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Title:
PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF CATIONIC SURFACTANTS OBTAINED FROM THE CONDENSATION OF FATTY ACIDS WITH ESTERIFIED DIBASIC AMINOACIDS, AND THEIR APPLICATION AS ANTIMICROBIAL AGENTS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1996/021642
Kind Code:
A1
Abstract:
The process comprises a first step of esterification of an aminoacid and is characterized by a second step of condensation of a fatty acid chloride with an esterified amino acid derivative. It relates to the synthesis of surfactant compounds of the cationic type comprised of natural dibasic aminoacids (and any of their homologues) which have been conveniently modified in order to obtain products for specific applications such as antimicrobial agents (biocides). Non toxic catalysts and reaction means are used and a final product free of impurities is obtained. The cost is reduced due to the utilization of more economical raw materials and less complex installations.

Inventors:
INFANTE MARTINEZ-PARDO MARTA R (ES)
CONTIJOCH MESTRES AGUSTIN (ES)
ERRA SERRABASA PILAR (ES)
Application Number:
PCT/ES1995/000027
Publication Date:
July 18, 1996
Filing Date:
March 08, 1995
Export Citation:
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Assignee:
MIRET LAB (ES)
INFANTE MARTINEZ PARDO MARTA R (ES)
CONTIJOCH MESTRES AGUSTIN (ES)
ERRA SERRABASA PILAR (ES)
International Classes:
A01N37/46; A23B4/023; A23L3/3526; A23L3/3544; A23L13/70; A61K8/44; A61K31/22; A61Q17/00; C07C231/02; C07C277/08; C07C279/14; C11D3/20; (IPC1-7): C07C277/08; A23L3/3526; C07C231/02; A61K7/075; A61K7/32; C07C279/14
Foreign References:
GB1352420A1974-05-08
EP0320976A11989-06-21
GB2140297A1984-11-28
US3985722A1976-10-12
Other References:
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 099, no. 15, 10 October 1983, Columbus, Ohio, US; abstract no. 122920, GARCIA DOMINGUEZ J J ET AL: "N.alpha.-Acyl-L-alkylaminoguanidinic acids and their salts as surfactants with antimicrobial action" XP002167192
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 119, no. 12, 20 September 1993, Columbus, Ohio, US; abstract no. 119990, INFANTE M R ET AL: "Synthesis and properties of arginine-based cationic surfactants" XP002167193
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 103, no. 3, 22 July 1985, Columbus, Ohio, US; abstract no. 022878, INFANTE R ET AL: "Surface active molecules: preparation and properties of long chain N.alpha.-acyl-L-.alpha.-amino-.omega.-guanidine alkyl acid derivatives" XP002167194
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Claims:
1. R E I V I N D I C A C I O N E S .
2. Procedimiento para la síntesis de tensioac¬ tivos catiónicos derivados de la condensación de ácidos grasos con aminoácidos dibásicos esterificados, de formula: donde: χ~ : puede ser : Br~, Cl~, HS 0,~ una cadena alquílica lineal de un ácido o hidroxiácido graso saturado de 8 a 14 átomos de carbono unido al grupo αamino del aminoácido a través de un en¬ lace amídico. R2 : puede ser un resto alquílico lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono o aromático. R3 : puede ser NH: NH; NH CS >NH C CH I I NH NH \ C ' pudiendo variar n desde 0 hasta 4 que comprende una primera etapa de esterificación de un aminoácido, caracterizado por el hecho de que en una segunda etapa tiene lugar la condensación de un cloruro de ácido graso con un derivado de aminoácido esterificado.
3. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de utilizar aminoácidos dibá sicos, en particular L(+)arginina.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, ca¬ racterizado por el hecho de que la esterificación del aminoácido con alcoholes el C12, en particular etanol, tiene lugar añadiendo cloruro de tionilo sobre una suspen sión de arginina en alcohol preparada a temperatura am¬ biente.
5. Procedimiento, según la reivindiciación 1 , caracterizado por el hecho de que la segunda etapa de condensación de ácidos grasos con el grupo amino de los aminoácidos dibásicoε esterificados se lleva a cabo uti¬ lizando el cloruro de dichos ácidos grasos saturadoε de 8 a 14 átomo de carbono o el cloruro de los hidroxiácidos de la misma longitud de cadena.
6. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 o 3, caracterizado por el hecho de que la condensación del cloruro del ácido graso o del hidroxiácido con el éster del aminoácido tiene lugar en un medio acuoso alcalino.
7. Procedimiento, según las reivindicaciones 1 o 5, donde el medio de reacción se mantiene a pH entre 8 y ιo por adición de hidróxido εódico.
8. Procedimiento, según las reivindicaciones anteriores, donde la separación del producto obtenido se lleva a cabo por centrifugación del crudo de reacción, previo ajuste de su pH a valores comprendidos entre 6 y 7 mediante el uso de ácido clorhídrico.
9. Aplicación de los tensioactivos catiónicos obtenidos por el procedimiento de las reivindicaciones anteriores, y en particular, el onoclorhidrato de la lauramida del éster etílico de la L(+) Arginina, para su utilización como agentes antimicrobianos en general.
10. Aplicación de loε tenεioactivos catiónicos obtenidos por el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 6 en los campos concretos de la industria alimentaria y agroalimentaria, en particular en la industria cárnica y también veterinaria, detergencia, cosmética y dermofar macia.
11. Aplicación de los tensioactivos catiónicos obtenidos por el procedimiento de laε reivindicacioneε 1 a 6 en cualquiera de sus formas de polvo, pasta, emulsión o εuspensión acuosas u en otro vehículo y en disolución acuoεa o en el seno de disolventes varios, particularmente los glicoles.
Description:
PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE TENSIOACTIVOS CATIONICOS DERIVADOS DE LA CONDENSACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS CON AMINOÁCIDOS DIBASICOS ESTERIFICADOS Y SU APLICACIÓN COMO AGENTES ANTIMICROBIANOS

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de obtención de productos tensioactivos catiónicos, cuya parte hidrófila está constituida por un aminoácido dibásico esterificado y su parte hidrófoba con- siste en un ácido graso unido al grupo α-amino del aminoácido a través de un enlace amida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La aplicación de compuestos tensioactivos catió- nicos como agentes antimicrobianos ha sido extensamente estudiada.

Como antecedentes de la presente solicitud de patente pueden citarse las siguientes patentes: JP 7416005; JP 7505350; JP 723571; JP 7783942; JP73118516; JP 8153280; GB 1352420, y, US 3985722.

Existen antecedentes de aplicación de compuestos de naturaleza semejante en campos tales como cosmética (ver patente GB 1352420), dentífricos (JP 51023571) y acondicionadores del cabello (GB 2140297). En las patentes EP 320 976 y GB 1352420 se des¬ cribe la síntesis de compuestos semejantes a los obtenidos en el procedimiento de la invención (tales como sales de pirrolidm carboxilato) . El procedimiento de síntesis se realiza siguiendo un orden y unas condiciones de reacción determinados: condensación del ácido graso sobre el ami¬ noácido en un medio órgano-acuoso, posterior esteπ- ficación del N-acιl-amιno¿cιdo con el alcohol correspon¬ diente saturado con ácido clorhídrico y final formación de sal con pirrolidm carboxilato.

En la patente US 3985722 el reactivo acilante es una mezcla del ácido graso y anhídrido sulfúrico, reali¬ zándose la reacción en presencia de trietanolamina.

En la patente ES 512643 la preparación de los compuestos objeto de la presente solicitud comprende una primera etapa de esterificación y una segunda etapa de condensación de un derivado de aminoácido esterificado con un ácido graso, utilizando directamente el ácido graso sin derivatizar y empleando diciclohexilcarbodiimida como agente de condensación.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es objeto de la presente invención preparar con buen rendimiento y pureza, tensioactivos catiónicoε derivados de aminoácidos dibásicos, a partir de materias primas y catalizadores no tóxicos, minimizándose el coste energético y obteniéndose un producto final libre de im¬ purezas, con aplicaciones específicas como agentes an¬ timicrobianos . La presente invención está relacionada con la preparación de moléculas que responden a la fórmula:

donde:

X" puede ser : Br ~ , Cl ~ , HSO«"

Ri : es una cadena alquílica lineal de un ácido o hidroxiácido graso saturado de 8 a 14 átomos de carbono,

unido al grupo α-ammo del aminoácido a través de un en¬ lace amídico.

R 2 : puede ser un resto alquílico lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono o aromático.

R 3 : puede ser

- NH 3

- C = CH i I

NH NH

pudiendo variar n desde 0 hasta 4 Los materiales de partida utilizados pueden ser:

- aminoácidos de calidad técnica.

- cloruros de ácidos grasos de calidad técnica.

- agua desionizada. - sosa y ácido clorhídrico de calidad técnica.

El procedimiento a que se refiere esta patente consta básicamente de dos etapas. la.- Esteπficación del grupo carboxilico del α- ammoácido con alcoholes Ci - C X2 , lineales, ramificados o aromáticos, utilizando como reactivo cloruro de tionilo, y aprovechando el calor de reacción para llevarlo a cabo.

2a.- Condensación de la cadena alquílica lineal de ácido gra¿o C β -Cι-» al grupo α-ammo a partir del cloruro de acido correspondiente en un medio acuoso al- calino.

En la etapa de esteπficación del ácido carbo- xílico de un α-aminoácido se puede utilizar cualquier aminoácido comercial, siendo de preferencia los amino¬ ácidos dibásicos, en particular la L( +) arginma. La segunda etapa de condensación del cloruro de ácido graso o del hidroxiácido con el éster del aminoácido se efectúa en un medio acuoso alcalino sin necesidad de la utilización de ningún solvente orgánico. Dicha conden¬ sación se lleva a cabo a un pH alcalino, con preferecnia a un pH comprendido entre 8 y 10.

El pH alcalino se consigue por adición al medio acuoso de un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente sodio o potasio.

Una vez efectuada la condensación se recupera el producto mediante centrifugación del producto precipitado después de ajustar el medio a un pH prácticamente neutro, preferiblemente a un pH comprendido entre 6 y 7, por adición de un ácido inorgánico, preferiblemente ácido clorhídrico. Preferentemente, en el procedimiento de la in¬ vención la eεterificación del aminoácido con alcoholes Cl - C12, en particular etanol , tiene lugar añadiendo cloruro de tionilo sobre una suspensión de arginina en alcohol preparada a temperatura ambiente. El procedimiento de la invención difiere de los procedimientos anteriores tanto en la etapa de estenfi- cación como en la etapa de condensación.

En la etapa de estrificacion se utilizan los mismos reactivos y el mismo catalizador que en la patente ES 512643, pero la secuencia de la reacción es distinta. No se mezclan simultáneamente los reactivos (argmina y etanol) con el catalizador (cloruro de tionilo) sino que se añade el catalizador posteriormente a ios reactivos. De este modo, la reacción de la invención es exotérmica, con lo cual se aprovecha el calor desprendido con el cor-

respondiente ahorro energético durante esta fase del proceso.

En la etapa de condensación los componentes son distintos. Así, por ejemplo, en la patente ES 512643 se utilizan DMF (dimetiformamida) , diciclohexilcarbodi ida y un ácido graso, mientras que en la invención se utilizan agua, sosa y un cloruro de ácido graso. Se trata, pues, de una condensación del cloruro de ácido graso en medio acuoso, separándose el clorhidrato del derivado correspon- diente.

Por lo tanto, el procedimiento de la invención es εustancial ente distinto de los procedimientos an¬ teriores en cuanto a las materias primas y catalizadores no tóxicos utilizados y la exención de impurezas en los productos finales obtenidos, característica diferencial muy importante en cuanto elimina las interferencias que dichas impurezas pueden producir en la aplicación final como agentes antimicrobianos. Debido a las materias utilizadas el costo del procedimiento también resulta menor y las instalaciones más simples.

La presente invención se refiere también a la aplicación de los productos obtenidos por el procedimiento citado como agentes anti icrobianos (biocidas).

Los productos descritos carecen de efectos írri- tantes dérmicos y de actividad ulcerogénica gástrica sig¬ nificativa, no son mutagénicos (según test de Ames) a las dosis habituales de u¡-o en sus campos de aplicación y presentan valores de DL 5 o por vía oral superiores a 2000 mg/ g. (La DL so es una forma de expresar la toxicidad de cualquier producto y se define como la dosis mínima, ex¬ presada en mg de producto ensayado por kg del animal ex¬ perimentado, que produce la muerte del 50% de los animales objeto del ensayo) .

Los productos descritos son capaces de formar agregados supramoleculares de tipo micelaε, cristales

líquidos, emulsiones y microemulsiones en sistemas binarios, ternarios, cuaternarios, cuya tecnología es aplicable a muchos campos industriales tales como la cosmética, la dermofar acia o la alimentación.

EJEMPLOS A continuación se detallan varios ejemplos: Uno de obtención y cuatro de aplicación: dos en la industria cárnica y dos en la cosmética.

EJEMPLO I

Describiremos el proceso de obtención a escala de laboratorio de un producto concreto: el monoclorhidrato de la lauramida del éster etílico de la L (+) Arginina.

Como se ha mencionado en la memoria el proceso consta de dos etapas.

PRIMERA ETAPA

Preparación del diclorhidrato del éεter etílico de la L (+) Aroinina.

En un reactor de vidrio de 2 litros de capacidad con tapa de cinco bocas y provisto de agitación mecánica, condensador de reflujo, entrada de nitrógeno gas, embudo de adición y termómetro, se suspende 1 equivalente de L (+) Arginina clorhidrato en 200 mi. de alcohol etílico básicamente exento de agua, a temperatura ambiente, y se conecta la agitación.

Acto seguido se añade gota a gota, y durante un período de dos horas, 1,3 equivalente de cloruro de tionilo, manteniendo el reflujo por calefacción. Cuando la mezcla llegue a la temperatura de ebullición se agita durante tres horas más, finalizadas la cuales se elimina el disolvente evaporándolo a presión reducida repetidas veces, con previas adiciones de etanol seco.

SEGUNDA ETAPA

Preparación del monoclorhidrato de la laura ida del éster etílico de la L(+) Arσinina.

Se disuelve en agua el crudo de la reacción an- tenor, εe neutraliza con hidróxido sódico acuoso, y pos¬ teriormente se lleva a pH 8-10 en el cual se mantiene durante el resto de la reacción, mientras que se añaden, gota a gota, 1,1 equivalente de cloruro de lauroilo, man¬ teniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 20°C por medio del adecuado baño refrigerante con etilenglicol .

Finalizada la adición se mantiene la agitación durante dos horas más, ajustando finalmente el pH a valores 6 - 7 con ácido clorhídrico. Finalmente se filtra el crudo de reacción, obteniéndose un sólido blanco de aspecto nacarado, de riqueza 80 - 85 P/P sobre el producto micialmente esperado.

EJEMPLO II

Describiremos la aplicación del producto ob¬ tenido según el proceso descrito en el ejemplo I, como conservante en la industria cárnica, concretamente de jamón cocido.

Con la finalidad de evaluar la actividad an- timicrobiana del producto obtenido según el proceso descrito en el ejemplo I, se ha efectuado un ensayo a es¬ cala industrial en una planta de fabricación de jamón cocido, εegún se explica seguidamente:

En un depósito de 100 1 que contiene la salmuera de inyección para los jamones se adiciona el producto

( onoclorhidrato de la lauramida del éster etílico de la

L(+) arginina) en una cantidad tal que resulte una dosis de 2g de producto por lOOOg de jamón tratado.

Siguiendo los métodos industriales habituales se

inyectan los jamones con dicha salmuera, se procede al masaje durante 48 horas con bombos al vacio y a una pos¬ terior cocción (a 69°C en el corazón de la pieza), tras lo cual se procede a su envasado. A partir de aquí se hace un estudio microbiológico durante cuatro meses, periodo durante el cual las piezas se han sometido a condiciones extremas de almacenaje.

La evaluación de la eficacia del producto como conservador de loε jamoneε (por su efecto anti icrobiano) se ha llevado a cabo a través de ensayos icrobiológicos determinándose el nivel de contaminación microbiana (en concreto bacteriana, en este caso) presente en las piezas.

El método de determinación es el de contaje de viales en placa determinándose bacterias aerobias mesófilas totales, enterobactereáceas y microbiota heteroláctica.

Los resultados obtenidos al cuarto mes son loε siguientes:

UFC/q

Aerobias mesófilas totales

Enterobactereáceas

Heterolácticas

(Los resultados se expresan en unidades for- madoraε de colonias (VFC) (bacterias) por gramo)

La columna marcada S.C. corresponde a product sin conservante; a la marcada C.P. se le ha añadido el producto objeto del ejemplo a la dosis descrita. De los resultados obtenidos εe desprende claramente la eficacia del producto que rebaja notablemente el nivel del primer microorganismo citado (hasta niveles tolerables para una no putrefacción del jamón) y los elimina totalmente en los otros dos casos.

EJEMPLO III

Este ejemplo consiste en la repetición del an¬ terior ensayo inyectando los jamones con salmuera con¬ teniendo el producto objeto del ejemplo II (columna C.P.) y, a título de comparación, en otro grupo de jamones, con salmuera conteniendo un conservante químico tradicional a base de sorbato potásico y p-hidroxibenzoato de propilo (columna CT) .

Los resultados obtenidos son los siguientes: UFC/8

Aerobias mesófilas totales

Enterobactereáceas

Heterolácticas

de donde se desprende una mejor eficacia del producto propuesto sobre el conservante químico tradicional utilizado como referencia. Ello abunda sobre la bondad del producto propuesto dadas además sus características de inocuidad.

Nótese que el valor absoluto de los contajes puede variar de un ensayo a otro debiendo tenerse en cuenta las tendencias. EJEMPLO IV Describiremos la aplicación del producto en la industria cosmética, concretamente εu uso como conservante en la preparación de un champú.

Se prepara, a nivel de laboratorio, una cantidad (5Kg) de champú, siguiendo una formulación clásica, ex- presada en % p/p:

Lauril sulfato sódico al 25% 30%

Dietanolamida láurica 5%

Conservante (el mismo de los ej . I y II) 0,04 - 0,05% Aσua deεiomzada hasta 100%

(no se incluye perfume ni colorante pues no inciden en el proceso de conservación) .

Se prepara otra cantidad análoga de champú con la misma fórmula pero sin conservantes para utilizarlo como referencia.

La actividad antimicrobiana de ambos se deter¬ mina mediante una adaptación del test de "Challenge" en el que se disponen muestras de ambos champús añadiéndoles a todas ellas un inoculo combinado de levaduras, bacterias y hongos de las siguienteε eεpecies y cepas:

Escherichia coli (ATCC nQ 9027) Stephylococcus aureus (ATCC nQ 8739) Psendo onas aureoginosa (ATCC nQ 9077) Candida albicans (ATCC nQ 10231) Asperoillus niσer (ATCC nQ 16404)

El test consiste en contaminar una cierta can¬ tidad del champú de las mencionadas muestraε inoculándolas con varios microorganismos conocidos y ver su evolución a un tiempo y temperatura determinados (37°c en n/caso).

En nuestro caso los contajes en placa se efectúan a diversos tiempos de incubación, dando los resultados detallados a continuación, de los que se deduce claramente (por el descenεo del número de colonias) la efectividad del producto en el champú comparándolo con el de referencia que no lleva el producto.

COLORÍAS/ GRAMO FORMULACIÓN

TIEKFO DE LA INCUBACIÓN la inoculación

HDSSTRA 0 horas 24 horas 3 dias 7 dias HTB HyL HTB HyL R7B HyL (íTB Hyl

Referencia

(sin conservantes) 3-10* 2-10 5 3-10' 1-10* 3-10' 5-10 2 6-10' <10

O Con 0,41 del producto ob¬ jeto del ejeaplo 310* 2-10 5 < 10 <10 <10 <10 <10 <10

donde HTB = núiero total de bacterias HyL = núiero de hongos y levaduras 5 COLORÍAS/ GRAKO FORMULACIÓN

TIEMPO DE LA INCUBACIÓN 2a inoculación

MUESTRA 0 horas 24 horas 3 dias 7 dias NTB HyL NTB HyL NTB HyL NTB HyL

Referencia

(sin conservantes) 5 - 10 7 3 ' 10 5 5 - 10 7 5 - 10* 7 - 10 7 4 - 10 3 7 - 10 7 M0 3

Con 0,4% del producto ob- jeto del ejeiplo 5-10 7 3-10 5 4 10* 1-10* <10 <10 <10 <1C

EJEMPLO V

En este ejemplo, se efectúa un ensayo de su eficacia como conservante en un desodorante que se presenta en aerosol y cuya formulación expresada en % p/p

es como εigue:

1,2 propilenglicol 1%

Etanol 40%

Conεervante (el mismo de los ej . anteriores) 0,4 - 0,5% Agua desionizada hasta 100%

(no se incluye perfume pues no incide en el proceso de conservación; tampoco se incluye el propelente)

La actividad antimicrobiana εe determina midiendo el halo de inhibición producidoε en los cultivos en placa de agar de las siguientes cepas:

Pseudomona aureoginosa (ATCC nQ 9027)

Staphylococcus aureaε (ATCC nQ 8739)

Eεcherichia coli (ATCC nQ 9027)

Candida albicanε (ATCC nQ 10231) Aεperqilluε niqer (ATCC nQ 16404)

Laε placaε εe incuban en estufa 18 horas a 37°C Se obtienen los siguiente resultados

DIÁMETRO DEL HALO DE INHIBICIÓN

(+13 m disco muestra)

MICROORGANISMO Mueεtra con 0,4% del Mueεtra Control ENSAYADO conεervante enεayado (sin conservante)

Staphylococcus aureus 30 13

Pseuάomonas aureocrinosa 28 13

Escherichic. coli 26 13

Candida albicans 15 13 Asperqillus niger 20 13

Los resultados muestran claramente la eficacia: en las muestras control no se da halo de inhibición (13mm no cuentan pues corresponde al disco central porta- muestras), mientras que aquellos que llevan conservantes lo producen en dimensiones considerables.