M+1]
LC/MS(ESI -
) m/z; 301 [M-1]
合成例45
2-(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル
カルボニルチオフェン
2-(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン(6.67g,18.4
5mmol,純度80%)のクロロホルム(67mL)溶液を-16℃
冷却し、この溶液に塩化スルフリル(1.78 mL,1
.2当量)のクロロホルム(13mL)溶液を20分かけて
下し、-12℃で42分攪拌した。溶液を-3℃に昇
温した後、水(13mL)を5分かけて滴下し分液し
。得られたクロロホルム溶液を水、飽和食
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
オ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去し、粗物
得た。得られた粗物をシリカゲルカラムク
マトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチ
/クロロホルム=7.5/2.5/1(v/v/v))にて分離精製す
ことにより目的物を黄色固体として得た。(
4.83g,得率73%)
1
H-NMR(300MHz,ppm in CDCl 3
)
δ:2.56(s,3H),3.83(s,3H),4.99(s,1H),6.92-6.95(m,2H),7.69-7.7
2(m,2H),7.83(s、1H),10.23(s,1H).
合成例46
2-(2,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニルチオフェン
2-(2,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メ
ルカルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン(0.3g,0.9
3mmol,純度90%)のクロロホルム(3mL)溶液を-36℃に
冷却し、この溶液に塩化スルフリル(0.082mL,1.2
当量)のクロロホルム(5mL)溶液を10分かけて滴
し、-25℃で40分攪拌した。溶液を5℃に昇温
た後、水(0.6mL)を滴下し分液した。得られた
クロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸化
ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した
後、溶媒を留去することにより目的物を黄色
固体として得た。(0.27g,得率91%)
LC/MS:条件3 保持時間3.29(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 287, 289, 291 [M+1]
LC/MS(ESI -
) m/z; 285, 287, 289 [M-1]
合成例47
2-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル
カルボニルチオフェン
2-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン(0.63g,2.38
mmol,純度90%)のクロロホルム(6.3mL)溶液を-12℃
冷却し、この溶液に塩化スルフリル(0.23mL,1.2
当量)のクロロホルム(1.3mL)溶液を6分かけて滴
下し、-11℃で2時間攪拌した。溶液を3℃に昇
した後、水(1.3mL)を滴下し分液した。得られ
たクロロホルム溶液を水、飽和食塩水、水酸
化ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し
た後、溶媒を留去することにより目的物を黄
色固体として得た。(0.28g,得率50%)
LC/MS:条件3 保持時間2.99(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 237 [M+1]
LC/MS(ESI -
) m/z; 235 [M-1]
合成例48
2-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル
カルボニルチオフェン
2-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン(0.61g,2.58
mmol,純度78%)のクロロホルム(6.2mL)溶液を-40℃
冷却し、この溶液に塩化スルフリル(0.21mL,1.0
当量)のクロロホルム(1.2mL)溶液を3分かけて滴
下した。溶液を0℃に昇温した後。水(1.2mL)を1
分かけて滴下し分液した。得られたクロロホ
ルム溶液を水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後
、溶媒を留去し、粗物を得た。得られた粗物
をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサ
/酢酸エチル=5/1(v/v))にて分離精製すること
より目的物を緑色固体として得た。(0.27g,得
44%)
LC/MS:条件1 保持時間4.22(分)
LC/MS(ESI +
) m/z; 236.95 [M+1]
LC/MS(ESI -
) m/z; 235.00 [M-1]
合成例49
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-((3-オキソペンチル
-2-イル)-チオ)酢酸メチルエステル
合成例1で合成した1-チオアセチル-1-(3,4-ジ
ロロフェニル)酢酸メチルエステル(1.0g,3.4mmol
)のメタノール(6.8mL)溶液を60℃に加熱し、こ
溶液に35質量%塩酸(0.43mL)を加え、52から56℃
4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した
、3-ブテン-2-オン(0.67mL,2当量)、及びトリエ
ルアミン(0.95mL,2.0当量)のN,N-ジメチルホルム
アミド(6.8mL)溶液に室温で8分かけて滴下し、
温で2時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル
(50mL)を加え、水-飽和食塩水混液(1:1,(v/v))、飽
和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去すること
により目的物を淡黄色オイルとして得た。(1.
08g,得率95%)
合成例50
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニル-5-メチル-2,5-ジヒドロチオフェ
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-((3-オキソペンチ
-2-イル)-チオ)酢酸メチルエステル(1.07g,3.20mm
ol),及びナトリウムアミド(0.17g,純度90%,原料に
対して1.2当量)の2-プロパノール(8mL)溶液を室
で1.5時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化ア
モニウム水溶液(15mL)、次いで水を加え、溶
を留去した。得られた水を含んだ粗物を酢
エチルで抽出し、乾燥剤で乾燥させた。乾
剤をろ過し、溶媒を留去することにより目
物を赤色オイルとして得た。(0.92g,得率95%)
合成例51
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニル-5-メチルチオフェン
2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メ
ルカルボニル-5-メチル-2,5-ジヒドロチオフェ
ン(806mg,2.66mmol)のジクロロメタン(13mL)溶液を-7
2℃に冷却し、この溶液に塩化スルフリル(0.11
mL,0.5当量)のジクロロメタン(2.7mL)溶液を3分か
けて滴下した。溶液を室温に昇温した後、水
(16mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(16mL)を加え
、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン溶液を乾燥剤で乾燥した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢
酸エチル=85/15、次いで4/1(v/v))で精製し、目的
物を黄色固体として得た。(0.25g,得率31%)
合成例52
合成例1と同じ基質と反応条件で、チオ酢酸
カリウムの当量数を原料に対して1.6当量に変
更して反応させた。得率は91%であった。
合成例53
合成例1と同じ基質と反応条件で、反応温度
を29℃に変更して反応させた。得率は92%であ
た。
合成例54
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-オキソブチルチ
)酢酸メチルエステル
1-チオアセチル-1-(3,4-ジクロロフェニル)酢
メチルエステル(0.50g,1.7mmol)のメタノール(2mL)
溶液に、濃硫酸(0.050mL,0.55当量)を加え、60℃
3時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した
、メチルビニルケトン(0.17mL,1.2当量)、及び
リエチルアミン(0.36mL,1.5当量)の酢酸エチル(
2mL)溶液に室温で滴下した。反応溶液に酢酸
チル(1mL)を加え、水-飽和食塩水混液(1:1,(v/v))
で分液し、さらに有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した
後、溶媒を留去することにより目的物を無色
オイルとして得た。(0.42g,得率76%)
合成例55
1-チオアセチル-2-(4-t-ブチルフェニル)酢酸メ
ルエステル
チオ酢酸カリウム(70.4g,0.616mol,原料に対して
1.3当量)のメタノール(203g)溶液に、30~40℃で1-(
4-t-ブチルフェニル)-1-ブロモ酢酸メチルエス
ルの33質量%メタノール溶液(408.5g,0.473mol)と
タノール(270g)を合わせた溶液を1時間20分か
て滴下し、30~40℃で1時間攪拌した。その後
反応溶液にヘプタン(674g)と水(675g)を加え20分
攪拌した後、分液した。得られた有機層を全
量が382gになるまで40℃にて減圧下で溶媒留去
した。得られた溶液を1時間かけて30℃まで冷
却し、種晶を0.13g加えた。その後、1時間攪拌
し、さらに3時間かけて-10℃まで冷却した。
の後、1時間攪拌した後、ろ過し、得られた
晶を乾燥し、目的物を得た。(110.7g、収率83.
3%)
合成例56
1-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-オキソブチルチオ)
酢酸メチルエステル
1-チオアセチル-2-(4-t-ブチルフェニル)酢酸
チルエステル(100g,0.357mol)のメタノール(200g)
液に、35質量%塩酸(9.29g,0.25当量)を加え63℃に
加熱し、5時間27分攪拌した。その後、反応液
を30℃付近まで冷却した。得られた溶液を、
ルエン(400g)、トリエチルアミン(27.1g,0.75当
)及びメチルビニルケトン(30.3g,1.2当量)の混
溶液に25~26℃で1時間37分かけて滴下し、25℃
1時間43分攪拌した。反応溶液に35質量%塩酸(
22.3g,0.60当量)、トルエン(500g)、及び水(502g)を
えて分液し、得られた有機層を水(500g)で洗
した。その後、有機層の溶媒を減圧で留去
た後、トルエン(378g)を加え、目的物の16.7質
量%トルエン溶液を得た。(618g、HPLCでの定量
率は93.9%)
合成例57
2-(4-t-ブチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル
ルボニル-2,5-ジヒドロチオフェン
ナトリウムメトキシドの28質量%メタノール
液(112.6g,原料に対して2.0当量)、トルエン(451
g)及びイソプロパノール(90g)の溶液に、20~30℃
で2-(4-t-ブチルフェニル)-1-(3-オキソブチルチ
)酢酸メチルエステル(540g,16.7質量%トルエン
液)を31分かけて滴下し、20~30℃で2時間攪拌
た。この溶液を、35質量%塩酸(63.8g,2.1当量)
水(386g)及びトルエン(180g)の混合溶液に20~30℃
にて1時間かけて滴下した。1時間攪拌した後
分液し、得られた有機層を水(450g)にて洗浄
た。次いで、有機層の溶媒を減圧留去し、
的物を11.2質量%メタノール溶液として得た
(665g、HPLCでの定量収率は92.6%)
合成例58
2-(4-t-ブチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル
ルボニルチオフェン
2-(4-t-ブチルフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチ
カルボニル-2,5-ジヒドロチオフェンの11.2質
%メタノール溶液(539.0g,217.08mmol)にメタノール
(121.20g)を加えた溶液を51℃に加熱し、30質量%
酸化水素水(61.6g,2.5当量)を30分かけて滴下し
、50~52℃で5時間攪拌した。次いで、溶液を25~
30℃に冷却した後、トルエン、ヘプタン及び
を加えて分液した。次いで、得られた有機
に7質量%炭酸水素ナトリウム水溶液、トル
ン及びヘプタンを加えて分液し、さらに得
れた有機層を3質量%食塩水で洗浄した。得ら
れた有機層から、溶媒を減圧留去し、目的物
の26.6質量%溶液を得た。得られた溶液に9質量
%の濃度になるようにメタノールを加えて、55
~60℃に加熱し、生じた固体を溶解させた。こ
の溶液に、さらに、水24.2gを滴下し、1時間攪
拌した。その後、-10℃まで冷却し、1時間攪
した。生じた結晶を濾過し、目的物を黄色
晶として得た。(44.2g、収率73.9%)
以下に合成例1から51の各化合物の構造を す。
本発明の製造法で得られる2-アリール-3-ヒ
ロキシ-4-置換カルボニルチオフェン化合物
、医薬及び農薬の製造中間体、例えばトロ
ボポエチンレセプター活性化剤(例えばWO2004/
10868参照)の合成中間体として産業上有用な化
合物である。
なお、2008年2月29日に出願された日本特許出
願2008-049371号の明細書、特許請求の範囲、及
要約書の全内容をここに引用し、本発明の
細書の開示として、取り入れるものである