La présente invention a pour objet des dérivés de propargylglycine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. Les composés de l'invention répondent à la formule (I)

dans laquelle

R ₂ représente soit un groupe -CH ₂ C≡CH, soit un groupe -CH ₂ CsC-Het où Het est un groupe 2-ammopyrιdyle,

2-aminopyrimidyle, 6-ammopyridazinyle (les dits hétérocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres positions par un groupe (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié) ou un groupe ιmidazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C ₁ -C ₄ ) alkyle et en position 1 ou 3 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe tπtyle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou diméthylaminosulfonyle, R ₃ et R ₄ représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C _j __C ₄ ) alcoyle, soit un groupe (C ₁ .C ₄ ) alcoxycarbonyle, soit un groupe

ArCH ₂ C0 ₂ -, soit un groupe ArS0 ₂ - où Ar est un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléιn-8-yle ou 3-méthyl- 1, 2 , 3 , 4-tétrahydroquιnoléin-8-yle, ou un groupe

le groupe -COR, R étant un groupe (C ₁ -C ₇ ) alkyle droit ou ramifié, -(C__ ₂ ) _n OCH ₃ ou -CH ₂ 0 (C ₂ H ₄ 0) _n CH ₃ (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié, (C ₁ -C ₄ ) alcoxy droit ou ramifié,

trifluorométhyle, formyle, -CH ₂ OR ₁₀ , -CH ₂ OCOR ₁₀ , -CHjOCONRioRn, -COOR ₁₀ , -CONR ₁₀ R _n , mtro, -NR ₁₀ R _11# -NHCOR ₁₀ , - H (CH ₂ ) _m OR ₁₀ , R ₁₀ et R _X1 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo (C ₅ -C ₈ ) alkyle,

R ₅ représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe ( C ₁ - C ₄ ) alcoxy- carbonyle, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl (C ₁ -C ₄ ) - alkyle, R ₆ représente soit un groupe (C _x -C ₄ ) alcoxy droit ou ramifié,

est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxylique ou (C ₁ -C ₄ ) alcoxycarbonyle et R ₁₃ est un groupe (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié.

Selon les définitions des différents substituants, les composés de l'invention possèdent jusqu'à 3 centres asymétriques.

Lorsque R ₆ représente un groupe configura-

*__ tion préférentielle est [2J2, 4i-] .

Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates, d'énantiomères ou de mélanges de ces diférentes formes. Toutes ces formes font partie de l'invention.

Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma 1.

Schéma 1

(II) (I)

On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle laquelle Het est tel que défini précédemment et X représente un atome d'halogène avec un composé de formule (III) dans laquelle R ₃ , R ₄ , R ₅ , et R ₆ sont tels que définis précédemment en présence d'une base comme la pipéridine, la diéthylamine, la triéthylamine, la triphénylphosphine, la tri-o-tolylphos- phme ou la trifurylphosphine et d'un catalyseur à base de palladium comme par exemple le chlorure de palladium, l'acétate de palladium, le palladium bis (dibenzylidèneacé- tone) , les complexes tétrakistriphénylphosphme/iodure cuivreux, dichlorobis (triphénylphosphine)palladium/iodure cuivreux ou tétra (triphénylphosphine)palladium/iodure cuivreux.

Les composés de formule (III) dans laquelle R ₆ représente un

un groupe N ⁾ R._ où R ₁₂ est un groupe carboxylique

^R ι_ ou (C ₁ -C ₄ ) alcoxycarbonyle et R ₁₃ est un groupe (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié, R ₃ représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C ₁ _C ₄ ) alcoyle, soit un groupe (C^C,^ alcoxy¬ carbonyle, soit un groupe ArCH ₂ C0 ₂ -, soit un groupe ArS0 ₂ - où Ar est tel que défini précédemment et R ₄ représente soit un

groupe ArCH ₂ C0 ₂ -, soit un groupe ArS0 ₂ - où Ar est tel que défini précédemment sont nouveaux et font partie de 1 ' invention.

Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.

Ainsi le 2- (acétylamino) -2- (prop-2-ynyl)propandioate de diéthyle et le 2- (acétylamino)pen -4-ynoate d'éthyle sont préparés selon la méthode décrite par 0. Leukart et coll.,

Helv. Chim. Acta., (1976) , 5_2, 2181.

La préparation de la 8- (chlorosulfonyl) -3-méthylquinoléine est décrite dans le brevet japonais JP 59184161. La 8- (chlorosulfonyl) -3-méthyl-l,2, 3 , 4-tétrahydroquιnoléïne peut être préparée à partir de la 8- (chlorosulfonyl) -3- méthylquinoléïne selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 0565396.

L'introduction des groupes hétérocycliques sur les composés de formule (III) a été réalisée par une réaction de couplage de type Heck dans les conditions analogues à celles décrites par Crips et coll. dans Tétrahédron, (1990) , 48 _. , N° 15,

3239-3250.

Le 4-iodo-l- (triphénylméthyl) -lϋ-imidazole est préparé selon la méthode décrite par K. L. Kirk, J. Heterocycl . Chem

(1985) , 22 _. , 57.

Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus.

Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon 1 ' invention.

Exemple 1 (composé 1)

2- (acétylamino) -2- [3- [1- (diméthylamino) suifonyl] -5-méthyl-1H- ιmιdazol-4-yl]prop-2-ynyl]propanedioate de diéthyle

1.1. 4-ιodo-_V,_V, 5-trιméthyl-lH-ιmιdazole-l-sulfonamide 1.1.1. 4-ιodo-5-méthyl-l__-ιmιdazole Dans un réacteur de 25 1, sous atmosphère d'azote, on introduit 1,5 kg (18,27 moles) de 4 (5) - éthyl-IH-imidazole, 3,28 kg (19,75 moles) d'iodure de potassium et 15 1 d'eau. On refroidit la solution à -5 °C et on ajoute à cette tempéra¬ ture, 9 1 (19,3 moles) d'eau de javel à 48%. On laisse revenir à température ambiante pendant 18 heures. On essore le solide et on reprend par 10 1 d'eau. On acidifie à pH 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 12 N. On neutralise à pH 7-8 par addition d'une solution de soude 10 N. On filtre, on lave à l'eau et on sèche en étuve ventilée. On obtient 2775 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 169-170 °C

1.1.2. 4-ιodo-W,W, 5-trιméthyl-1H-îmidazole-1-suifonamide Dans un tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 3,4 g (70 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % et 30 ml de diméthylformamide. A 10 °C, on ajoute à ce mélange une solution de 13 g (62,3 mmoles) de 4-ιodo-5-méthyl-lH- îmidazole dans 95 ml de diméthylformamide. Après 15 minutes, on ajoute lentement le chlorure de N,W-diméthylsulfonamide et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On évapore à sec et on reprend par 100 ml d'eau. On filtre, on lave à l'eau puis à 1 'hexane . On sèche à l'étuve sous vide.

On obtient 17,40 g de produit sous forme d'un solide beige. Point de fusion = 107-109 °C

1.2. 2- (acétylamino) -2- [3- [1- (diméthylammo) sulfonyl] -5- méthyl-lH-imidazol-4-yl]prop-2-ynyl]propanedioate de diéthyle Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 4,50 g (14,3 mmoles) de 4-îodo-W, N, 5-trιméthyl-ltf- ιmιdazole-1-sulfonamιde, 4,5 g (17,6 mmoles) de 2- (acétylami-

no) -2- (prop-2-ynyl) propandioate de diéthyle et 75 ml de diéthylamme. A cette solution, on ajoute 105 g (0,14 mole) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium, 50 g (0,25 mmole) d'iodure de cuivre et on chauffe à reflux pendant 1,25 heures. On évapore le solvant puis on reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec 20 ml d'une solution de chlorure d'ammonium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.

On obtient 5,1 g de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 156-158 °C

Exemple 2 (composé 6)

2- (acétylamino) -5- [5-méthyl-l- [ (4-méthylphényl) sulfonyl] - 1H- îmidazol-4-yl]pent-4-ynoate d'éthyle

2.1. 4-ιodo-5-méthyl-1- [ (4-méthylphényl) sulfonyl] -1H- îmidazole

Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,5 g (52 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 30 ml de diméthylformamide. A 0 °C, on ajoute à ce mélange une solution de 10 g (48 mmoles) de 4-ιodo-5-méthyl- lH-imidazole. Après 30 minutes, on ajoute par portion 10,4 g (54 mmoles) de chlorure de (4-méthylphényl) sulfonyle en maintenant la température inférieure à 10 °C. Après retour à température ambiante, on agite le mélange pendant 1 heure et on le verse sur 150 ml de glace. On filtre, on lave à l'eau puis à l'hexane et on sèche à l'étuve sous vide. On obtient 15,76 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 145-146 °C

2.2. 2- (acétylamino) -5- [5-méthyl-l- [ (4-méthylphényl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4-yl]pent-4-ynoate d'éthyle

Dans un ballon de 100 ml, sous atphosphère d'azote, on introduit 1,5 g (4,1 mmoles) de 4-îodo-5-méthyl-l- [ (4- méthylphényl) suifonyl] -lH-imidazole, 830 mg (4,3 mmoles) de 2- (acétylamino) pent-4-ynoate d'éthyle et 20 ml de diéthylamme. A cette solution, on ajoute 43 mg (0,06 mmole) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et 23 mg (0,12 mmole) d'iodure de cuivre On chauffe à reflux pendant

1 heure puis on laisse refroidir le mélange à température ambiante et on ajoute 50 ml d'eau. On filtre, on lave à l'eau et on sèche à 1 'étuve sous vide.

On obtient 1,3 g de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 146-148 °C

Exemple 3 (composé 8)

5- [5-méthyl-l- [ (4-méthylphénylsulfonyl] -1H-îmidazol-4-yl] -2- [ [ (3-méthylquιnoléιn-8-yl) sulfonyl] ammo]pent-4-ynoate de méthyle

3.1. (S) -2- [ [ (3-méthylquιnolém-8-yl) sulfonyl] ammo]pent-4- ynoate de méthyle

3.1.1. acide ( S) - 2 - [ [ (1, 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] ammo]pent-4-ynoîque

Dans un ballon de 250 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 11,5 g (77 mmoles) de chlorhydrate d'acide ( S) -2-ammopent-4-ynoïque, 100 ml de dioxane, 50 ml d'eau et 80 ml de soude 2 N. A cette solution on ajoute 17,9 g (82 mmoles) de tert-butyldicarbonate et on agite pendant

3 heures à température ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 2 N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec.

On obtient 18,78 g de produit sous forme d'une huile incolore.

3.1.2. (S) -2- [ [ (1, 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] ammo]pent- 4-ynoate de méthyle

Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on ajoute 13 g (0,154 mole) d' hydrogénocarbonate de sodium à une solution de 18,78 g (0,077 mole) d'acide ( S) - 2- [ [ (1 , 1-dιmé- thyléthoxy) carbonyl] ammopent-4-ynoique dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute 20 ml (0,318 mole) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 18 neures à température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à

sec .

On obtient 15,85 g de produit sous forme d'une huile jaune.

3.1.3. 2- [ [ (3-méthylquιnolém-8-yl) sulfonyl] ammo] pent- 4-ynoate de méthyle

Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,15 g (16,9 mmoles) de 2-ammopent-4-ynoate de méthyle, 30 ml de dichloro éthane et 3 ml de pyridme sous atmosphère d'azote. On refroidit la solution à -10 °C et on ajoute 4,10 g (16,9 mmoles)de 8- (chlorosulfonyl) -3-méthylqumoléïne. On agite le mélange pendant 1 heure à -10 °C puis 30 minutes à température ambiante. On lave la solution par 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 4,4 g de solide beige. Point de fusion = 125-127 °C

3.2. 5- [5-méthyl-l- [ (4-méthylphényl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4- yl] -2- [ [ (3-méthylquιnolém-8-yl) sulfonyl] ammo] pent-4- ynoate de méthyle

Dans un ballon tricol de 50 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 700 mg (1,93 mmoles) de 4-ιodo-5-méthyl-l- [ (4- méthylphényl) sulfonyl] -lH-ιmιdazole, 700 mg (2,10 mmoles) de 2- [ [ (3-méthylqumoléιn-8-yl) sulfonyl] amino]pent-4-ynoate de méthyle, 10 ml de diéthylamme et 10 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute 25 mg (0,035 mmole) de dichloro¬ bis (triphénylphosphine) palladium et 12 mg (0,07 mmole) d'iodure de cuivre. On chauffe à 50 °C pendant 4 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 25 ml de dichlorométhane et on lave avec 15 ml d'une solution de chlorure d'ammonium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On cristallise le résidu dans le méthanol . On obtient 700 mg de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 151-153 °C

Exemple 4 (composé 11)

( S) -2- [ [ (1, 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] a ino] -5- [1- (triphé- nylméthyl) -1H-îmidazol-4-yl] pen -4-ynoate de méthyle

Dans un réacteur de 6 1 , sous atmosphère d'azote, on introduit 179 g (0,410 mole) de 4-ιodo-l- (tnphénylméthyl) - lH-imidazole, 98 g (0,431 mole) de ( S) -2- [ [ (1 , 1-dιméthylé- thoxy) carbonyl] ammo] pent-4-ynoate de méthyle, 1,8 1 de diéthylamme et 1,8 1 de diméthylformamide. On chauffe à 50 °C puis on ajoute 7,2 g (10,26 mmoles) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et 3,6 g (18,90 mmoles) d'iodure de cuivre puis on chauffe à 65 °C pendant 3,5 heures. On verse le mélange sur 12 1 d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromâtographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/hexane.

On obtient 158,2 g de produit huileux.

M+H = 536 [α] o° ⁼ + 40 , 2 ° (c = 1 ; chloroforme )

Exemple 5

1- [2- [ (benzyloxycarbonyl) ammo] -5- [5-méthyl-l- [ (4- méthylphényl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4-yl] -l-oxopent-4-ynyl] -4- éthylpιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle

5.1. 1- [2- [ (benzyloxycarbonyl) ammo] -l-oxopent-4-ynyl] -4- éthylpιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle Dans un tπcol de 150 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 4,83 g (19,5 mmoles) d'acide 2- (benzyloxycarbonyl) amino-pent-4-ynoique et 100 ml de tétrahydrofurane . On laisse le mélange refroidir à 0 °C et on ajoute à cette température 2,71 ml (19,5 mmoles) de triéthylamine et 2,40 ml (19,5 mmoles) de chlorure de pivaloyle. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à l'ambiante pendant 2 heures et on ajoute 2,40 ml (19,5 mmoles) de triéthylamine et 3,62 g (19,5 mmoles) de (2__, trans) -4- éthylpιpéπdιne-2-carboxylate d'éthyle. On porte le mélange à 45 °C pendant 3,5 heures, on filtre et on évapore le filtrat

à sec. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et par 50 ml d'eau contenant 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7:3) . On obtien 6,03 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement = 75 % M+H = 415

5.2. 1- [2- [ (benzyloxycarbonyl) ammo] -5- [5-méthyl-l- [ (4- méthylphényl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4-yl] -l-oxopent-4- ynyl] -4-éthylpιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle Dans un tricol de 25 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 1,202 g (2,9 mmoles) de 1- [2- [ (benzyloxycarbonyl) a ino] -1- oxopent-4-ynyl] -4-éthylpιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle et 10 ml de diéthylamme. On ajoute à ce mélange 1 g

(2,76 mmoles) de 4-îodo-5-méthyl-1- [ (4-méthylphényl) sulfonyl] -lH-imidazole, 0,032 g (0,168 mmole) d'iodure de cuivre, 0,058 g (0,083 mmole) de dichlorobis (triphénylphos¬ phine) palladium et on chauffe le mélange à 60 °C pendant 1,5 heures. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 20 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N, 3 fois 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % et par 20 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d' éthyle (6 :4) .

On obtient 1,466 g de produit sous forme d'une huile aune pâle . M+H = 649

Exemple 6 (composé no 14)

[2R- [ 1 ( S) , 2 , 4β] ] -4-méthyl-l- [5- [5-méthyl-l- [ (4-méthylphén¬ yl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4-yl] -2- [ [3-méthylqumolém-8-yl) sulfonyl] amino] -l-oxopent-4-ynyl] p pérιdme-2-carboxylate d'éthyle

6.1. acide 2- [ [ (3-méthylqumolém-8-yl) suifonyl] ammo] pent- 4-ynoique

Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 11,2 g (75 mmoles) de chlorhydrate d'acide

( S) -2-amιno-pent-4-ynoïque, 160 ml de étrahydrofurane, 80 ml d'eau et 16 g de carbonate de sodium. On refroidit le mélange à 0 °C et on ajoute 18,5 g (76,6 mmoles) de 8- (chlorosulfo¬ nyl) -3-méthylqumoléïne. On agite le mélange pendant 3 heures à 20 °C, on acidifie le milieu réactionnel à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 6 N et on le sature par du chlorure de sodium. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 25 g de produit brut que l'on utilise tel quel dansl 'étape suivante.

6.2. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β] ] -4-méthyl-l- [2- [ [3-méthylqumolém- 8-yl) sulfonyl] am o] -l-oxopent-4-ynyl] pιpérιdme-2- carboxylate d'éthyle

Dans un ballon de 500 ml on introduit 25 g (0,075 mole) d'acide 2- [ [ (3-méthylqumolém-8-yl) sulfonyl] amino]pent-4- ynoïque et 350 ml d'acétonitrile. On refroidit le mélange à 0 ° C et on ajoute 33,17 g (75 mmoles) de benzotrιazol-1- yloxytris (diméthylammo)phosphoniumhexafluorophosphate, 16,5 ml de W-méthylmorphol e et 12,85 g (0,075 mole) de (2R, trans) -4-méthylpιpérιdme-2-carboxylate d'éthyle dans 15 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 2 heures à 0 °C puis pendant 1 heure à la température ambiante. On hydrolyse par 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 150 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N puis par 150 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On sèche sur

sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane :acétate d'éthyle (7:3) . On obtient 31,5 g de produit sous forme d'une huile jaune. M+H = 472

6.3. [2R- [ 1 ( S) , 2 , 4 ^β ] ] -4-méthyl-l- [5- [5-méthyl-l- [ (4- méthylphényl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4-yl] -2- [ [3- méthylqumolém-8-yl) sulfonyl] amino] -l-oxopent-4- ynyl]piperidme-2-carboxylate d'éthyle

Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 12 g (33,13 mmoles) de 4-ιodo-5-méthyl-l- [ (4- méthylphényl) sulfonyl] -ltf-imidazole, 16 g (33,95 mmoles) de [2R- [1 ( S) , 2 , 4β] ] -4-méthyl-l- [-2- [ [3-méthylquinoléιn-8- yl) sulfonyl] amino] -l-oxopent-4-ynyl]piperidme-2-carboxylate d'éthyle, 350 mg (1,8 mmoles) d'iodure de cuivre, 700 mg (1 mmole) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et 200 ml de triéthylamine. On chauffe le mélange pendant 1,5 heures à 45 °C, on évapore à sec et on reprend le résidu par 600 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, 3 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % puis 200 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 28,4 g de produit sous forme d'huile.

Exemple 7 (composé 16)

[2R- [1 ( S) , 2 , 4β] ] -1- [5- (2-ammopyrιmidm-5-yl) -2- [ [3- méthylqumoléin-8-yl) sulfonyl]ammo] -l-oxopent-4-ynyl] -4- méthylpιpérιdine-2-carboxylate d'éthyle

Dans 100 ml de piperidme préalablement dégazée et sous atmosphère d'argon, on introduit 1,5 g (3,18 mmoles) de [2R- [ 1 ( S) , 2 , 4β] ] -4-méthyl-l- [2- [[ (3-méthylquinoléïn-8- yl) sulfonyl] amino] -l-oxopent-4-ynyl]piperidme-2-carboxylate d'éthyle, 83,4 mg (0,32 mmole) de triphénylphosphine, 609 mg (3,5 mmoles) de 5-bromopyrιmιdιn-2-amme, 83,4 mg (0,32 mmole) de tétrakistnphénylphosphinepalladium et

60,6 mg (0,32 mmole) d'iodure cuivreux. On porte le mélange à

la température de reflux pendant 15 minutes et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du dichlorométhane, on le lave à l'eau et on évapore de nouveau le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d' éthyle/triéthylam e (25/75/0,12) . On obtient 1,5 g de produit. Rendement = 83,5 %

Masse : M+H (FAB) = 565

Exemple 8 (composé n° 19)

[2R- [ 1 ( S) , 2 , 4β] ] -1- [5- (2-aminopyrimidin-5-yl) -2- [ [3- méthyl-1, 2 , 3 , -tétrahydroquinoléïn-8-yl) sulfonyl] ammo] -1- oxopent-4-ynyl] -4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle

8.1. acide 2- [ [ (3-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinoléin-8-yl) sulfonyl] ammo]pent-4-ynoïque

A 1,5 g (13 mmoles) de chlorhydrate de l'acide 2-aminopent-4- ynoïque en solution dans 50 ml d'un mélange eau-acétone (70/30) , à un pH de 10-11, on ajoute en refroidissant 3,42 g

(14 mmoles) de chlorure de 3-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydroquino- léïne-8-sulfonyle. On agite le mélange à 10 °C, on ajuste le pH à 3 et on évapore le solvant. On extrait la gomme obtenue par de l'acétate d'éthyle et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol/ acide acétique (95/5/0,5) . On obtient 2,8 g de produit. Rendement = 67 % RMN (CDC1 ₃ , 200 MHz) : -C≡CH (s, 2,35) , -CH- (m, 4,05) , aromatiques (t: 6,6, d: 7,1, d: 7,5)

8.2. [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β] ] -4-méthyl-l- [2- [ [3-méthyl-1, 2 , 3 , 4- tétrahydroquinoléïn-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopent-4- ynyl]pipéridine-2-carboxylate d' éthyle Dans 100 ml de dichlorométhane refroidi à 0 °C, on ajoute 2,7 g (8,38 mmoles) d'acide 2- [ [ (3-méthyl-1, 2, 3 ,4- tétrahydroquinoléïn-8-yl) sulfonyl] ammo]pent-4-ynoïque, 4,38 ml (25 mmoles) de dusopropyléthylamine, 1,8 g (8,71 mmoles) de (2R, traπs) -4-méthylpιpéndιne-2-carboxylate

d'éthyle puis 4,55 g (8,7 mmoles) de benzotnazol-1-yl-oxy- tripyrrolidmophosphonium hexafluorophosphate . On laisse revenir la température du mélange à l'ambiante et on le laisse sous agitation à cette température pendant 4 heures. On lave le milieu réactionnel avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % et on évapore le solvant. On purifie le résidu sur chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (97,5/2,5) On obtient 1,9 g de produit. Rendement = 38 %

Masse : M+H (FAB) = 556

8.3. [2R- [ 1 ( S) , 2 , 4β] ] -1- [5- (2-ammopyπmιdιn-5-yl) -2- [ [3- méthyl-1,2,3, 4-tétrahydroquιnoléïn-8-yl) sulfonyl] ammo] -l-oxopent-4-ynyl] -4-méthylpιpérιdme-2- carboxylate d'éthyle Dans 34 ml de piperid e prélablement dégazée et sous atmosphère d'argon, on introduit 0,5 g (1,05 mmoles) de [2R- [ 1 ( S) , 2 , 4β] ] -4-méthyl-l- [2- [ [ (3-méthyl-1, 2,3,4- tétrahydroquιnoléin-8-yl) sulfonyl] amino] -l-oxopent-4-ynyl] pιpérιdιne-2-carboxylate d'éthyle, 25,6 mg (0,11 mmole) de triphénylphosphine, 201 mg (1,16 mmoles) de 5-bromopynmιdm- 2-amme, 61 mg (0,05 mmole) de tétrakistriphénylphos- phmepalladium et 20 mg (0,11 mmole) d'iodure cuivreux. On porte le mélange à la température de reflux pendant

15 minutes et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du dichlorométhane, on le lave à l'eau et on évapore de nouveau le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'étnyle/triéthylamme (25/75/0,12) . On obtient 0,4 g de produit. Rendement = 67 %

Tableau

o

Légende du tableau

- dans la colonne "R ₂ " : -C(C ₆ H ₅ ) ₃ représente un groupe trityle

- dans la colonne "Pf (°C) ou (M+H)" : lorsque le produit est une huile le chiffre entre parenthèse correspond à la valeur de (M+H) ; a) IR: -C≡C- (2361 cm ¹ ) , -COO- (1735 cm ^{' 1} ) , -CON- (1647 cm ^'1 )

- dans la colonne " [α] _D " : c≈l ; CHC1 ₃ - l'absence de toute mention signifie que le composé e sous forme de racémate

Les composés de 1 ' invention sont utiles comme intermédiaires par exemple dans la synthèse de composés de formule (1)

dans laquelle

R _B représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié, R ₉ représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié,

Het représente un groupe 2-amιnopyridyle, 2-aminopynmιdyle, 2-amino-1,2,3, 4-tétrahydropynmidyle, 6-aminopyridazmyle (les dits hétérocycles pouvant être éventuellement substitués sur les autres positions par un groupe (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié) ou un groupe ιmιdazol-4-yle éventuellement substitué en position 2 et/ou 5 par des groupes (C ₁ -C ₄ ) alkyle et en position 1 ou 3 par un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou diméthylaminosulfonyle et

Ar représente soit un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquιnoléin-8-yle ou 3-méthyl-1, 2 , 3 , 4-tétrahydroquιno

lém-8-yle, soit un groupe avec

R ₇ choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -COR, R étant un groupe (C ₁ -C ₇ ) alkyle droit ou ramifié, -(CH ₂ ) _n OCH ₃ ou -CH ₂ 0(C ₂ H ₄ 0) _n CH ₃ (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes

d'halogènes et les groupes (C _x -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié, (C _x -C ₄ ) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, formyle, -CH ₂ OR ₁₀ , -CH ₂ OCOR ₁₀ , -CH ₂ OCONR ₁₀ R ₁₁ , -COOR ₁₀ , -CONR ₁₀ R _n , mtro, -NRioRn, -NHCOR ₁₀ , - H (CH ₂ ) _m OR ₁₀ , R ₁₀ et R _n étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C ₁ -C ₄ ) alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo(C ₅ -C ₈ ) alkyle.

Des composés de formule (1) sont décrits dans la demande de brevet européen 0565396 et dans le brevet français

FR 2718442. Ces composés ont une activité antithrombotique.

Les exemples A et B qui suivent illustrent sans la limiter la synthèse d'un composé de formule (1) à partir des composés de formule (I) .

Exemple A chlorhydrate de [2R- [1 ( S) , 2α, 4β] ] -4-méthyl-l- [2-[[ (3- méthyl-1, 2,3, 4-tétrahydroqumoléιn-8-yl) sulfonyl] ammo] -1- oxo-5- [ (5-méthyl-l__-ιmιdazol-4-yl) ] pentyl]pιpéπdme-2- carboxylate d'éthyle

Dans un ballon de 500 ml sous atmopshère d'azote, on introduit 23 g (32,6 mmoles) de [2R- [ 1 ( S) , 2α, 4β] ] -4-méthyl- 1- [5- [5-méthyl-l- [ (4-méthylphényl) sulfonyl] -ltf-ιmιdazol-4- yl] -2- [ [3-méthylqumolém-8-y1) sulfonyl] amino] -l-oxopent-4- ynyl]piperidme-2-carboxylate d'éthyle et 200 ml de tétrahydrofurane. On ajoute à la température ambiante 10,5 g (77,7 mmoles) de 4-hydroxybenzotrιazol hydrate et on agite le mélange pendant 3,5 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 500 ml d'acétate d'éthyle puis on extrait par une solution aqueuse d'acide chlorhydri¬ que 2 N. On récupère la phase aqueuse, on la lave par 150 ml de tert-butylméthyléther puis on neutralise en a outant 80 g d'hydrogenocarbonate de sodium solide. On extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On reprend le résidu dans 200 ml d'éthanol et 40 ml d'acide acétique et on ajoute 15 g de palladium sur charbon à 10 %. On hydrogène à 60 °C pendant 24 heures à une

pression de 1,5 MPa (15 bars) . On filtre le catalyseur et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (95:5) . On obtient 6,56 g de produit sous forme de base.

On prépare le chlorhydrate par dissolution de la base dans une solution d'acide chlorhydrique aqueux puis lyophili¬ sation.

Point de fusion = 80 °C [α]o° = + ⁶⁷ - ⁵ ° ( = 0 , 2 ; méthanol)

Exemple B

[2J?- [1(S) , 2α, 4β] ] -1- [5- (2-ammopynmidm-5-yl) -2- [ [3- méthylquιnoléïn-8-yl) sulfonyl] amino] -1-oxopentyl] -4- méthylpιpéπdιne-2-carboxylate d'éthyle

On met en solution 800 mg (1,42 mmoles) de [2R- [ 1 (S) , 2 , 4β] ] -1- [5- (2-ammopyrιmιdm-5-yl) -2- [ [3-méthylqumolém-8- yl) sulfonyl] amino] -l-oxopent-4-ynyl] -4-méthylpιpérιdme-2- carboxylate d'éthyle dans 55 ml d'éthanol auxquels on ajoute 424 mg (6,73 mmoles) de for iate d'ammonium et 670 mg de palladium sur charbon à 10 %. On porte le mélange à la température de reflux et on le laisse pendant une heure à cette température sous atmosphère d'argon. On élimine le catalyseur, on évapore le solvant et on traite le résidu par un mélange d'eau et de dichlorométhane. On purifie alors la phase organique par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5) . On obtient 400 mg de produit.

IR : -COO- (1734 cm ^"1 ) , -CON- (1639 cm ^"1 )