Dans la formule (I) soit R représente un atome d'azote, R, représente un radicat-CO-NR5R6, -CO-N (CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH20H) 2,-CO-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2, -CO-N (CH2- (CHOH) n-CH20H) 2 dans lequel n est égal à 0,1,2,3 ou 4, -CH2-0-R6,-NR5-CO-R6,-CH2-NR5R6,-CH2-N (CH20H) 2, -CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH20H) 2 dans lequel y est égal à 0,1,2,3 ou 4, -CH2-N (CH (CH20H) 2) 2 ou-CH2-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2 et l'un des substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre est identique à R, et R2 représente un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R, et R4 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6,-CO-N (CH (CH20H) 2)2, -CO-N (CH20H) 2, -CO-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH2- (CHOH) n-CH20H) 2 dans lequel n est égal à 0,1,2,3 ou 4,-CH2-0-R6,-NR5-CO-R6,-CH2-NR5R6,-CH2-N (CH20H) 2, -CH2-N (CH2-(CHOH) y~CH20H) 2 dans lequel y est égal à 0,1,2,3 ou 4, -CH2-N (CH (CH20H) 2) 2 ou-CH2-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2 et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène,

soit R représente un reste CH, R, et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6,-CO-N (CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH20H) 2, -CO-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH2-(CHOH) n-CH20H) 2 dans lequel n est égal à 0,1,2,3 ou 4,-CH2-0-R6)-NR5-CO-R6,-CH2-NR5R6,-CH2-N (CH20H) 2, -CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH20H) 2 dans lequel y est égal à 0,1,2,3 ou 4, -CH2-N (CH (CH20H) 2) 2 ou-CH2-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2 et R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6,-CO-N (CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH20H) 2, -CO-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH2- (CHOH),-CH20H) 2 dans lequel n est égal à 0,1,2,3 ou 4,-CH2-O-R6,-NR5-CO-R6,-CH2-NR5R6,-CH2-N (CH20H) 2, -CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH20H) 2 dans lequel y est égal à 0,1,2,3 ou 4, -CH2-N (CH (CH20H) 2) 2 ou-CH2-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2et Ri et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R6 représente un radical-CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 0, 1,2,3 ou 4,-alk-O-alk-CH20H,-alk-O-alk,-CH (CH20H) 2,-C (CH20H) 3, -C (CH3) (CH20H) 2,-CH2-CH (CH20H) 2 ou-CH (CH20H)- (CHOH),-CH20H dans lequel x est égal à 1,2,3 ou 4, alk représente un radical alkyle.

Dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

Les composés de formule (I) comportant des atomes de carbone asymétriques, présentent des formes stéréoisomères. Ces stéréoisomères font partie de l'invention.

Les médicaments préférés sont ceux qui contiennent un composé de formule (I) choisi parmi les composés suivants : -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide, -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyrazine-2,(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyrazine-2, 5- dicarboxamide, -N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyrazine-2,(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyrazine-2, 6- dicarboxamide, -N,N,N',N'-tétrakis(2-hydroxyétyl)-pyrazine-2,5-dicarboxam ide, -N,N,N',N'-tétrakis(2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2,6-dicarboxy amide, -N,N'-bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamid e, -N, N'-bis- (2, 3-dihydroxyprop-1-yl]-pyrazine-2,6-dicarboxamide, <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyrazine-2,5-dicarboxamide, <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(-2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl]-pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide, -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl]-pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N-méthyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3-dih ydroxyprop-2-yl)- pyrazine-2,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N-(1,3-dihdyroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3-dih ydroxyprop-2-yl)- pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N, N, N', N-tétrakis-(1,3-dihdyorxyprop-2-yl)-pyrazine-2, 5-dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide, -N, N'-bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N-méthyl-N- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3,4-trihydroxybut-1-yl)- pyrazine-2,5-dicarboxamide,

-N-méthyl-N- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3,4-trihydroxybut-1-yl)- pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis-(1, 3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide, -N, N'-bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazine-2, 6-dicarboxamide, -N-méthyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3,4 -tirhydroxybut-2-yl)- pyrazine-2,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N-(1, 4-trihydroxybut-2-yl)- pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazine-2,5- dicarboxamide, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazine-2,6- dicarboxamide, -N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2- (hydroxyméthyl)-3-hdyroxyprop-1-yl]-pyrazine-2,5-dicarboxam ide, -N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2- (hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazine-2,6-dicarboxya mide, -N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin e-2,5- dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin e-2,6- dicarboxamide, -N, N'-bis- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyrazine-2, 5-dicarboxamide, -N, N'-bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyl]-pyrazine-2,6-dicarboxam ide, -N-méthyl-N- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-N'-méthyl-N'- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyrazine-2,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N-[1, 1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyrazine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyrazine-2-, 5-dicarboxamide, -N, N'-bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1yl]-pyrazine-2, 6-dicarboxamide, -N-méthyl-N-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-N'-méthyl- N'-[1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyrazine-2,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-N'-méthyl- N'-[1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyrazine-2,6-dicarboxamide,

-N, N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-pyridine-2, 5-dicarboxamide, -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-pyridine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-pyridine-3,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N- (2-hydroxyéthyl)-N'-m6thyl-N' (2-hydroxyéthyl)-pyridine-2,5- dicarboxamide, -N-méthyl-N-92-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hdyroxyéthyl )-pyridine-2,6- dicarboxamide, -N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyridine-3,(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyridine-3, 5- dicarboxamide, -N,N,N',N'-tétrakis(2-hdyroxyéthyl)-pyridine-2,5-dicarboxa mide, -N,N,N',N'-tétrakis(2-hdyroxyéthyl)-pyridine-2,6-dicarboxa mide, -N,N,N',N'-tétrakis(2-hdyroxyéthyl)-pyridine-3,5-dicarboxa mide, -N, N'-bis- (2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-2,5-dicarboxamide, -N,N'-bis-(2,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-2,6-dicarboxamid e, -N, N'-bis- (2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-3,5-dicarboxamide, <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyridine-2,5-dicarboxamide, <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyridine-2,6-dicarboxamide, <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyridine-3,5-dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-2, 5-dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-2,6-dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-3, 5-dicarboxamide, -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyridine-2,5-dicarboxamide, -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl]-pyridine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl]-pyridine-3,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3-dih ydroxyprop-2-yl)- pyridine-2,5-dicarboxamide,

-N-méthyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3-dih dyroxyprop-2-yl)- pyridine-2,6-dicarboxamide, <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)- pyridine-3,5-dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl]-pyrazine-2, 5-dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-(1,3-dihdyroxyprop-2-yl]-pyrazine-2, 6-dicarboxamide, -N, N'-bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyridine-2,5-dicarboxamide, -N, N'-bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyridine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyridine-3,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3,4-trihydroxybut-1-yl)- pyridine-2,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3,4-trihydroxybut-1-yl)- pyridine-2,6-dicarboxamide, -N-méthyl-N- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3,4-trihydroxybut-1-yl)- pyridine-3,5-dicarboxamide, -N, N'-bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyridine-2,5-dicarboxamide, -N, N'-bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyridine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyridine-3,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3,4 -trihdyroxybut-2-yl)- pyridine-2,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3,4 -trihydroxybut-2-yl)- pyridine-2,6-dicarboxamide, -N-méthyl-N-(1,3,4-trihdyroxybut-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3,4 -trihydroxybut-2-yl)- pyridine-3,5-dicarboxamide, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-2,5- dicarboxamide, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-2, 6-dicarboxamide, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-3,5- dicarboxamide, -N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2- (hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-2,5-dicarboxam ide,

-N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (hydroxym6thyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-2,6-dicarboxami de,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2- (hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-3,5-dicarboxam ide, -N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridin e-2,5- dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridin e-2,6- dicarboxamide, -N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridin e-3,5- dicarboxamide, -N, N'-bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-2,5-dicarboxam ide, -N, N'-bis- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-2,6-dicarboxamide, -N, N'-bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-3,5-dicarboxam ide, <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-N'-méthyl-N'- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-2,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-N'-méthyl-N'- [1,1, 1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-2,6-dicarboxamide, -N-méthyl-N-[1, 1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-3,5-dicarboxamide, -N, N'-bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyridine-2, 5-dicarboxamide, -N, N'-bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1yl]-pyridine-2, 6-dicarboxamide, -N, N'-bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1yl]-pyridine-3, 5-dicarboxamide, -N-méthyl-N- [1, 1-di- (hydroxym6thyl)-6th-1-yl]-N'-méthyl-N'- [1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyridine-2,5-dicarboxamide, -N-méthyl-N-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-N'-méthyl- N'-[1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyridine-2,6-dicarboxamide, -N-méthyl-N-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-N'-méthyl- N'-[1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]pyridine-3,5-dicarboxamide, -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2, 6-diméthanamine,

-N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyi)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyrazine-2,(2-hydroxyéthyi)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyrazine-2, 5- diméthanamine, -N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyrazine-2,(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyrazine-2, 6- diméthanamine, -N,N,N',N'-tétrakis(2-hdyroxyéthyl)-pyrazine-2,5-diméthan amine, -N, N, N', N'-tétrakis (2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2, 6-diméthanamine, -N, N'-bis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazine-2, 6-diméthanamine, <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyrazine-2,5-diméthanamine, <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyrazine-2,6- diméthanamine, -N, N, N', N'-tétrakis-(2,3-dihdyroxyprop-1-yl)-pyrazine-2,5-diméthan amine, -N, N, N', N'-tétrakis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazine-2, 6-diméthanamine, -N,N'-bis-(1,3-dihdyroxyprop-2-yl)-pyrazine-2,5-dim6thanamin e, -N,N'-bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl]-pyrazine-2,6-diméthanami ne, -N-méthyl-N-(1,3-dihdyroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3-dih dyroxyprop-2-yl)- pyrazine-2,5-diméthanamine, -N-méthyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3-dih dyroxyprop-2-yl)- pyrazine-2,6- diméthanamine, -N, N, N', N'-tétrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazine-2,5-diméthan amine, -N, N, N', N'-tétrakis-(1,3-dihdyroxyprop-2-yl)-pyrazine-2,6-diméthan amine, -N, N'-bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyrazine-2,6-diméthanamine, -N-méthyl-N- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3,4-trihydroxybut-1-yl)- pyrazine-2,5-diméthanamine, -N-méthyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2,3,4 -trihydroxybut-1-yl)- pyrazine-2,6-diméthanamine, -N, N'-bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyrazine-2, 6-diméthanamine,

-N-méthyl-n-(1,3,4-trihdyroxybut-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3,4 -trihydroxybut-2-yl)- pyrazine-2,5-diméthanamine, -N-méthyl-N-(1, 4-trihydroxybut-2-yl)- pyrazine-2,6-diméthanamine, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazine-2, 6-diméthanamine, -N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2- (hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazine-2,5-diéthanam ine, -N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2- (hydroxyméthyl)-3-hdyroxyprop-1-yl]-pyrazine-2,6-diméthana mine, -N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin e-2,5- diméthanamine, -N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyrazin e-2,6- diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyl]-pyrazine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyl]-pyrazine-2, 6-diméthanamine, -N-méthyl-N- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-N'-méthyl-N'- [1,1,1-tri- (hdyroxyméthyl)-méthyl]-pyrazine-2,5-diméthanamine, -N-méthyl-N-[1, 1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyrazine-2,6-diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyrazine-2,5-diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1-di (hdyroxyméthyl)-éth-1yl]-pyrazine-2,6-diméthanamine, -N-méthyl-N-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-N'-méthyl- N'-[1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyrazine-2,5-diméthanamine, -N-méthyl-N-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-N'-méthyl- N'-[1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyrazine-2,6-diméthanamine, -N, N'-bis- (2-hydroxyéthyl)-pyridine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-pyridine-2, 6-diméthanamine, -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyl)-pyridine-3, 5-diméthanamine,

-N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyridine-2,(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyridine-2, 5- diméthanamine, -N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyridine-2,(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyridine-2, 6- diméthanamine, -N-méthyl-N-(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyridine-3,(2-hydroxyéthyl)-N'-méthyl-N'(2-hydroxyéthyl )-pyridine-3, 5- diméthanamine, -N,N,N',N'-tétrakis(2-hydroxyéthyl)-pyridine-2,5-diméthan amine, -N,N,N',N'-tétrakis(2-hydroxyéthyl)-pyridine-2,6-diméthan amine, -N, N, N', N'-tétrakis (2-hydroxyéthyl)-pyridine-3, 5-diméthanamine, -N, N'-bis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-2, 6-diméthanamine, -N, N'-bis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-3, 5-diméthanamine, <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyridine-2,5- diméthanamine, <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyridine-2,6- diméthanamine, <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)- pyridine-3,5-diméthanamine, -N, N, N', N'-tétrakis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-2, 5-diméthanamine, -N, N, N', N'-tétrakis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-2, 6-diméthanamine, -N, N, N', N'-tétrakis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyridine-3, 5-diméthanamine, -N,N'-bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyridine-2,5-diméthanami ne, -N,N'-bis-(1,3-dihdyroxyprop-2-yl]-pyridine-2,6-diméthanami ne, -N,N'-bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl]-pyridine-3,5-diméthanami ne, -N-méthyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3-dih dyroxyprop-2-yl)- pyridine-2,5-diméthanamine, -N-méthyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3-dih dyroxyprop-2-yl)- pyridine-2,6-diméthanamine, -N-méthyl-N-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3-dih dyroxyprop-2-yl)- pyridine-3,5- diméthanamine,

-N, N, N', N'-tétrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl]-pyridine-2,5-diméthan amine, -N, N, N', N'-tétrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl]-pyridine-2,6-diméthan amine, -N, N, N', N'-tétrakis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl]-pyridine-3,5-diméthan amine, -N, N'-bis- (2,3, 4-trihdyroxybut-1-yl)-pyridine-2,5-dim6thanamine, -N, N'-bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyridine-2, 6-diméthanamine, -N, N'-bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-pyridine-3, 5-diméthanamine, -N-méthyl-N- (2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3,4-trihydroxybut-1-yl)- pyridine-2,5- diméthanamine, <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N-(2,3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'-(2, 3, 4-trihydroxybut-1-yl)- pyridine-2,6-diméthanamine, -n-méthyl-N-(2, 3,4-trihydroxybut-1-yl)-N'-méthyl-N'- (2, 3,4-trihydroxybut-1-yl)- pyridine-3,5- dim6thanamine, -N, N'-bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyridine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyridine-2, 6-diméthanamine, -N, N'-bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-pyridine-3, 5-diméthanamine, -N-méthyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3,4 -trihydroxybut-2-yl)- pyridine-2,5-diméthanamine, -N-méthyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3,4 -trihydroxybut-2-yl)- pyridine-2,6-diméthanamine, -N-méthyl-N-(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-N'-méthyl-N'-(1,3,4 -trihydroxybut-2-yl)- pyridine-3,5-diméthanamine, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-2, 6-diméthanamine, -N, N'-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-3, 5-diméthanamine, -N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2- (hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-2,5-diméthana mine, -N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2- (hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-2,6-diméthana mine, -N-méthyl-N-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-N'-mét hyl-N'-[2- (hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridine-3,5-diméthana mine,

-N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridin e-2,5- diméthanamine, -N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridin e-2,6- diméthanamine, -N, N, N', N'-tétrakis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yl]-pyridin e-3,5- diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-2, 5-diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-2, 6-diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-3, 5-diméthanamine, <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-N'-méthyl-N'- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-2,5-diméthanamine, <BR> <BR> <BR> <BR> -N-méthyl-N- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-N'-méthyl-N'- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-2,6-diméthanamine, -N-méthyl-N-[1, 1-tri- (hydroxyméthyl)-méthyl]-pyridine-3,5-diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyridine-2,5-diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyridine-2,6-diméthanamine, -N, N'-bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1 yl]-pyridine-3, 5-diméthanamine, -N-méthyl-N-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-N'-méthyl- N'-[1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyridine-2,5-diméthanamine, -N-méthyl-N-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-N'-méthyl- N'-[1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyridine-2,6-diméthanamine, -N-méthyl-N-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-N'-méthyl- N'-[1,1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-yl]-pyridine-3, 5-diméthanamine -2,5-bis-(2-hydroxyéthyloxyméthyl)-pyrazine, -2,6-bis-(2-hydroxyéthyloxyméthyl)-pyrazine, -2,5-bis-[(2R)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxyméthyl]-pyrazine, -2,5-bis-[(2S)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxyméthyl]-pyrazine, -2,6-bis- [ (2R)-2, 3-dihydroxyprop-1-yloxyméthyl]-pyrazine, -2,6-bis-[(2S)-2,3-dihydroxyprop-1-yloxyméthyl]-pyrazine,

-2,5-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yloxyméthyl)-pyrazine, -2,6-bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yloxyméthyl]-pyrazine, 4-trihydroxybut-1-yloxyméthyl)-pyrazine, 4-trihydroxybut-1-yloxyméthyl0-pyrazine, 4-trihydroxybut-2-yloxyméthyl)-pyrazine, 4-trihydroxybut-2-yloxyméthyl)-pyrazine, -2,5-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yloxyméthyl]-p yrazine, -2,6-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hdyroxyprop-1-yloxyméthyl]-p yrazine, 1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyloxyméthyl]-pyrazine, 1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyloxyméthyl]-pyrazine, (hydroxyméthyl)-éth-1-yloxyméthyl]-pyrazine, (hydroxyméthyl)-éth-1 yloxyméthyl]-pyrazine, -2,5-bis- (2-hydroxyéthyloxyméthyl)-pyridine, -2,6-bis-(2-hydroxyéthyloxyméthyl)-pyridine, -3,5-bis-(2-hydroxyéthyloxyméthyl)-pyridine, -2.5-bis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yloxyméthyl)-pyridine, -2,6-bis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yloxyméthyl)-pyridine, -3,5-bis-(2, 3-dihydroxyprop-1-yloxyméthyl)-pyridine, -2,5-bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yloxyméthyl)-pyridine, -2,6-bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yloxyméthyl)-pyridine, -3,5-bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yloxyméthyl)-pyridine, -2,5-bis-(2,3,4-trihydroxybut-1-yloxyméthyl)-pyridine, 4-trihydroxybut-1-yloxyméthyl)-pyridine, 4-trihdyroxybut-1-yloxyméthyl)-pyridine, 4-trihydroxybut-2-yloxyméthyl)-pyridine, 4-trihydroxybut-2-yloxyméthyl]-pyridine, 4-trihdyroxybut-2-yloxyméthyl)-pyridine, -2,5-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yloxyméthyl]-p yridine, -2,6-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yloxyméthyl]-p yridine, -3,5-bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-yloxyméthyl]-p yridine,

1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyloxyméthyl]-pyridine, 1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyloxyméthyl]-pyridine, 1-tri-(hydroxyméthyl)-méthyloxyméthyl]-pyridine, (hydroxyméthyl)-éth-1-yloxyméthyl]-pyridine, (hydroxyméthyl)-éth-1 yloxyméthyl]-pyridine, (hydroxyméthyl)-éth-1 yloxyméthyl]-pyridine, -bis-N,N'-(2-hydroxyéthylamido)-2,5-pyrazine, -bis-N, N'- (2-hydroxyéthylamido)-2,6-pyrazine, -bis-[N-méthyl-(2-hydroxyéthylamido)]-2,[N-méthyl-(2-hydr oxyéthylamido)]-2, 5-pyrazine, -bis-[N-méthyl-(2-hdyroxyéthylamido)]-2,6-pyrazine, <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (2, 3-dihydroxyprop-1-ylamido)-2,5-pyrazine,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (2, 3-dihydroxyprop-1-ylamido)-2,6-pyrazine -bis-[N-méthyl-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-2,5-pyrazine, -bis-[N-méthyl-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-2,6-pyrazine, -bis-(N-méthyl-((1, 3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2,(N-méthyl-((1, 3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2, 5-pyrazine, -bis-(N-méthyl-((1, 3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2,(N-méthyl-((1, 3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2, 6-pyrazine, <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)-2,5-pyrazine,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)-2,6-pyrazine, -bis-[N-méthyl-(2, 3,4-trihydroxybut-1-yl amido)]-2,5-pyrazine, -bis-[N-méthyl-(2,3,4-trihydroxybut-ylamido)]-2,6-pyrazine, <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)-2,5-pyrazine,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)-2,6-pyrazine, -bis-[N-méthyl-(1,3,4-trihydroxybut-ylamido)]-2,5-pyrazine, -bis-[N-méthyl-(1, 3,4-trihydroxybut-2-yl amido)]-2,6-pyrazine, -bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-2,5-pyrazi ne, -bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-2,6-pyrazi ne, -bis-{[N-méthyl-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido ]}-2,5-pyrazine, <BR> <BR> <BR> -bis-{[N-méthyl-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido ]}-2, 6-pyrazine -bis- [1,1, 1-tri-(hydroxyméthyl)-méthylamido]-2, 5-pyrazine, -bis- [1,1, 1-tri-(hdyroxyméthyl)-méthylamido]-2, 6-pyrazine,

-bis- { [N-méthy)- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthylylamido]}-2, 5-pyrazine -bis-{[N-méthyl-[1, 1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthylylamido]}-2,6-pyrazine -bis-[1,1-di(hydroxyméthyl)-éth-1-ylamido]-2,5-pyrazine, -bis-[1,1-di(hydroxyméthyl)-éth-1-ylamido]-2,6-pyrazine, -bis-{[N-méthyl-[1,1-di(hydroxyméthyl)-éth-1-ylamido]}-2, 5-pyrazine, -bis-{[N-méthyl-[1,1-di(hydroxyméthyl)-éth-1-ylamido]}-2, 6-pyrazine, -bis-N, N'- (2-hydroxyéthylamido)-2,5-pyridine, -bis-N, N'- (2-hydroxyéthylamido)-2,6-pyridine, -bis-N, N'- (2-hydroxyéthylamido)-3,5-pyridine, -bis-[N-méthyl-(2-hydroxyéthylamido)]-2,[N-méthyl-(2-hydr oxyéthylamido)]-2, 5-pyridine, -bis-[N-méthyl-(2-hydroxyéthylamido)]-2,6-pyridine, -bis-[N-méthyl-(2-hydroxyéthylamido)]-3,[N-méthyl-(2-hydr oxyéthylamido)]-3, 5-pyridine, -bis-(2,3-dihdyroxyprop-1-ylamido)-2,5-pyridine, <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (2, 3-dihydroxyprop-1-ylamido)-2,6-pyridine<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (2, 3-dihydroxyprop-1-ylamido)-3,5-pyridine -bis-[N-méthyl-(2, 3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-2,[N-méthyl-(2, 3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-2, 5-pyridine, -bis-[N-méthyl-(2,3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-2,6-pyridine, -bis-[N-méthyl-(2, 3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-3,[N-méthyl-(2, 3-dihydroxyprop-1-ylamido)]-3, 5-pyridine, -bis-(N-méthyl-((1, 3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2,(N-méthyl-((1, 3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2, 5-pyridine, -bis-(N-méthyl-((1, 3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2,(N-méthyl-((1, 3-dihydroxyprop-2-ylamido)-2, 6-pyridine, <BR> <BR> <BR> <BR> -bis-(N-méthyl-((1, 3-dihydroxyprop-2-ylamido)-3, 5-pyridine,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)-2,5-pyridine,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)-2,6-pyridine,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)-3,5-pyridine, -bis-[N-méthyl-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)]-2,5-pyridin e, -bis-[N-méthyl-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)]-2,6-pyridin e, -bis-[N-méthyl-(2,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)]-3,5-pyridin e, <BR> <BR> <BR> -bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)-2,5-pyridine,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)-2,6-pyridine,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- (1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)-3,5-pyridine,

-bis-[N-méthyl-(1,3,4-trihydroxybut-2-ylamido)]-2,5-pyridin e, -bis-[N-méthyl-(1, 3,4-trihydroxybut-2-yl amido)]-2,6-pyridine, -bis-[N-méthyl-(1,3,4-trihydroxybut-1-ylamido)]-3,5-pyridin e, -bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-2,[2-(hydr oxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-2, 5-pyridine, -bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-2, 6-pyridine, -bis-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-3,[2-(hydr oxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido]-3, 5-pyridine, -bis-{[N-méthyl-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido ]}-2,{[N-méthyl-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamido ]}-2, 5-pyridine %-bis-{[N-méthyl-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamid o]}-2,6-pyridine %-bis-{[N-méthyl-[2-(hydroxyméthyl)-3-hydroxyprop-1-ylamid o]}-3,5-pyridine <BR> <BR> <BR> -bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthylamido]-2,5-pyridine,<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthylamido]-2,6-pyridine,<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- [1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthylamido]-3,5-pyridine, -bis- { [N-méthy)- [1,1,1-tri- (hydroxyméthyl)-méthylylamido]}-2, 5-pyridine -bis-{[N-méthyl-[1,1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthylylaido]} -2,6-pyridine -bis-{[N-méthyl-[1, 1,1-tri-(hydroxyméthyl)-méthylylamido]}-3,5-pyridine -bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1-ylamido]-2,5-pyridine, -bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1-yalmido]-2, 6-pyridine, -bis- [1,1-di (hydroxyméthyl)-éth-1-ylamido]-3, 5-pyridine, -bis-{[N-méthyl-[1,1-di-(hydroxyméthyl)-éth-1-ylamido]}-2 ,5-pyridine <BR> <BR> <BR> -bis- { [N-méthyl- [1, 1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-ylamido]}-2, 6-pyridine<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -bis- { [N-méthyl- [1, 1-di- (hydroxyméthyl)-éth-1-ylam ido]}-3, 5-pyridine ou un stéréoisomère de ces composés ou un sel d'un tel composé avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.

Les médicaments particulièrement préférés sont ceux qui contiennent un composé de formule (I) dans laquelle soit R représente un atome d'azote, R, représente un radical-CO-NR5R6, -CO-N (CH2- (CHOH) n-CH20H) 2 dans lequel n est égal à 0,1,2,3 ou 4, -CH2-NR5R6,-CH2-N (CH2-(CHOH)y-CH2OH)2 dnas lequel y est égal à 0,1,2,

3 ou 4, et l'un des substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et !'autre est identique à Ri, R2 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R6 représente un radical-CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 0,1,2,3 ou 4, -alk-O-alk-CH20H,-alk-O-alk,-CH (CH20H) 2,-C (CH20H) 3 ou, soit R représente un reste CH, R, et R4 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R6 représente un radical-CH (CH20H) 2, soit R représente un reste CH, R, et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-NR5-CO-R6, R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R6 représente un radical-alk-O-alk, soit R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6,-CH2-O-R6,-NR5-CO-R6,-CH2-NRsR6, Ri et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R6 représente un radical-alk-O-alk, -CH (CH20H) 2,-C (CH20H) 3,-C (CH3) (CH20H) 2, alk représente un radical alkyle leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minera) ou organique pharmaceutiquement acceptable.

Les médicaments encore plus particulièrement préférés sont ceux qui contiennent en tant que principe actif un composé de formule (I) choisi parmi les composés suivants : -N, N'-bis-[(tris-(hydroxyméthyl) méthyl]-pyræine-2,5-dicarboxamide

-N-méthyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tétrahydroxyhex-1-yl]-n '-méthyl-N'- [ (2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazine-2,5-dicarboxamide -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yi)-pyrazine-2,5-dicarboxamide -N, N'-bis- (2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide -N, N, N', N'-tétrakis (2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2, 5-dicarboxamide -bis-{N-[2(R,S)-3-dihydroxyprop-1-yl]-N-méthyl}-pyrazine-2, 5-dicarboxamide -N, N'-bis-(2-méthoxyéthyl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyloxyéthyl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyridine-2,6-dicarboxamide -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxy-2-méthylprop-2-yl)-pyridine-2,6-dicarboxamide -N, N-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyridine-3,5-dicarboxamide -N, N'-bis (1, 3-dihdyroxyprop-2-yl)-pyrazine-2,5-diméthanamine - N,N,N',N'-tétrakis(2-hdyroxyéthyl)-pyrazine-2,5-dim6thanam ine -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazine-2, 5-diméthanamine -N, N'- (1, 3-dihydroxy-2-méthylprop-2-yl)-pyridine-2, 6-diméthanamine -N, N'- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyridine-2, 6-diméthanamine -2,5-bis-N, N'-(3-méthoxyprop-1-ylamido) pyridine -2,6-bis (2-méthoxyéthyloxyméthyl) pyridine -N-méthyl-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-tétrahydroxyhex-1-yl]-N '-méthyl- N' [ (2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4, 5-tétrahydroxyhex-1-yl]-pyrazine-2, 5-diméthanamine

-2,6-bis-N, N'- (1, 3-dihydroxy-2-méthylprop-2-ylamido) pyridine-2,6-bis-N, N'- (1,3-dihydroxy-2-méthylprop-2-ylamido) pyridine ou un sel d'un tel composé avec un acide minera ! ou organique pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule (I) pour lesquels R, et ? 4 représentent chacun un atome d'hydrogène et soit (a) R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6 pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un radical -CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 0 ou bien R5 représente un un radical alkyle contenant 1 atome de carbone et R6 représente un radical -CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 0, soit (b) R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical -CH2-NR5R6 pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un radical-CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 4, soit (c) R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-NR5R6 pour lequel R5 représente un radical alkyle contenant 1 atome de carbone et R6 représente un radical -CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 0, soit (d) R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical -CH2-OR6 pour lequel R6 représente un radical-CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 0 sont décrits mais aucune activité pharmacologique n'est mentionné pour ceux-ci (J. RAMMO et coll., Liebigs Ann., 11,1757 (1995) ; I. O. KADY et coll., Tetrahedron Letters, 36,23,4031 (1995) ; S.

KUMAR et coll., Tetrahedron Letters, 37,12,2071 (1996), T. IZUMI et coll., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61,3565 (1988)).

Le composé de formule (I) pour lequel R représente un reste CH, Ri et R4 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6 pour lequel R5 est un atome d'hydrogène, R6 représente un radical-CH2- (CHOH) m-CH20H

et n est égal à 0, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène est décrit dans le brevet japonais JP63-8143.

Aucune activité pharmacologique n'est décrite pour les composés connus.

Les autres composés de formule (I) sont nouveaux et font partie de l'invention en tant que tels.

Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels : soit R représente un atome d'azote, R, représente un radical-CO-NR5R6, -CO-N (CH2-(CHOH) n-CH20H) 2 dans lequel n est égal à 0,1,2,3 ou 4, -CH2-NR5R6,-CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH20H) 2dans lequel y est égal à 0,1,2, 3 ou 4, et l'un des substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre est identique à Ri, R2 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R6 représente un radical-CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 0,1,2,3 ou 4, -alk-O-alk-CH20H,-alk-O-alk,-CH (CH20H) 2,-C (CH20H) 3 ou, soit R représente un reste CH, R, et R4 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R6 représente un radical-CH (CH20H) 2, soit R représente un reste CH, R, et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-NR5-CO-R6, R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R6 représente un radical-alk-O-alk, soit R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6,-CH2-0-R6,-NR5-CO-R6,-CH2-NR5R6, R, et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, R5 représente un atome

d'hydrogène ou un radical alkyle et R6 représente un radical-alk-O-alk, -CH (CH20H) 2,-C (CH20H) 3,-C (CH3) (CH20H) 2, alk représente un radical alkyle leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minerai ou organique pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule (I) encore plus particulièrement préférés sont les composés suivants : - N,N'-bis-[(tris-(hydroxyméthyl)méthyl]-pyrazine-2,5-dicarb oxamide - N-méthyl-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-tétrahydroxyhex-1-yl]-N'-méthyl-N'- [ (2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazine-2,5-dicarboxamide - N,N'-bis-(1,3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide - N,N'-bis-(1,3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide -N, N, N', N'-tétrakis (2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2, 5-dicarboxamide -bis-{N-[2 (R, S)-3-dihdroxyprop-1-yl]-N-méthyl}-pyrazine-2, 5-dicarboxamide -N, N'-bis-(2-méthoxyéthyl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide -N, N'-bis-(2-hydroxyéthyloxyéthyl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide -N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyridine-2,6-dicarboxamide - N,N'-bis-(1,3-dihydroxy-2-méthylprop-2-yl)-pyridine-2,6-dic arboxamide - N,N'-bis-(1,3-dihydroxy-2-yl)-pyridine-3,5-dicarboxamide -N, N'-bis -N, N, N', N'-tétrakis (2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2, 5-diméthanamine

- N,N'-bis-(1,3-dihydroxy-2-yl)-pyridine-2,5-diméthanamine - N,N'-bis-(1,3-dihydroxy-2-méthylprop-2-yl)-pyridine-2,6-dim éthanamine - N,N'-bis-(1,3-dihydroxy-2-yl)-pyridine-2,6-diméthanamine -2,5-bis-N, N'- (3-méthoxyprop-1-ylamido) pyridine -2,6-bis (2-méthoxyéthyloxyméthyl) pyridine - n-méthyl-N-[(2s, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-tétrahydoxyhex-1-yl]-N'-méthyl- N' [ (2S, 3R, 4R, -2,6-bis-N, N'- (1, 3-dihydroxy-2-méthylprop-2-ylamido) pyridine-2,6-bis-N, N'- (1,3-dihydroxy-2-méthylprop-2-ylamido)pyridine et leurs sels avec un acide minera ! ou organique.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un atome d'azote, Ri représente un radical-CO-NR5R6,-CO-N (CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH20H) 2, -CO-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH2- (CHOH) n-CH20H) 2, et l'un des substituants R3 et R4 représente un atome d'hydrogène et t'autre est identique à R, et R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule : dans laquelle l'un des substituants Ra ou Rb représente un radical carboxy et t'autre un atome d'hydrogène, ou un dérivé réactif de ce diacide, sur une amine HNRcRd (III) dans laquelle soit Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rd représente un radical-CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 0,1,2,3 ou 4,-alk-O-alk-CH20H,-alk-O-alk,

-CH (CH20H) 2,-C (CH20H) 3,-C (CH3) (CH20H) 2-CH2-CH (CH20H) 2 ou -CH (CH20H) (CHOH) x-CH20H dans lequel x est égal à 1,2,3 ou 4 et alk représente un radical alkyle, soit Rc et Rd sont identiques et représentent chacun un radical-CH2- (CHOH) n-CH20H dans lequel n est égal à 0,1,2,3 ou 4,-CH (CH20H) 2,-CH20H ou-CH2-CH (CH20H) 2.

Lorsque l'on met en oeuvre le diacide (II), on opère en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N, N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2-éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un diester, on opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8- bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou 0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre 0 et 40°C.

Les dérivés de formule (II) et leurs dérivés réactifs sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par W. J. Schut, H. I. X. Mager et W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 80, 391 (1961) et H. I. X. Mager et W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 77,827 (1958) ou par oxydation du dérivé diméthylé correspondant, par exemple au moyen d'oxyde de sélénium, au sein d'un mélange eau-pyridine, à une température comprise entre 60 et 100°C. Les diesters sont obtenus par

estérification des diacides, de préférence au moyen d'un alcool aliphatique inférieur (1-4C), en présence d'un acide (de préférence t'acide sulfurique), à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés diméthylés correspondants sont commerciaux ou peuvent être obtenus notamment par adaptation ou application des méthodes décrites dans « The Pyrazines » G. B. Barlin Chapitre 4, pp68-77 dans « The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger et E. C. Taylor Editeurs-1982- Interscience Publishers.

Les amines de formule (III) sont commercialisées ou peuvent être obtenues notamment par adaptation ou application des méthodes décrites dans Houben-Weyl «Methoden der Organischen Xl/1pp1-1037-Volume Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1957).

Les composés de formule (I) pour lesquels soit R représente un reste CH, R, et R4 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NRSR6, -CO-N (CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH20H) 2,-CO-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2, -CO-N (CH2- (CHOH) n-CH20H) 2, et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R, et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CO-NR5R6,-CO-N (CH (CH20H) 2) 2, -CO-N (CH20H) 2,-CO-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH2- (CHOH) n-CH20H) 2 et R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical -CO-NR5R6,-CO-N (CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH20H) 2, -CO-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2,-CO-N (CH2- (CHOH) n-CH20H) 2 et R et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un diacide de formule :

dans laquelle soit Re et Rh sont identiques et représentent chacun un radical carboxy et Rf et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Re et Rg sont identiques et représentent chacun un radical carboxy et Rf et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Rf et Rg sont identiques et représentent chacun un radical carboxy et Re et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène ou un dérivé réactif de ce diacide sur une amine HNRcRd (III) dans laquelle soit Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rd représente un radical-CH2- (CHOH) m-CH20H dans lequel m est égal à 0,1,2,3 ou 4,-alk-O-alk-CH20H,-alk-O-alk, -CH (CH20H) 2,-C (CH20H) 3,-C (CH3) (CH20H) 2-CH2-CH (CH20H) 2 ou -CH (CH20H) (CHOH) X-CH20H dans lequel x est égal à 1,2,3 ou 4 et alk représente un radical alkyle, soit Rc et Rd sont identiques et représentent chacun un radical-CH2- (CHOH) n-CH20H dans lequel n est égal à 0,1,2,3 ou 4,-CH (CH20H) 2,-CH20H ou-CH2-CH (CH20H) 2.

Cette réaction s'effectue dans les conditions mentionnées précédemment pour la réaction de (II) avec (III).

Les dérivés de formule (IV) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par H. Meyer, Mont. Chem., 24,195 (1903) et Mont. Chem., 35,781 (1914) ou par oxydation des dérivés diméthylés correspondants qui sont commerciaux, par exemple au moyen de permanganate de potassium à une température comprise entre 20°C et 100°C. Les diesters sont obtenus par estérification des diacides, de préférence au moyen d'un alcool aliphatique inférieur (1-4C), en présence d'acide (de préférence l'acide sulfurique), à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un atome d'azote, R, représente un radical-CH2-O-R6 et l'un des substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre est identique à R, et R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule : dans laquelle l'un des substituants Ri ou Rj représente un radical-CH2CI et t'autre un atome d'hydrogène sur un dérivé R60H (VI) pour lequel R6 a les mêmes significations que dans la formule (I) et dans lequel les fonctions hydroxy sont éventuellement protégées sous forme d'acétal cyclique.

Cette réaction s'effectue généralement par action de I'alcoolate de métal alcalin (sodium ou potassium de préférence) correspondant à R60H dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'alcoolate de métal alcalin peut être obtenu par action d'une base (hydroxyde ou méthylate de sodium ou de potassium) sur I'alcool R60H correspondant.

Les dérivés de formule (V) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par les méthodes décrites dans « The Pyrazines"G. B. Barlin Chapitre 5, pp114- 116 dans « The Chemistry of Heterocyclic Compounds » A. Weissberger et E. C. Taylor Editeurs-1982-Interscience Publishers, et notamment par halogénation du dérivé diméthylé correspondant au moyen d'un agent halogénant tel que la N-chlorosuccinimide dans un solvant inerte tel que le tétrachlorure de carbone, en présence d'un peroxyde d'alkyle (par exemple le peroxyde de benzoyle), à une température comprise entre 40°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés R60H (VI) sont commercialisés ou peuvent être obtenus notamment par application ou adaptation des méthodes décrites dans Houben-Weyl « Methoden der Organischen Chemie » Volume Vl/1A partie 1, pp1-653-4eme édition-Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1979), volume Vl/1A partie 2, pp771-1516-4eme édition-Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1980) et volume Vl/1B pp1-976-4eme édition-Georg Thieme Verlag- Stuttgart (1984).

Les composés de formule (I) pour lesquels soit R représente un reste CH, R, et R4 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-O-R6 et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R, et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-O-R6 et R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-O-R6 et R, et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (IV) dans laquelle soit Re et Rh sont identiques et représentent chacun un radical-CH2CI et Rf et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Re et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-CH2CI et Rf et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Rf et Rg sont identiques et représentent chacun un radical -CH2CI et Re et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène sur un dérivé R60H (VI) pour lequel R6a les mêmes significations que dans la formule (1) et dans lequel les fonctions hydroxy sont éventuellement protégées sous forme d'acétal cyclique.

Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles mentionnées précédemment pour la réaction de (V) avec (VI).

Les dérivés de formule (IV) dans laquelle soit Re et Rh sont identiques et représentent chacun un radical-CH2CI et Rf et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Re et Rg sont identiques et représentent chacun un

radical-CH2CI et Rf et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Rf et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-CH2CI et Re et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans « Pyridine and its Derivatives Supplement (Part Two) » dans « The Chemistry of Heterocyclic Compounds"A. Weissberger et E. C. Taylor Editeurs-1974 pp456-475- Interscience Publishers et notamment par halogénation du dérivé diméthylé correspondant au moyen d'un agent halogénant tel que la N-chlorosuccinimide dans un solvant inerte tel que le tétrachlorure de carbone et en présence d'un peroxyde d'alkyle (par exemple le peroxyde de benzoyle) à une température comprise entre 40°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un atome d'azote, R, représente un radical-CH2-NR5R6,-CH2-N (CH20H) 2, -CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH20H) 2,-CH2-N (CH (CH20H) 2) 2 ou -CH2-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2 et l'un des substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre est identique à Ri, et R2 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (V) dans laquelle l'un des substituants Ri et Rj représente un radical-CH2CI et l'autre un atome d'hydrogène sur une amine HNRcRd (III) dans laquelle Rc et Rd ont les mêmes significations que précédemment.

Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) ou un solvant chloré (tétrachlorure de carbone, chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8-bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5-bi- cyclo [4.3.0] nonène-5 par exemple).

Les composés de formule (I) pour lesquels soit R représente un reste CH, R1 et R4 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-NR5R6, -CH2-N (CH20H) 2,-CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH20H) 2,-CH2-N (CH (CH20H) 2) 2 ou -CH2-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2 et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R, et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-NR5R6,-CH2-N (CH20H) 2 -CH2-N (CH2-(CHOH) y-CH20H) 2,-CH2-N (CH (CH20H) 2) 2, ou -CH2-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2 et R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-NR5R6,-CH2-N (CH20H) 2, -CH2-N (CH2- (CHOH) y-CH20H) 2,-CH2-N (CH (CH20H) 2) 2 ou -CH2-N (CH2-CH (CH20H) 2) 2 et Ri et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (IV) dans laquelle soit Re et Rh sont identiques et représentent chacun un radical -CH2CI et Rf et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Re et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-CH2CI et Rf et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Rf et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-CH2CI et Re et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène sur une amine amine HNRcRd (III) dans laquelle Rc et Rd ont les mêmes significations que précédemment.

Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles mentionnées précédemment pour la réaction de (V) avec (ici).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un atome d'azote, R, représente un radical-NR5-CO-R6 et l'un des substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et t'autre est identique à R1, et R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :

dans laquelle R5 a les mêmes significations que dans la formule (I) et l'un des substituants Rk ou RI représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical NHR5 dans lequel R5 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un acide HOOC-R6 (VIII) pour lequel R6 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un dérivé réactif de cet acide et, en particulier, un halogénure de cet acide.

Cette réaction s'effectue généralement en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exem- pie le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N, N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8-bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5-bi- cyclo [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque l'on utilise un chlorure de t'acide (VIII), on opère généralement au sein du tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les dérivés de formule (Vil) sont commercialisés ou peuvent être obtenus notamment par application ou adaptation des méthodes décrites dans « The Pyrazines,, G. B. Barlin Chapitre 8, pp205-246 dans « The Chemistry of

Heterocyclic Compounds"A. Weissberger et E. C. Taylor Editeurs-1982- Interscience Publishers, Les dérivés HOOC-R6 (VIII) sont commercialisés ou peuvent être obtenus notamment par application ou adaptation des méthodes décrites dans Houben-Weyl « Methoden der Organischen Chemie » Volume VIII Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1952).

Les composés de formule (1) pour lesquels soit R représente un reste CH, R, et R4 sont identiques et représentent chacun un radical-NR5-CO-R6 et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, Ri et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-NR5-CO-R6 et R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical -NR5-CO-R6 et R, et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (IV) dans laquelle soit Re et Rh sont identiques et représentent chacun un radical-NHR5 et Rf et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Re et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-NHR5 et Rf et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Rf et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-NHR5 et Re et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène sur un dérivé HOOC-R6 (VIII) pour lequel R6 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un dérivé réactif de cet acide tel qu'un chlorure.

Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles mentionnées précédemment pour la réaction de (Vil) avec (VIII).

Les dérivés de formule (IV) dans laquelle soit Re et Rh sont identiques et représentent chacun un radical-NHR5 et Rf et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Re et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-NHR5 et Rf et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Rf

et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-NHRs et Re et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans « Pyridine and its Derivatives Supplement (Part Three) » dans « The Chemistry of Heterocyclic Compounds » A. Weissberger et E. C. Taylor Editeurs-1974 pp41-256- Interscience Publishers.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un atome d'azote, R, représente un radical-CH2-O-R6 dans lequel R6 représente un radical -alk-O-alk et l'un des substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène et l'autre est identique à R, et R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule : dans laquelle l'un des substituants Rm ou Rn représente un radical-CH20H et t'autre un atome d'hydrogène sur un dérivé Hal-alk-O-alk (X) pour lequel alk représente un radical alkyle et Ha ! représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore ou de brome.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à 20°C.

Les dérivés de formule (IX) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par les méthodes décrites dans « The Pyrazines » G. B. Barlin dans « Thé Chemistry of Heterocyclic Compounds » A. Weissberger et E. C. Taylor Editeurs-1982-Interscience Publishers.

Les dérivés Hal-alk-O-alk sont commercialisés ou peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans Houben-Weyl « Methoden der Organischen Chemie,, Volume V/4 Georg Thieme Verlag-Stuttgart (1960).

Les composés de formule (I) pour lesquels soit R représente un reste CH, R, et R4 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-O-R6 dans lequel R6 représente un radical-alk-O-alk et R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R, et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-O-R6 dans lequel R6 représente un radical-alk-O-alk et R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R représente un reste CH, R2 et R3 sont identiques et représentent chacun un radical-CH2-O-R6 dans lequel R6 représente un radical-alk-O-alk et R, et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (IV) dans laquelle soit Re et Rh sont identiques et représentent chacun un radical-CH20H et Rf et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Re et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-CH20H et Rf et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Rf et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-CH20H et Re et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène sur un dérivé Hal-alk-O-alk (X) pour lequel alk représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome ou de chlore.

Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles mentionnées précédemment pour la réaction de (IX) avec (X).

Les dérivés de formule (IV) dans laquelle soit Re et Rh sont identiques et représentent chacun un radical-CH20H et Rf et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Re et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-CH20H et Rf et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène, soit Rf et Rg sont identiques et représentent chacun un radical-CH20H et Re et Rh représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus selon

les méthodes décrites par Tsuda et al. Pharm. Bull. 1,142 (1953) ; Momenteau et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,61 (1985) ; Dawson et al. J.

Med. Chem. 26,1282 (1983) ; Mathes et al. Chem. Ber. 86,584 (1953) ; Baker et al. J. Chem. Soc. 3594 (1958) ; Boekelheide et al. J. Am. Chem. Soc. 76, 1286 (1954).

Les différents stéréoisomères des composés de formule (1) sont obtenus à partir des stéréoisomères correspondants des différents intermédiaires.

II est entendu pour I'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des pro- cédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'intro- duire des groupes protecteurs des fonctions hydroxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les trialkylsilyle (triéthylsilyle par exemple), benzyle. D'autres groupes protecteurs utilisables dans ces procédés sont également décrits par W. GREENE et coll., Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons et P. J.

KOCIENSKI, Protecting groups, éditeur Thieme Verlag (1994).

Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précé- demment sont traités selon des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).

Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que

acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- théophyllinacétate,salicylate,méthylène-bis-ß-thanesulf onawt,eiséthionate, oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.

Les exemples suivants illustrent l'invention : Exemple 1 Une solution de 392 mg de 2,5-diméthoxycarbonylpyrazine et de 485 mg de tris (hydroxyméthyl) aminométhane dans 3 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 90 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 20°C puis 10 cm3 d'éthanol sont ajoutés en 2 minutes. Le mélange réactionnel est agité à 20°C durant 1 heure. Le solide blanc formé est filtré, lavé successivement par 2 fois 10 cm3 d'éthanol bouillant et 2 fois 10 cm3 d'éther de diéthyle. On obtient ainsi 650 mg de N, N'-bis-[(tris-(hdyroxyméthyl)méthyl]-pyrazine-2, 5-dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 260°C [Spectre de R. M. N. 1 H (250 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 12H : les 6 OCH2) ; 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 6H : les 6 OH) ; 8,25 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6) ; 9,26 (s, 2H : les 2 CONH)].

La 2,5-diméthoxycarbonylpyrazine peut être obtenue selon W. J. Schut, H. I. X.

Mager et W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 80,391 (1961).

Exemple 2 Une solution de 392 mg de 2, 5-diméthoxycarbonylpyrazine et de 780 mg de N-méthylgiucamine dans 5 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 3 heures et le mélange réactionnel est filtré à chaud. Le solide blanc est lavé par 2 fois 10 cm3 d'éthanol bouillant. On obtient ainsi 1000 mg de N-méthyl-N-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-tétrahydroxyhex-1-yl]-N'- méthyl-N'-[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-tetrahydroxyhex-1-yl]-pyrazine-2,5-

dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 152°C [Spectre de R. M. N. 1H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 403 K, 8 en ppm) : 3,14 (s, 6H : les 2 NCH3) ; de 3,45 à 4,28 (mts, 16H : les 8 CHO-les 2 CH20 et les 2 CH2N) ; 8,78 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6)].

Exemple 3 Une solution de 392 mg de 2,5-diméthoxycarbonylpyrazine et de 364 mg de 2-amino-1,3-propanediol dans 5 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré à chaud. Le solide blanc est lavé par 3 fois 10 cm3 d'éthanol bouillant. On obtient ainsi 530 mg de N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 218°C [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : de 3,45 à 3,65 (mt, 8H : les 4 CH20) ; 4,02 (mt, 2H : les 2 NCH) ; 4,85 (t, J = 5,5 Hz, 4H : les 4 OH) ; 8,48 (d, J = 9 Hz, 2H : les 2 CONH) ; 9,25 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6)].

Exemple 4 Une solution de 490 mg de 2,5-diméthoxycarbonylpyrazine et de 0,40 cm3 de 3-amino-1,2-propanediol dans 5 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 3 heures. Le mélange réactionnel est filtré à chaud. Le solide blanc est lavé par 3 fois 15 cm3 d'méthanol bouillant. On obtient ainsi 416 mg de N, N'-bis- (2, 3-dihydroxyprop-1-yl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 234°C [Spectre de R. M. N. H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, ô en ppm) : de 3,20 à 3,60 (mt, 8H : les 2 OCH2 et les 2 NCH2) ; 3,68 (mt, 2H : les 2 OCH) ; 4,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H : OH en 2y et OH en 5y) ; 4,95 (d, J = 5 Hz, 2H : OH en 2ß et OH en 5 (3) ; 8,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H : les 2 CONH) ; 9,23 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6)].

Exemple 5

Une solution de 500 mg de 2, 5-diméthoxycarbonyhlpyrazine et de 0,48 cm3 de diéthanolamine dans 3 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis le solide blanc formé est filtré et lavé par 2 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 600 mg de N, N, N', N'-tétrakis (2-hydroxyéthyl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 143°C [Spectre de R. M. N. 1 H (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 403 K, ô en ppm) : de 3,50 à 3,80 (mt, 16H : les 4 NCH2CH20) ; 4,32 (mt, 4H : les 4 OH) ; 8,76 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6)].

Exemple 6 Une solution de 500 mg de 2, 5-diméthoxycarbonylpyrazine et de 525 mg de 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol dans 3 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 90 minutes. Le mélange réactionnel est filtre à chaud. Le solide blanc est lavé par 5 cm3 d'éthanol bouillant. On obtient ainsi 200 mg de N, N'-bis- (1, 3-dihydroxy-2-méthylprop-2-yl)-pyrazine-2,5- dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 208°C [Spectre de R. M. N. 1H (400 MHz, CDC13, ô en ppm) : 1,34 (s, 6H : les 2 CH3) ; 3,55 et 3,66 (2 dd, J = 11 et 5,5 Hz, 8H : les 4 OCH2) ; 5,01 (t, J = 5,5 Hz, 4H : les 4 OH) ; 8,22 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6) ; 9,20 (s, 2H : les 2 CONH)].

Exemple 7 Une solution de 500 mg de 2,5-diméthoxycarbonylpyrazine et de 525 mg de 3-méthylamino-1,2-propanediol dans 3 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis la solution obtenue est concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est repris par 5 cm3 d'éthanol. La suspension est portée au reflux et filtrée à chaud. Après refroidissement du filtrat, le solide blanc formé est filtré puis lavé par 2 fois 10 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 230 mg de bis-{N-[2 (R, S)-3-dihydroxyprop-1-yl]-N-méthyl}-pyrazine-2,5-

dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 158°C [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 393 K, 8 en ppm) : 3,12 (s, 6H : les 2 CONCH3) ; de 3,30 à 3,65 (mf, 8H : NCH2 en 2a-NCH2 en 5α - OCH2 en 2γ et OCH2 5y) ; 3,82 (mf, 2H : CH 2 (3 et CH 5 (3) ; 3,98 et 4,29 (2 mfs, 2H chacun : les 4 OH) ; 8,77 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6)].

Exemple 8 Une solution de 500 mg de 2, 5-diméthoxycarbonylpyrazine et de 0,430 cm3 de 2-méthoxyéthylamine dans 3 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 20°C puis le solide blanc formé est filtré et lavé par 2 fois 5 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 150 mg de N, N'-bis- (2- méthoxyéthyl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 165°C [Spectre de R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 3,29 (s, 6H : les 2 OCH3) ; 3,51 (mt, 8H : les 2 NCH2CH20) ; 8,99 (mt, 2H : les 2 CONH) ; 9,22 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6)].

Exemple 9 Une solution de 500 mg de 2,5-diméthoxycarbonylpyrazine et de 0,720 cm3 de 2- (2-aminoéthoxy) éthanol dans 3 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 20°C puis le solide blanc formé est filtré et lavé par 2 fois 5 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 150 mg de N, N'-bis- (2- hydroxyéthyloxyéthyl)-pyrazine-2,5-dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 125°C [Spectre de R. M. N. 1H (300 Mhz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : de 3,35 à 3,65 (mt, 16H : les 2 NCH2CH20CH2CH20) ; 4,62 (t, J = 5,5 Hz, 2H : les 2 OH) ; 9,00 (t, J = 6 Hz, 2H : les 2 NHCO) ; 9,20 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6)].

Exemple 10

Une solution de 500 mg de 2,6-diméthoxycarbonylpyrazine et de 525 mg de 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol dans 5 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine du reflux durant 3 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 20°C puis le solide blanc formé est filtré et lavé par 2 fois 5 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 260 mg de N, N'-bis- (1,3- dihydroxy-2-méthylprop-2-yl)-pyrazine-2,6-dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 169°C [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2S0 d6, 8 en ppm) : 1,34 (s, 6H : les 2 CH3) ; 3,61 et 3,69 (2 dd, J = 11 et 5,5 Hz, 8H : les 4 CH20) ; 4,88 (t, J = 5,5 Hz, 4H : les 4 OH) ; 8,16 (s, 2H : les 2 CONH) ; 9,35 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 5)].

La 2,6-diméthoxycarbonylpyrazine peut être obtenue comme décrit par H. I. X.

Mager et W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 77,827 (1958).

@ Exemple 11 A une solution de 3,50 g de 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol dans 100 cm3 de toluène, on ajoute 3,61 g de dichlorure de t'acide pyridine-2,5- dicarboxylique puis, goutte à goutte en 10 minutes, 7 cm3 de triéthylamine.

Le mélange réactionnel est chauffé durant 5 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 20°C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température de 40°C. Le résidu huileux (12 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) de 4 cm de diamètre, éluée avec un mélange chloroforme- méthanol-ammoniaque à 20 % (12 : 6 : 1 en volumes). Les fractions contenant le produit (fractions 1 à 20) sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu (4,6 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) de 4 cm de diamètre, éluée avec un mélange chloroforme- méthanol (9 : 1 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1,4 g de N, N'-bis-(1, 3-dihydroxy-2-méthylprop-

2-yl)-pyridine-2,5-carboxamide sous la forme d'une huile jaune claire (Rf = 0,15 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : dichlorométhane- méthanol 9 : 1 (en volumes)) [Spectre de R. M. N. 1H (400 MHz, CDCl3, 8 en ppm) : 1,30 et 1,34 (2s, 3H chacun : les 2 CH3) ; de 3,45 à 3,70 (mt, 8H : les 4 CH20) ; 4,75 et 5,00 (2t, J = 5,5 Hz, 2H chacun : les 4 OH) ; 7,73 (s, 1H : CONH) ; 8,10 (d, J = 8 Hz, 1 H : =CH en 3) ; 8,35 (dd, J = 8 et 2 Hz, 1H : =CH en 4) ; 8,38 (s, 1 H : CONH) ; 8,95 (d, J=2 Hz, 1 H : =CH en 6)].

Exemple 12 A une solution de 3,07 g de 2-amino-1,3-propanediol dans 100 cm3 de toluène, on ajoute 3,61 g de dichlorure de t'acide pyridine-2,5-dicarboxylique puis, goutte à goutte en 10 minutes, 7 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé durant 5 heures à une température voisine du reflux.

Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu huileux (11,6 g) est chromatographie sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) de 4 cm de diamètre, 6lute avec un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24 : 6 : 1 en volumes) pour les 50 premières fractions et un mélange chloroforme-méthanol- ammoniaque à 20 % (12 : 6 : 1 en volumes) pour les suivantes. Les fractions contenant le produit (fractions 50 à 70) sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 5,3 g de N, N'-bis- (1,3- dihydroxyprop-2-yl)-pyridine-2,5-dicarboxamide sous la forme d'un solide jaune crème (Rf = 0,56 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12 : 6 : 1 en volumes)) [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 3,55 (mt, 8H : les 4 CH20) ; 4,00 (mt, 2H : les 2 NCH) ; de 4,45 à 5,05 (mf, 4H : les 4 OH) ; 8,13 (d, J = 8 Hz, 1 H : =CH en 3) ; de 8,35 à 8,50 (mt, 3H : les 2 CONH et =CH en 4) ; 9,05 (s large, 1 H : =CH en 6)].

Le dichlorure de t'acide pyridine 2,5-dicarboxylique peut être obtenu selon H.

Meyer et F. Staffen, Mont. Chem., 34,517 (1913).

Exemple 13 A une solution de 2 g de 2-amino-1,3-propanediol dans 100 cm3 de toluène, on ajoute en 5 minutes, 2 g de dichlorure de t'acide pyridine-2,6- dicarboxylique puis, goutte à goutte en 10 minutes, 4,6 cm3 de triéthylamine.

Le mélange réactionnel est chauffé durant 5 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est dissous dans 100 cm3 d'éthanol etl'insoluble est filtré. Le solide (1,2 g) est mis en solution dans 250 cm3 d'eau distillée et la solution est lyophilisée (-36°C à +25°C en 16 h sous 2,7 kPa). On obtient ainsi 750 mg de N, N'-bis- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)- pyridine-2,6-dicarboxamide sous la forme d'un solide crème. (Rf = 0,76 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol- ammoniaque à 20 % (12 : 6 : 1 en volumes)) ; [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6,6 en ppm) : 3,63 (mt, 8H : les 4 CH20) ; 4,00 (mt, 2H : les 2 NCH) ; 4,83 (mt, 4H : les 4 OH) ; de 8,10 à 8,30 (mt, 3H : H aromatiques de la pyridine) ; 8,63 (d, J = 8 Hz, 2H : les 2 CONH)].

Le dichlorure de t'acide pyridine 2,6-dicarboxylique peut être obtenu selon H.

Meyer, Mont. Chem., 24,195 (1903).

Exemple 14 A une solution de 2,3 g de 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol dans 100 cm3 de toluène, on ajoute en 5 minutes, 2 g de dichlorure de t'acide pyridine-2,6- dicarboxylique puis, goutte A goutte en 10 minutes, 4,6 cm3 de triéthylamine.

Le mélange réactionnel est chauffé durant 5 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C. Le solide huileux formé est décanté, repris par 100 cm3 de méthanol et la solution est

concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré avec 20 cm3 d'éthanol. Le solide est filtré puis chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) de 3 cm de diamètre, 6lute avec un mélange chloroforme-méthanol (9 : 1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré avec 10 cm3 d'un mélange dichlorométhane-méthanol (19 : 1 en volumes). Le solide est filtré est séché à poids constant à 40 C. On obtient ainsi 90 mg de N, N'-bis- (1, 3-dihydroxy-2-méthylprop-2-yl)-pyridine-2,6-dicarboxamide sous la forme d'un solide blanc fondant à 184°C [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 1,34 (s, 6H : les 2 CH3) ; 3,60 (dd, J = 11 et 6 Hz, 4H : 4H des 4 CH20) ; 3,68 (dd, J = 10 et 6 Hz, 4H : les 4 autres H des 4 CH20) ; 4,92 (t, J = 6 Hz, 4H : les 4 OH) ; 8,20 (s, 3H : H aromatiques de la pyridine) ; 8,24 (s, 2H : les 2 CONH)].

Exemple 15 A une solution de 2 g de 2-amino-1,3-propanediol dans 100 cm3 de toluène, on ajoute en 5 minutes, 2 g de dichlorure de l'acide pyridine-3,5- dicarboxylique puis, goutte à goutte en 10 minutes, 4,6 cm3 de triéthylamine.

Le mélange réactionnel est chauffé durant 5 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) de 3 cm de diamètre, 6lute avec un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20% (12 : 6 : 1 en volumes) puis avec du méthanol. Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu (1,48 g) est trituré avec 10 cm3 d'éthanol. Le solide formé est filtré, lavé avec 5 cm3 d'éthanol, séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 240 mg de N, N'-bis- (1,3- dihydroxyprop-2-yl)-pyridine-3,5-dicarboxamide sous la forme d'un solide crème fondant à 196°C [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en

ppm) : 3,55 (mt, 8H : les 4 CH20) ; 4,01 (mt, 2H : les 2 NCH) ; 4,70 (t, J = 5,5 Hz, 4H : les 4 OH) ; 8,36 (d, J = 8 Hz, 2H : les 2 CONH) ; 8,63 (t, J = 2 Hz, 1H : =CH en 4) ; 9,11 (d, J = 2 Hz, 2H : =CH en 2 et =CH en 6)].

Le dichlorure de t'acide pyridine 3,5-dicarboxylique peut être obtenu selon H.

Meyer et H. Tropsch, Mont. Chem., 35,781 (1914).

Exemple 16 A une solution de 2,3 g de 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol dans 100 cm3 de toluène, on ajoute en 5 minutes, 2 g de dichlorure de t'acide pyridine-3,5- dicarboxylique puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,2 cm3 de triéthylamine.

Le mélange réactionnel est chauffé durant 5 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) de 3 cm de diamètre, éluée avec un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20% (12 : 6 : 1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à40°C. On obtient ainsi le N, N'-bis- [1, 3-dihydroxy-2-méthyl-prop-2- yl]-pyridine-3,5-dicarboxamide.

Exemple 17 A une solution de 1,80 g de 2,5-diméthylpyrazine dans 50 cm3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute 110 mg de peroxyde de benzoyle et 4,43 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange réactionnel est chauffé durant 24 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis filtré. A la solution obtenue on ajoute une solution de 3,42 g de 2-amino-1,3-propanol dans 60 cm3 de tétrachlorure de carbone. Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine du reflux durant 4 heures puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu huileux (7,0 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045

mm), de 3,5 cm de diamètre, 6lute avec un mélange chloroforme-méthanol- ammoniaque à 20 % (24 : 6 : 1 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3 Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile orange obtenue (1,0 g) est reprise par 15 cm3 d'éthanol bouillant. Le mélange est traité par 500 mg de noir animal et filtré à chaud. Le filtrat est abandonnée 2 heures à 20 °C. Le solide formé est filtré, rincé par 2 fois 2 cm3 d'éthanol puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 260 mg de N, N'-bis (1,3-dihydroxyprop-2- yl)-pyrazine-2,5-diméthanamine sous la forme d'un solide blanc fondant à 132°C [Spectre de R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 2,56 (mt, 2H : les 2 NCH) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 8H : les 4 OCH2) ; 3,90 (s, 4H : les 2 ArCH2N) ; 4,48 (t, J = 5 Hz, 4H : les 4 OH) ; 8,62 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6)].

Exemple 18 A une solution de 3,60 g de 2,5-diméthylpyrazine dans 100 cm3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute 220 mg de peroxyde de benzoyle et 8,86 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange réactionnel est chauffé durant 24 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis filtre. A la solution obtenue on ajoute une solution de 24,11 cm3 de diéthanolamine dans 130 cm3 de tétrachlorure de carbone. Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine du reflux durant 4 heures. puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm), de 3,5 cm de diamètre, 6lute avec un mélange chloroforme-méthanol- ammoniaque à 20 % (24 : 6 : 1 en volumes) en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile brune obtenue (1,0 g) est reprise par 30 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'une solution d'éther chlorhydrique 2N puis 5 cm3 de

diéthyléther. Le mélange est laissé 1 heure à 5°C. Le solide formé est filtré et rincé par 2 fois 10 cm3 de diéthyléther. Le solide est recristallisé dans 30 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 400 mg de N, N, N', N'-tétrakis (2-hydroxyéthyl)- pyrazine-2,5-diméthanamine sous la forme d'un solide blanc fondant à 185°C [Spectre de R. M. N. 1H (400 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4,8 en ppm) : 3,39 et 3,85 (respectivement t large et t, J = 5 Hz, 8H chacun : les 4 NCH2CH20) ; 4,74 (s, 4H : les 2 ArCH2N) ; 8,97 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 6). Pour le spectre en (CD3) 2SO d6, nous observons en plus : de 5,20 à 5,60 (mf étalé, 4H : les 4 OH) ; de 10,30 à 10,50 (mf, 2H : les 2 NH+CI-)].

Exemple 19 A une solution de 2,76 g de 2,6-diméthylpyrazine dans 60 cm3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute 50 mg de peroxyde de benzoyle et 6,81 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange réactionnel est chauffé durant 24 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis filtré. A la solution obtenue on ajoute 100cm3 de tétrachlorure de carbone puis une solution de 9,30 g de 2-amino-1,3- propanol dans 50 cm3 de tétrachlorure de carbone. Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine du reflux durant 6 h. puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu huileux (13 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm), de 5 cm de diamètre, éludée avec un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24 : 6 : 1 en volumes) pour les soixante premières fractions et un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20% (12 : 6 : 1 en volumes) pour les suivantes, en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit (fractions 61 à 75) sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile orange obtenue (4,7 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm), de 4 cm de diamètre, éluée avec un mélange

chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12 : 6 : 1 en volumes). en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré successivement avec 10 cm3 d'acétone et d'oxyde de diéthyle. Le solide résiduel est dissous dans 10 cm3 d'éthanol. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis le mélange est laissé 48 heures à 20°C. Le solide orange formé est filtré, rincé par 3 fois 5 cm3 d'un mélange méthanol-oxyde d'isopropyle (1 : 9 en volumes) puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 260 mg de N, N'-bis- (1,3- dihydroxyprop-2-yl)-pyrazine-2, 5-diméthanamine sous la forme d'un solide orange fondant à 87°C [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 2,58 (mt, 2H : les 2 NCH) ; de 3,30 à 3,50 (mt, 8H : les 4 CH20) ; 3,92 (s, 4H : les 2 ArCH2N) ; 4,48 (mf, 4H : les 4 OH) ; 8,58 (s, 2H : =CH en 3 et =CH en 5)].

Exemple 20 Une solution de 1,78 g de 2,6-dichlorométhylpyridine, de 2,34 g de 2-amino- 2-méthyl-1,3-propanediol et de 2,8 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 d'éthanol est chauffée durant 48 heures à une température voisine du reflux.

Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu huileux (6 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm), de 4 cm de diamètre, éluée avec un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12 : 6 : 1 en volumes).

Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile incolore obtenue (0,7 g) est trituré successivement avec 10 cm3 d'acétone et d'oxyde de diéthyle. Le solide résiduel est dissous dans 50 cm3 d'éthanol. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis le mélange est laissé 48 heures à 20°C. Le solide blanc formé est filtré, rincé par 5 fois 5 cm3 d'oxyde de diéthyle puis

séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 440 mg de N,N'- (1, 3-dihydroxy-2-méthylprop-2-yl)-pyridine-2, 6-diméthanamine sous la forme d'un solide blanc fondant à 97°C [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, ô en ppm) : 0,94 (s, 6H : les 2 CH3) ; de 3,20 à 3,40 (s, 8H : les 4 CH20) ; 3,76 (s, 4H : les 2 ArCH2N) ; 4,49 (mf, 4H : les 4 OH) ; 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H : =CH en 3 et =CH en 5) ; 7,67 (t, J = 8 Hz, 1 H : =CH en 4)].

Exemple 21 Une solution de 550 mg de 2,6-bis-(2', 2'-diméthyl-1', 3'-dioxolan-4'- ylméthyloxyméthyl) pyridine dans 9 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N est agitée durant 3 heures à 20°C puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu huileux est repris successivement par 3 fois 30 cm3 d'éthanol et 50 cm3 d'éther de diéthyle et concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 480 mg de chlorhydrate de 2,6-bis- (2,3-dihydroxyprop- 1-yloxyméthyl)-pyridinium sous la forme d'une huile incolore [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6, # en ppm) : 3,39 (d, J = 6 Hz, 4H : OCH2 2y et OCH2 6y) ; de 3,45 à 3,75 (2mts, respectivement 2H et 4H : CH 28-CH 68-CH20 2e et CH2o 6#) ; 4,83 (s, 4H : les 2 ArCH20) ; 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H : =CH en 3 et =CH en 5) ; 8,35 (t, J = 8 Hz, 1 H : =CH en 4)].

Le 2,6-bis- (2', 2'-diméthyl-1', 3'-dioxolan-4'-ylméthyloxyméthyl) pyridine peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,30 g de (S) (+)-2,2- diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol dans 125 cm3 d'o-xylène on ajoute 4,95 g d'hydroxyde de potassium puis on chauffe durant 4 heures le mélange réactionnel à 130°C. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis on ajoute 2,20 g de 2,6-bis (chlorométhyl) pyridine. Le milieu réactionnel est chauffé durant 3 heures à 130°C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 60°C. Le résidu huileux (6 g) est repris par 150 cm3 d'eau distillée. On extrait par 180 cm3 au total d'éther de diéthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 180 cm3 au total d'eau distillée,

séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 60°C. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm), de 4 cm de diamètre, 6lute avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (4 : 1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 1 g de 2,6-bis-(2', 2'-diméthyl-1', 3'-dioxolan-4'- ylméthyloxyméthyl) pyridine.

Le (S) peut être préparé selon Baer, J. Biol. Chem. 128,463 (1939).

La 2,6-bis- (chlorométhyl)-pyridine peut être préaprée selon W. Baker, J.

Chem. Soc., 3594 (1958).

Exemple 22 Une solution de 1,78 g de 2,6-dichlorométhylpyridine, de 2,34 g de 2-amino- 1,3-propanediol et de 2,8 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de toluène est chauffée durant 9 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu huileux (4 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm), de 4 cm de diamètre, éluée avec un mélange chloroforme- méthanol-ammoniaque à 20 % (12 : 6 : 1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile jaune obtenue (0,5 g) est dissoute dans 15 cm3 d'eau distillée et la solution est filtrée. Le filtrat est lyophilisé (-36°C à +25°C en 16 h sous 2,7 kPa). On obtient ainsi 120 mg de N, N'- (1, 3-dihydroxyprop-2-yl)-pyridine-2,6- diméthanamine sous la forme d'une résine [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 2,62 (mt, 2H : les 2 NCH) ; 3,38 et 3,45 (2dd, J = 11 et 6 Hz, 8H : les 4 CH20) ; 3,89 (AB limite, 4H : les 2 ArCH2N) ; de 4,30 à 4,70

(mf étale : les 4 OH) ; 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H : =CH en 3 et =CH en 5) ; 7,71 (t, J =8Hz, 1H : =CHen4)].

Exemple 23 Une solution de 4,15 g de chlorhydrate de 2,5-diaminopyridine et de 12,82 cm3 de triéthylamine dans 100cm3 de tétrahydrofuranne est agitée pendant 30 minutes à 20°C. Une solution de 5,59 g de chlorure de 3-méthoxypropanoyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée en 20 minutes, puis le mélange réactionnel est agité durant 12 heures à 20°C.

Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu pâteux est repris dans 100 cm3 d'acétone. Le solide formé est filtré et rincé par 300 cm3 au total d'acétone. Les filtrats sont réunis et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50°C pour donner une huile brune (1,8 g) qui est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) 6lute avec un mélange dichlorométhane-méthanol (19 : 1 en volumes) pour les 50 premières fractions et dichlorométhane-méthanol (9 : 1 en volumes) pour les suivantes, en récoltant des fractions de 60 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 50°C. L'huile jaune est dissoute dans 25 cm3 d'éthanol. A cette solution, on ajoute 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le mélange est agité durant 24 heures à 20°C. Le solide formé est filtré puis rincé par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle puis séché à poids constant pour conduire à 0,35 g de 2,5-bis-N, N'- (3-méthoxyprop-1-ylamido) pyridine sous forme d'un solide beige fondant à 124°C [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 2,57 et 2,62 (2 t, J = 6 Hz, 2H chacun : COCH2) ; 3,24 et 3,26 (2 s, 3H chacun : OCH3) ; 3,62 (mt, 4H : les 2 OCH2) ; 7,94 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1 H : H4 de la pyridine) ; 8,03 (d, J = 9 Hz, 1 H : H3 de la pyridine) ; 8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1 H : H6 de la pyridine) ; 10,09 et 10,41 (2 s, 1 H chacun : CONH).

Exemple 24

A une solution de 7,1 g de 2,6-pyridinediméthanol dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute successivement 6,91 g de carbonate de potassium et 8,75 g d'hydrogénosulfate de tétrabutyle ammonium. Le mélange réactionnel est refroidi au bain de glace à 20 °C puis 6,60 g d'hydroxyde de potassium sont ajouté en maintenant la température du mélange réactionnel à 30°C. Après 15 minutes d'agitation à cette température, une solution de 4,73 cm3 de 2-bromoéthylméthyléther dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée en approximativement 15 minutes.

Le mélange réactionnel est agité durant 12 heures à 20°C puis une solution de 4,73 cm3 de 2-bromoéthylméthyléther dans 10 cm3 de tétrahtydrofuranne est ajoutée en 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 20°C. La suspension blanche obtenue est filtrée. Le solide est rincé par 750 cm3 au total de tétrahydrofuranne. Les filtrats réunis sont concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle obtenue (18 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) en gluant avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol (9 : 1 en volumes) en récoltant des fractions de 50 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 50°C. L'huile obtenue (1,6 g) est mise en solution dans 12 cm3 d'eau distillée et la solution est filtrée. Après lyophilisation, on obtient 1,52 g de 2,6-bis (2- méthoxyéthyloxyméthyl) pyridine sous forme d'une huile mobile jaune [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 3,29 (s, 6H : les 2 OCH3) ; 3,53 et 3,66 (2 mts, 4H chacun : OCH2CH20) ; 4,57 (s, 4H : les 2 ArCH20) ; 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H : =CH en 3 et =CH en 5) ; 7,83 (t, J = 8 Hz, 1 H : =CH en 4).

Exemple 25 A une solution de 5,40 g de 2,5-diméthylpyrazine dans 150 cm3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute 0,33 g de peroxyde de benzoyle et

13,30 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange réactionnel est chauffé durant 24 heures à une température voisine du reflux puis le mélange réactionnel est refroidi à 20°C et filtré. A la solution obtenue on ajoute une solution de 7.32 g de N-méthylglucamine dans 60 cm3 de tétrachlorure de carbone. Le mélange réactionnel est chauffé à une température voisine du reflux durant 4 heures puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle (10 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol- ammoniaque à 20% (24 : 6 : 1 en volumes) pour les 13 premières fractions et chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12 : 6 : 2 en volumes) pour les suivantes, en récoltant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 50°C. L'huile jaune obtenue (1,3 g) est à nouveau purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20% (24 : 6 : 1 en volumes), en récoltant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 50°C.

L'huile jaune obtenue (0.6 g) est cristallisée dans un mélange méthanol- méthylethylcétone-acétone. Le solide est filtré puis séché à poids constant pour conduire à 0,10 g de N-méthyl-N- [(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5- tétrahydoxyhex-1-yl]-N'-méthyl-N'[(2S,[(2S, 3R, 4R, 5R)-2,3,4,5-tétrahydroxyhex-1- yl]-pyrazine-2,5-diméthanamine sous forme d'un solide beige [Spectre de R. M. N. 1 H (400 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4,6 en ppm) : 2,42 (s large, 6H : NCH3) ; 2,72 et 2,83 (2 dd, respectivement J = 13 et 8 Hz et J = 13 et 4 Hz, 2H chacun : NCH2) ; 3,40 et 3,59 (2 dd, respectivement J = 11 et 5,5 Hz et J = 11 et 2,5 Hz, 2H chacun : OCH2 en x) ; de 3,40 à 3,55 (mt, 4H : CH en C et CH en rl) ; 3,67 (d, J = 2,5 Hz, 2H : CH en e) ; 3,88 (mt, 2H : CH en d) ; 3,99 (AB limite, 4H : ArCH2N) ; 8,71 (s, 2H : =CH).

Exemple 26 A une solution de 1,1 g de 2,6-diaminopyridine dans 20 cm3 de toluène on ajoute 5 g de chlorure de t'acide (2,2-bisacétoxyméthyl) propanoïque. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à 20°C. La suspension jaune obtenue est filtrée. Le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile résiduelle (3,46 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm) en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20% (12 : 6 : 1 en volumes) en récoltant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. L'huile orange est reprise dans 10 cm3 d'eau distillée et la solution est filtrée. Après lyophilisation, on obtient 0,230 g de 2,6-bis-N, N'- (1,3-dihydroxy-2- méthylprop-2-ylamido) pyridine-2,6-bis-N, N'-(1, 3-dihydroxy-2-méthylprop-2- ylamido) pyridine sous forme d'une huile jaune [Spectre de R. M. N. 1 H (300 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 1,04 (s, 6H : les 2 CH3) ; 3,59 (s, 8H : les 4 CH20) ; de 5,00 à 5,45 (mf, 4H : les 4 OH) ; 7,78 (mt, 3H : H aromatiques de la pyridine) ; 9,89 (s, 2H : les 2 CONH).

Le chlorure de t'acide 2,2-bis (acétoxyméthyt) propionique peut être préparé selon la méthode décrite par 1. Henrik, J. Amer. Chem. Soc. 118,6388-95 (1996).

Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ce sont des hypoglycémiants.

L'activité hypoglycémiante des composés de formule (I) a été déterminée sur la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose par la voie orale chez la souris normoglycémique, selon le protocole suivant : Des souris Swiss albinos pesant entre 22 et 26 g sont laissées à jeun pendant 2 heures. A la fin de cette période, la glycémie est mesurée et,

immédiatement après, une dose de glucose (2 g/kg) est administrée par voie orale. Trente minutes plus tard, la glycémie est mesurée encore une fois. Les souris qui répondent par une hyperglycémie supérieure à 170 mg/dl sont sélectionnées et utilisées pour détecter l'activité hypoglycémiante des composés selon l'invention.

Les souris ainsi choisies sont réparties en groupes d'au moins 10 animaux.

Des groupes distincts reçoivent une solution de 3 à 50 mg/kg du produit à tester dans un véhicule tel que 1'eau ou un mélange de méthylcellulose/tween et eau ou du véhicule une fois par jour par tubage gastrique. Le traitement dure 4 jours. Au 4 ème jour, après le dernier traitement, les animaux reçoivent une dose de glucose (2 g/kg) et la glycémie est mesurée 20 à 40 minutes plus tard. Le pourcentage d'inhibition de la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose est calculée par rapport à la réponse mesurée dans le groupe traité par le véhicule.

Dans ce test, les composés selon l'invention présentent un pourcentage d'inhibition de la glycémie supérieur ou égal à 10%.

Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale chez la souris.

En thérapeutique humaine, ces produits sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète et notamment du diabète de type 11 (NID diabète), du diabète de l'obèse, du diabète de la cinquantaine, du diabète métapléthorique, du diabète du sujet âgé et du diabète léger. Ils peuvent être utilisés en complément de l'insulinothérapie dans le diabète insulino dépen- dant où ils permettent de diminuer progressivement la dose d'insuline, le dia- bète instable, le diabète insulinorésistant, en complément des sulfamides hypoglycémiants quand ceux-ci ne déterminent pas de baisse suffisante de

la glycémie. Ces produits peuvent être utilisés également dans les complications du diabète telles que les hyperlipémies, les troubles du métabolisme lipidique, les dyslipémies, l'obésité. lls sont aussi utiles dans la prévention et le traitement des lésions d'athérosclérose et leurs complications (coronopathies, infarctus du myocarde, cardiomyopathies, évolution de ces trois complications vers l'insuffisance ventriculaire gauche, artériopathies diverses, artérites des membres inférieurs avec claudication et évo, ution vers les ulcères et la gangrène, insuffisance vasculaire cérébrale et ses complications, impuissance sexuelle d'origine vasculaire), la rétinopathie diabétique et de toutes ses manifestations (augmentation de la perméabilité capillaire, dilatation et thrombose capillaire, microanévrismes, shunt artérioveineux, dilatation veineuse, hémorragies ponctiformes et maculaires, exudats, oedèmes maculaires, manifestations de la rétinopathie proliférante : néovaisseaux, cicatrices de rétinite proliférante, hémorragies du vitrée, décollement de la rétine), la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique dans ses diverses formes (polyneuropathies périphériques et ses manifestations telles que paresthésies, hyperesthésies et douleurs, mononeuropathies, radiculopathies, neuropathies autonomes, amyotrophies diabétiques), les manifestations du pied diabétique (ulcères des extrémités inférieures et du pied), la néphropathie diabétique dans ses deux formes diffuse et nodulaire, I'athéromatose (élévation des HDL lipoproteines favorisant l'élimination du cholestérol à partir des plaques d'athérome, baisse des LDL lipoproteines, baisse du rapport LDUHDL, inhibition de l'oxydation des LDL, diminution de t'adhésivité plaquettaire), des hyperlipémies et des dyslipémies (hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies, normalisation du taux des acides gras, normalisation de l'uricémie, normalisation des apoprotéines A et B), de la cataracte, de l'hypertension artérielle et ses conséquences.

Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé selon l'invention ou une combinaison de ces produits, à t'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac- charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma- ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com- positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro- pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier I'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple t'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se

faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi- tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de 1'emploi dans de 1'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- Ièneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 150 mg et 600 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 50 mg à 200 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention : EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : -Produit actif....................................................... ................. 50 mg -Cellulose 18 mg -Lactose.................................................... .............................. 55 mg <BR> <BR> <BR> -Silice colloidale.................................................. .................... 1 mg<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -Carboxyméthylamidon sodique............................................. 10 mg

-Talc 10 mg -Stéarate de magnésium 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : -Produit actif 50 mg -Lactose.................................................... .............................. 104 mg 40mg-Cellulose...................................

-Polyvidone................................................. ............................ 10 mg -Carboxyméthylamidon sodique............................................. 22 mg 10mg-Talc........................................

-Stéarate de magnésium 2 mg -Silice colloïdale 2 mg -Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q. s. p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : -Produit actif 50 mg -Acide benzoique................................................... ................. 80 mg -Alcool benzylique.................................................. ................ 0, 06 ml -Benzoate de sodium...................................................... ....... 80 mg -Ethanol à 95 %........................................................... ........... 0,4 ml -Hydroxyde de sodium...................................................... ...... 24 mg -Propylène glycol...................................................... .............. 1, 6 ml -Eau........................................................ .................. q. s. p. 4 ml L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète.