Procédé de synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-y)lméthyl)furan-2-carbaldéhyde et de nitrones à partir du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde

DOMAINE TECHNIQUE DE L’INVENTION

La présente invention concerne un procédé de synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule Chem. I ci-dessous aussi appelé composé de formule (I)), ainsi qu’un procédé de synthèse d’une nitrone de formule Chem. III (appelée également nitrone ou composé de formule (III)) via la synthèse du 5-((2-méthyl- 1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde selon l’invention.

Les nitrones de formule (III), en particulier l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine de formule (III a), obtenues selon le procédé de l’invention sont utilisées en tant qu’ agent de modification destiné à fonctionnaliser des polymères insaturés le long de la chaîne polymère.

ETAT DE LA TECHNIQUE

La modification de la structure chimique d’un polymère, telle que sa fonctionnalisation par greffage, est particulièrement recherchée lorsqu’on souhaite mettre en présence un polymère et une charge dans une composition. Cette modification impacte généralement les propriétés chimiques et physiques du polymère, ainsi que les propriétés des compositions le contenant. Par conséquent, il est toujours une préoccupation de pouvoir disposer de nouveaux polymères fonctionnels qui permettent d’améliorer le renforcement d’une composition de polymère comprenant une charge renforçante.

WO20 15/059269 décrit des composés de formule Q-A-B dans lequel le groupement Q comprend un dipôle contenant au moins un atome d’azote, A est un groupe divalent qui peut être aromatique ou non et B un cycle imidazole. Lorsqu’un élastomère greffé par ce composé est mélangé à des charges renforçantes dans une composition de caoutchouc, le compromis rigidité à cuit et hystérèse de cette composition de caoutchouc est amélioré par rapport à des compositions de caoutchouc ne comprenant pas d’ élastomère greffé. Ces composés sont donc particulièrement intéressants.

Plus récemment, il a été découvert qu’une famille de composés 1,3-dipolaires particuliers comportant un cycle hétéro-aromatique et un cycle imidazole (WO2020/249631 et WO2020/249623) présente un rendement de greffage amélioré par rapport aux composés 1,3-dipolaires de WO2015/059269 comprenant un cycle aromatique ou non aromatique et un cycle imidazole. WO2020/249623 décrit ainsi la synthèse de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine selon le schéma réactionnel Chem. SRI suivant :

[Chem. SR1]

Ce procédé de synthèse comprend ainsi 5 étapes : synthèse et isolement du 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde (produit A) à partir du D-fructose dans le DMSO ; synthèse et isolement du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (produit B) à partir du produit A dans le dichlorométhane ; synthèse et isolement du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2- carbaldéhyde (produit C) par réaction du produit B et du 2-méthylimidazole dans le DMF ; synthèse et isolement de la N-phénylhydroxy lamine (produit D) à partir du nitrobenzène ; et synthèse et isolement de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2- yl)-N-phénylméthanimine (produit E) à partir du produit D dans l’éthanol.

Les données de la littérature (Green Chem., 2011, 13, 1114-1117 ; Eur. J. Org. Chem. 2011, 1266-1270 ; Renewable Energy. 2016, 85, 994-1001 ; ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7, 5588-5601 ; et Angew Chem, Int Ed, 2008, 47, 7924-7926) décrivent également la synthèse du produit B à partir de glucose, de fructose ou encore de cellulose en milieu acide sans qu’il soit nécessaire d’isoler le produit A. Une variante du procédé selon WO2020/249623 peut donc comprendre 4 étapes avec isolement de chacun des intermédiaires réactionnels B, C et D dans le schéma réactionnel ci-dessus.

Le procédé de préparation des composés de WO2020/249623 en particulier de l’oxyde 1-(5- ((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine, est complexe (synthèse multi-étapes) et nécessite des procédures d’isolement des produits intermédiaires. En effet, pour chaque intermédiaire réactionnel, des étapes de purification par filtration, d’isolement par élimination des solvants de synthèse, puis de remise en solution pour l’étape de préparation de l’intermédiaire suivant sont nécessaires et conduisent à la perte potentielle de matière (rendement global faible), à l’augmentation des étapes unitaires, du temps de cycle global, de la consommation énergétique globale et de la quantité globale de solvant utilisée. En outre, plusieurs solvants différents sont souvent utilisés, telles que des solvants polaires (dichlorométhane (DCM), diméthylformamide (DMF), méthyl tert-butyl éther (MTBE), éthanol), des alcanes aliphatiques (éther de pétrole) ou des alcanes aromatiques (toluène), afin de faciliter la réaction, l’isolement par des étapes de lavage/extraction et/ou filtration, puis le séchage des produits intermédiaires. Cependant, la gestion d’une multiplicité de solvants complexifie le procédé de synthèse. Par ailleurs, cette multiplicité de solvants apporte aussi des contraintes d’Hygiène, de Sécurité et d’ Environnement (HSE) due par exemple à la toxicité de certains solvants (le DMF a par exemple un profil toxicologique qui limite son utilisation) ou à leur caractère volatile et inflammable (le MTBE a par exemple un point d’éclair de -33 °C). Des contraintes en termes de gestion des déchets et effluents sont aussi à noter, avec notamment des effluents toxiques, ce qui peut nécessiter des investissements coûteux. Enfin les résidus de solvant toxique (>0,3 % massique) peuvent conduire à la classification du produit final en tant que solvant toxique.

Il est toujours une préoccupation de pouvoir disposer de nouveaux procédés d’obtention de ces composés dipolaires porteurs d’une fonction imidazole permettant de réduire le nombre d’étapes d’isolement des intermédiaires de synthèse, de réduire les temps de cycle, de réduire la quantité des solvants utilisés, de réduire le nombre de solvants différents utilisés, d’augmenter la productivité en concentrant le milieu, de limiter l’utilisation de solvants toxiques ou inflammables, d’augmenter les rendements en limitant la formation de sous- produits et in fine de réduire le coût de production de ces additifs.

RESUME DE L’INVENTION

La demanderesse a ainsi développé un nouveau procédé de synthèse d’un composé 1,3- dipolaire comportant un cycle hétéro-aromatique et un cycle imidazole, à savoir les nitrones de formule (III), en particulier l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2- yl)-N-phénylméthanimine de formule (Ilia), permettant de pallier les inconvénients listés ci- dessus.

L’invention a pour objet un procédé pour la préparation d’un composé de formule Chem. I : [Chem. I] comprenant les étapes successives suivantes :

(i) préparation d’un mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’acide chlorhydrique, de l’eau, un solvant organique et éventuellement un agent de transfert de phase, ledit mélange étant chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 45°C à 80°C, de manière particulièrement préférée comprise dans un domaine allant de 55°C à 75°C, ledit solvant organique étant un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau, et ledit carbohydrate étant un monosaccharide, un polysaccharide ou un mélange de ceux-ci ;

(ii) refroidissement du mélange issu de l’étape (i) pour donner un mélange refroidi, séparation du mélange refroidi en une phase aqueuse et une phase organique, et récupération de la phase organique, ladite phase organique comprenant le solvant organique et un composé de formule Chem. II :

[Chem. II]

(iii) mélange de 2-méthylimidazole et de la phase organique issue de l’étape (ii), le 2- méthylimidazole étant en excès molaire par rapport au composé de formule Chem. II ;

(iv) récupération du composé de formule Chem. I formé suite à l’étape (iii).

Préférentiellement, le carbohydrate est un monosaccharide, de préférence du fructose tel que du D-fructose.

Préférentiellement, le solvant organique est le toluène. Préférentiellement, lors de l’étape (i) du procédé, la quantité d’acide chlorhydrique est comprise dans un domaine allant de 3 à 7 équivalents molaires, préférentiellement de 3,5 à 6 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée de 4 à 5 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.

Préférentiellement, lors de l’étape (i) du procédé, la quantité d’ions chlorures apportée par le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est comprise dans un domaine allant de 1 ,2 à 2,6 équivalents molaires, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 1,6 à 2,4 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 1,7 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.

Préférentiellement, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est choisi parmi le chlorure de magnésium et le chlorure de lithium, et est préférentiellement le chlorure de magnésium.

Préférentiellement, l’agent de transfert de phase est un halogénure d’ammonium quaternaire, par exemple un halogénure (e.g. bromure) de tétra(alkyle en C1-C20)ammonium, préférentiellement le bromure d’hexadécyltriméthylammonium, dont la quantité est avantageusement comprise dans un domaine allant de 0,001 à 0,01 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.

Préférentiellement l’étape (i) comprend les étapes suivantes :

(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et

(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; ou comprend les étapes suivantes :

(11) ajout du carbohydrate dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ;

(12) préparation d’une composition comprenant le chlorure de métal alcalin ou alcalino- terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et (i3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (i2) dans le solvant organique chauffé comprenant le carbohydrate issu de l’étape (il) ; ou comprend les étapes suivantes :

(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate et l’eau ;

(12) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement dans un domaine allant de 55 à 75°C; et

(13) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans la composition chauffée issue de l’étape (i2) ; ou comprend les étapes suivantes :

(11) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et

(12) ajout du carbohydrate dans la composition chauffée issue de l’étape (il) ; ou comprend les étapes suivantes :

(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le solvant organique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et

(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, d’une solution d’acide chlorhydrique dans la composition chauffée issue de l’étape (il).

Préférentiellement, l’étape (ii) comprend, après l’étape de refroidissement et avant l’étape de séparation, une étape de filtration du mélange refroidi afin d’éliminer les matières solides présentes, avec de préférence une étape de lavage des matières solides avec du solvant organique, de préférence avec le solvant organique de l’étape (i).

Préférentiellement, la quantité de 2-méthylimidazole lors de l’étape (iii) est comprise dans un domaine allant de 2,0 à 3,0, en particulier de 2,0 à 2,5, de préférence de 2,1 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité du composé de formule Chem. II. Préférentiellement, le mélange obtenu lors de l’étape (iii) comprenant le 2-méthylimidazole et la phase organique issue de l’étape (ii) est maintenu à une température comprise dans un domaine allant de 50°C à 90°C, plus préférentiellement 60 °C à 80 °C, de préférence de 65°C à 75 °C, préférentiellement pendant une durée comprise dans un domaine allant de 2 à 8 heures, de préférence de 3 à 6 heures.

Préférentiellement, l’étape (iii) comprend les étapes suivantes :

(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, à température ambiante, d’une fraction de la phase organique issue de l’étape (ii) au 2-méthylimidazole ;

(iii2) chauffage de la composition issue de l’étape (iii1) à une température comprise dans un domaine allant de 50 à 90°C, de préférence de 60 à 80°C , plus préférentiellement de 65°C à 75°C; et

(iii3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la fraction restante de la phase organique issue de l’étape (ii) à la composition chauffée issue de l’étape (iii2) ; ou comprend l’étape suivante

(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, du 2-méthylimidazole à la phase organique issue de l’étape (ii) chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 50 à 90°C, de préférence de 60 à 80°C, plus préférentiellement de 65°C à 75°C.

L’invention a également pour objet un procédé pour la préparation d’un composé de formule Chem. III : comprenant les étapes suivantes :

(a) préparation d’un composé de formule Chem. I par un procédé selon f invention tel que décrit ci-dessus ;

(b) réaction du composé de formule Chem. I obtenu à l’étape (a) avec un composé de formule R1-NO ₂ en présence d’un agent réducteur, préférentiellement du zinc, afin de former le composé de formule Chem. III ; et

(c) récupération du composé de formule Chem. III, dans lequel R ₁ est choisi dans le groupe constitué par les alkyles en C1-C20 linéaires ou ramifiés ; les cycloalkyles en C3-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linéaires ou ramifiées ; et les aryles en C6-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées ; de préférence R ₁ est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyle en C1-C3, plus préférentiellement encore R ₁ est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyle en C1-C3.

Préférentiellement, l’étape (b) comprend les étapes suivantes :

(bl) préparation d’une composition comprenant le composé de formule Chem. I obtenu à l’étape (a), un sel d’ammonium tel que le chlorure d’ammonium et un mélange eau/éthanol, avantageusement avec un ratio eau/éthanol en pourcentage massique compris dans un domaine allant de 1/99 à 50/50, préférentiellement compris dans un domaine allant de 5/95 à 30/70 de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 7/93 à 15/85 ;

(b2) ajout du composé R1-NO ₂ à la composition obtenue à l’étape (bl), préférentiellement en une quantité comprise dans un domaine allant de 0,80 à 1,20 équivalent molaire, de manière préférentielle de 0,90 à 1,10 équivalent molaire, de manière particulièrement préférée de 0,95 à 1,05 équivalent molaire par rapport à la quantité du composé de formule Chem. I ; et

(b3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de zinc à la composition obtenue à l’étape (b2) maintenue à une température dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C, pendant l’étape d’ajout.

Préférentiellement, la composition issue de l’étape (b3) est maintenue à une température dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C pendant une durée comprise dans un domaine allant de 4 à 6 heures. Le procédé selon l’invention permet ainsi de réduire le nombre d’étapes chimiques par rapport à l’art antérieur, tout en en utilisant des solvants plus acceptables d’un point de vue de la toxicité. Les étapes du procédé de synthèse des nitrones de formule (III) selon l’invention sont schématisées sur le schéma réactionnel Chem. SR2 ci-dessous à partir d’un carbohydrate, le D-fructose étant préféré : [Chem. SR2] dans lequel R ₁ est choisi dans le groupe constitué par les alkyles en C1-C20 linéaires ou ramifiés ; les cycloalkyles en C3-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linéaires ou ramifiées ; et les aryles en C6-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées. Le 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde, nommé produit B dans le procédé de synthèse de l’art antérieur WO2020/249623, est le composé de formule Chem. II ou (II) dans le procédé de préparation selon l’invention.

Le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde , nommé produit C dans le procédé de synthèse de l’art antérieur WO2020/249623, est le composé de formule Chem. I ou (I) selon l’invention.

L ’ oxyde 1 -(5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylmethanimine, nommé produit E dans le procédé de synthèse de l’art antérieur WO2020/249623, est le composé de formule Chem. Ilia ou (Ilia) dans le procédé de préparation selon l’invention, à savoir le composé de formule (III) avec R ₁ = phényle.

Selon le procédé de l’invention, le nombre d’étapes unitaires est ainsi réduit à 2 avec isolement des seuls composés 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (I)) et la nitrone de formule (III), en mettant en œuvre des solvants plus acceptables avec des rendements de synthèse optimisés. En outre, le recours à un milieu biphasique phase organique / phase aqueuse lors de la synthèse du composé de formule (II) limite la génération de sous-produits de décomposition dans le milieu réactionnel.

Par ailleurs, la préparation du composé de formule (II) in situ dans le procédé selon l’invention permet, de façon inattendue, de synthétiser le composé de formule (I) avec des rendements supérieurs à ceux obtenus à partir d’un composé de formule (II) commercial.

Comme cela est détaillé dans la description de l’invention, le procédé selon l’invention peut être mis en œuvre en utilisant d’autres carbohydrates que le fructose, comme un polysaccharide tel que la cellulose ou un monosaccharide tel que le glucose. Lorsque le carbohydrate est un polysaccharide, il est au préalable hydrolysé dans le milieu acide en monosaccharide lors de l’étape (i). Le monosaccharide est ensuite converti en composé de formule (II) lors de l’étape (i) du procédé selon l’invention.

DESCRIPTION DES FIGURES

[Fig. 1] : représente l’humine (b) formée à partir d’un composé de formule (II) préparé in- situ dans le procédé selon l’invention de l’exemple 1 et l’humine (a) formée à partir d’un composé de formule (II) commercial selon l’exemple 2.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION

Définitions

Dans la présente demande, sauf indication expresse différente, tous les pourcentages (%) indiqués sont des pourcentages (%) en masse.

D'autre part, tout intervalle de valeurs désigné par l'expression « entre a et b » représente le domaine de valeurs allant de plus de a à moins de b (c'est-à-dire bornes a et b exclues) tandis que tout intervalle de valeurs désigné par l'expression « de a à b » signifie le domaine de valeurs allant de a jusqu'à b (c'est-à-dire incluant les bornes strictes a et b).

Dans la présente demande, lorsqu'on désigne un intervalle de valeurs par l'expression «de a à b », on désigne également et préférentiellement l’intervalle représenté par l’expression « entre a et b ».

Les composés mentionnés dans la description peuvent être d'origine fossile ou biosourcés. Dans ce dernier cas, ils peuvent être, partiellement ou totalement, issus de la biomasse ou obtenus à partir de matières premières renouvelables issues de la biomasse. Evidemment, les composés mentionnés peuvent également provenir du recyclage de matériaux déjà utilisés, c’est-à-dire qu’ils peuvent être, partiellement ou totalement, issus d’un procédé de recyclage, ou encore obtenus à partir de matières premières elles-mêmes issues d’un procédé de recyclage. Sont concernés notamment les polymères, les plastifiants, les charges, etc.

Par « monosaccharide », on entend plus particulièrement, au sens de la présente invention, un hexose (saccharide à 6 atomes de carbone) tel qu’un aldohexose (saccharide portant une fonction aldéhyde en position terminale, c’est-à-dire sur l’atome de carbone 1) ou un cétohexose (saccharide portant une fonction cétone sur l’atome de carbone 2). Il s’agira donc en particulier de l’allose, l’altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l’idose, le galactose, le talose, le fructose, l’allulose, le gululose ou le galactulose, sous forme D ou L. Le monosaccharide sera de préférence sous une forme cyclisée.

Par « polysaccharide », on entend, au sens de la présente invention, une molécule comprenant au moins deux molécules de monosaccharide tel que défini ci-dessus (appelées unités monosaccharidiques) liées entre elles par une liaison covalente. Il peut s’agir de la cellulose.

Par « nitrone », on entend au sens de la présente invention une fonction 1,3-dipolaire répondant à la formule -C=N->0, y compris ses formes mésomères, capable de former une liaison covalente par une addition dipolaire 1,3 sur une liaison carbone-carbone insaturée.

Par « alkyle en C1-Cx », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à x atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.

Par « cycloalkyle en C3-C20 », on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé, comportant 3 à 20 atomes de carbone. A titre d’exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.

Par « chaîne hydrocarbonée aliphatique », on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant éventuellement un ou plusieurs cycles hydrocarbonés, non aromatiques. De préférence, il s’agit d’une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, à savoir une chaîne alkyle.

Par « aryle en C6-C20 », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hydrocarboné aromatique comportant de 6 à 20 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s’agit du phényle.

Par « température ambiante », on entend, au sens de la présente invention, une température comprise dans un domaine allant 15°C de 40°C, préférentiellement de 20°C à 25°C, plus préférentiellement encore une température de 23°C.

Par « humine » ou « matières solides », on entend, au sens de la présente invention, le résidu formé pendant le procédé d’obtention du composé de formule (I) et qui n’est pas soluble dans le solvant organique utilisé à l’étape (i).

Par addition en « mode semi-continu » d’un (de) composant(s) sur un/d’autres composant(s), on entend une addition progressive, c’est-à-dire par fractions ou de manière continue mais étalée dans le temps, de ce(s) composant(s) sur un le ou les autre(s) composant(s).

Le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde sera indifféremment désigné comme composé de formule Chem. I et composé de formule (I) dans la présente description.

Le 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde sera indifféremment désigné comme composé de formule Chem. II et composé de formule (II) dans la présente description.

L ’ oxyde 1 -(5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine sera indifféremment désigné comme composé de formule Chem. Ilia et composé de formule (Ilia) dans la présente description.

L’oxyde 5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N-tolylméthanimine sera indifféremment désigné comme composé de formule Chem. Illb et composé de formule (Illb) dans la présente description.

Procédé pour la préparation du 5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2- carbaldéhyde

Un premier objet de l’invention concerne un procédé pour la préparation du composé de formule (I), encore appelée Chem. I :

[Chem. I] comprenant les étapes successives suivantes :

(i) préparation d’un mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’acide chlorhydrique, de l’eau, un solvant organique et éventuellement un agent de transfert de phase, ledit mélange étant chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 45°C à 80°C, de manière particulièrement préférée comprise dans un domaine allant de 55°C à 75°C, ledit solvant organique étant un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau, et ledit carbohydrate étant un monosaccharide, un polysaccharide ou un mélange de ceux-ci;

(ii) refroidissement du mélange issu de l’étape (i) pour donner un mélange refroidi, séparation du mélange refroidi en une phase aqueuse et une phase organique, et récupération de la phase organique, ladite phase organique comprenant le solvant organique et un composé de formule (II), encore appelée Chem. II :

[Chem. II]

(iii) mélange de 2-méthylimidazole et de la phase organique issue de l’étape (ii), le 2- méthylimidazole étant en excès molaire par rapport au composé de formule (II) ;

(iv) récupération du composé de formule (I) formé suite à l’étape (iii).

Le composé de formule (I) est le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2- carbaldéhyde. Le composé de formule (II) est le 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde.

Etape (i)

Selon la présente invention, le composé de formule (II) est obtenu à partir d’un mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’acide chlorhydrique, de l’eau, un solvant organique qui est un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau et éventuellement un agent de transfert de phase, ledit mélange étant chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 45°C à 80°C, de manière particulièrement préférée comprise dans un domaine allant de 55°C à 75°C et ledit carbohydrate étant un monosaccharide, un polysaccharide ou un mélange de ceux-ci.

Lorsque le carbohydrate est un polysaccharide, celui-ci sera en premier lieu hydrolysé en monosaccharides dans le milieu acide (acide chlorhydrique) de l’étape (i).

Le monosaccharide est ensuite converti en composé de formule (II) en présence du chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux dans le milieu acide de l’étape (i).

Le carbohydrate peut être un polysaccharide comme l’inuline, la cellulose ou l’hémicellulose. De manière préférée, le polysaccharide est la cellulose.

De préférence, le carbohydrate peut être un monosaccharide comme le fructose, le sorbose ou le glucose. De manière préférée, le monosaccharide est le fructose tel que le D-fructose. Selon un mode de réalisation, le carbohydrate est du fructose ou de la cellulose.

Préférentiellement, le carbohydrate tel que le fructose est un carbohydrate biosourcé. Par « carbohydrate biosourcé », on entend au sens de la présente invention un carbohydrate issu de la biomasse qui peut être différencié du carbohydrate synthétisé à partir de matières premières fossiles par les méthodes décrites dans la norme ASTM D6866-12.

Le solvant organique est un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau, c’est-à-dire que le mélange du solvant organique et d’eau est biphasique. Il peut d’agir du toluène, d’un halogénure d’aryle (e.g. chlorobenzène) ou d’une cétone telle qu’une di((Ci-Ce)alkyl)- cétone (e.g. méthylisobutylcétone). De préférence, le solvant organique est du toluène.

L’utilisation du toluène comme solvant organique à l’étape (i) est particulièrement préférée du fait que le demandeur a observé de façon inattendue que la réaction d’obtention du composé de formule (I) dans le toluène conduit à la génération d’humine d’une structure différente de celle de l’humine formé en utilisant d’autres solvants que le toluène (comme le DMF et l’isopropanol). Cette humine est moins collante que celle formée dans les autres solvants : elle est ainsi plus facilement éliminable lors des opérations de purification avales du composé de formule (I). En outre, le caractère moins collant de l’humine limite l’encrassement des équipements et leur nettoyage s’en trouve facilité.

Le toluène est aussi une alternative aux solvants de l’art antérieur plus acceptable.

La température du mélange comprenant un carbohydrate, un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, de l’acide chlorhydrique, de l’eau, un solvant organique qui est un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau et éventuellement un agent de transfert de phase est choisi de façon à maximiser le rendement et de limiter la chimie parasite. Une température trop élevée peut entraîner une dégradation rapide du composé de formule (II) formé, une baisse de sélectivité et du rendement. Une température trop basse (inférieure à 30°C) peut conduire à un faible rendement en composé de formule (II).

La température du mélange peut être ainsi comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, préférentiellement de 45°C à 80°C, de manière particulièrement préférée de 55°C à 75°C.

La quantité d’acide chlorhydrique est avantageusement comprise dans un domaine allant de 3 à 7 équivalents molaires, préférentiellement de 3,5 à 6 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée de 4 à 5 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.

La quantité d’ions chlorure apportée par le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est avantageusement comprise dans un domaine allant de 1,2 à 2,6 équivalents molaires, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 1,6 à 2,4 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 1,7 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.

Selon un mode de réalisation, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est choisi parmi le chlorure de magnésium et le chlorure de lithium, et est préférentiellement le chlorure de magnésium. Le chlorure de magnésium peut être hydraté, en particulier hexahydraté.

Lorsque le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est le chlorure de magnésium, la quantité de chlorure de magnésium est avantageusement comprise dans un domaine allant de 0,6 à 1,3 équivalents molaires, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 0,8 à 1,2 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 0,85 à 1,1 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.

Lorsque le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux est le chlorure de lithium, la quantité de chlorure de lithium est avantageusement comprise dans un domaine allant de 1,2 à 2,6 équivalents molaires, préférentiellement comprise dans un domaine allant de 1,6 à 2,4 équivalents molaires, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 1 ,7 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.

Optionnellement, selon une variante du procédé, l’étape (i) peut comprendre un agent de transfert de phase. L’utilisation d’un agent de transfert de phase peut permettre d’améliorer le rendement de la réaction d’obtention du composé de formule (II). L’agent de transfert de phase est avantageusement un halogénure d’ammonium quaternaire, par exemple un halogénure (e.g. bromure) de tétra(alkyle en C1-C20)ammonium, et préférentiellement le bromure d’hexadécyltriméthylammonium, dont la quantité est avantageusement comprise dans un domaine allant de 0,001 à 0,01 équivalents molaires par rapport à la quantité d’unités monosaccharidiques présentes dans le carbohydrate.

Le mélange de carbohydrate, d’un chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, d’acide chlorhydrique, d’eau, de solvant organique et éventuellement d’un agent de transfert de phase est préférentiellement obtenu selon un mode semi-continu, c’est-à-dire en procédant à l’ajout en mode semi-continu, tel que défini ci-dessus, d’une partie des composants du mélange sur l’autre partie des composants du mélange.

Par exemple, une composition comprenant le carbohydrate, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase peut être ajoutée en mode semi-continu dans le solvant organique. L’ajout est avantageusement effectué en mode semi-continu pour limiter la concentration du carbohydrate dans la phase organique et par conséquent les réactions parasites. La composition comprenant le carbohydrate, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase peut être préparée par ajout du carbohydrate, de préférence à température ambiante, à un mélange comprenant le chlorure de métal alcalin ou d’alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique et éventuellement l’agent de transfert de phase. Le carbohydrate peut également être ajouté seul ou en solution dans l’eau à un mélange contenant les autres réactifs. Inversement, les composants de la composition peuvent être additionnés sur le carbohydrate.

Un mélange comprenant le chlorure de métal alcalin ou d’alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique et éventuellement l’agent de transfert de phase peut également être additionné sur une solution de solvant organique et de carbohydrate.

Une solution d’acide chlorhydrique peut également être ajoutée à un mélange comprenant le carbohydrate, le solvant organique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase.

Selon un mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :

(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et

(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C.

Selon un autre mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :

(11) ajout du carbohydrate dans le solvant organique chauffé à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ;

(12) préparation d’une composition comprenant le chlorure de métal alcalin-ou alcalino- terreux, l’acide chlorhydrique, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase ; et

(13) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (i2) dans le solvant organique chauffé comprenant le carbohydrate issu de l’étape (il).

Selon un autre mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :

(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate et l’eau ;

(12) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et

(13) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la composition issue de l’étape (il) dans la composition chauffée issue de l’étape (i2).

Selon un autre mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :

(11) préparation d’une composition comprenant le solvant organique, l’acide chlorhydrique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et

(12) ajout du carbohydrate dans la composition chauffée issue de l’étape (il).

Selon un autre mode de réalisation, l’étape (i) du procédé comprend les étapes suivantes :

(11) préparation d’une composition comprenant le carbohydrate, le solvant organique, le chlorure de métal alcalin ou alcalino-terreux, l’eau, et éventuellement l’agent de transfert de phase, ladite composition étant chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 35°C à 90°C, en particulier de 45°C à 80°C, préférentiellement de 55 à 75°C ; et

(12) ajout, de préférence en mode semi-continu, d’une solution d’acide chlorhydrique dans la composition chauffée issue de l’étape (il).

Le mélange est chauffé pendant une durée permettant d’optimiser le rendement en composé de formule (II) tout en limitant la formation de produits secondaires et de décomposition dudit composé. La durée de l’étape (i) est également adaptée en fonction de la nature du carbohydrate. Ainsi, dans le cas d’un procédé mis en œuvre avec un polysaccharide telle que la cellulose comme carbohydrate, la durée de l’étape (i) est adaptée de façon à optimiser également l’étape préalable d’hydrolyse du polysaccharide en monosaccharide.

Dans le cas d’un procédé mis en œuvre dans un réacteur de laboratoire de 500 ml avec du fructose comme carbohydrate, la durée de l’étape (i) est typiquement inférieure à 90 minutes.

De préférence, lors de l’étape (i), le mélange est agité avec une vitesse d’agitation permettant d’assurer un bon mélange des composants tout en limitant le cisaillement. Ainsi, dans le cas d’un procédé mis en œuvre dans un réacteur de laboratoire de 500 ml, la vitesse d'agitation est comprise dans un domaine allant de 300 à 1000 tr/min.

Etape (ii)

L’étape (ii) permet de récupérer la phase organique contenant le composé de formule (II) formé à l’étape (i), sans pour autant isoler ce composé. En effet, du fait de son caractère hydrophobe, le composé de formule (II) se partitionne majoritairement dans la phase organique du mélange à base du solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène.

Ainsi, le mélange issu de l’étape (i) est refroidi, idéalement à température ambiante, avant de le séparer en une phase organique et une phase aqueuse, et de récupérer la phase organique qui contient le composé de formule (II).

De préférence, une étape de filtration est effectuée après l’étape de refroidissement et avant l’étape de séparation afin d’éliminer les matières solides présentes.

Les matières solides sont avantageusement lavées avec le solvant organique de l’étape précédente, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène.

Ces matières solides, encore appelé humine, sont constituées majoritairement d’oligomères d’unités monosaccharidiques et/ou de dérivés furaniques.

La phase organique est ensuite avantageusement traitée en mettant en œuvre des étapes bien connues de l’homme du métier. Ainsi, par exemple, la phase organique est lavée, une ou plusieurs fois, avec une solution aqueuse de NaCl saturée.

La phase organique peut être optionnellement séchée, par exemple par mise en contact avec du MgSCh, par distillation azéotropique ou par passage sur une membrane/cartouche asséchante ou sur un tamis.

Comme décrit précédemment, le composé de formule (II) se partitionne majoritairement dans la phase organique et n’est pas isolé avant engagement dans l’étape (iii), ce qui constitue une amélioration du procédé existant qui nécessitait des étapes supplémentaires et fastidieuses de séparation et de purification. Outre la qualité de l’humine qui est différente dans le procédé de l’invention, les demandeurs ont aussi noté que la quantité d’humine formée dans le cadre du procédé selon l’invention est minimisée (maximum 30 % p/p (p/p=poids/poids) à 40 % p/p par rapport au composé de formule (II)) lorsque le solvant organique est un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène, ce qui limite les opérations de nettoyage et de maintenance des équipements, qui peuvent se révéler fastidieuses en raison des propriétés collantes et encrassantes de l’humine.

Les demandeurs ont observé par ailleurs que la phase organique obtenue à l’étape (ii) est stable si elle est stockée à basse température (typiquement dans un domaine allant - 20 °C à +4 °C) pendant au moins 3 jours et pendant plusieurs heures à 70°C. Dans la littérature, il est en revanche reporté que le composé de formule (II) isolé est peu stable sans agent stabilisant et se décompose rapidement à température ambiante : il doit ainsi être stocké à froid (-5 °C) et en présence d’additifs.

A l’issue de cette étape, le composé de formule (II) est obtenu avec un rendement supérieur à 30%, en particulier supérieur à 50% de préférence supérieur à 60%.

Etape (iii)

L’étape (iii) de synthèse du composé de formule (I) à partir du composé de formule (II) est réalisée dans le même solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène, que celui de l’étape (i), celui-ci étant présent dans la phase organique récupérée à l’étape (ii) et contenant le composé de formule (II).

WO2020/249631 décrit la synthèse du composé de formule (I) à partir du composé (II) dans le DMF qui présente l’inconvénient d’avoir une certaine toxicité.

Le brevet US4729851 décrit également la synthèse d’une molécule proche du composé de formule (I) à la différence qu’elle comprend un imidazole et non un méthylimidazole. La préparation de ce composé est réalisée dans le chloroforme, moins acceptable d’un point de vue HSE que le solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau, notamment le toluène, utilisé à l’étape (iii). L’utilisation à l’étape (iii) du même solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène, qu’à l’étape (i) permet en outre la mise en œuvre directe de la phase organique comprenant le solvant organique et le composé de formule (II) issue de l’étape (ii) et d’éviter ainsi les étapes de séparation et de purification du composé de formule (II).

Le composé de formule (I) est obtenu par réaction du 2-méthylimidazole et du composé de formule (II) présent dans la phase organique issue de l’étape (ii), le 2-méthylimidazole étant en excès molaire par rapport au composé de formule (II).

Selon un mode de réalisation, la quantité de 2-méthylimidazole lors de l’étape (iii) est comprise dans un domaine allant de 2,0 à 3,0 équivalents molaires, de préférence dans un domaine allant de 2,0 à 2,5, plus préférentiellement de 2,1 à 2,2 équivalents molaires par rapport à la quantité du composé de formule (II).

La quantité de 2-méthylimidazole à engager lors de l’étape (iii) sera plus particulièrement calculée à partir de la concentration en composé de formule (II) dans la phase organique issue de l’étape (ii) déterminée par un dosage, par exemple par RMN.

Le mélange de 2-méthylimidazole et de la phase organique contenant le composé de formule (II) non isolé issue de l’étape (ii) est réalisé de préférence en mode semi-continu. Le 2- méthylmidazole est ajouté en mode semi-continu sur ladite phase organique ou bien ladite phase organique est ajoutée en mode semi-continu sur le 2-méthylmidazole.

Selon un mode de réalisation, l’étape (iii) comprend les étapes suivantes :

(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, d’une fraction de la phase organique issue de l’étape (ii) au 2-méthylimidazole à température ambiante ;

(iii2) chauffage de la composition issue de l’étape (iiil) à une température comprise dans un domaine allant de 50 à 90°C, de préférence de 60 °C à 80 °C , plus préférentiellement de 65°C à 75°C; et

(iii3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de la fraction restante de la phase organique issue de l’étape (ii) à la composition chauffée issue de l’étape (iii2) .

Selon un autre mode de réalisation, l’étape (iii) comprend l’étape suivante :

(iiil) ajout, de préférence en mode semi-continu, du 2-méthylimidazole à la phase organique issue de l’étape (ii) chauffée à une température comprise dans un domaine allant de 50 °C à 90 °C, de préférence de 60°C à 80°C, de préférence de 65°C à 75°C. D’une manière avantageuse dans ce mode de réalisation, le 2-méthylimidazole peut être ajouté sous forme d’une composition comprenant le 2-méthylimidazole et un solvant polaire non nucléophile. Cela permet un ajout semi-continu contrôlé du 2-méthylimidazole. Le solvant polaire non nucléophile peut être un solvant alcoolique tel que l’isopropanol.

Le temps d’ajout semi-continu selon l’un quelconque des modes de réalisation précédents est avantageusement compris dans un domaine allant de 2 heures à 8 heures, de préférence de 3 heures à 6 heures.

Avantageusement le mélange obtenu lors de l’étape (iii) comprenant le 2-méthylimidazole et la phase organique issue de l’étape (ii) est maintenu à une température comprise dans un domaine allant de 50°C à 90°C, plus préférentiellement de 60 °C à 80 °C, plus préférentiellement de 65°C à 75°C de préférence pendant une durée comprise dans un domaine allant de 4 à 6 heures, notamment dès la fin de l’ajout, en particulier en mode semi- continu, du 2-méthylimidazole ou de la phase organique issue de l’étape (ii).

La préparation du composé de formule (II) selon l’invention permet, de façon inattendue, de synthétiser le composé de formule (I) avec des rendements supérieurs à ceux obtenus à partir d’un composé de formule (II) commercial, tel que, par exemple, le produit commercialisé par ABCR.

En effet, comme illustré dans les exemples 1 et 2, l’utilisation d’un composé de formule (II) commercial tel que celui de ABCR conduit à un rendement en composé (I) trois fois plus faible dans les mêmes conditions opératoires. Les composés de formule (II) disponibles commercialement contiennent des impuretés, en particulier de l’acide acétique, qui diffèrent de celles du composé de formule (II) préparé in situ dans le procédé selon l’invention. Ces impuretés montrent que les voies de synthèse sont différentes. De plus celles-ci semblent avoir un impact négatif sur le rendement, avec la formation d’humine en quantité plus importante. Il est en effet connu que les impuretés acides comme les acides de Brônsted peuvent avoir un impact sur le rendement en produit d’addition et la formation de sous- produits polymériques comme cela est décrit dans US4729851A.

En outre, l’humine formée lors de l’étape (iii) à partir d’un composé de formule (II) préparé in-situ dans le procédé selon l’invention présente un caractère moins encrassant que l’humine formée à partir d’un composé de formule (II) commercial. Cela est illustré sur la Figure 1 comparant l’humine (b) formée à partir d’un composé de formule (II) préparé in-situ dans le procédé selon l’invention de l’exemple 1 et l’humine (a) formée à partir d’un composé de formule (II) commercial selon l’exemple 2.

Les étapes (i) à (iii) sont donc interdépendantes et doivent être toutes mises en œuvre pour assurer un rendement maximum, avec des gains d’étapes unitaires et pour éviter la présence d’impuretés présentes dans les composés de formule (II) commerciaux qui influent négativement sur le rendement.

Etape (iv)

A l’issue de l’étape (iii), une partie du composé de formule (I) est piégée dans le précipité solide qui se forme durant la réaction. Le composé de formule (I) présent dans ce précipité pourra être récupéré par des techniques bien connues de l’homme du métier, comme par exemple par filtration du mélange issu de l’étape (iii) et des lavages successifs du résidu de la filtration (appelé couramment gâteau) avec le solvant organique, à savoir un solvant polaire aprotique non soluble dans l’eau tel que le toluène, de l’étape (i), pour maximiser la récupération de ce composé de formule (I) dans le filtrat.

Le composé de formule (I) pourra ensuite être séparé du filtrat par des techniques bien connues de l’homme du métier, comme par cristallisation. Si la pureté est insuffisante, des opérations de purifications supplémentaires sont possibles, comme des extractions liquide- liquide de type solvant organique / eau. Le couple dichlorométhane/eau pour l’extraction liquide/liquide est particulièrement préféré.

A l’issue de cette étape (iv), le composé de formule (I) est récupéré avec un rendement supérieur à 30%, de préférence supérieur à 40%. Il est obtenu avec une pureté molaire supérieur à 90%.

Procédé pour la synthèse d’une nitrone de formule (III).

Le procédé pour la préparation du composé de formule (III) suivante, encore appelée Chem.

III :

[Chem. III] comprend les étapes suivantes :

(a) préparation d’un composé de formule (I) par un procédé selon l’invention tel que décrit ci-dessus ;

(b) réaction du composé de formule (I) obtenu à l’étape (a) avec un composé de formule R ₁ - NO ₂ en présence d’un agent réducteur, préférentiellement du zinc, afin de former le composé de formule (III) ; et

(c) récupération du composé de formule (III) ; avec. R ₁ est choisi dans le groupe constitué par les alkyles en C1-C20 linéaires ou ramifiés ; les cycloalkyles en C3-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linéaires ou ramifiées ; et les aryles en C6-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées ; de préférence R ₁ est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3, plus préférentiellement encore R ₁ est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3.

Parmi les composés de formule (III), ceux dans lesquels R ₁ est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées sont préférés; de préférence R ₁ est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3, de préférence R ₁ est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3. Plus préférentiellement encore, parmi les composés de formules (III), les composés de formule (Ilia) et (IHb) sont les préférés. Le composé de formule (Ilia), encore appelé Chem. Ilia, est l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H- imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N -phény Iméthanimine.

[Chem. Ilia] Le composé de formule (Illb), encore appelé Chem. Illb, est l’oxyde 5-((2-méthyl-1H- imidazol- 1 -yl)méthyl)furan-2-yl)-N -tolylméthanimine.

[Chem. Illb] Le procédé selon l’invention permet de synthétiser le composé de formule (III) sans qu’il ne soit nécessaire de séparer le produit R ₁ -NH-OH obtenu à partir du composé R1-NO ₂ , avec R ₁ défini ci-dessus, avant réaction avec le composé de formule (I), mais en le générant in- situ, ce qui simplifie le procédé de synthèse. Etape (b)

Ladite étape (b) du procédé selon l’invention est avantageusement réalisée en présence d’un agent réducteur.

De manière préférée, l’agent réducteur est choisi parmi le zinc et l’hydrogène, préférentiellement est du zinc. Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, la quantité d’agent réducteur est de 1,5 à 6 équivalents molaires, de préférence de 2 à 5 équivalents molaires, par rapport à la quantité de composé de formule (I).

Lorsque l’agent réducteur est l’hydrogène, l’étape (b) sera avantageusement réalisée également en présence d’un catalyseur métallique d’hydrogénation connu de l’homme du métier, qu’il soit supporté (comme par exemple Pd/C, Pt/C, Ru/C ou Rh/C) ou non supporté (comme par exemple le réactif de Tebbe ou le Nickel de Raney).

Lorsque l’agent réducteur est le zinc, l’étape (b) sera avantageusement réalisée en présence d’un acide, avantageusement choisi parmi un acide organique (e.g. acide acétique, acide propionique, ou tout acide carboxylique organique alkylé) et un sel d’acide faible (e.g. un sel d’ammonium tel que le chlorure d’ammonium). De préférence, l’étape (b) est réalisée, lorsque l’agent réducteur est le zinc, en présence d’un sel d’ammonium, tel que le chlorure d’ammonium.

Ladite étape (b) est également avantageusement réalisée en présence d’un solvant.

Avantageusement, le solvant est choisi parmi l’eau, un solvant alcool (e.g. éthanol, alcool isopropylique), un solvant éther (e. g. tétrahydrofurane, dioxane), un solvant nitrile (acétonitrile,...) et leurs mélanges ; de préférence choisi parmi l’eau, un solvant alcool, et leurs mélanges. Lorsqu’un mélange de solvants est utilisé, le mélange est avantageusement monophasique. Le mélange de solvants est avantageusement un mélange eau/solvant alcool comme un mélange eau/éthanol.

Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, le solvant est un mélange eau/éthanol, avantageusement avec un ratio eau/éthanol en pourcentage massique compris dans un domaine allant de 1/99 à 50/50, préférentiellement compris dans un domaine allant de 5/95 à 30/70, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 7/93 à 15/85. Le mélange eau/éthanol est acceptable d’un point de vue HSE et permet un rendement maximisé.

Le composé de formule R1-NO ₂ utilisé dans l’étape (b) est un composé dans lequel R ₁ est choisi dans le groupe constitué par les alkyles en C1-C20 linéaires ou ramifiés ; les cycloalkyles en C3-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaines hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linéaires ou ramifiées ; et les aryles en C6-C20 éventuellement substitués par une ou plusieurs chaînes hydrocarbonées aliphatiques, de préférence saturées et linaires ou ramifiées.

De préférence, le composé de formule R1-NO ₂ utilisé dans l’étape (b) est un composé dans lequel R ₁ est un aryle en C6-C20 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1- C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3.

Plus préférentiellement encore, le composé de formule R1-NO ₂ utilisé dans l’étape (b) est un composé dans lequel R ₁ est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3.

Selon un mode de réalisation, l’étape (b) comprend les étapes suivantes :

• (bl) préparation d’une composition comprenant le composé de formule (I) obtenu à l’étape (a), un sel d’ammonium tel que le chlorure d’ammonium et un mélange eau/éthanol, avantageusement avec un ratio eau/éthanol en pourcentage massique compris dans un domaine allant de 1/99 à 50/50, préférentiellement compris dans un domaine allant de 5/95 à 30/70, de manière particulièrement préférée dans un domaine allant de 7/93 à 15/85;

• (b2) ajout du composé de formule R1-NO ₂ , avec R ₁ tel que défini ci-dessus, à la composition obtenue à l’étape (bl), préférentiellement en quantité comprise dans un domaine allant de 0,80 à 1 ,20 équivalent molaire par rapport à la quantité du composé de formule (I), de manière préférentielle de 0,90 à 1,10, de manière particulièrement préférée de 0,95 à 1,05 ; et

• (b3) ajout, de préférence en mode semi-continu, de zinc à la composition obtenue à l’étape (b2) maintenue à une température comprise dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C, pendant l’étape d’ajout.

Selon un mode de réalisation, lors de l’étape (bl), une solution de sel d’ammonium dans l’eau est ajoutée à une solution du composé de formule (I) dans l’éthanol.

Afin de contrôler la température lors du mélange et garantir un rendement maximum, l’ajout des composants est préférentiellement effectué dans l’ordre suivant : au mélange eau/éthanol comprenant le composé de formule (I) et le sel d’ammonium est ajouté le composé de formule R ₁ -NChpuis le zinc, de préférence en mode semi-continu.

L’étape (b3) est avantageusement réalisée à une température maîtrisée comprise dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15°C à 22°C, de préférence autour de 20°C, afin de limiter la formation de sous-produits.

Selon un mode de réalisation, la composition issue de l’étape (b3), avant réalisation de l’étape (c), est maintenue à une température comprise dans un domaine allant de 15°C à 25°C, préférentiellement de 15 à 22°C, de préférence pendant 4 à 6 heures dès la fin de l’ajout, de préférence en mode semi-continu, du zinc. Avantageusement, une quantité stoechiométrique de composé de formule R1-NO ₂ par rapport au composé de formule (I) est utilisée. Un excès du composé R1-NO ₂ ne permettrait pas d’améliorer le rendement en composé de formule (I) et générerait, de plus, des sous-produits.

Etape (c)

Lors de l’étape (c), le composé de formule (III) est récupéré, notamment après des étapes de traitement et de purification classiques pour l’homme du métier. Par exemple : le milieu est filtré puis le résidu est lavé à l’éthanol ; les filtrats sont réunis et évaporés ; le résidu est repris dans un mélange MTBE/ Acétate d’éthyle, puis recristallisé à température ambiante.

A l’issue de cette étape (c), le composé de formule (III) est obtenu avec un rendement supérieur à 70% par rapport à la quantité de composé de formule (I) initiale. Le composé de formule (III) est avantageusement obtenu avec une pureté molaire supérieure à 90mol%.

Polymère modifié par greffage d’un composé de formule (III).

Par « polymère modifié obtenu par greffage » ou « polymère modifié par greffage », on entend un polymère obtenu par réaction de greffage du composé de formule (III) dont la fonction nitrone est apte à former une liaison covalente avec une insaturation de la chaîne du polymère.

De manière connue, un polymère comprend généralement au moins une chaîne polymère principale. Cette chaîne polymère peut être qualifié de principale à partir du moment où toutes les autres chaînes du polymère sont considérées comme des chaînes pendantes comme le mentionne le document « Glossary of basic terms in polymer science » (IUPAC recommendations 1996), PAC, 1996, 68, 2287, p2294.

Par « insaturation », on entend une liaison covalente multiple entre deux atomes de carbone, cette liaison covalente multiple pouvant être une double liaison carbone-carbone ou une triple liaison carbone-carbone, de préférence une double liaison carbone-carbone.

Par « chaîne de polymère initial », on entend au sens de la présente invention la chaîne du polymère avant la réaction de greffage, cette chaîne comprenant au moins une insaturation susceptible de réagir avec le composé de formule (III). Le polymère initial est donc le polymère servant de réactif de départ lors de la réaction de greffage. La réaction de greffage permet à partir d'un polymère initial d'obtenir un polymère modifié. De préférence, ce polymère initial est un élastomère, c’est-à-dire un polymère présentant des propriétés élastiques, plus préférentiellement encore un élastomère diénique.

Par élastomère (ou indistinctement caoutchouc) « diénique », on entend un élastomère constitué au moins en partie (i.e., un homopolymère ou un copolymère) d'unités de répétition issues de monomères diéniques, c’est-à-dire de monomères porteurs de deux doubles liaisons carbone-carbone, conjuguées ou non. L’élastomère diénique peut être naturel ou synthétique.

Le composé de formule (III), plus préférentiellement le composé de formule (III) dans lequel R ₁ est un aryle en C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1-C6, de préférence un ou plusieurs alkyles en C1-C3, plus préférentiellement les composés de formule (Ilia) et (Illb), est utile comme agent de modification d'un polymère. Il peut être greffé sur un ou plusieurs polymères comprenant au moins une liaison carbone-carbone insaturée, en particulier ce polymère peut être un élastomère et plus particulièrement un élastomère diénique tel que défini précédemment.

Le polymère porte alors le long de la chaîne polymère principale un ou plusieurs groupes pendants issus de la réaction de greffage du composé de formule (III). Avantageusement, ces groupes pendants sont répartis le long de la chaîne polymère principale de façon aléatoire.

Selon un mode de réalisation préféré, le taux molaire de greffage du composé de formule (III) est compris dans un domaine allant de 0,01 % à 15 %, de préférence de 0,05 % à 10 %, plus préférentiellement de 0,07 à 5 %.

Par « taux molaire de greffage », on entend le nombre de moles de composé de formule (III) greffé sur le polymère pour 100 moles d'unité de répétition constituant le polymère initial. Le taux molaire de greffage peut être déterminé par les méthodes conventionnelles d'analyses des polymères, telles que par exemple l’analyse RMN.

Le polymère modifié est obtenu selon un procédé comprenant une étape de greffage sur un polymère initial comprenant au moins une insaturation du composé de formule (III) par cycloaddition [3+2] du motif nitrone du composé de formule (III) sur ladite insaturation.

Le mécanisme de cette cycloaddition est notamment illustré dans le document W02012/007441. Lors de cette réaction, ledit composé de formule (III) forme des liaisons covalentes avec la chaîne du polymère.

Selon un mode de réalisation, le greffage du composé de formule (III) peut être réalisé en masse, par exemple dans une extrudeuse, un mélangeur interne ou dans un mélangeur externe tel qu'un mélangeur à cylindres.

Selon un autre mode de réalisation, le procédé de préparation d’un polymère modifié peut être effectué en solution, par exemple en continu ou en discontinu. Le polymère ainsi obtenu par greffage peut être séparé de sa solution par tout type de moyen connu par l’homme du métier et en particulier par une opération de stripping à la vapeur d'eau.

De préférence, le polymère initial est un élastomère, plus préférentiellement encore est un élastomère diénique.

Composition

Le polymère modifié obtenu par greffage du composé de formule (III) tel que défini ci- dessus (y compris ses formes préférées) peut être utilisé dans une composition comprenant en outre au moins un additif.

Les additifs utilisables dans la composition peuvent être des plastifiants (tels que des huiles plastifiantes et/ou des résines plastifiantes), des charges (renforçantes ou non renforçantes), des pigments, des agents de protection (tels que des cires anti-ozone, des anti-ozonants chimiques, des anti-oxydants et des agents anti-fatigue), des résines renforçantes (telles que décrites par exemple dans la demande WO 02/10269), un système de réticulation, par exemple à base de soufre et autres agents de vulcanisation, et/ou de peroxyde et/ou de bismaléimide. De préférence, cet additif est une charge renforçante, plus préférentiellement cet additif est une charge renforçante inorganique, plus préférentiellement encore cet additif est une silice.

Références bibliographiques

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Eur. J. Org. Chem. 2011, 1266-1270

Renewable Energy. 2016, 85, 994-1001

ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7, 5588-5601

Angew Chem, Int Ed, 2008, 47, 7924-7926

Carbohydrate Research, 187(1), 15-23; 1989

Organic Synthèses, Coll. Vol. 4. p. 57 (1925)

EXEMPLES

Les exemples qui suivent permettent d’illustrer l’invention, cette dernière ne saurait cependant être limitée à ces seuls exemples. Caractérisation des molécules.

La conversion, le rendement en produit dosé, l’analyse structurale ainsi que la détermination des puretés molaires des molécules de synthèse sont réalisées par une analyse RMN. Les spectres sont acquis sur un spectromètre Avance 3 400 MHz BRUKER équipé d’une sonde "large bande" BBFO-zgrad 5 mm. L’expérience RMN ¹ H quantitative, utilise une séquence simple impulsion 30° et un délai de répétition de 3 secondes entre chacune des 64 acquisitions. Les échantillons sont solubilisés dans un solvant deutéré, le diméthylsulfoxide deutéré (DMSO) sauf indication contraire. Le solvant deutéré est également utilisé pour le signal de lock. Par exemple, la calibration est réalisée sur le signal des protons du DMSO deutéré à 2.44 ppm par rapport à une référence TMS à 0 ppm. Le spectre RMN ¹ H couplé aux expériences 2D HSQC ¹ H/ ¹³ C et HMBC ¹ H/ ¹³ C permettent la détermination structurale des molécules (cf. tableaux d’attributions). Les quantifications molaires sont réalisées à partir du spectre RMN 1 D ¹ H quantitatif.

La concentration et donc le rendement du composé (II) en solution est obtenu par la même technique, par étalonnage externe en ajoutant une quantité connue d’un produit dont les signaux n’interfèrent pas avec les signaux des espèces présentes, comme par exemple le benzoate de benzyle.

Exemple 1 : Synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhvde selon le procédé conforme à l’invention

L’exemple ci-dessous est un mode de réalisation préféré de l’invention. D’autres modes de réalisation sont possibles. Le composé de formule (I) est synthétisé selon les étapes (i) à (iv) du procédé selon l’invention à partir du D-fructose.

Le D-fructose est acheté chez Aldrich sous la référence F0127.

Etape (i) :

Préparation des sels dans l’acide chlorhydrique

203 g de MgCL hexahydraté (1 équiv. par rapport au D-fructose (équiv.=équivalent)) sont solubilisés dans une solution d’acide chlorhydrique concentré à 37 % (423 g, 4.3 équiv. d’HCl par rapport au D-fructose) à température ambiante (T=23°C), sous agitation, jusqu’à obtention d’une solution homogène transparente incolore (concentration en MgCL hexahydraté dans l’acide : 2,3 % mol.). On solubilise ensuite, dans la solution MgCL/HCl, du bromure de hexadécyl(triméthyl)ammonium (1.8 g, 0,5 % mol par rapport au D-fructose) jusqu’à l’obtention d’une solution homogène transparente et incolore. On solubilise progressivement le D-fructose (180 g, 1 équiv.) dans la solution précédente par ajouts par portion à température ambiante (temps d’ajout et de solubilisation : 30 minutes).

La solution obtenue est appelée Sol. A (concentration en D-fructose dans Sol. A : 2,2 % mol). Cette solution Sol. A est ensuite versée dans une ampoule de coulée.

Synthèse du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (II))

On introduit dans un réacteur de 500 ml le toluène (1040 g, soit 5,8 kg/kg de D-fructose) afin d’obtenir une solution qu’on appelle Sol. B. On chauffe à 70°C et sous agitation à 700 tr/minute la solution Sol. B. La solution Sol. A est ajoutée gouttes à gouttes sur la solution Sol. B pendant une durée de 20 min. On maintient ensuite le mélange réactionnel à une température de 70°C pendant 20 minutes. On observe la formation d’une poudre noire dans le milieu.

La réaction est suivie par chromatographie en couche mince (CCM) en utilisant comme solvant d’élution un mélange CfLCL/McOH à 90/10 (vol /vol). La révélation s’effectue avec un mélange iode/silice. Le facteur de rétention du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde est de 0,84 (Rf(composé de formule (II) = 0,84) et on contrôle également la formation de ce composé par RMN ¹ H.

Etape (ii)

Récupération de la phase organique comprenant le solvant et le 5-(chlorométhyl)furan-2- carbaldéhyde (composé de formule (II))

Après refroidissement à température ambiante (T=23°C), le mélange réactionnel de l’étape (i) est filtré sur un entonnoir Büchner sous vide. Le solide (poudre noire) est lavé au toluène trois fois. La masse ajoutée de toluène à chaque rinçage est d’environ 5 % massique du volume réactionnel total, soit 100 g, puis le solide est éliminé.

Le filtrat biphasique composé d’une phase organique supérieure de couleur marron/rouge (34 % en v/v) et d’une phase aqueuse inférieure de couleur jaune (66% v/ v) est récupéré. Après décantation et séparation, on récupère la phase organique supérieure. La phase aqueuse n’est pas conservée.

La phase organique est lavée avec de la saumure (concentration du NaCl ~37 % massique dans de l’eau distillée) jusqu’à ce que la phase aqueuse ait un pH supérieur ou égal à 1, de préférence supérieur ou égal à 5. L’homme du métier saura adapter le nombre de lavage/ extraction de la phase organique en fonction de la taille du réacteur (cf. Tableau 1). Le ratio massique : m(phase organique)/(m(phase saumure))~2,5. On laisse décanter les solutions à chaque lavage.

[Tableau 1]

A Tissue de cette étape (ii), le rendement en 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde obtenu à partir de D-fructose dans cet exemple est de 69 % (101 g, dosé par RMN ¹ H).

Étape (iii) : alkylation du composé de formule (II) non isolé par le 2-méthylimidazole

On introduit du 2-méthylimidazole (1.5 mol, 119 g, soit 2,1 équiv. par rapport au composé de formule (II) dont la concentration est déterminée dans la solution Sol. C) à température ambiante (T=23°C) dans le réacteur de 500 ml.

On ajoute 20 % de la solution Sol. C au goutte à goutte et à température ambiante. Aucune exothermic n’a été constatée durant l’ajout. Lorsque le 2-méthylimidazole est solubilisé dans le milieu réactionnel, on chauffe ce milieu réactionnel à 70°C. On continue ensuite l’addition des 80 % résiduels de la solution Sol. C sur une période de 2 heures. Après la fin de l’ajout, on maintient le milieu réactionnel à une température de 70°C pendant 5 heures sous agitation. Le mélange réactionnel obtenu à Tissue de cette étape, appelé Sol. D, se présente sous forme d’une phase liquide avec un précipité noir.

La réaction est suivie par CCM (Rf(composé de formule (I)) = 0,6) avec comme solvant d’élution un mélange CH ₂ CL ₂ /MeOH à 90/10 (vol/vol). La révélation du composé de formule (I) s’effectue sous lampe UV à une longueur d’onde de 254 nm. Étape (iv) : Récupération du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (I))

Le mélange réactionnel Sol. D est laissé décanter tout en maintenant la température à 70°C ; puis on récupère la phase surnageante limpide jaune, par aspiration par exemple.

Le dépôt noir résiduel dans le réacteur est lavé 3 fois avec du toluène en laissant 30 minutes sous agitation à 70 °C à chaque fois. La masse de toluène ajoutée pour chaque lavage correspond à environ 40 % à 50 % de la masse du milieu réactionnel complet (Sol. D), soit 450 g de toluène. Les surnageants sont récupérés à chaque fois après décantation. Les phases organiques (c’est-à-dire la phase surnageante initiale et les phases organiques issues des lavages au toluène) sont réunies ensemble et sont placées à -20°C pour cristallisation pendant quelques heures. On filtre la solution pour récupérer des cristaux de couleur jaune/orangé ou blanc d’une part et le filtrat d’autre part. Le filtrat est mis à -20°C pour une nouvelle cristallisation. On filtre à nouveau et on récupère les cristaux. Le dépôt noir issu des lavages est séché, puis on vérifie par RMN ¹ H dans le CDCL qu’il ne contient pas de composé de formule (I). Après vérification, le dépôt noir est jeté.

L’ensemble des cristaux est séché sous vide à 40°C. Les cristaux secs sont de couleur jaune ou blanc et sont soumis à analyse RMN ¹ H dans le CDCL.

Le dépôt noir à l’issu du l’étape (iv) est un solide finement divisé, comme une poudre (voir figure 1(b)).

Le composé de formule (I) synthétisé à partir du composé de formule (II) non isolé de l’étape (ii) est obtenu avec un rendement de 46 % (60 g), avec une pureté molaire supérieure à 90 %, déterminée par RMN ¹ H dans le CDCL. Les pics des spectres RMN ¹ H et ¹³ C sont détaillés dans le Tableau 2 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. I-RMN.

[Chem. I-RMN] [Tableau 2]

Exemple 2 : Synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde selon un procédé non conforme à l’invention

Dans cet exemple, le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (I)) est synthétisé à partir du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde commercialisé par la société ABCR.

Cette synthèse correspond aux étapes (iii) à (iv) du procédé de l’invention à la différence que le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde ne provient pas de l’étape (ii) du procédé mais a été acheté à la société ABCR. On utilise donc un produit commercialisé comme produit de départ pour l’étape (iii) et non la solution Sol. C du procédé de l’invention.

Ainsi, 10 g du composé de la formule (II) (Cas 1623-88-7), commercialisé par la société ABCR (sous la référence « AB460845 », pureté 95 %) a été solubilisé dans 100 g de toluène. Les étapes (iii) et (iv) ont ensuite été réalisées dans les mêmes conditions décrites dans l’exemple 1 ci-dessus, en adaptant les quantités des réactifs et des solvants introduits, tout en conservant les mêmes ratios molaires et/ou massiques selon le cas. Le dépôt noir obtenu à Tissu du l’étape (iv) est un solide pâteux (voir figure 1(a)). Cette impureté est plus difficilement éliminable que le dépôt noir poudreux que Ton obtient avec le procédé de l’invention. A Tissue de l’étape (iv), le rendement du composé de formule (I) obtenu à partir du composé de formule (II) commercialisé est de 14 % (2,1 g), avec une pureté molaire égale à 80 %, déterminée par RMN ¹ H dans le CDCL. Les pics des spectres RMN ¹ H et ¹³ C sont détaillés dans le Tableau 3 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. I-RMN.

[Chem. I-RMN]

[Tableau 3]

Comparaison de la synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2- carbaldéhyde selon un procédé conforme à l’invention (exemple 1) et selon un procédé non conforme à l’invention (exemple 2) Le Tableau 4 ci-dessous démontre les avantages du procédé de synthèse du composé de formule (I) conforme à l’invention par rapport à un procédé non conforme à l’invention. [Tableau 4]

Exemple 3 : Synthèse de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-yl)-

N-phénylméthanimine (composé de formule (IlIa)) selon le procédé conforme à l’invention

La synthèse suit le schéma réactionnel Chem. SR2 suivant :

[Chem. SR2]

L’exemple ci-dessous donne un mode de réalisation préféré de l’invention. D’autres modes de réalisation sont également possibles. Le D-fructose est acheté chez Aldrich sous la référence F0127.

On effectue à l’identique les étapes (i) à (iv) de l’exemple 1 et on obtient le composé de formule (I) avec un rendement de 46 % (60 g) et une pureté molaire supérieure à 90 %, déterminée par RMN ¹ H dans le CDCL. Les pics des spectres RMN ¹ H et ¹³ C sont détaillés dans le Tableau 5 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. I-RMN.

[Chem. I-RMN]

[Tableau 5]

Étape (b) : réaction de condensation entre le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-y)lméthyl)furan- 2-carbaldéhyde (composé de formule (l)) et la phényl hydroxylamine pour obtenir l’oxyde 5 -((2-méthyl-1H-imidazol-1-y)lméthyl)furan-2-yl)-N-phénylm éthanimine (composé de formule (IIIa)) Le composé de formule (I) (50g, 1 équiv.) obtenu à l’étape précédente est solubilisé dans l’éthanol (200 g) dans un réacteur de 500 ml à température ambiante (T=23°C) afin d’obtenir une solution appelée Sol. E. Du chlorure d’ammonium (15 g, soit 1.1 équiv. par rapport au composé de formule (I)) est solubilisé dans un pied d’eau pour obtenir une solution appelée Sol. F. La solution Sol .F est coulée sur la solution Sol. E à température ambiante et sous agitation. Puis du nitrobenzène (32 g, 1 équiv. par rapport au composé de formule (I)) est additionné dans le milieu réactionnel sous agitation, à température ambiante. On laisse agiter 10 minutes à température ambiante, puis on refroidit le milieu à une température de 18°C sous agitation. On ajoute alors le zinc (52 g, soit 3 équiv. par rapport au composé de formule (I)) en petites portions afin de contrôler 1’ exothermic de la réaction et de garder la température du milieu réactionnel à une température inférieure ou égale à 22°C afin de limiter la chimie parasite. On agite le milieu réactionnel à 850 tour/minute pendant 4 heures et demie.

La réaction est suivie par CCM (Recomposé de formule (Ilia)) = 0,4-0, 5), le solvant d’élution d’élution est un mélange de CH ₂ CL ₂ /MeOH à 90/10 (vol/vol). La révélation s’effectue sous lampe UV à une longueur d’onde de 254 nm ou par RMN (disparition du signal de l’aldéhyde à 9.7 ppm).

Étape (c) : récupération et purification de l’oxyde 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-yl)-N-phénylméthanimine (composé de formule (III a))

La solution obtenue à l’issue de l’étape (b) est filtrée sur un entonnoir Büchner, filtre de qualité 391 ; 0,15mm d’épaisseur ; rétention des particules 2 à 3μmm, « Sartorius™») afin d’éliminer le zinc. Le solide, constitué principalement du zinc, est lavé deux fois avec de l’éthanol (120 g), la masse d’éthanol engagée à chaque lavage correspond à environ 30 % de la masse totale du milieu réactionnel de l’étape (b). On réunit les filtrats de couleur jaune/orangé, qui contiennent encore un précipité jaune/blanc. On filtre les filtrats réunis une deuxième fois.

Lors de la filtration, un précipité (zinc complexé au composé de formule (Ilia)) et/ou au composé de formule (I) et sous-produits de réaction), peut se former dans le filtrat. Ce précipité est soluble dans le diméthylsulfoxyde.

On sépare les composés volatiles en engageant le filtrat dans un équipement de distillation, comme un évaporateur rotatif, en limitant le chauffage pour éviter la dégradation du composé de formule (Ilia) (Température du bouilleur < 60 °C, le temps de distillation est d’environ 1 heure). Le composé brut de formule (Ilia) est obtenu sous forme d’un solide marron/orange. Le rendement en composé de formule (Ilia) obtenu à partir du composé de formule (I) à cette étape est de 80 %, soit 80 g. Le composé brut de formule (Ilia) est cristallisé à 25 °C dans un mélange MTBE (Méthyl tert-butyl éther) / acétate d’éthyle (67/33 vol/vol soit 59 g de MTBE et 29 g d’acétate d’éthyle respectivement). On séparer le produit obtenu sous forme de précipité jaune du mélange MTBE/acétate d’éthyle par filtration et on mesure par RMN la pureté du composé de formule (Ilia) obtenu.

Le solide est finalement séché pendant 1 heure, sous pression réduite à 40°C puis, à température ambiante, sous pression réduite pendant une nuit. Le rendement en composé de formule (Ilia) obtenu à partir du composé de formule (I) est de 70 % à l’issue de cette étape, soit 52 g, avec une pureté molaire supérieure à 90 %. Les pics des spectres RMN ¹ H et ¹³ C sont détaillés dans le Tableau 6 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. IIIa-RMN.

[Chem. IIIa-RMN]

[Tableau 6] Exemple 4 : Obtention du composé de formule (Ilia) selon un procédé non conforme à l’invention (procédé en 5 étapes avec isolation des 4 produits intermédiaires de synthèse)

L’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazole-l-yl)méthylfuran-2-yl)-N-phé nylméthanimine a été obtenu selon le schéma réactionnel Chem SRI :

[Chem. SRI]

L’étape de conversion du fructose en 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé A, CAS 67-47-0) dans le DMSO est décrite dans Molecular Catalysis (2019), 465, 87-94, aux paragraphes 2.4, 3.3 et schéma 2.

L’étape de conversion du 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde en 5- (chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) a été faite en s’inspirant de l’article de Sanda, Komla et al, Synthesis of 5-(bromométhyl)- and of 5-(chlorométhyl)-2- furancarboxaldéhyde, Carbohydrate Research, 187(1), 15-23; 1989.

La synthèse 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé C) à partir du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) est réalisée conformément au protocole décrit dans le document WO2020/249623 au paragraphe 4.1 page 23.

L’obtention de la N-phénylhydroxy lamine (composé D, CAS 100-65-2) à partir du nitrobenzène est décrite dans Organic Synthèses, Vol. 4. p. 57 (1925).

La synthèse de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-yl)-N- phénylméthanimine (composé E) est réalisé conformément au protocole décrit dans le document WO2020/249623 au paragraphe 4.2 page 23.

Au final, un solide clair de couleur brune et de point de fusion 147-150°C est obtenu avec un rendement à partir du composé de formule C de 68,4 % (5,06 g ; 17,99 mmol) et une pureté molaire supérieure à 98 % (RMN ¹ H). Les pics des spectres RMN ¹ H et ¹³ C sont détaillés dans le Tableau 7 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. IIIa-RMN.

[Chem. IIIa-RMN] [Tableau 7]

Exemple 5 : synthèse du composé de formule (Ilia) selon un procédé non conforme à l’invention (Procédé en 4 étapes avec isolation des 3 produits intermédiaires de synthèse)

L’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazole-l-yl)méthylfuran-2-yl)-N-phé nylméthanimine a été obtenu selon le schéma réactionnel Chem SR3 suivant : [Chem. SR3]

La synthèse du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) à partir du glucose sans isoler le composé A sont issues de l’article Angew Chem, Int Ed, 2008, 47, 7924-7926 et plus précisément dernière paragraphe page 7924 et premier paragraphe page 7925.

La synthèse 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé C) à partir du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) est réalisée conformément au protocole décrit dans le document WO2020/249623 au paragraphe 4.1 page 23.

L’obtention de la N-phénylhydroxy lamine (composé D, CAS 100-65-2) à partir du nitrobenzène est décrite dans Organic Synthèses,; Vol. 4. p. 57 (1925).

La synthèse de l’oxyde 1-(5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-yl)-N- phénylméthanimine (composé E) est réalisé conformément protocole décrit dans le document WO2020/249623 au paragraphe 4.2 page 23.

Au final, un solide clair de couleur brune et de point de fusion 147-150°C est obtenu avec un rendement à partir du composé C de 68,4 % (5,06 g ; 17,99 mmol) et une pureté molaire supérieure à 98 % (RMN 1H). Les pics des spectres RMN ¹ H et ¹³ C sont détaillés dans le Tableau 8 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. IIIa-RMN.

[Chem. IIIa-RMN]

[Tableau 8]

Comparaison entre le procédé de synthèse conforme à l’invention (Exemple 3) et les procédés de synthèse non conformes à l’invention (Exemple 4 et 5) (en prenant en compte les solvants et l’eau introduits, sans les réactifs)

Le tableau 9 ci-dessous compare le nombre d’étapes, le nombre de produits intermédiaires de synthèse qui ont été isolés, le rendement global du procédé et la nature du solvant ainsi que leur quantité pour chaque exemple.

Pour l’exemple 3, les solvants, les quantités de solvant et les rendements indiqués dans le tableau 9 sont issus des données expérimentales ci-dessus.

Pour l’exemple 4 et 5, les solvants, les quantités de solvant et les rendements indiqués dans le tableau 9 sont issus de la littérature et des paragraphes 4.1 et 4.2 page 23 du document WO2020/249623.

Plus précisément, pour l’exemple 4, les données (type de solvant, quantité, rendement) de la synthèse du 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé A) à partir du fructose dans le DMSO sont issues de l’article Molecular Catalysis (2019), 465, 87-94. Les paragraphes 2.4, 3.3 et schéma 2 de cette référence indiquent qu’un complexe oxo-rhenium HRcCh (0,025 g, 10 % en moles) est ajouté dans un ballon de Schlenk équipé d'un robinet J. Young, le ballon contenant une solution de fructose (0,180 g, 1,0 mmol de fructose) dans du DMSO (5 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 140°C dans le ballon de Schlenk fermé. Le composé A est obtenu avec un rendement de réaction égal à 100%. La synthèse du 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) à partir du composé A pour l’exemple 4 a été faite en s’inspirant de l’article Carbohydrate Research, 187(1), 15-23; 1989. Plus précisément, à une solution de 29 g de 5-(hydroxyméthyl)furan-2-carbaldéhyde (230 mmol) dans le dichlorométhane (120 ml) est ajouté le SOCL (20 ml, 276 mmol) à -5°C au goutte à goutte pendant 35 min. Une fois l’addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé progressivement jusqu’à 10 °C pendant 50 min. La solution est finalement concentrée sous pression réduite pour conduire à une huile (34.2 g). Un mélange éthyl acétate / éther de pétrole (40/60) est ajouté au produit brut pour obtenir une solution avec un précipité. La solution est filtrée sur un mélange gel de silice / charbon actif, puis lavée par le mélange éthyl acétate / éther de pétrole (40/60). Le filtrat est finalement concentré sous pression réduite (3 mbar, 32 °C) pour conduire au composé B avec un rendement de 54% (18 g).

Pour l’exemple 5, les données (type de solvant, quantité, rendement) de la synthèse du 5- (chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (composé B) à partir du glucose sans isoler le composé A sont issues de l’article Angew Chem, Int Ed, 2008, 47, 7924-7926, et plus précisément dernier paragraphe page 7924 et premier paragraphe page 7925.

Pour les exemples 4 et 5, les données (type de solvant, quantité, rendement) concernant la synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1y-l)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (produit C) à partir du produit B et du 2-méthylimidazole sont issues du paragraphe 4.1 page 23 du document WO2020/249623. Plus précisément, un mélange de 2-méthylimidazole (4,83 g ; 58,80 mmol ; 2,5 Eq.) et de 5-(chlorométhyl)furan-2-carbaldéhyde (3,40 g ; 23,52 mmol) dans le DMF (4 ml) est chauffé jusqu’à une température de bain de 70 C. Après 2-3 heures d’agitation à cette température et 2 heures à une température de bain de 80 C, le milieu réactionnel est dilué par de l’eau (50 ml) puis la phase organique est séparée. La phase aqueuse est extraite 4 fois par du dichlorométhane (4 fois 20 ml). Les fractions de phases organiques sont réunies puis lavée par de l’eau (4 fois 5 ml) puis concentré sous pression réduite (2-3 mbar ; 32°C) pour conduire à une huile de couleur noire (2,44 g ; 12,8 mmol) avec un rendement de 55 %. Ce produit est engagé dans l’étape suivante sans purification supplémentaire.

Pour les exemples 4 et 5, les données (type de solvant, quantité, rendement) de la synthèse de la phénylhydroxylamine (produit D) à partir du nitrobenzène sont issues de Organic Synthèses;Vol. 4. p. 57 (1925). Le produit N-phénylhydroxylamine (composé D, CAS 100- 65-2) est synthétisée à partir du nitrobenzène selon la procédure décrite dans Vol. 4. p. 57 (1925). Plus précisément, dans un ballon de réaction de 500 ml, muni d'un agitateur mécanique, 5 g de chlorure d’ammonium sont dissous dans 160 ml d’eau. Cette solution est additionnée de 10 g de nitrobenzène. Le ballon de réaction est refroidi avec de l'eau glacée et en une heure progressivement par petites portions, sous bonne agitation, 15 g de poudre de zinc sont ajoutés en maintenant la température constamment entre 14°C et 16°C. Une fois l'addition de la poudre de zinc terminée, le mélange est laissé au repos à température ambiante sous agitation constante pendant 10 minutes supplémentaires. La solution réactionnelle est filtrée afin de la séparer de l'oxyde de zinc. Le premier filtrat est récupéré séparé en le versant dans un bêcher. L'oxyde de zinc dans l'entonnoir recueilli par filtration est soigneusement lavé avec 200 ml d'eau à 40°C et le deuxième filtrat est séparé en le versant dans un deuxième bêcher. Les deux solutions filtrées sont refroidies séparément dans de l’eau glacée et saturées sous agitation avec du chlorure de sodium finement pulvérisé. La quantité de chlorure de sodium pour la première solution est d’environ 45 g et pour la deuxième solution d’environ 60 g. Les cristaux incolores déposés de phénylhydroxylamine brute sont filtrés, et, sans lavage, sont séchés sous vide. La phénylhydroxylamine brute est purifiée par cristallisation à partir d'un produit donnant du benzène, qui fond à 81 °C.

Pour les exemples 4 et 5, les données (type de solvant, quantité, rendement) de la synthèse du 1 -(5 -((2 -methyl- 1 H-imidazol- 1 -yl)methyl)furan-2-yl)-N -phenylmethanimine oxide (produit E) à partir du produit D sont issues du paragraphe 4.2 page 23 du document WO2020/249623. Plus précisément, à une solution de 5 -((2 -méthyl-1 H-imidazol- 1- yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule (C) précédemment obtenu (5,00 g ; 26,3 mmol) dans l’éthanol (5 ml) à une température de bain de 35-40°C, est ajouté la N- phénylhydroxylamine (composé de formule (D) précédemment obtenu ; 2,87 g ; 26,3 mmol ; 1 Eq.) par portions pendant 5 minutes. Le milieu réactionnel est chauffé jusqu’à une température de bain de 60°C. Après 1,5 heures d’agitation à cette température puis retour à une température de 30-35°C, est ajouté goutte à goutte du tert-butyle méthyle éther (15 ml). Après une heure d’agitation à température ambiante (23°C), le précipité obtenu est filtré et lavé sur filtre par un mélange d’éthanol et de tert-butyle méthyle éther (1 ml et 5 ml), puis par du tert-butyle méthyle éther (8 ml). Un solide clair de couleur brune et de point de fusion

147-150°C est obtenu avec un rendement de 68,4 % (5,06 g ; 17,99 mmol) et de pureté molaire supérieure à 98 % (RMN ¹ H).

[Tableau 9]

Comme visible sur le tableau 9, le procédé selon l’invention (exemple 3) nécessite moins de solvants organiques différents (2 versus 6) et une quantité totale de solvants organiques plus faible que la voie de l’exemple 4 (92,1 kg versus 200 kg). La voie selon l’invention se veut également plus productive : la concentration des espèces est plus élevée, les temps de réaction sont réduits, le rendement est amélioré. Le rendement total est également amélioré.

La voie de l’exemple 5, par rapport au procédé de synthèse de l’invention, permet d’obtenir le produit de formule (Ilia) avec un même rendement global de réaction. Toutefois, dans cet exemple 5 non conforme à l’invention des solvants organiques toxiques sont employés (ex : dichloroéthane) dans des quantités importantes qui sont difficilement viables à l’échelle industrielle. Par ailleurs, le nombre de solvants organiques différents est plus élevé (7 versus 2) que pour le procédé de synthèse selon l’invention, ainsi que la quantité totale de solvants organiques (1549,2 kg versus 200 kg).

Exemple 6 : Synthèse du composé de formule (Illb) selon un procédé conforme à l’invention

Le composé de formule (Illb) est synthétisé selon le schéma réactionnel Chem. SR4 suivant : [Chem. SR4]

Etape (a) : Synthèse du 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan-2-carbaldéhyde (composé de formule I)

Le composé de formule (I) est synthétisé selon les étapes (i) à (iv) du procédé selon l’invention à partir du D-fructose (voir exemple 1).

Étape (b) : réaction de condensation entre le 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl)furan- 2-carbaldéhyde (composé de formule (i )) et la N-p-Tolyl)hydroxylamine pour obtenir 1 ’ oxyde 5 -((2-méthyl- 1 H-imidazol- 1 -yI )méthyl)furan-2-yI )-N -tolylméthanimine (composé de formule (IIIb))

Le composé de formule (I) (50g, 1 équiv.) obtenu à l’étape précédente est solubilisé dans l’éthanol (200 g) dans un réacteur de 500 ml à température ambiante (T=23°C) afin d’obtenir une solution appelée Sol. E. Du chlorure d’ammonium (15 g, soit 1.1 équiv. par rapport au composé de formule (I)) est solubilisé dans un pied d’eau pour obtenir une solution appelée Sol. F. La solution Sol. F est coulée sur la solution Sol. E à température ambiante et sous agitation. Puis du 4-nitrotoluène (36 g, 1 équiv. par rapport au composé de formule (I)) est additionné dans le milieu réactionnel sous agitation, à température ambiante. On laisse agiter 10 minutes à température ambiante, puis on refroidit le milieu à une température de 18°C sous agitation. On ajoute alors le zinc (52 g, soit 3 équiv. par rapport au composé de formule (I)) en petites portions afin de contrôler 1’ exothermic de la réaction et de garder la température du milieu réactionnel à une température inférieure ou égale à 22°C afin de limiter la chimie parasite. On agite le milieu réactionnel à 850 tour/minute pendant 4 heures et demie.

La réaction est suivie par CCM (Rf(composé de formule (Illb)) = 0,4-0, 5), le solvant d’élution d’élution est un mélange de CfLCL/McOH à 90/10 (vol/vol). La révélation s’effectue sous lampe UV à une longueur d’onde de 254 nm ou par RMN (disparition du signal de l’aldéhyde à 9.7 ppm).

Étape (c ) : récupération et purification de l’oxyde 5-((2-méthyl-1H-imidazol-1- yl)méthyl)furan-2-yl)-N-tolylméthanimine (composé (Illb))

La solution obtenue à l’issue de l’étape (b) est filtrée sur un entonnoir Büchner, filtre de qualité 391 ; 0,15 mm d’épaisseur ; rétention des particules 2 à 3 iimm, « Sartorius™») afin d’éliminer le zinc. Le solide, constitué principalement du zinc, est lavé deux fois avec de l’éthanol (120 g à chaque lavage). On réunit les filtrats de couleur jaune/orangé, qui contiennent encore un précipité jaune/blanc. On filtre les filtrats réunis une deuxième fois. Lors de la filtration, un précipité (zinc complexé au composé de formule (Illb)) et/ou au composé de formule (I) et sous-produits de réaction), peut se former dans le filtrat. Ce précipité est soluble dans le diméthylsulfoxyde.

On sépare les composés volatiles en engageant le filtrat dans un équipement de distillation, comme un évaporateur rotatif, en limitant le chauffage pour éviter la dégradation du composé de formule (Illb) (Température du bouilleur < 60 °C, le temps de distillation est d’environ 1 heure). Le composé brut de formule (Illb) est obtenu sous forme d’un solide marron/orange. Le rendement en composé de formule (Illb) obtenu à partir du composé de formule (I) à cette étape est de 80 %, soit 80 g. Le composé brut de formule (Illb) est cristallisé à 25 °C dans un mélange MTBE (Méthyl tert-butyl éther) / acétate d’éthyle (67/33 vol/vol soit 59 g de MTBE et 29 g d’acétate d’éthyle respectivement). On séparer le produit obtenu sous forme de précipité jaune du mélange MTBE/acétate d’éthyle par filtration et on mesure par RMN la pureté du composé de formule (Illb) obtenu.

Le solide est finalement séché pendant 1 heure, sous pression réduite à 40°C puis, à température ambiante, sous pression réduite pendant une nuit. Le rendement en composé de formule (Illb) obtenu à partir du composé de formule (I) est de 65 % à l’issue de cette étape, soit 50 g, avec une pureté molaire supérieure à 90 %. Les pics des spectres RMN ¹ H et ¹³ C sont détaillés dans le Tableau 10 ci-dessous avec la numérotation des atomes de carbone présentée sur la formule Chem. IIIb-RMN. [Chem. IIIb-RMN]

[Tableau 10]