FIEBRIGEN ERKRANKUNGEN

Die vorliegende Erfindung betrifft Hittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit Fieber oder disseminierter intravaskulärer Koagulopathie einher¬ gehen und von cerebalen Komplikationen begleitet sein können.

Diese Hittel enthalten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate und übliche Hilfs- und Trägerstoffe. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Prostacyclin- und Carbacyclinderivate zur Herstellung der genannten Hittel.

Aus EP 11591, EP 55208, EP 99536, EP 119949 und EP 64856 sind bereits phar- makologische Wirkungen der Prostacyclin- und Carbacyclinderivate bekannt, die sich hauptsächlich auf die cardio-vaskul re und thromboaggregationshem- mende Wirkung zurückführen lassen.

Es wurde nun gefunden, daß Prostacyclin- uznd Carbacyclinderivate enthal¬ tende Hittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit Fieber oder dissemi¬ nierter intravaskulärer Koagulopathie einhergehen und von cerebralen Kom¬ plikationen begleitet sein können, geeignet sind. Es können auch die Salze dieser Prostacyclin- und Carbacyclinderivate mit physiologisch verträgli¬ chen Basen und deren ß-Cyclodextrinclathrate zur Behandlung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Zu den Krankheiten, die von Fieber oder disseminierter intravaskulärer Koagulopathie begleitet sind und in vielen Fällen zu cerebralen Komplika¬ tionen führen, zählen zum Beispiel der septische Schock, AIDS, Tollwut, Humps und durch Arboviren oder Trypanosomen verursachte Krankheiten sowie alle konsumierenden Erkrankungen (z.B. Tumoren, Tbc, Diabetes). Diese Krankheiten sind von einem erhöhten Tumornekrosefaktor (TNF)-Serumspiegel begleitet. Honoclonale Antikörper können zwar TNF blockieren, jedoch nicht auf die Synthese Einfluß nehmen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daθ die genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate die Synthese von TNF auf der Stufe der TNF-messen- ger-RNA dosisabhängig hemmen.

Prosta- und Ca.rbacycline hemmen die TNF-Synthese auf mRNA-Ebene. Sie sind damit als Therapeutika den monoklonalen Antikörpern vorzuziehen, die nur gegen bereits vorhandenem TNF gerichtet sind. Die monoklonalen Antikörper wirken nur auf das bereits sezernierte TNF. Die gebildeten TNF-s_TNF-Imun- kommplexe müssen wiederum abgebaut werden, was zu klinischen Komplikationen führen kann. Außerdem können die genannten Prosta- und Carbacycline prophy¬ laktisch bei diesen Erkrankungen eingesetzt werden, was für die monoklona¬ len Antikörper nicht in Frage kommt.

Gegenüber P6E. liegt der Vorteil der neuen Hittel in der deutlichen Reduk¬ tion von Nebenwirkungen. PGE erzeugt z.B. selbst Fieber, führt zu erhöhter Konstriktion der glatten Huskulatur und wirkt obendrein abortiv. Die neuen Mittel wirken dagegen βefäß-protektiv und antiödematös.

Als besonders geeignete Prostacyclin- und Carbacyclinderivate erweisen sich Iloprost, Cicaprost, Eptaloprost, Beraprost und Ciprosten.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren sind anorganische und organische Ba¬ sen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Na¬ trium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoni¬ ak, Amiπe, wie Äthanolamin, Diäthanola in. Triäthanolamin, N-Hethylgluca- in, Horpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin u.s.w. Die /3-Cyclodextrin- clathrat-Bildung erfolgt entsprechend EP 259468.

Die Herstellung der genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate wird detailliert in EP 11591. 55208, 119949. 99538 und 84856 beschrieben.

In diesen Patentschriften werden für die Prostacyclin- und Carbacyclinderi¬ vate folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben: Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthrom¬ ben, myocardiale Zytoprotektion; Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkraπkungen, Arterioskle- rose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstrik- tion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und

Darmschleimhaut; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vas- kulären Widerstandes und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nieren¬ durchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, beson¬ ders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Dur chblutung und Antiproliferation.

Die für die genannten Prostacyclin- und Carbacyclinderivate neuen pharmako- logischen Eigenschaften werden nicht beschrieben und stehen auch in keinem direkten Zusammenhang mit den in den EP-Patentschriften beschriebenen Wir¬ kungen.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 μg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.

Die Dosierung einer i.v.-Verabreichung als Dauerinfusion in üblichen wäßri¬ gen Lösungsmitteln, z.B. 0.9Ziger NaCl-Lösung, erfolgt vorzugsweise in Do¬ sierungen zwischen 0,1 ng/kg/min und 0,1 μg/kg/min.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Gale- nik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von cerebral wirkenden Hitteln dienen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsge- mäβen Hittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise die bei cerebralen Komplikationen wirkenden Verbindungen mit den an sich bekannten Hilfs- und Trägerstoffen in eine galenische Formulierung bringt.

Beispiel 1

In vitro Versuche zeigen . , daß Iloprost die durch 50μg/ml LPS induzierte TNF-Produktion der NMRI-Mäuse-Peritonealmakrophagen dosisabhängig hemmt (Abb. 1,2).

Durch intraperitoneale Injektion von 2 Z Stärkelösung wird in NMRI-Häusen eine lokale sterile Entzündung gesetzt. Nach 3-5 Tagen werden die Tiere getötet und die Makrophagen gewonnen.

Die nicht adhärenten Zellen werden abgetrennt.

Zur Aktivierung der Makrophagen wird Lipopolysaccharid (LPS) in den Konzen¬ trationen von 1, 5 μg und 50 μg/ml benutzt.

Als TNF-Assay wird die TNF-sensitive Zellinie WEHI 164 (im Handel zu er¬ halten] verwendet. Das Ausmaß der Zellyse von WEHI 164 ist proportional zur vorhandenen Menge an TNF. In 96 Napfflachbodenmikrotiter-Platten werden die Kulturύberstände und Seren in einer Verdύnnungsreihe austitriert. Eine Ti¬ trationsreihe mit TMÜ-TNF wird als Standard benutzt.

Die Zahl der überlebenden Zellen wird anhand des kolorimetrischen HTT- Testes bestimmt.

Die Berechnung wird durch den Vergleich mit der Standardtitrationsreihe von TMU-TNF mittels der Probitanalyse durchgeführt.

Der Test erlaubt eine Bestimmung von bis zu 0,5 U/ml TNF. Durch Zugabe eines anti-TNF-Antiserums kann zwischen TNFα und TNFß differenziert werden.

BEISPIEL 2

Die Serum TNF-Spiegel der unbehandelten und der Iloprost behandelten Mäuse werden untersucht.

Iloprost hemmt signifikant die TNF-Spiegel im Serum auch noch 4 Tage nach der letzten Injektion.