Les acides α-aminophosphoniques et α-aminophosphiniques et leurs dérivés sont des composés à fort potentiel en raison de leur activité biologique. Dans les domaines pharmaceutique et médical, ils peuvent être utilisés en tant qu'antibiotiques, antiviraux, antitumoraux, inhibiteurs enzymatiques ou encore générateurs d'anticorps. Dans le domaine agrochimique, ils sont utilisés en tant qu'herbicides ou encore antifongiques. Leurs propriétés biologiques sont donc variées.

Leur structure est analogue à celle des acides α-aminés, le groupement plan -COOH étant remplacé par un groupement tétrahédrique comportant un atome de phosphore tel que le groupe - P(0)(OH) ₂ s'il s'agit d'un acide phosphonique ou tel que le groupe -P(0)(OH)(R) s'il s'agit d'un acide phosphinique.

Certains acides α-aminophosphoniques et α-aminophosphiniques ont été isolés à partir de produits naturels. Des méthodes de synthèse ont été développées, en particulier dans les 35 dernières années. Il est bien établi que l'activité biologique dépend de la configuration du carbone stéréogénique en a de l'atome de phosphore. Par exemple, la ( ?j-phospholeucine, analogue de la ( ?j-leucine, est un meilleur inhibiteur de la leucine aminopeptidase que la (¾ ⁾ -phospholeucine. Il est donc extrêmement important de pouvoir les préparer optiquement purs.

Concernant leur synthèse, plusieurs stratégies sont mises en oeuvre impliquant la formation stéréosélective d'une nouvelle liaison carbone-carbone, carbone-azote, carbone-phosphore ou carbone-hydrogène (Ordônez M., Rojas-Cabrera H., Cativiela C, Tetrahedron 2009, 65, 17-49). Si de nombreuses réactions utilisent des copules chirales en quantité stoechiométrique, les approches catalytiques sont beaucoup plus rares.

Pour obtenir une liaison C-P de façon stéréosélective, l'addition nucléophile d'un dialkyl ou diarylphosphite sur une imine, selon la réaction de Pudovik (Pudovik A.N., Konovalova I.V., Synthesis 1979, 81-96), est une des méthodes les plus anciennes et les plus efficaces. La chiralité peut être portée soit par l'imine, soit par un substituant du phosphite de départ. Dans ce contexte, la première synthèse d'un acide α-aminophosphonique énantiomériquement pur a été ainsi décrite par Gilmore et Mac Bride en 1972 (Gilmore W.F., McBride H.A., J. Am. Chem. Soc.1972, 84, 4361- 4365).

Par formation d'une liaison C-C, on peut accéder à des acides α-aminophosphoniques et a- aminophosphiniques énantiomériquement enrichis en additionnant un nucléophile à un a- iminophosphonate en présence d'un catalyseur chiral. Ainsi, Kobayashi et collaborateurs réalisent l'allylation énantio sélective d'a-iminophosphonates, catalysée par un complexe de cuivre (II) avec une diamine chirale (Kiyohara H., Nakamura Y., Matsubara R., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1615-1617).

Via la formation d'une liaison C-N, le groupe de Jorgensen décrit l'amination électrophile asymétrique d'un β-cétophosphonate par l'azodicarboxylate de benzyle (Bernardi L., Zhuang W., Jorgensen K.A., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5772-5773). Cette réaction est catalysée par un complexe de zinc(II) et d'une bisoxazoline chirale.

Via la formation d'une liaison C-H, plusieurs méthodes sont disponibles, parmi lesquelles l'hydrogénation de substrats insaturés. Ainsi, la première réaction de ce type a été décrite par Schôllkopf et collaborateurs en 1985 (Schôllkopf U., Hoppe L, ThieleA., Liebigs Ann. Chem. 1985, 555-559). Elle consiste en l'hydrogénation d'un déhydroaminophosphonate catalysée par un complexe de rhodium associé à une diphosphine chirale.

Mais, actuellement, la méthode la plus efficace est l'hydrophosphonylation catalytique d'imines (Merino R, Marqués-Lôpez E., Herrera R.R, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1195-1208). Dans ce but, plusieurs catalyseurs ont été développés. On trouve, par exemple, des complexes chiraux de lanthanides (Shibasaki M., Sasai H., Tahara Y, Patent 1998, EP0877028) ou encore des complexes de l'aluminium (Saito B., Egami H., Katsuki T., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1978-1986).

Malgré les méthodes évoquées ci-dessus, de nouveaux procédés sont souhaités pour préparer des acides α-aminophosphoniques et α-aminophosphiniques ainsi que leurs dérivés de façon stéréosélective. En effet, dans les méthodes citées, de nombreuses étapes sont le plus souvent nécessaires. D'autre part, des copules chirales sont utilisées en quantité stoechiométrique. Les procédés mentionnés ne sont donc pas facilement utilisables dans l'industrie. L'invention a pour but de fournir un procédé rapide de préparation d'acides a- et β- aminophosphoniques ou a- et β-aminophosphiniques chiraux, mettant en jeu peu d'étapes de réactions, réalisables « in one-pot » à l'échelle industrielle.

L'invention met en jeu des composés organométalliques utilisés pour préparer les acides a- et β-aminophosphoniques ou a- et β-aminophosphiniques chiraux ou leurs dérivés.

L'invention a pour but d'obtenir de bons rendements chimiques et de bons excès énantiomériques dans la préparation de ces acides aminés phosphoniques ou phosphiniques chiraux.

L'invention a pour but d'utiliser une source de chiralité dans des quantités catalytiques.

Selon un aspect général, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé organométallique pour la mise en œuvre d'un procédé de préparation de dérivés chiraux constitués d' - ou β- aminophosphoacides ainsi que leurs dérivés avec des excès énantiomériques d'au moins 50%, par réaction d'un produit de départ constitué d'un a- ou β-déhydroaminophosphoester avec le composé organométallique, en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition et un ligand chiral, à une température variant de -20°C à 90°C.

L'invention repose sur l'utilisation d'un composé organométallique, additionné à un déhydroaminophosphoester, suivi d'une protonation stéréosélective de l'adduit intermédiairement obtenu.

Dans cette synthèse, on fait ainsi réagir un déhydroaminophosphoester et un composé organométallique dans un solvant organique ou aqueux ou un mélange des deux, ou éventuellement si un des réactifs est liquide, sans solvant. Cette réaction est catalysée par un complexe contenant un métal de transition et un ligand chiral. Un élément donneur de protons peut rentrer aussi en jeu. Les produits obtenus sont des a- ou β-aminophosphoacides chiraux, obtenus sous forme d'espèces dans lesquelles les fonctions aminé et hydroxy sont protégées.

Dans le procédé de l'invention,

• Toutes les espèces chimiques impliquées dans la réaction sont initialement mises en présence ; c'est donc un procédé « one-pot ».

• L'élément inducteur de chiralité est utilisé en quantité catalytique.

• Les aminophosphoesters chiraux sont obtenus avec de bons rendements chimiques.

• Les aminophosphoesters chiraux sont obtenus avec des excès énantiomériques au moins égaux à 50%.

Ceci permet donc d'envisager une utilisation en milieu industriel.

L'expression « composé organométallique» désigne un composé chimique comportant une liaison métal-carbone ou métalloïde-carbone. Plusieurs familles de composés organométalliques sont utilisées.

Les composés organométalliques utilisés dans la présente invention sont soit des composés commerciaux, soit des composés accessibles par la synthèse.

L'expression « excès énantiomérique » désigne la grandeur physique quantifiant la pureté optique d'un composé obtenu au cours d'une réaction chimique.

On mesure la quantité de l'énantiomère dominant et la quantité d'énantiomère opposé. La définition de l'excès énantiomérique, noté « ee », est donnée par l'expression suivante :

ee = I r|R - r\$ | ^χ 100 % où et η§ désignent des fractions molaires des énantiomères (R) et (S) tels que ηκ + r\s = 1.

L'expression « phosphoacide » désigne un composé organophosphoré dont l'atome de phosphore est trivalent ou pentavalent. Il comporte une liaison carbone-phosphore dans laquelle l'atome de carbone est lui-même lié à un radical (pouvant être alkyle, aryle, alcényle ou alcynyle), éventuellement une double liaison phosphore=oxygène et au moins une liaison simple phosphore- oxygène, dans lesquelles l'atome d'oxygène est lui-même lié à un atome d'hydrogène. Cet assemblage présente une géométrie pyramidale ou tétraédrique, avec parfois un équilibre entre les deux formes.

L'expression « phosphoester » désigne un phosphoacide, c'est à dire un composé comportant un atome de phosphore trivalent ou pentavalent, comportant une ou deux liaisons carbone-phosphore dans laquelle l'atome de carbone est lui-même lié à un radical (pouvant être alkyle, aryle, alcényle ou alcynyle), éventuellement une double liaison phosphore=oxygène et au moins une liaison simple phosphore-oxygène, dans lesquelles l'atome d'oxygène est lui-même lié à un radical W ³ pouvant être alkyle, aryle, alcényle ou alcynyle. Cet assemblage présente une géométrie pyramidale ou tétraédrique, avec parfois un équilibre entre les deux formes.

Les représentations générales des phosphoacides et phosphoesters figurent ci-après :

phosphoacide phosphoester

Dans cette représentation, p est égal à 0 ou 1.

^■ Si p est égal à 0, alors l'atome de phosphore est trivalent et le composé correspondant est un phosphonite ou un phosphite selon la nature de W ¹ et de W ² .

^■ Si p est égal à 1, alors l'atome de phosphore est pentavalent et le composé correspondant est un phosphinate ou un phosphonate selon la nature de W ¹ et de W ² .

Une forme protégée de la fonction acide est ainsi la fonction ester, tout comme chez leurs analogues acide et ester carboxyliques. La déprotection peut se faire en milieu acide par exemple.

L'expression « déhydroaminophosphoester » englobe les esters dérivés des phosphoacides a- ou β-aminés éthyléniques et protégés.

L'expression « déhydroaminophosphoacide » englobe les acides phosphoniques a- ou β- aminés éthyléniques et protégés.

« a » signifie que le groupe aminé libre ou protégé est fixé à un carbone de la double liaison

C=C.

« β » signifie que le groupe aminé libre ou protégé est fixé à un méthylène -CH ₂ - lui-même fixé à un carbone de la double liaison C=C.

Ces composés sont aisément accessibles par des méthodes décrites dans la littérature.

Le terme « ligand chiral » désigne une molécule chirale comportant des fonctions chimiques lui permettant de se lier à un atome métallique ou à un cation métallique central.

Le terme « catalyseur » désigne un complexe contenant un métal de transition. Ce complexe est capable d'augmenter la vitesse de la réaction. Le métal de transition est choisi parmi le rhodium, l'iridium, le palladium, le nickel, le ruthénium, le fer, le cobalt ou le cuivre.

La synthèse des a- et β-aminophosphoesters est une synthèse « one-pot ». Aucun intermédiaire réactionnel n'est isolé. Cette synthèse comporte cependant deux étapes clés pouvant être suivies d'une déprotection des fonctions aminé et acide.

La première étape clé comprend une addition- 1,4 du composé organométallique sur α- ou β-déhydroaminophosphoester. Au cours de cette étape, le groupe carboné fixé à l'atome de métal ou de métalloïde est transféré à Γα- ou β-déhydroaminophosphoester. Une nouvelle liaison carbone- carbone est donc formée entre ce groupe, fourni par le composé organométallique, et Γα- ou β- déhydroaminophosphoester. On obtient un intermédiaire réactionnel probablement de type oxa-π- allylmétal. Ce complexe est chiral puisque l'association métal / ligand chiral en fait partie.

Au cours de la deuxième étape clé, l'intermédiaire réactionnel chiral précédemment formé est protoné. Cette protonation est diastéréosélective : c'est elle qui contrôle le centre chiral.

Le donneur de protons est soit in situ soit additionné au mélange réactionnel.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le donneur de protons est choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment le méthanol, Péthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert- butanol, l'eau ou les phénols et notamment le guaiacol.

L'expression « élément donneur de protons » désigne une entité acide au sens de Bronstëd. L'élément donneur de protons est donc une espèce chimique capable de céder un proton à une autre espèce dans le milieu réactionnel.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on utilise une base.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on utilise un solvant.

Le terme « solvant » désigne un liquide capable de solubiliser une ou plusieurs espèces chimiques et capable de maintenir la température du milieu réactionnel homogène en tout point pendant la transformation chimique.

Si le composé organométallique ou le composé organophosphoré ou les deux sont liquides, on peut alors se passer de solvant, les réactifs jouant dans ce cas le rôle de solvant.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le solvant est un solvant protique notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, Péthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, le solvant jouant le rôle de donneur de protons.

Dans le cas où on ajoute un solvant, l'élément donneur de protons défini précédemment peut être le solvant lui-même. Il est choisi parmi les trois classes d'alcools.

D'une façon générale, les alcools sont de bons solvants. Dans l'invention, ils permettent de dissoudre tout ou partie des composés impliqués dans le mode opératoire.

Par le terme générique « alcool », on entend alcools primaires, secondaires, tertiaires, et notamment secondaires.

Si l'alcool appartient à la classe des alcools primaires, il possède de 1 à 8 atomes de carbone et est notamment choisi parmi le méthanol, l'éthanol, le n-propanol et le n-butanol.

Si l'alcool appartient à la classe des alcools secondaires, il possède de 3 à 8 atomes de carbone et est choisi parmi l'isopropanol ou le sec-butanol, et en particulier l'isopropanol.

Si l'alcool appartient à la classe des alcools tertiaires, il possède de 4 à 8 atomes de carbone.

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le solvant est un solvant non-protique notamment choisi parmi le diéthyléther, le THF (tétrahydroiurane), le toluène, le benzène , le DMF (N,N-diméthylformamide), le DMSO (diméthylsulfoxyde), le DMA (NN-diméthylacétamide), le MeTHF (2-méthyltétrahydrofurane) ou le 1,4-dioxane, dans lequel on utilise éventuellement un donneur de protons choisi parmi l'eau, les alcools et les phénols.

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, on utilise une base choisie parmi : MF, MHC0 ₃ , M2CO3, MOAc, MOH, M'C0 ₃ , R^R^, M3PO4, M ₂ HP0 ₄ , MHP0 ₄ , R ^c R ^d R ^e R ^f NF,

• M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li ⁺ , l'ion sodium Na ⁺ , l'ion potassium K ⁺ , l'ion césium Cs ⁺ ,

• M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino -terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca ²⁺ et l'ion baryum Ba ²⁺ ,

• R ^c _, R ^d R ^e et R ^f étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le métal de transition est choisi parmi le rhodium, l'iridium, le palladium, le nickel, le ruthénium, le fer, le cobalt ou le cuivre.

Les complexes catalytiques utilisés dans l'invention sont choisis parmi [RhCl(C ₂ H4)2]2, [RhCl(cod)] ₂ où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhCl(nbd)] ₂ où nbd désigne le norbornadiène, [RhCl(coe) ₂ ] ₂ où coe désigne le cyclooctène, [RhCl(CO) ₂ ] ₂ , [RhOH(cod)] ₂ , [RhOH(nbd)] ₂ , [Rh(acac)(C ₂ H ₄ )2]2 où acac désigne l'acétylacétonate, [Rh(acac)(coe) ₂ ], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod) ₂ ]BF ₄ , [Rh(nbd) ₂ ]BF ₄ , [R (cod) ₂ ]PF ₆ , [R (cod) ₂ ]C10 ₄ , [R (cod) ₂ ]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [R (cod) ₂ ]BPh _4i [Ir(cod) ₂ ]BF ₄ , [IrCl(cod)] ₂ , [Ir(acac)(cod)], [Ir(acac)(CO) ₂ ], [IrOH(cod)] ₂ , [IrCl(coe) ₂ ] ₂ ,

[(allyl)PdCl] ₂ , [Pd(dba) ₂ ] où dba désigne le dibenzylidèneacétone, [(méthylallyl)PdCl] ₂ , [PdCl ₂ (CH ₃ CN) ₂ ], [PdCl ₂ (PhCN) ₂ ], [PdCl ₂ (cod)], [Pd(OAc) ₂ ] où Ac désigne l'acétyle, [Pd(acac)], [PdBr ₂ ], [Pd(CN) ₂ ], [Pdl ₂ ], [Pd(N0 ₃ ) ₂ ], [PdS0 ₄ ], [Pd(0 ₂ CCF ₃ ], Na ₂ [PdCU], [Pd(CH ₃ CN) ₄ ][BF ₄ ] ₂ , [Pd ₂ (dba) ₃ ],

[Ni(cod) ₂ ], [NiCp ₂ ] où Cp désigne le cyclopentadiényle, [(methylallyl)NiCl] ₂ , [Ni(OAc) ₂ ], [Ni(acac)], [NiBr ₂ ], [NiCl ₂ ], [Ni(0 ₂ CR) ₂ ] où R est une chaîne alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, [Ni(diméthylglyoxime) ₂ ], [NiF ₂ ], [Ni(CF ₃ COCHCOCF ₃ ) ₂ ], [Ni(OH) ₂ ], [Nil ₂ ], [Ni(N0 ₃ ) ₂ ], [Ni(oxalate)], [Ni(C10 ₄ ) ₂ ], [NiS0 ₄ ], [Ni(BF ₄ ) ₂ ],

[Ru(OAc)(CO) ₂ ]„, [Ru(méthylallyl) ₂ (cod)], [Ru(Cp*)Cl] ₄ où Cp* désigne le pentaméthylcyclopentadiényle, [RuCl ₂ (benzène)] ₂ , [RuCp(CO) ₂ ], [RuCl ₂ (/?-cymène)] ₂ , [RuCl ₂ (cod)] _n , [RuCl ₂ (CO) ₃ ], [Ru(acac) ₃ ], [RuBr ₃ ], [Ru ₃ COi ₂ ], [RuCl ₃ ], [Rul ₃ ], [RuCl ₂ (CH ₃ S(0)CH ₃ )], [RuCp(CH ₃ CN) ₃ ][PF ₆ ], [RuCp*(CH ₃ CN) ₃ ][PF ₆ ],

[FeCp(CO) ₂ ] ₂ , [Fe(cyclooctatétraène)(CO) ₃ ], [Fe(OAc) ₂ ], [Fe(acac) ₃ ], [FeBr ₂ ], [FeBr ₃ ], [FeCl ₂ ], [FeCl ₃ ], [Fe ₃ (CO) ₁₂ ], [Fe(OEt) ₃ ], [FeF ₂ ], [FeF ₃ ], [Fel ₂ ], [Fe(N0 ₃ ) ₃ ], [Fe ₂ (CO) ₉ ], [Fe(oxalate)], [Fe(CO) ₅ ], [Fe(C10 ₄ ) ₃ ], [Fe(P0 ₄ )], [Fe(Oz-Pr) ₃ ], [FeS0 ₄ ], [Fe(BF ₄ ) ₂ ], [Fe(CF ₃ COCHCOCF ₃ ) ₃ ], [FeCp*(CO) ₂ ] ₂ ,

[Co(OAc) ₂ ], [Co(acac) ₂ ], [Co(acac) ₃ ], [CoBr ₂ ], [CoC0 ₃ ], [CoCl ₂ ], [Co(0 ₂ CR) ₂ ] où R est une chaîne alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, [CoF ₂ ], [CoF ₃ ], [Co(OH) ₂ ], [CoI ₂ ], [Co(N0 ₃ ) ₂ ], [Co(C10 ₄ ) ₂ ], [Co ₃ (P0 ₄ ) ₂ ], [Co(S0 ₄ )], [Co(NH ₃ ) ₆ ]Cl ₃ ,

[Cu(OAc) ₂ ], [Cu(OAc)], [Cu(acac) ₂ ], [CuBr], [CuBr ₂ ], [Cu(0 ₂ CR) ₂ ] où R est une chaîne alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, [CuC0 ₃ ], [CuCl ₂ ], [CuCl], [CuCN], [Cu(CH ₃ COCHCOC ₂ H ₅ ) ₂ ], [CuF ₂ ], [Cu(0 ₂ CH) ₂ ], [Cu{OOC(CHOH) ₄ CH ₂ OH} ₂ ], [Cu(CF ₃ COCHCOCF ₃ ) ₂ ], [Cul], [Cu(N0 ₃ ) ₂ ], [Cu(oxalate)], [Cu(C10 ₄ ) ₂ ], [Cu(S0 ₄ )], [Cu(tartrate)], [Cu(BF ₄ ) ₂ ], [Cu(PF ₆ ) ₂ ], [Cu(CF ₃ COCHCOCH ₃ ) ₂ ], [Cu(OTf) ₂ ], [Cu(CH ₃ CN) ₄ ][PF ₆ ],

ainsi que les formes hydratées des complexes précédemment cités ou complexées par des molécules de solvant ou par des ligands chiraux.

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhCl(C ₂ H ₄ ) ₂ ] ₂ .

Le complexe contenant le métal de transition est utilisé en faible quantité. Il forme une association avec le ligand. Cette association catalyse la transformation chimique et permet le contrôle de la configuration absolue du carbone asymétrique généré.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le ligand chiral est choisi parmi :

• Les ligands atropoisomères chiraux de configuration (R) ou (S) tels que BINAP, TolBINAP, XylBINAP, H ₈ -BINAP, DIFLUORPHOS™, SYNPHOS™, MeO-BIPHEP, 2,2'-Bis[di(3,5-di-t- butyl-4-methoxyphenyl)phosphino]-6,6'-dimethoxy-l , l'-biphenyl, 2,2'-Bis[di(3,5-di-t- butylphenyl)phosphino]-6,6'-dimethoxy-l , l'-biphenyl, 2,2'-Bis[di(3,5-di-i-propyl-4- dimethylaminophenyl)phosphino]-6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'-Bis(di-2-furanylphosphino)- 6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'-Bis(di-i-propylphosphino)-6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'- Bis(di-p-tolylphosphino)-6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'-Bis[di(3,4,5- trimethoxyphenyl)phosphino]-6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'-Bis[di(3,5-xylyl)phosphino]-6,6'- dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, Cl-MeO-BIPHEP, SEGPHOS, DTBM-SEGPHOS, DM-SEGPHOS, CTH-BINAM, Methyl-Soniphos, Cyclohexyl-Soniphos, C3-TUNEPHOS, CTH-P-PHOS, CTH- Xylyl-P-PHOS,

• Les phosphoramidites et phosphites chiraux tels que : (R)- et (5)-(2,6-Dimethyl-3,5-dioxa-4- phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a'] dinaphthalen-4-yl)dimethylamine, (3ai?,8ai?)- et (3a5 ^* ,8a5)-(2,2- Dimethyl-4,4,8,8-tetraphenyl-tetrahydro-[l ,3]dioxolo[4,5-e][l ,3,2]dioxaphosphepin-6- yl)dimethylamine, (R)- et (5)-(3,5-Dioxa-4-phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4-yl) benzyl(methyl)amine, (5)-(+)-(3,5-Dioxa-4-phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4-yl)bis[ (li?)-l-phenylethyl] aminé et (5)-(+)-(3,5-Dioxa-4-phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4- yl)bis[ (15)-l-phenylethyl]amine, (R)- et (S)-MONOPHOS, (5)-(+)-(3,5-Dioxa-4-phospha- cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4-yl)[(li?)-l-phenylethyl]amine, (R)- et (S)- (8,9,10, l l , 12,13, 14,15-Octahydro-3,5-dioxa-4-phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4- yl)dimethylamine, (R)- et (5)-SIPHOS, (R)- et (5)-ShiP, (R)- et (S)-SIPHOS-PE, (R,R)- et (S,S)- Kelliphite, (1 lbR)-N,N-Bis[( ?)-(-)- 1 -(2-methoxyphenyl)ethyl]dinaphtho[2, 1 -d: 1 *,2'- f][l ,3,2]dioxaphosphepin-4-amine et (l lb5)-N,N-Bis[(5)-(-)-l-(2- methoxyphenyl)ethyl]dinaphtho[2,l-d: ,2'-f][l ,3,2]dioxaphosphepin-4-amine, N,N-Bis[(li?)-(+)- phenylethyl]dibenzo[d,fJ[l ,3,2]dioxaphosphepin-6-amine et N,N-Bis[(15)-(+)- phenylethyl]dibenzo[d,fJ[l ,3,2]dioxaphosphepin-6-amine, (R,R)- et (^^-Chiraphite, (R)- et (S)- MorfPhos, (R)- et (5)-PipPhos,

Les ligands de type Josiphos tels que : (i?)-l- {(5)-2-[Bis(3,5-dimethyl-4- methoxyphenyl)phosphino]ferrocenyl}ethyldicyclohexylphosphin e, (i?)-l- {(S)-2-[Bis(4- trifluoromethylphenyl)phosphino]ferrocenyl}ethyl-di-t-butylp hosphine, (i?)-l- {(5)-2-[Bis(3,5-di- trifluoromethylphenyl)phosphino]ferrocenyl}ethyldicyclohexyl phosphm (i?)-l- {(5)-2-[Bis(3,5-di- trifluoromethylphenyl)phosphino]ferrocenyl}ethyldi-3,5-xylyl phosphine, (R)-l-[(S)-2- (Dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-t-butylphosphine, (R)-l-[(S)-2- (Dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] ethyldicyclohexylphosphine, (S)-l-[(R)-2-(Di-2- furylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-3, 5-xylylphosphine, (R)-l-[(S)-2- (Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-t-butylphosphine, (R)-l-[(S)-2- (Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyldicyclohexylphosphine, (R)-l-[(S)-2-

(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-3,5-xylylphosphine,

et leurs isomères.

Les ligands de type Walphos tels que : (i?)- 1 -[(i?)-2-(2'- Dicyclohexylphosphinophenyl)ferrocenyl]ethyldi(bis-3,5-trifl uorometh (^)-l- {(R)-2-[2'-Bis(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)phosphinophenyl] ferrocenyl}eth^

trifluoromethylphenyl)phosphine, (R)-l-[(R)-2-(2 - Diphenylphosphinophenyl)ferrocenyl] ethylbis(di-3 , 5 -trifluoromethylphenyl)phosphine, (R)- 1 - [(R)- 2-(2'-Diphenylphosphinophenyl)ferrocenyl]ethyldicyclohexylph osphine, (R)- 1 -[( ?)-2-(2'-

Diphenylphosphinophenyl)ferrocenyl]ethyldi(3,5-xylyl)phos phine, (i?)-l-[(i?)-2-(2'-Di-3,5- xylylphosphinophenyl)ferrocenyl]ethyldi-3,5-xylylphosphine,

et leurs isomères.

Les ligands de type Mandyphos™ tels que : (5,S)-2,2'-Bis[(R)-(N,N- dimethylamino)(phenyl)methyl]- 1 , 1 '-bis(dicyclohexylphosphino)ferrocene, (5',5)-2,2'-Bis[(i?)-(N,N- dimethylamino)(phenyl)methyl]- 1 , 1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene, (5',5)-2,2'-Bis[(i?)-(N,N- dimethylamino)(phenyl)methyl] -1 , 1 '-bis[di(3 ,5 -dimethyl-4-methoxyphenyl)phosphino] ferrocene, (5 ^* ,5)-2,2 ^, -Bis[(i?)-(N,N-dimethylamino)(phenyl)methyl]- 1 , 1 '-bis[di(3,5- trifluoromethylphenyl)phosphino]ferrocene,

et leurs isomères.

^• Les ligands biphosphorés chiraux suivants : (R,R)- et (S^-Et-Duphos, (R,R)- et (S^-Me-Duphos, (R,R)- et (S,S)-z-Pr-Duphos, (R,R)- et (S,S)-Et-BPE, (R,R)- et (S,S)-Me-BPE, (R,R)- et (S,S)-Ph- BPE, (R)- et (S)-Binaphane, (R,R)- et (S,S)-FerroTane ^® , (R)- et (S)-CTH-JAFAPhos, (R)- et (S)- TANIAPHOS, (R,R)- et (S,S)-catASium ^® , (R,R)- et (S,S)-NORPHOS, (R,R)- et (S,S)-CHIRAPHOS, (R)- et (S)-PHANEPHOS, (R)- et (S)-CTH-3,5-xylyl-PHANEPHOS, (R,R)- et (S,S)-BDPP, (R)- et (S)-PROPHOS, (R)- et (5)-CTH-SpiroP, (££i?,i?)-TANGPHOS, (R)- et (S)-BINAPINE, (R,R)- et (S,S)-BICP, (R,R)- et (S,S)-DIOP, 2,3^Ϊ8((2^,55)-2,5-(1ί6 1 1ιθ8 1ιο1αηο^6ηζο^]ί1ιίο 1ΐ6η6 et 2,3- bis((2i?,5i?)-2,5-diethylphospholano)benzo[b]thiophene, 2,3-bis((2S,5S)-2,5- dimethylphospho lano)benzo [b]thiophene et 2,3-bis((2i?,5i?)-2,5- dimethylphospho lano)benzo [b]thiophene, 2,3-bis((2S,5S)-2,5- diisopropylphospho lano)benzo [b]thiophene et 2,3-bis((2R,5R)-2,5- diisopropylphospholano)benzo[b]thiophene, (R)- et (S)-Xyl-SDP, (R)- et (S)-SDP, (R)- et (S)-Tol- SDP, et (5,S)-QuinoxP*, (+)- et (-)-DIPAMP, (R)- et (S)-BINAPINE, (R,R^«S)-DUANPHOS,

• Les ligands monophosphorés chiraux suivants : (R)- et (5)-MOP, (R)- et (S)-QUINAP, (R)- et (S)- NMDPP, (Ra,S)- et (¾S)-DTP-Bn-SIPHOX, (Ra,S)- et (¾S)-Ph-Bn-SIPHOX, ( )- et (5)-SITCP, (Ra,Sc)-(l-Nph)-Quinaphos et (SaJ?c)-(l-Nph)-Quinaphos

• Les diènes chiraux : (1R,4R)- et (75 ^* ^5)-2,5-Diphenylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene, (i ?^ ?, 7 ?)-7- Isopropyl-2-(l-hydroxy-l-methylethyl)-5-methylbicyclo[2.2.2] octa-2,5-diene, (i ?,4 ?,S ?)-5- Benzyl-8-methoxy-l,8-dimethyl-2-(2'-methylpropyl)-bicyclo[2. 2.2]octa-2,5-diene, (lS,4S,8S)-5- Benzyl-8-methoxy- 1 ,8-dimethyl-2-(2'-methylpropyl)-bicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene , 2-Naphthyl (ii?,4i?, 7i?)-7-isopropyl-5-methylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene-2-carb oxylate,

et leurs isomères.

Les abréviations utilisées pour les ligands sont telles que celles définies dans les catalogues de produits commerciaux tels : Strem Chemical 2010-2012, Sigma- Aldrich, Acros Organics, Alfa Aesar 2011-2013.

Ces ligands, ainsi que d'autres sont également décrits dans les revues suivantes : Johannes F. Teichert, Ben L. Feringa, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2486-2528. K. Ding, Z. Han, Z. Wang, Chem. Asian J. 2009, 4, 32-41. D. S. Glueck, Chem. Eur. J. 2008, 14, 7108-7117. H. Shimizu, I. Nagasaki, T. Saito, Tetrahedron 2005, 61, 5405-5432. M. Berthod, G. Mignani, G. Woodward, M. Lemaire, Chem. Rev. 2005, 105, 1801-1836. W. Tang, X. Zhang, Chem. Rev. 2003, 103, 3029-3070. B. L. Feringa, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 346-353.

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé organométallique a la formule générale Ai-X.

► Dans la formule Ai-X, la partie Ai du composé organométallique est la partie carbonée additionnée au produit de départ constitué d'un a- ou β- déhydroaminophosphoester. Une nouvelle liaison carbone-carbone est ainsi créée.

Ai est un groupe carboné choisi parmi les groupes aryliques, les groupes hétérocycliques ou hétéroaryliques, les groupes alcényles linéaires ou ramifiés, les groupes alcynyles linéaires ou ramifiés ou encore les groupes alkyles linéaires ou ramifiés.

Une description détaillée de la signification de Ai figure ci-après :

1. Ai est choisi parmi les groupes aryles comportant des cycles de 6 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs

« ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, - COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , - N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués,

o par des radicaux alcényles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R ^a et R ^b , identiques ou différents, représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non- aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs

« ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, - COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , - N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 àl5 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des aryles de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués, . Ai est choisi parmi les groupes hétérocycles ou hétéroaryles comportant des cycles de 2 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, -

COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-

NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-

(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R ^a et R ^b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués par : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, -

COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-

NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-

(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,

3. Ai est choisi parmi les groupes alcényles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, - COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C- NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N- (C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b , o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R ^a et R ^b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, -

COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-

NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-

(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,

4. Ai est choisi parmi les groupes alcynyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, -

COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-

NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-

(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R ^a et R ^b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, - COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C- NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N- (C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,

5. Ai est choisi parmi les groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, -

COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-

NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-

(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R ^a et R ^b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, - COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C- NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N- (C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,

► X contient l'élément métal ou métalloïde et est choisi parmi : 1. un groupe contenant le bore et choisi parmi les groupes suivants :

Ai

O-B

-B(OH) _2l -B(OR) _2l -BF ₃ M, -B(OR') ₃ M, -B(A ₂ ) ₃ M, -B(R") ₂ , -B^ O

0-E3

Ai dans lesquels :

• A ₂ a les mêmes significations que celles indiquées à propos de Ai,

• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR) ₂ formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR) ₂ provenant notamment de diols tels que Γ émane- 1,2-diol, le propane- 1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2-diphényléthane- 1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR) ₂ provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),

• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène, les groupes (OR')3 provenant notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2-méthylpropane- 1,3-diol,

• R" est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, R" pouvant avoir les mêmes significations que celles indiquées à propos de Ai,

• M représente l'ion lithium Li ⁺ , l'ion sodium Na ⁺ , l'ion potassium K ⁺ , l'ion césium Cs ⁺ , l'ion ammonium R ^c R ^d R ^e R ^f N ⁺ où R ^c R ^d R ^e R ^f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment Ai-X représente A ₁ -BF ₃ K,

dans laquelle Ai a les significations indiquées ci-dessus.

Soit l'atome de bore est trivalent, alors le terme X signifie -B(OH) ₂ ou -B(OR) ₂ .

^■ Si X est égal à -B(OH) ₂ , Ai-X est alors un acide boronique (composé I-A) représenté par la formule suivante :

OH

A.-B

OH

l-A

Ai ayant la même significations que indiquée ci-dessus.

^■ Si X est égal à -B(OR) ₂ , Ai-X est alors un ester boronique (composé I-B) représenté par la formule générale suivante :

OR

Α, ¹ -Β \'

OR

l-B

Ai et M ayant les mêmes significations que indiquées ci-dessus.

^■ Si X représenté par la formule suivante :

Ai

O-B

— B \ / O

O-B

Ai alors Ai-X est un anhydride boronique (boroxine),

Ai ayant la même significations que indiquée ci-dessus.

Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie -BF ₃ M, -B(OR') ₃ M, ou -B(A ₂ ) ₃ M.

^■ Si X est égal à -BF ₃ M, Ai-X est alors un trifluoroborate (composés I-C) représenté par la formule suivante :

Ai et M ayant les mêmes significations que indiquées ci-dessus,

^■ Si X est égal à -B(OR') ₃ M, Ai-X est alors un trialkoxyborate (composés I-D) représenté par la formule suivante :

e ° ^R '

A!-B-OR' M ⁺

OR'

l-D

Ai, R' et M ayant les mêmes significations que indiquées ci-dessus.

^■ X peut encore être égal à -B(A ₂ ) ₃ M, Ai-X est alors représenté par la formule du composé I-E suivant : Θ , ^Α 2

A ₁ -B-A ₂ M ⁺

l-E

et M ayant les mêmes significations que indiquées ci-dessus, et A ₂ a les mêmes significations que celles indiquées à propos de Ai.

Ai-X est notamment choisi parmi les trifluoroborates (composés I-C).

Ai peut être un groupe aryle, hétéroaryle, alkyle, alcényle ou alcynyle. Des exemples de motifs « Ai-B » choisis parmi les composés aromatiques sont représentés ci-après :

2. X peut être un groupe contenant un atome de silicium, choisi parmi les groupes suivants : -Si(R) _m (Hal) _3-m , -Si(R) _p (Hal) ₄ . _q M, -Si(R) _r (Hal) ₅ . _r M ₂ , -Si(R) _m (OR') ₃ . _m , -Si(R) _q (OR') _4-q , -Si(R) _r (OR') _5-r M ₂ ,

dans lesquels :

• A ₃ a les mêmes significations que celles indiquées à propos de Ai,

• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, R pouvant éventuellement être

• R' est un groupe alkyle ou aryle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR') ₂ formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR') ₂ provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l ,3- diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2- diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,

• M représente l'ion lithium Li ⁺ , l'ion sodium Na ⁺ , l'ion potassium K ⁺ , l'ion césium Cs ⁺ , l'ion ammonium R ^c R ^d R ^e R ^f N ⁺ où R ^c R ^d R ^e R ^f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres,

• Hal est un halogène, notamment F et Cl,

• m, q, r et s sont des nombres entiers avec :

0 < m < 3,

0 < q < 4,

0 < r < 5,

s variant de 1 à 1000, et représente notamment -Si(OMe)3, -Si(OEt) ₃ .

Ai-X fait alors partie de la famille des organosilanes. Les substituants du silicium sont choisis parmi les halogènes, les groupes alkyles ou les groupes alkoxy. La valence de l'atome de silicium peut être 4, ou 5 auquel cas est associé un cation M ⁺ ou 6 auquel cas sont associés deux cations M ⁺ . L'organosilane peut encore être un polysiloxane de formule générale :

L'organosilane représente notamment Ai-Si(OMe)3, Ai-Si(OEt)3.

3. X peut être un groupe contenant un atome d'aluminium choisi parmi les groupes suivants :

-AI(OH) ₂ , -AI(OR) ₂ , -AI(OR') ₃ M, -AI(Hal) ₂ (R") ₂ _ _n dans lesquels

• R est un groupe alkyle ou aryle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, éventuellement égal à Ai, Ai ayant la signification définie ci-dessus, (OR) ₂ formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR) ₂ provenant notamment de diols tels que Péthane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le l ,2-diphényléthane-l ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4- diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,

• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène, les groupes (OR')3 provenant notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2- méthylpropane- 1 ,3-diol,

• R" est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, R " pouvant éventuellement

• M représente l'ion lithium Li ⁺ , l'ion sodium Na ⁺ , l'ion potassium K ⁺ , l'ion césium Cs ⁺ , l'ion ammonium R ^c R ^d R ^e R ^f N ⁺ où R ^c R ^d R ^e R ^f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres,

• Hal est un halogène, notamment F, Cl et Br,

• n est égal à 0, 1 ou 2, et représente notamment -A1(R")2.

Ai-X fait alors partie de la famille des organoaluminium.

Les substituants de l'aluminium sont choisis parmi les halogènes, les groupes alkyles, les groupes hydroxy et alkoxy. La valence de l'atome l'aluminium peut être égale à 3 ou 4. Si elle est égale à 4, c'est un sel auquel un cation M ⁺ est associé. X sera notamment choisi parmi les groupes alkyles comportant de 1 à 14 atomes de carbone.

4. X peut être un groupe contenant un atome d'étain et choisi parmi les groupes suivants :

-Sn(OH) ₃ , -Sn(OR') ₃ , -Sn(Hal) _n (R') ₃ - _n dans lesquels :

• R est un groupe alkyle ou aryle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, éventuellement égal à Ai, Ai ayant la signification définie ci-dessus,

• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène, les groupes (OR')3 provenant notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2- méthylpropane- 1 ,3-diol,

• Hal est un halogène, notamment F, Cl et Br,

• n est égal à 0, 1, 2 ou 3, et représente notamment -Sn(R) ₃ , et en particulier -Sn(CH ₃ ) ₃ ou -Sn(Bu) ₃ . Ai-X fait alors partie de la famille des organostannanes.

L'atome d'étain est tétravalent. Il porte quatre substituants choisis parmi des atomes d'halogène, des groupes alkykes ou alkoxy, et notamment des groupes alkyles comportant de 1 à 4 atomes de carbone.

5. X peut être un groupe contenant un atome de zinc choisi parmi les groupes suivants :

-Zn(Hal), -Zn(R) dans lesquels :

• R est un groupe alkyle ou aryle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, éventuellement égal à Ai, Ai ayant la signification indiquée ci-dessus,

• Hal est un halogène, notamment F, Cl ou Br, et représente notamment -Zn(Hal),

Ai-X fait alors partie de la famille des organozinciques.

L'atome de zinc est divalent. Il porte deux substituants dont l'un est le groupe Ai et l'autre est soit un atome d'halogène, soit un groupe alkyle. L'organozincique représente notamment Ai -Zn(Hal).

6. X peut être un groupe contenant un atome de titane choisi parmi les groupes suivants :

-Ti(R) _m (Hal) ₃ - _m , -Ti(R) _m (OR') ₃ - _m , -Ti(R) _q (OR') ₄ - _q M dans lesquels • R est un groupe alkyle ou aryle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, éventuellement égal à Ai, Ai ayant la signification indiquée ci-dessus,

• R' est un groupe alkyle ou aryle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR') ₂ formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR') ₂ provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l ,3- diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2- diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters,

• M représente l'ion lithium Li ⁺ , l'ion sodium Na ⁺ , l'ion potassium K ⁺ , l'ion césium Cs ⁺ , l'ion ammonium R ^c R ^d R ^e R ^f N ⁺ où R ^c R ^d R ^e R ^f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres,

• Hal est un halogène, notamment F, Cl ou Br,

• m et q sont des nombres entiers avec :

0 < m < 3

0 < q < 4.

et représente notamment -Ti(OR')3, et en particulier -Ti(0z-Pr)3. Ai-X fait alors partie de la famille des organotitanes.

L'atome de titane est tétravalent ou pentavalent. Il porte des substituants dont l'un est le groupe Ai et les autres choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyles ou alkoxy

L'organotitane représente notamment Ai-Ti(OR')3, et en particulier Ai-Ti(0z-Pr)3, où « z ^' -Pr » est le groupe « isopropyle ».

Selon un mode particulier de l'invention, le produit de départ est un a-déhydroaminophosphoester et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré. Selon un autre mode particulier de l'invention, le produit de départ est un β- déhydroaminophosphoester et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

Selon un mode particulier de l'invention, le produit de départ est un déhydroammophosphoester de formule :

dans laquelle :

• n est égal à 0 ou 1 ,

• p est égal à 0 ou 1 ,

• R ¹ et R ² sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ¹ ou R ² est un hydrogène,

• T ³ est un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et notamment de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle comportant de 6 à 12 atomes de carbone,

• T ⁴ est un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et notamment de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle comportant de 6 à 12 atomes de carbone,

• Y est un groupe protecteur des aminés choisi parmi :

• COR ⁵ , dans lequel R ⁵ représente un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle, phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N) éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, -

COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-

NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-

(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R ^a et R ^b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, - COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C- NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N- (C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués, o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,

• COOR ⁶ , dans lequel R ⁶ représente un groupement alkyle, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, benzyle, tert-butyle, mais aussi alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, benzyle éventuellement substitué : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs

« ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, - COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , - N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués, dans lesquels R ^a et R ^b identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, aromatiques ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués : o par 1 ou plusieurs atomes d'halogène comprenant le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, o par des radicaux hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc »,

o par des radicaux -OR ^a , -NHR ^a , -NR ^a R ^b , -SR ^a , -OCOR ^a , -OCONHR ^a , -OCONR ^a R ^b , -CHO, -

COR ^a , -COOH, -CN, -COOR ^a , -CONHR ^a , -CONR ^a R ^b , -CF ₃ , -N0 ₂ , -N=C-NHR ^a , -N=C-

NR ^a R ^b , -N=C-NH ₂ , -N=C-NHCOR ^a , -N=C-NH-COOR ^a , -N(C=NH)NH ₂ , -N-

(C=NCOR ^a )NHCOR ^b , -N(C=NCOOR ^a )NHCOOR ^b ,

o par des radicaux alkyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitués, o par des radicaux alcényles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des radicaux alcynyles comportant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés éventuellement substitués,

o par des radicaux aryles comportant de 6 à 12 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, éventuellement substitués,

o par des hétérocycles aromatiques ou non-aromatiques comportant de 2 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués,

Le terme « Y » désigne un groupe protecteur de la fonction aminé.

Si Y représente un groupe -COR ⁵ , alors la fonction aminé est protégée sous forme d'amide. Si Y représente un groupe -COOR ⁶ , alors la fonction aminé est protégée sous forme de carbamate.

Y est notamment choisi parmi tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore ou le brome.

L'indice noté « n » correspond au nombre de groupes méthylène entre la fonction aminé protégée et le phosphore. « n » est égal à 0 ou 1.

* Si n=0, alors le composé de départ est un α-déhydroaminophosphoester qui conduit à l'obtention d'un α-aminophosphoester chiral,

* Si n=l, alors le composé de départ est un β-déhydroaminophosphoester qui conduit à l'obtention d'un β-aminophosphoester chiral. L'indice noté « p» correspond au nombre de doubles liaisons phosphore=oxygène.« p » est égal à 0 ou 1.

* Si p=0, alors l'atome de phosphore du composé de départ est trivalent.

T ³ et T ⁴ peuvent être égaux ou différents.

^■ Si T ³ et T ⁴ sont des groupes alkoxy, le produit de départ est un « phosphonite ».

^■ Si T ³ est un groupe alkoxy et T ⁴ est un groupe alkyle, alors le produit de départ est un« phosphinite ».

* Si p=l, alors l'atome de phosphore du composé de départ est pentavalent.

T ³ et T ⁴ peuvent être égaux ou différents.

^■ Si T ³ et T ⁴ sont des groupes alkoxy, le produit de départ est un ester phosphonique ou « phosphonate ».

^■ Si T ³ est un groupe alkoxy et T ⁴ est un groupe alkyle, alors le produit de départ est un ester phosphinique ou « phosphinate ».

On choisit avantageusement un composé organoboré comme composé organométallique et, notamment, un trifluoroborate de potassium.

Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, les a- et β-aminophosphoacides et leurs dérivés ont pour formule :

dans laquelle :

• Ai, R ¹ , R ² , Y, T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées précédemment,

• n est égal à 0 ou 1 , • p est égal à 0 ou 1 , et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré. Si p est égal à 0 et :

^■ Si T ³ et T ⁴ sont tous les deux des groupes hydroxy ou alkoxy, le produit obtenu est un phosphonite.

^■ Si T ³ et T ⁴ sont différents l'un de l'autre, l'un des deux étant un groupe hydroxy ou alkoxy et l'autre étant un groupe alkyle, le produit obtenu est un phosphinite.

Si p est égal à 1 et :

^■ Si T ³ et T ⁴ sont tous les deux des groupes hydroxy, p étant égal à 1 , le produit de obtenu est un acide phosphonique.

^■ Si T ³ et T ⁴ sont tous les deux des groupes alkoxy, p étant égal à 1 , le produit de obtenu est un ester phosphonique.

^■ Si T ³ et T ⁴ sont différents l'un de l'autre, T ³ étant un groupe hydroxy et T ⁴ étant un groupe alkyle, p étant égal à 1, le produit de obtenu est un acide phosphinique.

^■ Si T ³ et T ⁴ sont différents l'un de l'autre, T ³ étant un groupe alkoxy et T ⁴ étant un groupe alkyle, p étant égal à 1, le produit de obtenu est un ester phosphinique.

L'indice noté « n » correspond au nombre de groupes méthylène entre la fonction aminé protégée et le phosphore. « n » est égal à 0 ou 1.

* Si n=0, alors le composé obtenu est un α-aminophosphoester ou un a-aminophosphoacide. * Si n=l, alors le composé obtenu est un β-aminophosphoester ou un β-aminophosphoacide chiral.

On choisit avantageusement un composé organoboré comme composé organométallique et, notamment, un trifluoroborate de potassium.

Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, les α-aminophosphoacides de départ et leurs dérivés ont pour formule :

dans laquelle

• R ¹ , R ² , Y, T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées précédemment,

• p est égal à 0 ou 1 , et sont utilisés pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :

dans laquelle p, Ai , Y, R ¹ , R ² ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

- Si R ¹ et R ² sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a de l'atome de phosphore. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à l'autre.

- Si R ¹ et R ² sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit. On obtient alors deux centres chiraux, en a et en β de l'atome de phosphore. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisomères est produit.

L'équation de la réaction est schématisée ci-après, où le terme « L* » représente le ligand chiral :

Comme indiqué précédemment, le métal est choisi parmi le rhodium, l'iridium, le palladium, le nickel, le ruthénium, le fer ou le cuivre et le ligand est une diphosphine chirale. La réaction a lieu éventuellement dans un solvant et éventuellement en présence d'une base. -X est avantageusement un composé organoboré comme composé organométallique notamment, un trifluoroborate de potassium.

Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, les β-aminophosphoacides de départ et leurs dérivés ont pour formule : dans laquelle :

• Y, T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, p est égal à 0 ou 1 ,

R ¹ et R ² sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ¹ ou R ² est un hydrogène, et sont utilisés pour la préparation d'un dérivé chiral de formule

dans laquelle :

^• Ai a la même signification que celle indiquée ci-dessus,

• Y, T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus,

R ¹ , R ² et p ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré. - Si R ¹ et R ² sont identiques, alors on obtient un centre chiral en a de l'atome de phosphore. La synthèse produit donc un mélange d'énantiomères avec un excès très important de l'un par rapport à l'autre.

- Si R ¹ et R ² sont différents, alors un deuxième centre chiral est induit. On obtient alors deux centres chiraux, en a et en β de l'atome de phosphore. Dans ce cas, un mélange de diastéréoisomères est produit.

L'équation de la réaction est schématisée ci-après, le terme « L* » représentant le ligand chiral :

Comme indiqué précédemment, le métal est choisi parmi le rhodium, l'iridium, le palladium, le nickel, le ruthénium, le fer ou le cuivre et le ligand est une diphosphine chirale. La réaction a lieu éventuellement dans un solvant et éventuellement en présence d'une base.

Ai-X est avantageusement un composé organoboré comme composé organométallique et, notamment, un trifluoroborate de potassium.

Selon un mode particulier de l'invention, Y est un groupe protecteur des aminés tel que défini ci- dessus et notamment choisi parmi acétyle, tert-butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9- yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore ou le brome.

Par exemple, on choisit le groupe acétyle comme groupe protecteur de la fonction aminé. Les produits de départ sont représentés par la formule suivante :

n, p, R ¹ , R ² , T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus. On choisit avantageusement un composé organoboré comme composé organométallique Ai-X et, notamment, un trifluoroborate de potassium.

Selon un mode particulier de l'invention, T ³ est un atome d' hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy ou alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle comportant de 6 à 12 atomes de carbone et T ⁴ étant éventuellement égal à T ³ est un hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy ou alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle comportant de 6 à 12 atomes de carbone et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

Par exemple, si on choisit T ³ et T ⁴ tous deux étant égaux au groupe éthoxy, la formule du produit de départ est représentée de la façon suivante :

p, n, R ¹ , R ² et Y ont les mêmes significations que celles indiquées précédemment.

Selon un mode particulier de l'invention, R ¹ et R ² sont des atomes d'hydrogène et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

* Si n=0, le produit de départ est un α-déhydroaminophosphoester, on obtient un ester phosphonique ou phosphinique a-aminé.

* Si n=l , le produit de départ est un β-déhydrophosphophoester, on obtient un ester phosphonique ou phosphinique β-aminé.

Ces deux cas sont illustrés par le schéma suivant dans lequel L* représente le ligand chiral et le métal a la nature précédemment définie :

On choisit avantageusement un composé organoboré comme composé organométallique Ai-X et, notamment, un trifluoroborate de potassium.

Selon un autre mode de réalisation, la synthèse se fait à une température variant de -20°C à 90°C et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

Selon un mode particulier de l'invention, les excès énantiomériques obtenus sont supérieurs à 50% et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

Selon un aspect général, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé organoboré pour la mise en œuvre d'un procédé de préparation de dérivés chiraux constitués d' - ou β-aminophosphoacides ainsi que leurs dérivés avec des excès énantiomériques d'au moins 50%>, par réaction d'un produit de départ constitué d'un a- ou β- déhydroaminophosphoester en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition et un ligand chiral, à une température variant de -20°C à 90°C.

Selon un mode particulier de l'invention, le composé organoboré a la formule suivante :

dans laquelle :

^■ X est choisi parmi -B(OH) ₂ , -B(OR) ₂ , -BF ₃ M, -B(OR') ₃ M, -B(A ₂ ) ₃ M, -B(R") ₂ , dans lesquels :

• A ₂ a les mêmes significations que celles indiquées à propos de Ai,

• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR) ₂ formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR) ₂ provenant notamment de diols tels que l'émane- 1,2-diol, le propane- 1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2-diphényléthane- 1,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR) ₂ provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),

• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène, les groupes (OR')3 provenant notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2- méthylpropane- 1 ,3-diol,

• R" est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, R" pouvant avoir les mêmes significations que celles indiquées à propos de Ai,

• M représente l'ion lithium Li ⁺ , l'ion sodium Na ⁺ , l'ion potassium K ⁺ , l'ion césium Cs ⁺ , l'ion ammonium R ^c R ^d R ^e R ^f N ⁺ où R ^c R ^d R ^e R ^f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment Ai-X représente A ₁ -BF ₃ K,

dans laquelle Ai a la même signification que celle indiquée ci-dessus.

Selon un mode particulier de l'invention, le composé organométallique est un composé organoboré. Les composés organoborés utilisés sont commerciaux ou simples d'accès. L'invention concerne, selon l'un de ses aspects, un procédé de préparation de dérivés chiraux constitués d' - ou β-aminophosphoacides ainsi que leurs dérivés avec des excès énantiomériques d'au moins 50%, comprenant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a- ou β- déhydroaminophosphoester avec un composé organométallique, à l'aide d'un catalyseur contenant un métal de transition et un ligand chiral, à une température variant de -20°C à 90°C, pour obtenir un a- ou β- déhydroammophosphoester et comprenant éventuellement une étape de déprotection de l'a- ou β- déhydroammophosphoester obtenu à l'aide d'un agent de déprotection.

La présente invention a pour but un procédé de préparation d' - ou β-aminophosphoacides ainsi que leurs dérivés comportant une étape de réaction d'un produit de départ constitué par un dérivé d' - ou β-déhydroaminophosphoester avec un composé organométallique ou organométalloide suivie éventuellement d'une étape de déprotection permettant d'une part de libérer la fonction aminé et d'obtenir l'acide phosphoré d'autre part à partir du phosphoester.

Dans ce procédé, une liaison carbone-carbone est créée par addition du groupe carboné noté Ai apporté par le composé organométallique s'additionnant sur l' α-déhydroaminophosphoester ou le β- déhydroaminophosphoester. Cette addition est suivie d'une protonation réalisée par une espèce donneur de protons.

C'est une procédure « one-pot ». L'équation suivante permet de modéliser la transformation chimique. Dans cette équation, Ai-X, R ¹ , R ² , T ³ , T ⁴ sont tels que définis précédemment. Dans le schéma suivant, le terme « L* » représente le ligand chiral. Les déprotections peuvent être réalisées en milieu acide.

Acide amino-phosphinique (p Acide amino-phosphineux (p

Le composé organométallique ou organométalloide appartient à la famille des organoborés, des organosilanes, des organoaluminium, des organostannanes, des organotitanes ou des organozinciques.

Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, on utilise un élément donneur de protons.

Il rentre en jeu dans la protonation diastéréosélective de l'adduit obtenu après addition du composé organométallique ou organométalloïde sur le composé phosphoré.

Le donneur de protons est soit utilisé in situ soit additionné au mélange réactionnel à la fin de la réaction.

Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, on utilise une base.

L'utilisation d'une base n'est pas systématique ; cela dépend de la nature du composé organométallique ou organométalloïde.

Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, on utilise un solvant.

Si le composé organométallique ou le composé organophosphoré ou les deux sont liquides, on peut alors se passer de solvant, les réactifs jouant dans ce cas le rôle de solvant.

Selon un autre mode de réalisation, dans le procédé de l'invention, le solvant est un solvant protique notamment choisi parmi les alcools primaires, secondaires ou tertiaires contenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment choisis parmi le méthanol, Péthanol, le n-propanol, le n-butanol, l'isopropanol, le sec-butanol, l'isobutanol et le tert-butanol, le solvant jouant le rôle de donneur de protons.

Selon un mode particulier de l'invention, on utilisera un solvant protique polaire qui soit un alcool. L'alcool permet par son caractère protique polaire, de constituer non seulement le solvant, capable de solubiliser tout ou partie des espèces engagées dans la réaction, mais aussi l'élément donneur de protons précédemment défini.

Procédé selon la revendication 26, dans lequel le solvant est un solvant non-protique notamment choisi parmi le diéthyléther, le THF (tétrahydrofurane), le toluène, le benzène , le DMF (N,N- diméthylformamide), le DMSO (diméthylsulfoxyde), le DMA (NN-diméthylacétamide), le MeTHF (2-méthyltétrahydrofurane) ou le 1 ,4-dioxane, dans lequel on utilise éventuellement un donneur de protons choisi parmi l'eau, les alcools et les phénols.

Si le solvant n'est pas un alcool, on utilisera un donneur de protons, notamment le guaiacol.

Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, la base est choisie parmi : MF, MHCO3, M2CO3, MOAc, MOH, M'C0 ₃ , R^R^, M3PO4, M ₂ HP0 ₄ , MHP0 ₄ , R ^c R ^d R ^e R ^f NF,

• M désignant un cation monochargé appartenant à la famille des alcalins et choisi parmi l'ion lithium Li ⁺ , l'ion sodium Na ⁺ , l'ion potassium K ⁺ , l'ion césium Cs ⁺ ,

• M' désignant un cation doublement chargé appartenant à la famille des alcalino -terreux et choisi parmi l'ion calcium Ca ²⁺ et l'ion baryum Ba ²⁺ ,

• R ^c _, R ^d R ^e et R ^f étant choisis parmi H ou une chaîne carbonée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone, choisis indépendamment les uns des autres.

La base est choisie parmi les carbonates, les hydroxydes, les aminés et ammoniums, les acétates, les hydrogénocarbonates, et est notamment l'hydrogénocarbonate de sodium.

La présente invention concerne l'utilisation d'un catalyseur provenant d'un complexe contenant un métal de transition, choisi notamment parmi le rhodium, l'iridium, le palladium, le nickel, le ruthénium, le fer, le cobalt ou le cuivre, et notamment le rhodium.

Le catalyseur contenant un métal de transition est choisi parmi [RhCl(C ₂ H4)2]2, [RhCl(cod)] ₂ où cod désigne le 1,5-cyclooctadiène, [RhCl(nbd)] ₂ où nbd désigne le norbornadiène, [RhCl(coe) ₂ ] ₂ où coe désigne le cyclooctène, [RhCl(CO) ₂ ] ₂ , [RhOH(cod)] ₂ , [RhOH(nbd)] ₂ , [Rh(acac)(C ₂ H ₄ ) ₂ ] ₂ où acac désigne Pacétylacétonate, [Rh(acac)(coe) ₂ ], [Rh(acac)(cod)], [Rh(cod) ₂ ]BF ₄ , [Rh(nbd) ₂ ]BF ₄ , [Rh(cod) ₂ ]PF ₆ , [Rh(cod) ₂ ]C10 ₄ , [Rh(cod) ₂ ]OTf où TfO désigne le trifluorométhanesulfonate, [Rh(cod) ₂ ]BPli ₄ , [Ir(cod) ₂ ]BF ₄ , [IrCl(cod)] ₂ , [Ir(acac)(cod)], [Ir(acac)(CO) ₂ ], [IrOH(cod)] ₂ , [IrCl(coe) ₂ ] ₂ , [(allyl)PdCl]2, [Pd(dba) ₂ ] où dba désigne le dibenzylidèneacétone, [(méthylallyl)PdCl] ₂ , [PdCl ₂ (CH ₃ CN) ₂ ], [PdCl ₂ (PhCN) ₂ ], [PdCl ₂ (cod)], [Pd(OAc) ₂ ] où Ac désigne l'acétyle, [Pd(acac)], [PdBr ₂ ], [Pd(CN) ₂ ], [Pdl ₂ ], [Pd(N0 ₃ ) ₂ ], [PdS0 ₄ ], [Pd(0 ₂ CCF ₃ ], Na ₂ [PdCU], [Pd(CH ₃ CN) ₄ ][BF ₄ ] ₂ , [Pd ₂ (dba) ₃ ],

[Ni(cod) ₂ ], [NiCp ₂ ] où Cp désigne le cyclopentadiényle, [(methylallyl)NiCl] ₂ , [Ni(OAc) ₂ ], [Ni(acac)], [NiBr ₂ ], [NiCl ₂ ], [Ni(0 ₂ CR) ₂ ] où R est une chaîne alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, [Ni(diméthylglyoxime) ₂ ], [NiF ₂ ], [Ni(CF ₃ COCHCOCF ₃ ) ₂ ], [Ni(OH) ₂ ], [Nil ₂ ], [Ni(N0 ₃ ) ₂ ], [Ni(oxalate)], [Ni(C10 ₄ ) ₂ ], [NiS0 ₄ ], [Ni(BF ₄ ) ₂ ],

[Ru(OAc)(CO) ₂ ]„, [Ru(méthylallyl) ₂ (cod)], [Ru(Cp*)Cl] ₄ où Cp* désigne le pentaméthylcyclopentadiényle, [RuCl ₂ (benzène)] ₂ , [RuCp(CO) ₂ ], [RuCl ₂ (/?-cymène)] ₂ , [RuCl ₂ (cod)] _n , [RuCl ₂ (CO) ₃ ], [Ru(acac) ₃ ], [RuBr ₃ ], [Ru ₃ COi ₂ ], [RuCl ₃ ], [Rul ₃ ], [RuCl ₂ (CH ₃ S(0)CH ₃ )], [RuCp(CH ₃ CN) ₃ ][PF ₆ ], [RuCp*(CH ₃ CN) ₃ ][PF ₆ ],

[FeCp(CO) ₂ ] ₂ , [Fe(cyclooctatétraène)(CO) ₃ ], [Fe(OAc) ₂ ], [Fe(acac) ₃ ], [FeBr ₂ ], [FeBr ₃ ], [FeCl ₂ ], [FeCl ₃ ], [Fe ₃ (CO) ₁₂ ], [Fe(OEt) ₃ ], [FeF ₂ ], [FeF ₃ ], [Fel ₂ ], [Fe(N0 ₃ ) ₃ ], [Fe ₂ (CO) ₉ ], [Fe(oxalate)], [Fe(CO) ₅ ], [Fe(C10 ₄ ) ₃ ], [Fe(P0 ₄ )], [Fe(Oz-Pr) ₃ ], [FeS0 ₄ ], [Fe(BF ₄ ) ₂ ], [Fe(CF ₃ COCHCOCF ₃ ) ₃ ], [FeCp*(CO) ₂ ] ₂ ,

[Co(OAc) ₂ ], [Co(acac) ₂ ], [Co(acac) ₃ ], [CoBr ₂ ], [CoC0 ₃ ], [CoCl ₂ ], [Co(0 ₂ CR) ₂ ] où R est une chaîne alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, [CoF ₂ ], [CoF ₃ ], [Co(OH) ₂ ], [CoI ₂ ], [Co(N0 ₃ ) ₂ ], [Co(C10 ₄ ) ₂ ], [Co ₃ (P0 ₄ ) ₂ ], [Co(S0 ₄ )], [Co(NH ₃ ) ₆ ]Cl ₃ ,

[Cu(OAc) ₂ ], [Cu(OAc)], [Cu(acac) ₂ ], [CuBr], [CuBr ₂ ], [Cu(0 ₂ CR) ₂ ] où R est une chaîne alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, [CuC0 ₃ ], [CuCl ₂ ], [CuCl], [CuCN],

[Cu(CH ₃ COCHCOC ₂ H ₅ ) ₂ ], [CuF ₂ ], [Cu(0 ₂ CH) ₂ ], [Cu{OOC(CHOH) ₄ CH ₂ OH} ₂ ],

[Cu(CF ₃ COCHCOCF ₃ ) ₂ ], [Cul], [Cu(N0 ₃ ) ₂ ], [Cu(oxalate)], [Cu(C10 ₄ ) ₂ ], [Cu(S0 ₄ )], [Cu(tartrate)],

[Cu(BF ₄ ) ₂ ], [Cu(PF ₆ ) ₂ ], [Cu(CF ₃ COCHCOCH ₃ ) ₂ ], [Cu(OTf) ₂ ], [Cu(CH ₃ CN) ₄ ][PF ₆ ],

ainsi que les formes hydratées des complexes précédemment cités ou complexées par des molécules de solvant ou par des ligands chiraux,

notamment le dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I).

Ces complexes sont commerciaux ou facilement accessibles.

Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le catalyseur contenant un métal de transition comprend [RhCl(C ₂ H ₄ ) ₂ ] ₂ . Selon un mode de réalisation particulier du protocole de l'invention, le ligand chiral est choisi parmi :

• Les ligands atropoisomères chiraux de configuration (R) ou (S) tels que BINAP, TolBINAP, XylBINAP, H ₈ -BINAP, DIFLUORPHOS™, SYNPHOS™, MeO-BIPHEP, 2,2'-Bis[di(3,5-di-t- butyl-4-methoxyphenyl)phosphino]-6,6'-dimethoxy-l, -biphenyl, 2,2'-Bis[di(3,5-di-t- butylphenyl)phosphino]-6,6'-dimethoxy-l, -biphenyl, 2,2'-Bis[di(3,5-di-i-propyl-4- dimethylaminophenyl)phosphino]-6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'-Bis(di-2-furanylphosphino)- 6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'-Bis(di-i-propylphosphino)-6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'- Bis(di-p-tolylphosphino)-6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'-Bis[di(3,4,5- trimethoxyphenyl)phosphino]-6,6'-dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, 2,2'-Bis[di(3,5-xylyl)phosphino]-6,6'- dimethoxy- 1 , 1 '-biphenyl, Cl-MeO-BIPHEP, SEGPHOS, DTBM-SEGPHOS, DM-SEGPHOS, CTH-BINAM, Methyl-Soniphos, Cyclohexyl-Soniphos, C3-TUNEPHOS, CTH-P-PHOS, CTH- Xylyl-P-PHOS,

• Les phosphoramidites et phosphites chiraux tels que : (R)- et (5)-(2,6-Dimethyl-3,5-dioxa-4- phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a'] dinaphthalen-4-yl)dimethylamine, (3ai?,8ai?)- et (3a5 ^* ,8a5)-(2,2- Dimethyl-4,4,8,8-tetraphenyl-tetrahydro-[l ,3]dioxolo[4,5-e][l ,3,2]dioxaphosphepin-6- yl)dimethylamine, (R)- et (5)-(3,5-Dioxa-4-phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4-yl) benzyl(methyl)amine, (5)-(+)-(3,5-Dioxa-4-phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4-yl)bis[ (li?)-l-phenylethyl] aminé et (5)-(+)-(3,5-Dioxa-4-phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4- yl)bis[ (15)-l-phenylethyl]amine, (R)- et (S)-MONOPHOS, (5)-(+)-(3,5-Dioxa-4-phospha- cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4-yl)[(li?)-l-phenylethyl]amine, (R)- et (5)- (8,9,10, l l , 12,13, 14,15-Octahydro-3,5-dioxa-4-phospha-cyclohepta[2, l-a;3,4-a']dinaphthalen-4- yl)dimethylamine, (R)- et (S)-SIPHOS, (R)- et (5)-ShiP, (R)- et (S)-SIPHOS-PE, (R,R)- et (S,S)- Kelliphite, (1 lbR)-N,N-Bis[(i?)-(-)- 1 -(2-methoxyphenyl)ethyl]dinaphtho[2, 1 -d: 1 *,2'- f][l ,3,2]dioxaphosphepin-4-amine et (l lb5)-N,N-Bis[(5)-(-)-l-(2- methoxyphenyl)ethyl]dinaphtho[2,l-d: ,2'-f][l ,3,2]dioxaphosphepin-4-amine, N,N-Bis[(li?)-(+)- phenylethyl]dibenzo[d,f][l ,3,2]dioxaphosphepin-6-amine et N,N-Bis[(15)-(+)- phenylethyl]dibenzo[d,f][l ,3,2]dioxaphosphepin-6-amine, (R,R)- et (^^-Chiraphite, (R)- et (S)- MorfPhos, (R)- et (5)-PipPhos,

Les ligands de type Josiphos tels que : (i?)-l- {(5)-2-[Bis(3,5-dimethyl-4- methoxyphenyl)phosphino]ferrocenyl}ethyldicyclohexylphosphin e, (i?)-l- {(S)-2-[Bis(4- trifluoromethylphenyl)phosphino]ferrocenyl}ethyl-di-t-butylp hosphine, (i?)-l- {(5)-2-[Bis(3,5-di- trifluoromethylphenyl)phosphino]ferrocenyl}ethyldicyclohexyl phosphine, (i?)-l- {(5)-2-[Bis(3,5-di- trifluoromethylphenyl)phosphino]ferrocenyl}ethyldi-3,5-xylyl phosphine, (R)-l-[(S)-2- (Dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-t-butylphosphine, (R)-l-[(S)-2- (Dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] ethyldicyclohexylphosphine, (S)-l-[(R)-2-(Di-2- furylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-3, 5-xylylphosphine, (R)-l-[(S)-2- (Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-t-butylphosphine, (R)-l-[(S)-2- (Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyldicyclohexylphosphine, (R)-l-[(S)-2-

(Diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-3,5-xylylphosphine,

et leurs isomères.

Les ligands de type Walphos tels que : (i?)- 1 -[(i?)-2-(2'- Dicyclohexylphosphinophenyl)ferrocenyl]ethyldi(bis-3,5-trifl uoromethylphe (^)-l- {(R)-2-[2'-Bis(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)phosphinophenyl] ferrocenyl}eth^

trifluoromethylphenyl)phosphine, (R)- 1 - [( ?)-2-(2'-

Diphenylphosphinophenyl)ferrocenyl] ethylbis(di-3 , 5 -trifluoromethylphenyl)phosphine, (R)- 1 - [(R)- 2-(2'-Diphenylphosphinophenyl)ferrocenyl]ethyldicyclohexylph osphine, (R)- 1 -[( ?)-2-(2'-

Diphenylphosphinophenyl)ferrocenyl]ethyldi(3,5-xylyl)phos phine, (i?)-l-[(i?)-2-(2'-Di-3,5- xylylphosphinophenyl)ferrocenyl]ethyldi-3,5-xylylphosphine,

et leurs isomères.

Les ligands de type Mandyphos™ tels que : (5,S)-2,2'-Bis[(R)-(N,N- dimethylamino)(phenyl)methyl]- 1 , 1 '-bis(dicyclohexylphosphino)ferrocene, (5',5)-2,2'-Bis[(i?)-(N,N- dimethylamino)(phenyl)methyl]- 1 , 1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene, (5',5)-2,2'-Bis[(i?)-(N,N- dimethylamino)(phenyl)methyl] -1 , 1 '-bis[di(3 ,5 -dimethyl-4-methoxyphenyl)phosphino] ferrocene, (5 ^* ,5)-2,2 ^, -Bis[(i?)-(N,N-dimethylamino)(phenyl)methyl]- 1 , 1 '-bis[di(3,5- trifluoromethylphenyl)phosphino]ferrocene,

et leurs isomères.

^• Les ligands biphosphorés chiraux suivants : (R,R)- et (S^-Et-Duphos, (R,R)- et (S^-Me-Duphos, (R,R)- et (S,S)-i-Pr-Duphos, (R,R)- et (5,S)-Et-BPE, (R,R)- et (5,S)-Me-BPE, (R,R)- et (5,S)-Ph- BPE, (R)- et (S)-Binaphane, (R,R)- et (S,S)-FerroTane ^® , (R)- et (S)-CTH-JAFAPhos, (R)- et (S)- TANIAPHOS, (R,R)- et (S,S)-catASium ^® , (R,R)- et (S,S)-NORPHOS, (R,R)- et (S,S)-CHIRAPHOS, (R)- et (S)-PHANEPHOS, (R)- et (5)-CTH-3,5-xylyl-PHANEPHOS, (R,R)- et (S,S)-BDPP, (R)- et (S)-PROPHOS, (R)- et (5)-CTH-SpiroP, (££i?,i?)-TANGPHOS, (R)- et (5)-BINAPINE, (R,R)- et (S,S)-BICP, (R,R)- et (S,S)-DIOP, 2,3^Ϊ8((2^,55)-2,5-(1ί6 1 1ιθ8 1ιο1αηο^6ηζο^]ί1ιίο 1ΐ6η6 et 2,3- bis((2i?,5i?)-2,5-diethylphospholano)benzo[b]thiophene, 2,3-bis((2S,5S)-2,5- dimethylphospho lano)benzo [b]thiophene et 2,3-bis((2i?,5i?)-2,5- dimethylphospho lano)benzo [b]thiophene, 2,3-bis((2S,5S)-2,5- diisopropylphospho lano)benzo [b]thiophene et 2,3-bis((2i?,5i?)-2,5- diisopropylphospholano)benzo[b]thiophene, (R)- et (5)-Xyl-SDP, (R)- et (5)-SDP, (R)- et (5)-Tol- SDP, (R,R)- et (S,S)-QuinoxP*, (+)- et (-)-DIPAMP, (R)- et (5)-BINAPINE, (i^£S)-DUANPHOS,

• Les ligands monophosphorés chiraux suivants : (R)- et (5)-MOP, (R)- et (5)-QUINAP, (R)- et (S)- NMDPP, (Ra,S)- et (¾S)-DTP-Bn-SIPHOX, (Ra,S)- et (¾S)-Ph-Bn-SIPHOX, (R)- et (5)-SITCP, (i?a,Sc)-(l-Nph)-Quinaphos et (SaJ?c)-(l-Nph)-Quinaphos

^• Les diènes chiraux : (1R,4R)- et (75 ^* ^5)-2,5-Diphenylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene, (lR,4R R)-7- Isopropyl-2-(l-hydroxy-l-methylethyl)-5-methylbicyclo[2.2.2] octa-2,5-diene, (ii?,4i?,Si?)-5- Benzyl-8-methoxy-l ,8-dimethyl-2-(2'-methylpropyl)-bicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene , (lS,4S,8S)-5- Benzyl-8-methoxy- 1 ,8-dimethyl-2-(2'-methylpropyl)-bicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene , 2-Naphthyl (1R,4R, 7i?)-7-isopropyl-5-methylbicyclo[2.2.2]octa-2,5-diene-2-carb oxylate,

et leurs isomères.

Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, le composé organométallique a la formule générale Ai-X dans laquelle Ai et X ont les significations indiquées précédemment.

Le composé organométallique de formule générale Ai-X est notamment choisi parmi A ₁ -BF ₃ K, Ai-Si(R) _m (Hal) ₃ _ _m , Ai-A1(CH ₃ ) ₂ , Ai-Sn(CH ₃ ) ₃ ou Ai-Sn(Bu) ₃ , Ai-Zn(Hal) ou Ai-Ti(0/-Pr) ₃ .

Ai est un groupe carboné choisi parmi les groupes aryliques, les groupes hétérocycliques ou hétéroaryliques, les groupes alcényles linéaires ou ramifiés, les groupes alcynyles linéaires ou ramifiés ou encore les groupes alkyles linéaires ou ramifiés.

Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un a- déhydroaminophosphoester et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré, et notamment un trifluoroborate de potassium Ai-BF ₃ K.

Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, le produit de départ est un β- déhydroaminophosphoester, et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré et notamment un trifluoroborate de potassium Ai-BF ₃ K. L'invention concerne un procédé dans lequel le produit de départ est un composé de formule :

dans laquelle :

• n est égal à 0 ou 1 ,

• p est égal à 0 ou 1 ,

• R ¹ et R ² sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ¹ ou R ² est un hydrogène,

• T ³ est un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et notamment de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle comportant de 6 à 12 atomes de carbone,

• T ⁴ est un atome d'hydrogène, un hydroxy, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, et notamment de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle comportant de 6 à 12 atomes de carbone,

• Y est un groupe protecteur des aminés ayant la signification indiquée précédemment et dans lequel le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

L'invention concerne un procédé d'obtention d' - et β-aminophosphoacides et leurs dérivés ayant pour formule : dans laquelle :

• Ai, Y, T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées précédemment,

• n est égal à 0 ou 1 ,

• p est égal à 0 ou 1 ,

• R ¹ et R ² sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ¹ ou R ² est un hydrogène, et dans lequel le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel le produit de départ a pour formule :

R ¹ NHY

dans laquelle

• Y, T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées précédemment,

• p est égal à 0 ou 1 ,

• R ¹ et R ² sont indépendamment l'un de l'autre choisis parmi les groupes alkyles ou aromatiques contenant de 1 à 10 atomes de carbone, dans la mesure où au moins R ¹ ou R ² est un hydrogène, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :

dans laquelle : • Ai, Y, T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées précédemment,

• R ¹ , R ² et p ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et dans lequel le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

Dans ce cas, n est égal à 0. Le produit de départ est donc un α-déhydroaminophosphoester protégé au niveau de l'azote et le produit d'arrivée est un α-aminophosphoester protégé. On peut libérer la fonction aminé ultérieurement ainsi que la fonction acide phosphonique ou phosphinique.

L'équation de la réaction est schématisée ci-après, le terme « L* » représentant le ligand chiral :

L'invention concerne, en particulier, un procédé dans lequel le produit de départ a pour formule :

dans laquelle :

• Y, T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées précédemment,

• R ¹ , R ² et p ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et est utilisé pour la préparation d'un dérivé chiral de formule :

dans laquelle • Ai, Y, T ³ et T ⁴ ont les mêmes significations que celles indiquées précédemment,

• R ¹ , R ² et p ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et dans lequel le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

Dans ce cas, n est égal à 1. Le produit de départ est donc un β-déhydroaminophosphoester protégé au niveau de l'azote et le produit d'arrivée est un β-aminophosphoester protégé. On peut libérer la fonction aminé ultérieurement ainsi que la fonction acide phosphonique ou phosphinique.

L'équation de la réaction est schématisée ci-après, le terme « L* » représentant le ligand chiral :

L'invention concerne un procédé dans lequel Y est un groupe protecteur de la fonction aminé. Y est tel que défini ci-dessus. Il est notamment choisi parmi les groupes acétyle, tert- butyloxycarbonyle (Boc), (9H-fluorén-9-yl)méthyloxycarbonyle (Fmoc), benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z), éthyloxycarbonyle (EtOCO) , allyloxycarbonyle (Alloc), phtalimido, trihalogénométhylcarbonyle dans lequel l'halogène est le fluor, le chlore ou le brome, et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, T ³ est un atome d' hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy ou alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle comportant de 6 à 12 atomes de carbone, et T ⁴ étant éventuellement égal à T ³ est un hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy ou alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe aryle comportant de 6 à 12 atomes de carbone et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré. Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, R ¹ et R ² sont des atomes d'hydrogène et le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

Selon un mode de réalisation particulier du procédé de l'invention, la synthèse se fait à une température variant de -20°C à 90°C et dans lequel le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

Le composé organométallique de formule générale Ai-X est notamment choisi parmi A1-BF ₃ K, Si(OMe) ₃ , -Si(OEt) ₃ , Ai-A1(CH ₃ ) ₂ , Ai-Sn(CH ₃ ) ₃ ou Ai-Sn(Bu) ₃ , Ai-Zn(Hal) ou Ti(0/-Pr) ₃ .

• La synthèse se fait notamment à une température variant de 40°C à 90°C, lorsque le dérivéorganoboré est un trifluoroborate de potassium borate I-C.

• La synthèse se fait notamment à une température variant de 20 à 90°C, lorsque le dérivé organométalloïde est un organosilane de formule Ai-Si(OMe) ₃ ou Ai-Si(OEt) ₃ .

• La synthèse se fait notamment à une température variant de 10 à 80°C, lorsque le dérivé organométallique est un organoaluminium de formule Ai-A1(CH ₃ ) ₂ .

• La synthèse se fait notamment à une température variant de 40 à 90°C, lorsque le dérivé organométalloïde est un organostannane de formule Ai-Sn(Bu) ₃ ou Ai-Sn(Me) ₃ .

• La synthèse se fait notamment à une température variant de -20 à 40°C, lorsque le dérivé organométallique est un organozincique de formule Ai-Zn(Hal).

• La synthèse se fait notamment à une température variant de 20 à 90°C, lorsque le dérivé organométalloïde est un organotitane de formule Ai-Ti(Oz-Pr) ₃ .

Le procédé permet d'obtenir des excès énantiomériques supérieurs à 50%, et notamment supérieurs à 92%o si le composé organométallique est avantageusement un composé organoboré.

L'invention concerne en particulier un procédé de préparation de dérivés chiraux constitués d' - ou β-aminophosphoacides ainsi que leurs dérivés avec des excès énantiomériques d'au moins 80%> et notamment de 92%, comprenant une étape de réaction d'un produit de départ constitué d'un a- ou β- déhydroammophosphoester avec un composé organoboré et à l'aide d'un catalyseur contenant un métal de transition et un ligand chiral, à une température variant de -20°C à 90°C, pour obtenir un a- ou β- déhydroammophosphoester et comprenant éventuellement une étape de déprotection de l'a- ou β- déhydroammophosphoester obtenu à l'aide d'un agent de déprotection.

Selon un mode de réalisation particulier du protocole de l'invention, le dérivé organoboré a la formule suivante :

dans laquelle :

^■ Ai est un groupe choisi parmi les groupes aryles, hétérocycles, hétéroaryles, alcényles, alcynyles ou alkyles dont les significations sont indiquées précédemment,

^■ X est choisi parmi -B(OH) ₂ , -B(OR) ₂ , -BF ₃ M, -B(OR') ₃ M, -B(A ₂ ) ₃ M, -B(R") ₂ , dans lesquels :

• A ₂ a les mêmes significations que celles indiquées à propos de Ai,

• R est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR) ₂ formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR) ₂ provenant notamment de diols tels que l'émane- 1,2-diol, le propane- 1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l,3-diol, le 2,3- diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le l,2-diphényléthane-l,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR) ₂ provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),

• R' est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, (OR')3 formant éventuellement un cycle entre deux des atomes d'oxygène ou un bicycle entre les trois atomes d'oxygène, les groupes (OR')3 provenant notamment de triols tels que le 2-(hydroxyméthyl)-2- méthylpropane- 1 ,3-diol,

• R" est un groupe alkyle comportant de 1 à 14 atomes de carbone, R" pouvant avoir les mêmes significations que celles indiquées à propos de Ai,

• M représente l'ion lithium Li ⁺ , l'ion sodium Na ⁺ , l'ion potassium K ⁺ , l'ion césium Cs ⁺ , l'ion ammonium R ^c R ^d R ^e R ^f N ⁺ où R ^c R ^d R ^e R ^f sont choisis parmi H ou une chaîne carbonée saturée comportant notamment 1 à 6 atomes de carbone choisis indépendamment les uns des autres, et notamment Ai-X représente A ₁ -BF ₃ K,

dans laquelle Ai a la même signification que celle indiquée ci-dessus. Dans la formule Ai-X,

Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OH) ₂ . Ai-X est alors un acide boronique (composé I-A) ayant pour formule :

Soit l'atome de bore est trivalent et le terme X signifie B(OR) ₂ . Ai-X est alors un ester boronique (composé I-B) ayant pour formule, avec R ayant la même signification que ci-dessus,

l-B Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie BF ₃ M. Ai-X est alors un trifluoroborate (composés I-C) ayant pour formule, avec M ayant la même signification que ci-dessus,

Soit l'atome de bore est tétravalent et le terme X signifie B(OH) ₃ M. Ai-X est alors un trihydroxyborate (composés I-D) ayant pour formule, M ayant la même signification que ci- dessus.

Des exemples de motifs « Ai-B » sont ceux indiqués précédemment.

Selon un mode de réalisation particulier du protocole de l'invention, le dérivé organométallique est un composé organoboré.

EXEMPLES

La configuration absolue est déterminée par comparaison avec les données de la littérature pour le signe du pouvoir rotatoire lorsque les composés sont connus et décrits. Ainsi, la pureté optique a été calculée en utilisant la relation suivante :

où [a ₀ bs] et [a _max ] désignent, respectivement, l'activité optique d'un mélange d'énantiomères et celle d'un des énantiomères à l'état pur.

Numériquement, l'excès énantiomérique est équivalent à la pureté optique, notée « po », calculée après mesure du pouvoir rotatoire du mélange et comparaison au pouvoir rotatoire de l'énantiomère majoritaire.

Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés en solution dans le chloroforme à des concentrations c exprimées en g/100 mL.

« rdt » signifie « rendement chimique ». Il s'agit du rendement en produit isolé.

« CCM » signifie « chromatographie sur couche mince ». « Rf » signifie « rapport frontal ».

« tR(min) » signifie « temps de rétention de l'énantiomère minoritaire » ; « t _R ( _ma j) »signifïe « temps de rétention de l'énantiomère majoritaire ». Ils sont exprimés en minutes (min).

« ee » signifie « excès énantiomérique ».

Synthèse des dérivés d'acides α-aminéphosphoniques chiraux, procédure générale :

Dans un réacteur tabulaire à vis anhydre de 10 mL sont introduits successivement le déhydroammophosphonate (0.5 mmol), le trifluoroborate de potassium (1 mmol), le dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(CH ₂ CH ₂ )2] ₂ (3.0 mg, 1.5 mol%), le ligand (5)-Difiuorphos (11.3 mg, 3.3 mol%) puis l'hydrogénocarbonate de sodium (42 mg, 0.5 mmol). Le réacteur est mis sous vide pendant une vingtaine de minutes puis sous argon. L'isopropanol anhydre dégazé (2 mL) est ajouté et le milieu réactionnel est dégazé. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.

• Exemple 1 : synthèse du (R)-l-acétylamino-2-phényléthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 1 mmol de phényltrifluoroborate de potassium (184 mg) et 0,5 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (110.5 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (3.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (11.3 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (42 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 136,9 mg de produit.

Huile marron Rdt=91% ee=94%

CCM: Rf = 0.33 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH 95/5). Chromatographie sur silice : mélange éluant EtOAc/ Acétone 7/3.

[a]o ² ° = - 32.3 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 94 %.

HPLC: t _R (mi _n )= 10,0 min et t _R ( _ma j ₎ =l l,8 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol

mL/min).

RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz, H10), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz, H10 ^* ), 1.86 (3H, s, Hl), 2.87 (1H, dt, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H _ _P = ³ ¼4)-Η(3) = 10.5 Hz, H4), 3.17 (1H, ddd, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H -p = 8.1 Hz, ³ J = 4.7 Hz, H4'), 4.02-4.15 (4H, m, H9), 4.67-4.82 (1H, m, H3), 6.50 (1H, s 1, NH), 7.18-7.26 (5H, m, H6, H7, H8).

RMN ¹³ C (CDCI3, 75 MHz, δ): 16.3 (d, ³ J _c _p = 5.1 Hz, C10), 16.4 (d, ³ J _c _p = 5.0 Hz, C10 ^* ), 22.8 (Cl), 35.6 (C4), 46.0 (d, ¹ J _c _p = 156.1 Hz, C3), 62.4 (d, ² J _c _p = 7.0 Hz, C9), 62.9 (d, ² J _c _p = 7.0 Hz, C9'), 126.7 (C8), 128.4 (C6), 129.1 (C7), 136.6 (d, ³ J _c _p = 12.9 Hz, C5), 169.5 (d, ³ J _c _p = 5.2 Hz,

C2).

RMN ^J1 P (CDCI3, 121 MHz, δ) : 24.4.

HRMS: Calculé pour Ci ₄ H ₂₂ 0 ₄ NNaP : 322.1179. Trouvé : 322.1176.

• Exemple 2 : (R)-l-acétylamino-2-phényléthylphosphonate de diisopropyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 1 mmol de phényltrifluoroborate de potassium (184 mg) et 0,5 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diisopropyle (123,6 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (3.0 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (11.3 mg) et un équivalent de NaHCC (42 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 110,8 mg de produit.

Huile marron Rdt=74% ee=93%

CCM : Rf = 0.28 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH 95/5).

Chromatographie sur silice : mélange éluant EtOAc/Acétone 8/2.

[a]o ² ° = - 25.1 (c = 1 ; CH3OH) pour un excès énantiomérique de 93 %. HPLC: t _R ( _m i _n )= 27,4 min et t _R (maj)=31 ,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 97/3 , 1,0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 1.24-1.34 (12H, m, H10), 1.86 (3H, s, Hl), 2.86 (1H, dt, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H - _P = ³ J _H ( ₄ )- _H (3) = 10.2 Hz, H4), 3.21 (1H, ddd, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H _ _P = 8.3 Hz, ³ J = 4.3 Hz, Η4'), 4.65-4.77 (3H, m, H9, H3), 5.88 (1H, s 1, NH), 7.19-7.30 (5H, m, H6, H7, H8).

RMN ¹³ C (CDCI3, 75 MHz, δ): 22.8 (Cl), 23.7 (d, ³ J _c _p = 5.0 Hz, C10), 23.9 (d, ³ J _c _p = 5.0 Hz, C10 ^* ), 35.9 (d, ² J _C -p = 2.5 Hz, C4), 46.7 (d, ¹ J _c _p = 158.9 Hz, C3), 71.3 (d, ² J _c _p = 7.3 Hz, C9), 71.7 (d, ² J _C -p = 7.3 Hz, C9 ^* ), 126.7 (C8), 128.3 (C6), 129.2 (C7), 136.8 (d, ³ J _c _p = 13.3 Hz, C5), 169.4 (d,

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 22.5.

HRMS: Calculé pour C^eC^NNaP : 350.1492. Trouvé : 350.1493.

• Exemple 3 : (R)-l-acétylamino-2-(4-méthoxyphényl)éthylphosphonate de diéthyle

10

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 1 mmol de 4-méthoxyphényltrifluoroborate de potassium (201,9 mg) et 0,5 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (110,5 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (3.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (11.3 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (42 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 84,3 mg de produit.

Huile marron Rdt=51% ee=94%

CCM : Rf = 0,41 (EtOAc/Acétone 8/2).

Chromatographie sur silice : mélange éluant EtOAc/ Acétone 7/3.

[a]o ² ° = - 23,4 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 94 %. HPLC: t _R (min)= 17,9 min et t _R ( _ma j ₎ =26,2 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 ,0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 1.26 (3H, t, ³ J = 6.9 Hz, H10), 1.31 (3H, t, ³ J = 6.9 Hz, H10*), 1.88 (3H, s, Hl), 2.84 (1H, dt, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H _ _P = ³ ¼4)-Η(3) = 10.5 Hz, H4), 3.11 (1H, ddd, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H -p = 7.8 Hz, ³ J = 4.8 Hz, H4'), 3.75 (3H, s, Hl l), 3.99-4.17 (4H, m, H9), 4.62-4.76 (1H, m, H3), 6.60 (1H, s 1, NH), 6.78 (2H, d, ³ J = 8.4 Hz, H7), 7.16 (2H, d, ³ J = 8.4 Hz, H6).

RMN ¹³ C (CDCI3, 75 MHz, δ): 15.3 (C10), 15.4 (C 10*), 21.8 (Cl), 33.7 (C4), 45.2 (d, ¹ J _c _p = 155.9 Hz, C3), 54.2 (Ci l), 61.3 (d, ² J _c _p = 6.9 Hz, C9), 61.9 (d, ² J _c _p = 6.9 Hz, C9*), 112.8 (C7), 127.6 (d, ³ Jc_p = 13.0 Hz, C5), 129.1 (C6), 157.4 (C8), 168.6 (C2).

RMN ³¹ P (CDCI3, 121 MHz, δ): 24.6.

HRMS: Calculé pour Ci ₅ H ₂₄ 0 ₅ NaP : 352.1284. Trouvé : 352.1284.

• Exemple 4 : (R)-l-acétylamino-2-(4-fluorophényl)éthylphosphonate de diéthyle

10

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 1 mmol de 4-fluorophényltrifluoroborate de potassium (202 mg) et 0,5 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (110,5 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (3.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (11.3 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (42 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 102,3 mg de produit.

Huile marron Rdt=65% ee=92%

CCM : Rf = 0,37 (EtOAc/Acétone 8/2).

Chromatographie sur silice : mélange éluant EtOAc/ Acétone 7/3.

[a]o ² ° = - 30,1 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 94 %. HPLC: t _{R (} min ₎ = 12,0 min et t _{R (maj)} =16,3 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 ,0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 1.26 (3H, t, ³ J = 6.9 Hz, H10), 1.31 (3H, t, ³ J = 6.9 Hz, H10*), 1.87 (3H, s, Hl), 2.87 (1H, dt, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H _ _P = ³ ¼ ₄₎ - _Η(3) = 10.6 Hz, H4), 3.14 (1H, ddd, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H -p = 7.8 Hz, ³ J = 4.8 Hz, H4'), 3.99-4.16 (4H, m, H9), 4.63-4.77 (1H, m, H3), 6.68 (1H, s 1, NH), 6.86-6.93 (2H, m H7), 7.10-7.15 (2H, m, H6).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.3 (C10), 22.7 (Cl), 34.8 (C4), 46.0 (d, ¹ J _c _p = 156.4 Hz, C3), 62.4 (d, ² J _C -p = 6.9 Hz, C9), 63.1 (d, ² J _c _p = 6.9 Hz, C9'), H5.2 (d, ² J _C _ _F = 21.4 Hz, C7), 130.6 (d, ³ JC- _F = 7.8 Hz, C6), 132.3 (d, ³ J _c _p = 13.6 Hz, C5), 161.8 (d, ¹ J _C _ _F = 244 Hz, C8), 169.7 (d, ³ J _c _p = 5.2 Hz, C2). RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 24.2.

HRMS: Calculé pour Ci ₄ H ₂ i0 ₄ NFNaP : 340.1084. Trouvé : 340.1084.

• Exemple 5 : (R)-l-acétylamino-2-(4-chlorophényl)éthylphosphonate de diéthyle

10

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 1 mmol de 4-chlorophényltrifluoroborate de potassium (218 mg) et 0,5 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (110,5 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (3.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (11.3 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (42 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 1 19,4 mg de produit.

Huile marron Rdt=72% ee=93%

CCM : Rf = 0,41 (EtOAc/Acétone 8/2).

Chromatographie sur silice : mélange éluant EtOAc/ Acétone 7/3.

[α]ο ²⁰ = - 21 ,2 (c = 0,99 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 93 %. HPLC: t _R (min)= 14,5 min et t _R ( _ma j ₎ =22,4 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 ,0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 1.23-1.32 (6H, m, H10), 1.86 (3H, s, Hl), 2.87 (1H, dt, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H - _P = ³ J _H ( ₄ )- _H (3) = 10.8 Hz, H4), 3.11 (1H, ddd, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H _ _P = 7.2 Hz, ³ J = 4.8 Hz, H4'), 4.00-4.14 (4H, m, H9), 4.62-4.76 (1H, m, H3), 6.70 (1H, s 1, NH), 7.14-7.22 (4H, m, H6, H7). RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.4 (d, ³ J _c _p = 4.2 Hz, C 10), 22.6 (C2), 34.9 (d, ² J _c _p = 2.9 Hz, C4), 45.9 (d, ¹ J _C -p = 156.9 Hz, C3), 62.4 (d, ² J _c _p = 7.0 Hz, C9), 63.1 (d, ² J _c _p = 7.0 Hz, C9'), 128.4 (C7), 130.5 (C6), 132.5 (C8), 135.3 (d, ³ J _c _p = 13.6 Hz, C5), 169.8 (d, ³ J _c _p = 5.1 Hz, C2).

RMN ³¹ P (CDC1 ₃ , 121 MHz, δ): 24.1.

HRMS: Calculé pour Ci ₄ H ₂ i0 ₄ NCl aP : 356,0789. Trouvé : 356,0789.

• Exemple 6 : (R)-l-acétylamino-2-(4-trifluorométhylphényl)éthylphosph onate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 1 mmol de 4-trifluorométhylphényltrifluoroborate de potassium (252 mg) et 0,5 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (110,5 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (3.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (1 1.3 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (42 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 157,6 mg de produit.

Huile marron Rdt=86% ee=94%

CCM : Rf = 0,33 (EtOAc/Acétone 8/2).

Chromatographie sur silice : mélange éluant EtOAc/ Acétone 7/3.

[a]o ² ° = - 24,8 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 94 %. HPLC: t _R ( _m in)= 10,9 min et t _R ( _m aj ₎ =16,4 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1,0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 1.24-1.32 (6H, m, H10), 1.88 (3H, s, Hl), 2.98 (1H, dt, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H - _P = ³ J _H ( ₄ )- _H (3) = 10.8 Hz, H4), 3.21 (1H, ddd, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H _ _P = 7.5 Hz, ³ J = 5.4 Hz, H4'), 4.04-4.16 (4H, m, H9), 4.69-4.84 (1H, m, H3), 6.97 (1H, s 1, NH), 7.36 (2H, d, ³ J = 8.1 Hz, H7), 7.51 (2H, d, ³ J= 8.1 Hz, H6).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.3 (d, ³ J _c _p = 4.9 Hz, C10), 22.7 (Cl), 35.5 (C4), 45.7 (d, ¹ J _c _p = 157.5 Hz, C3), 62.4 (d, ² J _c _p = 7.0 Hz, C9), 63.2 (d, ² J _c _p = 7.0 Hz, C9'), 124.2 (q, ¹ J _C _ _F = 272 Hz, Ci l) 125.2 (d, J = 3.2 Hz, C7), 129.1 (q, ² J _C _ _F = 32.2 Hz, C8), 129.5 (C6), 140.9 (d, ³ J _c _p = 13.4 Hz, C5), 169.7 (C2).

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 23.8.

HRMS: Calculé pour Ci ₅ H ₂ i04NF ₃ NaP : 390.1053. Trouvé : 390.1054.

• Exemple 7 : (R)-l-acétylamino-2-(naphthalèn-2-yl)éthylphosphonate de diéthyle

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Dans un réacteur tubulaire, on introduit 1 mmol de naphtalèn-2-yltrifluoroborate de potassium (234 mg) et 0,5 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (110,5 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (3.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (11.3 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (42 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 89,3 mg de produit.

Huile marron Rdt=51 % ee=71 %

CCM : Rf = 0,48 (EtOAc/Acétone 8/2).

Chromatographie sur silice : mélange éluant EtOAc/ Acétone 7/3.

[a]o ² ° = - 4,4 (c = 0,99 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 71 %.

HPLC: t _R ( _m in)= 17,2 min et t _R ( _ma j ₎ =24,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1,0 mL/min).

RMN 1H (CDCI ₃ , 300 MHz, δ): 1.28 (3Η, t, ³ J = 7.1 Hz, H16), 1.29 (3H, t, ³ J = 7.1 Hz, H16 ^* ), 1.85 (3H, s, Hl), 3.08 (1H, dt, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H _ _P = ³ ¼4)-Η(3) = 10.5 Hz, H4), 3.37 (1H, ddd, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H -p = 8.7 Hz, ³ J = 5.1 Hz, H4'), 4.05-4.19 (4H, m, H15), 4.82-4.96 (1H, m, H3), 6.30 (1H, s 1, NH), 7.37 (1H, dd, ³ J = 8.4 Hz, ⁴ J = 1.8 Hz, H6), 7.42-7.47 (2H, m, H10, Hl l), 7.66 (1H, s 1, H14), 7.75-7.81 (3H, m, H7, H9, H12).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.3 (d, ³ J _c _p = 6.5 Hz, C16), 22.7 (Cl), 32.8 (C4), 45.8 (d, ¹ J _c _p =

156.6 Hz, C3), 62.4 (d, ² J _c _p = 7.1 Hz, C15), 63.2 (d, ² J _c _p = 6.9 Hz, C15'), 123.3, 125.2, 125.6, 126.3, 127.2, 127.7, 128.9, 132.0 (C8 ou C13), 132.7 (d, ³ J _c _p = 12.4 Hz, C5), 133.8 (C8 ou C13),

169.7 (d, ³ J _C -p = 5.2 Hz, C2).

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 24.5.

HRMS: Calculé pour Ci8H ₂₄ 0 ₄ NNaP : 372.1335. Trouvé : 372.1336.

• Exemple 8 : (R)-l-phénylcarbonylamino-2-phényléthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 1 mmol de phényltrifluoroborate de potassium (184 mg) et 0,5 mmol de 1- phénylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (141,5 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (3.0 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (11.3 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (42 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 124,7 mg de produit.

Huile marron Rdt=69% ee=92%

CCM : Rf = 0,31 (EtOAc/Acétone 85/15).

Chromatographie sur silice : mélange éluant EtOAc/Cyclohexane 85/15. [α]ο = - 71 ,2 (c = 0,99 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 92 %.

HPLC: ÎR _(m i _n) = 15,4 min et t _{R (maj)} =28,6 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1 ,0 mL/min).

RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.19 (3H, t, ³ J= 7.0 Hz, H13), 1.30 (3H, t, ³ J= 7.0 Hz, H13 ^* ), 3.09 (1H, dt, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H -P = ³ ¼4)-Η(3) = 10.5 Hz, H7), 3.29 (1H, ddd, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H _ _P = 8.4 Hz, ³ J = 5.1 Hz, H7 ^* ), 3.95-4.18 (4H, m, H12), 4.79 (1H, s 1, NH), 4.93-5.07 (1H, m, H6), 7.16 (8H, m, Hl, H2, H9, H10, Hl 1), 7.69-7.70 (2H, m, H3).

RMN ¹³ C (CDCI3, 75 MHz, δ): 16.4 (d, ³ J _c _p = 5.6 Hz, C13), 35.5 (d, ² J _c _p = 2.9 HZ, C7), 46.6 (d, ¹ Jc_p = 156.2 Hz, C6), 62.4 (d, ² J _c _p = 6.9 Hz, C12), 63.0 (d, ² J _c _p = 6.9 Hz, C12'), 126.8 (Ci l), 127.1, 128.4, 129.2 (C3, C10, C2, C9), 131.5 (Cl), 134.1 (C4), 136.7 (d, ³ J _c _p = 12.8 Hz, C8), 167.0

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 24.2.

• Exemple 9 : (R)-l-acétylamino-2-(3-chlorophényl)éthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 0,68 mmol de 3-chlorophényltrifluoroborate de potassium (149 mg) et 0,34 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (77 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) (2.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (6 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (20 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 90,5 mg de produit.

Huile orange Rdt=80% ee=94,4%

CCM: Rf = 0.28 (CH ₂ Cl ₂ /acétone 8:2).

Chromatographie sur silice : mélange éluant CH ₂ Cl ₂ /acétone 8:2.

[a]o ² ° = - 44.3 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 94.4 %. HPLC: t _R min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1.0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz, H12) 1.31 (3H, t, J = 6.9 Hz, H12'), 1.89 (3H, s, Hl), 2.89 (1H, dt, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H _ _P = ³ J _H ( ₄ )- _H (3) = 10.5 Hz, H4), 3.14 (1H, ddd, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H - _P = 7.8 Hz, ³ J = 5.1 Hz, H4'), 3.59-4.21 (4H, m, Hl l), 4.64-4.77 (1H, m, H3), 6.89 (1H, s 1, NH), 7.11- 7.25 (4H, m, H6, H8, H9, H10).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.4 (d, ³ J _c _p = 3.9 Hz, C12), 22.7 (Cl), 35.3 (C4), 45.9 (d, ¹ J _c _p = 157.2 Hz, C3), 62.4 (d, ² J _c _p = 7.0 Hz, Ci l), 64.0 (d, ² J _c _p = 7.0 Hz, Ci l ^* ), 126.9, 127.2 (C8 ou C10), 129.5, 129.6 (C6 ou C9),133.9 (C7), 138.8 (d, ³ J _c _p = 13.2 Hz, C5), 169.7 (C2).

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 24.0.

• Exemple 10 : (R)-l-acétylamino-2-((3,3'-diméthyl)-4- méthoxyphényl)éthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 0,68 mmol de 3,3'-diméthyl-4- méthoxyphényltrifluoroborate de potassium (165 mg) et 0,34 mmol de 1-acétylamino-l- éthènephosphonate de diéthyle (77 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (2.0 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (6 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (20 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 85,4 mg de produit.

Huile orange Rdt=70% ee=85,4%

CCM: Rf = 0.20 (CH ₂ Cl ₂ /acétone 8:2).

Chromatographie sur silice: mélange éluant CH ₂ Cl ₂ /acétone 8:2.

[a]o ² ° = - 37.7 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 85.4 %. HPLC: t _R (min)= 7,4 min et t _R ( _m aj ₎ =9,7 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1.0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz, H12), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz, H12'), 1.90 (3H, d, J = 0.9 Hz, Hl), 2.22 (6H, s, H9), 2.79 (1H, dt, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H _ _P = ³ ¼4)-Η(3) = 10.8 Hz, H4), 3.07 (1H, ddd, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H _ _P = 9.3 Hz, ³ J = 5.4 Hz, H4'), 3.67 (1H, s, H10), 4.01-4.16 (4H, m, Hl l), 4.61-4.75 (1H, m, H3), 6.41 (1H, s 1, NH), 6.86 (2H, s, H6).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.0 (C9), 16.3 (d, ³ J _c _p = 5.7 Hz, C12), 16.4 (d, ³ J _c _p = 5.7 Hz, C12'), 22.9 (Cl), 35.0 (C4), 46.2 (d, ¹ J _c _p = 156.1 Hz, C3), 59.7 (C10), 62.3 (d, ² J _c _p = 6.7 Hz, Ci l), 62.8 (d, ² J _C -p = 6.9 Hz, Ci l ^* ), 129.5 (C7), 130.6 (C6), 131.8 (d, ³ J _c _p = 12.4 Hz, C5), 155.7 (C8) 169.5 (C2). RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 24.5.

• Exemple 11 : (R)-l-acétylamino-2-(4-tei"i-butylphényl)éthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 0,68 mmol de 4-tert-butylphényltrifluoroborate de potassium (164 mg) et 0,34 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (77 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (2.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (6 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (20 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 85,4 mg de produit.

Huile orange Rdt=76% ee=90,9%

CCM: Rf = 0.27 (EtOAc/acétone 8:2).

Chromatographie sur silice: mélange éluant EtOAc/acétone 8:2.

[α]ο ¹⁹ = - 25.7 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 90.9 %. HPLC: t _R (min)= 7,2 min et t _R (maj)= 8,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1.0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 7.23-7.28 (15H, m, H10, H12), 1.89 (3H, d, J = 1.2 Hz, Hl), 2.91 (1H, dt, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H - _P = ³ ¼ ₄₎ - _Η (3) = 11.1 HZ, H4), 3.15 (1H, ddd, ² J = 14.2 Hz, ³ J _H _ _P = 9.0 Hz, ³ J = 5.1 Hz, H4'), 3.97-4.81 (4H, m, H9), 4.68-4.81 (1H, m, H3), 6.58 (1H, s 1, NH), 7.14 (2H, d, ³ J = 8.4, H6), 7.27 (2H, d, ³ J = 8.4, H7).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.3 (d, ³ J _c _p = 6.6 Hz, C10), 16.4 (d, ³ J _c _p = 6.6 Hz, C10 ^* ), 22.9 (Cl), 31.3 (C12), 34.4 (Ci l), 35.0 (C4), 45.9 (d, ¹ J _c _p = 156.1 Hz, C3), 62.3 (d, ² J _c _p = 6.9 Hz, Ci l), 62.9 (d, ² J _C -p = 6.9 Hz, Ci l ^* ), 125.3 (C7), 128.7 (C6), 133.5 (d, ³ J _c _p = 12.4 Hz, C5), 149.5 (C8) 169.6 (d, J= 4.7 Hz, C2).

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 24.5.

• Exemple 12 : (R)-l-acétylamino-2-(3-trifluorométhylphényl)éthylphosph onate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 0,68 mmol de 3-trifluorométhylphényltrifluoroborate de potassium (171 mg) et 0,34 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (77 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (2.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (6 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (20 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 105 mg de produit.

Huile marron Rdt=84% ee=93,9%

CCM: Rf = 0.29 (EtOAc/acétone 8:2).

Chromatographie sur silice: mélange éluant CH ₂ Cl ₂ /acétone 8:2.

[α]ο ¹⁹ = - 27.1 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 93.9 %. HPLC: t _R (min)= 5,9 min et t _R (maj)= 7,9 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1.0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz, H13), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz, H13 ^* ), 1.87 (3H, d, J = 1.2 Hz, Hl), 2.99 (1H, dt, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H _ _P = ³ ¼ ₄₎ - _Η (3) = 10.8 Hz, H4), 3.21 (1H, ddd, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H - _P = 9.0 Hz, ³ J = 6.6 Hz, H4'), 3.99-4.22 (4H, m, H12), 4.64-4.78 (1H, m, H3), 7.21 (1H, s 1, NH), 7.36-7.48 (3H, m, H8, H9, H10), 7.54 (1H, s, H6).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.4 (C13), 22.5 (Cl), 35.4 (C4), 46.0 (d, ¹ J _c _p = 157.7 Hz, C3), 62.4 (d, ² J _C -p = 7.1 Hz, C12), 63.2 (d, ² J _c _p = 6.9 Hz, C12'), 123.6 (d, J = 3.2 Hz, C8), 124.1 (q, 'J _C - _F = 272 Hz, Ci l), 126.4 (d, J = 3.2 Hz, C6), 128.9 (C9), 130.4 (q, ² J _C _ _F = 32.0 Hz, C7), 132.5 (C10), 137.9 (d, ³ J _C -p = 13.8 Hz, C5), 169.9 (Cl).

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 23.9.

• Exemple 13 : (R)-l-acétylamino-2-(3-méthoxyphényl)éthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 0,68 mmol de 3-méthoxyphényltrifluoroborate de potassium (146 mg) et 0,34 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (77 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (2.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (6 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (20 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 85,8 mg de produit.

Solide beige Rdt=77% ee=89,8%

CCM: Rf = 0.22 (EtOAc/acétone 8:2).

Chromatographie sur silice: mélange éluant EtOAc/acétone 8:2. F = 87 °C.

[α]ο ²² = - 38.2 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 89.8 %. HPLC: t _R ( _m in)= 11,3 min et t _R (maj)= 14,5 min (Chiralpak AD-H, hexane/isopropanol : 90/10, 1.0 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz, H13), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz, H13 ^* ), 1.88 (3H, d, J = 0.9 Hz, Hl), 2.88 (1H, dt, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H _ _P = ³ ¼ ₄₎ - _Η (3) = 10.5 Hz, H4), 3.17 (1H, ddd, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H - _P = 8.4 Hz, ³ J = 5.1 Hz, H4'), 3.76 (3H, s, Hl l), 3.99-4.19 (4H, m, H12), 4.69- 4.82 (1H, m, H3), 6.46 (1H, s 1, NH), 6.73-6.82 (3H, m, H6, H8, H10), 7.17 (1H, t, ³ J = 7.5 Hz, H9). RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.4 (C13), 22.9 (Cl), 35.6 (C4), 45.9 (d, ¹ J _c _p = 156.6 Hz, C3), 55.1 (Ci l), 62.4 (d, ² J _c _p = 6.9 Hz, C12), 62.9 (d, ² J _c _p = 7.1 Hz, C12'), 112.3 (C8), 114.6 (C6), 121.4 (C10), 138.2 (d, ³ J _c _p = 12.8 Hz, C5), 159.6 (C7), 169.6 (C2).

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 24.3.

• Exemple 14 : (R)-l-éthoxycarbonylamino-2-phényléthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 0,68 mmol de phényltrifluoroborate de potassium (125 mg) et 0,34 mmol de 1-éthoxycarbonylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (86 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) (2.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (6 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (20 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 60,4 mg de produit.

Huile incolore Rdt=54% ee=90,0%

CCM: Rf = 0.21 (CH ₂ Cl ₂ /acétone 8:2).

Chromatographie sur silice: mélange éluant CH ₂ Cl ₂ /acétone 95:5 à 9: 1. [α]ο = - 36.3 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 90 %.

HPLC: Î _R (min)= 17,6 min et t _R (maj)= 20,8 min (Chiralcel OD-H, hexane/isopropanol : 95/5, 0.5 mL/min).

RMN 1H (CDCI ₃ , 300 MHz, δ): 1.11 (3H, t, ³ J = 6.9 Hz, Hl), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz, Hl l), 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz, Η1 Γ), 2.84 (1H, dt, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H _ _P = ³ ¼ ₅₎ - _Η(4) = 9.9 Hz, H5), 3.19 (1H, ddd, ² J = 14.0 Hz, ³ J _H - _P = 9.0 Hz, ³ J = 4.5 Hz, H5 ^* ), 3.98 (2H, q, ³ J = 6.9 Hz, H2), 4.06-4.15 (4H, m, H10), 4.29-4.43 (1H, m, H4), 5.02 (1H, s 1, NH), 7.18-7.28 (5H, m, H7, H8, H9).

RMN ¹³ C (CDCI3, 75 MHz, δ): 14.9 (Cl), 16.9 (d, ³ J _c _p = 3.5 Hz, Ci l), 36.5 (d, ² J _c _p = 2.7 Hz, C5), 48.9 (d, 'Jc-p = 156.8 Hz, C4), 61.7 (C2), 62.9 (d, ² J _c _p = 6.7 Hz, C10), 63.2 (d, ² J _c _p = 6.7 Hz, C10 ^* ), 127.2 (C9), 128.9 (C7), 129.7 (C8), 137.2 (d, ³ J _c _p = 12.8 Hz, C6), 156.5 (d, ³ J _c _p = 6.2 Hz, C13). RMN ³¹ P (CDC1 ₃ , 121 MHz, δ): 24.4.

• Exemple 15 : (R)-l-tei"i-butoxycarbonylamino-2-phényléthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tabulaire, on introduit 0,68 mmol de phényltrifluoroborate de potassium (125 mg) et 0,34 mmol de 1-tert-butoxycarbonylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (95 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (2.0 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (6 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (20 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 57,5 mg de produit.

Huile incolore Rdt=47% ee=87,9%

CCM: Rf = 0.55 (CH ₂ Cl ₂ /acétone 8:2). Chromatographie sur silice: mélange éluant CH ₂ Cl ₂ /acétone 95:5.

[α]ο ²⁵ = - 25.6 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 87.9 %.

SFC: t _{R (m} i„)= 1,7 min et t _{R (ma} j)= 1,9 min (Chiralpak AD-H, P = 150 bar, 10 % MeOH, 3 mL/min). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.23-1.36 (15H, m, Hl, Hl l), 2.81 (1H, dt, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H _ _P = ³ JH( ₅ )-H(4) = 9.9 Hz, H5), 3.21 (1H, ddd, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H _ _P = 8.4 Hz, ³ J = 4.5 Hz, H5 ^* ), 4.06-4.19 (4H, m, H10), 4.27-4.41 (1H, m, H4), 4.68 (1H, d 1, J = 10.5 Hz, NH), 7.20-7.27 (5H, m, H7, H8, H9). RMN ¹³ C (CDCI3, 75 MHz, δ): 16.4 (Ci l), 28.1 (Cl), 36.1 (d, ² J = 3.5 Hz, C5), 47.7 (d, 'Jc-p = 156.5 Hz, C4), 62.4 (d, ² J _c _p = 6.5 Hz, C10), 62.7 (d, ² J _c _p = 6.7 Hz, C10 ^* ), 126.6 (C9), 128.3 (C7), 129.3 (C8), 136.7 (d, ³ J _c _p = 13.1 Hz, C6), 155.0 (d, ³ J _c _p = 6.8 Hz, C13).

RMN ³¹ P (CDCI3, 121 MHz, δ): 24.7.

• Exemple 16 : (R)-l-benzyloxycarbonylamino-2-phényléthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 0,68 mmol de phényltrifluoroborate de potassium (125 mg) et 0,34 mmol de 1-benzyloxycarbonylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (107 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (2.0 mg), 3.3 mol% de (S)-Difluorphos (6 mg) et un équivalent de NaHCC (20 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 61,6 mg de produit.

Huile incolore Rdt=55% ee=89,0%

CCM: Rf = 0.44 (CH ₂ Cl ₂ /acétone 8:2).

Chromatographie sur silice: mélange éluant CH ₂ Cl ₂ /acétone 95:5. [α]ο = - 39.4 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 89.0 %.

SFC: t _{R (m} i„ ₎ = 8,6 min et t _{R (maj)} = 12,1 min (Chiralpak AD-H, P = 150 bar, 7 % MeOH, 2 mL/min). RMN 1H (CDCI ₃ , 300 MHz, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz, Hl l), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz, Η1 Γ), 2.86 (1H, dt, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H - _P = ³ J _H(5 )- _H ( ₄ ) = 9.9 Hz, H5), 3.23 (1H, ddd, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H _ _P = 9.0 Hz, ³ J = 4.8 Hz, H5 ^* ), 4.01-4.16 (4H, m, H10), 4.34-4.45 (1H, m, H4), 5.00 (2H, s, H2), 5.10 (1H, d 1, J = 10.3 Hz, NH), 7.19-7.31 (9H, m, H7, H8, H9, H12, H3, H14).

RMN ¹³ C (CDCI3, 75 MHz, δ): 15.3 (d, ³ J _c _p = 5.7 Hz, Ci l), 34.9 (d, ² J _c _p = 3.5 Hz, C5), 47.6 (d, 'Jc-p = 156.7 Hz, C4), 61.5 (d, ² J _c _p = 6.7 Hz, C10), 61.7 (d, ² J _c _p = 6.7 Hz, C10 ^* ), 65.9 (C2), 125.7 (C9), 126.9, 127.0, 127.7 (C7, C12, C14), 128.2 (C8, C13), 135.3 (Cl), 135.5 (d, ³ J _c _p = 13.1 Hz, C6), 154.7 (d, ³ J _C -p = 6.3 Hz, C3).

RMN ³¹ P (CDC1 ₃ , 121 MHz, δ): 24.1.

• Exemple 17 : (R)-l-tei"i-butylcarbonylamino-2-phényléthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tabulaire, on introduit 0,68 mmol de phényltrifluoroborate de potassium (125 mg) et 0,34 mmol de 1-tert-butylcarbonylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (90 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (2.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (6 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (20 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 99,6 mg de produit.

Solide marron Rdt=85% ee=87,0%

CCM: Rf = 0.48 (CH ₂ Cl ₂ /acétone 8:2).

Chromatographie sur silice: mélange éluant CH ₂ Cl ₂ /acétone 9: 1.

[α]ο ²⁴ = - 32.6 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 87.0 %. HPLC: t _{R (m} i„ ₎ = 9,9 min et t _{R (maj)} = 11,3 min (Chiralcel OD-H, C0 ₂ /MeOH : 93/7, P = 150 bar, 2 mL/min).

RMN 1H (CDC1 ₃ , 300 MHz, δ): 0.99 (9H, s, Hl), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz, Hl l), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz, Η1 Γ), 2.89 (1H, dt, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H _ _P = ³ ¼5)-Η(4) = 10.5 Hz, H5), 3.23 (1H, ddd, ² J = 14.1 Hz, ³ J _H -p = 7.8 Hz, ³ J = 5.1 Hz, H5 ^* ), 3.98-4.18 (4H, m, H10), 4.72-4.86 (1H, m, H4), 5.74 (1H, d 1, J = 9.6 Hz, NH), 7.17-7.27 (5H, m, H7, H8, H9).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.3 (d, ³ J _c _p = 6.0 Hz, Ci l), 16.4 (d, ³ J _c _p = 6.0 Hz, Ci l ^* ), 27.2 (Cl), 35.5 (C2), 38.6 (C5), 45.4 (d, ^c-p = 155.9 Hz, C4), 62.4 (d, ² J _c _p = 6.6 Hz, C10), 62.7 (d, ² J _C _ P = 6.6 Hz, CIO ^* ), 126.7 (C9), 128.3 (C7), 129.2 (C8), 136.4 (d, ³ J _c _p = 13.1 Hz, C6), 177.5 (d, ³ J _c _p = 4.5 Hz, C3).

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 24.6.

• Exemple 18 : (R)-l-acétylamino-2-phényléthyl)(phenyl)phosphinate d'éthyle

Dans un réacteur tabulaire, on introduit 0,68 mmol de phényltrifluoroborate de potassium (125 mg) et 0,34 mmol de (l-acétamidovinyl)(phényl)phosphinate d'éthyle (76 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) [RhCl(=) ₂ ] ₂ (2.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (7,7 mg) et un équivalent de NaHC0 ₃ (29 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 1,5 mL d'isopropanol anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition et de séparer les deux diastéréoiso mères. On obtient 41.1 mg de diastéréoisomère 1 et 48.5 mg de diastéréoisomère 2 (rendement 81%).

Diastérioisomère 1 :

CCM: Rf = 0.36 (EtOAc/acétone 8:2).

Chromatographie sur silice: mélang éluant EtOAc/acétone 9: 1. [α]ο = - 62.8 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 92 %.

HPLC: t _{R (min)} = 6,7 min et t _{R (maj)} = 7,8 min (Chiralpak AD-H, C0 ₂ /MeOH : 93/7, P = 150 bar, 2 mL/min).

RMN 1H (CDCI3, 300 MHz, δ): 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz, H10), 1.58 (3H, d, J = 0.9 Hz, Hl), 2.99 (1H, dt, ² J = 14.7 Hz, ³ J _H - _P = ³ ¼ ₄₎ - _Η(3) = 10.5 Hz, H4), 3.37 (1H, dt, ² J = 14.7 Hz, ³ J _H _ _P = 5.1 Hz, H4'), 3.80-3.93 (1H, m, H9), 4.00-4.13 (1H, m, H9 ^* ), 9.86 (1H, ddd, ² J _H _p = 20.6 Hz, ³ J _H(4 )- _H (3) = 10.5 Hz, ³ J = 4.5 Hz, H3), 6.44 (1H, d 1, J = 10.2 Hz, NH), 7.15-7.22 (1H, m, H8), 7.24-7.26 (2H, m, H6, H7), 7.41-7.47 (2H, m, H13), 7.51)7.56 (1H, m, H14), 7.76-7.82 (2H, m, H12).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.4 (d, ³ J _c _p = 6.0 Hz, C10), 22.5 (Cl), 34.3 (C4), 48.0 (d, ¹ J _c _p = 115.4 Hz, C3), 61.5 (d, ³ J _c _p = 7.0 Hz, C9), 126.7 (C8), 128.4 (C6), 128.47 (d, ³ J _c _p = 15.0 Hz, C13), 128.53 (d, ¹ J _C -p = 168.5 Hz, Ci l), 129.1 (C7), 132.2 (d, ² J _c _p = 9.9 Hz, C12), 132.8 (C14), 136.9 (d, ³ Jc_p = 11.6 Hz, C5), 169.2 (d, ⁴ J _C _ _P = 4.3 Hz, C2).

RMN ³¹ P (CDCI ₃ , 121 MHz, δ): 40.8.

Diastéréoisomère 2 :

CCM: Rf = 0.27 (EtOAc/acétone 8:2).

Chromatographie sur silice: EtOAc/acétone 9: 1.

F = 108 °C.

[α]ο ²⁵ = + 3.8 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 94.0 %.

HPLC: t _{R =} 33.5 _min et 37.1 maj min (Chiralpak IA, hexane/isopropanol : 95/5, 0.5 mL/min).

RMN 1H (CDCI ₃ , 300 MHz, δ): 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz, H10), 1.90 (3H, d, J = 0.7 Hz, Hl), 2.83-

2.94 (2H, m, H4), 3.90-4.02 (1H, m, H9), 4.03-4.16 (1H, m, H9 ^* ), 9.86 (1H, ddd, ² J _H _p = 19.6 Hz,

³ J _H(4) - _H(3) = 9.7 Hz, ³ J = 6.0 Hz, H3), 6.58 (1H, d 1, J = 9.9 Hz, NH), 7.07-7.12 (2H, m, H6), 7.14-

7.17 (3H, H7, H8), 7.22-7.26 (2H, m, H13), 7.45-7.52 (2H, m, H13), 7.55-7.60 (1H, m, H14), 7.60-

7.86 (2H, m, H12).

RMN ¹³ C (CDCI ₃ , 75 MHz, δ): 16.5 (d, ³ J _c _p = 5.6 Hz, C10), 22.9 (Cl), 34.8 (d, ² J _c _p = 6.6 Hz, C4), 48.9 (d, ¹ J _C -p = 108.6 Hz, C3), 61.5 (d, ³ J _c _p = 6.8 Hz, C9), 126.4 (C8), 128.3 (C6), 128.82 (d, ³ J _c _p = 12.5 Hz, C13), 128.84 (d, ¹ J _c _p = 122.6 Hz, Ci l), 128.97 (C7), 132.0 (d, ² J _c _p = 9.9 Hz, C12), 132.9 (C14), 136.5 (d, ³ J _C -p = 14.1 Hz, C5), 169.6 (d, ⁴ J _C _ _P = 4.1 Hz, C2).

RMN ³¹ P (CDC1 ₃ , 121 MHz, δ): 39.5. • Exemple 19 : (R)-l-acétylamino-2-phényléthylphosphonate de diéthyle

Dans un réacteur tubulaire, on introduit 0,68 mmol de triméthyl(phényl)étain (164 mg) et 0,34 mmol de 1-acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle (76 mg), 1.5 mol% du dimère chlorobis(éthylène)rhodium(I) (2.0 mg), 3.3 mol% de (5)-Difluorphos (7,7 mg). Le milieu est agité sous vide pendant une dizaine de minutes puis est mis sous argon. 2 mL d'isopropanol (ou de dioxane) anhydre et dégazé sont alors introduits. Le milieu est ensuite plongé dans un bain préchauffé à 90 °C pendant 20h. Une chromatographie sur gel de silice permet enfin de purifier le produit d'addition. On obtient 52,6 mg de produit.

Huile incolore Rdt=52% ee=96%

CCM: Rf = 0.33 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH 95:5).

Chromatographie sur silice : mélange éluant EtOAc/ Acétone 8:2.

[α]ο ²⁵ = - 36.9 (c = 1 ; CH ₃ OH) pour un excès énantiomérique de 96 %.

SFC: t _{R (min)} = 3,7 min et t _{R (maj)} = 4,2 min (Chiralpak AD-H, 150 bar, 7 % MeOH, 2.0 mL/min).

Le produit est identique à celui préparé à partir du phényltrifluoroborate de potassium avec le 1- acétylamino-l-éthènephosphonate de diéthyle décrit ci-dessus dans l'exemple 1.