Herstellung optisch aktiver Aminoalkohole

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Aminoalkohole.

Stand der Technik

(R)-2-Amino-1-(3-hlor-phenyl)1-ethanol ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Pharmazeutika (EP 0626367). Bisher wurde diese Verbindung aus dem R-3- Chlorstyroloxid hergestellt durch Umsetzen des R-3-Chlorstyroloxids mit 1 ,5 äquivalen- ten Lithiumazid in HMPT und nachfolgender Reduktion mit 1 ,1 äquivalenten Triphe- nylphosphin in 75%iger Ausbeute (WO 02/06281 ).

Die Nachteile dieser Herstellung liegen in den Kosten und der im industriellen Maßstab kaum sicheren Handhabbarkeit von Lithiumazid. Ferner gelten das empfohlene Lo- sungsmittel HMPT sowie das Styroloxid als carcinogen und das entstandene Produkt muss durch aufwendige Chromatographie gereinigt werden.

JP10007628 beschreibt die Herstellung durch Umsetzen des R-3-chlorstyroloxids mit Ammoniak in Gegenwart von Wasser und Methanol unter Druck: die 56%ige Ausbeute ist mit 3% des isomeren Alkohols verunreinigt, der nur sehr aufwendig abzutrennen ist.

Aufgabenstellung

Es bestand daher die Aufgabe, einen kostengünstigen, schnellen und effizienten Weg zur Herstellung optisch aktiver Aminoalkohole bereitzustellen, der die oben geschilderten Nachteile vermeidet.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver aromatisch substituierter Aminoethanole der allgemeinen Formel (IIa) bzw. (IIb) durch Umsetzen des entsprechenden Chlorethanols der Formel (Ia) bzw. (Ib) mit Ammoniak

(Ia) (IIa)

OH OH

(Ib) (IIb)

wobei X die Bedeutung F, Cl, Br, J, NH ₂ , NH(Alkyl), N(Alkyl) ₂ , OH, O-Alkyl, Alkyl besitzen und n =0,1 ,2,3 bedeutet.

Der aromatische Rest der Verbindungen (I) bzw (II) kann unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein. Bei Mehrfachsubstitution müssen die Reste X nicht alle chemisch gleich sein, sondern können auch verschieden sein; beispielsweise bedeutet X ₂ nicht nur, dass zwei Cl-Atome am Phenylring gebunden sind, sondern auch, dass ein Chlor und ein NH ₂ Rest am Phenylring gebunden sind.

Bevorzugte Verbindungen (I) und (II) sind solche, bei denen n=1 und X= Cl ist, besonders bevorzugt Cl in meta Position.

Die erfindungsgemäße Aminierungsreaktion erfolgt unter Erhalt des optisch aktiven Zentrum; aus R-Chlorethanolen erhält man R-Aminoethanole bzw. aus S- Chlorethanolen die entsprechenden S-Aminoethanole.

Die Aminierung wird typischerweise in einem Temperaturbereich zwischen 0 und 250, bevorzugt 20 und 200 und besonders bevorzugt zwischen 100 und 190°C durchgeführt.

Ammoniak kann als Lösung oder gasförmig zugeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich Wasser oder Mischungen aus Wasser und weiteren Lösungsmitteln. Es sind aber auch gängige organische Lösungsmittel, bevorzugt Alkohole einsetzbar.

Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhtem Druck ausgeführt. Dazu verwendet man übliche Autoklaven, die bei entsprechender Temperaturführung einen Druck von mehreren bar gestatten. Bevorzugte Druckbereiche für die Durchführung der Reaktion sind 1-100, besonders bevorzugt 5-30 und ganz besonders bevorzugt 7-25 bar.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren, bei dem das Chlor- ethanol (Ia) bzw. (Ib) durch enzymatische Reduktion des entsprechden Chlorethanons erhalten wird und anschliessend, entweder nach Isolierung von (Ia) bzw. (Ib) oder direkt ohne Zwischenisolierung die Aminierung zu (lia) bzw. (IIb) durchgeführt wird.

Für die enzymatische Reduktion geeignet sind bekannte Dehydrogenasen, insbesondere solche, die aus Azoarcus-Arten herstellbar sind, ganz besonders solche aus Azo- arcus spEbNL Solche Dehydrogenasen, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind in WO 05/108590 ausführlich beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Die dort beschriebene Dehydrogenase aus Azoarcus spEbNI (SEQ ID NO:2) wird im folgenden experimentellen Teil auch als LU 1 1558 beschrieben.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 (zweistufige Verfahrensweise)

In einem Labordruckbehälter (Fa. Roth) wurden 9,36 g R-3-chlorstyrolchlorhydrin vorgelegt, mit 10 äquivalenten einer 2 M Lösung aus Ammoniak in Methanol versetzt und auf 160°C erhitzt. Hierbei wurden 9 bar Eigendruck erreicht. Nach 3 Stunden wurde der Druckbehälter auf Raumtemperatur gekühlt und entspannt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus siedendem Isopropanol umkristallisiert. Es wurden 9,17 g (90% d.Th.) (R)-2-Amino-1-(3-chlor-phenyl)1-ethanol hydro- chlorid als weisse Kristalle erhalten.

Reinheit: 99,6%, optische Reinheit: 99,8% (chirale GC der freien Base).

Beispiel 2 (Eintopfvariante)

In einem 4I-Rührgefäß wurden 2,2 I Heptan, 0,2 I iso-Propanol und 1 ,6 I Kaliumphosphatpuffer pH 6,5, 16 g Biofeuchtmasse LU 1 1558 sowie 0,57 g NAD und 0,32 g MgCI ₂ vorgelegt. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wurde mit 500rpm gerührt, auf 30°C

erwärmt und über einen Zeitraum von 20 Stunden mit insgesamt 1 ,5 I einer 10%igen Lösung von 2-Chlor-1-(3-chlor-phenyl)1-ethanon in MeOH / iPrOH (5:1 v/v) versetzt. Nach der Dosierzeit wurde noch 4 Stunden bei 30°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite 535 filtriert und in einen Autoklaven gefüllt. Anschliessend wurden 13 mol Ammoniak aufgepresst und das Gemisch auf 80°C erhitzt. Nach 12 Stunden wurde der Autoklav abgekühlt und entspannt.

Alle flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus siedendem Isopropanol umkristallisiert.

Es wurden 120,8 g (74% d. Th.) weisse Kristalle erhalten.

Reinheit: 99,6% ; optische Reinheit 99,6% (chirale GC der freien Base)

Das S-Enantiomer kann analog aus dem S-konfigurierten Chlorhydrin erhalten werden.