本发明涉及医药领域， 具体地， 涉及一种溶出度高的黄体酮制剂组合物及其制 备方法。 背景技术

黄体酮（英文名称为 progesterone,化学名称为孕 _4_烯 _3、 20-二酮）是天然孕激素， 具有孕激素的一般作用， 广泛用于治疗先兆性流产、 习惯性流产、 人工授精、 不孕、 经前期 紧张综合症、 无排卵型功血、 无排卵型闭经、 子宫内膜过度增生、 子宫内膜腺癌、 子宫内膜 异位症和更年期综合症等孕激素或黄体功能不 足所致的疾病或症状。

黄体酮易溶于非极性溶剂， 在水中几乎不溶。 现有的黄体酮制剂有片剂和胶囊， 但因口 服后在胃中吸收极差， 且易被肝脏迅速代谢而失活， 在临床上基本无法使用， 所以， 临床上 以使用油性注射剂为主。 但是， 因为油性注射液不易被吸收， 注射后易引起注射液淤积于局 部肌肉， 形成肿块， 无形中加重了患者的痛苦。

专利号为 US4196188的美国专利提出了一种黄体酮口服胶丸 （简称 UTR0GESTAN), 可以 代替上述注射剂， 比上述黄体酮制剂的生物利用度高， 我国市场上也有类似剂型的黄体酮口 服胶丸。 上述胶丸中的黄体酮微粉是悬浮在油溶液中的 ， 患者每天需服用 200mg的黄体酮口 服胶丸， 才能起到有效的治疗作用， 其中不能被患者吸收的多余黄体酮主要由肝脏 代谢， 对 肝脏的损害较大； 同时， 代谢产物在患者体内易产生许多不良反应， 所以， 这种口服胶丸在 临床应用上仍然受到一定限制。

在实现本发明过程中， 发明人发现上述含有黄体酮的药物至少存在如 下问题：

(1)服用剂量大： 对于专利号为 US4196188的黄体酮口服胶丸， 患者每天需服用 200mg的 黄体酮口服胶丸才能起到有效的治疗作用， 服用剂量较大； 而不能被患者吸收的黄体酮则通 过肝脏迅速代谢而失活；

(2)溶出度低： 现有的片剂和胶囊型的黄体酮制剂口服后在患 者肠胃中的吸收极差；

(3)生物利用度低： 现有的黄体酮制剂在患者体内的溶出度低， 影响吸收， 患者每天需服 用的 200mg的黄体酮口服胶丸， 仅相当注射液的 20mg， 其余不能被患者吸收的黄体酮通过肝 脏迅速代谢而失活， 可见上述黄体酮制剂或黄体酮口服胶丸中黄体 酮的利用率较低；

(4)不良反应多： 上述黄体酮制剂或黄体酮口服胶丸中不能被患 者吸收的多余黄体酮通过 肝脏迅速代谢， 对肝脏损害较大。 药物不良反应主要表现为头晕和乳胀， 头晕发生率均为 10. 3%， 乳胀发生率为 17. 2%。

发明内容 本发明的目的是针对现有技术中服用剂量大、 溶出度低、 生物利用度低和不良反应多的 缺陷， 提出一种溶出度高的黄体酮制剂组合物及其制 备方法， 以实现服用剂量小、溶出度高、 生物利用度高和不良反应少。

为实现上述目的， 本发明提供一种黄体酮制剂组合物， 由内含具有药理活性组份的液体 增溶剂内容物和外包裹材料组成， 其特征在于： 内含具有药理活性组份的液体增溶剂内容物 是由黄体酮及辅料制成的黄体酮油溶液； 所述辅料为非极性溶剂和增溶剂， 所述非极性溶剂 为植物油或 /和动物油， 所述增溶剂为卵磷脂或 /和蜂蜡；

以每 1000粒制剂组合物计，含黄体酮 2-30g，增溶剂为 0-180g，非极性溶剂为 75_1000g。 优选： 以每 1000粒制剂组合物计， 含黄体酮 5-20g， 增溶剂为 0-100g， 非极性溶剂为 80-800g o

优选：以每 1000粒制剂组合物计，含有黄体酮 5g，增溶剂为 0-50g，非极性溶剂为 80-200g。 优选： 以每 1000 粒制剂组合物计， 含有黄体酮 10g， 增溶剂为 0-80g， 非极性溶剂为 100-500g。

优选： 每 1000 粒制剂组合物计， 含有黄体酮 20g， 增溶剂为 0-100g， 非极性溶剂为 400-800g。

所述植物油为植物油为花生油、 大豆油、 菜籽油、 玉米油、 橄榄油、 葵花籽油、 芝麻油、 亚麻籽油、 棉籽油、 米糠油、 椰子油、 油茶籽油、 低芥酸菜籽油、 花椒油、 辣椒油等中的一种 或几种。

所述动物油为猪油、 牛油、 羊油、 鸡油、 鸭油等动物脂肪油中的一种或几种。

所述卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。

所述黄体酮微粉中 90%的黄体酮微粉的粒径小于 10 μ πι。

其制剂剂型为软胶囊、 液体胶囊或滴丸， 其外包裹为明胶、 或明胶与甘油、 或其它临床 上可接受的胶囊外包裹材料。

上述黄体酮制剂组合物的制备方法， 包括： 按比例称取内容物各组分， 将其混合搅匀， 得到黄体酮油溶液， 将黄体酮油溶液平均填充于软胶囊或硬胶囊或 滴丸中。

所述混合搅匀时采用超声辅助溶解。

一般情况下， 增加药物的水溶性便可增加其吸收度， 但对于脂溶性药物而言， 脂溶扩散 是药物转运的最主要方式， 脂溶性药物可以直接溶解到脂质中并通过细胞 膜， 所以其转运速 度主要与药物的脂溶性有关， 脂溶性越大， 愈易扩散， 愈易被毛细血管的类脂质膜吸收； 脂 溶性药物制剂的脂肪含量影响其吸收程度， 黄体酮是脂溶性药物， 在非极性溶剂中溶解度较 高。 本发明中的黄体酮组合物， 采用卵磷脂或蜂蜡与植物油或动物油作为黄体 酮的非极性溶 剂， 通过大量的试验证明， 通过调整三者的比例， 当黄体酮组合物呈现油溶液状态时， 其生 物利用度更高。 由于含有用于溶解黄体酮微粉的非极性溶剂即 植物油或动物油， 和用于增加 黄体酮微粉的溶解度的增溶剂即卵磷脂或蜂蜡 ， 从而可以提高本发明黄体酮组合物中黄体酮 在患者体内的溶出度和生物利用度， 可以提高黄体酮在胃肠道的溶出度和在患者体 内的吸收 度， 从而有利于提高制剂的生物利用度， 提高患者对黄体酮的吸收度和减少肝脏代谢多 余黄 体酮的负担， 从而可以实现服用剂量小、 溶出度高、 生物利用度高和不良反应少的优点。

通过实验证明， 本发明胶丸溶出度高于市售产品的 10倍以上， 人体实验表明， 本发明 10mg/粒与市售的 lOOmg/粒的胶丸具有生物等效性， 大大减少了用药量， 同时减轻了肝脏的 代谢负担， 减少了肝脏代谢产物对患者的不良危害。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明， 应当理解， 此处所描述的优选实施例仅用于说明 和解释本发明， 并不用于限定本发明。

黄体酮微粉 （市售， 粒径小于 10 μ πι微粉占 90%以上）

大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、 蜂蜡

植物油 （花生油、 大豆油、 菜籽油、 玉米油、 橄榄油、 葵花籽油、 芝麻油、 亚麻籽油、 棉籽油、 米糠油、 椰子油、 油茶籽油、 低芥酸菜籽油、 花椒油、 辣椒油） 市售

动物油 （猪油、 牛油、 羊油、 鸡油、 鸭油） 市售

本发明的基本思想： 每 1000粒组合物计， 称取具有药理活性的黄体酮 2-30g， 加药用辅 料卵磷脂或蜂蜡 0-180g， 其余为植物油或动物油或两者以上的非极性溶 剂的混合物 75-1000g, 再进行超声溶解， 得到黄体酮油溶液， 将该黄体酮油溶液平均填充于软胶囊中， 制得本发明黄体酮胶丸。 在实施例中， 黄体酮微粉具有药理活性， 易溶于非极性溶剂， 难溶 于水； 植物油是非极性溶剂， 用于溶解黄体酮微粉； 卵磷脂或蜂蜡可以用作增溶剂或表面活 性剂， 用于增加黄体酮微粒在植物油中的溶解度。 实施例 1

称取黄体酮微粉 2g、 大豆卵磷脂 8g和大豆油 92g， 将称取的黄体酮微粉、 大豆卵磷脂 和大豆油混合摇匀， 进行超声溶解， 得到黄体酮油溶液； 使用软模式胶囊制造机， 将得到的 黄体酮油溶液平均填充于 1000粒软胶囊中， 制得黄体酮胶丸。

实施例 2

称取黄体酮微粒 5g、 蜂蜡 30g和菜籽油 110g和花椒油 60g， 将称取的黄体酮微粒、 大 豆卵磷脂和菜籽油混合摇匀， 进行超声溶解， 得到黄体酮油溶液； 使用软模式胶囊制造机， 将得到的黄体酮油溶液平均填充于 1000粒软胶囊中， 制得黄体酮胶丸。

实施例 3

称取黄体酮微粉 10g、 蛋黄卵磷脂 100g和玉米油 400g， 将称取的黄体酮微粉、 蛋黄卵 磷脂和玉米油混合摇匀， 进行超声溶解， 得到黄体酮油溶液； 使用软模式胶囊制造机， 将得 到的黄体酮油溶液平均填充于 1000粒软胶囊中， 制得黄体酮胶丸。

实施例 4

称取黄体酮微粉 20g、 和猪油 700g， 将称取的黄体酮微粉、 猪油混合摇匀， 进行超声溶 解， 得到黄体酮油溶液； 使用软模式胶囊制造机， 将得到的黄体酮油溶液平均填充于 1000粒 软胶囊中， 制得黄体酮胶丸。

实施例 5

称取黄体酮微粉 5g、蛋黄卵磷脂 5g、花生油 30g和葵花籽油 65g，将称取的黄体酮微粉、 蛋黄卵磷脂、 花生油和大豆油混合摇匀， 进行超声溶解， 得到黄体酮油溶液； 使用软模式胶 囊制造机， 将得到的黄体酮油溶液平均填充于 1000粒软胶囊中， 制得本黄体酮胶丸。

实施例 6

称取黄体酮微粉 2g、 蜂蜡 10g和鸡油 90g， 将称取的黄体酮微粉、 蜂蜡和葵花籽油混合 摇匀， 进行超声溶解， 得到黄体酮油溶液； 使用软模式胶囊制造机， 将得到的黄体酮油溶液 平均填充于 1000粒软胶囊中， 制得黄体酮胶丸。

实施例 7

称取黄体酮微粉 30g、 蜂蜡 150g和芝麻油 850g， 将称取的黄体酮微粉、 蜂蜡和芝麻油 混合摇匀， 进行超声溶解， 得到黄体酮油溶液； 使用软模式胶囊制造机， 将得到的黄体酮油 溶液平均填充于 1000粒软胶囊中， 制得黄体酮胶丸。

实施例 8

称取黄体酮微粉 4g、 蜂蜡 40g和牛油 80g和羊油 80g， 将称取的黄体酮微粉、 蜂蜡和玉 米油混合摇匀， 进行超声溶解， 得到黄体酮油溶液； 使用软模式胶囊制造机， 将得到的黄体 酮油溶液平均填充于 1000粒软胶囊中， 制得黄体酮胶丸。

在上述各实施例中，花生油、大豆油、菜籽油 和玉米油等植物油中的至少一种或是猪油、 牛油、 羊油等动物油中的至少一种， 可以用来溶解黄体酮微粉， 大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂或 蜂蜡可以用作黄体酮微粉在上述植物油中溶解 的增溶剂， 也可以用来做本发明黄体酮组合物 的表面活性剂。

综上所述， 本发明各实施例将黄体酮微粉、 卵磷脂或蜂蜡、 和植物油或动物油按比例混 合摇匀， 进行超声溶解， 得到黄体酮油溶液， 将黄体酮油溶液填充于软胶囊中， 制得的黄体 酮胶丸； 其中， 非极性溶剂用于溶解黄体酮微粉， 增溶剂用于增加黄体酮的溶解度， 可以提 高黄体酮胶丸中黄体酮在患者体内的溶出度和 生物利用度， 以提高患者对黄体酮的吸收度， 减少肝脏代谢多余黄体酮的负担； 从而可以克服现有技术中服用剂量大、 溶出度低、 生物利 用度低和不良反应多等缺陷， 以实现服用剂量小、 溶出度高、 生物利用度高和不良反应少。

最后应说明的是： 以上所述仅为本发明的优选实施例而已， 并不用于限制本发明， 尽管 参照前述实施例对本发明进行了详细的说明， 对于本领域的技术人员来说， 其依然可以对前 述各实施例所记载的技术方案进行修改， 或者对其中部分技术特征进行等同替换。 凡在本发 明的精神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围 之内。

下面通过实验对本发明的黄体酮胶丸的药物性 能进行测试。

市售黄体酮胶丸，商品名： 琪宁， 生产厂家： 浙江爱生药业有限公司，

批号： 20080301

规格： lOOmg/粒

实验例 1 : 对本发明黄体酮胶丸的稳定性进行考察：

将本发明上述实施例中分别制得的黄体酮胶丸 裸露于光照为 3500LX, 温度分别为室温、 40°C和 25°C， 湿度分别为 RH92. 5%和 RH75%的条件下各 10天。 再与密封保存的本发明的黄体 酮胶丸分别从性状、 内容物色泽、 碎裂性、 崩解时限、 含量测定及色谱检查降解物等方面进 行对比， 对比结果表明， 经光照和不同温度、 湿度条件下裸露的本发明的黄体酮胶丸各性状 基本稳定。

另外， 将本发明的黄体酮胶丸密封包装， 在温度为 40°C、 湿度为 RH75%的条件下加速转 运六个月， 同时在室温条件下储藏 24个月， 并定期按照预设的质温标准考察指标对样品进 行 观察测定， 发现样品各性状基本稳定。

实验例 2: 将本发明的黄体酮胶丸 （实施例 1、 2、 4、 5、 7， 每粒规格分别为 2mg、 5mg、 20mg、 5mg、 30mg ) 在人工胃液中的溶出度与市售黄体酮胶丸在人 工胃液的溶出度进行对比 考察：

将本发明的黄体酮胶丸与市售黄体酮胶丸分别 按 《中国药典 2005年版二部附录 X溶出 度测定法第二法》 进行溶出度对比试验： 各量取经脱气处理的人工胃液 900ml， 注入序号依 次为 1-6的容器内， 可以通过加温的方式使人工胃液保持在 37 ± 0. 5°C ; 再分别称取本发明 的黄体酮胶丸内容物和市售黄体酮胶丸（琪宁 ） 内容物各 0. 5g作为供试液， 精密称定， 分别 注入对应的 6个操作容器内，立即启动旋转容器并开始计� �，转速为 50转 /分钟， 分别在 30、 60、 90、 120、 150、 180分钟时， 从 6个容器中各吸取 20ml溶液， 并立即补入等量的空白溶 液即同等性状的人工胃液， 分别将吸取的溶出液经 0. 45 μ πι微孔滤膜过滤， 再取续滤液照紫 外分光光度法测定， 在 241nm波长处测定吸收度， 按黄体酮的吸收系数为 540计算， 算出每 次的溶出百分率。 结果见下表。 这里， 本发明黄体酮胶丸 （实施例 1、 2、 4、 5、 7， 每粒规 格分别为 2mg、 5mg、 20mg、 5mg、 30mg ) 中黄体酮的重量百分比为分别为 1. 96%， 2. 44%， 2. 78%， 4. 76%， 2. 91%， 市售黄体酮胶丸中黄体酮的重量百分比为 37%， 所以， 0. 5g的本发明 的黄体酮胶丸中含黄体酮分别为 9. 8 mg、 12. 2 mg, 13. 9 mg、 23. 8mg、 14. 55 mg, 0. 5g的市 售黄体酮胶丸中含黄体酮 185mg。 表一： 每粒含黄体酮 2mg的黄体酮胶丸各时段在人工胃液中的溶出百 分率 （％)

表二： 每粒含黄体酮 5mg的黄体酮胶丸各时段在人工胃液中的溶出百 分率 （％) 容器序号 30min 60min 90min 120min 150min 180min

1 9. 31 12. 91 23. 27 29. 02 35. 1 40. 06

2 7. 64 14. 28 22. 44 28. 75 37. 47 43. 2

3 8. 33 10. 18 20. 87 24. 08 35. 86 39. 22 4 7. 41 12. 75 23. 17 30. 76 41. 25 42. 36

5 10. 84 14. 89 19. 79 25. 63 34. 14 40. 18

6 9. 07 13. 14 20. 84 29. 91 37. 63 41. 97 均值 7. 05 11. 83 20. 33 25. 86 37. 74 41. 33 均值 8. 77 13. 03 21. 73 28. 03 36. 91 41. 17

SD 1. 26 1. 63 1. 43 2. 60 2. 52 1. 56 每 0. 5g含

黄体酮

12. 2mg平

均绝对溶

出量 (mg) 1. 07 1. 59 2. 65 3. 42 4. 50 5. 02

表三： 每粒含黄体酮 20mg的黄体酮胶丸各时段在人工胃液中的溶出� �分率 （％) 容器序号 30min 60min 90min 120min 150min 180min

1 8. 31 12. 91 19. 27 28. 02 33. 1 42. 06

2 9. 64 13. 28 21. 44 30. 75 35. 47 39. 2

3 7. 33 10. 18 20. 87 23. 08 34. 86 38. 22

4 8. 41 12. 75 24. 17 30. 76 37. 25 41. 36

5 7. 84 13. 89 23. 79 27. 63 35. 14 40. 18

6 10. 07 14. 14 21. 84 29. 91 33. 63 42. 97 均值 8. 60 12. 86 21. 90 28. 36 34. 91 40. 67

SD 1. 05 1. 42 1. 84 2. 91 1. 47 1. 79 每 0. 5g含

黄体酮

13. 9mg平

均绝对溶

出量 (mg) 1. 20 1. 79 3. 04 3. 94 4. 85 5. 65 表四： 每粒含黄体酮 5mg的黄体酮胶丸各时段在人工胃液中的溶出百 分率 （％)

表五： 每粒含黄体酮 30mg的黄体酮胶丸各时段在人工胃液中的溶出� �分率 （％) 容器序号 30min 60min 90min 120min 150min 180min

1 7. 31 10. 91 20. 27 29. 02 38. 1 42. 06

2 8. 64 13. 28 22. 44 30. 75 31. 47 38. 2

3 9. 33 12. 18 23. 87 29. 08 34. 86 40. 22

4 7. 41 13. 75 19. 17 28. 76 39. 25 41. 36

5 8. 84 13. 89 21. 79 27. 63 32. 14 41. 18

6 10. 07 14. 14 21. 84 25. 91 33. 63 39. 97 均值 8. 60 13. 03 21. 56 28. 53 34. 91 40. 50

SD 1. 08 1. 25 1. 65 1. 62 3. 17 1. 36 每 0. 5g含

黄体酮

14. 55mg

平均绝对

溶出量

(mg) 1. 25 1. 90 3. 14 4. 15 5. 08 5. 89 表六： 市售每粒含黄体酮 lOOmg的黄体酮胶丸各时段在人工胃液中的溶出� ��分率 （％)

由表一、 二、 三、 四、 五、 六可见， 在人工胃液中， 本发明含 2mg、 5mg 、 20mg、 30mg的黄体酮胶丸的溶出度在 40%左右比市售黄体酮胶丸溶出度 1. 58%高，并且， 随 着时间的推移， 本发明的黄体酮胶丸溶出量也比市售黄体酮胶 丸溶出量多。 以 180分钟时， 本发明的黄体酮胶丸 5mg为例的溶出度为 41. 17 ± 1. 56%, 含黄体 酮 12. 2mg的内容物绝对溶出量为 5. 02mg; 市售黄体酮胶丸的溶出度为 1. 58士 0. 24%, 含黄体酮 lOOmg的内容物绝对溶出量为 1. 74mg; 可见， 在人工胃液中， 本发明的黄体酮胶丸绝对溶出量为市售黄体酮 胶丸溶出量的 23倍， 可以表明本 发明的黄体酮胶丸是高效制剂。 实验例 3: 将本发明的黄体酮胶丸在人工肠液中的溶出度 与市售黄体酮胶丸在人工肠液的溶 出度进行对比考察：

按照实验 2的操作方法将本发明的黄体酮胶丸与市售黄� �酮胶丸在人工肠液的溶出度进 行对比考察， 结果见下表。

表七： 含黄体酮 2mg的黄体酮胶丸各时段在人工肠液中的溶出百 分率 （％) 容器序号 30min 60min 90min 120min 150min 180min

1 43. 12 50. 02 49. 73 51. 89 49. 1 49. 72

2 38. 45 43. 8 42. 51 49. 64 44. 13 46. 17

3 46. 59 49. 71 52. 76 58. 19 55. 42 57. 97

4 51. 27 53. 42 54. 75 57. 45 54. 57 54. 07

5 41. 98 51. 41 52. 4 57. 19 56. 48 54. 14

6 47. 78 49. 06 48. 62 53. 15 50. 19 52. 09 均值 44. 87 49. 57 50. 13 54. 59 51. 65 52. 36

SD 4. 58 3. 22 4. 33 3. 51 4. 72 4. 07 每 0. 5g含

黄体酮

9. 8mg平

均绝对溶

出量 (mg) 4. 40 4. 86 4. 91 5. 35 5. 06 5. 13

表八： 含黄体酮 5mg的黄体酮胶丸各时段在人工肠液中的溶出百 分率 （％) 容器序号 30min 60min 90min 120min 150min 180min 1 44. 12 51. 02 49. 73 49. 89 50. 1 51. 72

2 38. 45 54. 8 52. 51 52. 64 52. 13 50. 17

3 46. 59 50. 71 48. 76 48. 19 50. 42 56. 97

4 39. 27 47. 42 53. 75 51. 45 53. 57 54. 07

5 49. 98 53. 41 50. 4 50. 19 56. 48 57. 14

6 49. 78 50. 06 48. 62 52. 15 59. 19 60. 09 均值 44. 70 51. 24 50. 63 50. 75 53. 65 55. 03

SD 5. 02 2. 60 2. 08 1. 65 3. 58 3. 72 每 0. 5g含

黄体酮

12. 2mg平

均绝对溶

出量 (mg) 5. 45 6. 25 6. 18 6. 19 6. 55 6. 71

表九： 含黄体酮 20mg的黄体酮胶丸各时段在人工肠液中的溶出� �分率 （％) 容器序号 30min 60min 90min 120min 150min 180min

1 50. 12 52. 02 51. 73 52. 89 52. 1 52. 72

2 43. 45 51. 8 50. 51 53. 64 52. 13 52. 17

3 43. 59 51. 71 50. 76 52. 19 51. 42 50. 97

4 46. 27 49. 42 51. 75 54. 45 54. 57 53. 07

5 42. 98 52. 41 51. 4 52. 19 53. 48 55. 14

6 44. 78 53. 06 50. 62 56. 15 54. 19 50. 09 均值 45. 20 51. 74 51. 13 53. 59 52. 98 52. 36

SD 2. 69 1. 24 0. 57 1. 53 1. 28 1. 76 每 0. 5g含

黄体酮

13. 9mg平

均绝对溶

出量 (mg) 6. 28 7. 19 7. 11 7. 45 7. 36 7. 28 表十： 含黄体酮 5mg的黄体酮胶丸各时段在人工肠液中的溶出百 分率 （％)

表 ^一： 含黄体酮 30mg的黄体酮胶丸各时段在人工肠液中的溶出� �分率 （％) 容器序号 30min 60min 90min 120min 150min 180min

1 42. 12 48. 02 51. 73 53. 89 51. 1 51. 72

2 41. 45 50. 8 49. 51 52. 64 51. 13 51. 17

3 45. 59 47. 71 50. 76 53. 19 50. 42 51. 97

4 43. 27 48. 42 51. 75 55. 45 52. 57 52. 07

5 44. 98 52. 41 50. 4 53. 19 51. 48 52. 14

6 47. 78 51. 06 50. 62 54. 15 51. 19 51. 09 均值 44. 20 49. 74 50. 80 53. 75 51. 32 51. 69

SD 2. 37 1. 94 0. 85 0. 99 0. 71 0. 46 每 0. 5g含

黄体酮

14. 55mg

平均绝对

溶出量

(mg) 6. 43 7. 24 7. 39 7. 82 7. 47 7. 52

表十二： 市售黄体酮胶丸各时间段在人工肠液中的溶出 百分率 （％)

由表六、 七、 八、 九、 十、 ^一、 十二可见， 在人工肠液中， 本发明含 2mg、 5mg、 20m _g 、 30mg的黄体酮胶丸的溶出度在 50%左右比市售黄体酮胶丸溶出度 3. 88%高， 并且， 随着时间 的推移， 本发明的黄体酮胶丸溶出量也比市售黄体酮胶 丸溶出量多。 以 180分钟时， 本发明 的黄体酮胶丸 5mg为例的溶出度为 55. 03 ± 3. 72%, 含黄体酮 12. 2mg的内容物绝对溶出量为 6. 71mg _; 市售黄体酮胶丸的溶出度为 3. 88 ± 0. 67%， 含黄体酮 100m _g 的内容物绝对溶出量为 3. 82mg _; 可见， 在人工肠液中， 本发明的黄体酮胶丸绝对溶出量为市售黄体酮 胶丸溶出量的 14倍， 可以表明本发明的黄体酮胶丸是高效制剂。 实验例 4:下面对本发明的 lOmg黄体酮胶丸和市售 lOOmg的黄体酮胶丸进行生物等效性 试验研究：

本研究以 6名男性为试验对象， 分别单剂量空腹口服本发明的黄体酮丸（规格 lOmg)和 市售黄体酮丸 （规格 100mg)， 采用放射免疫测定法测定不同时间血浆中药物 浓度， 根据血药 浓度 -时间数据， 求得了主要药代动力学参数。

本发明黄体酮丸中黄体酮的 Cmax为 2. 73 ± 0. 77 ( ng/ml ), Tmax为 1. 5 ( h)， AUC(T48 为 42. 38 ± 6. 33 (ng/ml. h)。 市售黄体酮丸的 Cmax为 2. 78 ± 0. 17 ( ng/ml ), Tmax为 2. 5 ± 1 ( h)， AUCCT48为 44. 42 ± 6. 12 (ng/ml. h)。 对上述主要药代动力学参数进行统计分析和生 物 等效性的评价， 结果表明： 本发明的黄体酮胶丸是市售黄体酮胶丸平均的 相对生物利用度为 95. 46 ± 12. 67%，两种制剂间黄体酮的 Cmax、Tmax和 AUCCT48均无显著的统计学差异（P〉0. 05 )， 本发明制剂 AUC的 90%的可信限落在市售制剂的 76— 132%范围内， Cmax在 81%— 125%范围内。

由此可看出本发明的黄体酮丸 （规格 lOmg) 与市售的黄体酮胶丸 （规格 lOOmg) 在人体 为生物等效。

下面通过典型病例进一步说明本发明溶出度 高的黄体酮胶丸的药物性能。

病例一： 王金花， 47岁， 诊断为围绝经无排卵。 接受本发明的黄体酮胶丸 lOmg 治疗， 连用 3个月后月经量及月经天数恢复正常； 从来月经的第 17天起加用本发明的黄体酮胶丸 lOmg, 连用 10天后停药。 该患者服用本发明的黄体酮胶丸之前未服用其 它药物， 服用本发明 的黄体酮胶丸时也未服用雌激素类药。

病例二： 陈秀莲， 50岁， 月经近 4个月未来潮， B超子宫内膜 EN〉13隱， 诊断为绝经。 接受本发明的黄体酮胶丸 lOmg治疗， 连用 10天后子宫内膜剥脱； 周期治疗 3个月后， 月经 量及月经天数恢复正常。 该患者服用本发明的黄体酮胶丸之前未服用其 它药物， 服用本发明 溶出度高的黄体酮胶丸时也未服用雌激素类药 。

病例三： 叶蕾， 32岁， 3个月月经未来潮， 排除妊娠， 诊断为闭经。 接受本发明的黄体 酮胶丸 lOmg治疗， 连用 2个月后月经量及月经天数恢复正常； 从来月经的第 17天起加用本 发明溶出度高的黄体酮胶丸 10mg， 连用 10天后停药。 该患者服用本发明溶出度高的黄体酮 胶丸之前未服用其它药物， 服用本发明的黄体酮胶丸时也未服用雌激素类 药； 该患者服用本 发明溶出度高的黄体酮胶丸的时间约为 3个月。

病例四： 陆小洁， 40岁， 诊断为卵巢早衰。 接受本发明的黄体酮胶丸 10mg治疗， 在服 用本发明的黄体酮胶丸第 2月开始， 月经量及月经天数恢复正常； 若配合补佳乐， 治疗效果 更佳， 具体的， 可以在月经的第 5天起服用补佳乐， 连用 21天； 并在月经的第 17天起又服 用本发明的黄体酮胶丸， 连用 10天。 治疗周期为 3个月。

经临床验证， 患者每天只需服用 20mg的黄体酮胶丸， 即可达到有效的治疗剂量， 而且， 服用方便， 也无任何不良反应。