Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion von Aminosäuren oder Aminosäurederivaten der Formel I

l worin n = 0 oder 1 ist,

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander gleich oder verschieden H, Aryl, Alkyl oder Arylalkyl bedeuten, wobei bei den beiden letzteren die

Kohlenstoff ette mit Heteroatomen wie N, O oder S oder solche Atome aufweisenden Gruppen substituiert und/oder unterbrochen sein kann, außerdem R ¹ und R ² auch noch unabhängig voneinander gleich oder verschieden Arylalkyloxycarbonyl, Alkyloxycarbonyl oder Oxycarbonyl bedeuten kann, außerdem

R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ auch noch unabhängig voneinander gleich oder verschieden Acylaminoalkyl oder Hydroxyl bedeuten können, und wobei R ³ , R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ mit R ¹ oder R ² einen Ring bilden kann,

zu den entsprechenden Aminoalkoholen der Formel II

worin R ¹ bis R ⁶ und n die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

bei welchem Verfahren die Verbindungen der Formel I in einem ersten Schritt zunächst in wenigstens einem linearen oder verzweigtkettigen Alkohol mit 1 - 5 C-Atomen unter Zusatz von Säure und unter Erwärmen zu einem Ester umgesetzt werden, wobei eine den Ester enthaltende Reaktionsmischung resultiert und der Ester in einem zweiten Schritt mit Alkali- oder Erdalkaliborhydrid zu Verbindungen der Formel II reduziert wird.

Für den Fall, daß in Verbindungen vom Typ der Formel I, II einer der Reste R ³ , R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ mit einem der Reste R ¹ oder R ² einen Ring bildet, versteht es sich, daß sich entsprechend den Regeln der chemischen Nomenklatur die Bezeichnung der beiden an der Ringformulierung beteiligten Reste ändert. Wenn also der Fall der Ringbildung vorliegt, sind die entsprechenden Reste R ¹ bis R ⁶ , die konkret an der Ausbildung des Rings teilhaben, entweder als Alkylen oder Arylalkylen, wobei deren Kohlenstoffkette oder -ring mit Heteroatomen wie N, 0 und/oder S oder solche Atome aufweisenden Gruppen substituiert und/oder durch Heteroatome wie N, 0 und/oder S unterbrochen sein kann, zu

bezeichnen, R ¹ und R ² können aber außerdem auch Carbonyl, Arylalkylenoxycarbonyl, Alkylenoxycarbonyl oder Oxycarbonyl und R ³ , R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ Arylen, Acylaminoalkylen oder Sauerstoff sein. Wie gesagt, diese Bezeichnungen sind nur für die konkret zum Ring zusammengeschlossenen Reste zu verwenden. Ansonsten gilt für die nicht am Ringschluß beteiligten Reste die allgemein angegebene Bezeichnung.

Die durch die Reduktion von Aminosäuren oder Aminosäurederivaten erhältlichen Aminoalkohole sind vielseitig verwendbare Synthesebausteine. Insbesondere entsprechende chirale Verbindungen sind wichtige Komponenten, zum Beispiel zur Darstellung optisch aktiver Verbindungen.

Eine Übersicht über Aminoalkohole geben G. M. Coppola und H. F. Schuster in: Asymmetrie Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1987; oder M. Nogradi, Stereoselctive Synthesis, Verlag Chemie, Weinheim 1987.

So dienen die Aminoalkohole zur Herstellung chiraler Katalysatoren, mit denen enantioselektive

Cyclopropanierungen, Reduktionen, Hydrosilylierungen, Diels-Alder-Reaktionen und andere Reaktionen durchgeführt werden können. Eine Übersicht hierzu findet man bei C. Bolm, Angew. Chem. 1991, 103, 556. Häufig werden die Aminoalkohole in wichtige Synthesezwischenprodukte eingebaut, um bei Folgereaktionen aufgrund sterischer oder elektronischer Einflüsse die Bildung von Asymmetriezentren zu induzieren, wobei die erzielten Enantio- oder Diastereoselektivitäten häufig außerordentlich hoch sind. Als Beispiele seien 4-substituierte Oxazolidin-2-one

(J. R. Gage, D. A. Evans, Org. Synth. 1989, 68, 77 und dort zit. Lit.) und die bicyclischen Lactame (D. Romo, A. I. Meyers, Tetrahedron 1991, 47, 9503) genannt.

Aminoalkohole können auch in Peptidisostere integriert werden, wobei Produkte mit hoher physiologischer Aktivität zugänglich sind, zum Beispiel Enkephalinanaloga mit stärkerer und länger anhaltender analgetischer Wirkung (Y. Kiso, M. Yamaguchi, T. Akita, H. Moritoki, M. Takei, H. Nakamura, Naturwissenschaften 1981, 68, 210; J. Pless, W. Bauer, F. Cardinaux, A. Closse, D. Hauser, R. Huguenin, D. Roemer, H. H. Buescher, R. C. Hill, Helv. Chim. Acta 1919, 62, 398) oder auch HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. T. F. Tam, J. Carriere, I. D. Macdonald, A. L. Castehano, D. H. Pliura, N. J. Dewdney, E. M. Thomas, C. Bach, J. Barnett, H. Chan, A. Krantz, J. Med. Chem. 1992, 35 (7), 1318) . Auch als C-terminale Schutzgruppe sind Aminoalkohole in der Peptidsynthese geeignet (C. Kashima, K. Harada, Y. Fujiioka, T. Maruyama, Y. Omote, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 535) .

Zur Spaltung von Racematen wurden chirale Aminoalkohole eingesetzt, indem entweder diastereomere Salze von N-Alkyl- aminoalkoholen fraktioniert kristallisiert (M. Tukamoto, T. Sawayama, Dainippon Pharmaceutical Co., EP 0 105 696 AI, 18.04.1984, F. Horiuchi, M. Matsui, Agric. Biol. Chem. 1973, 37, 1713) oder diastereomere Additionsverbindungen chromatographisch getrennt wurden (K. Ogura, M. Ishida, H. Tomori, M. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989, 62, 3531) .

Bei von Aminoalkoholen abgeleiteten 1,3,2- Oxazaphospholidin-2-sulfiden schließlich wurde insektizide Aktivität nachgewiesen (S. Wu, R. Takeya, M. Eto, C. Tomizawa, J. Pesticide Sei. 1987, 12, 221) .

Zur Darstellung optisch aktiver Aminoalkohole existieren verschiedene Verfahren. Sie können z. B. durch RacematSpaltungen erhalten werden, die entweder als konventionelle fraktionierte Kristallisation diastereomerer

Salze wie im Falle des (S) -2-Aminobutanols, der Vorstufe des Tuberkolosestatikums Ethambutol (F. Lanzendörfer, G. Fritz, H. Siegel, BASF AG, DE 35 17 108 AI, 13.11.1986 und dort zit. Lit.), oder durch enzymatische Spaltung geeigneter Derivate ausgeführt werden können (F. Francalani, P. Cesti, W. Cabri, D. Bianchi, T. Martinengo, M. Foa, J. Org. Chem. 1987, 52, 5079 und dort zit. Lit., H. S. Bevinakatti, R. V. Nevadklar, Tetrahedron: Asym. 1990, 1, 583) .

Prinzipiell verschieden davon sind reduktive Verfahren. Optisch aktive Aminoalkohole wurden erstmals durch Reduktion optisch aktiver Aminosäureester erhalten, obgleich mit erheblicher Racemisierung (P. Karrer, W. Karrer, H. Thomann, E. Horlacher, W. Mäder, Helv. Chim. Acta 1921, 4, 76) . Später konnte diese Reaktion auch unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid (P. Karrer, P. Portmann, M. Suter, Helv. Chim. Acta 1948, 31, 1617; P. S. Verkateswaran, T. J. Bardo, J. Org. Chem. 1967, 32, 1256) , Natriumborhydrid (H. Seki, K. Koga, H. Matsuo, S. Ohki, I. Matsuo, S. Yamada, Chem. Pharm. Bull. 1965, 13, 995) , Lithiumborhydrid (Barton u. Ollis, Comprehensive Organic Chemistry, Band 3 (1979) , Seite 773 unten) oder Natriumborhydrid mit Methanol als Aktivator (Bull. Chem. Soc. Jpn. 57 (1984), S. 2327f und Chem. Abstr. 101 (1984), 152278p) durchgeführt werden, wobei gezeigt werden konnte, daß diese und andere Hydridreduktionen praktisch ohne Racemisierung verlaufen (G. S. Poindexter, A. I. Meyers, Tetrahedron Lett. 1977, 3527) . Allerdings ist bei der

"Aktivierung" mit Methanol u. a. die Vermischung mit Lösungsmitteln nachteilig, weil sie einer großtechnischen

Wiederaufarbeitung der Lösungsmittel entgegensteht. Wegen des zeitaufwendigen zweistufigen Verfahrens mit

Zwischenisolierung des Esters und den hohen

Hydridüberschüssen bei Verwendung von Alkaliborhydriden hat

sich als Standardverfahren die Reduktion der freien optisch aktiven Aminosäuren mit Lithiumaluminiumhydrid etabliert (D. A. Dickmann, A. I. Meyers, G. A. Smith, R. E. Gawley, Organic Syntheses Coll. Vol. VII, S. 539, John Wiley & Sons, New York 1990) . Ebenso kann ein Boran- Dimethylsulfid-Komplex mit Aktivierung durch Bortrifluorid- Etherat eingesetzt werden (J. R. Gage, D. A. Evans, Org. Synth. 1989, 68, 77; G. A. Smith, R. E. Gawley, Org. Synth. 1985, 63, 136) .

In jüngster Zeit konnte gezeigt werden, daß bei geeigneter Aktivierung auch Lithiumborhydrid (mit Trimethylchlorsilan: R. Dharanipragada, A. Alarcon, V. J. Hruby, Org. Prep. Proc. Int. 1991, 23, 396; mit Bortrifluorid-Etherat: W. H. J. Boesten, C. H. M. Schepers, M. J. A. Roberts (Stamicarbon B. V.) EP 0 322 982 A2, 05.07.1989) oder die Kombination NaBH4-H2Sθ4 (A. Abiko, S. Masamune, Tetrahedron Lett. 33(28), 1992, 5517) für die direkte Reduktion von Aminosäuren verwendet werden können.

Alle genannten Verfahren besitzen jedoch Nachteile, die einer Anwendung in größerem Maßstab bisher im Wege standen. So sind die zweistufigen Reaktionen über die isolierte Esterzwischenstufe von vornherein zu zeitaufwendig und durch die hohen Hydridüberschüsse zusätzlich teuer. Reduktionen mit Lithiumaluminiumhydrid sind im Labormaßstab zwar schnell und effizient durchführbar, erfordern technisch aufgrund der leichten Entzündlichkeit des Hydrides jedoch besondere Vorsichtsmaßnahmen. Außerdem ist das Reagens durch seinen hohen Preis unwirtschaftlich. Der Einsatz eines Boran-Dimethylsulfid-Adduktes ist mit einer beträchtlichen Geruchsbelästigung verbunden. Bei den Methoden, die Bortrifluorid-Etherat als Aktivator verwenden, wird dieses Reagens in molaren Mengen eingesetzt, wodurch zunehmend Probleme bei der Entsorgung der fluoridhaltigen Abfälle entstehen. Ein Zusatz von

Alkylhalogensilanen zur Aktivierung des Alkaliborhydrids führt zur Bildung nicht weiter verwendbarer Silane oder Siloxane. Die Kombination NaBH4~H2Sθ4 kann bisher nur in Ethern als Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei diese entweder teuer oder sicherheitstechnisch bedenklich sind. Zudem müssen erhebliche molare Überschüsse NaBH4 eingesetzt werden.

Aus Tetrahedron Lett. 33, 5517 - 8, 1992 und J. Org. Chem. 1993, 58/3568 sind verschiedene Reduktionsverfahren basierend auf NaBH4 für freie bzw. N-geschützte Aminosäuren bekannt, u. a. das System NaBH -l2- Reduziert wird dabei ausschließlich die Carbonsäure, jedoch sind bei einigen Systemen trotz einfacher Aminosäuren (z. B. L-Valin) die Ausbeuten sehr gering und des weiteren ist der Anfall von lodabfall im größeren Maßstab mit großem Entsorgungs- oder Rezyklierungsaufwand verbunden.

Angesichts der Nachteile der im Stand der Technik vorhandenen Verfahren ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Reduktion von Aminosäuren oder deren Derivaten zur Darstellung der korrespondierenden

Aminoalkohole aufzuzeigen, bei dem die Reduktion unter milden Bedingungen und unter Erhalt eventueller Chiralitätszentren durchführbar sein soll. Die Reaktion soll mit preiswerten und auch im technischen Maßstab leicht und sicher handhabbaren Reagentien durchführbar sein, wobei nach Ende der Reaktion eine leichte Aufarbeitung des Produkts und eine unproblematische Entsorgung der Reststoffe gewährleistet sein soll.

Erfindungsgemäß werden diese und weitere nicht näher genannten Aufgaben durch ein eingangs beschriebenes

Verfahren mit den Merkmalen des kennzeichnenden Teils des Anspruchs 1 gelöst. Vorteilhafte Verfahrensmodifikationen werden in den abhängigen Ansprüchen unter Schutz gestellt.

Durch die Veresterung der Aminosäure oder des Aminosäurederivats und anschließende Reduktion mit nicht aktivierten Alkali- oder Erdalkaliborhydriden ohne Zwischenisolierung der Ester gelingt es, aus Aminosäuren oder Aminosäurederivaten die entsprechenden Alkohole in einem einfachen "Eintopf"-Verfahren in hoher Ausbeute unter Erhalt eines ggf. vorhandenen Chiralitätszentrums herzustellen.

Die Reduktion von α-Aminosäurederivaten zu den α- Aminoalkoholen über eine Aminosäureesterzwischenstufe mit Natriumborhydrid ist zwar grundsätzlich bekannt (H. Seki, K. Koga, H. Matsuo, S. Ohki, I. Matsua, S. Yamada, Chem. Pharm. Bull. 13 (8), 995, 1965; S. Mandal, B. Achari, S. Chattopadhyay Tetrahedron Lett. 33 (12), 1992, 1647), jedoch war dieses Verfahren durch die vorherige Isolierung und Trocknung der Ester bzw. deren Salze, eventuell nachfolgende Freisetzung aus den Salzen mit Lauge und nachfolgender Reduktion mit 4 - 5 Molequivalenten NaBH4 aufwendig, zeitintensiv und teuer.

Im Gegensatz hierzu vermeidet das Verfahren der Erfindung die nachteilige Isolierung des Zwischenprodukts.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in zwei theoretische Schritte oder Stufen unterteilt werden. Die erste Stufe umfaßt dabei die Veresterung der Aminosäuren oder der Aminosäurederivate, während die zweite Stufe die eigentliche Reduktion der Esterzwischenprodukte beinhaltet. Es ist jedoch erfindungswesentlich und wird ausdrücklich festgestellt, daß in der Praxis der Erfindung die beiden Stufen oder Schritte ohne Isolierung des Produkts der ersten Reaktionsstufe, also des Zwischenprodukts aus der resultierenden Reaktionsmischung, nacheinander ausgeführt werden.

Es wurde nun gefunden, daß trotz des Verzichts auf eine Isolierung der als Zwischenprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens am Ende des ersten Reaktionsschrittes auftretenden Ester die gesamte Reaktion zu einer hohen Ausbeute geführt werden kann, wenn zur Reduktion des

Zwischenprodukts lediglich Alkali- oder Erdalkaliborhydrid ohne Zusatz einer die Reduktionsmittel aktivierenden Substanz zur aus dem ersten Schritt resultierenden Reaktionsmischung zugesetzt wird. Dieses Ergebnis war nicht zu erwarten, da bislang immer die Verwendung "sauberer" Zwischenprodukte oder die Aktivierung des Borhydrids für eine befriedigende Ausbeute zwingend erschien.

Die Veresterung als erster Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach literaturbekannten Verfahren (Houben Weyl, Bd. 15) durch Suspendieren oder Lösen der zu reduzierenden Aminosäure oder des entsprechenden Aminosäurederivats in einem C^-Cs-Alkohol unter Zusatz von Säure und Erwärmen der Reaktionslösung bis eventuell zum Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.

Zu den mit Erfolg im Rahmen der Erfindung einsetzbaren Alkoholen gehören beispielsweise in einer nicht abschließenden Aufzählung lineare Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und verzweigtkettige Alkohole wie Isopropanol. Bevorzugt werden Methanol und Ethanol als Alkohole eingesetzt.

Säuren, die mit Erfolg zugesetzt werden, sind beispielsweise HC1, H2SO4, 4-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,

Polysiloxansulfonsäuren sowie Mischungen von zwei oder mehreren der vorgenannten Komponenten. Unter den aufgezählten Säuren sind HCl, H2SO oder p-TsOH oder Mischungen davon bevorzugt.

Die Säuren oder Säuremischungen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,05 - 3 moleq, bevorzugt 0,1 - 1,5 moleq, bezogen auf die zu reduzierende Aminosäure oder das zu reduzierende Aminosäurederivat, zugesetzt.

Handelt es sich bei der zu reduzierenden Aminosäure oder bei dem zu reduzierenden Aminosäurederivat um eine am Stickstoff der Aminogruppe nicht geschützte Aminosäure, wird zusätzlich zu den für die Veresterungskatalyse notwendigen Säuremengen ein Equivalent Säure zur Neutralisation der Aminofunktion benötigt.

Nach Beendigung des ersten oder Veresterungsschrittes kann gemäß der Erfindung grundsätzlich direkt mit dem zweiten oder Reduktionsschritt, d. h. der Reduktion des intermediär gebildeten Esterproduktes, fortgefahren werden. Es ist im Rahmen der Erfindung allerdings auch möglich und bevorzugt, das Zwischenprodukt des ersten Schrittes, das in Form einer Lösung vorliegen kann, ggf. aufzukonzentrieren, indem überschüssige flüssige Bestandteile der Reaktionsmischung entfernt werden, beispielsweise durch Abdampfen oder Abdestillieren. Dieses Aufkonzentrieren dient insbesondere dazu, die Veresterung zu komplettieren, Lösungsmittel zurückzugewinnen und die Volumina bei dem Reduktionsschritt zu begrenzen.

Des weiteren ist es ebenfalls möglich, in der Lösung des Zwischenprodukts vorhandenen Säureüberschuß ggf. durch Zugabe von Basen zu neutralisieren. Hierfür sind grundsätzlich alle dem Fachmann geläufigen basischen Substanzen verwendbar, bevorzugt werden jedoch Alkalien wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natronlauge, Kaliumhydroxid, Kalilauge, Natriumalkoholat,

Kaliumalkoholat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat eingesetzt. Durch diese Maßnahme kann es insbesondere vorteilhaft

gelingen, den zu verwendenden Hydridüberschuß in der sich anschließenden Reduktionsstufe ggf. noch weiter zu verringern.

Zu der wie geschildert ggf. optioneil behandelten Reaktionsmischung,die nach dem ersten Schritt oder

Veresterungsschritt resultiert, werden dann im Rahmen des zweiten Reaktionsschrittes der Erfindung 1 - <5 Molequivalente Alkali- oder Erdalkaliborhydrid als Reduktionsmittel zugesetzt.

Zu den mit Erfolg zu verwendenden Reduktionsmitteln gehören erfindungsgemäß u. a. aBH4, LiBH , KBH4, Ca(BH4)2- Besonders bevorzugte Alkali- oder Erdalkaliborhydride sind: NaBH ₄ oder LiBH4.

Angesichts der bislang herrschenden Meinung ist es als durchaus unerwartet zu bezeichnen, daß in bevorzugter erfindungsgemäßer Verfahrensmodifikation die Menge des zur Reduktion hinzuzufügenden Alkali- oder Erdalkaliborhydrids deutlich unter den bislang zu verwendenden, auf den zur reduzierenden Ester bezogenen, ca. Sfachen molaren Überschuß gesenkt werden konnte, ohne dabei Ausbeuteverluste hinnehmen zu müssen.

In weiterhin bevorzugter Ausführungsform wird das Reduktionsmittel lediglich in 1,1 bis 3fächern molaren Überschuß, bezogen auf den als Zwischenprodukt resultierenden Ester, verwendet. Besonders bevorzugt kommt nur eine zwischen dem 1,2 und 2fachen molaren Überschuß liegende Menge des Alkali- oder Erdalkaliborhydrids zum Einsatz.

Die Temperatur für die Durchführung des eigentlichen Reduktionsschrittes ist grundsätzlich nicht kritisch, sie sollte jedoch bei zwischen -20 °C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen. Wird eine Temperatur von -20 °C

unterschritten, so ist ggf. die Reaktionsgeschwindigkeit der Reduktionsreaktion zu gering.

Das Reduktionsverfahren der Erfindung ist auf ein breites Spektrum von Verbindungen anwendbar. So gehören zu den Aminosäuren oder Aminosäurenderivaten der Formel I mit n = 0 insbesondere α-Aminosäuren oder α-Aminosäurederivate der Formel III

III oder mit n = 1 ß-Aminosäuren oder deren Derivate der Formel IV

worin jeweils R ¹ bis R ⁶ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben und auch den dort angegebenen

Randbedingungen unterliegen, insbesondere auch hinsichtlich eines ggf. vorliegenden Ringes zwischen R ¹ oder R ² und R ³ , R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ .

Besonders vorteilhaft werden in der Erfindung Verbindungen reduziert, in denen ein Ringschluß zwischen R ² = Carbonyl und R ⁵ = Sauerstoff vorliegt.

In diesen Fällen ist weiterhin bevorzugt R ¹ = R ⁶ = R ⁴ = H und die zu reduzierenden Verbindungen gehorchen der allgemeinen Formel V

worin R ³ die bei Formel I angegebene Bedeutung haben kann.

Besonders vorteilhaft am Verfahren der Erfindung ist die Einsparung von Isolierungsschritten, die Verwendung von billigen Reagentien und Lösungsmitteln sowie der geringe Überschuß an Borhydrid.

Die Aufarbeitung der erfindungsgemäß erhältlichen Aminoalkohole kann nach bekannten Verfahren erfolgen, wobei vorteilhaft zunächst überschüssiges Reduktionsmittel und stabile Bor-Amin/Alkoholat-Komplexe nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittel durch vorsichtigen Zusatz von Wasser oder wässriger Säure zerstört werden. Anschließend wird ein ggf. kristallines Reaktionsprodukt abgetrennt oder direkt oder nach Basischstellung der wässrigen Phase das Reaktionsprodukt, ggf. nach weiterer Derivatisierung an einer der freien Funktionalitäten, mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Destillation, Kristallisation oder Chromatographie erforderlichenfalls weiter gereinigt.

Das Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter erläutert:

Beispiel 1 :

Z-L-Phenylalaninol

9 g (30 mmol) Z-Phenylalanin wurden in 100 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 0.32 ml Konz. H2SO4 (6 mmol) 2 Stunden refluxiert. HPLC zeigte nach dieser Zeit einen Umsatz von ca. 98 % zum Z-Phenylalanin-ethylester. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0.4 g gemörsertem NaOH (10 mmol) versetzt und zu einer Suspension von 1.57 g (42 mmol) NaBH4 in 100 ml Ethanol innerhalb von 15 min zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen. Durch Zusatz von konz. Salzsäure wurde ein pH- Wert von 3 eingestellt. Nach Beendigung der Schaumbildung wurde mit NaOH ein pH-Wert von 12 eingestellt und einmal mit heißem Toluol extrahiert. Die Toluolphase wurde aufkonzentriert und anschließend einige Stunden bei 4 °C belassen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch eine Filternutsche abgetrennt, mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 6.5 g = 72 % d. Th. (die Wasserphase enthält noch 10 - 15 % d. Th. Produkt, die mit einer weiteren Extraktion mit Toluol isoliert werden können) . NMR: entspricht Referenz Reinheit (HPLC) : > 99 %

Beispiel 2 :

(4S, 5S) -4-Benzyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on

22.1 g (100 mmol) (4S, 5S) -4-Benzyl-oxazolidin-2-on-5- carbonsäure wurden in 120 ml Ethanol gelöst. Es wurden 1.2 ml konz. Schwefelsäure (11 mmol) zugesetzt und

2 Stunden refluxiert. Anschließend wurden 90 ml Ethanol abdestilliert. Diese Lösung wurde nun zu einer Suspension von 5.3 g (140 mmol) NaBH4 in 40 ml Ethanol innerhalb von 30 min zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde 3 Stunden nachgerührt. Zur farblosen Suspension wurden vorsichtig

100 ml Wasser zugesetzt und mit konz. HC1 ein pH-Wert von 7 eingestellt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde für weitere 2 Stunden auf 0 °C abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit wenig Eiswasser gewaschen. Anschließend wurde im Vakuum bei 45 °C getrocknet.

Ausbeute: 18.68 g (90.1 % d. Th.) farbloser Feststoff NMR: entspricht Referenz Reinheit (HPLC) : 99 %

Beispiel 3 :

Z-L-Threoninol

50.65 g (200 mmol) Z-L-Threonin wurden in 200 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 2.2 mml konz. H2SO (40 mmol) 2,5 Stunden refluxiert. Es wurden 100 ml Toluol zugesetzt und 250 ml abdestilliert. Anschließend wurden 200 ml Ethanol zugesetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Suspension von 12.5 g (330 mmol) NaBH ₄ in 200 ml Ethanol innerhalb von 75 min zugetropft. Nach einer Stunde Reaktionszeit wurde mit 100 ml Wasser versetzt und mit konz. HCl auf pH 7 gestellt. Anschließend wurde weitgehend

eingedampft und der Rückstand mit 400 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde einmal mit 250 ml Ethylacetat und zweimal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Abdestillieren des Ethylacetats wurden 47,3 g Öl erhalten, die zu 88 % Produkt enthalten.

Ausbeute: 47,3 g Öl (88 %ig)

NMR: entspricht Referenz, enthält Ethylacetat

Reinheit HPLC: > 98 %

Beispiel 4:

L-Valinol

58.6 g (500 mmol) L-Valin wurden in 500 ml Ethanol suspendiert und nach Zusatz von 100 g konz. H2SO4 (1 mol) 5 Stunden refluxiert. Es wurden 40 ml Ethanol zugesetzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. 120 ml der Lösung (ein

Fünftel) wurden nun in eine Suspension von 5.7 g (150 mmol) NaBH4 in 100 ml Ethanol innerhalb von 75 min zugetropft. Nach 12 Stunden Reaktionszeit wurde das Ethanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und mit 20 iger NaOH ein pH-Wert von 12 eingestellt. Die Wasserphase wurde zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert , die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum weitgehend eingedampft. Man erhielt eine farblose, leicht bewegliche Flüssigkeit.

Ausbeute: 11.3 g farbloses Öl

Titration: 66.4 %ig = 72.8 % d. Theorie Dünnschichtchromatographie: entspricht Referenz, einheitlich.

Beispiel 5 :

(4S, 5S) -4-Benzyl-5-hydroxymethyl-oxazolidinon-2-on

1,1 g (5 mmol) (4S, 5S) -4-Benzyl-oxazolidin-2-on-5- carbonsäure wurden in 15 ml Ethanol gelöst. Es wurden 0,03 ml Schwefelsäure zugesetzt und 4 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wurden 0,04 g NaOH zugesetzt und im Vakuum auf 2 g aufkonzentriert. Danach wurden 4 ml Ethanol zugesetzt und in kleinen Portionen bei Raumtemperatur 0,25 g NaBH ₄ zugegeben. Nach beendeter Zugabe und weiteren 0,5 Stunden Rühren, war das Edukt bereits vollständig umgesetzt. Es wurden 4 ml Wasser zugesetzt, mit 1,2 ml 10 %iger HC1 auf pH 7 neutralisiert und nach Abkühlen auf 0 °C abgekühlt. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und aufgrund des kleinen Ansatz mit überproportional viel Wasser gewaschen. Es resultierte eine Isolierausbeute von 0,66 g = 63,7 %, wobei in der Mutterlauge und dem Waschwasser noch ca. 0,2 g = 20 % d. Th. verblieben. Die Diastereomerenreinheit war S,S : R,S = 98,75 : 1.

Weitere Ausführungsformen und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Ansprüchen.

Patentansprüche

1. Verfahren zur Reduktion von Aminosäuren und deren Derivaten der Formel I

1 worin n = 0 oder 1 ist,

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander gleich oder verschieden H, Aryl, Alkyl oder Arylalkyl bedeuten, wobei bei den beiden letzteren die

Kohlenstoffkette mit Heteroatomen wie N, O oder S oder solche Atome aufweisenden Gruppen substituiert und/oder unterbrochen sein kann, außerdem

R ¹ und R ² auch noch unabhängig voneinander gleich oder verschieden Arylalkyloxycarbonyl,

Alkyloxycarbonyl oder Oxycarbonyl bedeuten kann, außerdem R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ auch noch unabhängig voneinander gleich oder verschieden Acylaminoalkyl oder

Hydroxyl bedeuten können, und wobei R ³ , R ⁴ , R ⁵ oder R ⁶ mit R ¹ oder R ² einen Ring bilden kann,

zu den entsprechenden Aminoalkoholen der allgemeinen Formel II

worin R ¹ bis R ⁶ und n die bei Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, bei welchem Verfahren die Verbindungen der Formel I in einem ersten Schritt zunächst in wenigstens einem linearen oder verzweigtkettigen Alkohol mit 1 - 5 C-Atomen unter Zusatz von Säure und unter Erwärmen zu einem Ester umgesetzt werden, wobei eine den Ester enthaltende Reaktionsmischung resultiert und der Ester in einem zweiten Schritt mit Alkali- oder Erdalkaliborhydrid zu Verbindungen der Formel II reduziert wird, dadurch gekennzeichnet , daß der zweite Schritt ohne Isolierung des Esters aus der Reaktionsmischung ausgeführt wird und daß

Alkali- oder Erdalkaliborhydride ohne Zusatz einer die Reduktionsmittel aktivierenden Substanz zur aus dem ersten Schritt resultierenden Reaktionsmischung verwendet werden.