PRODUIT DE TRAITEMENT DE LA CELLULITE, DU VIEILLISSEMENT CUTANÉ ET DE PREVENTION DES PROCESSUS INFLAMMATOIRES

L'invention concerne un produit à usage cosmétique, pharmaceutique, 5 alimentaire ou vétérinaire, destiné à la perte du volume graisseux contenu dans les tissus et/ou destiné à la diminution des processus inflammatoires. Ce produit comprend au moins deux compositions, l'une étant administrée le jour, de préférence le matin, et l'autre la nuit, de préférence le soir. Ce produit permet l'amélioration du fonctionnement cellulaire grâce à un double mode d'action : la 10 resynchronisation adaptative de la cellule, et les mécanismes de lipolyse directe ou indirecte.

L'invention concerne également un procédé de soin cosmétique ou une méthode de traitement thérapeutique utilisant ces compositions.

Le produit associe deux compositions : dans la journée sont administrés 15 des inhibiteurs de sirtuines et des inhibiteurs d'HSPs (Heat shock proteins), tandis qu'en période nocturne sont fournis des activateurs de sirtuines et des activateurs d'HSPs. L'application cutanée ou la prise orale des compositions est réalisée selon une échelle chrono-modulée sur vingt-quatre heures, selon le rythme chronobiologique individuel de l'homme ou de l'animal, pour assurer l'effet optimal 20 des principes actifs.

ETAT DE L'ART

Différents types de compositions utiles dans le domaine de l'amincissement et de l'augmentation de la durée de vie des cellules sont connues et 25 quotidiennement utilisées. Cependant, il est encore peu courant d'utiliser, en

combinaison l'une avec l'autre, des compositions dont les effets biologiques sont complémentaires.

Il a été décrit dans la demande internationale WO 2004/037221 un procédé de traitement cosmétique du corps pour l'amélioration de la silhouette et le

30 développement du buste féminin mettant en oeuvre deux compositions

cosmétiques, l'une étant dotées de propriétés lipolytiques et l'autre étant capable de retenir les graisses dans les adipocytes. Ce traitement a pour but d'augmenter le volume de zones jugées trop réduites et de diminuer le volume d'une zone jugée trop importante. Le traitement provoque par exemple une lipolyse des graisses au

35 niveau des hanches, et un captage des graisses ainsi libérées pour les fixer au

niveau des seins. La caféine, le nicotinate de tocophérol, l'extrait de cola, la carnitine, la vitamine E et le ginkgo biloba sont utilisés comme agent lipolytique. L'action des sirtuines n'a pas été réellement étudiée, et la préparation de compositions efficaces comprenant des modulateurs de sirtuines constitue un problème technique à part entière qu'il faut résoudre.

A ce jour il a déjà été décrit des composés qui ont une activité inhibitrice ou activatrice des sirtuines, par exemple dans la demande US 2005/0136537.

Dans la demande FR 2 906 143-A1, on a proposé un procédé de traitement cosmétique qui consiste à appliquer le jour une composition contenant des inhibiteurs de sirtuines, et la nuit une composition contenant des activateurs de sirtuines. Selon l'enseignement de ce document, le procédé permet de resynchroniser les rythmes circadiens de la peau et d'optimiser son activité. Ce document n'enseigne pas que de telles compositions sont efficaces pour traiter la cellulite ou pour prévenir un processus inflammatoire.

Cependant, les utilisations de modulateurs de sirtuine décrites à ce jour dans l'art antérieur ne prennent pas en compte un certain nombre de facteurs, dont notamment : la mémorisation des stress répétés, la différenciation potentielle en adipocyte de certaines cellules (fibroblaste, mésenchyme, monocytes), et la composante inflammatoire du tissu cellulaire (peroxysomes proliferator activated) qui à long terme peut provoquer l'apparition de maladies inflammatoires (athérosclérose, diabète II) de diminuer l'efficacité de l'activité recherchée. Il est en particulier nécessaire de modérer les effets négatifs de l'hyperactivité provoquée par les sirtuines, qui entraînent une stimulation exagérée des gènes P53 apoptotiques et l'accélération de la sénescence métabolique.

BUTS DE L'INVENTION

Ainsi l'inventeur a souhaité résoudre le nouveau problème technique consistant à améliorer et/ou à contrôler l'action des compositions comprenant des agents amincissants et/ou des agents permettant la prévention des phénomènes inflammatoires, dans le but de préserver l'intégrité cellulaire notamment en ayant des actions combinées et alternes sur l'activité des cellules, et en particulier les adipocytes.

On vise à résoudre ce problème en particulier lorsque ces compositions comprennent des modulateurs de sirtuines.

L'invention a pour but de résoudre le nouveau problème technique consistant en l'amélioration de l'activité amincissante de compositions contenant des inhibiteurs de sirtuines.

L'invention a également pour but de fournir une composition cosmétique, pharmaceutique, alimentaire ou vétérinaire, ayant des propriétés préventives des processus inflammatoires, en particulier un effet réparateur ou protecteur de l'intégrité de la cellule. En particulier, l'invention a pour but de conserver et améliorer l'activité bénéfique des modulateurs de sirtuines en cherchant à limiter au maximum leurs effets néfastes.

Selon un premier mode de réalisation, l'invention a pour but de chercher à contrôler l'activité et/ou de diminuer les effets négatifs d'une composition comprenant des activateurs de sirtuines.

Selon un second mode de réalisation, l'invention a pour but de chercher à contrôler l'activité et/ou de diminuer les effets négatifs d'une composition comprenant des inhibiteurs de sirtuines.

L'invention a pour but de résoudre ce problème technique d'une manière simple, peu coûteuse, et industriellement reproductible, en tenant avantageusement compte de la directive Communautaire 76/768/CEE relative aux produits cosmétiques.

DESCRIPTION DE L'INVENTION

L'inventeur a constaté de manière inattendue que les effets bénéfiques des sirtuines, tels que l'effet amincissant et/ou de prévention des processus inflammatoires, peuvent être améliorés dans le respect du rythme biologique de la cellule, en leur associant un modulateur des Heat Shock Protéines (HSPs).

Aussi, on associe selon l'invention au moins un inhibiteur de HSPs et au moins un inhibiteur de sirtuine avec au moins un activateur de HSPs et au moins un activateur de sirtuine, notamment en respectant l'alternance du cycle nycthéméral.

Ainsi, le procédé de la présente invention porte sur un kit de compositions amincissantes et/ou de prévention des processus inflammatoires, notamment cosmétiques, pharmaceutiques, alimentaires ou vétérinaires comprenant :

- une composition diurne contenant au moins un inhibiteur d'au moins un type de sirtuine (dit « inhibiteur de sirtuine ») et au moins un inhibiteur d'au moins un type de HSP (dit « inhibiteur d'HSP »), et

- une composition nocturne comprenant au moins un activateur d'au moins un type de sirtuine (dit « activateur de sirtuine ») et au moins d'un activateur d'au moins un type de HSP (dit « activateur d'HSP »).

La présente invention couvre également ces compositions de manière séparée, c'est-à-dire d'une part une composition amincissante et/ou de prévention des processus inflammatoires, comprenant au moins un inhibiteur de sirtuine et au moins un inhibiteur d'HSP, avantageusement destinée à être appliquée le jour, et d'autre part une composition amincissante et/ou de prévention des processus inflammatoires, comprenant au moins un activateur de sirtuine et au moins un activateur d'HSP, avantageusement destinée à être appliquée la nuit. Selon un second aspect, la présente invention couvre également des compositions précitées, avantageusement des compositions amincissantes et/ou de prévention des processus inflammatoires, comprenant en outre au moins un agent amincissant, en particulier un agent activateur de la lipolyse.

Selon un troisième aspect, la présente invention concerne également les compositions précitées, avantageusement des compositions cosmétiques amincissantes et/ou de prévention des processus inflammatoires, comprenant en outre au moins un agent activateur vasculaire.

Selon un quatrième aspect, l'invention couvre aussi l'utilisation d'une combinaison d'au moins un modulateur de sirtuines et d'au moins un modulateur d'HSP comme principes actifs, dans une composition amincissante ou en prévention d'un processus inflammatoire, comprenant au moins un agent amincissant et au moins un agent activateur vasculaire.

Selon un mode de réalisation on utilise au moins un inhibiteur d'HSP et au moins un inhibiteur de sirtuine, comme principes actifs d'une composition de soin amincissant ou de prévention d'un processus inflammatoire, avantageusement destinée à être appliquée le jour.

Selon un mode de réalisation on utilise au moins un activateur d'HSP et au moins un activateur de sirtuine, comme principes actifs d'une composition de soin amincissant ou de prévention d'un processus inflammatoire, avantageusement destinée à être appliquée la nuit.

Définitions

Par les termes « inhibiteur/activateur de sirtuines», on entend un composé ayant des propriétés d'inhibition/activation (respectivement) d'au moins une protéine de la famille des sirtuines, ou un composé mimant l'inhibition/activation (respectivement) d'au moins une protéine de la famille des sirtuines, notamment la sirtuine 1 et la sirtuine 2, mais aussi les sirtuines 3 à 7. Au sens de l'invention, un modulateur de sirtuines peut également être un agoniste (synonyme d'activateur) ou un antagoniste (synonyme d'inhibiteur) des STACs (composés de déclenchement de survie cellulaire). Les STAC (Sirtuin-activating compounds) sont des enzymes qui utilisent NAD+ pour désacétyler les protéines. Par un mécanisme allostérique, les sirtuines 2 vont agir avec les STACs et s'associer à accroître les défenses cellulaires contre le stress. Les STACs peuvent être déclenchés par un mécanisme de stress, d'une façon totalement indépendante de celle des sirtuines.

Par les termes « inhibiteur/activateur de HSP», on entend un composé ayant des propriétés d'inhibition/activation (respectivement) d'au moins une protéine de la famille des HSPs, ou un composé mimant llnhibition/activation (respectivement) d'au moins une protéine de la famille des HSPs. L'inhibiteur/activateur de HSP est de préférence un inhibiteur/activateur d'une des HSPs suivantes : HSP70, HSP90, HSP100 et HSPsmall.

Par les termes « protecteur/protectrice de l'intégrité cellulaire », on entend tous les mécanismes de prévention contre les processus inflammatoires.

Par les termes « agent activateur vasculaire », on entend un agent favorisant la circulation sanguine, ou favorable à une vasodilatation vasculaire, ou favorable à une augmentation du débit vasculaire dans les tissus concernés ou mimant les mécanismes d'une activité sportive.

Par les termes « inhibiteur/activateur », on entend inhiber, respectivement activer, une protéine considérée, notamment par une inhibition/activation de l'expression du gène de cette protéine, une inhibition/activation de la traduction des ARNm de ce gène, et/ou une inhibition/activation de l'activité de la protéine.

Par "composition diurne" on entend une composition destinée à être appliquée le jour, de préférence le matin entre 6-11 heures.

Par "composition nocturne" on entend une composition destinée à être appliquée la nuit, de préférence le soir entre 18-24 heures.

L'association d'un activateur de sirtuine avec un activateur d'une protéine HSP selon l'invention permet avantageusement d'obtenir les effets suivants. Stimuler les sirtuines créée un stress chimique qui annule l'action protectrice du gène P53. La stimulation des Heat shock protéines constitutives (HSPs) proposée dans le cadre de l'invention permet donc de contrôler les risques de débordement lié à ITiyperactivité des sirtuines qui peuvent selon les situations promouvoir ou empêcher l'apparition de phénomènes néfastes (cancer). L'activation des HSPs inductibles permet de mémoriser les stress et de mieux les contrôler.

Inhiber les sirtuines pourrait déclencher une activité accrue des gènes P53 apoptotiques (mort cellulaire programmée). L'inhibition concomitante des HSPs permet de limiter l'emballement des mécanismes d'autophagie cellulaire et ses conséquences sur le vieillissement réplicatif et sur la sénescence métabolique.

Selon le procédé de l'invention il est recommandé de moduler l'activité des sirtuines avec des modulateurs des HSPs, en tenant compte de l'horloge biologique de la cellule.

On suppose que les inhibiteurs de sirtuines vont, par la voie génomique P53, activer la lipolyse dépendante de la LHS (Lipase Hormono Sensible) et ralentir l'activité cellulaire tout en augmentant la préservation des capacités énergétiques de la cellule. Le gène P53 est un contrôleur général de la mort cellulaire, mais la protection qu'il exerce accélère le vieillissement modérément et n'interfère pas avec la durée de vie des cellules. L'invention entend couvrir l'utilisation d'au moins un inhibiteur de sirtuine comme principe actif amincissant en combinaison avec un inhibiteur d'HSP, notamment dans les compositions de la présente invention en particulier destinées à être administrées le matin.

L'utilisation des inhibiteurs d'HSPs permet aussi de faciliter la vidange des adipocytes, en diminuant le stockage en AG (Acides Gras) et de supprimer le risque de mémorisation de stress cellulaire répété.

Les activateurs enzymatiques de sirtuines (Deacetylases Sir2) vont mimer la restriction calorique permettant, en phase nocturne, de diminuer le stock de graisse contenu dans les adipocytes, et le blocage de la maturation des pré- adipocytes, en particulier lorsqu'ils sont associés à au moins un activateur d' HSP. Il est connu que l'action des gènes Sirt 1 et Sirt 3 ont une action sur la restriction calorique (inhibition de l'adipogénèse et activation de la lipolyse adipocytaire) et grâce à l'inhibition de la protéine découplante 2 (UCP2), les Sirt 1 régulent de façon positive la sécrétion d'insuline. Les processus inflammatoires, grâce à l 'activation des péroxysomes alpha (PPARs alpha) et des facteurs de transcription Forkhead Fox 0 1, 3, 4 (FOXO) vont diminuer.

En ce qui concerne l'amincissement, la femme mince présente des zones cellulitiques qui sont parfois plus impressionnantes que chez une femme en surcharge pondérale. Aussi il est essentiel de distinguer une perte de poids (par restriction calorique ou par simple perte d'eau) d'un amincissement (perte de volume graisseux). Leurs mécanismes sont complémentaires et leurs effets se rejoignent dans la prévention des processus inflammatoires.

L'inventeur a constaté que la plupart des préparations amincissantes agissent surtout sur le versant veineux et peu sur le versant micro-artériel. Elles agissent sur la stase œdémateuse veino-lymphatique (excès d'eau) mais peu sur le débit sanguin, donc pas sur les récepteurs alpha 2, ni sur la sortie des AGNE (AG non estérifiés). Or la lipomobilisation dépend essentiellement du débit sanguin artériel. Il a été constaté que l'association avec un agent activateur vasculaire permet d'améliorer significativement les propriétés amincissantes d'une composition selon la présente invention. De part une augmentation du débit sanguin d'un tissu, on observe une augmentation de température du corps, le blocage des récepteurs alpha 2, la libération accrue des AGNE (triacylglycérols hydrophiles) responsables d'une insulinorésistance des tissus, la diminution des risques de glycation responsables de la prolifération excessive en fibres collagène et autres, et l'augmentation des HSPs. En adaptant la galénique de la composition, et en y associant un agent activateur vasculaire on renforce la lipolyse des tissus (blocage des récepteurs alpha 2 et diminution de l'adipogénèse). Le temps de contact des sucres circulants avec les membranes des adipocytes est important dans le processus de glycation et serait en grande partie responsable de la glycation, sans souffrir de diabétique.

L'augmentation de débit vasculaire va déclencher l'activation des HSPs et celle des PPARs bloquant ainsi la prolifération des cellules musculaires lisses, en réprimant l'activité de l'enzyme télomérase.

L'effet vasodilatateur de la micro-circulation et les PPARs alpha ont une activité insuline like, en mimant les effets bénéfiques du sport.

D'autre part, il est avantageux au niveau alimentaire de diminuer l'apport en graisses saturées au profit de graisses polyinsaturées à courtes chaînes (Oméga-3) ou de l'enrichir. Ces oméga-3 activent la chaîne des PPARs qui vont activer au niveau des mitochondries des cellules du foie, des tissus adipeux et des tissus musculaires, l'oxydation des graisses. Les PPARs induisent l'apoptose des macrophages activés à leur tour par le TNF alpha, dans les tissus présentant un catabolisme en acides gras important, dont font partie les tissus graisseux hormono- dépendants. Le facteur TNFcx est déclenché lorsque les adipocytes sont hypertrophiées notamment lors d'une obésité avérée.

Les stimulateurs des sirtuines, comme les STACs, associés aux oméga-3 auront aussi un effet insuline like et vont mimer les effets lipolytiques d'une activité sportive.

L'efficacité des compositions est interdépendante de l'horloge biologique et de ses oscillations. On obtient une potentialisation des effets « thérapeutiques » si l'on se tient à un schéma chronomodulé.

Le procédé de l'invention permet de pallier en outre au problème technique consistant selon un schéma de cellulo-score dans l'indication de cellulites, ou une échelle chrono-modulée d'application ou de prise des compositions pour en améliorer l'efficacité, dans le respect strict du rythme biologique de la cellule, totalement autonome de l'horloge centrale neurologique (rythme chronobiologie) : alternance de phase d'activité et de repos (de 12 heures), concernant tous les types de cellules.

Les compositions peuvent se révéler, peu probantes, inefficaces, voire pernicieuses pour la santé humaine, si l'on devait déclencher une désynchronisation cellulaire, sur un long terme, en ne tenant aucun compte du moment d'application ou de prise orale de la composition, comme lors de la prise d'un médicament anticancer qui pourrait perdre en efficacité selon l'heure de sa prise (cellule en décalage horaire permanent). Une échelle de chronobiologie sur 24 heures, permet d'indiquer les zones propices d'application des compositions, pour obtenir un pic d'optimisation de l'efficacité des principes actifs, selon un rythme de vie personnalisé. Avantageusement, les compositions selon la présente invention permettent de traiter les différents types de cellulite ; cellulite adipeuse, fibreuse, ou aqueuse.

Certaines compositions associent des stimulateurs de fabrication du collagène (fabrication de néo-collagène). La prolifération des fibres de collagène concourt à la fabrication d'une fîbrose des tissus interstitiels, déclenchée par l'hypoxie tissulaire. Le type de cellulite n'est jamais précisé, or il est impossible d'obtenir une bonne efficacité si l'on utilise la même composition pour une cellulite adipeuse, fibreuse ou démateuse. La composante inflammatoire n'est pas la même. Il est possible là aussi de déclencher des processus dégénératifs dont le cancer. De plus dans tout processus de stress, on observe en réaction une prolifération des fibres de collagène, ce qui ne rentre pas dans la démarche souhaitée. Le stress mal contrôlé est pourvoyeur de risques : cardio-vasculaires, maladies dégénératives et cancers. Ainsi on évite dans la présente invention d'ajouter des composés stimulateurs de la formation des fibres de collagène.

D'autre part, les présentes compositions permettent de prévenir des processus inflammatoires en diminuant les effets négatifs des stress répétés. On sait que le vieillissement opère un décalage horaire de l'horloge biologique des cellules. Dans ce cadre, il est possible de proposer une réelle protection et/ou réparation des mécanismes de prévention anti-inflammatoires, en recalant l'activité de la cellule dans ses phases de repos et de travail. Il est reconnu qu'un déphasage chronique du rythme de vie des cellules, désynchronisation du rythme biologique, provoque un glissement progressif (« décalage horaire ») pouvant induire une perte pour la cellule de ses aptitudes de synthèse et d'élimination de ses déchets. Et enfin, cela peut aboutir à un changement de configuration morphologique des membranes cellulaires avec perte de reconnaissance du milieu extérieur, interrompant tout mode de communication. Ainsi, le procédé de l'invention permet de lutter contre ce décalage du rythme cellulaire et ses conséquences.

Avantageusement, les compositions selon la présente invention et de façon surprenante, notamment en présence d'agent amincissant, permettent de lutter contre les processus inflammatoires (dont fait partie le phénomène de vieillissement cellulaire). En effet, l'activation de la lipolyse, la taille des adipocytes, va permettre, indépendamment ou en association à des agents vasculaires, de limiter ou de bloquer le mécanisme de la glycation. Ces deux mécanismes, associés ou non, vont permettre de lutter contre la plupart des mécanismes inflammatoires, quelle que soit le type de tissu, notamment en bloquant les mécanismes prooxydants. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

Le procédé de l'invention n'est aucunement limité à la description détaillée exposée ci-après, mais permet d'illustrer l'invention par des exemples de compositions et d'utilisation.

Le kit de l'invention contient deux compositions différentes.

Plsu précisément, le kit de compositions cosmétiques, pharmaceutiques, alimentaires ou vétérinaires de (Invention comprend une première composition contenant au moins un inhibiteur de sirtuine et au moins un inhibiteur d'HSP, et une deuxième composition comprenant au moins un activateur de sirtuine et au moins un activateur d'HSP, les deux compositions étant conditionnées de façon séparée. Première composition

Typiquement la première composition destinées à être administrée de jour, ou composition diurne, comprend un inhibiteur de sirtuine, un inhibiteur d'HSP, et éventuellement un agent amincissant et/ou un activateur de la microcirculation (encore appelé activateur vasculaire).

Avantageusement, l'inhibiteur de sirtuine est choisi parmi le nicotinate de tocophérol, la niacine (encore appelée vitamine B3), le sirtinol, la cirsimarine, la cirsimaritine, la capsaïcine, l'un quelconque des inhibiteurs de sirtuine de formules 1 à 25, 30 et 32-65 citées dans la demande de brevet US 2005/0136537 de Sinclair et al., et l'une quelconque de leurs combinaisons. On peut incorporer dans la première composition une de ces molécules ou un extrait végétal en contenant. Une source de niacine sera par exemple un extrait de champignon, tel que la pleurote. Une source de capsaïcine sera par exemple un extrait de piment, tel que le piment jaune. Un extrait de cumin noir (encore appelé nigelle) est également doté de propriétés inhibitrices de sirtuine.

L'inhibiteur de sirtuine peut également être un extrait végétal contenant un de ces composés. L'inhibiteur de sirtuine est par exemple choisi parmi les extraits de Micotea debilis, en particulier ceux contenant de la cirsimarine et/ou de la cirsimaritine, et les protéines contenues dans les céréales complètes comme les pois, les lentilles, l'orge, le blé, ou le seigle, et les extraits aqueux de ces céréales.

L'inhibiteur de sirtuine peut également être la Co-enzyme Q10 (ubiquinone).

Avantageusement, l'inhibiteur de HSP est choisi parmi le déguelin, la quercétine (encore appelée mélétine, sophrétine, ou pentahydroxyflavone), la L- glutamine ou un extrait végétal en contenant, la myricétine, le kaempférol, le coumestrol, et une de leurs combinaisons.

L'inhibiteur de HSP peut également être choisi parmi les extraits végétaux contenant une molécule inhibitrice des HSPs comme un extrait de Sericea undulea, un extrait de baies rouges contenant de la myricétine, un extrait d'oignon source de quercétine, un extrait de câpre source de kaempférol, ou un extrait de soja source de coumestrol.

On veillera à ne pas incorporer dans la première composition, un ingrédient qui sera doté d'une activité activatrice de sirtuine ou d'une activité activatrice de HSP, afin de ne pas annuler les effets produits pas l'inhibiteur de sirtuine et l'inhibiteur de HSP que la première composition contient. La première composition est avantageusement exempte d'un composé présentant une activité activatrice de sirtuine ou d'une activité activatrice de HSP. Ce n'est pas le cas de compositions qui ont été décrites dans l'art antérieur, notamment les compositions contenant un inhibiteur de sirtuine et un inhibiteur de HSP.

Deuxième composition

Typiquement la deuxième composition destinée à être appliquée de nuit, ou composition nocturne, comprend un activateur de sirtuine, un activateur d'HSP, et éventuellement un agent amincissant et/ou un activateur vasculaire (activateur de la microcirculation).

Avantageusement, l'activateur des sirtuines est choisi parmi

- un polyphénol tel que le trans-resvératrol ou un dérivé du resvératrol, tel que le di-phényl-resvératrol ou le dihydroresvératrol,

- l'un quelconque des activateurs de sirtuine cités dans la demande de brevet US 2005/0136537 de Sinclair et al.,

- le FOXO 3, qui est un facteur de transcription (Forkhead Box sub- group O),

- du xanthohumol ou un extrait végétal en contenant, par exemple un extrait de houblon,

- de l'isoliquiritigénine ou un extrait végétal en contenant, par exemple un extrait de réglisse,

- de la phloridzine ou un extrait végétal en contenant, par exemple un extrait de pomme,

- du picéatannol ou un extrait végétal en contenant, par exemple un extrait de Rhubarbe

- l'un quelconque des activateurs de sirtuine cités dans la demande de brevet WO 2007/104867, et

- un flavonoïde naturel tel que le fisétin ou un extrait végétal en contenant, tel qu'un extrait de fraises, de raisin, de pomme ou de tomate. Le fisétin améliore les voies biochimiques de mémorisation des neurones, anti-oxydant puissant, lutte contre l'apoptose neuronale. Il fait partie de la classe distincte des STACS, libérés au moment de la cueillette des fruits et/ ou légumes (stress de la cueillette). Il agirait par un mécanisme allostérique, en provoquant une surreprésentation des homologues Sîr-2 et en bloquant les protéines kinases cyclines dépendantes (CDK2 et CDK4). II agirait de plus sur les télomérases en les protégeant de la dégradation et des fusions termino-terminales,

- l'une quelconque de leurs combinaisons.

Avantageusement, l'activateur d'HSP est choisi parmi

- le TEX-OE ou un extrait en contenant tel qu'un extrait de l'épicarde de figue de barbarie. Il accélère l'apparition des HSP (8 à 20 minutes après l'application de TEX-OE, sans qu'il y ait eu de stress),

- le verbascoside (agent phénolique) ou un extrait végétal en contenant tel qu'un extrait de verveine ou un extrait d'olive,

- un extrait de fruit de Ficus opuntia indica

- le D-tréhalose qui peut être extrait d'algue brune (lamarine) ou de Ganoderma Lucidum et qui va agir comme un glacis protecteur de la membrane cellulaire (cyto-protecteur), antioxygène et antioxydant par blocage de la glycation ; il permet de lutter contre le rancissement en cas d'ajout de graisses polyinsaturées à chaînes légères, les oméga-3,

- la rosavine ou un extrait végétal en contenant tel qu'un extrait de rhodiola rosea,

- l'arginine ou un extrait en contenant, par exemple un extrait de noix,

- le sélénium, et

- l'une quelconque de leurs combinaisons.

On associe avantageusement la rosavine ou un extrait végétal en contenant avec la L-carnitine, pour ralentir l'adipogénèse.

On veillera à ne pas incorporer dans la deuxième composition, un ingrédient qui sera doté d'une activité inhibitrice de sirtuine ou d'une activité inhibitrice de HSP, afin de ne pas annuler les effets produits pas l'activateur de sirtuine et l'activateur de HSP que la deuxième composition contient. La deuxième composition est avantageusement exempte d'un composé présentant une activité inhibitrice de sirtuine ou d'une activité inhibitrice de HSP.

Agent amincissant

Chacune des deux compositions peut en outre contenir au moins un agent amincissant, de préférence activateur de lipolyse ou inhibiteurs de l'adipogénèse.

Par «agent amincissant», on entend un agent ayant des propriétés d'inhibition du stockage des graisses ou d'activation du déstockage des graisses contenues dans les adipocytes. L'agent amincissant peut être choisi parmi les agents amincissants agissant sur différentes cibles biologiques, notamment

- en stimulant la LHS (lipase hormono-sensible), et/ou

- en stimulant les récepteurs Bêtal/2-adrénergiques, et/ou

- en inhibant la LPL (lipoprotéine lipase), et/ou - en inhibant les récepteurs alfa-2-adrénergiques, et/ou

- en bloquant les récepteurs A2a de l'adénosine, et/ou

- en bloquant la différenciation cellulaire en adipocyte par blocage de l'induction des peroxysomes proliferator activated receptor (PPARs gamma),

Avantageusement l'agent amincissant peut être choisi parmi :

- des polyphénols dont l'épigallocathéchines-3-gallate (ECGC) du thé ou une cathéchine de thé vert,

- la lutéoline,

- la forskoline ou un extrait végétal en contenant comme un extrait de Coleus,

- l'acide alfa-linoléique (AU),

- l'une quelconque de leurs combinaisons.

La composition est avantageusement exempte de caféine ou en contient en très petite quantité.

Des inhibiteurs de l'adipogénèse peuvent être des extraits de Garcinia, de Baccharis ou de Hortinia.

Lorsque la composition contient plusieurs agents amincissants, la forskoline est de préférence l'agent amincissant prépondérant en poids du mélange.

On veillera à ne pas incorporer dans la première composition, un agent amincissant qui sera doté, outre son action amincissante proprement dite, d'une activité activatrice de sirtuine ou d'une activité activatrice de HSP, afin de ne pas annuler les effets produits pas l'inhibiteur de sirtuine et l'inhibiteur de HSP que la première composition contient.

On veillera également à ne pas incorporer dans la première composition, un agent activateur vasculaire qui sera doté, outre son action d'activation de la circulation sanguine proprement dite, d'une activité activatrice de sirtuine ou d'une activité inhibitrice de HSP, afin de ne pas annuler les effets produits pas l'inhibiteur de sirtuine et l'inhibiteur de HSP que la première composition contient.

Agent activateur vasculaire

Chacune des deux compositions peut en outre contenir au moins un activateur vasculaire, de préférence un agent activateur de la microcirculation.

Selon un mode de réalisation préféré, les compositions de l'invention permettent de tenir compte de la composante fondamentale que représente l'activation du système vasculaire comme facteur mimant l'activité physique, déclenchant la lipomobilisation, activateur des mécanismes de lipolyse, (distinction entre les lipolyse directe et indirecte selon les récepteurs activés ou inhibés), L'activation de la composante vasculaire va contribuer à accélérer la fonte graisseuse, en mimant l'effet bénéfique du sport. L'activateur de microcirculation peut par exemple agir en bloquant la différenciation des cellules du stroma W

vasculaire en adipocytes, en provoquant des blocages des phénomènes de glycation, en accélérant la lipomobilisation, ou en stimulant des peroxysomes proliferator-activated receptors (PPARs alpha).

L'enrichissement en oxygène d'un produit peut déclencher une 5 surproduction en pro-activateurs de l'inflammation. La teneur en oxygène d'une cellule la nuit diminue et est physiologiquement inférieure à 5% ; mais si l'état du réseau de distribution vasculaire est insuffisant, en période de stress, les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) peuvent augmenter considérablement et provoquer des dommages cellulaires importants. L'oxygénation des tissus sera trop 0 faible pour réparer les dommages de l'hypoxie et accélérera l'accumulation de dérivés oxydants. L'hypoxie entraînera en conséquence un blocage de production en adénosine triphosphate (ATP), et l'apparition d'une fibrose tissulaire. Or le principe de l'invention est d'augmenter la production d'ATP par la cellule pour brûler les graisses de stockage, tout en préservant au mieux ses ressources. Mais le5 mécanisme de lipolyse ne s'adresse pas uniquement aux seules cellules adipocytaires et ne suffit pas à expliquer tous les mécanismes de fonte graisseuse.

L'obésité ou la surcharge pondérale est associée à une augmentation des taux circulants d'adipokines (LPL, Leptine, Adiponectine), de cytokines (TNF alpha, IL-Béta, IL-6), activateurs des processus inflammatoires et entraîne la0 mobilisation et la différenciation de certaines cellules (monocytes, cellules mésenchymateuses) en adipocytes. La fraction du stromavasculaire (FSV) contient un pool de cellules capable de se différencier en adipocytes ou en cellules endothéliales, la vaso-dilatation du système micro-circulatoire contribuera à en diminuer les risques.

5 Augmenter le débit sanguin d'un tissu contribuera de façon concomitante, à diminuer les risques d'insulino-résistance, et à accélérer la lipomobilisation. Toute activation du système vasculaire est assimilée dans ses effets à ceux produits par une activité physique qui englobe les activités volontaires ou non volontaires (NEAT ; excercise activity thermogenosis) telle que la station0 debout prolongée, le maintien d'une attitude, les mouvements imperceptibles liés à la nervosité : effet « sport-like ». L'activation de la micro-circulation va déclencher l 'activation des Heat Shock Protéines (HSPs) et celle des Péroxyxomes Proliferator- activated Receptors alpha (PPARs). Les agents augmentant la micro-circulation ont une activité insuline like, en mimant l'action bénéfique d'une activité sportive,5 considérée comme un stress positif.

Avantageusement, l'activateur vasculaire est choisi parmi les AHA (Alpha Hydroxy Acid), et les isoflavones ou un extrait végétal en contenant, tel qu'un extrait de manioc ou un extrait de trèfle. Parmi les isoflavones, on peut citer la génistéine. L'activateur de la microcirculation peut être choisi parmi un extrait de millepertuis, un extrait de ginko-biloba, un extrait de sophora japonica, un extrait de centilie asiatica, un extrait de ruscus (Ruscus aculeatus), un extrait de lierre grimpant, un extrait d'aigremoine, un extrait de piloselle (Hieracium piloseila), un extrait de mélilot (Melilotus of icinalis), un extrait de bourgeons de hêtre, un extrait de marron d'inde, un extrait de la dermachlorela, la rosavine ou un extrait de plante en contenant comme un extrait de plante rhodiola rosea, et l'une quelconque de leurs combinaisons.

On pourra incorporer dans chacune des compositions une combinaison des acti ateurs de microcirculation cités précédemment.

On veillera à ne pas incorporer dans la deuxième composition, un agent amincissant qui sera doté, outre son action amincissante proprement dite, d'une activité inhibitrice de sirtuine ou d'une activité inhibitrice de HSP, afin de ne pas annuler les effets produits pas l'activateur de sirtuine et l'activateur de HSP que la deuxième composition contient.

On veillera aussi à ne pas incorporer dans la deuxième composition, un agent activateur vasculaire qui sera doté, outre son action d'activation de la circulation sanguine proprement dite, d'une activité inhibitrice de sirtuine ou d'une activité inhibitrice de HSP, afin de ne pas annuler les effets produits pas l'activateur de sirtuine et l'activateur de HSP que la deuxième composition contient.

Les activateurs de la lipolyse et les activateurs de la microcirculation seront utilisés à des concentrations différentes dans la composition diurne et dans la composition nocturne, et l'homme du métier saura adapter ces concentrations en fonction des résultats recherchés.

Donner des exemples de posologies particulières pour les activateurs préférés.

Selon un mode de mise en oeuvre, la composition de jour contient du déguelin, éventuellement sous la forme d'un extrait de Sericea Mundulea, comme inhibiteur des HSPs, éventuellement associé à un extrait de ginko-biloba et/ou à un extrait de millepertuis.

Un exemple de composition destinée à être administrée de jour préférée selon l'invention contient pour 100 mt de composition :

au moins un inhibiteur de sirtuine choisi parmi :

- Nicotinate de Tocophérol de O.OOlmg à lg

- Niacine de O.OOlmg à lg

- Sirtinol de O.OOlmg à lg

- Extraits aqueux de céréales complètes de O.OOlmg à lg d'extrait sec

- Capsaïcine de O.OOlmg à lg

- Co enzyme Q10 (ubiquinone) de O.OOlmg à lg

- et leurs mélanges, au moins un inhibiteur de HSP choisi parmi :

- Quercétine de O.OOlmg à 3 g

- Déguelin de O.OOlmg à 1g

- Peptide de riz (L-glutamine) de O.OOlmg à 1g

- et leurs mélanges,

au moins un activateur de la lipolyse choisi parmi ;

- Forskoline de O.OOlmg à 1g

- Cathéchine de Thé vert de O.OOlmg à lg

- Lutéoline de O.OOlmg à lg

- Acide alfa-linoléique de O.Olmg à lg

- et leurs mélanges,

Et au moins un activateur de la circulation choisi parmi :

- Génistéine de O.OOlmg à lg

- Ginko-biloba de O.OOlmg à lg

- Dermochlorela de O.OOlmg à lg

- Mélilot de O.OOlmg à lg

- Marron dinde de O.OOlmg à lg

- Arnica de O.OOlmg à lg

- Eau d'Hamamélis Virginia de O.OOlmg à lg

- et leurs mélanges.

Un exemple de composition destinée à être administrée la nuit préférée selon l'invention contient pour 100 mL de composition :

au moins un activateur de sirtuine choisi parmi :

- Dihydroresvératrol 0.01g

- Fisetin (fraises déshydratées) 0.001g

- FOXO 3 0.001 mg à lg

- et leurs mélanges,

au moins un activateur de HSP choisi parmi ;

- TEX-OE 0.001 mg à lg

- D-Tréhalose 0.001 mg à lg

- Rosavine 0.001 mg à lg

- Arginine 0.001 mg à lg

- et leurs mélanges,

au moins un activateur de la lipolyse choisi parmi :

- Forskoline de O.OOlmg à lg

- Cathéchine de Thé vert de O.OOlmg à lg

- Lutéoline de O.OOlmg à lg

- l'acide alfa-linoléique de O.Olmg à lg

- et leurs mélanges, Et au moins un activateur de la circulation choisi parmi :

- Millepertuis de O.OOlmg à 1g

- Ginko-biloba de O.OOlmg à lg

- et leurs mélanges,

Autres ingrédients des compositions

Des antioxydants comme les isolats de protéine de petit lait (glutathion), le rétinol, la curcumine associé à la pipérine, le zinc, les dérivés des vitamines du groupe B autres que la vitamine B3, la vitamine C ou un acide gras oméga-3, et l'une quelconque de leurs combinaisons peuvent être incorporés dans les compositions diurnes et nocturnes.

La vitamine C ne pourra être utilisée que dans les préparations diurnes uniquement.

Pour sucrer les préparations des compositions orales et éviter les risques de malaises hypoglycémiques, il sera choisi des substances à index glycémiques bas comme le stévia, le xylitol, le bêta-stirol.

Les concentrés de tanins hydrosolubles ou concentrés peuvent être intéressants comme anti-radicaux libres de l'oxygène, capteurs des métaux lourds, oxyréducteurs des sucres, et pour l'atténuation du goût rance provoqué par l'ajout de graisses (Oméga-3) dans des compositions administrées par voie orale.

Les compositions selon le procédé de la présente invention agissent avantageusement sur les cellules, et notamment les adipocytes en limitant les processus inflammatoires.

Avantageusement, les compositions de la présente invention sont des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques destinées à une application topique. Les termes "application topique", utilisés ici, signifient mettre en contact avec la surface de la peau. Les compositions à application topique peuvent être avantageusement associées à des compositions administrées par voie orale de manière à en compléter ou à en renforcer l'action.

Les compositions peuvent être sous forme d'une boisson, d'une sauce alimentaire ou d'une composition nutraceutique comme des gélules, des comprimés ou une poudre à diluer.

Avantageusement, les compositions de l'invention sont formulées sous une forme choisie parmi le groupe consistant en une solution, aqueuse ou huileuse, notamment sous forme de boisson ou sirops ; une crème ou un gel, aqueux ou huileux; un lait ; une huile ; un masque ; une émulsion, simple ou multiple, une microémulsion ou une nanoémulsion, notamment huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ; une lotion; un savon liquide ; une formulation pour une pulvérisation (spray) ; une pâte ; un pain dermatologique ; une pommade ; un solide, notamment sous forme de granulé, comprimé, poudre, ampoule, crayon ; ou une mousse.

Une composition cosmétique selon l'invention contient de préférence au moins un excipient choisi parmi le groupe consistant en les conservateurs, les émollients, les émulsifiants, les tensioactifs, les hydratants, les épaississants, les conditionneurs, les agents matifiants, les stabilisants, les antioxydants, les agents de texture, les agents de brillance, les agents filmogènes, les solubilisants, les pigments, les colorants, les parfums et les filtres solaires. Les compositions de l'invention peuvent contenir notamment les ingrédients suivants Eau purifiée, Huile de Purcellin, paraffine, Sépigel 305, Glycérine végétale (hydratant), Aloe vera, Alcool cétylique, Dodécanol (émollient-surfactant), Tocophéryl Acétate (Vit. E et dérivés), Huile de silicone, Acide rétinoïque (synthèse des fibres du derme), Extrait de thym (antiseptique), Extrait de camomille (nettoyant), Zéaxanthine (anti-oxydant naturel), Acide Hyaluronique (pour pallier à la fonte des graisses et éviter le relâchement), Béta sitostérol (baisse le cholestérol/anti-inflammatoire/anti-cancéreux).

On peut également ajouter des colorants, des conservateurs, et/ou des stabilisateurs (Carbopol * 981), de préférence choisis parmi des produits naturels.

Ces compositions peuvent être de couleur ou non, de même que leur parfum peut être incorporé lors de leur fabrication ou après, en proposant un kit de parfum qui sera choisi (quelques gouttes à mélanger).

Avantageusement, les compositions ont pour effet de diminuer les risques de glycation. La glycation est l'un des phénomènes, responsable du vieillissement vasculaire, de l'apparition de lésions cellulaires, pouvant déclenchée la libération de cytokines.

La prolifération des fibres de collagène et/ou d'élastine et/ou de fibrine contribue à l'aggravation de l'hypoxie tissulaire par compression des microvaisseaux du tissu, à l'apparition d'une fibrose tissulaire, et favorise la survenue de cellulite.

Avantageusement, les principes actifs des compositions, selon la présente invention, évitent de telles proliférations.

Galéniques propres aux différents types de cellulites

Le kit de compositions selon l'invention permet de lutter contre la cellulite. La cellulite est un phénomène inflammatoire responsable du stockage en acides gras des adipocytes, de la différenciation des cellules du FSV en adipocytes, de la fibrose des tissus par glycation et de la diminution ou disparition du réseau micro-circulatoire des tissus ou des organes. L'obésité est caractérisée par des altérations des voies métaboliques et sécrétoires des adipocytes. Il est synonyme de phase inflammatoire chronique. Activer la lipolyse permet d'empêcher la differentiation cellulaire des pré-adipocytes en adipocytes et des cellules de la fraction du stroma vasculaire.

Grâce aux compositions de l'invention, la lipolyse répond à un des traitements de l'inflammation.

Pour les trois types de cellulite, il est apporté selon le cas, des adjonctions de molécules actives différentes, et les galéniques permettant de véhiculer ces molécules actives sont avantageusement adaptées.

Une composition typique pour lutter contre la cellulite adipeuse est émulsion eau dans huile.

Une composition typique pour lutter contre la cellulite fibreuse est un gel ou une crème sous la forme d'une émulsion huile dans eau.

Une composition typique pour lutter contre la cellulite aqueuse est une crème sous la forme d'une huile dans eau.

La composante inflammatoire n'est pas la même suivant les étapes de différenciation adipocytaire. Elle se divise en trois étapes: la prolifération des adipoblastes, les pré-adipocytes qui ont acquis des récepteurs nucléaires suffisants à l'adipogénèse (PPARs, RXR), et la phase de stockage des lipides dans l'adipocyte. Mais toute expression forcée des récepteurs nucléaires dont les PPARs gamma 2 dans un fibroblaste peut induire sa différenciation en adipocyte. Ce qui explique l'importance de définir l'état inflammatoire d'un tissu, comme par exemple d'une zone de cellulite sous-cutanée.

Il est entendu que le tissu adipeux a un statut d'organe central du métabolisme et de l'inflammation, et non uniquement un statut de stockage. Il est reconnu que le tissu adipeux ne contient pas uniquement des adipocytes, mais d'autres cellules qui expliquent son activité endocrine.

On n'utilisera pas de fait la même composition pour une cellulite adipeuse, fibreuse ou oedémateuse. D'où l'obligation d'adapter la galénique des compositions, mais en y associant un facteur vasculaire qui renforcera la lipolyse directe ou indirecte des tissus (blocage des récepteurs bêtal/alpha 2-adrénergiques, des récepteurs A2a de l'adénosine et de l'adipogénèse en bloquant les Péroxyxomes Proliferator-activated Receptors gamma - PPARs), tout en diminuant les phénomènes inflammatoires.

L'activation des gènes sirtuines (Sirtl) concourent à la lipolyse en bloquant les facteurs PPARs qui stimulent la transcription de plusieurs gènes en faveur de l'adipogénèse. Les sirtuines, en mimant la restriction calorique, vont maintenir le métabolisme respiratoire (blocage de la perméase UCP 2), préservant ainsi la production d'adénosine tri-phosphate (ATP). La nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) renforce l'activité des enzymes de la famille des sirtuines ayant une action sur certains processus anti-inflammatoires. On souligne une synergie entre les cellules des tissus impliqués dans le métabolisme et les cellules inflammatoires.

La composition selon la présente invention peut être utilisée dans le cadre d'une méthode de soin cosmétique amincissant, tel qu'une méthode de soin amincissant utilisant une machine comme un laser, un appareil à rayonnement, ou un appareil à massage mécanique de la peau.

Les produits de l'invention s'adressent à la fois aux soins pour femme et aux soins pour homme.

La présente invention couvre une méthode de soin amincissant et/ou de prévention des processus inflammatoires (notamment un soin cosmétique, dermocosmétique, pharmaceutique, vétérinaire, par voie topique et/ou orale) : comprenant l'application ou la prise le matin ou au lever d'une composition diurne selon le procédé de la présente invention et l'application ou la prise orale le soir ou au coucher d'une composition nocturne selon la présente invention.

La présente invention a encore pour objet le kit de compositions décrit précédemment pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des processus inflammatoires chez l'homme ou chez l'animal, tels que la surcharge pondérale, l'obésité, le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires, les cancers, le vieillissement cutané.

L'ensemble des compositions précitées comprenant des couples inhibiteurs de sirtuine et d'HSPs ou activateurs de sirtuine et d'HSPs, et appliquées de préférence selon l'alternance du cycle nycthéméral, sont des compositions dites de « traitement d'attaque », pour obtenir une efficacité maximum sur les cellules. Ce traitement dure typiquement 30 jours.

II est de préférence suivi d'un traitement dit « d'entretien » qui dure typiquement 30 jours. De par ce traitement d'entretien combiné au traitement d'attaque, la méthode selon la présente invention est d'autant plus avantageuse.

Ainsi la présente invention couvre des compositions comprenant au moins un modulateur (inhibiteur ou activateur) de sirtuine associé à au moins un modulateur (inhibiteur ou activateur) d'HSP, éventuellement en présence d'au moins un agent amincissant et/ou au moins un agent activateur vasculaire.

La présente invention couvre également l'utilisation d'une combinaison d'au moins un modulateur de sirtuines et d'au moins un modulateur d'HSPs comme principes actifs, dans une composition amincissante ou préventive des processus inflammatoires.

L'invention a également pour objet une composition cosmétique, pharmaceutique, alimentaire ou vétérinaire comprenant au moins un activateur d'HSP et au moins un activateur de sirtuine tels que décrits précédemment. Cette composition peut présenter toutes les caractéristiques décrites en relation avec la 01

deuxième composition du kit décrit précédemment. L'invention concerne encore l'utilisation d'une telle composition pour augmenter l'activité contre la cellulite et les processus inflammatoires d'une composition contenant au moins un inhibiteur de sirtuine et au moins un inhibiteur de HSP.

Avantageusement, les compositions peuvent satisfaire aux directives cosmétiques de la CEE (Annexe VI ; 76/768/CEE), afin d'obtenir le label de biocosmétologie ou de produits oraux biologiques.

Les méthodes d'évaluation de l'effet de la présente invention sur la cellulite peuvent être choisies parmi :

1) La Profïlométrie ; photos numériques

2) L'Echographie à 2 MHZ: vérifier les invaginations hypodermiques, épaisseur du panicule adipeux.

3) Les Mesures cutométriques de la fermeté cutanée (pouvoir raffermissant) : pompe à vide, qui en aspirant calcule la résistance cutanée et sa capacité a retrouver son état originel (élasticité).

4) La Microangioscopie (grossissement de 400 fois) ; évalue la tortuosité capillaire, l'œdème péricapillaire et la dilatation du versant veinulaire.

5) Les Tests sanguins du niveau d'inflammation simples : Protéine C- réactive (PCR) et albumine (Michaud DS, Liu S, and al. « dietary glycémie load, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prévention, 2005 ; 14(1) : 138-47)

- albumine > 35 g/1 ou PCR < 10 mg/j ; risque minimal ;

- albumine < 35 g/1 ou PCR> 10 mg/l : risque moyen ;

- albumine < 35 g/1 et PCR > 10 mg/l ; risque élevé.

Ces tests permettent de constater l'effet bénéfique de la combinaison des compositions selon la présente invention en comparaison aux compositions de l'art antérieur utilisées seules, notamment celles comprenant des activateurs de sirtuine.

Les compositions sont de préférence appliquées ou ingérées pendant au moins 30 jours deux fois par jour (matin et soir) en suivant un schéma chronomodulé.

La présente invention couvre en particulier une méthode de soin comprenant l'application diurne, d'une composition diurne selon la présente invention, et/ou l'application nocturne d'une composition nocturne selon la présente invention. Le cycle diurne/nocturne est apprécié selon les heures d'une journée, en tenant compte du fuseau horaire et du lever ou du coucher de la personne sujet du soin. Le cycle peut varier généralement de deux à trois heures en fonction des personnes et de leur rythme de vie.

Les rythmes biologiques touchent les métabolismes cellulaires, les grandes fonctions vitales, le système nerveux et la motricité. Les rythmes de 24 heures sont habituellement synchronisés avec l'alternance jour-nuit, les activités et le repos.

L'adaptation des organismes aux variations cycliques de l'environnement (saisons, alternance jour/nuit, cycle des marées, cycle lunaire) permettent de synchroniser les changements corporels, physiologiques et comportementaux avec les changements environnementaux.

Les cellules sont dotées d'une autonomie rythmique circadienne ; elles peuvent synchroniser leur activité, et constituer une ou plusieurs structures individualisées nommées les oscillateurs (ou horloge biologique).

Les rythmes biologiques sont génétiquement déterminés, et modulés par les facteurs de synchronisation.

Le chronotype classifie les individus principalement en fonction de leur préférence pour un horaire de sommeil plus matinale (types matin) ou tardif (types soir), comparé à la population générale. Cette préférence a été associée à une phase circadienne respectivement plus matinale ou plus tardive.

Le cycle veille-sommeil dépend du rythme circadien du Système Nerveux Central (SNC) par la sécrétion du Cortisol : la charge sanguine maximale en glucocorticoïdes précède de 2h la fin de nuit, est très probablement le garant d'une néoglucogenèse d'origine protidique au moment du réveil.

Une désynchronisation externe apparaît: lors des vols transméridiens, d'un travail de nuit ou d'un travail commencé avant l'heure normal du réveil (sécrétion maximale du cortisol vers 7- 8 heures).

La sécrétion de mélatonine (hormone du sommeil) sera décalé, elle aussi en cas de désynchronisation de l'organisme.

À la suite d'une désynchronisation externe, la structure temporelle circadienne va se resynchroniser en fonction des nouvelles contraintes de temps. Lors d'une avance de phase de 8 heures, (décalage horaire de 8 heures) en faisant une activité physique pendant une durée de plus de deux heures, la resynchronisation se réalise en moins de 48 heures alors que la durée normale aurait été de plusieurs jours.

En mimant une activité physique, grâce à la prise orale des compositions amincissantes et/ou de prévention des processus inflammatoires, ou grâce à l'application cutanée de ces mêmes compositions, il est possible d'obtenir un effet de resynchronisation sur le rythme circadien du système nerveux central.

L'altération du cycle activité/repos semble un des marqueurs les plus pertinents. Cette altération se mesure facilement à l'aide de petits accéléromètres piézoélectriques porté au poignet (chez un être humain) pendant au moins trois jours.

L'application ou la prise orale des compositions pourront être effectuées selon une prise décalée, en fonction des désynchronisations externes (réglette prévue).

On pourra par exemple prévoir d'appliquer ou de prendre la composition de jour entre 6-9 heures et la composition de nuit entre 18 à 21 heures.

Pour des personnes se levant plus tard, on pourra prévoir d'appliquer ou de prendre la composition de jour entre 9-11 heures et la composition de nuit entre 22 à 24 heures.

En cas de décalage occasionnel : il sera conseillé de ne pas prendre les compositions et d'arrêter une journée.

En cas d'oubli la composition de la nuit ou celle du jour, il est conseillé de ne recommencer que le lendemain soir, d'arrêter le traitement 24 heures.

La réglette décale efficacement la prise orale ou l'application, selon un travail de nuit ou de jour.

On évitera les facteurs de risques de désynchronisation cellulaire, parmi lesquels on peut citer l'alcool, les boissons à base de cola, le café, le thé, les béta- bloquants, les glucocorticoïdes, la nicotine, le tabac, la lumière la nuit, le décalage horaire, l'absence d'activité physique ; et le stress chronique (travail de nuit ou matinal).

Il est recommandé de compenser les déficits en apportant : de la Taurine, transporteur du magnésium, des vitamines B6 et des oméga-3 pour stimuler la sécrétion en mélatonine: Il est possible grâce à l'apport en tryptophane, par voie orale, d'augmenter la sécrétion en N-Acétyl-cystéine (NAC), via la fabrication de sérotonine. Parmi les sources de tryptophane, on peut citer les fruits secs (amandes, noix, noisettes...), les crucifères et les légumineux (B6, Mg), l'avocat (B6), une eau riche en magnésium, des poissons gras ou huiles riches en Oméga-3, la viande blanche, les compléments alimentaires contenant Mg-Taurine, B6 et Oméga-3.

L'invention a également pour objet l'utilisation de la combinaison des compositions diurne et nocturne décrites précédemment pour obtenir un effet de resynchronisation du rythme circadien du système nerveux central.

D'autres buts, caractéristiques et avantages du procédé de l'invention apparaîtront clairement à l'homme de l'art suite à la lecture de la description explicative qui fait référence à des exemples qui sont donnés seulement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention.

Les exemples font partie intégrante de la présente invention et toute caractéristique apparaissant nouvelle par rapport à un état de la technique antérieure quelconque à partir de la description prise dans son ensemble, incluant les exemples, fait partie intégrante de l'invention dans sa fonction et dans sa généralité. Ainsi, chaque exemple a une portée générale.

D'autre part, dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire, et la température est exprimée en degré Celsius sauf indication contraire, et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.

EXEMPLES

Les quantités sont données simplement dans un but illustratif et s'entendent pour des compositions de 100 mL.

Les quantités sont modifiables par l'homme du métier et sont aisément déterminables par l'homme du métier.

Exemple 1 : Composition amincissante de jour :

Une composition diurne de 100 mL pourra contenir les ingrédients suivants.

Inhibiteurs de sirtuines :

- Nicotinate de Tocophérol 0.01g

- Niacine 0.004g

- Sirtinol 25 micromoi

- Extraits aqueux de céréales complètes de O.OOlmg à lg d'extrait sec

- Capsaïcine de O.OOlmg à lg

- Co enzyme Q10 (ubiquinone) 0.15g

Inhibiteurs de HSP :

- Quercétine 0.025 g

- Déguelin 0.001g

- Peptide de riz (L-glutamine) de O.OOlmg à lg

Activa teurs de la lipolyse :

- Forskoline de O.OOlmg à lg

- Cathéchine de Thé vert de O.OOlmg à lg

- Lutéoline de O.OOlmg à lg

- Acide alfa-linoléique 0.08g

Activateurs de la circulation :

- Génistéine 0.02g

- Ginko-biloba de O.OOlmg à lg W

- Dermochlorela de O.OOlmg à lg

- Mélilot de O.OOlmg à lg

- Marron d'Inde de O.OOlmg à lg

- Arnica de O.OOlmg à lg

- Eau d'Hamamélis Virginia de O.OOlmg à lg

D'autres composés pourront être ajoutés pour leur action a nti oxydante (glutation), anti-inflammatoire, ou pour bloquer les risques d'angiogenèse (curcumine ou pipérine).

Exemple 2 : Composition amincissante de nuit :

Une composition nocturne de 100 mL pourra contenir les ingrédients suivants.

Activateurs de sirtuines :

- Dihydroresvératrol 0.01g

- Fisetin (fraises déshydratées) 0.001g

- FOX0 3 0.001 mg à lg

Activateurs d'HSP :

- TEX-OE 0.001 mg à lg

- D-Tréhalose 0.001 mg à lg

- Rosavine 0.001 mg à lg

- Arginine 0.001 mg à lg

- Sélénium de 0.001 mg à lg

Activateurs de la circulation :

- Millepertuis de O.OOlmg à lg

- Ginko-biloba de O.OOlmg à lg

Activateurs de la lipolyse :

- Forskoline de O.OOlmg à lg

- Cathéchine de Thé vert de O.OOlmg à lg

- Lutéoline de O.OOlmg à lg

- acide alfa-linoléique de O.Olmg à lg Exemple 3 ; Kit comprenant une composition Jour et une composition nuit pour lutter contre la cellulite adipeuse

Chaque composition a un volume de 100 ml_.

3.1 Composition de jour

A la composition de l'exemple 1, on ajoute les actifs suivants :

- Huile de Purcellin / germes de blé 0.001 mg à lg

- Acide hyaluronique 0.001 mg à lg

- Actifs inhibiteurs de l'adipogénèse 0.001 mg à lg 3.2. Composition de nuit ;

A la composition de l'exemple 2, on ajoute les actifs suivants ;

- Acide alfa-linoléique 0.001 mg à 2g

- Huile de Purcellin / germes de blé 0.001 mg à lg

- Acide hyaluronique 0.001 mg à lg - Catéchine : 0.01 mg à lg

- Actifs inhibiteurs de l'adipogénèse 0.001 mg à lg

- L-carnitine (brûleur de graisse/ stimule l'appétit) de O.Olmg à lg

Chacune des compositions peut être sous la forme d'une émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eau-dans-huile.

Exemple 4 : Kit comprenant une composition jour et une composition nuit pour lutter contre la cellulite fibreuse

Chaque composition a un volume de 100 ml_. Chaque composé est compris à raison de O.Olmg à lg.

4.1. Composition de jour

A la composition de l'exemple 1, on ajoute les actifs suivants

- Sélénium

- Centella asiatica

- Protéine de blé

- Acides de fruits

- Acide rétinoïque (apoptose)

- Silicium organique

- Sulfate de dextran

4,2. Composition de nuit :

A la composition de l'exemple 2, on ajoute les actifs suivants ;

- Sélénium - Centella asiatica

- Protéine de blé

- Acides de fruits

- Silicium organique

- Sulfate de dextran

- OPC de raisin (actif anti-glutathion)

- Cocktail de fruits rouges : cassis-myrtilles-fraises-framboises- airelles Chacune des compositions peut être sous la forme d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile-dans-eau.

Exemple S : Kit de compositions pour lutter contre la cellulite aqueuse

On prend les compositions de l'exemple 3 dans lesquelles les agents draineurs et l'acide hyaluronique sont augmentés en concentration. On ajoute en outre dans chaque composition du glycérol (humectant pour faciliter la pénétration), et des extraits d"Aigremoine, de Piloselle et de uscus. Chacune des compositions peut être sous la forme d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile-dans-eau.

Exemple 6 ; Poudres compactes de four et de nuit pour tout type de peau

Poudre pour le jour comprenant :

- tréhalose ;

- niacine ;

- silicium ;

- urucum (pro-vitamine A et sélénium);

- alginate de la laminarine ;

- calcium (undaria prunatifida) ;

- poudre de protéine de blé

- lycopène, zéaxanthine (carotinoîdes) Poudre pour la nuit comprenant :

- vitamine E/vitamine A/sélénium ;

- fisétine ;

- le dihydroresvératrol ;

- silicium ; - urucum (pro-vitamine  et sélénium);

- alginate de la laminarine ;

- calcium (undaria prunatiflda) ;

- poudre de protéine de blé

- lycopène, zéaxanthine (carotinoïdes)

L'effet préventif des mécanismes inflammatoires aura pour effet bénéfique escompté une amélioration de l'état général (sensation de mieux être, diminution de la sensibilité aux stress, effet antalgique doux), un aspect général plus satisfaisant et un effet amélioré par rapport à l'utilisation de modulateurs de sirtuine seuls.

Exemple 7 : boisson de jour pour sportifs

Chaque composé est présent en quantité de 0,01 mg à 1 g.

- Extrait d'Urucum essentiellement et d'acérola, contenant des flavonoïdes ;

- polyphénols et flavonoïdes issus de ; fraises déshydratées (40%), framboises (20%), myrtilles (20%), baies d'acai (20%) ;

- un agent hydratant comme un jus d'aloe vera pur;

- un agent probiotique (non obligatoire) (afin de traiter les colopathies fonctionnelles ou pour renforcer les défenses de la muqueuse digestive, en cas de non contre-indication familiale d'un cancer digestif)) ;

- des protéines de luzerne (protéines végétales) et un extrait de guarana (effet coupe faim) ;

- du tryptophane (précurseur de niacine/ activateur du gène P53) ;

- un policonasol (agent amincissant grâce à son action limitant l'absorption des graisses) ;

- un sucre (stévia, tréhalose ;

- un composé du type oméga-3 ;

- Co-enzyme Q10 ;

- acide alfa-linoléique ;

- glutathion ; et

- des oligoéléments comme NaCI, Mg et/ou K.

Exempte 8 : boisson de jour pour la femme en période de préménopause

Chaque composé est présent en quantité de 0,01 mg à 1 g.

- Extrait d'Urucum essentiellement et d'acérola, contenant des flavonoïdes ; - polyphénols et flavonoïdes issus de ; fraises déshydratées (40%), framboises (20%), myrtilles (20%), baies d'acaî (20%) ;

- un agent hydratant comme un jus d'aloe vera pur;

- un agent probiotique (non obligatoire) (afin de traiter les colopathies fonctionnelles ou pour renforcer les défenses de la muqueuse digestive, en cas de non contre-indication familiale d'un cancer digestif)) ;

- des protéines de luzerne (protéines végétales) et un extrait de guarana (effet coupe faim) ;

- du tryptophane (précurseur de niacine/ activateur du gène P53) ;

- un policonasol (agent amincissant grâce à son action limitant l'absorption des graisses) ;

- un sucre (stévia, tréhalose) ;

- un composé du type oméga-3.

- un extrait de millepertuis,

- huile de bourrache et d'onagre (agents draineurs et calmants)

- protéines de soja pour équilibrer le rapport phyto-oestrogénique (si pas de contre- indication de cancer gynécologique).

Exemple 9 : boisson préventive anti-inflammatoire pour le soir

Chaque composé est présent en quantité de 0,01 mg à 1 g.

- dihydroresvératrol

- fisétin

- polyphénols et flavonoïdes issus de : fraises déshydratées (40%), framboises (20%), myrtilles (20%), baies d'acai (20%) ;

- un agent hydratant comme un jus d'aloe vera pur;

- un agent probiotique (non obligatoire) (afin de traiter les colopathies fonctionnelles ou pour renforcer les défenses de la muqueuse digestive, en cas de non contre-indication familiale d'un cancer digestif)) ;

- des protéines de luzerne (protéines végétales) et un extrait de guarana (effet coupe faim) ;

- du TEX-OE

- arginine;

- un policonasol (agent amincissant grâce à son action limitant l'absorption des graisses) ;

- un sucre (stévia, tréhalose...) ;

- extrait de millepertuis

- un composé du type oméga-3. Exemple 10 : Kit de boissons et étude clinique

Les tests cliniques ont été effectués sur des patients volontaires (10 à 20), n'ayant aucun traitement en cours (pas de traitement hormonal entre autres), pas de maladies déclarées, pas d'antécédents familiaux de cancers digestifs et/ou hormonaux.

L'étude a consisté à comparer des compositions administrées par voie orale:

- une composition pour le groupe numéro 1 (Gl), destinée à être absorbée deux fois par jour, contenant des activateurs de sirtuine et un activateur de HSP.

- un kit de la présente invention, pour le groupe numéro 2 (G2), comprenant une première composition à base d'ingrédients choisis pour leurs effets antagonistes des sirtuines et des HSPs destinées à la consommation de jour correspondant à la formule ci-dessous, et une deuxième composition contenant des agonistes des sirtuines et des HSPs pour une absorption en période nocturne correspondant à la formule ci-dessous.

Population choisie

La répartition des patients recrutés n'a pas été randomisée mais s'est faite sur un mode introduisant certains paramètres aléatoires tels que la chronologie du recrutement, au hasard des consultations, et l'attribution du traitement à administrer selon un nombre égal de personnes entrant dans l'essai.

L'âge moyen des volontaires de l'essai était de 45 ans (+/- 5 ans).

La consommation de végétaux, dans les deux groupes était de moins de 3 à 5 fruits et légumes par semaine, avec une variante de (+/- 3), ce qui correspond à une consommation moyenne dans une population de 45 ans (+/- 5 ans) inférieur aux recommandations en vigueur.

Les formules

Pour les produits du groupe Gl, riches en polyphénols et flavonoïdes, une durée de 4 semaines de traitement a été instaurée, pour une meilleure prise en charge. Deux prises par jour ont été prévues, réparties à plus de 8 heures d'écart.

I. Composition administrée au groupe 1 deux fois par jour

Extrait d'eau de coco: 25 ml

Concentré de Fruits rouges: 15 ml (activateur de sirtuine)

Extraits aqueux de pomme: 15 ml (activateur de sirtuine)

Sélénium 13 (activateur de HSP)

Caféine: 1,5 ml (lipolytique)

Extrait d'ananas (lipolytique) Guarana: 340 mg

Lactosérum: 25 ml

Jus de grenade: 14 ml

Extraits de Patate douce: 2,5 g

Carbomère 0,12 g

Conservateur (E200 - Acide sorbique - Naturel) 0,65 g

Zinc (15% des AJR)

Sodium 30 mg

Eau déminéralisée QSP de 250 ml

Pour les formules données au groupe G2, il a été défini clairement une prise le matin (à heure fixe avec une flexibilité de +/- 1 heure) et une prise en période nocturne après 18 heures (correspondance entre la baisse du taux de cortisol circulant et au changement d'activités cellulaires), toujours à heure fixe, avec un écart possible d'au plus une à 2 heures.

II. Composition administrée ie jour au groupe 2

Cette formule contient, outre des inhibiteurs de sirtuine et des inhibiteurs de HSP, plusieurs extraits végétaux. Ces extraits ont des activités différentes qui s'associent pour avoir des effets anti-apoptotique, anti-inflammatoire, lipolytique et vasodilatateur.

Extrait de Piment jaune : 10 mg

Extrait de Cumin noir ou Nigelie: 10 m g

Extrait de Micotea debilis: 1 g

Extrait aqueux de Pleurote : 10 ml

Extrait aqueux de Racine de manioc : 1,5 ml

Quercétine 2,0 g

Curcumine : 2,5 g

Pipérine: 20 ml

Thé vert non fermenté: 180 mg d'ECGC

Extrait de Crucifères : 1,5 g

Extrait aqueux de céleri: 75 ml

Carbomère 0,12 g

Conservateur (E200 - Acide sorbique - Naturel) 0,65 g

Eau déminéralisée QSP de 60 ml

III. Composition administrée la nuit au groupe 2

Rhizomes du Renoué du Japon : 9,74 mg (riche en trans-resvératrol, activateur de sirtuine) Concentré en poudre de Fraises: 4 g (activateur de sirtuine)

Extrait de Rhubarbe source de picéatannol: 3 g (activateur de sirtuine)

Extrait de réglisse source d'isoliquiritigénine: 1,5 g (activateur de sirtuine)

Extrait de l'épicarde de figue de barbarie: 180 ml (activateur de HSP)

Poudre d'algue brune lamarine: 3 g (activateur de HSP)

Extrait aqueux de la plante rhodiola rosea: 150 mg (activateur de HSP)

Extrait de Ganoderma Lucidum (contenant du tréhalose activateur de HSP) Extrait aqueux de Thé vert non fermenté: 180 mg

Extraits de noix: 2 g (riche an arginine et en oméga-3)

Carbomère 0,12 g

Conservateur (E200 - Acide sorbique - Naturel) 0,65 g

Eau déminéralisée QSP de 60 ml

Indications :

Les indications n'ont été envisagées qu'en traitement symptomatique de l'amélioration de la qualité de vie, de la fonte des tissus graisseux (perte en volume et non en poids), amélioration de la qualité du sommeil. La diffusion des principes actifs étant systémique, il est envisagé de continuer sur plusieurs cycles l'expérimentation.

Les phénomènes de vieillissement n'ont pu être évalués, du fait de la voie d'absorption et de la durée trop courte de l'expérimentation.

Il en est de même pour l'évaluation des trois types de cellulite qui auraient nécessité une application, pendant plusieurs mois avec contrôle échographique des tissus sous-cutanés.

Les indications découlent naturellement du potentiel de prévention du stress, par le calcul du bien-être, évalué selon une échelle allant de (0 à 10) identiques à celles connues pour l'évaluation de la douleur (EVA), la qualité du sommeil, de l'appétit (Body Mass Index/ taux d'albumine et CRP (Protéine C Réactive).

Matériel et Méthodes :

La fonte graisseuse :

- Mesure du périmètre abdominal, pli cutané au niveau du triceps brachial. Dosages sanguins des marqueurs du stress oxydant:

L'étude a permis par des dosages comparatifs des compositions Gl / G2 des mesures de la production des radicaux oxygénés (ROS), espèces réactives de l'oxygène produites en tant que sous-produits normaux du métabolisme cellulaire. La nature de la modification des protéines peut donner des informations importantes quant au type d'oxydant impliqué dans le processus d'oxydation.

Les dosages ont été faits par divers moyens, tels que le dosage spectro- photométrique, lié à une enzyme (ELIS A) et ou par électrophorèse bidimensionnelle suivie d'un dosage immunologique (Western blot).

L'interprétation des bilans de stress oxydant proposés, dans le but d'évaluer les risques inflammatoires de l'organisme et ces conséquences néfastes, a reposé impérativement sur un traitement des échantillons sanguins particulièrement soigné (préservés à - 4°C). La grande majorité des dosages proposés pour évaluer le stress oxydant sont en effet très sensibles aux conditions de préservation des échantillons (type d'anticoagulant, température de conservation - 20°C).

La nature de la modification des protéines peut donner des informations importantes quant au type d'oxydant impliqué dans le processus d'oxydation.

De manière générale, le stress oxydant se définit comme étant le résultat d'un déséquilibre entre la balance des pro-oxydants et les systèmes de défense (antioxydants), avec comme conséquence, la production d'Espèces d'Oxygène Actives (EOA) responsables de dégâts souvent irréversibles pour la cellule.

Recherches des dommages du stress oxydatif

1- Peroxydation Lipide: Malondialdehyde (MDA), MTBARS et des LDL oxydés

2- D A/ RNA Damage: 8-hydroxyguanosine 8 OHG et des protéines Thiols

3- Protéines Oxydées : Protein Carbonyl Content (PCC)

4- Antioxydants: Glutathion oxydé (GSS) et réduit (GPSS), Superoxyde dismutase (SOD) Oxygen Radical Antioxydant Capacity (ORAC) et Total Antioxydant Capacity (TAC)

5- Antioxydants

6- Le Zinc

7- Activités des sirtuines

1 Peroxydation Lipide:

Le dosage du MDA ne représente qu'un faible pourcentage (1%) du processus de décomposition des peroxydes lipidiques, ce qui en fait un marqueur peu intéressant. II a été écarté du bilan.

Les méthodes immunologiques ont été choisies pour doser les LDL oxydés.

Il a été choisi pour dosages :

- La vitamine E qui a la capacité de s'infiltrer au sein des acides gras de la membrane cellulaire, bloquant la propagation de la peroxydation lipidique.

Valeurs normales de la vitamine E (7 - 8 mg/ml) : standardisée par rapport au taux de cholestérol total (rapport VitE/Cholestérol).

- L'ubiquinone ou CoQlO et sous sa forme réduite l'ubiquinol ou CoQ10H2 (inhibiteur de la peroxydation lipidique). L'étude du rapport CoQ10H2/CoQ10 est nécessaire afin d'évaluer correctement l'importance du CoQlO dans la protection contre l'agression par les EOA (détection des patients à risque de problèmes cardio- vasculaires).

- Le rapport du Glutathion sur Glutathion réduit par le Fer, (GSH/GSSG) a permis d'obtenir une idée plus précise de l'importance du stress oxydatif. Le glutathion peroxydase (GSH) assure l'élimination des lipides peroxydés. Le dosage du Glutathion érythrocytaire n'est significatif que lorsque la teneur en sélénium est inférieure à 60 pg/L. - L'homocystéine est un marqueur important d'athérosclérose. L'oxydation de l'homocystéine a un effet cytotoxique direct sur les cellules endothéliales, en partie lié à la formation de radicaux libres.

Les études prospectives récentes ont montré que des taux d'homomocystéine supérieurs à 6,3 pmol/l se traduisent par une augmentation de 35% de l'infarctus du myocarde (normales : 5 et 15 pmol/l). Correspondance : 5 pmol/l d'homocystéine correspond à une augmentation de 20 mg/dl de cholestérol total plasmatique, soit une augmentation des risques cardio-vasculaires

L'homocystéine oxydé génère des EOA qui a leur tour, vont oxyder les LDL, particulièrement en présence de métaux comme le fer ou le cuivre.

L'oxydation de la Vitamine C en acide déhydroascorbique, (radical intermédiaire ; l'ascorbyl) joue un rôle fondamental dans la régénération de la vitamine E oxydée. Un taux en vitamine C inférieure à 4 mg/ml est significatif d'un risque accru de maladies coronariennes.

- Le dosage des lipoprotéines oxydées (LDL) est très fluctuant, ce qui a nécessité que le plasma soit conservé à (~20°C) jusqu'au moment de la centrifugation.

2/ DNA Damage:

Le dosage du 8-hydroxyguanosine (8 OHG) et des protéines Thiols permettent d'évaluer les dommages de l'DNA et d'évaluer le niveau des défenses immunitaire de l'organisme.

- Le dosage urinaire du 8-hydroxyguanosine (8 OHG) n'a pas été donné dans cette étude. - Les groupements thiols (-SH) réagissent avec les espèces oxygénées activées.

L'albumine possède des groupements thiols.

- Les thiorédoxines oxydées sont réduites par la thiorédoxine réductase (TRxR) (enzyme possédant un groupement sélénocystéine dans son site actif). Thiorédoxine-1 est surexprimé dans de nombreuses tumeurs humaines, entraîne une diminution de l'apoptose . La TRxR intervient dans la dégradation des peroxydes lipidiques, du peroxyde d'hydrogène et dans la régénération du radical ascorbyl en acide ascorbique. Il s'agit d'une flavoprotéine sélénocystéine. 3/ Protéines Oxydées / Nitration: Protein Carbonyl Content f PCP;

La mise en évidence de groupements carbonyles dans les protéines oxydées est la technique la plus utilisée pour évaluer les protéines oxydées . Toutefois, l'apparition de ces groupements reflète plutôt une modification globale dans la protéine et n'est sans doute pas aussi spécifiquement représentative de la présence d'un stress oxydant que la détection de Tyr hydroxylée.

4/ Le Glucose ;

Par auto - oxydation, le glucose produit de grandes quantités de ROS et de glyoxal. Ce dernier se fixe sur le groupement aminé des protéines avec comme conséquence l'apparition de résidus carboxy-méthyl-lysine. Ces résidus de protéines vont fixer le cuivre, et enclencher un processus de peroxydation lipidique, ce qui entraîne une augmentation de la production de glyoxal.

Le glucose lui-même peut se combiner à l'hémoglobine pour donner l'hémoglobine glycosylée (HbAlC). L'augmentation de ce marqueur se retrouve chez des patients atteint de diabète.

5/ Antioxydants:

- Le dismutase (SOD), Oxygen Radical Absorbance Antioxydant Capacity (ORAC), Trolox équivalent antioxidant capacity (TEAC).

6/ Le Zinc:

Est un facteur catalyseur des fonctions des Heat Shock Proteins. Une carence en Zinc (< 5 mg/l) va bloquer l'activité des HSPs. Une surcharge peut à l'inverse exposer à une toxicité des tissus. Il a été nécessaire chez les volontaires de corriger les carences afin de pouvoir interpréter les résultats d'ingestion des différentes compositions.

Le zinc protège les groupements thiols contre l'oxydation catalysée par le fer en se liant aux fonctions SH avec une affinité supérieure à celle du fer. Il est connu que le zinc stabilise la superoxyde dismutase à cuivre-zinc facilitant son action. 7/ Activités des sirtuines:

- Tests biochimiques d'activation des sirt-1, par dosage de l'activité des histone- désacétylases (HDAC):pour une posologie identique à chacun des 2 groupes, avec une absorption des prises orales différente selon le nycthémère.

- Pour le Groupe Gl: de 0,002 % consommé dans la journée, sans distinction de l'heure;

- Pour le Groupe G2: à concentration identique mais pris uniquement le soir.

CONCLUSIONS:

II n'a pas été signalé d'effets indésirables ayant entraînés

- l'arrêt de l'étude chez l'homme après administration par voie orale, et

- la prise d'une dose unique dans les semaines suivantes.

Des données indiquent que des effets indésirables tels que nausées, reflux acide ou troubles gastro-intestinaux légers peuvent occasionnellement se produire, répondant bien aux traitements symptomatiques, et sans entraîner nécessairement l'arrêt de l'expérimentation.

Aucune preuve d'interaction grave avec des médicaments n'a été constatée.

Les volontaires des groupes Gl et G2 n'ont manifesté aucune difficulté lors de l'ingestion, qui s'est faite principalement pendant la prise de la ration alimentaire. Les apports de ces compositions distinctes, appartenant aux groupes Gl- G2 ont montrés plusieurs différences:

Résultats signes cliniques

Les volontaires du groupe 2 ont observés un changement améliorant leur bien-être, sur les trois critères retenus (sommeil, asthénie, et diminution du panicule abdominal) vers le 9ème jour (+/- 2 jours).

Dans le groupe 1, les réactions ont été plus rapides, au 8 ^ième jour (+/- 1 jour) mais la sensation de bien-être a été cotée à 4, alors qu'en moyenne elle était de 6 dans le groupe 2.

La fonte graisseuse, calculée en centimètre, a montré un écart type de (- 2,3 cm) entre le groupe 1 et le groupe 2, en faveur du second groupe.

Résultats du bilan biologique

La stimulation des sirtuines dans le groupe Gl a objectivé une augmentation des taux d'HDAC :

Au bout de 30 jours de traitement, il a été observé une augmentation du taux d'HDAC

- de 62,3 % groupe Gl;

- de 58,9 % groupe G2.

Après 30 jours de traitement et 15 jours d'arrêt des consommations des compositions, dans les deux groupes, il a été observé une baisse des taux d'HDAC: - 19,3 % dans le groupe Gl;

- 39 % du taux basai dans le groupe G2.

La baisse de l'activité des sirtuines est plus importante dans le groupe 1 que dans le groupe 2.

Pour des doses identiques de principes actifs pendant le déroulement de l'étude, il a été observé dans le groupe 2 une rémanence des résultats bénéfiques, grâce au respect du cycle physiologique de la cellule. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Dans le tableau comparatif, le taux certains marqueurs de l'inflammatoire a été soit identiques avec un écart peu significatif (P<0,005), alors que pour d'autres marqueurs, il est enregistré:

Soit une baisse significative; ferritine, Homocystéine.

Soit une augmentation: du SOD, CoQlO, GPX, sélénium et de la vitamine C.

Il existe une analogie entre l'épigénétique cellulaire dont l'horloge circadienne et l'absorption de synchroniseurs agonistes ou antagonistes agissant sur le métabolisme des cellules. Les compositions re-synchronisantes agonistes- antagonistes sont capables d'influer sur le comportement des cellules pour en prévenir les phénomènes de vieillissement, de surcharge graisseuse et sur l'état psychique cérébral.

Une consommation orale régulière ou de façon préférentielle en cures, tous les 3 à 6 mois, autorise une vraie prise en charge préventive.

Une rémanence des effets bénéfiques de quelques jours à plusieurs semaines, est susceptible d'être constatée, voire même est attendue et bénéfique comme cela a déjà été noté pour les préparations du groupe 2.