PYRIDIAZINONDERIVATE ZUR BEHANDLUNG VON TUMOREN

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von

Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die

Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter

Krankheiten.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.

Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer

Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen

klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder 5 abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen

Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt 10 (übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen 15 Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)-abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31, Seiten 5387-5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet. Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55 beschrieben. Von einem weiterem Tyrosinkinase-Inhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 ²⁵ (2004). Die Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF- Rezeptor c-Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z.B. multipler Myeloma, betragen.

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Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met- Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher _o _ wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung. o5

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische

Eigenschaften besitzen.

Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinase- bedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neuro- degeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch

Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der

Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.

Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met- Kinasehemmem behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation,

Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um

- A -

bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen. 5

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in 10 diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.

Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in λ _C einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative

Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur

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Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die

25 Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums,

_O0 Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen

Symptome des Patienten verwendet. 35

Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,

Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von

Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des

Menschen zur Verfügung stellen.

Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.

Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.

Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder

Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,

EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et

al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.

Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).

Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als

Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- düng ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.

Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.

STAND DER TECHNIK

Dihydropyridazinone zur Krebsbekämpfung sind in WO 03/037349 A1 b KeschUriebKen.

Andere Pyridazine zur Behandlung von Krankheiten des Immunsystems, ischämischer und entzündlicher Erkrankungen kennt man aus EP 1 043 317 A1 und EP 1 061 077 A1. In EP 0 738 716 A2 und EP 0 711 759 B1 sind andere Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide und Insektizide beschrieben. Andere Pyridazinone sind als cardiotonische Agenzien in US 4,397,854 beschrieben. In JP 57-95964 sind andere Pyridazinone offenbart.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

worin

R ¹ Ar ¹ oder Het,

R ² Ar ² oder Het ² , R ³ H oder A,

A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei CH ₂ -Gruppen durch O, S, SO,

SO ₂ und/oder CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Ar ¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,

OR ³ , N(R ³ ) ₂ , SR ³ , NO ₂ , CN, COOR ³ , CON(R ³ ) ₂ , NR ³ COA, NR ³ SO ₂ A ₁ SO ₂ N(R ³ ) ₂ , S(O) ₀₁ A, CO-Het ¹ , Het ¹ , O[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ), O[C(R ³ ) ₂ ]nHet\ NHCOOA, NHCON(R ³ J ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ]nN(R ³ ) _2l NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ ,

OCONH[C(R ³ ) ₂ ]nN(R ³ ) ₂ , OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ , CHO und/oder COA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar ² ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR ³ , N(R ³ ) ₂ , SR ³ , NO ₂ , CN ₁ COOR ³ , CON(R ³ ) ₂ , NR ³ COA, NR ³ SO ₂ A ₁ SO ₂ N(R ³ ) _2l

S(O) _1n A ₁ CO-Het ¹ , Het ¹ , O[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ), O[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ , NHCOOA ₁ NHCON(R ³ ) _2l NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) _2l NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ]pHet ¹ , OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ ,

OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ , CHO und/oder COA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,

Het, Het ² jeweils unabhängig voneinander einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR ³ , (CH ₂ )pN(R ³ ) ₂ , SR ³ , NO ₂ , CN ₁ COOR ³ , CON(R ³ ) ₂ , O[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ), O[C(R ³ ) ₂ ]nHet ¹ , NHCOOA, NHCON(R ³ ) ₂ , 10 NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂₎ NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ ,

NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ , OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂₎ OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ , NR ³ COA, NR ³ SO ₂ A, SO ₂ N(R ³ ) ₂ , S(O) _m A, CO-Het ¹ , CHO ₁ COA, =S, =NH, λ _c =NA, Oxy (-0 ^" ) und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,

Het ¹ einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A, OA, OH ₁ HaI und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,

HaI F, Cl, Br oder I, m O, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4,

25 p O, 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,

Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen _O Q Verhältnissen,

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der

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Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen

Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder

Alkoholate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die

Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte

Prodrug-Verbindungen.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.

Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.

Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1:100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-11 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il

worin R ¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der Formel

R ² -CHL-R ³

worin R ² und R ³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,

umsetzt,

° ^der

b) einen Rest R ² in einen anderen Rest R ² umwandelt, indem man eine Aminogruppe acyliert,

oder

c) daß man sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,

0 und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Vor- und nachstehend haben die Reste R ¹ , R ² und R ³ die bei der Formel I , _ angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4,

5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin 0

Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- 5 propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.

Cyclisches Alkyl (Cycloalkyl) bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

5 1

Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-

Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl-

10 sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Methylsulfanylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxy- phenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder

^ _c p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl, o-, m- oder p- (Piperidinyl-carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-[2-(Morpholin-4-yl)ethoxy]- phenyl, o-, m- oder p-[3-(N,N-Diethylamino)propoxy]-phenyl, o-, m- oder p-

[3-(3-Diethylaminopropyl)-ureido]-phenyl, o-, m- oder p-(3-Diethylamino-

20 propoxy-carbonylamino)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitro- phenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-

25 chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino- 6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethyl- aminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5- Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-

_OQ lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl. 35

In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Ar ¹ vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI ₁ A, OR ³ , CN, CONH ₂ , O[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ und/oder O[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ substituiertes Phenyl.

Ar ² bedeutet z.B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Methylsulfanylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxy- phenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(Morpholin-4-ylcarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(3-Oxo-morpholin-4-yl)-phenyl, o-, m- oder p- (Piperidinyl-carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-[2-(Morpholin-4-yl)ethoxy]- phenyl, o-, m- oder p-[3-(N,N-Diethylamino)propoxy]-phenyl, o-, m- oder p- [3-(3-Diethylaminopropyl)-ureido]-phenyl, o-, m- oder p-(3-Diethylamino- propoxy-carbonylamino)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitro- phenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4- chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino- 6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethyl- aminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-

Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-

bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.

In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Ar ² vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach durch N(R ³ ) ₂₎ CN, COOA, COOH, OH, OA, NR ³ COA, NHCOOA, NHCON(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ]nN(R ³ ) ₂ , OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n OR ³ , NHCOO(CH ₂ ) _n O(CH ₂ ) _n OR ³ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ und/oder NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ substituiertes Phenyl.

Ar ² bedeutet besonders bevorzugt Phenyl, das in 3-Stellung durch N(R ³ ) ₂ , CN, COOA, COOH, OH, OA ₁ NR ³ COA, NHCOOA, NHCON(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ]nN(R ³ ) ₂ , OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n OR ³ , NHCOO(CH ₂ )nO(CH ₂ ) _n OR ³ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ ,

NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ oder NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ substituiert ist.

Ar ² bedeutet ganz besonders bevorzugt Phenyl, das in 3-Stellung einfach durch NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ oder NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ substituiert ist, wobei R ³ vorzugsweise H oder Methyl,

Het ¹ vorzugsweise Morpholin-4-yl, n vorzugsweise 2, 3 oder 4 und p vorzugsweise 2 oder 3 bedeuten.

Het und Het ² bedeuten, jeweils unabhängig voneinander, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder

3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder

5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-

Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin

bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-

Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-

Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benz- oxadiazol-5-yl oder Dibenzofuranyl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Ungeachtet weiterer Substitutionen können Het und Het ² also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder

5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder - 3-thienyl, 2,3-Dihydro-i-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, - 3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -A- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1 -, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-

Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,

3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro-

benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H- chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro-benzimidazolyl.

In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het vorzugsweise einen ein- 10 oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiert sein kann.

^ _c Het bedeutet besonders bevorzugt Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl oder Benzo[1 ,3]dioxolyl.

Het ¹ bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann. Het ¹ bedeutet besonders bevorzugt Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3- Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A substituiert sein 25 können.

Het ² bedeutet vorzugsweise einen ein-, zwei- oder dreikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder ₃ Q S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR ³ ,

(CH ₂ ) _P N(R ³ )2, Oxy (-O ^" ) und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.

Het bedeutet besonders bevorzugt Benzimidazol, Benzotriazol, Pyridin,

35

Benzo[1 ,3]dioxol oder Benzo[2,1 ,3]thiadiazol, die unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR ³ , Oxy (-O ^' ) und/oder (CH ₂ ) _P N(R ³ ) ₂

substituiert sein können, wobei R vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet.

R ¹ bedeutet vorzugsweise

3,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,4,5- Trifluorphenyl, 3- oder 4-Cyanphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, Pyridyl, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl oder Benzo[1 ,3]dioxolyl.

R ¹ bedeutet ganz besonders bevorzugt 3,5-Difluorphenyl, 3,4- Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3,4,5-Trifluorphenyl.

R ³ bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.

HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten

Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis In ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in Ia A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-

Atomen, worin 1 -7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;

in Ib Ar ¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR ³ , CN, CONH ₂ , O[C(R ³ ) ₂ ]πN(R ³ ) ₂ und/oder

O[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ substituiertes Phenyl,

bedeutet;

in Ic Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen

Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiert sein kann, bedeutet;

in Id Het Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl oder

Benzo[1 ,3]dioxolyl, bedeutet;

in Ie Ar ² ein-, zwei- oder dreifach durch N(R ³ ) ₂ , CN, COOA,

COOH, OH, OA, NR ³ COA, NHCOOA, NHCON(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ]nN(R ³ ) ₂ , OCONH[C(R ³ ) ₂ ]πN(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n OR ³ , NHCOO(CH ₂ )nO(CH ₂ )nOR ³ _>

NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ und/oder NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ substituiertes Phenyl, bedeutet;

in If Ar ² Phenyl, das in 3-Stellung einfach durch N(R ³ ) _2l CN, COOA, COOH, OH ₁ OA, NR ³ COA, NHCOOA,

NHCON(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂₎ OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n OR ³ , NHCOO(CH ₂ ) _n O(CH ₂ ) _n OR ³ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ oder NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ substituiert ist, bedeutet;

in Ig Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder

S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder

dreifach durch OR ³ , (CH ₂ )pN(R ³ ) ₂ , Oxy (-O ^' ) und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, bedeutet;

in Ih Het ² Benzimidazol, Benzotriazol, Pyridin, Benzo[1 ,3]dioxol oder Benzo[2,1 ,3]thiadiazol, die unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR ³ , Oxy (-O ^" ) und/oder (CH ₂ ) _P N(R ³ )2 substituiert sein können, wobei

R ³ H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet, bedeutet;

in Ii Het ¹ einen einkernigen gesättigten oder aromatischen

Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann, bedeutet;

in Ij Het ¹ Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-

1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A substituiert sein können, bedeutet;

in Ik R ¹ Ar oder Het,

R ² Ar ² oder Het ² ,

R ³ H oder A,

A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-1 O C-

Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

Ar ¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch

HaI, A, OR ³ , CN, CONH ₂ , O[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ und/oder O[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ substituiertes Phenyl,

Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen

Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiert sein kann, Ar ² ein-, zwei- oder dreifach durch N(R ³ ) ₂ , CN, COOA, COOH, OH, OA, NR ³ COA, NHCOOA, NHCON(R ³ ) ₂₎

NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ , OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n OR ³ , NHCOO(CH ₂ ) _n O(CH ₂ ) _n OR ³ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ und/oder NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ substituiertes Phenyl,

Het ² einen ein-, zwei- oder dreikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR ³ , (CH ₂ ) _P N(R ³ ) _2| Oxy (-0 ^" ) und/oder

=0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,

Het ¹ einen einkernigen gesättigten oder aromatischen

Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann, HaI F ₁ CI, Br oder I, n 1 , 2, 3 oder 4, p O, 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten;

R ¹ Ar ¹ oder Het,

R ² Ar ² oder Het ² ,

R ³ H oder A,

A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

Ar ¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch

HaI ₁ A ₁ OR ³ , CN, CONH ₂ . O[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ und/oder O[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ substituiertes Phenyl,

Het einen ein- oder zweikernigen aromatischen

Heterocyclus mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiert sein kann, Ar ² Phenyl, das in 3-Stellung durch N(R ³ ) ₂ , CN ₁ COOA, COOH, OH, OA, NR ³ COA ₁ NHCOOA ₁ NHCON(R ³ ) ₂₎

NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) _2l OCONH[C(R ³ ) ₂ ]nN(R ³ ) ₂₎ NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n OR ³ ₁ NHCOO(CH ₂ )nO(CH ₂ )nOR ³ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ]pHet ¹ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ oder NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ substituiert ist,

Het ² einen ein-, zwei- oder dreikernigen ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR ³ , (CH ₂ ) _P N(R ³ ) ₂ , Oxy (-O ^" ) und/oder

=0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,

Het ¹ einen einkernigen gesättigten oder aromatischen

Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann,

HaI F, Cl, Br oder I, n 1 , 2, 3 oder 4,

P O, 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten;

R ¹ Ar ¹ oder Het,

R ² Ar ² oder Het ² ,

R R ³³ HH ooddeerr AA ₁₁

A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, wwoorriinn 11--77 HH--AAttoommee dduurrcchh FF uunndd//ooddeerr CCll eerrsseettzztt sein können,

Ar ¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch

HaI, A, OR ³ , CN, CONH ₂ , O[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ und/oder O[C(R ³ ) ₂ ] _n Het ¹ substituiertes Phenyl,

Het Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl oder

Benzo[1 ,3]dioxolyl,

Ar ² Phenyl, das in 3-Stellung durch N(R ³ ) ₂ , CN, COOA,

COOH, OH ₁ OA, NR ³ COA, NHCOOA, NHCON(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ]nN(R ³ ) ₂₎ OCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ , NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n OR ³ , NHCOO(CH ₂ ) _n O(CH ₂ ) _n OR ³ ,

NHCOO[C(R ³ ) ₂ ]pHet ¹ , NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ oder NHCONH[C(R ³ ) ₂ ] _p Het ¹ substituiert ist,

Het ² Benzimidazol, Benzotriazol, Pyridin, Benzo[1 ,3]dioxol oder Benzo[2,1 ,3]thiadiazol, die unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR ³ , Oxy (-O ^" ) und/oder (CH ₂ ) _P N(R ³ ) ₂ substituiert sein können, wobei

R ³ H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet,

Het ¹ Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-

1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A substituiert sein können,

HaI F, Cl, Br oder I ₁ n 1 , 2, 3 oder 4,

P O, 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten;

R ¹ 3,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 3,4,5-Trifluorphenyl,

R ² Ar ² oder Het ² ,

R ³ H oder A,

A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

Ar ² Phenyl, das in 3-Stellung durch NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _n N(R ³ ) ₂ oder NHCOO[C(R ³ ) ₂ ] _P Het ¹ substituiert ist, wobei

R ³ H oder Methyl, Het ¹ Morpholin-4-yl, n 2, 3 oder 4 und p 2 oder 3 bedeuten, Het ² Benzimidazol, Benzotriazol, Pyridin, Benzo[1 ,3]dioxol oder Benzo[2,1 ,3]thiadiazol, die unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch OR ³ , Oxy (-O ^" ) und/oder

(CH2) _P N(R ³ )2 substituiert sein können, wobei F R ³ H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet,

Het ¹ Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-

1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A substituiert sein können,

HaI F, Cl, Br oder I, n 1 , 2, 3 oder 4, p 0, 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten;

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen

Verhältnissen.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,

Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die verwendeten Pyridazinone der Formel Il werden, wenn nicht käuflich erhältlich, in der Regel nach W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342 hergestellt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden

Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.

Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der

Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,

Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa

-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,

Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie

10 Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan .Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono-

^ ₅ methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;

Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie

20

Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan und/oder DMF.

^u Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen Rest R ² in einen anderen Rest R ² umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.

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Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer

⁰⁰ Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Die Verbindungen der Formeln I können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere

Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH ₂ -Gruppe eine NHR ¹ - Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.

Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R ¹¹ O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind ins- besondere un substituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero-

cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie

Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind

Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie

Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im über- schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Die Tritylgruppe wird zum Schutz der Aminosäuren Histidin, Asparagin, Glutamin und Cystein eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt, je nach gewünschtem Endprodukt, mit TFA / 10% Thiophenol, wobei die Tritylgruppe von allen genannten Aminosäuren abgespalten wird, bei Einsatz von TFA / Anisol oder TFA / Thioanisol wird nur die Tritylgruppe von His, Asn und GIn abgespalten, wogegen sie an der Cys-Seitenkette verbleibt. Die Pbf (Pentamethylbenzofuranyl)-gruppe wird zum Schutz von Arg eingesetzt. Die Abspaltung erfolgt z.B. mit TFA in Dichlormethan.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Pharmazeutische Salze und andere Formen

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenk- liehe Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum ent- sprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum

Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und

Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin,

Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat,

Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat,

Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid,

Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-

Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen

Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die

Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze

Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,

Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine

Einschränkung darstellen soll.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC ₄ ) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; 5

Di(CrC ₄ )Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci ₀ -

Cis)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen 10 können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, , ₅ zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. 20

Besonders bevorzugt sind Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Hydrobromid, Maleat, Mesylat, Phosphat, Sulfat und Succinat.

25 Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen

_O0 der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche

Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im

Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren

35 jeweiligen freien Basenformen.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,

Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma-

zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren 10 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die λ c eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten

Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und

20

Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in

Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, 25 wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.

30

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem),

35 vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen.

Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird. 5

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder 10 nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-öl-Flüssigemulsionen dargereicht werden.

.. _c So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert

20 und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen

Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.

25

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,

_O0 Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

35

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,

Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süß-

Stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,

Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten

Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs-

oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form 10 von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene

Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung ^ _c eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.

Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether,

Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder

20 natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können 25 gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.

30

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.

35

Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.

Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische

Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen

Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder öle formuliert sein.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren

Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer

Creme mit einer öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-öl-Basis formuliert werden.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische

Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.

An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes

Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500

Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder öl.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische

Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,

Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die 5 die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden

Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach-

10 dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.

^ _c Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug

20 auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.

25 Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung

_O0 sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag

35 und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro

Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die

tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obener- 10 wähnten Krankheitszustände geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren ^ _c Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten

Packungen von

20

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und 25 (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate _OQ Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.

VERWENDUNG

Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die

Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula- Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).

Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungen- karzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenk- liehen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.

Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine

Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu

solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.

Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I 5 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur

Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken

10 Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.

A c Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.

Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie

20 diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der überempfindlich-

25 keitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht

_OQ sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind,

35 zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im

Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).

Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von

Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.

Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase.

Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.

Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der

Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der

Nieren, von Kopf und Hals, des ösophagus, des Gebärmutterhals, der

Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs.

Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe

Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.

Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden.

Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.

Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie ange- wendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und

Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5-

Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid,

Hydroxyhamstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthra-

cycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-

Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und

Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zeildifferenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und Fenretinid); (ii) zytostatische Mittel, wie Anti-östrogene (z.B. Tamoxifen,

Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH- Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase- Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid;

(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel

Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der

Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);

(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor- Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Famesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin- Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstums- faktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR-

Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N-

(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin -4-amin (Cl

1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachs-

tumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachs- tumsfaktor-Familie;

(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der

Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor

Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin);

(vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen;

(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-

Antisense;

(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum

Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und (ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter

Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze

unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.

Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.

Tabelle 1.

Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin

Busulfan Procarbazin

Ifosfamid Altretamin

Melphalan Estramustinphosphat

Hexamethylmelamin Mechlorethamin

Thiotepa Streptozocin

Chlorambucil Temozolomid

Dacarbazin Semustin

Carmustin

Platinmittel Cisplatin Carboplatin

Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)

Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)

Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson

Tetraplatin Matthey)

Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La

Iproplatin Roche)

SM-11355 (Sumitomo)

AP-5280 (Access)

Antimetabolite Azacytidin Tomudex

Gemcitabin Trimetrexate

Capecitabin Deoxycoformycin

5-Fluoruracil Fludarabin

Floxuridin Pentostatin

2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed

6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff

6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)

Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)

2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)

Methotrexat DMDC (Hoffmann-La

Idatrexate Roche)

Ethinylcytidin (Taiho )

Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)

Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)

Etoposid Quinamed (ChemGenex)

Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)

Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-

Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)

7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)

Topotecan J-107088 (Merck & Co)

Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)

(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun

Pixantron (Novuspharrna) Dang)

Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)

(Exelixis)

BBR-3576 (Novuspharrna)

Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid

Antibiotika D) Azonafid

Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol

Deoxyrubicin Oxantrazol

Valrubicin Losoxantron

Daunorubicin Bleomycinsulfat

(Daunomycin) (Blenoxan)

Epirubicin Bleomycinsäure

Therarubicin Bleomycin A

Idarubicin Bleomycin B

Rubidazon Mitomycin C

Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)

Porfiromycin GPX-100 (Gem

Cyanomorpholino- Pharmaceuticals) doxorubicin

Mitoxantron (Novantron)

Antimitotische Paclitaxel SB 408075

Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)

Colchicin E7010 (Abbott)

Vinblastin PG-TXL (Cell

Vincristin Therapeutics)

Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)

Vindesin A 105972 (Abbott)

Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)

Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)

Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)

Lambert) ER-86526 (Eisai)

Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)

RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B

TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)

Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)

T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)

T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)

TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)

Agonisten / AntaTherapeutics) gonisten CDC-394 (Celgene)

Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)

Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)

Antagonisten

Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor- Johnson)

Agonisten LGD-1550 (Ligand)

ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)

GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

Adenokarzinom-Impf stoff Technology)

(Biomira) JSF-154 (Tragen)

CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)

JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)

PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)

(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)

Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)

Immuno) p21-RAS-lmpfstoff

(GemVax)

Hormonelle und östrogene Prednison antihormonelle konjugierte östrogene Methylprednisolon

Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon

Chlortrianisen Aminoglutethimid

Idenestrol Leuprolid

Hydroxyprogesteron- Goserelin caproat Leuporelin

Medroxyprogesteron Bicalutamid

Testosteron Flutamid

Testosteronpropionat Octreotid

Fluoxymesteron Nilutamid

Methyltestosteron Mitotan

Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)

Megestrol 2-Methoxyöstradiol

Tamoxifen (EntreMed)

Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)

Dexamethason

Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid

Mittel Theralux (Yeda)

BioSciences) Minodronsäure

Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,

Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)

Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,

Inhibitor, Ribapharm) Eisai)

Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,

Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)

SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-

Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)

Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-

CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)

Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-

10 Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,

Cell Pathways) Pharmagenesis)

CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-

Cell Pathways) Oralspülung, Endo)

AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-

Pfizer) Prodrug, Wellstat)

15 WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,

(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)

Inhibitor, Wilex) TransMID-107™

PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS

ProMetic LifeSciences) Biomedix)

Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-

Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)

20 SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-

Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)

TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches

Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)

Telik) trans-Retinsäure

PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)

Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,

25

Therapeutics) MAXIA)

Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-

Novartis) Förderer, ILEX Oncology)

Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-

Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)

CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-

30 Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)

SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-

Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)

Ceflatonin (Apoptose-

Förderer, ChemGenex)

35

Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin

Busulfan Procarbazin

Ifosfamid Altretamin

Melphalan Estramustinphosphat

Hexamethylmelamin Mechlorethamin

Thiotepa Streptozocin

Chlorambucil Temozolomid

Dacarbazin Semustin

Carmustin

Platinmittel Cisplatin Carboplatin

Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)

Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)

Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson

Tetraplatin Matthey)

Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La

Iproplatin Roche)

SM-11355 (Sumitomo)

AP-5280 (Access)

Antimetabolite Azacytidin Tomudex

Gemcitabin Trimetrexate

Capecitabin Deoxycoformycin

5-Fluoruracil Fludarabin

Floxuridin Pentostatin

2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed

6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff

6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)

Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)

2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)

Methotrexat DMDC (Hoffmann-La

Idatrexate Roche)

Ethinylcytidin (Taiho )

Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)

Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)

Etoposid Quinamed (ChemGenex)

Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)

Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-

Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)

7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)

Topotecan J-107088 (Merck & Co)

Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)

(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun

Pixantron (Novuspharrna) Dang)

Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)

(Exelixis)

BBR-3576 (Novuspharrna)

Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid

Antibiotika D) Azonafid

Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol

Deoxyrubicin Oxantrazol

Valrubicin Losoxantron

Daunorubicin Bleomycinsulfat

(Daunomycin) (Blenoxan)

Epirubicin Bleomycinsäure

Therarubicin Bleomycin A

Idarubicin Bleomycin B

Rubidazon Mitomycin C

Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)

Porfiromycin GPX-100 (Gem

Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein

Mitoxantron (Novantron)

Antimitotische Paclitaxel SB 408075

Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)

Colchicin E7010 (Abbott)

Vinblastin PG-TXL (Cell

Vincristin Therapeutics)

Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)

Vindesin A 105972 (Abbott)

Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)

Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)

Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)

Lambert) ER-86526 (Eisai)

Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)

RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B

TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)

Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)

T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)

T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)

Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)

Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient

Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)

Hormone) Azaepothilon B (BMS)

Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)

Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)

Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for

Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)

Triapin (Vion)

TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)

Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)

Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)

Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)

Antagonisten

Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)

LGD-1550 (Ligand)

ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)

GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

Adenokarzinom-Impfstoff Technology)

(Biomira) JSF-154 (Tragen)

CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)

JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)

PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)

(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)

Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)

Immuno) p21 -RAS-I mpfstoff

(GemVax)

Hormonelle und östrogene Prednison antihormonelle konjugierte östrogene Methylprednisolon

Mittet Ethinylöstradiol Prednisolon

Chloiirianisen Aminoglutethimid

Idenestrol Leuprolid

Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin

Medroxyprogesteron Bicalutamid

Testosteron Flutamid

Testosteronpropionat Octreotid

Fluoxymesteron Nilutamid

Methyltestosteron Mitotan

Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)

Megestrol 2-Methoxyöstradiol

Tamoxifen (EntreMed)

Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)

Dexamethason

Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid

Mittel . Theralux (Yeda)

(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin

Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)

(Pharmacyclics) Hypericin

Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)

Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)

(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)

ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)

Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)

Science) Phenoxodiol O

Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)

Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)

SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)

SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)

ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)

ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)

Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)

PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)

GW2016

(GlaxoSmithKline)

EKB-509 (Wyeth)

EKB-569 (Wyeth)

Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,

Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)

Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-

Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell)

AMP-Agonist, Ribapharm) Galarubicin (RNA-

Alvocidib (CDK-Inhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A)

Aventis) Tirapazamin

CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI

Ivy Medical) International)

P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein

Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon)

CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF-

Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore)

Nordic) 3CPA (NF-kappaB-

GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech)

Antagonist, Seocalcitol (Vitamin-D-

GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo)

G17DT-lmmunogen 131-I-TM-601 (DNA-

(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Antagonist,

Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular)

Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor,

PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)

10 Inhibitor, Progen) Minodronsäure

Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-Inhibitor,

Antagonist, YM Yamanouchi)

BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,

Histamin (Histamin-H2- Eisai)

Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor,

15 Maxim) PharmaMar)

Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-

Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)

Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-

Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)

SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-

Antagonist, Sanofi- Verstärker,

20 Synthelabo) Pharmagenesis)

CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-

Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)

Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-

Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)

CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,

Cell Pathways) Signature BioScience)

25

AG-2037 (GART-Inhibitor, TransMID-107™

Pfizer) (Immunotoxin, KS

WX-UK1 Biomedix)

(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-

Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)

PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-

30 Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)

LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches

Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo)

Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure

SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)

Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,

TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)

35 Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-

Telik) Förderer, ILEX Oncology)

PT-100 Urocidin (Apoptose-

(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)

Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-

Therapeutics) Förderer, La Roche)

Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-

Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)

Bryostatin-1 (PKC-

Stimulans, GPC Biotech)

CDA-II (Apoptose-

Förderer, Everlife)

SDX-101 (Apoptose-

Förderer, Salmedix)

Ceflatonin (Apoptose-

Förderer, ChemGenex)

Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.

ASSAYS

Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).

Messung der Met Kinase Aktivität

Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben (Met, active, Upstate, Katalog- Nr. 14-526) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S.

frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen Aufreinigung als „N-terminal 6His-tagged" rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert.

Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation- Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem

FlashPlate-Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive

Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP ( ³² P-ATP, ³³ P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und

Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Flashplate-Verfahren (Met Kinase):

Als Testplatten dienen 96-well Flashplate ^R Mikrotiterplatten der Firma Perkin Eimer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert. Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1 ). werden mit radioaktiv markiertem ³³ P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 6OmM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl

0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount NXT, Fa. Perkin-Elmer).

Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 6000-9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine

Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des

Programms RS1_MTS ().

Kinase-Reaktionsbedingungen pro well:

30 μl Assaypuffer

10 μl zu testende Substanz in Assaypuffer mit 10 % DMSO 10 μl ATP (Endkonzentration 1 μM kalt, 0,35 μCi ³³ P-ATP)

50 μl Gemisch Met Kinase/Substrat in Assaypuffer; (10 ng Enzym/well, 50 ng pAGLT/well)

Verwendete Lösungen:

- Assay-Puffer:

50 mM HEPES 3 mM Magnesiumchlorid 3 μM Natrium orthovanadat 3 mM Mangan (II) Chlorid 1 mM Dithiothreitol (DTT) pH= 7,5 (einzustellen mit Natriumhydroxid)

- Stopp-Lösung:

60 mM Turiplex III (EDTA)

- ³³ P-ATP: Perkin-Elmer;

- Met Kinase: Upstate, Kat.-Nr. 14-526, Stock 1 μg/10 μl; spez. Aktivität 954 U/mg; - Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5: 1 : Sigma Kat.-Nr. P1152

In vivo-Tests (FIG. 1/1)

Experimenteller Ablauf: Weibliche Balb/C Mäuse (Züchter: Charles River Wiga) waren bei der Ankunft im Alter von 5 Wochen. Sie wurden 7 Tage lang an unsere Haltungsbedingungen akklimatisiert. Anschließend wurden jeder Maus 4 Millionen TPR-Met / NIH3T3 - Zellen in 100 μl PBS (ohne Ca++ und Mg++) subkutan im Beckenbereich injiziert. Nach 5 Tagen wurden die Tiere in 3 Gruppen randomisiert, so dass jede Gruppe von 9 O Mäusen ein mittleres Tumorvolumen von 110 μl (Spanne: 55 - 165) hatte. Der Kontrollgruppe wurden 100 μl Vehikel (0,25 % Methylzellulose / 100 mM Acetatpuffer, pH 5.5), den Behandlungsgruppen wurden 200 mg/kg "A56" bzw. "A91 ¹¹ gelöst im Vehikel (Volumen ebenfalls 100 μl / Tier) per 5 Schlundsonde täglich verabreicht. Nach 9 Tagen hatten die Kontrollen ein mittleres Volumen von 1530 μl und der Versuch wurde beendet.

Messung des Tumorvolumens: Die Länge (L) und Breite (B) wurde mit _Q einer Schubleere gemessen und das Tumorvolumen nach der Formel LxBxB/2 berechnet.

Haltungsbedingungen: je 4 bzw. 5 Tiere pro Käfig, Fütterung mit kommerziellem Mäusefutter (Fa. Sniff). 5

Die Verbindungen "A56" und "A91" weisen eine überzeugende antitumorale Wirkung auf.

0 Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in ⁰ C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an

Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:

Ethylacetat/Methanol 9:1.

Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M ⁺

FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) ⁺ ESI (Electrospray lonization) (M+H) ⁺

APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)

(M+H) ⁺ .

Retentionszeit Rt fmini : Bestimmung erfolgt mit HPLC

Säule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm ² (Best.Nr. 1.51450.0001 ) von Merck

Gradient: 5.0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t = 4.5 min bis t = 5.0 min: A:B = 0:100

Fluß: 3.00 ml/min

Laufmittel A: Wasser + 0,1 % TFA (Trifluoressigsäure),

Laufmittel B: Acetonitril + 0,08% TFA Wellenlänge: 220 nm

Beispiel 1

Die Herstellung von N-{3-[3-(4-Hydroxyphenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-acetamid("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema

at

1.1 Eine Suspension von 188 mg (1.00 mmol) 6-(4-Hydroxyphenyl)- 2H-pyridazin-3-on in 2 ml Acetonitril wird mit 240 mg (1.10 mmol) Di-tert.- butyldicarbonat und 358 mg (1.10 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 184 mg (1.00 mmol) N-(3-Chlormethyl-phenyl)-acetamid zugegeben und die Suspension 3 Tage bei 70° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird mittels präparativer HPLC chromatographiert: N-{3-[3-(4-tert.-Butoxycarbonyloxy- phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 -ylmethyl]-phenyl}-acetamid als gelblicher Feststoff, ESI 436.

1.2 95 mg (0.22 mmol) N-{3-[3-(4-tert-Butoxycarbonyloxyphenyl)-6- oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-acetamid werden in 3 ml einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 18 Stunden bei

Raumtemperatur belassen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit tert.-Butylmethylether gewaschen und getrocknet: N-{3-[3-(4- Hydroxyphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 -ylmethyl]-phenyl}-acetamid ("A1 ") als gelblicher kristalliner Feststoff; ESI 336; ¹ H-NMR (de-DMSO): δ = 2.01 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H),

7.02 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.525 (bs, 1 H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 10 Hz, 1 H), 10.0 (s, 1 H).

Analog erhält man die Verbindungen

N-{3-[3-(3-Hydroxy-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl] -phenyl}- acetamid ("A2"), ESI 336;

"A39"; ESI 400;

¹ H-NMR (de-DMSO): δ = 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H) ₁ 6.97 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J ₁ = 9 Hz, J ₂ = 3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 (bs, 1 H), 7.54 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 9.61 (s, 1H), 10.5 (bs, 1 H).

Beispiel 2

Die Herstellung von {3-[3-(4-Chlorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- phenylj-carbaminsäureethylester ("A3") erfolgt analog nachstehendem Schema

Eine Lösung von 103 mg (0.50 mmol) 6-(4-Chlorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und 107 mg (0.50 mmol) (3-Chlormethylphenyl)-carbaminsäureethylester [hergestellt aus 3-Aminobenzylalkohol durch Umsetzung mit Ethylchlor- formiat / Pyridin in Dichlormethan und anschließender Umsetzung des erhaltenen (3-Hydroxymethylphenyl)-carbaminsäureethylesters mit Thionylchlorid in Dichlormethan] in 1 ml Dimethylformamid wird mit 179 mg (0.55 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert: {3-[3-(4- Chlorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-carbamin säure- ethylester ("A3") als farblose Kristalle; ESI 384;

¹ H-NMR (d ₆ -DMSO): δ = 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.3Hz, 2H), 5.28 (s, 2H) 6,97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.47 (bs, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (J = 8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 10 Hz, 1 H), 9.58 (s, 1 H).

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen

Beispiel 3

Die Herstellung von {3-[3-(4-Chlorphenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1-ylmethyl]- phenylJ-carbaminsäure-S-dimethylaminopropylester ("A15") erfolgt analog nachstehendem Schema

3.1 Eine Lösung von 900 mg (4.36 mmol) 6-(4-Chlorphenyl)-2H- pyridazin-3-on und 747 mg (4.36 mmol) 3-Nitrobenzylchlorid in 9 ml DMF wird mit 1.56 g (4.79 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und die entstandene Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 6-(4-Chlorphenyl)-2-(3-nitrobenzyl)-2H- pyridazin-3-on als bräunlicher Feststoff; ESI 342.

3.2 Eine Lösung von 1.44 g (4.21 mmol) 6-(4-Chlorphenyl)-2-(3- nitrobenzyl)-2H-pyridazin-3-on in 25 ml Methanol wird mit 3.00 g (15.7 mmol) Zinn(ll)-chlorid versetzt. Die Lösung wird drei Stunden zum Sieden erhitzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 18 ml 2 N Natronlauge alkalisiert und über Kieselgur abgesaugt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Dichlormethan / Methanol / Wasser aufgekocht und filtriert. Die organischen Phasen der vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet: 2-(3-Aminobenzyl)-6-

(4-chlor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on als hellbrauner Feststoff; ESI 312.

3.3 23.0 ml (198 mmol) 3-(Dimethylamino)-1 -propanol wird in einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Acetonitril versetzt und zur entstandenen Suspension unter externer Eiskühlung und Rühren 25.0 ml (198 mmol) Trichlormethylchlorformiat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum einge- 10 dampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, abgesaugt und der Rückstand im Vakuum getrocknet: Chlorameisensäure-(3-dimethyl- amino)-propylester Hydrochlorid als farbloser Feststoff.

λ C 3.4 Zu einer Lösung von 312 mg (1.00 mmol) 2-(3-Aminobenzyl)-6-(4- chlor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on in 10 ml Dichlormethan werden 0.24 ml (3.0 mmol) Pyridin und 303 mg (1.50 mmol) Chlorameisensäure-(3- dimethylamino)-propylester Hydrochlorid gegeben und eine Stunde bei

Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird 2mal mit gesättigter

20

Natriumhydrogencarbonatlösung und 2mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromato- graphiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und 5 der Rückstand in 20 ml einer 0.1 N Lösung von Chlorwasserstoff in 2-

Propanol gelöst und im Vakuum eingedampft: {3-[3-(4-Chlorphenyl)-6-oxo- 6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-carbaminsäure-3-dimethylam ino- propylester Hydrochlorid ("A15") als gelblicher Feststoff; ESI 441 ;

₃₀ ¹ H-NMR (de-DMSO): δ = 2.02 (m, 2H) ₁ 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 3.12 (m,

2H), 4.13 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 9.73

(bs, 1 H), 10.22 (bs, 1 H). 35

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen

Beispiel 4

Die Herstellung von 1-Ethyl-3-{3-[3-(4-fluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-harnstoff ("A18") erfolgt analog nachstehendem Schema

4.1 Analog Beispiel 3 erhält man 6-(4-Fluorphenyl)-2-(3-nitrobenzyl)- 2H-pyridazin-3-on als leicht bräunlicher Feststoff; ESI 326.

4.2 Eine Lösung von 2.48 g (7.62 mmol) 6-(4-Fluorphenyl)-2-(3- nitrobenzyl)-2H-pyridazin-3-on in 25 ml THF wird mit 1.2 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der feste

Rückstand wird mit Petrolether verrührt, abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 2-(3-Aminobenzyl)-6-(4- fluorphenyl)-2/-/-pyridazin-3-on als farbloser Feststoff; ESI 296.

4.3 Zu einer Lösung von 148 mg (0.50 mmol) 2-(3-Aminobenzyl)-6-(4- fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on in 1 ml Dichlormethan werden 42.6 mg (0.60 mmol) Ethylisocyanat gegeben und das Reaktionsgemisch 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit tert-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 1 -Ethyl-3-{3-[3-(4-fluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 -ylmethyl]- phenylj-hamstoff ("A18") als farblose verfilzte Nädelchen; ESI 367; ¹ H-NMR (de-DMSO): δ = 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.08 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.02 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.95 (dd, Ji = 9 Hz, J ₂ = 6.6 Hz, 2H), 8.44 (s, 1 H).

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen

Beispiel 5

Eine alternative Herstellung von "A40" erfolgt analog nachstehendem Schema

Bis auf die letzte Reaktionsstufe erfolgen die Umsetzungen analog Beispiel 3. Letzte Stufe:

Eine Suspension von 156 mg (0.50 mmol) 2-(3-Aminobenzyl)-6-(3- chlorphenyl)-2H-pyridazin-3-on in 2 ml Dichlormethan wird mit 95.4 mg (0.20 mmol) Bis(trichlormethyl)-carbonat versetzt. Dann wird unter Eiskühlung 102 mg (1.00 mmol) Triethylamin zugetropft und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird 87.1 mg (0.6 mmol) 3-Morpholin-4-yl-propan-1-ol zugegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 5 ml einer 0.1 N Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol gelöst und die Lösung in 50 ml tert.-Butylmethylether eingetropft. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit tert.-Butylmethylether gewaschen und getrocknet: {3-[3-(3-Chlorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethylj-

phenylJ-carbaminsäure-S-morpholin^-yl-propylester-hydroc hlorid ("A40") als ockergelber Feststoff.

Beispiel 6

Die Herstellung von 1-Ethyl-3-(3-{3-[3-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-

6-oxo-6/7-pyridazin-1-ylmethyl}phenyl)-hamstoff

("A43"), ESI 478, und von 1 -Ethyl-3-{3-[3-(3-hydroxy-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - ylmethyl]-phenyl}-harnstoff ("A43a"), ESI 365, erfolgt analog nachstehendem Schema

Acetonitril

Analog erfolgt die Herstellung von "A44"

Beispiel 7

Die Herstellung von

2-(1 H-Benzimidazol-5-ylmethyl)-6-(3-fluor-phenyl)-2H-pyridazin-3 -on

("A45"), ESI 321 ,

2-(2-Amino-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-6-(3-fluor-phenyl)-2H- pyridazin-3-on ("A45a") Hydrobromid, ESI 336, und 2-(1/-/-Benzotriazol-5-ylmethyl)-6-(3-fluor-phenyl)-2/-/-pyr idazin-3-on

("A46") erfolgt analog nachstehendem Schema

"A45"

Analog erfolgt auch die Herstellung von "A21"

und von "A22"

Beispiel 8

Analog Beispiel 2 erhält man die nachstehenden Verbindungen

Nr. Name / Struktur ESI

"A47" 2-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl-6-(3- 339 fluor-phenyl)-2/-/-pyridazin-3-on

"A48" 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-pyridin-3-ylmethyl- 300 2H-pyridazin-3-on

"A49" 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-(3-cyan-benzyl)-2H- 324 pyridazin-3-on

Beispiel 9

Analog Beispiel 3 erhält man die nachstehenden Verbindungen

Beispiel 10

Analog Beispiel 5 erhält man die nachstehenden Verbindungen

Nr. Name / Struktur ESI

"A67" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 485 phenyl}-carbaminsäure-3-morpholin-4-yl-propylester,

Hydrochlorid

¹ H-NMR (de-DMSO): δ [ppm] 2.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H) 5.29 (s, 2H), 7.02 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H),7.67 (m, 2H) 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) ₁ 9.72 (s, 1 H), 10.7 (bs, 1H)

"A68" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 485 phenyl}-carbaminsäure-3-morpholin-4-yl-propylester,

Hydrochlorid

"A69" {3-[3-(4-Fluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 467 phenyl}-carbaminsäure-3-morpholin-4-yl-propylester,

Hydrochlorid

"A70" [3-(6-Oxo-3-thiazol-2-yl-6H-pyridazin-1-ylmethyl)-phenyl]- 456 carbaminsäure-3-morpholin-4-yl-propylester, Hydrochlorid

"A71" [3-(6-Oxo-3-thiophen-2-yl-6H-pyridazin-1-ylmethyl)- 455 phenyl]-carbaminsäure-3-morpholin-4-yl-propylester,

Hydrochlorid

"A72" (3-{1 -[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 -yl]- 499 ethyl}-phenyl)-carbaminsäure-3-morpholin-4-yl-propylester,

Hydrochlorid

"A73" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 469 phenyl}-carbaminsäure-3-pyrrolidin-1-yl-propylester,

Hydrochlorid

"A73a" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 455 phenyl}-carbaminsäure-2-pyrrolidin-1-yl-ethylester,

Hydrochlorid

"A74" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 469 phenyl}-carbaminsäure-3-pyrrolidin-1-yl-propylester,

Hydrochlorid

phenyl}-carbaminsäure-2-pyrrolidin-1-yl-ethylester, Hydrochlorid

"A84" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 416 phenyl}-carbaminsäure-2-methoxy-ethylester

"A85" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 416 phenyl}-carbaminsäure-2-methoxy-ethylester

"A86" {3-[3-(2,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 485 phenyl}-carbaminsäure-3-morpholin-4-yl-propylester,

Hydrochlorid

"A87" {3-[3-(2,3-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 485 phenyl}-carbaminsäure-3-morpholin-4-yl-propylester,

Hydrochlorid

"A88" {3-[3-(3-Cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 474 phenyl}-carbaminsäure-3-morpholin-4-yl-propylester,

Hydrochlorid

¹ H-NMR (Cl ₆ -DMSO): δ [ppm] 2.11 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.14-3.81 (m, 10H), 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.02 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.66 (m, 2H) 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 12.0 (bs, 2H)

"A92" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 484 phenyl}-carbaminsäure-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)- ethylester, Dihydrochlorid

"A93" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 484 phenyl}-carbaminsäure-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)- ethylester, Dihydrochlorid

"A94" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 460 phenyl}-carbaminsäure-2-(2-methoxy-ethoxy)-ethylester

"A95" {S-ie-Oxo-S-ßAδ-trifluor-phenyO-βH-pyridazin-i-ylmethyl]- 489 phenyl}-carbaminsäure-2-morpholin-4-yl-ethylester,

Hydrochlorid

"A96" {3-[3-(3,5-Dichlor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 517

"A98" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1-ylmethyl]- 455 phenyl}-carbaminsäure-1-methyl-piperidin-4-yl-ester,

Hydrochlorid

"A99" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 455 phenyl}-carbaminsäure-1-methyl-piperidin-4-yl-ester,

Hydrochlorid

"A100" {3-[3-(4-Cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 460 phenyl}-carbaminsäure-2-morpholin-4-yl-ethylester,

Hydrochlorid

"A101" {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-phenyl)-6H-pyridazin-1-ylmethyl] - 516 phenyl}-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylester, Dihydrochlorid, Hydrochlorid

"A101" {3-[6-Oxo-3-(3,4,5-trifluor-phenyl)-6H-pyridazin-1-ylmethyl] - 516 phenyl}-carbaminsäure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)- propylester, Dihydrochlorid

"A102" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 457 phenyl}-carbaminsäure-4-dimethylamino-butylester

"A103" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 512 phenyl}-carbaminsäure-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-butyl ester, Dihydrochlorid

"A104" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 469 phenyl}-carbaminsäure-1-methyl-piperidin-4-ylmethylester,

Hydrochlorid

η-NMR (de-DMSO): δ [ppm] 2.08 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.08-3.89 (m, 10H), 4.15 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.72 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H) 9.72 (s, 1 H), 11.7 (bs, 2H)

"A108" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 474 phenyl}-carbaminsäure-3-(2-methoxy-ethoxy)-propylester

"A109" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 471 phenyl}-carbaminsäure-3-diethylamino-propylester,

Hydrochlorid

"A110 ⁿ {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 457 phenylJ-carbaminsäure-4-dimethylamino-butylester,

Hydrochlorid

"A1 1 1 " {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 474 phenyl}-carbaminsäure-3-(2-methoxy-ethoxy)-propylester

Beispiel 11

Durch Alkylierung und Hydrierung erhält man analog Beispiel 4 die nachstehenden Verbindungen

Beispiel 12

Durch Alkylierung und nachfolgender Reduktion mit SnCI ₂ erhält man analog Beispiel 3 die Verbindung

Beispiel 13

Die Herstellung von {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-carbaminsäure-2-hydroxy-ethylester ("A119"), ESI 402, erfolgt analog nachstehendem Schema

Analog erhält man {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1 - ylmethyl]-phenyl}-carbaminsäure-2-hydroxy-ethylester ("A120"), ESI 402.

Beispiel 14

Die Herstellung von 3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-benzoesäure ("A121"), ESI 343, erfolgt analog nachstehendem Schema

Analog erhält man die Verbindungen

Beispiel 15

Die Herstellung der Verbindungen

2-Benzo[1 ,2 ₎ 5]thiadiazol-5-ylmethyl-6-(3-fluor-phenyl)-2/-/-pyridazin-3- on

("A124"),

2-(2-Amino-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-6-(3-fluor-phenyl)-2/-/-pyridazin -3- on ( ⁿ A125"),

2-(1 H-Benzimidazol-5-ylmethyl)-6-(3-fluor-phenyl)-2H-pyridazin-3 -on

("A126") und

5-[3-(3-Fluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-1 ,3-dihydro- benzimidazol-2-on ("A127") erfolgt analog nachstehendem Schema

15.1 Eine Lösung von 872 mg (4.58 mmol) 6-(3-Fluorphenyl)-2H- pyridazin-3-on und 1.05 g (4.58 mmol) 5-(Brommethyl)-2,1 ,3-benzo- thiadiazol in 9 ml DMF wird mit 1.64 g (5.04 mmol) Caesiumcarbonat

versetzt und die entstandene Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 2- Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl-6-(3-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3- on ("A124") als farblose Kristalle; ESI 339.

15.2 Eine Lösung von 1.30 g (3.84 mmol) 2-Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5- ylmethyl-6-(3-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on in 100 ml Methanol wird mit 0 2.0 g Raney-Nickel versetzt und unter 2 bar Wasserstoffatmosphäre 17 Stunden bei 45° C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft: 2-(3,4-Diaminobenzyl)-6-(3-fluor-phenyl)-2H- pyridazin-3-on als brauner Feststoff; ESI 311. 5

15.3 Eine Lösung von 155 mg (0.50 mmol) 2-(3,4-Diaminobenzyl)-6-(3- fluor-phenyl)-2/-/-pyridazin-3-on in 1 ml Ameisensäure wird 1 h auf 80° C erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit 2 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wird über 0

Natriumsulfat getrocknet und eingedampft: 2-(1H-Benzimidazol-5- ylmethyl)-6-(3-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A126") als farbloser Schaum; ESI 321.

5 15.4 Eine Lösung von 155 mg (0.50 mmol) 2-(3,4-Diaminobenzyl)-6-(3- fluor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on in 1 ml Methanol wird mit 63.6 mg (0.60 mmol) Bromcyan versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Q tert.-Butylmethylether digeriert, filtriert und der Rückstand im Vakuum getrocknet: 2-(2-Amino-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-6-(3-fluorphenyl)- 2H-pyridazin-3-on Hydrobromid ("A125") als ockergelber Feststoff; ESI 336.

5

15.5 Eine Lösung von 155 mg (0.50 mmol) 2-(3,4-Diaminobenzyl)-6-(3- fluor-phenyl)-2H-pyridazin-3-on in 1ml THF wird mit 89.2 mg (0.505 mmol) 1 ,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und 48 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 5-[3-(3-Fluorphenyl)-6-oxo-6/-/- pyridazin-1-ylmethyl]-1 ,3-dihydrobenzimidazol-2-on ("A127") als hellbrauner Feststoff; ESI 337; ¹ H-NMR (d ₆ -DMSO): δ [ppm] 5.25 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz ₁ 1H), 7.01 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.30 (dt, Ji = 9 Hz, J ₂ = 2 Hz, 1H), 7.55 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H) ppm.

Analog der Herstellung der Verbindungen "A125" und "A126" erhält man nachstehende Verbindungen

2-(2-Amino-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-6-(3,5-difluorphen yl)-2H- pyridazin-3-on Hydrobromid ("A125a"), ESI 354 und

2-(1H-Benzimidazol-5-ylmethyl)-6-(3,5-difluorphenyl)-2/-/ -pyridazin-

3-On ( ¹¹ A^a"), ESI 339.

Beispiel 16

DieHerstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-(3-hydroxy-benzyl)-2H- pyridazin-3-on ("A128") erfolgt analog nachstehendem Schema:

16.1 Eine Lösung von 1.04 g (5.00 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2H- pyridazin-3-on und 923 mg (5.00 mmol) 3-Acetoxybenzylchlorid in 10 ml DMF wird mit 1.63 g (5.00 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und die entstandene Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: Essigsäure-3-[3-(3,5-difluorphenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl- ester als leicht gelbliche Kristalle; ESI 357.

16.2 Eine Lösung von 1.68 g (4.73 mmol) Essigsäure-3-[3-(3,5- difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl-ester in 10 ml Methanol wird mit 688 mg (4.98 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und gesättigter wässriger Kaliumhydrogensulfat- Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit tert.-Butylmethylether digeriert und im Vakuum getrocknet: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(3-hydroxy- benzyl)-2H-pyridazin-3-on als farblose Kristalle; ESI 315.

Beispiel 17

Die Herstellung von 1-{3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-harnstoff ("A129") erfolgt analog nachstehendem Schema

Eine Suspension von 156 mg (0.50 mmol) 2-(3-Aminobenzyl)-6-(3,5- difluorphenyl)-2/-/-pyridazin-3-on in 3 ml Dichlormethan wird mit 111 mg (0.55 mmol) 4-Nitrophenylchlorformiat und 44 μl (0.55 mmol) Pyridin versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 80.1 μl (0.55 mmol) 3-Morpholinopropylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und 2 N NaOH verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird in tert.-Butyl- methylether aufkgekocht und nach Abkühlen auf Raumtemperatur abgesaugt. Der Rückstand wird getrocknet, in 5 ml einer 0.1 N Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol gelöst und die Lösung in 50 ml tert.- Butylmethylether eingetropft. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit tert.-Butylmethylether gewaschen und getrocknet: 1-{3-[3- (3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl}-3 -(3-

morpholin-4-yl-propyl)-harnstoff Hydrochlorid ("A129") als farbloser Feststoff; ESI 484.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen

"A133" (3-Dimethylamino-propyl)-carbaminsäure-3-[3-(3,5- 443 difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-phenyl ester, Hydrochlorid

"A134" 1 -{3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - 442 ylmethyl]-phenyl}-3-(3-dimethylamino-propyl)-hamstoff,

Hydrochlorid

"A135" 1 -{3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - 470 ylmethyl]-phenyl}-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-harnstoff,

Hydrochlorid

"A136" 1 -{3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - 497 ylmethyl]-phenyl}-3-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propyl]-

harnstoff, Hydrochlorid

"A137" 1 -{3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - 442 ylmethyl]-phenyl}-3-(3-dimethylamino-propyl)-harnstoff,

Hydrochlorid

"A138" 1 -{3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - 484 ylmethyl]-phenyl}-3-(3-morpholin-4-yl-propyl)-harnstoff,

Hydrochlorid

"A139" 1 -{3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - 470 ylmethyl]-phenyl}-3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-harnstoff,

Hydrochlorid

"A140" 1 -{3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 - 497

Beispiel 18

Die Herstellung von {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1- ylmethyl]-phenyl}-carbaminsäure-3-methylamino-propylester ("A142") erfolgt analog nachstehendem Schema

Eine Suspension von 316 mg (1.00 mmol) 2-(3-Aminobenzyl)-6-(3- chlorphenyl)-2H-pyridazin-3-on in 4 ml Dichlormethan wird mit 119 mg (0.40 mmol) Bis(trichlormethyl)-carbonat versetzt. Dann wird unter Eiskühlung 416 μl (3.00 mmol) Triethylamin zugetropft und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird 208 mg (1.10 mmol) 3-Hydroxypropyl)-methyl-carbaminsäure-tert.- butylester zugegeben und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Natriumsulfat filtriert und das Filtrat an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand in 2 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die entstandene Suspension wird mit tert.-Butylmethylether verdünnt, abgesaugt und der Rückstand im Vakuum getrocknet: {3-[3- (3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 -ylmethyl]-phenyl}- carbaminsäure-3-methylamino-propylester Hydrochlorid ("A142") als farblose Kristalle; ESI 429.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen

Nr. Name / Struktur ESI

"A143" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 470 phenyl}-carbaminsäure-2-piperazin-1-yl-ethylester,

Dihydrochlorid

"A144" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 484 phenyl}-carbaminsäure-3-piperazin-1-yl-propylester,

Dihydrochlorid

"A145" {3-[3-(3 ₎ 5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 484 phenyl}-carbaminsäure-3-piperazin-1-yl-propylester,

Dihydrochlorid

"A146" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 470 phenyl}-carbaminsäure-2-piperazin-1-yl-ethylester,

Dihydrochlorid

"A147" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 429 phenyl}-carbaminsäure-3-methylamino-propylester,

Hydrochlorid

"A148" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 443 phenyl}-carbaminsäure-2-isopropylamino-ethylester,

Hydrochlorid

"A149" {3-[3-(3,4-Difluoro-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1- 457 ylmethyl]-phenyl}-carbaminsäure-3-isopropylamino- propylester, Hydrochlorid

"A150" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 457 phenyl}-carbaminsäure-3-isopropylamino-propylester,

Hydrochlorid

"A151" {3-[3-(3,4-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 415 phenyl}-carbaminsäure-2-methylamino-ethylester,

Hydrochlorid

"A152 ¹¹ {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 415 phenylJ-carbaminsäure-2-methylamino-ethylester,

Hydrochlorid

"A153" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 443 phenyl}-carbaminsäure-2-isopropylamino-ethylester,

Hydrochlorid

"A154" {3-[3-(4-Cyan-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 418 phenyl}-carbaminsäure-3-methylamino-propylester,

Hydrochlorid

"A155" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 443 phenyl}-carbaminsäure-4-methylamino-butylester,

Hydrochlorid

"A156" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 455 phenyl}-carbaminsäure-piperidin-4-ylmethylester,

Hydrochlorid

"A157" {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 455 phenyl}-carbaminsäure-piperidin-3-ylmethylester, Hydrochlorid

Beispiel 19

Die Herstellung von 6-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6/-/-pyridazin-1- ylmethyl]-1-(3-dimethylamino-propyl)-1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on ("A158") erfolgt analog nachstehendem Schema:

19.1 Eine Lösung von 2,08 g (10.0 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2H- pyridazin-3-on und 2.34 g (10.0 mmol) 3-Fluor-4-nitrobenzylbromid in 20 ml Acetonitril wird mit 2.00 g (0.61 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und die entstandene Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 6-(3,5- Difluorphenyl)-2-(3-fluor-4-nitrobenzyl)-2/-/-pyridazin-3-on als farblose Kristalle; ESI 362.

19.2 Eine Lösung von 361 mg (1.00 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(3- fluor-4-nitrobenzyl)-2H-pyridazin-3-on in 2 ml DMF wird mit 326 mg (1.00

mmol) Caesiumcarbonat und 143 mg (1.40 mmol) N.N-Dimethyltri- methylendiamin versetzt und die resultierende Suspension 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt. Es bildet sich ein hochviskoser roter Niederschlag. Dieser wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieses Material wird mit Petrolether digeriert, wobei Kristallisation einsetzt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3-(3-dimethylamino-propyl- amino)-4-nitro-benzyl]-2H-pyridazin-3-on als gelborange Kristalle; ESI 444.

19.3 Eine Lösung von 360 mg (0.81 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-[3- (3-dimethylamino-propylamino)-4-nitro-benzyl]-2/-/-pyridazin -3-on in 10 ml THF wird mit 400 mg Raney-Nickel versetzt und hydriert. Das

Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft: 2-[4-Amino- 3-(3-dimethylamino-propylamino)-benzyl]-6-(3,5-difluorphenyl )-2H- pyridazin-3-on als gelbes hochviskoses öl; ESI 414.

19.4 Eine Lösung von 330 mg (0.80 mmol) 2-[4-Amino-3-(3-dimethyl- amino-propylamino)-benzyl]-6-(3,5-difluorphenyl)-2Ay-pyridaz in-3-on in 2 ml THF wird mit 142 mg (0.88 mmol) 1 ,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische

Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt: 6-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6- oxo-6H-pyridazin-1 -ylmethyl]-1 -(3-dimethylamino-propyl)-1 ,3-dihydro- benzimidazol-2-on Formiat ("A158") als farbloser Feststoff; ESI 440.

Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten

1 -(2-dimethylamino-ethyl)-1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on,

Hydrochlorid

"A160" 6-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 454 1 -(4-dimethylamino-butyl)-1 ,3-dihydro-benzimidazol-2-on,

Hydrochlorid

Beispiel 20

Die Herstellung von 6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2H- pyridazin-3-on ("A161 ") erfolgt analog nachstehendem Schema:

20.1 Eine Lösung von 104 mg (0.50 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2H- pyridazin-3-on und 147 mg (0.50 mmol) 5-Brommethyl-1-(tetrahydropyran- 2-yl)-indazol (hergestellt nach J.-H. Sun et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 5627-5629) in 1 ml DMF wird mit 162 mg (0.50 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und die entstandene Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan / Methanol als Laufmittel chromatographiert: 6-(3,5-Difluorphenyl-2-[1- (tetrahydropyran-2-yl)-1H-indazol-5-ylmethyl]-2/-/-pyridazin -2-on als farbloser Feststoff; ESI 423.

20.2 Eine Lösung von 95 mg 6-(3,5-Difluorphenyl-2-[1-(tetrahydro- pyran-2-yl)-1H-indazol-5-ylmethyl]-2H-pyridazin-2-on in 2 ml Dioxan wird mit 1 ml 25%iger wässriger Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der

Niederschlag wird abgesaugt und mit tert.-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(1H-indazol-5- ylmethyl)-2H-pyridazin-3-on ("A161 ") als farbloser Feststoff; ESI 339.

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen

Beispiel 21

Die Herstellung von

6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-chinolin-6-ylmethyl-2H-pyridazin -3-on ("A51"),

6-(3,5-Difluor-phenyl)-2-(1-oxy-chinolin-6-ylmethyl)-2/-/ -pyridazin-3-on

("A163") und

6-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]- 1/-/-chinolin-2- on ("A164") erfolgt analog nachstehendem Schema:

21.1 Zu einer Lösung von 208 mg (1.00 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2H- pyridazin-3-on in 4 ml DMF werden nacheinander 214 mg (1.00 mmol) 6- Chlormethylchinoliniumchlorid und 489 mg (1.50 mmol) Caesiumcarbonat gegeben und die entstandene Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-chinolin-6-ylmethyl-2H- pyridazin-3-on ("A51") als farblose Kristalle ESI 350.

21.2 Eine Lösung von 306 mg (0.876 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2- chinolin-6-ylmethyl-2H-pyridazin-3-on in 4 ml 2-Methoxyethanol wird mit 542 mg Magnesium-monoperoxyphthalat-hexahydrat versetzt und die entstandene Suspension 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet: 6- (3,5-Difluorphenyl)-2-(1-oxy-chinolin-6-ylmethyl)-2H-pyridaz in-3-on

("A163") als farbloser Feststoff; ESI 366.

21.3 Eine Lösung von 91 mg (0.25 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-(1- oxy-chinolin-6-ylmethyl)-2H-pyridazin-3-on in 1 ml THF wird mit 75 mg (0.75 mmol) Triethylamin und 521 mg (2.48 mmol) Trifluoressigsäure- anhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt: 6-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H-pyridazin-1 -ylmethyl]-1 H- chinolin-2-on ("A164") als farbloser Feststoff; ESI 366.

Beispiel 22

Die Herstellung von 2-(3-Amino-1H-indazol-5-ylmethyl)-6-(3,5-difluor- phenyl)-2H-pyridazin-3-on ("A165") erfolgt analog nachstehendem Schema:

22.1 Eine Lösung von 208 mg (1.00 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2W- pyridazin-3-on und 214 mg (1.00 mmol) 5-Brommethyl-2-fluorbenzonitril in 2 ml DMF wird mit 326 mg (1.00 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und die entstandene Suspension 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol als Laufmittel chromatographiert: 5-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6-oxo-6H- 0 pyridazin-1-ylmethyl]-2-fluorbenzonitril als farbloser Feststoff; ESI 342.

22.2 Eine Lösung von 239 mg (0.7 mmol) 5-[3-(3,5-Difluorphenyl)-6- oxo-6H-pyridazin-1-ylmethyl]-2-fluorbenzonitril in 2.5 ml Butanol wird mit ₅ 0.14 ml (2.8 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und 18 Stunden bei 100° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird in 1 ml einer 0.1 N Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol in der Hitze gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene

Niederschlag wird abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether gewaschen und 0 im Vakuum getrocknet: 2-(3-Amino-1H-indazol-5-ylmethyl)-6-(3,5- difluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on Hydrochlorid ("A165") als farblose Kristalle; ESI 390.

5 Beispiel 23

Durch Hydrolyse von "A107" mit 2N HCl in Methanol erhält man {3-[3-(3- Carbamoyl-phenyO-θ-oxo-eH-pyridazin-i-ylmethylj-phenylJ-car bamin- Q säure-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propylester ("A166"), Dihydrochlorid, ESI 505

5

Beispiel 24

Analog Beispiel 10 erhält man die nachstehenden Verbindungen

Beispiel 25

Zu einer Suspension von 160 mg "A43a", 116 mg 2-(Dimethylamino)- ethanol und 440 mg Triphenylphosphin (polymergebunden) in 4 ml Dichlormethan/THF (1 :1 ) tropft man 270 mg Diisopropylazodicarboxylat und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 26 mg 1-(3-{3-[3-(2-Dimethylamino-ethoxy)- phenyl]-6-oxo-6/-/-pyridazin-1-ylmethyl}-phenyl)-3-ethyl-har nstoff Hydrochlorid (^4Sb"), ESI 436

Pharmakologische Daten

Met-Kinase-Inhibierung (Enzym Assay) Tabelle 1

: 10nM-1 μM = A 1 μM-10μM = B > 1OmM = C

Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I ₁ 9,38 g NaH ₂ PO ₄ • 2 H ₂ O, 28,48 g Na ₂ HPO ₄ • 12 H ₂ O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.