Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbons urederivaten der allgemeinen Formel I

,/ \

(I)

gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 sowie mit diesem Verfahren herstellbare neue Verbindungen.

Amine und ß-Aminoalkohole sowie Oiamine sind vielseitig verwendbare Synthesebausteine. Insbesondere entsprechende chirale Verbindungen sind wichtige Komponenten, zum Beispiel zur Darstellung optisch aktiver Verbindungen.

Eine Übersicht für Aminoalkohole gibt G. M. Coppola , H. F. Schuster, Asymmetrie Synthesis, John Wiley and Sons, New York 1987; M. Nogradi, Stereoselective Synthesis, Verlag Chemie, Weinheim 1987. So dienen die ß-Aminoalkohole zur Herstellung chiraler Katalysatoren, mit denen enantiosele tive Cyclopropanierungen , Reduktionen, Hydrosilylierungen , Oiels-Alder-Reaktionen und andere Reaktionen

durchgeführt werden können, eine Übersicht hierzu gibt

C. Bolm, Angew. Chem. 1991 , 103, 556. Häufig werden die ß-Aminoalkohole in wichtige Synthesezwischenprodukte eingebaut, um bei Folgereaktionen aufgrund sterischer oder elektronischer Einflüsse die Bildung von Asymmetriezentren zu induzieren, wobei die erzielten Enantio- oder Diastereomerenüberschüsse häufig außerordentlich hoch sind. Als Beispiele seien 4-substituierte Oxazolidin-2-one (J. R. Gage,

D. A. Evans, Org . Synth. 1989, 68, 77 und dort zit. Lit. ) und die bicyclischen Lactame (D. Romo, A. I. Meyers, Tetrahedron 1991 , 47, 9503) genannt. ß-Aπunoalkohole können in Peptidisostere integriert werden, wobei Produkte mit hoher physiologischer Aktivität zugänglich sind, zum Beispiel Enkephalin- Analoga mit stärkerer und länger anhaltender analge- tischer Wirkung (Y. Kiso, M. Yamaguchi, T. Akita ,

H. Moritoki, M. Takei, H. Nakamura,

Naturwissenschaften 1981 , 68, 210; J . Pless, W. Bauer, F. Cardinauκ, A. Closse, D. Hauser, R. Huguenin, D. Roemer. H. H. Buescher, R. C. Hill, Hel . Chi . Acta 1979, 62, 398) . Auch als C-terminale Schutzgruppe sind ß-Aminoalkohole in der Peptidsynthese geeignet (C. Kashima, K. Harada, Y. Fujioka, T. Maruyama, Y. Omote, J . Chem. Soc. Perkin Trans. I 1988, 535) . Zur Spaltung von Racematen wurden ß-Aminoalkohole eingesetzt, indem entweder diastereomere Salze von N-Alkyl-ß-aminoalkoholen fraktioniert kristallisiert (M. Tukamoto, T. Sawayama , Dainippon Pharmaceutical Co. , EP 0 105 696 AI . 18.04.1984. F. Horiuchi,

M. Matsui, Agric. Biol. Chem. 1973, 37, 1713) oder diastereomere Additions erbindungen chromatographisch getrennt wurden (K. Ogura , M. Ishida, H. Tomori,

M. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpπ. 1989, 62, 3531) . Bei von ß-Aminoalkoholen abgeleiteten

1 , 3 , 2-0xazaphospholidin-2-sulfiden wurde Insektizide

Aktivität nachgewiesen (S. Wu , R. Takeya, M. Eto ,

C. Tomizawa , J. Pesticide Sei. 1987, 12, 221) .

Zur Darstellung der optisch aktiven ß-Aminoalkohole existieren verschiedene Verfahren. Sie können z. B. durch Racematspaltungen erhalten werden, die entweder als konventionelle fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze wie im Falle des (S } -2-Aminobutanols , der Vorstufe des Tuberkulosestatikums Ethambutol (F. Lanzendörfer, G. Fritz, H. Siegel, BASF AG, DE 35 17 108 A1. 13.11.1986, und dort zit. Lit.) , oder durch enzymatische Spaltung geeigneter Derivate ausgeführt werden können (F. Francalani, P. Cesti, W. Cabri,

D. Bianchi, T. Martinengo, M. Foa , 3 . Org . Chem. 1987, 52, 5079, und dort zit. Lit. , H. S. Bevinakatti,

R. V. Nevadkar, Tetrahedron: Asym. 1990, 1 , 583).

Prinzipiell verschieden davon sind reduktive Verfahren. Optisch aktive ß-Aminoalkohole wurden erstmals erhalten durch Reduktion optisch aktiver Aminosäureester, obgleich mit erheblicher Racemisierung (P. Karrer, W. Karrer, H. Thomann,

E. Horlacher, W. Mäder, Helv. Chim. Acta 1921. 4, 76) . Später konnte diese Reaktion auch unter Verwendung von

Lithiumaluminiumhydrid (P. Karrer, P. Portmanπ, M. Suter, Helv. Chim. Acta 1948, 31 , 1617) oder Natriumborhydrid (H. Seki, K. Kogo, H. Matsuo, S. Ohki, I. Matsuo, S. Yamada , Chem. Phar . Bull. 1965, 13, 995) durchgeführt werden, wobei gezeigt werden konnte, daß diese und andere Hydridreduktionen praktisch ohne Racemisierung verlaufen (G. S. Poindexter, A. I. Meyers, Tetrahedron Lett. 1977, 3527) . Wegen des zeitaufwendigen zweistufigen Verfahrens der Reduktion der Aminosäureester mit Natriumborhydrid hat sich jedoch als Standardverfahren die Reduktion der freien optisch aktiven Aminosäuren mit Lithiumaluminiumhydrid etabliert (D. A. Dickmann, A. I. Meyers, G. A. Smith, R. E. Gawley, Organic Syntheses Coll. Vol. VII, S. 530. John Wiley & Sons, New York 1990). Ebenso kann ein Boran-Dimethylsulfid- Kompleκ mit Aktivierung durch Bortrifluorid-Etherat eingesetzt werden (J. R. Gage, D. A. Evans, Org. Synth. 1989. 68, 77; G. A. Smith, R. E. Gawley, Org. Synth. 1985, 63, 136). In jüngster Zeit konnte gezeigt werden, daß bei geeigneter Aktivierung auch Lithiumborhydrid (mit Trimethylchlorsilan: A. Giannis, K. Sandhoff, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 218) oder Natriumborhydrid (mit Trimethylchlorsilan: R. Dharanipragada , A. Alarcon, V. J. Hruby, Org. Prep. Proc. Int. 1991 , 23, 396; mit Bortrifluorid-Etherat : W. H. J. Boesten, C. H. M. Schepers , M. J. A. Roberts (Stamicarbon B. V. ) EP 0 322 982 A2 , 05.07.1989) für die direkte Reduktion von Aminosäuren verwendet werden können .

Alle genannten Verfahren besitzen jedoch Nachteile, die einer Anwendung in größerem Maßstab bisher im Wege standen. So sind die zweistufigen Reaktionen über die

Zwischenstufe der Ester von vornherein zeitaufwendig und zu teuer. Reduktionen mit Lithiumaluminiumhydrid sind im Labormaßstab zwar schnell und effizient durchführbar, erfordern technisch aufgrund der leichten Entzündlichkeit von LiAlH jedoch besondere

4

Vorsichtsmaßnahmen. Außerdem ist das Reagens durch seinen hohen Preis unwirtschaftlich. Der Einsatz eines Boran-Di ethylsulfid-Addukts ist mit einer beträchtlichen Geruchsbelästigung verbunden. Bei den Methoden, die Bortri luorid-Etherat als Aktivator verwenden, wird dieses Reagens in molaren Mengen eingesetzt, wodurch zunehmend Probleme bei der Entsorgung der fluoridhaltigen Reststoffe bedingt sind. Ein Zusatz von Alkylhalogensilanen zur Aktivierung des Alkaliborhydrids führt zur Bildung nicht weiter verwendbarer Silane oder Siloxane.

Auch die Darstellung von Aminen durch Reduktion der entsprechenden Amide ist allgemein bekannt und kann mit einer Vielzahl von Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Übersichten geben: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed. , John Wiley and Sons, New York 1985, S. 1093 ff. ; B. C. Challis, J. A. Challis, in: The Chemistry of Amides (Ed. : J. Zabicky) , Interscience Publishers, London 1970, S. 795 ff. Weit verbreitet ist aufgrund ihrer großen Reduktionskraft vor allem die Verwendung verschiedener Aluminiumhydride, doch stehen dem Einsatz dieser Reagentien in größerem Maßstab oft der hohe Preis und

sicherheitstechnische Probleme aufgrund der leichten Entzύndlichkeit entgegen. Der Einsatz von Boran- Komplexen wie Boran-Tetrahydrofuran (M. E. Jung, J. C. Rohloff, J. Org. Chem. 1985, 50. 4909) oder Boran-Dimethylsulfid (K. A. Parker, C. A. Coburn , J. Org. Chem. 1992, 57, 97) ist aus den gleichen Gründen, bei letzterem Reagenz zusätzlich wegen des unangenehmen Geruchs, problematisch. Das zweistufige Verfahren einer Umsetzung zum Thioamid und anschließender Desulfurierung mit Raney-Nickel (M. E. Kuehne, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2946; E. Pfammatter. D. Seebach, Liebigs Ann. Chem. 1991 , 1323) erscheint wegen der aufwendigen Reaktionsführung, des teuren Raney-Nickels , der Produktion nickelhaltiger Abfälle und der Geruchsbelästigung ebenfalls technisch unattraktiv.

Aus einem Boran-Amin-Komplex und einer starken Base hergestellte Aminoborhydride sind ebenfalls erfolgreich bei der Reduktion von Amiden eingesetzt worden, doch . it Natriumaminoborhydriden (R. . Hutchins, K. Liam, F. El-Telbany,

Y. P. Stercho, J. Org. Chem. 1984. 49. 2438) waren die Reaktionszeiten meistens sehr lang, und oft wurden Gemische aus dem Amin und dem entsprechenden Alkohol aufgrund reduktiver Spaltung des Amids erhalten. Lithiumpyrrolidinoborhydrid , ein offensichtlich sehr starkes Reduktionsmittel, ergab bei der Reaktion mi .: einem tertiären Amid den entsprechenden Alko ol (G. 8. Fischer, J. Harrison, J. C. Füller, C. T. Goralski, B. Singaram, Tetrahedron Lett. 1992, 33 , 4533 ) .

Daher gibt es seit einiger Zeit Versuche, Alkalimetallborhydride, die sicherheitstechnisch leichter beherrschbar, aber für sich allein zur Reduktion von Amiden im allgemeinen nicht reaktiv genug sind, durch geeignete Zusätze zu aktivieren. So gelingt die Reaktion mit Natriumborhydrid unter Zusatz von Kobalt- ( I I ) -Chlorid (T. Satoh, S. Suzuki, Y. Suzuki, Y. Miyaji, Z. Imai, Tetrahedron Lett. 1969, 4555) . Titan- ( IV)-chlorid (S. Niwa , K. Soai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991. 2717; K. Soai, H. Hayashi, H. Hasegawa, Heterocycles 1986, 24, 1287) , Zinn- ( IV )-Chlorid (Y. Tsuda, T. Sano, H. Watanabe, Synthesis 1977, 652) oder Dialkylselendihalogeniden (S. Akabori, Y. Takanohashi, S. Aoki, S. Sato, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 3121 ) . Einem technischen Einsatz steht hier jedoch die unvermeidliche Produktion großer Mengen metallhaltiger Abfälle entgegen. Die Verwendung des Systems Natriumborhydrid-Essigsäure ist auf die Reduktion primärer und sekundärer A ide beschränkt, während für tertiäre Amide die giftige und deutlich teurere Trifluoressigsäure eingesetzt werden muß (N. Umino, T. Iwakuma, N. Itoh, Tetrahedron Lett. 1976, 763) . Die Reduktion von Amiden mit Natriumborhydrid in saurem Dimethylsulfoxid (S. R. Wann, P. T. Thorsen, M. M. Kreevoy. J. Org. Chem. 1981 , 46, 2579) ist ebenso wie eine Aktivierung von Natriumborhydrid durch Thiole (Y. Maki, K. Kikuchi, H. Sugiyama , S. Seto, Chem. Ind. 1976, 322) aufgrund des beim Arbeiten mit Schwe elverbindungen fast unvermeidlichen unangenehmen Geruchs in technischem Maßstab kaum möglich. Das

analoge Argument gilt auch für die Reduktion . von Amiden mit Natriumborhydrid und Pyridin (Y. Kikugawa, S. Ikegami. S. Yamada , Chem. Pharm. Bull. 1965, 13 394; ibid. 1969, 17, 398) . Mit Hilfe von Phosphoroxychlorid (M. E. Kuehne, P. J. Shannon, J. Org. Chem. 1977, 42, 1977) oder

Phosphorpentachlorid (A. Rahman, A. ßasha, N. Waheed, S. Ahmed, Tetrahedron Lett. 1976, 219) können aus Amiden die entsprechenden Chloriminiumsalze erhalten werden, die mit ethanolischem Natriumborhydrid reduzierbar sind. In ähnlichen Experimenten zur Reduktion von Aminosäuren wurde jedoch die Bildung schwerlöslicher polymerer und phosphinartig übelriechender Produkte beobachtet, außerdem wurden Dimere isoliert (Kuehne und Shannon), so daß auch diese Variante bei technischen Versuchen Schwierigkeiten erwarten läßt.

Ein deutlicher Fortschritt wurde mit der Aktivierung von Alkaliborhydriden mit Bortrifluorid-Etherat (U. Groth, L. Richter, U. Schöllkopf, Tetrahedron 1992, 48, 117) oder Chlortrimethylsilan (A. Giannis, K. Sandhoff, Angew. Chemie. 1989, 1091 , 220) erreicht. Dabei ist bei einem Einsatz in größerem Maßstab insbesondere die Giftigkeit von Bortrifluorid und die Produktion von fluoridhaltigem Abfall beziehungsweise der relativ hohe Preis von Chlortrimethylsilan zu bedenken. Ein Spezialfall ist eine Methode, in der Lithiumborhydrid mit katalytischen Mengen Lithiumtriethylborhydrid zur Reduktion eines N-geschützen Imidazolidin- -ons eingesetzt wird (Pfammatter und Seebach) .

Aus Tetrahedron Lett. 3_2. 5517 - 8, 1992 sind verschiedene Reduktionsverfahren basierend auf NaBH

4 für freie bzw. N-geschützte Aminosäuren bekannt, u. a. das System NaBH -T . Reduziert wird dabei

4 . ausschließlich die Carbonsäure, bei einigen Systemen sind trotz einfacher Aminosäuren (z. B. L-Valin) die

Ausbeuten sehr gering.

Aufgabe der Erfindung ist, ein Verfahren zur Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten zur Darstellung von Aminen, insbesondere ß-Aminoalkoholen und Diaminen aufzuzeigen, wobei die Reduktion unter milden Bedingungen und unter Erhalt eventueller Chiralitätszentren durchführbar sein soll. Die Reaktion soll mit preiswerten und auch im technischen Maßstab leicht und sicher handhabbaren Reagenzien durchführbar sein, wobei nach Ende der Reaktion eine leichte Aufarbeitung und eine unproblematische Entsorgung der Reststoffe gewährleistet sein soll.

Diese Aufgabe wird bei dem eingangs beschriebenen Verfahren durch den Einsatz von einem Alkaliborhydrid und einem Halogen als Reduktionsmittel gelöst.

Die Reduktion von Alkyl- oder Arylcarbonsauren zu den entsprechenden Alkoholen mittels Natriumborhydrid und Aktivierung durch Jod ist prinzipiell bekannt (M. Periasamy, J. V. Bhaskar Kanth, J. Org. Chem. 1991 , 56, 5964) , doch war dieses Verfahren bisher auf strukturell relativ einfache und insbesondere optisch inaktive Verbindungen beschränkt.

Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, daß dieses Reduktionsmittelsystem für bisher nur schwierig oder mit großem und teurem Aufwand durchführbare Reaktionen empfindlicher Verbindungen, wie zum Beispiel Aminosäuren, einsetzbar ist. Die erfindungsgem ß zu reduzierenden Verbindungen sind insbesondere optisch aktiv und werden unter Erhalt dieser optischen Aktivität reduziert. Von besonderem Vorteil ist, daß das erfindungsgemäße Verfahren sich auch zur Reduktion der im allgemeinen (March) mit komplexen Hydriden nur schwer reduzierbaren Amide einsetzen läßt.

Geeignete Halogene sind insbesondere Chlor und Jod sowie Brom. Im Labormaßstab wird die Reduktion aufgrund der leichteren Dosierbarkeit insbesondere mit Jod durchgeführt. Das am Ende der Reaktion vorliegende Jodid kann, falls gewünscht, mit einem Oxidationsmittel nach bekanntem Verfahren wieder in Jod umgewandelt werden. Besonders bevorzugt, insbesondere für freie Aminosäuren, ist das billigere Chlor, das direkt gasförmig zur Aktivierung des Alkaliborhydrids eingesetzt werden kann. Das dabei entstehende Chlorid stellt kein gravierendes Entsorgungsproblem dar. Vorteilhaft wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere einem Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethylether , durchgeführt. Als Alkaliborhydride eignen sich insbesondere die preiswerten, sicher zu handhabenden und in Ethern relativ gut löslichen Verbindungen Natrium- und Lithiumborhydrid sowie auch die Kaliumverbindung. Er indungsgemäß kann eine Vielzahl von Carboπsäuren oder Carbonsäurederivaten zu den entsprechenden Alkoholen, Aminoalkoholen . Aminen oder Diaminen reduziert werden.

Bevorzugt wird die Reaktion - trotz der verhältnismäßig unempfindlicher Reagenzien - unter Schutzgas, insbesondere einem Edelgas wie Argon, durchgeführt. Hierdurch läßt sich die Ausbeute teils bis - 100 7. erhöhen.

Die erfindungsgemäß zu reduzierenden Verbindungen lassen sich zu einer allgemeinen Formel I

,/ \

(I)

zusammeπfassen ,

worin

R für H. einen Alkyl- oder Arylrest mit jeweils bis zu 20 C-Atomen, und

X für eine den Carbonylkohlenstoff um eine Oxyda¬ tionsstufe erhöhende Gruppe steht.

2 2 3

Für X besonders geeignete Reste sind OR oder NR R , wobei die Reste R 2 und R3 unabhängig voneinander für

H, Alkyl- und/oder Arylreste mit jeweils bis zu 20

2 C-Atomen stehen. Im Falle von OR ist Wasserstoff beziehungsweise ein Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen bevorzugt. Alle Alkyl- oder Arylreste können durch gegebenenfalls Heteroatome enthaltende funktioneile

Gruppen substituiert und/oder über ein oder mehrere

Heteroatome vervielfacht sein, durch die

Vervielfachung können auch mehrere Verbindungen der

1 3 Formel I über die Reste R bis R miteinander

verbunden sein, wie zum Beispiel im Falle eines Peptids. Heteroatome, über die die Alkyl- oder Arylreste vervielfacht sein können, sind insbesondere 0, N sowie S. Besonders interessante Substituenten sind beispielsweise OR', NR'R'' , PR'R'' , P(0)R'R'' , P(0R' ) (0R") . P(0) (OR' )R' ' , P (0 ) (OR' ) (OR' ' ) , SR' , S(0)R' , S(0) ₂ R' , S(0) ₂ 0R' , F, Cl , Br, I, C , CHO , C(0)R' , C(0)0R' , C(0)C1, C(0)NR'R'' , Alkenyl oder Alkinyl sein, wobei R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Alkyl- oder Arylrest mit bis zu 20 C-Atomen sein können.

Die Substituenten können selbst reduzierbare Gruppen sein. Die Reduktion ist nicht auf die in Formel I dargestellte Säuregruppe beschränkt.

Bevorzugt hat die Verbindung der Formel I mindestens zwei C-Atome, vorteilhaft mindestens drei C-Atome,

1 3 d. h. mindestens einer der Reste R bis R ist vorteilhaft nicht H.

Die Alkyl- und/oder Arylreste können untereinander verbunden sein, ein Beispiel für eine solche

Ringstruktur ist zum Beispiel Prolin. Wenn das

2 3 1

Carbonsäurederivat ein Amid ist (X=NR R ) , dann ist R wie oben angegeben frei wählbar. Bei Carbonsäuren oder anderen Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I ist R ¹

NR ⁶ R ^?

R^- -

R ⁵

R4 bis R7 können dabei unabhängig voneinander wie R 2 und R3 H, ein Alkyl- oder Arylrest sein, die substituiert und/oder über ein oder mehrere

Heteroatome vervielfacht sein können.

Bei allen Resten R können die Heteroatome in der Kette und/oder in den Arylrest eingebaut sein ( Heteroaroma- ten). Oie Alkylreste können geradkettig, verzweigtket- tig und/oder cyclisch sein, sowie ungesättigte Bin¬ dungen enthalten.

Die Verbindungen der Formel I können achiral, race- misch oder optisch aktiv sein. Das Verfahren ist insbesondere für optisch aktive Aminosäuren und Aminosäurederivate geeignet, da die erfindungsgemaße Reduktion unter Erhalt der optischen Aktivitäten durchgeführt werden kann und die resultierenden A inoalkohole und Diamine von beträchtlichem kommerziellenv und wissenschaftlichen Intersse sind.

2 3 Im Falle X = NR R führt die erfindungsgemaße Reduk¬ tion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R ^,2 -CH NR ^,3 R ^U (III)

ansonsten zu Verbindungen der allgemeinen Formel II

NR ¹ °R ¹¹

In den Formeln II und III sind die Reste R bis R

4 7 12 14 mit den Resten R bis R und die Reste R bis R mit

1 3 den Resten R bis R identisch oder sind aus diesen durch Reduktion eventuell vorhandener funktioneller Gruppen hervorgegangen, die bei den gegebenen Bedin¬ gungen ebenfalls reduziert werden.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemei¬ nen Formeln IV, VI, VIII und X eingesetzt, die zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VII, IX und XI reduziert werden.

NR ⁶ R ⁷ NR ^,0 R ¹¹

4 * 2 8 '* R —C -C00R IV R -C -CH -OH

XI

Die allgemeinen Formeln VI und X zeigen Verbindungen, in denen zweimal das grundlegende Element der allgemeinen Formel I enthalten ist.

Vorteilhaft kann das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt werden, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I und das Borhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, das die Reaktionspartner hinreichend gut löst, beispielsweise einem Ether, suspendiert beziehungsweise gelöst werden und anschließend, gegebenenfalls unter Kühlung, das Halogen zudosiert wird, vorzugsweise in gelöster Form oder als Gas. Wasserstoff- und Wärmeentwicklung zeigt dabei das Fortschreiten der Reaktion an. Die Reaktion ist prinzipiell zwischen sehr tiefen und erhöhten Temperaturen durchführbar, wobei man die Reaktionspartner vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -20 C und Raumtemperatur, insbesondere zwischen 0 C und Raumtemperatur zusammengibt. Da die Reaktion stets mehr oder weniger exotherm verläuft, ist meist eine Kühlung zweckmäßig. Anschließend kann zur Beschleunigung oder Vervollständigung des Umsatzes vorteilhaft bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels aufgeheizt werden.

Die Aufarbeitung erfolgt nach bekannten Verfahren, wobei vorteilhaft zunächst überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtigen Zusatz von Alkohol oder Wasser zerstört wird. Fallweise ist zur Hydrolyse besonders stabiler Bor-Amin-Komplexe nach Abdestillieren organischer Lösungsmittel eine Behandlung des Reaktionsgemisches mit der wäßrigen Lösung einer Säure zweckmäßig. Anschließend wird zum

Beispiel basisch gestellt, das Reaktionsprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Oestillation , Kristallisation oder Chromatographie erforderlichenfalls weiter gereinigt.

Die Mengen der einzusetzenden Reagentien ergeben sich theoretisch aus den ablaufenden Reaktionen. So werden die Boranate durch die Halogene in reaktivere Boranspezies überführt, wobei zur Reduktion der Halogene zu Halogeniden 2 X zwei Hydridäquivalente verbraucht werden, so daß für jedes eingesetzte Äquivalent Halogen X prinzipiell zwei Äquivalente Boranat einzusetzen sind. Die Borane bewirken dann vermutlich die eigentliche Reduktion, wobei zur Umwandung eines Amids in ein Amin zwei

Hydridäquivalente, zur Umwandlung einer Carbonsäure in einen Alkohol ebenfalls zwei Hydridäquivalente, für jedes im Molekül vorhandene azide Proton, zu dessen Neutralisierung nochmals ein Äquvalent und zur Reduktion eventuell vorhandener weiterer reduzierbarer funktioneller Gruppen gegebenenfalls zusätzliche Hydridäquivalente notwendig sind. So erfordert beispielsweise die Reduktion einer N-acylierten Aminosäure zu dem entsprechenden N-Alkylaminoalkohol

2 Hydridäquivalente zur Reduktion des Amids zum

Amin ,

2 Hydridäquivalente zur Reduktion der Säure zum

Alkohol

2 Hydridäquivalente zur Neutralisierung des

Carboxyl- und des Amidprotons sowie

2 Hydridequivalente zur Reduktion von einem Halogen

X zu zwei Halogeniden X , wobei 2 Äquivalente aktive Boranspezies entstehen.

Da aber Amide oft nur schwer zu reduzieren sind und weiterhin die zuletzt reagierenden Hydridfunktionen der Borane gegenüber den zuerst reagierenden nur eine abgeschwächte Reduktionskraft haben, ist es häufig erforderlich, einen bisweilen deutlichen Überschuß an Reduktionsmittel einzusetzen, um einen möglichst vollständigen Umsatz zu erzielen. Die geeigneten Mengenverhältnisse der Reaktanten sind wegen der breiten Anwendbarkeit der Reaktionen in wenigen geeigneten Versuchen zu ermitteln.

Insgesamt bietet dieses neue Verfahren einen interessanten Zugang zu insbesondere optisch aktiven Aminoalkoholen und Aminen, da es preisgünstige und technisch relativ unproblematische Rohstoffe wie α-Aminosäuren sowie primäre, sekundäre oder tertiäre Amine einsetzt und die Reaktionen einfach und sicher anzusetzen und leicht aufzuarbeiten sind. Die Güte des Verfahrens wird unterstrichen durch die hohen erzielbaren Ausbeuten und den Erhalt der optischen Aktivität während der Reaktion; die Drehwerte der meisten Produkte entsprechen den Literaturdaten, soweit diese existieren.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren konnten erstmals die Verbindungen L-Tyrosinol-hydroiodid , N-Ethyl-D- phenylalaninol, (S)-2-Amino- 1 - [ ( 2-methylpropyl ) amino] - 3-phenylpropan, (S)-2-Isopropylpiperazin- dihydrochlorid hergestellt werden, die ebenfalls zur Erfindung gehören. Die Verbindungen können eingesetzt werden als Racematspaltreagenzien . Bausteine für- Peptidanaloga und auch als pharmazeutische Grundstoffe .

Das Verfahren wird durch die nach olgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiele:

1. L-tert.-Leucinol

Zu 200 ml THF wurden unter Argon 6,92 g (183 mmol) Natrium¬ borhydrid und 10,0 g (76 mmol) L-tert.-Leucin gegeben. An¬ schließend wurde bei 0 ^; C eine Lösung von 19,3 g (76 mmol) lod in 50 ml THF über 30 min zugetropft, wobei heftige Wasser¬ stoffentwicklung einsetzte. Nach beendeter Zugabe wurde 18 h auf Rückflußtemperatur erhitzt anschließend auf Raumtempera¬ tur gekühlt und vorsichtig Methanol zugetropft, bis die Reak¬ tionslösung klar wurde. Darauf wurde 30 min gerührt, das Sol- vens abdestilliert, der Rückstand in 150 ml 20 %iger wäßriger Kalilauge aufgenommen und 4 h gerührt. Dann wurde dreimal mit 150 τ ^~ \ Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt über Natrium- sulf getrocknet, einrotiert und der Rückstand (100 %) im Kuge -ohrofen destilliert.

Ausbeute: 7,53 g (84 %) farbloser Feststoff Sdp. : 90°C/0,2 mm [«x i : +37 ^c (c = 1, EtOH)

(Lit.: [o]^ ^' : +37,24° (c = 1,02, EtOH), H. Nishiyama, H. Sa- kaguchi, T. Nakamura, M. Norihata, M. Kondo, K- Itoh, Organo- etallics 1989, 8, 846)

2. L-Valinol

Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1.

Ausbeute: 100 % farbloser Feststoff (Rohprodukt)

Sdp. : 75 ^c C/6 mm

[° ]^° : +1 ^c (c = 10 , EtOH)

( Lit. : [oc] ^ : +17 ° ( c = 10 , EtOH ) , Aldrich-Katalog 1990-1991 )

3. D-Phenylglycinol

Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1. Ausbeute: 91 % farbloser Feststoff (Rohprodukt) Smp.: 69 - 71°C (aus Toluol)

[ -K] ^ : -32 ^c (c = 0,75, 1 N HC1)

.3

(Lit.: [«*,] . ^' . : -31,7 ^C (c = 0,76, 1 N HCl), Aldrich-Katalog -_>

1990-1991)

4. L-Phenylalaninol

Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1. Ausbeute: 95 % farbloser Feststoff (Rohprodukt) Smp.: 86 - 88°C (aus Toluol)

[oc] j° : -22 ° ( c = 1 , 2 , I N HC1 )

(Lit.: 0*.]^° -22,8° (c = 1,2, I N HC1) , Aldrich-Katalog

1990-1991)

5. L-Prolinol

Die Darstellung.erfolgte analog Beispiel 1.

Ausbeute: 96 % farblose Flüssigkeit (Rohprodukt)

Sdp. : 80 ^C C/1 mm

[o ] ^ ^' : +30 ^c (c = 1,6, Toluol)

(Lit.: [o]" ⁵ : +31 ^c (c = 1, Toluol), Aldrich-Katalog 1990-

1991)

6. L-Isoleucinol

Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1.

Ausbeute: 8,78 g (75 %) farblose Kristallmasse

Sdp.: 100 - 101 ^e C/5 mm

I 1983, 1673)

7. L-Methioninol

Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1.

Ausbeute: 8,73 g (65 %) farblose Flüssigkeit

Sdp. : 140°C/1 mm

[< _* L]^° : -14,0° (c = 1, EtOH)

( Lit . : [ C] -12 , 7 ° ( c = 1 , 4 , EtOH ) , Aldrich-Katalog 1990-

1991 )

8. L-Tyrosinol-hydroiodid

Zu 500 ml THF wurden bei Raumtemperatur zunächst 9,10 g (0,10 mol) Natriumborhydrid, dann 18,1 g L-Tyrosin gegeben. Danach wurde bei 8 - 10°C eine Losung von 25,4 g (0,10 mol) lod in 75 ml THF über 1 h zugetropft und der Ansatz dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wur¬ den 50 ml Methanol tropfenweise zugegeben. Dann wurde das Solvens abgedampft, der Rückstand in 100 ml 2 N Salzsäure ge¬ löst, erneut eingedampft, mit zweimal 200 ml Ethanol nachde-

stilliert und der Rückstand bei 40°C mit 300 ml Ethanol aus¬ gerührt. Nach Filtration wurde bis zur Kristallbildung einge¬ engt, über Nacht bei 5°C belassen, der Feststoff abgesaugt, mit Ethanol gewaschen, getrocknet, in 43 ml Ethanol aufgenom¬ men, heiß filtriert und nach Abdestillieren von ca. 20 ml Ethanol über Nacht bei 5°C belassen. Der auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und bei ca. 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 13,4 g (45 %) farblose Kristalle Smp.: 220 - 223°C (Zers.) [os.]^ : -13,6 ^c (c = 2, Wasser)

C9H19IN02 ber. C 36,63 H 4,78 N 4,75 I 43,00 295,13 gef. C 36,79 H 4,82 N 4,69 I 42,40

(Spuren Cl 0,55)

9. L-Phenylalaninol

In 250 ml THF wurden zunächst 16,52 g (0,10 mol) L-Phenylala- nin, dann 9,10 g (0,24 mol) Natriumborhydrid fest eingetra¬ gen. Unter Eiskühlung wurden in diese Lösung innerhalb 1 h 7,09 g (0,1 mol) Chlor eingeleitet, wobei eine lebhafte Was¬ serstoffentwicklung und eine kräftige Exotherme eintrat. Nach 1 d Rühren unter Rückfluß wurde bei Raumtemperatur mit 30 ml Methanol hydrolysiert, zur Trockne eingedampft, in 150 ml 20 %iger Kalilauge aufgenommen, dreimal mit 200 ml Methyl-tert- butylether extrahiert und erneut zur Trockne eingedampft (Rückstand 14,92 g (99 %) farbloser Feststoff). Nach zweima¬ liger Umkristallisation aus Toluol wurde das Produkt abfil¬ triert, mit wenig Toluol gewaschen und im Vakuumtrocken¬ schrank bei SCC getrocknet.

Ausbeute: 8,36 g (55 %) farbloser Feststoff [<=ό] : -23,4 ^C (c = 1, EtOH)

(Lit.: [oc] ^" ' ^U ': -22,8 ^C (c = 1,2, I N HC1) , Aldrich-Katalog 1990-1991)

10. N-Methyl-L-phenylalaninol

Zu einer Lösung von 19,32 g N-Formyl-L-phenylalanin (0,10 mol) in 250 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden unter Rühren 9,10 g (0,24 mol) festes Natriumborhydrid gegeben, wobei eine hef¬ tige Gasentwicklung einsetzte. Anschließend wurde eine Lösung von 25,40 g (0,10 mol) lod in 100 ml THF bei einer Temperatur von 25 - 40 ^C C zugetropft und danach über Nacht unter Rückfluß gerührt, wobei sich eine dicke Suspension bildete. Nach trop-

fenweiser Hydrolyse mit 30 ml Methanol bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch bei 40°C einrotiert und der farb¬ lose Rückstand in 100 ml 20 %iger Kalilauge aufgenommen. Die¬ se Lösung wurde dreimal mit je 150 ml Methyl-tert-butylether (MTBE) extrahiert und der Extrakt nach Trocknung über Natri¬ umsulfat zur Trockne einrotiert, wobei ein blaßgelbes Öl er¬ halten wurde, das mit 200 ml heißem n-Hexan kristallisiert wurde. Nach Filtration und Trocknung wurden 13,88 g farbloser Feststoff erhalten. Umkristallisation aus 20 ml Toluol lie¬ ferte erneut einen farblosen, kristallinen Feststoff. Eine zweite Charge wurde durch Einrotieren der Mutterlaugen beider Kristallisationen und Umkristallisation des Rückstandes aus 5 ml Essigester erhalten. Beide Chargen N-Methyl-L-phenylalani- nol wurden vereinigt.

Ausbeute: 12,04 g (73 %) farblose Kristalle Smp. : 70,5 - 73,5°C [oc]^ : +21,8 ^C (c = l,EtOH) (Lit.: [<x.]^: +17,l ^c (c = 2, Chloroform), A. Kari , A. Mor- treux, F. Petit, G. Buono, G. Pfeifer, C. Siv, J. Organomet.

Chem. 1986, 317, 93)

C10H15NO ber. C 72,69 H 9,15 N 8,48

165,23 gef. C 72,36 H 9,28 N 8,36

11. N-Ethyl-D-phenylalaninol

Zu einer Suspension von 9,10 g (0,24 mol) Natriumborhydrid in 250 ml THF wurden unter Rühren 20,70 g (0,10 mol) festes N- Acetyl-D-phenylalanin gegeben. Anschließend wurden unter Eis¬ kühlung bei 10 - 13 ^C C innerhalb 45 min 25,40 g (0,10 mol) lod, gelöst in 75 ml THF, zugetropft. Nach Rühren über Nacht unter Rückfluß wurde bei Raumtemperatur mit 20 ml Methanol tropfenweise hydrolysiert und das Reaktionsgemisch einro¬ tiert. Der Rückstand wurde in 200 ml 20 %iger Kalilauge auf¬ genommen und dreimal mit je 150 ml MTBE extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde einrotiert und der Rück ^¬ stand, 22,9 g, aus 200 ml n-Hexan umkristallisiert, was N- Ethyl-D-phenylalaninol als farblosen Feststoff lieferte. Ausbeute: 14,9 g (83 %) Smp. : 82 - 84"C [oc]^ ⁰ : -11,6° (c = 1, EtOH)

C11H17N0 ber. C 73,70 H 9,56 N 7,81 179,26 gef. C 73,51 H 9,69 N 7,91

12. N-Ethyl-L-prolinol

In 250 ml THF wurden 15,72 g (0,10 mol) N-Acetyl-L-Prolin und 9,10 g (0,24 mol) Natriumborhydrid fest eingetragen, wobei eine deutliche Wärme- und Gasentwicklung eintrat. Zu der ent¬ standenen Suspension wurde eine Lösung von 25,40 g (0,10 mol) lod in 100 ml THF getropft, wobei die Suspension dicker und eine deutliche Exotherme und Gasentwicklung beobachtet wurde. Nach Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde bei Raumtempe¬ ratur mit 30 ml Methanol hydrolysiert, einrotiert, der Rück¬ stand in 200 ml Wasser aufgenommen, 2 h gerührt, die Lösung mit 100 ml 20 %iger Kalilauge basisch gestellt, viermal mit 150 ml MTBE extrahiert und der Extrakt nach Trocknen über Na¬ triumsulfat einrotiert. Das erhaltene blaßgelbe Öl wurde in 50 ml Wasser aufgenommen, die Lösung 30 min gerührt, mit 50 ml 5 %iger Salzsäure versetzt, weitere 90 min gerührt, mit 50 ml 20 %iger Kalilauge basisch gestellt, viermal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das erhaltene blaßgelbe Öl (8,31 g) wurde dann im Kugelrohr destilliert. Ausbeute: 7,39 g (57 %) farbloses Öl Sdp.: 80 - 85°C/0,4 mm [o(]^ : -84,8° (c = 1, EtOH)

(Lit.: [ ^■ _ ] : -110,4° (c = 1,9, MeOH) , C. F. Hammer, J. D. Weber, Tetrahedron 1981, 37, 2173) C7H15N0 ber. C 65,08 H 11,70 N 10,84 129,20 gef. C 64,72 H 12,12 N 11,14

13. N-Benzylaminoethanol

Zu einer Suspension von 35,8 g (0,20 mol) Hippursäure (N-Ben- zoylglycin) in 500 ml THF wurden unter Argon 18,2 g (0,48 mol) Natriumborhydrid gegeben, wobei Gasentwicklung und eine deutliche Exotherme beobachtet wurden. Dann wurde innerhalb 1 h eine Lösung von 50,8 g (0,20 mol) lod in 150 ml THF bei 8 - 10 ^C C zugetropft und anschließend über Nacht zum Rückfluß er¬ hitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde überschüssiges Hydrid durch tropfenweise Zugabe von 50 ml Methanol zerstört und das Reaktionsgemisch einrotiert. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen, die Lösung 30 min gerührt, dann durch Zusatz von 400 ml 20 %iger Kalilauge basisch gestellt und dreimal mit je 150 ml Methy1-tert-butylether extrahiert. Der Extrakt wurde über Na-

triumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockne einrotiert und das resultierende Öl zweimal im Kugelrohr destilliert.

Ausbeute: 19,4 g (64,1 %) farbloses Öl

Sdp.: 86 - 88 ^& C/0,4 mm n^ : 1,544

(Lit: n^° : 1,5435, Aldrich-Katalog 1990 - 1991)

C9H13NO ber. C 71,49 H 8,67 N 9,26

151,21 gef. C 71,14 H 8,82 N 10,30

14. (S)-l-Tert-butoxycarbonyl-2-tert-butyl-3-methyl-l,3- imidazolidin Zu einer Lösung von 25,6 g (0,10 mol) (S)-l-Tert-butoxycarbo- nyl-2-tert-butyl-3-methyl-l,3-imidazolidin-4-on in 150 ml THF wurden unter Rühren 7,56 g (0,20 mol) festes Natriumborhydrid gegeben. Nach 15 min wurde bei 5 ^C C über 1 h eine Lösung von 12,7 g (0, 05 mol) lod in 50 ml THF zugetropft und danach 44 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde bei 5 ^C C vorsich¬ tig mit 250 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydroly- siert, bei 50 ⁶ C bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt, der Niederschlag durch Zugabe wäßriger Natronlauge gelöst, die organische Phase abgetrennt und die Wasserphase noch viermal mit je 150 ml MTBE extrahiert. Nach Trocknen des Extrakts und Einrotieren wurde ein farbloses Öl erhalten, das langsam kri¬ stallisierte. Es wurde in 150 ml n-Hexan aufgenommen, ein un¬ löslicher Rückstand abfiltriert und auf 42 g eingeengt. Im Tiefkühlschrank wurden große, farblose Kristalle erhalten. Sukzessives Aufkonzentrieren der Mutterlauge lieferte weitere Kristalle, die mit der ersten Charge vereinigt wurden. Ausbeute: 14,79 g (61 %) farblose Kristalle Smp. : 50,5 - 52,0 ^C C [«]^ : +22,5 ^C (c = 1, Chloroform)

(Lit.: [o ] : -22,8° (c = 1,22, Chloroform) für das (R)-Enan- tiomer; E. Pfammatter, D. Seebach, Liebigs Ann. Chem. 1991, 1323)

C13H26N202 ber. C 64,30 H 10,81 N 11,56 242,0 gef. C 64,57 H 11,05 N 11,58

15. (S)-2-Amino-l-( ( 2-methylpropyl )amino]-3-phenylpropan Zu einer dünnen Suspension von 5,50 g (25 mmol) L-Phenylala- ninisobutyla id in 75 ml THF wurden zunächst 2,275 g (60 mmol) festes Natriumborhydrid gegeben und anschließend 6,275 g (25 mmol) lod, gelöst in 25 ml THF, getropft, wobei eine

gleichmäßige Gasentwicklung und eine mäßige Exotherme beob¬ achtet wurde. Anschließend wurde 2 d unter Rückfluß gerührt, dann bei Raumtemperatur mit 50 ml Methanol hydrolysiert, einrotic ., der Rückstand in 200 ml 1 N Natronlauge gelöst, diese Lc ...ng viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt nach Trocknen über Natriumsulfat einrotiert. Das zurückbleibende gelbliche Öl wurde anschließend im Kugel¬ rohr destilliert.

Ausbeute: 2,34 g (45 %) farbloses Öl Sdp.: 150 - 160 ^t C/0,4 m [ot]^ : +10,7° (c = 1, EtOH)

C13H22N2 ber. C 75,67 H 10,75 N 13,58 206,32 gef. C 74,93 H 10,74 N 14,16

16. (S)-2-Isopropylpiperazin-dihydrochlorid

Zu einer Suspension von 15,62 g (0,10 mol) Cyclo-glycyl-L-va- lin in 250 ml THF wurden unter Rühren 15,12 g (0,40 mol) fe¬ stes Natriumborhydrid gegeben, wobei es zu einer geringen Gas- und Wärmeentwicklung kam. Anschließend wurde eine Lösung von 25,40 g (0,10 mol) lod in 100 ml THF zugetropft, wobei es anfangs eine deutliche Exotherme und Gasentwicklung gab, zu¬ letzt das lod aber kaum noch entfärbt wurde. Danach wurde 1 h bei Raumtemperatur, dann 1 d unter Rückfluß gerührt, bei Raumtemperatur mit 50 ml Methanol hydrolysiert, 1 h gerührt, einrotiert, m 50 ml Wasser aufgenommen, mit 50 ml 2 N Na¬ tronlauge basisch gestellt, viermal mit 100 ml Methylenchlo¬ rid extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand (12,78 g fast farbloses Öl) wurde in 125 ml MTBE gelöst, klar filtriert und tropfenweise mit 30 g einer 29 %igen Lösung von Chlorwasserstoff in MTBE ver¬ setzt. Der flockige weiße Niederschlag wurde abfiltriert, ge¬ trocknet (14,31 g) und aus 300 ml Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,14 g (31 %) feine, lange, farblose Nadeln : -3,l ^c (c = 1, Wasser)

17. L-Phenylalaninol

Zu einer Suspension von 5,30 g (0,24 mol) Lithiumborhydrid und 16,50 g (0,10 mol) L-Phenylalanin in 250 ml THF wurde in¬ nerhalb von 1 h bei 5 - 12°C eine Lösung von 25,40 g (0,10 mol) lod in 75 ml THF getropft. Nach Erhitzen zuπ Rückfluß über Nacht wurden bei Raumtemperatur vorsichtig 30 ml Metha¬ nol zugetropft, das Lösungsmittel abrotiert, der verbleibende

Rückstand in 170 ml 20 %iger Kalilauge aufgenommen und die Lösung dreimal mit je 150 ml MTBE extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsul at wurde der Extrakt einrotiert, der Rück¬ stand aus Toluol umkristallisiert, abfiltriert, mit wenig To¬ luol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50"C getrock¬ net.

Ausbeute: 10,50 g (70 %) farblose Kristalle Smp: 92 - 94"C [o ]-^° : - 24,2 ^c (c = 1, EtOH)

(Lit.: [oύ]^: -22,8 ^c (c = 1,2, 1 N HC1), Aldrich-Katalog 1990-1991)