Die substituierten 4-Ketocarbonsäuren fallen bei der Synthese als Racemate an ; sie sind in der US-Anmeldung 339 846 beschrieben. Die Racemate werden nach den allgemein üblichen Verfahren in die Enantiomeren getrennt ; in den meisten Fällen ist nur ein Enantiomeres überhaupt pharmakologisch wirksam oder zumindest sehr viel wirksamer als das andere. Das unwirksame Enantiomer, das zu 50 % bei der Synthese entsteht, ist somit unbrauchbar. Gelänge es jedoch, das unwirksame Enantiomer zu racemisieren, könnte es in den Syntheseprozeß wieder eingeschleust werden.

Nach dem Stand der Technik werden derartige Racemisierungen mit alkalischen Mitteln im wasserfreien Medium durchgeführt. Dazu sind mindestens drei Schritte nötig : Veresterung der Carbonsäure, Racemisierung, Verseifung. Enthält die Carbonsäure alkaliempfindliche Gruppen, wie z. B. eine Ketogruppe mit Protonen in alpha-Stellung, so muß diese geschützt werden, und nach erfolgter Racemi- sierung muß die Schutzgruppe wieder entfernt werden. Dies bedeutet, daß zur Racemisierung derartiger Verbindungen fünf chemische Schritte nötig sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, das es ermöglicht, substituierte 4- Ketocarbonsäuren, die sowohl als reines Enantiomer als auch in Verhältnisssen, die ungleich eins sind, in einem einzigen chemischen Reaktionsschritt zu racemisieren. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) worin bedeutet :

R, Aryl, substituiertes Aryl oder Diaryl, substituiertes Diaryl, bevorzugt der Struktur worin X für Halogen, bevorzugt Chlor steht R2 Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkenyl, substituiertes Alkenyl, bevorzugt Wasserstoff R3 Alkyl, substituiertes Alkyl, verzweigtes Alkyl, Alkenyl, substi- tuiertes Alkenyl, bevorzugt R2/R3 - (CH2) n- n = 1-6 im sauren Medium racemisiert werden. Als saures Medium dienen Carbonsäuren oder Anhydride, oder gemischte Anhydride der Carbonsäuren der Formel (II), R-COOH oder R-CO-0-CO-R (II) wobei R, R'= Wasserstoff, Aryl, substituiertes Aryl, Alkyl, substituiertes Alkyl sein kann, bevorzugt Alkyl die allein eingesetzt werden können oder denen katalytische bis stöchiometrische Mengen von Verbindungen der Formel (III) zugesetzt werden, Hal-R2 (III) wobei

Hal Chlor, Brom, Iod oder Isothiocyanato, bevorzugt Brom R2 Wasserstoff, Chlor, Brom oder Iod sein kann, bevorzugt Brom.

Die Verbindungen der Formel (III) können rein oder auch als wäßrige Lösung vorliegen.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß derartige Racemi- sierungen in Carbonsäuren, die als saures Agens und als Lösungsmittel zugleich dienen, durchgeführt werden können. Zudem sind die Reaktionsbedingungen äußerst schonend.

Bisher ist bekannt geworden, daß eine cyclische Carbonsäure mit rauchender Salpetersäure in Essigsäure racemisiert wurde (H. Gutmann et al., Chim. Helv.

Acta 34,1154 (1952). Rauchende Salpetersäure kann jedoch bei den vorliegenden 4-Ketocarbonsäuren nicht eingesetzt werden, da diese die Moleküle zerstört.

Beispiele zur Racemisierung von 4-14- (4-Chlorphenyl) phenvil-4-oxo-2- (3- phenvlpropyl-1)-buttersäure Beispiel 1 Racemisierung mit Acetanhydrid 800 g R-oder S-Enantiomeres oder ein mit einem Enantiomeren angereichertes Gemisch von 4- [4- (4-Chlorphenyl) phenyl]-4-oxo-2- (3-phenylpropyl-1)-buttersäure werden in 1, Acetanhydrid 2,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach werden zwischen 70 und 80°C 930 ml Ethanol zugegeben. Es wird abgekühlt, der Nieder- schlag wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 671 g (= 83,9 % d. Th.) Racemat.

Beispiel 2 Racemisierung mit Ameisensäure/Bromwasserstoffsäure 50 g R-oder S-Enantiomeres oder ein mit einem Enantiomeren angereichertes Ge- misch von 4- [4- (4-Chlorphenyl) phenyl]-4-oxo-2- (3-phenylpropyl-l)-buttersäure werden in 150 ml Ameisensäure zum Rückfluß erhitzt. Danach werden 50 ml 48 % ige wäßrige Bromwasserstoffsäure zugegeben und es wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird abgekühlt und mit 450 ml Wasser versetzt. Der Nieder- schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 49 (= 98,0 % d. Th.) Racemat.

Beispiel 3 Racemisierung mit Essigsäure/Brom 100 g R-oder S-Enantiomeres oder ein mit einem Enantiomeren angereichertes Gemisch von 4- [4- (4-Chlorphenyl) phenyl]-4-oxo-2- (3-phenylpropyl-l)-buttersäure werden in 250 ml Essigsäure und 1 ml Brom 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach wird abgekühlt, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet, Man erhält 90 (= 90,0 % d. Th.) Racemat.

Beispiel 4 Racemisierung mit Bromwasserstoff in Essigsäure 50 g R-oder S-Enantiomeres oder ein mit einem Enantiomeren angereichertes Gemisch von 4- [4- (4-Chtorphenyl) phenyl]-4-oxo-2- (3-phenyIpropyl-l)-buttersäure werden in 200 ml Essigsäure mit 33 % Bromwasserstoff 4 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Dann werden 350 ml Wasser zugegeben, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 48,2 (= 96,4 % d. Th.) Racemat.

Beispiel 5 Racemisierung mit Essigsäure/Schwefelsäure 30 g R-oder S-Enantiomeres oder ein mit einem Enantiomeren angereichertes Gemisch von 4- [4- (4-Chlorphenyl) phenyl]-4-oxo-2- (3-phenylpropyl-l)-buttersäure werden in 70 ml in Essigsäure mit 5 ml Schwefelsäure 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet. Man erhält 23,8 g (= 79,3 % d. Th.) Racemat.

Beispiele zur Racemisierung von 4-14- (4-Chlorphenyl) phenyll-4-oxo-2- (phenvlthiomethvl)-buttersäure Beispiel 6 Racemisierung mit Ameisensäure/Bromwasserstoffsäure 50 g R-oder S-Enantiomeres oder ein mit einem Enantiomeren angereichertes Gemisch von 4- [4- (4-Chlorphenyl) phenyl]-4-oxo-2- (phenylthiomethyl)-buttersäure werden in 200 ml Ameisensäure zum Rückfluß erhitzt. Dann werden 65 ml 48 % ige wäßrige Bromwasserstoffsäure zugegeben und es wird 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Bei 80°C werden 560 ml eines Ethanol-Wasser-Gemisches (1 : 1) zugegeben. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 43 g (= 86,0 % d. Th.) Racemat.

Beispiel 7 Racemisierung mit Eisessig/Brom 10 g R-oder S-Enantiomeres oder ein mit einem Enantiomeren angereichertes Gemisch von 4- [4- (4-ChIorphenyl) phenyI]-4-oxo-2- (phenylthiomethyl)-buttersäure werden in 50 ml Essigsäure und 0,1 ml Brom 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben, der Niederschlag wird abge- saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 9,1 g (= 91 % d. Th.) Racemat.

Racemisierung von 4-f4- (4-Chlorphenvl) phenvll-2- (N-phthalimidoethvl) =4-oxo- buttersäure Beispiel 8 Racemisierung in Ameisensäure/HBr 46,2 g (0,1 mol) R-Enantiomer oder S-Enantiomer oder ein mit einem Enantio- meren angereichertem Gemisch beider Enantiomere von 4- [4- (4-Chlorphenyl)- phenyl]-2-(N-phthalimidoethyl)-4-oxo-2-buttersäure werden in einem Gemisch aus 375 ml Ameisensäure und 125 ml wäßriger HBr 48 % ig vorgelegt. Es wird 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zum Ansatz werden 460 ml Wasser gegeben und es wird 30 Minuten lang gerührt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Produkt : racemische 4- [4- (4-Chlorphenyl) phenyl]-2- (N-phthalimidoethyl)-4-oxo-2-butter- säure.

Auswaage : 44 g, Gehalt (Fl. % HPLC) : > 98 %, Ausbeute : 95 %.

Beispiel 9 Racemisierung mit Essigsäure/Brom 46,2 g (0,1 mol) R-Enantiomer oder S-Enantiomer oder ein mit einem Enantio- meren angereichertem Gemisch beider Enantiomere von 4- [4- (4-Chlorphenyl)- phenyl]-2-(N-phthalimidoethyl)-4-oxo-2-buttersäure werden in 460 ml Eisessig vorgelegt und mit ca. 10 ml Brom versetzt. Es wird 90 Minuten lang bei 80°C ge- rührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zum Ansatz werden 460 ml Was- ser gegeben und es wird 30 Minuten lang gerührt. Das Kristallisat wird abgesaugt,

mit Wasser gewaschen und getrocknet. Produkt : racemische 4- [4- (4-Chlorphenyl)- phenyl]-2-(N-phthalimidoethyl)-4-oxo-2-buttersäure.

Auswaage : 44 g, Gehalt (Fl. % HPLC) : > 75 %, Ausbeute : %.

Beispiel 10 Racemisierung in HBr/Eisessig 46,2 g (0,1 mol) R-Enantiomer oder S-Enantiomer oder ein mit einem Enantio- meren angereichertem Gemisch beider Enantiomere von 4- [4- (4-Chlor- phenyl) phenyl]-2-(N-phthalimidoethyl)-4-oxo-2-buttersäure werden in 460 ml HBr/Eisessig (33 % ig) vorgelegt. Es wird 60 Minuten lang bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zum Ansatz werden 460 ml Wasser gegeben und es wird 30 Minuten lang gerührt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Produkt : racemische 4- [4- (4-Chlorphenyl) phenyl]-2- (N-phthalimidoethyl)-4-oxo-2-buttersäure.

Auswaage : 44 g, Gehalt (Fl. % HPLC) : > 80 %, Ausbeute : %.

Beispiel 11 Racemisierung in Eisessig/Schwefelsäure 450 g (0,97 mol) R-Enantiomer oder S-Enantiomer oder ein mit einem Enantio- meren angereichertes Gemisch beider Enantiomere von 4- [4- (4-Chlorphenyl)- phenyl]-2- (N-phthalimidoethyl)-4-oxo-2-buttersäure werden in 1050 ml Eisessig und 75 ml Schwefelsäure vorgelegt. Es wird 90 Minuten bei 100°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und noch 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten.

Danach wird abgesaugt, mit 600 ml Eisessig gewaschen und getrocknet. Man erhält 412 g (91,6 % d. Th.) Racemat.