DRAUZ KARLHEINZ (DE)
KOTTENHAHN MATTHIAS (DE)
DRAUZ KARLHEINZ (DE)
| WO1994015957A1 | 1994-07-21 |
| EP0523449A2 | 1993-01-20 | |||
| EP0336368A2 | 1989-10-11 |
| 1. | Verfahren zur Reinigung des insbesondere durch reduktive Aminierung erhaltenen 1[N2((S) Ethoκycarbonyl) 3phenylpropyl )N6trifluoracetyl] LlysylLprolin ( I ) Rohprodukts durch zwei Eκtraktionsschritte mit einem organischen Lösungsmittel und Kristallisation aus Methyltert. Butylether, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man das Rohprodukt im ersten Eκtraktionsschritt mit einem zweiphasigen System aus WasserLösungsmittel behandelt, dessen Wasserphase auf einen pHWert zwischen 0 und 3,5 eingestellt wurde und die Kristallisation unter Zusatz von Methylcycloheκan durchführt. |
| 2. | Verfahren gemäß Anspruch 1 , d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man den ersten Eκtraktionsschritt in einem pHWertBereich von 0,5 bis 2 durchführt. |
| 3. | Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man als org. Lösungsmittel ein Gemisch aus Toluol und Ethylacetat einsetzt. |
| 4. | Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 , d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man (I) zunächst aus Methyltert . Butylether vorkristallisieren läßt und anschließend durch Zusatz von Methylcycloheκan die Kristallisation vervollständigt. |
| 5. | Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 , d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß das VolumenVerhältnis zwischen Methyltert. Butylether und Methylcycloheκan zwischen 1:1 und 20:1 liegt. |
| 6. | Verfahren nach Anspruch 5, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß das VolumenVerhältnis zwischen Methyltert. Butylether und Methylcycloheκan zwischen 2:1 und 10:1 liegt. |
| 7. | Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 , d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man in einem Temperaturbereich zwischen 40°C und 50°C kristallisieren läßt. |
| 8. | Verfahren nach Anspruch 7, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man in einem Temperaturbereich zwischen 10°C und 30°C kristallisieren läßt. |
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von 1-[N 2 - ((S)-Ethoκycarbonyl) -3-phenylpropyl )-N 6 - trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Verbindung I) durch Extraktion und Kristallisation.
N-substituierte Aminosäuren dieses Typs sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzymes (ACE) , die als Blutdruckregulatoren wirken. I ist das direkte Vorprodukt für 1 - [N 2 - ( (S )-Carboκy ) -3-phenylpropyl) ]- L-lysyl-L-prolin (Lisinopril) Verbindung II, welches hervorragende Therapieresultate bei der Bluthochdruckbekämpfung aufweist (Zerstril®, Coric®. Prinivil®) .
Verbind ung I erhä lt ma n na ch dem Sta nd der Technik d urch redu ktive Aminierung von 2 -Oxo- 4 - phenyl- butter s ä ureethyle ster mit dem Dipeptid Ly s ( Tfa ) - Pro
Im J. Org. Che . 1988, 53, 836 - 844 wird ein solches Verfahren beschrieben. I wird danach in einer Ausbeute von 42 7. durch basische Extraktion der
Reaktionsrohlösung, eine nachgeschaltete Extraktion des Produktes in ein organisches Lösungsmittel bei pH 4,6 und anschließende Kristallisation aus Methyl-tert . Butylether , Cyclohexan erhalten.
Die DE-OS 41 23 248 betrifft die Synthese von I, das gemäß Beispiel 3 mit einer Ausbeute von 60 7. gewonnen wird. Die Aufarbeitung der nach diesem Verfahren erhaltenen Reaktionsrohlösung beinhaltet neben einem basischen und einem sauren Extraktionsschritt eine Kristallisation aus Methyl-tert . Butylether . Grundsätzlich sind auch weitere, nicht auf reduktiver Aminierung beruhende, jedoch weniger vorteilhafte Verfahren zur Herstellung von Verbindung I bekannt (EP 0 336 368 A2 ) .
Die basische Extraktion - eine Extraktion der wässrigen Produktphase ist notwendig, um Verunreinigungen aus der
Aminierungsreaktion zu entfernen - ist jedoch stets mit Produktverlusten durch Amid- und/oder Esterspaltung von I nach II, bzw. von I zu Verbindungen III und IV verbunden .
(III) (IV)
Um diese Produktverluste zu minimieren, muß bei mit tiefen Temperaturen exakt eingestellten pH-Werten und möglichst kurzen Kontaktzeiten gearbeitet werden. Dies ist aufwendig und insbesondere im technischen Maßstab mit Schwierigkeiten verbunden.
Die Kristallisation aus Methyl-tert. Butylether ist deshalb mit hohen Ausbeuteverlusten verbunden, da man, um die diastereomerenreine Verbindung (I) direkt erhalten zu können, in großer Verdünnung kristallisieren muß, was die Ausbeute schmälert. Läßt man (I) aus Lösungen mit hoher Konzentration kristallisieren, wird eine zusätzliche
Umkristallisation notwendig. Beschrieben ist auch der Zusatz von Cyclohexan (J. Org . Chem, 1988, 53, 836 - 844) bei der Kristallisation zur
Ausbeuteerhöhung. Dabei besteht jedoch die Gefahr der Abscheidung als Öl, was eine Isolierung des Produkts nicht nur im technischen Maßstab stark erschwert.
Aufgabe der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Reinigung von (I).
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man das insbesondere nach der reduktiven Aminierung durch Eindampfen der Reaktionslösung erhaltene Rohprodukt von (I) mit einem zweiphasigen System aus Wasser-Lösungsmittel gegebenenfalls mehrfach extrahiert, dessen Wasserphase auf einen pH-Wert zwischen 0 und 3,5, insbesondere 0,5 und 2, eingestellt wurde, nach dem Abtrennen der organischen Phase die verbleibende wässrige Lösung mit einer alkalisch wirkenden Verbindung, insbesondere NaOH oder KOH, auf einen pH-Wert zwischen 3,5 und 6,3, insbesondere 3,9 und 4,8, einstellt, anschließend mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gegebenenfalls mehrfach extrahiert, aus der organischen Phase (I) durch Eindampfen isoliert und nach dem Lösen in einem Gemisch aus Methyl-ter . Butylether und Methylcycloheκan durch Abkühlen auf Temperaturen auf -40°C bis +50°C, insbesondere auf -10°C bis 30°C, das Produkt (I) auskristallisieren läßt.
Das kristalline Produkt wird dann mit den bekannten Methoden abgetrennt.
Die saure Extraktion der wassrigen Produktlösung führt überraschenderweise nur zu kaum merklichen
Produktverlusten bei gleichzeitig hoher Aufreinigung der wassrigen Produktphase und dies, obwohl die Trifluoracetylamid unktion auch im sauren Medium abspaltbar ist. Die Lösung erweist sich unerwarteterweise auch als über längere Zeiträume (- 48 h) im sauren stabil, was eine große technische Vereinfachung darstellt. Ein vorteilhafter pH-Bereich der sauren Eκtraktion liegt zwischen 0 und 3,5, besonders vorteilhaft ist ein Bereich zwischen 0,5 und 2. Die Extraktion kann bei Temperaturen zwischen 0°C und 60°C, besonders vorteilhaft zwischen 10°C und 40°C. insbesondere bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Eκtraktionslösungsmittel können mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Methyl-tert. Butylether , Ethylacetat, Isopropylacetat, Methylenchlorid, Trichlorethan , Chloroform oder deren Mischungen, eingesetzt werden.
Die oben beschriebenen Temperaturbereiche und Lösungsmittel / Lösungsmittelgemische gelten auch für den 2. Extraktionsschritt.
Die Umkristallisation des Produktes (I) erfolgt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus einer Mischung von Methyl-tert.Butylether und Methylcycloheκan bei erniedrigten Temperaturen. Besonders vorteilhaft ist eine Vorkristallisation bei den unten angegebenen Temperaturen aus Methyl-ter . Butylether mit anschließendem Zusatz von Methylcycloheκan zur Komplettierung der Kristallisation. Man erhält durch den Zusatz von Methylcycloheκan deutlich reinere Produkte bei deutlich verminderter Neigung zur
Abscheidung des Produktes als Öl als es nach Stand der
Technik möglich war. Das Volumen-Verhältnis von Methyl-tert . Butylether zu Methylcycloheκan variiert dabei von 1 :1 bis 20:1 , besonders vorteilhaft ist ein Verhältnis von 2:1 bis 10:1. Die Kristallisation erfolgt bei Temperaturen zwischen -40°C und 50°C, besonders vorteilhaft zwischen -10°C und 30°C.
Der Konzentrationsbereich, ausgedrückt als Verhältnis von g Produkt (I) zu ml Lösungsmittel (einzeln (Methyl-tert . Butylether ) oder gemeinsam (mit Methylcycloheκan) , bel uft sich auf 1:0,5 bis 1:30, insbesondere 1:1 bis 1:10, dies natürlich in Abhängigkeit von den durch die Temperatur vorgegebenen Löslichkeiten .
Durch die nachfolgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert werden:
Beispiel 1 :
1-[N 2 - ( (S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N 6 - trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Verbindung I)
Es wird eine reduktive Aminierung gemäß Patentanmeldung
P 41 23 248.8 analog Beispiel 3 Seite 10 durchgeführt.
Aufarbeitung :
Die Reaktionslösung eines 150 mmol Ansatzes wurde im
Vakuum bei 45°C Badtemperatur weitgehend eingedampft.
Der Rückstand wurde in 750 ml Wasser aufgenommen und im
Vakuum kurz angestrippt. Nach Zusatz von 150 ml
1 , 1 , 1 -Trichlorethan wurde der pH-Wert mit konz. HCl auf
1 eingestellt. Man rührte 10 min nach und trennte
anschließend die Phasen. Bei 5°C wurde nun in der wassrigen Phase ein pH-Wert von 4,6 eingestellt und diese 2x mit 300 ml 1 , 1 , 1 -Trichlorethan eκtrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und in 250 ml Methyl-tert . Butylether aufgenommen. Durch Abkühlen auf 5°C und Animpfen entstand ein dicker Kristallbrei, der nach 5 Stunden unter starkem Rühren mit 65 ml Methylcycloheκan versetzt wurde. Nach weiteren 2 h bei 5°C wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet .
Ausbeute: 54 g (67.5 7. der Theorie) , Gehalt an SSS-Diastereomer: >99 7., tα]* 0 : -25,6° [(c=1 in MeOH/ HCl (1:1)]
Beispiel 2 :
1-[N 2 -((S)-Ethoκycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N 6 - trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Verbindung I)
Es wird eine reduktive Aminierung gemäß Patentanmeldung P 41 23 248.8 analog Beispiel 3 Seite 10 durchgeführt. Aufarbeitung :
Die Reaktionslösung eines 150 mmol Ansatzes wurde im Vakuum bei 45°C Badtemperatur weitgehend eingedampft. Der Rückstand wurde in 750 ml Wasser aufgenommen und im Vakuum kurz angestrippt. Nach Zusatz von 120 ml Toluol und 30 ml Ethylacetat wurde der pH-Wert mit konz. HCl auf 1 eingestellt. Man rührte 10 min nach und trennte anschließend die Phasen. Bei 5°C wurde nun in der w ssrigen Phase ein pH-Wert von 4.6 eingestellt und diese 1x mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und in
250 ml Methyl-ter .Butylether aufgenommen. Durch Abkühlen auf 5°C und Animpfen entstand ein dicker Kristallbrei, der nach 5 Stunden unter starkem Rühren mit 65 ml Methylcycloheκan versetzt wurde. Nach weiteren 2 h bei 5°C wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet .
Ausbeute: 54,4 g (68 7. der Theorie) , Gehalt an SSS-Diastereomer: >99 7., [«3^°: 25,5° [(c=1 in MeOH/ HCl (1:1)]
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