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【명세서】

【발명의 명칭】

피리도-피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 PI3K 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

【기술분야】

본 발명은 피리도-피리미딘 유도체， 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.

【배경기술】

포스파티딜이노시톨 3 -키나아제 (PI3 kinase； PI3K)는 단백질 대신 지질 분자를 인산화하는 지질 키나아제 ( l ipid kinase)이며， 세포생존 (cel l survival ) , 신호전달 (signal transduct ion) , 세포막 투과조절 (control of membrane traf f i cking)등에서 중요한 역할을 한다. 이들 조절에 문제가 생기면， 암， 염증성 질환， 자가면역 질환 등이 발생한다.

3’-포스포릴화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 과정， 예를 들어 악성 세포전환， 성장 인자 신호전달， 염증 및 면역성과 관련된다. 이들 포스포릴화 신호전달 생성물을 생성하는 역할을 하는 효소인 PI3 키나아제는 본래， 이노시톨 고리의 3’-0H에서 포스파티딜이노시톨 (PI ) 및 그의 포스포릴화 유도체를 인산화시키는 바이러스성 종양단백질 및 성장 인자 수용체 티로신 키나아제와 연관된 활성으로 확인되었다.

PI3K 활성화의 1차 생성물인 포스파티딜이노시톨- 3 , 4 , 5- 트리포스페이트 (PIP3)의 양은 다양한 자극으로 세포를 처리할 때 증가한다. 여기에는 대부분의 성장 인자 및 다수의 염증성 자극， 호르몬， 신경전달물질 및 2020/234756 ?€1/162020/054719

2 항원에 대한 수용체를 통한 신호전달이 포함되고， 따라서 PI3K의 활성화는 가장 우세한 것은 아닐지라도 포유류의 세포 표면 수용체 활성화와 연관된 신호전달 중 하나를 나타낸다. 그러므로， PI3K활성화는 세포 성장， 이동， 분화 및 세포자멸사를 비롯한 광범위한세포 반응에 관여한다.

PI3K는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 링부분 ( inosi tol r ing moiety)의 3번 위치 (3-0H)를 ATP( adenosine tr iphosphate , 아데노신 트리포스페이트)를 이용하여 인산화시키는 효소이다. 구체적으로， 는 포스파티딜 이노시타이드의 이노시톨 고리의 3 ' -0H 위치를 인산화하여 PIP2를 PIP3로 인산화 시키고， 이 PIP3가 플렉스트린 상동성 (pleckstr in homology)을 포함하는 프로테인 키나아제 (protein kinase)들의 부착부위로서 기능을 한다. 이들 프로테인 키나아제들이 차례로 중요한 세포기능을 조절하게 된다. PIP3 결합 프로테인 키나아제들 중 가장 중요한 것이 세린/트레오닌 키나아제인 AKT 또는 PKB(protein kinase B)이며， 이들은 다운스트림의 mTOR, GSK3p, Foxo 3a, p70S6K및 NF_KB를 통하여 세포의 성장， 생존， 분열 등을 조절한다.

PI3K의 초기 정제 및 분자 클로닝을 통해 PI3K가 p85 및 pllO 서브유닛으로 이루어진 이형이량체임을 알아냈다. 서열 상동성 및 기질 특이성을 기준으로 클래스 I이 있고， 클래스 I은 클래스 1A와클래스 대로분류된다.

클래스 1A에는 PI3Ka , PI3Kp, PI3KS가 있고， 클래스 1A는 수용체 타이로신 키나아제 (RTK, receptor tyrosine kinase)의 다운스트림이다. 클래스 IB에는 PI3KY가 있고， G 프로테인 결합 수용체 (G protein coupled receptor )의 다운스트림이다. 각각은 별개의 110 kDa 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 2020/234756 ?€1/162020/054719

루어져 있다.

보다 구체적으로， 3개의 촉매 서브유닛， 즉 1)1100( , 1)110(3 및 1)1105는 ^1? 결합 도메인 (ATP binding domain)을 포함하고， 각각 동일한 조절 서브유닛 p85와 상호작용하며， 수용체 티로신 키나아제에 의해 활성화되는 반면， PI3KY는 pllOy는 다른 조절 서브유닛 plOl과 상호작용하며， 헤테로삼량체성 G-단백질에 의해 활성화된다. 조절 도메인은 세포 표면 수용체에 부착 (anchor ing)하게 하는 도메인을 포함한다.

ATP 결합이 억제되면， PIP2의 인산화가 억제되고， PIP3는 생성되지 않는다. 그러면 AKT와 같은 중요한 조절 단백질이 세포막에 부착 (anchor ing)하지 못하게 되어 기능을 하지 못하게 된다. 따라서， 이 촉매 서브유닛 및 이의 ATP 결합 부위를 억제하는 것이 약물개발의 주요타겟 중 하나이다.

이하에 기재하는 바와 같이， 인간 세포 및 조직에서의 이들 PI3K 각각의 발현 패턴 또한 전혀 상이하다. PI3Ka 및 PI3Kp는 광범위한 조직 분포를 갖는 반면，

PI3KY는 주로 백혈구에서 발현되나， 근육 (skeleton muscle) , 간， 췌장 (panceas) 및 심장에서도 발견된다. PI3K5는 이자 (spleen) , 흉선 (thymus) 및 말초혈액백혈구 (per ipheral blood lymphocyte)에서만 발현되고 있다. 이런 발현 패턴으로 보아 PI3Ka 및 PI3Kp는 암과 상관관계가 크고， PI3Ky와 PI3KS는 류마티스성관절염 (rheumatoid arthr i t i s , RA) , 루푸스 (systemi c lupus erythematosus SLE) 같은 적응면역시스템 (adapt ive immune system)과 상관성이 크다. 2020/234756 ? 1/162020/054719

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구체적으로， !）1100（의 돌연변이가 몇몇 고형 종양에서 확인되었다. 예를 들어， 알파의 증폭 돌연변이는 난소암， 자궁경부암， 폐암 및 유방암의 50%와 연관이 있고， 활성화 돌연변이는 장암의 50% 이상 및 유방암의 25% 이상에서 연관이 있었다. 1）110（3는 혈전 형성에 관여하고， 1）11 에 관련된 화합물은 자가면역성 질환에 대한 면역억제제로서 개발되고 있으며， 상기 자가면역성 질환에는 류마티스성 관절염 또는 전신성 홍반성 루푸스 등이 있다.

또한， 1）1105를사용하여 8 및 I세포 활성화에서 핵심적인 역할을수행할수 있으며， 나아가， 5가또한호중구 이동 및 준비된 호중구호흡 급증에도부분적으로 관여하며， 항원- 매개 비만 세포 탈과립화의 부분적 차단도 유발함을 밝혀냈으므로， !）1105는 자가면역성 질환 및 알레르기를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 비정상적인 염증성 질병에 관여하는 것으로도 공지된 다수의 핵심적인 염증성 반응의 중요한 매개체로 부상하고 있다. 이러한 개념을 뒷받침하는 것으로서， 유전학적 도구 및 약리학적 작용제 둘 다를 사용한 연구로부터 얻어낸 _? 1106 표적 평가용 데이터가 점차로 증가하고 있다. 또한， 델타의 억제는， 난백알부민 유도성 기도 염증을 사용한 뮤린 천식 모델에서 염증 및 질환을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다. 3故의 단일클론 항체인 리룩시맵（1 1；11 111131）） 및 묘에 각각효과가크다 .

또한， 최근 31（가 폐 및 귀의 감염에 관여함이 밝혀졌다. 아직 기전이 다 밝혀진 것은 아니지만， 과발현된 경로가 호기성 글리코시스를 2020/234756 ?€1/162020/054719

5 항진시키고， 림포사이트의 기능 및 생존을 저하시켜 면역 반응을 저하시킨다.

만성염증은 자가면역질환에서만 독특한 것은 아니지만 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD)에서 PI3K5 및 인산화- AKT의 수준이 높아진 것을 발견하였다. 이는 PI3K6 및 인산화- AKT의 고수준 발현은 면역 질환뿐만 아니라 염증과도관련이 깊다는 것을 의미한다.

이에 따라， PI3K5의 억제는 류마티스성 관절염 (rheumatoidarthritis, RA) , 루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE)와 같은 자가면역질환치료에 쓰일 뿐만 아니라 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD)과 같은 만성 비 자가면역질환의 치료에도사용될 수 있다는 것을 의미한다.

최근 PI3K에 대하여 선택적으로 억제하는 효과를 나타낼 수 있는 신규한 구조의 화합물을 개발하는 연구결과가 보고되고 있으며， 구체적으로， 특허문헌 1에는 PI3K 효소 억제 활성을 보유하고 암치료에 유용한 화합물을 개시하고 있고， 특허문헌 2에는 4 -모르폴리노-치환된 이환식 헤테로아릴 화합물이 PI3K 활성 억제 효과가 있음을 기재하고 있다.

한편， DNA-의존성 단백질 키나아제 (DNA-dependent protein kinase, DNA-PK)는 PI3K 관련 키나아제 단백질 군에 속하고， DNA와 결합 시에 활성화되는 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 쇼- 는 DNA-PKcs라지칭되는큰 촉매 서브유닛 및 Ku라 지칭되는 조절 성분으로 구성되는 것으로 알려져 있다. DNA-PK 활성의 증가는 시험관내 및 생체내 입증되어 왔으며， 이는 종양 세포의 IR 및 2 -작용성 알킬화제에 대한 내성과 상관이 있으므로 (Muller C. 등， Blood, 92， 2213-

2219(1998), Sirzen F. 등， Eur. J. Cancer , 35, 111-116(1999)), DNA-PK 활성의 2020/234756 ? 1/162020/054719

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증가는 세포 및 종양 내성 기전으로제안되어 왔다.

［선행기술문헌］

（특허문헌 1） 국제공개특허 0 2004八） 48365호

（특허문헌 2） 유럽특허 1 , 277 , 738호

【발명의 상세한설명】

【기술적 과제】

본 발명의 목적은 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는수화물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 함유하는 3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 치료상 유효량의 상기 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다. 2020/234756 ?€1/162020/054719

7 본 발명의 또 다른 목적은 3 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는수화물의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 목적은 3 키나아제 관련 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는수화물의 용도를 제공한다.

【기술적 해결방법】

본 발명에 따른 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물은 하기 화학식 X로 나타낸다.

[화학식 X]

상기 화학식 X에서，

¾은 수소 원자 또는 02- ₁₂ 헤테로아릴기이고， 여기서， 02- ₁₂ 헤테로아릴기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 -0-1¾（이때， 는 II， ₂ , 치환될 수 있고;

는수소 원자， 할로겐 원자또는 03-10시클로알킬기이고 ; 2020/234756 ?€1/162020/054719

8 2， 예， - 0¾ 또는 - 알킬기임)， ¾， - 0¾또는 - ₁₀ 알킬기이고;

2-

묘 의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 ¾로 치환 또는 비치환될 수 있고，

¾는 할로겐 원자， _예， ¾， ，0 ₂ , _0¾， -0^3, (1¾)(1¾)， - =0)(= -1¾) - ¾， (1¾) ₃ ， -1¾， -8(=0 ) ₂ ^3, -0(=0)^, -〔:(=0) (1¾)(1¾)， -

0(=0 )-0^3, ，알킬기 또는 -(쇼 ₄ 九-( )厂¾이고， 치환된 묘 ₄ 가 2 이상인 경우 이들은 서로 동일하거나 서로 다르며， 묘 ₄ 의 및 此는 각각 독립적으로 II， ₂ ， 예， 또는 0 ₁ -

10알킬기이고; 2020/234756 ?€1/162020/054719

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묘 ₄ 에서 - ₁₍₎ 알킬기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 _예， - ₁₍₎ 알큭시， - 2020/234756 ?€1/162020/054719

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1 ₀ 알킬기로치환또는 비치환될 수 있고;

각각에서， ¾ 내지 ¾은 각각독립적으로， 또는대이고，

및 ₂ 는 각각독립적으로 0또는 £이고， ¾는 0=0이고，

IX 내지 ¾는 각각독립적으로

I）， （1， !， 3 및 1는 각각독립적으로， 0또는 1의 정수이다.

일 실시예에서， 상기 화학식 표로 나타내는 화합물은 하기 화학식 1 또는 2로 나타내는 화합물일 수 있다.

［화학식 1］

［화학식 2］ 2020/234756 1^(:1^2020/054719

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상기 화학식 1 또는 2에서，

¾ 내지 1¾， 내지 ^3, 1^， 1¾1， ¾， I）， （¾ 및 !의 정의는 상기에서 정의한 것과 동일하다.

일 실시예에서， 상기 화학식 헤서， ¾ 내지 1¾， 내지 쇼3， 1^， 1¾1， ¾， I）， （1 및 의 정의는 상기에서 정의한 것과 동일하되，

화학식 X의

내지 표3이 대이고， 여기서 II는묘 ₄ 로 비치환인 경우， ¾가 할로겐 원자로서 ［：1이고; 화학식 표의

원자이고， ¾ 내지 ¾이 대인 경우， ¾가 할로겐 원자로서 （：1이고

화학식 표의 I）， 다 및 I·이 0이고， ¾가 수소 원자인 경우， 1¾가 할로겐 원자로서 ［：1이고

화학식 표의 가 1¾이고， I）， 다 및 I·이 0이고， ¾가 수소 원자인 경우， ¾이 2020/234756 ?€1/162020/054719

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02- ₁₂ 헤테로아릴기이고， 여기서， 02- ₁₂ 헤테로아릴기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 -0-1¾ (이때， - ₁₀ 알킬임)로 치환될 수 있고;

화학식 표의

원자 또는 할로겐 원자로서 (：1이고，

화학식 I)， 다 및 I·이 0이고， ¾가 할로겐 원자인 경우， 1¾가 할로겐 원자로서 먀 또는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬기이고，

화학식 표의 I) 및 I·은 0， (1는 1이고， 쇼 ₂ 가 1¾) -， £ 0- 또는 =0) ₂ -이고， 가 - ₁₍₎ 알킬， 원자 또는 - ₁₍₎ 알킬인 경우， 할로겐 원자로서 ［：1이고，

화학식 표의 ］3， r 및 (1가 1이고， 이 - ₁₀ 알킬렌이고， 쇼 ₂ 가 0 -， 이 - ₁₀ 알킬렌인 경우， ¾은 에일 수 있다.

일 실시예에서， 상기 화학식 표로 나타내는 화합물은 하기 화학식 1-1로 나타내는 화합물일 수 있다.

［화학식 1-1］

상기 화학식 1-1에서 2020/234756 ?€1/162020/054719

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¾은 II 또는 02- ₁₂ 헤테로아릴기이고 여기서， 02- ₁₂ 헤테로아릴기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 _0_1¾ (이때， 2 , 알킬기임 )로 치환될 수 있고 ;

¾는 }1， 할로겐 원자 또는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬기이고;

2-

묘 의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 ¾로 치환 또는 비치환될 수 있고，

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¾의 - ₁₍₎ 알킬기에서 적어도 1개 이상의 수소 원자는 0 - ₁₍₎ 알큭시， - 0¾， 0¾)(¾)로 치환 또는 비치환될 수 있고， 묘 ₄ 의 此는 각각 독립적으로

II， ₂ , 예， - 0¾ 또는 알킬기이고;

및 는 각각 독립적으로 - ₁₍₎ 알킬렌， - ₁₍₎ 알케닐렌 또는 - ₁₍₎ 알키닐렌이고， 여기서， 및 에서 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로， 할로겐 원자， _예， 0 ₂ 또는 - 0¾로 치환될 수 있고;

쇼 ₂ 는 1¾) -， 1¾)- =0) -， 1¾)- =0)-0 -， =0) (1¾) -， 1¾)-3(=0) -, 1¾)-3(=0) ₂ -, 〔:(1¾)= -, =0)(= -1¾) -, 0(=0)-, 0(=0)-0 -, 0-, £ 8(=0)-,

쇼 ₄ 는 - ₁₍₎ 알킬렌， 0 _2- ^ ₎ 알케닐렌， 또는 0 ₂ ,알키닐렌이고;

4는 1¾) -， 1¾)-3(=0) ₂ -， 0(=0)-, 0-1¾ -， 0 -， 또는 이고， 이때 4의 는 II， ₂ , 예， - 0¾ 또는 ，알킬기이며 ;

1¾는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬， ¾- ₁₍₎ 시클로알케닐， - ₁₍₎ 헤테로시클로알킬， 0 _2-

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¾의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 할로겐 원자， ¾， 〔¾ 또는 - ₁₍₎ 알킬기로 치환될 수 있고;

각각에서， X _I 내지 ¾은 각각 독립적으로， 또는 01이고，

및 ₂ 는 각각 독립적으로 0 또는 £이고， ¾는 0=0이고;

1 ₁ 내지 ¾는 각각 독립적으로

I)， !， ₃ 및 1는 각각 독립적으로， 0 또는 1의 정수이다.

일 실시예에서， 상기 화학식 표로 나타내는 화합물은 하기 화학식 1-2로 나타내는 화합물일 수 있다.

［화학식 1-2］

상기 화학식 1-2에서，

¾은 II 또는 ¾- ₁₂ 헤테로아릴기이고 여기서， ¾- ₁₂ 헤테로아릴기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 _0_1¾ (이때， ₂ , 알킬기임 )로 치환될 수 있고 ; 2020/234756 ?€1/162020/054719

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¾는 }1， 할로겐 원자 또는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬기이고;

각각 독립적으로 II， ¾， 알킬기이고;

묘 ₄ 에서 - ₁₍₎ 알킬기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 0 - ₁₍₎ 알큭시， - 및 此는 각각 독립적으로 II， ₂ ， 예， 2020/234756 ?€1/162020/054719

17 이 02- ₁₍₎ 알케닐렌 또는 02- ₁₍₎ 알키닐렌이고， 여기서， 에서 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로， 할로겐 원자， _예， ¾ 또는 - 0^3로 치환 또는 비치환될 수 있고 ;

쇼4는 - ₁₍₎ 알킬렌， 02-10알케닐렌， 또는 02-10알키닐렌이고;

는 1¾) -， 1¾)-3(=0) ₂ -， 0(=0)-, 0-1¾ -， 0 -， 또는 이고， 이때 起의

1¾는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬， ¾- ₁₍₎ 시클로알케닐， ¾- ₁₍₎ 헤테로시클로알킬， 0 _2-

원자는 할로겐 원자， ¾， 〔¾ 또는 - ₁₍₎ 알킬기로 치환될 수 있고;

각각에서， X _I 내지 ¾은 각각 독립적으로， 또는 대이고，

및 ₂ 는 각각 독립적으로 0 또는 £이고， 3는 0=0이고;

I _X 내지 ¾는 각각 독립적으로 2020/234756 ?€1/162020/054719

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8 및 1는 각각 독립적으로， 0 또는 1의 정수이다.

일 실시예에서， 상기 화학식 표로 나타내는 화합물은 하기 화학식 1-3로 나타내는 화합물일 수 있다.

[화학식 1-3 ]

상기 화학식 1-3에서

¾은 II 또는 ¾- ₁₂ 헤테로아릴기이고 여기서， ¾- ₁₂ 헤테로아릴기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 ₂ ,

¾는 }1， 할로겐 원자 또는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬기이고;

0 ₂ -

₁₀ 헤테로시클로알케닐 2020/234756 ?€1/162020/054719

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0¾， 0¾)(!¾)로 치환 또는 비치환될 수 있고， 및 此는 각각 독립적으로 II， ₂ , 예， - 0¾ 또는 알킬기이고;

쇼 ₄ 는 - ₁₍₎ 알킬렌， 0 _2- ^ ₎ 알케닐렌， 또는 0 ₂ ,알키닐렌이고;

는 1¾) -， 1¾)-3(=0) ₂ -， 0(=0)-, 0-1¾ -， 0 -， 또는 이고， 이때 起의 는 II， ₂ , 알킬기이며 ;

1¾는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬， ¾- ₁₍₎ 시클로알케닐 ¾- ₁₍₎ 헤테로시클로알킬， 0 ₂ - 2020/234756 ? 1/162020/054719

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할로겐 원자， ₂ , 011또는 - ₁₍₎ 알킬기로치환또는 비치환될 수 있고;

각각에서， XI 내지 ¾은 각각독립적으로， 또는대이고，

및 ₂ 는 각각독립적으로 0또는 £이고， 3는 0=0이고;

IX 내지 ¾는 각각독립적으로

8 및 1는 각각독립적으로， 0또는 1의 정수이다.

일 실시예에서， 상기 화학식 표로 나타내는 화합물은 하기 화학식 1-4로 나타내는 화합물일 수 있다.

［화학식 1-4］ 2020/234756 ?€1/162020/054719

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이상인 경우 이들은 서로 동일하거나 서로 다르며， ¾의 및 ¾는 각각 독립적으로 }1， ¾，

묘 ₄ 에서 - ₁₍₎ 알킬기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 0 - ₁₍₎ 알큭시， - 0¾， 0¾)(!¾)로 치환 또는 비치환될 수 있고， 및 此는 각각 독립적으로 II， ₂ , 알킬기이고;

쇼4는 - ₁₍₎ 알킬렌， 02-10알케닐렌， 또는 02-10알키닐렌이고;

는 1¾) -， 1¾)-3(=0) ₂ -， 0(=0)-, 0-1¾ -， 0 -， 또는 이고， 이때 起의 는 II， 2, 예， -0?3 또는 알킬기이고; 2020/234756 ? 1/162020/054719

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1¾는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬， ¾- ₁₍₎ 시클로알케닐 - ₁₍₎ 헤테로시클로알킬， 0 _2-

할로겐 원자， ₂ , 011 또는 - ₁₍₎ 알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있고;

X _I 내지 ¾은 각각 독립적으로， 또는 대이고，

및 ₂ 는 각각 독립적으로 0 또는 £이고， 3는 0=0이고;

I _X 내지 ¾는 각각 독립적으로

8 및 1는 각각 독립적으로， 0 또는 1의 정수이다.

일 실시예에서， 상기 화학식 표로 나타내는 화합물은 하기 화학식 2-1로 나타내는 화합물일 수 있다.

［화학식 2-1］ 2020/234756 ?€1/162020/054719

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상기 화학식 2-1에서

¾은 II 또는 02- ₁₂ 헤테로아릴기이고 여기서， 02- ₁₂ 헤테로아릴기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 _0_1¾ (이때， 2, 알킬기임 )로 치환될 수 있고 ;

¾는 }1， 할로겐 원자 또는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬기이고;

2， 예， -0? ₃ 또는 0 _1-

및 는 각각 독립적으로 - ₁₍₎ 알킬렌， - ₁₍₎ 알케닐렌 또는 - ₁₍₎ 알키닐렌이고， 여기서， 및 에서 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로， 할로겐 원자， -예， 치환될 수 있고;

쇼 ₂ 는 1¾)- =0) -， 1¾)- =0)-0 -， =0) (1¾) -， 1¾)-3(=0) -， 1¾)- =0) ₂ -， 1¾)= -， =0)(= -1¾) -， 0(=0)-, 0(=0)-0 -, 8(=0) - 또는 1¾)-이고， 쇼 ₂ 의 는 II， 2, 예， -0?3 또는 알킬기이고;

I 및 I·은 각각 독립적으로 0또는 1이다.

일 실시예에서， 상기 화학식 표로 나타내는 화합물은 하기 화학식 2-2로 나타내는 화합물일 수 있다. 2020/234756 ?€1/162020/054719

24

[화학식 2-2]

상기 화학식 2-2에서，

¾은 II 또는 02- ₁₂ 헤테로아릴기이고 여기서， 02- ₁₂ 헤테로아릴기의 적어도 1개 이상의 수소 원자는 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 _0_1¾ (이때， 2, 알킬기임 )로 치환될 수 있고 ;

겐 원자 또는 ¾- ₁₍₎ 시클로알킬기이고;

케닐렌 또는 - ₁₍₎ 알키닐렌인 경우， ¾는 II， 할로겐 원자， 0 이고;

예， 0-1¾ (이때 예，

일 실시예에서， 화학식 X에서 1切^ 및 ¾는 각각 독립적으로 0 ₃ -

! ₍₎ 시클로알킬렌， 03-10시클로알케닐， 02-10헤테로시클로알킬렌， 02-10헤테로시클로알케닐， 2020/234756 1^(:1^2020/054719

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【발명의 효과】 2020/234756 ? 1/162020/054719

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본 발명에 따른 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물은 PI3K a, P, S 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 PI3 키나아제에 대해서 선택적으로 억제하는 효과를 보이며， 특히， PI3K-6 및 DNA-PK에 대하여 억제하는 효과가우수한 것을 확인하였다. 이와 같은 본 발명에 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물은 PI3K-S로 매개된 하위 신호 전달계를 억제함과 동시에 쇼- 의 활성을 저해하여 세포주기정지 (cell cycle arrest ) 및 세포사멸 (apoptosis)을 촉진시킴으로써 물혈액암， 난소암， 자궁경부암， 유방암， 대장암， 간암， 위암， 췌장암， 결장암， 복막 전이암， 피부암， 방광암， 전립선암， 폐암， 골육종， 섬유성 종양， 뇌종양 등과 같은 암 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하게 이용할수 있다.

또한， PI3K에 대한 선택적 억제를 통해 류머티스성 관절염， 전신 홍반성 루푸스， 다발성 경화증， 당뇨병， 갑상선 기능 항진증， 근무력증， 자가면역성 악성빈혈 등과 같은 자가면역 질환， 폐쇄성 폐질환 (C0PD) , 비염， 천식， 만성 기관지염， 만성 폐염증성 질환， 흉막염， 폐포염， 혈관염， 기종， 폐렴， 기관지 확장증 등과 같은 호흡기 질환 등의 PI3K 관련 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하게 이용할수 있다.

【발명을실시를 위한 최선의 형태】

이하， 본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한， 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서， 2020/234756 ?€1/162020/054719

27

"포함하다” 또는 ''가지다'' 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징， 단계， 동작， 구성요소， 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지， 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계， 동작， 구성요소， 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한， 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며， 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한， 이상적이거나과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

본 발명에서， "C _x-y" 는 탄소수 X 이상 이하를 갖는 것을 의미한다. 본 발명에서， 용어 ”치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 나타낸다. ”치환” 또는 "〜로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 가에 따르며， 치환에 의해 안정한 화합물 예를 들어， 재배열， 고리화， 제거 등에 의해 자연적으로 변형되지 않는 화합물을 유도한다는 암묵적 조건을 포함하는 것으로 정의한다.

본 발명에서， "알킬"는 선형（또는 직쇄형， l inear） 포화탄화수소기 또는 분지형（또는 측쇄형， branched） 포화탄화수소기를 의미하는 것으로， 메틸， 에틸， n_ 프로필， 이소프로필， n-부틸， sec-부틸， 이소부틸， tert-부틸， n_펜틸， n_핵실， n_ 헵틸 등을 포함한다. 2020/234756 ?€1/162020/054719

28

본 발명에서， "알킬렌 "은 상기와 같이 정의된 알킬기로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이다.

본 발명에서， "알케닐"은 탄소 사이의 적어도 1개의 이중결합을 포함하는 불포화탄화수소기를 의미하는 것이고， "알키닐"은 탄소 사이의 적어도 1개의 삼중결합을 포함하는 불포화탄화수소기를 의미하는 것이다.

본 발명에서， "알케닐렌 "은 상기와 같이 정의된 알케닐로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이고， "알키닐렌 "는 상기와 같이 정의된 알키닐로부터 유도된 2가의 작용기를 의미하는 것이다.

본 발명에서， "알큭시" 는 -0 -알킬을 말하며， 여기에서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.

본 발명에서， "할로겐 원자"는 01 , 먀 또는 I를 의미하는 것이다. 본 발명에서， "아릴"는 일환 방향족 또는 다환 방향족과， 일환 또는 다환 방향족에 포화탄화수소 고리가 융합된 구조도 포함한다. 아릴은 페닐기， 바이페닐， 나프탈렌일， 테트라하이드로나프탈렌일， 안트라센일， 페난트렌일， 피렌일 등을 포함한다.

본 발명에서， "헤테로아릴"는 상기 아릴기에서 적어도 1개 이상의 탄소원자가 질소 )， 산소 (0) 또는 황比)으로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미하는 것이다. 헤테로아릴은 피리디닐， 티오페닐， 트리아졸릴， 테트라졸릴， 벤조디옥솔일， 벤조티아졸일， 벤조티오펜일， 퀴놀린일， 인돌릴， 이소인돌릴， 2020/234756 ? 1/162020/054719

29 벤조퓨란일， 벤조피롤일， 퓨란일， 피롤릴， 티아졸릴， 이소티아졸릴， 이미다졸릴， 피라졸릴， 옥사졸일， 이소옥사졸일， 피라진일， 피리다진일， 피리미딘일， 이소퀴놀린일， 카바졸릴， 벤조옥사졸일， 벤조다이옥사졸일， 벤조다이옥신일， 벤조이미다졸릴， 디하이드로벤조티오펜일， 디하이드로벤조퓨란일， 퓨린일， 인돌리진일， 크로만일， 크로멘일， 디하이드로벤조디옥신일 등을 포함하며， 여기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서， "시클로알킬"는 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화탄화수소 고리를 의미하며 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환， 2개 이상의 고리가 한쌍 이상의 탄소원자를 공유하고 있는 고리 구조를 모두 포함하는 의미이다. 시클로알킬은 시클로핵실， 시클로헵탄일， 시클로옥탄일， 테트라하이드로나프탈렌일， 아다만탄일 등을 포함하며， 여기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서， "헤테로시클로알킬"는 붕소 ）， 질소어）， 산소（0） 및 황比）으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 일환 및 다환의 헤테로 고리 또는 2개 이상의 고리가 한쌍 이상의 탄소원자를 공유하고 있는 고리 구조를 의미한다. 헤테로시클로알킬은 옥시란일， 옥세탄일， 모포리닐， 티에탄일， 피롤리딘일， 피페리딘일， 테트라하이드로퓨란일， 테트라하이드로티오펜일， 테트라하이드로피란일， 테트라하이드로티오피란일， 6 - 아자바이시클로［3.2.1］옥탄일 등을 포함하며， 여기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에서， "헤테로시클로알케닐"은 질소 ）， 산소（0） 및 황比）으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 및 부분적으로 2020/234756 ?€1/162020/054719

30 불포화된 방향족 형태의 고리를 의미한다. 헤테로시클로알케닐은 4 , 5 - 다이하이드로옥사졸일 등을 포함하며， 여기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 화학식 표로 나타내는 피리도-피리미딘 유도체는 하기 표 1에 나타낸 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함할수 있다.

【표 1］

2020/234756 1^(:1^2020/054719

31

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본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라， 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염， 이성질체， 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다. 본 발명에서， "약학적으로 허용 가능한"이란， 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때， 통상적으로 위장 장애， 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 제제 제조 시 통상적으로사용하는 것을 의미할 수 있다.

본 발명에 있어서， 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 비독성 금속 염 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 나타낸다.

본 발명에서 사용되는 용어에서 "염 "은 약학적으로 허용 가능한 유리산 (奸66 2020/234756 ? 1/162020/054719

49 ）에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산， 질산， 인산， 황산， 브롬화수소산， 요드화수소산， 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실례이트， 페닐-치환된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트， 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트， 피로설페이트， 바이설페이트， 설파이트， 바이설파이트， 니트레이트， 포스페이트， 모노하이드로겐포스페이트， 디하이드로겐 포스페이트， 메타포스페이트， 피로포스페이트 클로라이드， 브로마이드， 아이오다이드， 플루오라이드， 아세테이트， 프로피오네이트， 데카노에이트， 카프릴레이트， 아크릴레이트， 포메이트， 이소부티레이트， 카프레이트， 헵타노에이트， 프로피올레이트， 옥살레이트， 말로네이트， 석시네이트， 수베레이트， 세바케이트， 푸마레이트， 말리에이트， 부틴_ 1 , 4 -디오에이트， 핵산- 1 , 6 -디오에이트， 벤조에이트， 클로로벤조에이트， 메틸벤조에이트， 디니트로 벤조에이트， 하이드록시벤조에이트， 메톡시벤조에이트， 프탈레이트， 테레프탈레이트， 벤젠설포네이트， 톨루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시트레이트， 락테이트， （ 하이드록시부티레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1 -설포네이트， 나프탈렌 -2 -설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법， 예를 들면， 본 발명의 피리도- 피리미딘 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고， 이 염을 수혼화성 유기 용매， 예를 들면 메탄올， 에탄올， 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 2020/234756 ?€1/162020/054719

50

침전시켜서 제조할 수 있다. 또한， 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할수도 있다.

또한， 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면， 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고， 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발， 건조시켜 얻는다. 이때， 금속염으로는 나트륨， 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한은염 (예， 질산은)과 반응시켜 얻는다.

본 발명에서 "이성질체"는 구체적으로 "입체 이성질체 ( 6 0 011161 )"를 의미하며， 이는 부분입체 이성질체 (di astereomer ) 또는 거울상 이성질체 (enant iomer )를 포함한다. 보다 구체적으로 부분입체 이성질체 각각 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있고， 또는 거울상 이성질체 (enant iomer ) 각각 또는 이들의 혼합물 (라세미체 등)을 포함할수 있다.

일례로， 아래의 화학식 a_l과 a-요는 거울상 이성질체 관계이며， 화학식 b- 1과 b-2도거울상 이성질체 관계로， R-S=0-R’ (설폭사이드)는 황 원자에 있는 비대칭 중심 때문에 키랄중심 (chi ral center )을 가지게 되어 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다.

<화학식 a-l>

2020/234756 1^(:1^2020/054719

51

＜화학식 1 ñ

＜화학식 13-2 ñ

본 발명의 '수화물’은 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는 상기 수화물은 활성성분 1몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 이 ᄋ며， 보다 구체적으로는 약 0.5몰， 약 1몰， 약 1.5몰， 약 2몰， 약 2.5몰， 약

3몰， 약 5몰 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 '용매화물’은 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 물이 아닌 용매가 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로， 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로는， 상기 용매화물은 활성성분 1몰을 기준으로 용매분자를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 이 ᄋ며， 보다 구체적으로는 약 0.5몰， 약 1몰， 약

1.5몰， 약 2몰， 약 2.5몰， 약 3몰， 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.

본 발명에서 용어 "억제제"는 효소의 활성을 차단하거나 감소시키는 2020/234756 ? 1/162020/054719

52 화합물을 나타낸다. 억제제는 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있으며 따라서， 본 용어는 효소의 기질을 사멸시키는 화합물을 포함한다. 억제제는 효소 활성 부위상의 또는 이 근처의 하나 이상의 부위를 변형시킬 수 있거나， 효소상의 다른 곳의 형태 변화를 초래할수 있다.

본 발명은 본 발명의 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다 .

본 발명은 본 발명의 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는， 암 및/또는 대사질환의 예방또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 본 발명의 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는， 3 키나제 관련 질환의 예방또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 암 및/또는 대사질환의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 피리도- 피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 3 키나제 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 이의 용매화물 또는수화물의 용도를 제공한다.

본 발명은 3 키나제 관련 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 이의 용매화물 또는수화물의 용도를 제공한다. 2020/234756 ? 1/162020/054719

53

또한 본 발명은 치료상 유효량의 피리도-피리미딘 유도체， 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 3 키나제 관련 질환의 예방또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어， "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 3 키나제 관련 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에서 사용되는 용어， "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 3 키나제 관련 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인 3 키나제 관련 질환은 암 질환， 자가면역 질환 및/또는 호흡기 질환일 수 있다. 암 질환의 예로서는， 물혈액암， 난소암， 자궁경부암， 유방암， 대장암， 간암， 위암， 췌장암， 결장암， 복막 전이암， 피부암， 방광암， 전립선암， 폐암， 골육종， 섬유성 종양 또는 뇌종양 등을 들 수 있다. 자가면역 질환의 예로서는， 류머티스성 관절염， 전신 홍반성 루푸스， 다발성 경화증， 당뇨병， 갑상선 기능 항진증， 근무력증 또는 자가면역성 악성빈혈 등을 들 수 있다. 호흡기 질환의 예로서는， 폐쇄성 폐질환 （⑶ 1））， 비염， 천식， 만성 기관지염， 만성 폐염증성 질환， 흉막염， 폐포염， 혈관염， 기종， 폐렴 또는 기관지 확장증 등을 들수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때， 약학적으로 허용되는 담체는 제제 제조시 통상적으로 이용되는 것으로서， 락토스， 텍스트로스， 수크로스， 솔비톨， 만니톨， 전분， 2020/234756 ? 1/162020/054719

54 아카시아고무， 인산 칼슘， 알기네이트， 젤라틴， 규산 칼슘， 미세결정성셀룰로스， 폴리비닐피로리돈， 셀룰로스， 물， 시럽， 메틸 셀룰로스， 메틸히드록시벤조에이트， 프로필 히드록시벤조에이트， 활석， 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나， 이에 한정되는 것은 아니다. 또한， 상기 성분들 이외에 윤활제， 습윤제， 감미제， 향미제， 유화제， 현탁제， 보존제 등을추가로포함할수 있다 .

본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여（예를 들어， 정맥 내， 피하， 복강 내 또는 국소에 적용）할 수 있으며， 투여량은 환자의 상태 및 체중， 질병의 정도， 약물형태， 투여경로 및 시간에 따라 다르지만， 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다 . 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며， 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류， 중증도， 약물의 활성， 약물에 대한 민감도， 투여 시간， 투여 경로 및 배출비율， 치료기간， 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다 . 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며， 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며， 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령， 성별， 상태， 체중， 체내에 활성 성분의 흡수도， 불활성율 및 배설속도， 질병종류， 병용되는 2020/234756 ?€1/162020/054719

55 약물에 따라 달라질 수 있으며， 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 160 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나， 1일 1 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로， 질환의 중증도， 성별， 체중， 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명에서 "개체"란 질병의 치료가 있어야 하는 대상을 의미하고， 보다 구체적으로는， 인간 또는 비-인간인 영장류， 생쥐 (mouse) , 개， 고양이， 말， 소 등의 포유류를 의미한다.

이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한， 그 본래의 의미를 갖는다. 이하， 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다. 사용 기기 및 시약

반응장치로 마이크로 웨이브 장치 (Biotage사， Ini t i ator+)를 사용하고， 각 실시예의 화합물을 정제하기 위한 장치로 prep_LC(Gi Ison사， semi preparat ive medium capaci ty HPLC system) , MPLC(Combi f lash사， RF200 UV/vi s) 기기를 사용하였다. 각 실시예의 화합물은 ¾-NMR (Bruker사， avance I I I 400)， 2020/234756 ?€1/162020/054719

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Mass(Bruker사， Amazon SL) 분석을 통하여 확인하였고， 각 실시예의 반응에 사용된 시약은 Sigma-aldr ich, TCI 등에서 구매하였다.

이하， 화합물 구조식에서 "PMB"로 나타낸 것은 파라-메톡시벤질 (p-methoxy benzyl)을 의미하는 것이다.

<제조예 1 ñ (S)-4-( (1-(4, 8 -디클로로- 1-옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-d]피리미딘- 5(8H)_온 {(S)-4-

((1-(4, 8_d ich lor o-l-oxo-2-pheny 1-1,2-di hydr o i soqu inolin-3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyr imidin-5(8H)-Mie}의 제조

실시예 10에 기재된 방법과 동일한 방법으로 (¾-4-( (1-(4 , 8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 5( )-온을 제조하였다.

¾ » (400 ， 01：1 ₃ ) 6 1.67 ((1, 예), 5.03 (ᄂ 페, 6.30 ((1, , 7.20

((1, 1¾， 7.47-7.65 (111, 6¾， 7.75 ((!， 111)， 7.95 (111, 1¾， 8.25 ( 111)， 10.99 ((!， 내), 12.22 ( 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

57

＜제조예 2 ñ (幻-4-( (1-(8 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도［2,3세피리미딘- 5(抑)-온 {(3)-4-((1-(8-此101，0-1-0 -2 -

일한 방법으로 (幻-4-( (1-(8 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 - 일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(810-온을 제조하였다.

¾ - · (400·^, ) ₃ 01)) 501仰 1.42(1, III), 4.70-4.76(111, III), 6.15-8.20(111，

1211), 10.50((1, 내), 12.11( III)

＜제조예 3 ñ (8) ^_ 4 ^_ ( ( 1 ^_ (4, 8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)- 8-(4 -메톡시벤질)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(8묘)-온 { (8)-4-(( 1-(4, 8- 10 0-1-0 0-2 뇨6 卜 1， 2 - 느 30(111^01111-3- 1) 1¾1)요111 10)-8-(4161:110 6 1 )ᄆ 1 (!0［2,3-(1］? 11111(1 1-5(811)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

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방법으로 제조한 （幻-3-（1 -아미노에틸）- 4 , 8 -디클로로- 2 -페닐이소퀴놀린- 1（2 -온을 사용하여 국제 공개특허공보 102016/204429의 실시예 11 단계 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 （幻-4-（（1-（4， 8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）- 8-（4 -메톡시벤질）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘

5（ ）-온을 제조하였다.

2020/234756 ?€1/162020/054719

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실시예 5 단계 2에 기재된 방법과 동일한 방법으로 (幻-4-( (1-(8 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)- 8-(4 -메톡시벤질)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )-온을 제조하였다.

111 » (400 ， 00013) 6 1.59 ((!， ， 3.70 ， ， 4.87 (ᄂ 페， 5.33 ， ¾)， 6.21 ((!， 페， 6.82 ((!， ¾)， 7.25 ((!， ¾)， 7.41-7.82(^ 개)， 7.85-8.17

방법으로 단계 7의 I클로로석신이미드 대신 I브로모석신이미드를 사용하여 2020/234756 ?€1/162020/054719

60 제조한 （幻-3-（1 -아미노에틸）-4 -브로모- 8 -클로로- 2 -페닐이소퀴놀린- 1（2 -온을 사용하여 국제 공개특허공보 102016/204429의 실시예 5에 기재된 방법과 동일한 방법으로 （幻-4-（（1-（4 -브로모- 8 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린_ 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（ ）-온을 제조하였다.

7.14（ 내）, 7.30-7.80（111, 1아1）, 8.33（（1, 내）, 10.90（加, 1

＜실시예 2 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（4, 4, 5 ,5 -테트라메틸- 1， 3 , 2 -디옥사보란- 2 -일）-1 , 2 -다이하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3- （1］피리미딘- 5（ 811） -온｛（ -4 -（（1-（ 4-（:1! 1 ₀ _ 1- ₀ 표 ₀ -2- ₁ ）1 ₁₆₁₁ 卜8-（4,4,5,5 ₆₁ ^ 근 1- 1,3, 2-（11（ ₀ 1 ₈₁₁ -2- ₇ 1）-1, 2-（1 ₁ 1 _¾ ^* ₀ 오 오 ₁₁₀ 1오 ₁₁ -3-： 1）근 1;］! 1） ₁₁₀ ） pyr 1（1 ₀ ［2,3-

〔1] _{?50 111 1} -5(8}1)- _0116} 의 제조

상기 제조예 1에서 제조한 （3）-4-（（1-（4,8-디클로로-1-옥소-2-페닐-1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2, 3-（1］피리미딘- 5（8 -온 100 ! , 보론 피나콜에스터 107 1 , 칼륨아세테이트 62 ! , 비스（트리페닐포스핀）팔라듐 클로라이드 6 및 2 -디시클로핵실포스피노- 2’ ,4’ ,6’-트리스이소프로필비페닐 2020/234756 ?€1/162020/054719

61 넣은 후， 180° ⁽ :에서 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면， 상온으로 냉각한 뒤 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후， 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 얻어진 잔사물을 比로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 8-(4， 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보란- 2 -일 )-1， 2 -다이하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［ 수득하였다. 1.34((1, 1211) , 1.65((1, 예) , 4.97(111, 내) ,

6.27((1, 1¾， 7.20-7.80(111, ), 7.92((1, 1¾， 8.24( 111)， 10.96(^, 1¾， 12.00(^, 페

<실시예 3> (3)-4-((1-(8-(6-(：내-피롤- 1 -일)피리딘- 3 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(해)-온 ^· ｛⑶ -4 - ((1-( 8- (6-(내 !· 01 - 1_ 1 ) pyr 1(1111-3-71) -4- 1예 0-1-0X0-2-1)1161171-1,2- 1¾년1'0 0(111 01111-3-71 )3!11 0 0[2,3_(1 1· 11네]1-5(811)-0116｝의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

62 상기 실시예 2에서 제조한 (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4 , 4 , 5 , 5- 테트라메틸- 1， 3， 2 -디옥사보로란- 2 -일 )-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(8 -온 30 1 ， 5 -브로모- 2-(내_피롤- 1- 일)피리딘 18 1 ， 2 탄산칼륨 수용액 0.09 및 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 4 다이옥산 2 에 넣고 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여 170 。 ⁽ :에서 30분간 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응이 종결되면 상온으로 냉각하고 염화나트륨 포화수용액을 넣은 후 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 먀61)- IX를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 比)-4-( (1-(8-(6-(1}1-피롤- 1- 일)피리딘- 3 -일 )-4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(에)-온을 5 11¾ 얻었다. 예) , 5.03-5.06(^ 111) , 6.30-8.30(^

18 , 11/02(8 , 1

<실시예 4내지 실시예 55>

실시예 4 내지 실시예 55에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3에서 설명한 제조방법과 실질적으로 동일한 제조 방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 4> (¾-4-( ( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 3 -일)- 1 ,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4 - 2020/234756 1^（:1^2020/054719

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（0-（4-011101'0-1-0표0-2-1）1161171-8-0 11-3- 1）-1，2-（1 （11'0 0（^1101111-3- 1)6^ 1) 0)ᄆ71， 0[2,3-(11? 1， 11 111-5(811)-0116｝의 제조

7.12（111, 내）, 7.30（111, 내）, 7.487.52-7.15（1 해）, 7.62（111, ^）, 7.80（^내）, 7.90（111, 내）, 8.18（（1, 내）, 8.27（ 내）, 8.55（ 내）, 8.63（ 래）, 11.15（ III）

＜실시예 5 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（1 -메틸-：내-피라졸- 4 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3- 피리미딘- 5（에）-온 ｛（8）- 4-（（l-（4-chloro-8-（l-methyl-lH-pyrazol-4-yl）-l-oxo -2-pheny 1-1,2-

2020/234756 ? 1/162020/054719

64

1.68((1, 해), 3.82( 예), 5.03(1, 내),

6.25((1, 1¾， 7.12((1, 1¾， 7.30-7.70(^ 1111)， 7.95((1, 1¾， 8.25( 111)， 10.89( 페

<실시예 6 ñ (3)-4-((1-(8-(벤조퓨란- 2 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

.78“, 1¾， 7.25-7.13(111, 예), 7.80-7.40(^ 9¾， 8.19((1, 1¾， 8.26( 대)， 10.90(

<실시예 7 ñ (幻-4’_클로로- 3’-(1-( (5 -옥소- 5, 8 -디하이드로피리도 [2,3-

(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸- 2 ¹ -페닐- 3 , 4 -디하이드로- 111-(2 , 8 ' -비이소퀴놀린)-

1’ (2 온 {(3)-4’ - 10 -3’ -(1-( (5-00-5,8- 1¾년1"에71 (10[2,3-(1] 71411 11-4- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

65

11), 5.05-5.12(111, 내), 6.27-8.22(111, 1해)， 11.02((1， 내)， 11.59( III)

＜실시예 8 ñ 4-(((1幻-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(3&，4,7,7크_ 테트라하이드로- 1-11-이소인돌- 2(311-일 )-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도［2,3- 피리미딘- 5(8 _온 {4-(((1幻-1-(4-此101，0-1-0표0-2 - 7卜8-(3요，4,7,7 0-111- 0 1(10卜2(311)- 1 )-1，2-(1 (11'0 0(11 1101111-3 - 1） 노 1）요111 10）? 1 （10[2,3-（1]?50 ^, ）-。 ｝의 제조 2020/234756 1^（:1^2020/054719

66

내）, 6.27-8.22（111, 1해）, 11.01（（1, 내）, 11.49（ III）

＜실시예 9 ñ（幻-4-（（1-（4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-（4-（피리딘- 4 -일）피페라진- 1 -일）- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-（1]피리미딘- 5（애）_온

｛（8）-4-（（1-（4-（：]1101'0-1-00-2-1）116117 1-8-（4-^1·에11-4-：^1）1） 6 11-1-：^1）-1,2-

2020/234756 1^(:1^2020/054719

67

1.63((1 , 311) , 2.06-2.56((1 , 811) , 5.05-5.12(111, 내)， 6.25-8.22(111, 1해)， 11.02((1， 내)， 11.59( III)

＜실시예 10 ñ (幻-4-((1-(8-( [1，4 ^| -비피페리딘]- 1 ¹ -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온

2020/234756 1^(:1^2020/054719

68

1.45(111, 2¾， 1.63((1, 예), 1.85-2.56((1, ■), 5.05-5.12(111, 내), 6.25-8.22(111, 11 , 10.98((1, 내), 11.49( 1

<실시예 11> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4-(1 -메틸피페리딘- 4 -일 )피페라진- 1- 일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2 , 3 - 선]피리미딘- 5(에)-온 {(3)-4-((1-(4-신1101，0-8-(4-(1161:11711) 6 11-4-

71) ᄆ6 1 )-1-0표0-2- 6 卜1,2-산 산1'0 0(111 101111-3 - 1)6^ 1)크^]10)?504(10[2,3-(1 50 ^, - )-。 ｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

69 ppm 1.64(d, 3H), 1.85-2.56(d, 19H), 5.05-5.12(m, 1H), 6.25-8.22(m, 11H), 10.98(d, 1H), 11.49(s, 1H)

<실시예 12> (S)-4-((1-(1-옥소-2 -페닐-8-(피리딘-3-일)-1,2- 디하이드로이소퀴놀린-3 -일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)_온 {(S)-4-

((1-(l-oxo-2-pheny1-8-(pyridin-3-y1 )-1,2_dihydroisoquino1 in_3_

yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-Mie}의 제조

2020/234756 ? 1/162020/054719

70

1.68((1, 해), 5.03(111, 내), 6.32((1, 내),

7.12(111, 111) , 7.30(111, 111) , 7.487.52-7.15(111, 511) , 7.62(111, 111) , 7.80(1, 111) , 7.90- 8.20(111, 예), 8.27( 내), 8.55( 내), 8.63( 래), 11.15( 1

<실시예 13 ñ (3)-4-((1-(8-(6 -메틸피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

((1-(8-( 616

71)6 1)£111 110)?>0 (10[2,3-(1:山50· 1 (1 1-5( )-¥16}의 제조

1.68((1, 해), 2.75( 예), 5.03(111, 내),

6.32((1, 1¾， 7.12(111, 1¾， 7.30(111, 1¾， 7.487.52-7.15(111, 5¾， 7.62(111, 1¾， 7.80(1, 1¾， 7.90-8.20(111, 예), 8.27( 1¾， 8.55( 111)， 8.63( ¾)， 11.15(

<실시예 14> (幻-4-((1-(8-(4 -플루오로페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3- 피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

( (1-(8-(4 11101"01)]1611 1 )-1_0)(0-2-1)]1611 1-1 , 2 - 1^1'0 0(111^101111-3 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

71 1)6^ 1) 0)ᄆ 0[2,3-(1 71， 1 ＜ 11-5(811)-0116｝의 제조

5 抑 m 1.59((1, 해), 4.85(111, 내), 6.12((1, 내),

7.65-7.15(111, 1111), 7.76((1, III), 7.84(^ III), 8.04((1, III), 8.30( III), 10.95( 페

＜실시예 15 ñ (¾-4-( ( 1-(8-( 1 -메틸-내-피라졸- 4 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811) -온 ｛(8)-4-

(0-(8-(1161：]1 1-111 01-4-：^1 )-1-0표0-2-1)]161171-1，2-(1 (11 ^* 0 0(111^101111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ (10[2,3111?51· )-。 ｝의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

72

1.67((1, 해), 3.82( 예), 5.03(1, 내),

6.24((1, 1¾， 7.12((1, 1¾， 7.30-7.70(^ 1211)， 7.95((1, 1¾， 8.25( 111)， 10.84( 페

＜실시예 16 ñ (幻-4-((1-(4 -브로모- 8-(4-(디메틸아미노)페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-비피리미딘- 5(에)_온 {(¾- 4-( (1-(4-131' 01110-8-(4-(^11161:11x1 £111 110)1)11611)] )-1-¥“)-2-1)]16]1 1-1 , 2- 1¾11'0 0(11 ]101111-3-71 ) 1!71 )3!1 110 0[2,3-(1 1· 11-5(8}1)-0116}의 제조

71） 뇨 1） 10）?7] （10[2,3-（1 50 11 （1 1-5（ ）-0116｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

73

1.64( 해)， 1.70((1, 예), 5.32(111, 내),

6.34((1, 111) , 6.90-7.12(111, 2¾， 7.20-7.40(^ 예)， 7.45-7.62(^ 태)， 8.16((1, 111) , 8.29((1, 내), 10.80(^, 내), 11.10(^, 1

<실시예 18 ñ (幻-4-( (1-(4 -브로모- 8-(4 -플루오로페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

(1, 내), 2020/234756 ?€1/162020/054719

74

7.65-7.20(111, 11¾， 7.78((1, 1¾， 7.84(1, 1¾， 8.04((1, 1¾， 8.30( 111)， 10.95( 페

＜실시예 19 ñ（幻-4-（（1-（4 -브로모- 8-（1 -메틸-내-피라졸- 4 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 5（에）_온 {（¾- 4-（（1-（4-131· 01110-8-（ 1161:1171-1}1 7대 01-4- 1）-1-00-2_1）116］1 1-1 , 2- 1¾년1'0 0(11 ]101111-3-71 ) 1¾사 )3!1 110 0[2,3-(1 1· ]1-5(8}1)-0116}의 제조

6.33((1, 1¾， 7.17((1, 1¾， 7.30-7.80(^ 1 )， 7.15((1, 1¾， 8.27( 111)， 10.89(^, 내), 10.90(^, 1

<실시예 20> ( -4-((1-(8-(4-(디메틸아미노)페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3- 피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4- ( ( 1- ( 8- ( 4- ( (111161:

1) 1171)£111 110) 71 (10[2,3-비?71· 1 11-5(811)ᄀ 의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

75

311) , 2.54( 611) , 5.00-5.07(111, III) ,

6.25-8.24(111, 1抑)， 11.03((1， 내)， 11.63( III)

＜실시예 21 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 8-(2 -옥소- 2, 3 -디하이드로 - 111- 벤조 [(!]이미다졸- 5 -일 )-2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(예)_온 {(幻-4-((1-(4-산1101，0-1-0)0)-8-(2-

80 - 2020/234756 ? 1/162020/054719

76

7.00(111, 예), 7.20-7.85(111, ), 7.00( 내), 7.10-7.85(111, ), 8.13((1, 내), 8.27( 내), 11.10(^, 1

<실시예 22> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -메틸벤조 [(!]옥사졸- 6 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )-온 {(8) -4 - ((1-(4-(:111이 ^* 〔广 8-( 2161;

1¾년1'0 0(11 ]101111-3-71 ) 1¾사 )3!1 110 0[2,3-(1 1· ]1-5(8}1)-0116}의 제조

2.57( 311) , 5.08(111, 111) , 6.34((1, 내), 7.18(111, 래), 7.30-7.80(111, 9¾, 8.12((1, 내), 8.26( 내), 11.35(^, 1

<실시예 23> (幻-4-(1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 요-디하이드로피리도比 - 비피리미딘- 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )벤조니트릴

요- -나 - ］¾년1'0 0（11 ］101 -8-： 1） 611201 1：1·오 ｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

77

1.72((1, 311), 5.13-5.20(111, III), 6.43-8.22(111, 1抑), 11.20(1, III)

＜실시예 24 ñ (幻-4-((1-(8-(벤조 [則이소옥사졸- 6 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811) -온

(111, ), 10.92((1, 페 2020/234756 1^（:1^2020/054719

78

<실시예 25> ( -4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(내-피롤로［2,3-비피리딘- 5 -일)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-則피리미딘- 5(8 -온 ｛(8) -4 - ((1-( 4-^ 1이" (广 1-0X(广 2 116］1 1 -8 - ( lH-pyr 010［ 2， 3시)］ pyr 1 (1111-5^ 1 )-1,2-

6.40（ 내）, 7.30-7.95（111, 洲）， 8.06（111, 내）， 8.33（ 내）， 10.95（加）， 11.60（ 내）, 12.13（ III）

<실시예 26> （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2-（2 -하이드록시프로판- 2 -일）피리미딘- 5 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3_

〔1］피리미딘- 5（ ）-온 ｛（3）-4-（（1-（4-。 0 -8-（2-（2 7 0乂 0?크11-2-:71）ᄆ｝0］11 ］1-

（1］ 1 11 （1 1-5（811）-0116｝의 제조 2020/234756 ? 1/162020/054719

79

611) , 1.79((1 , 311) , 5.03-5.07(^ 111) ,

6.31-8.63(111, 1예) , 11.05( 내) , 11.06( 1

<실시예 27> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(내-피라졸로 [4,3-

(：]피리딘- 6 -일 )-1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3- 선 ]피리미딘- 5 ( 811 ) -온 { ( ) -4 - ( ( 1- ( 4-(土 1이 ^* 0-1-0 0-2-!)]16]¾ 1 -8 - (내1)50·크 1 () [ 4， 3-

2020/234756 1^（:1^2020/054719

80

1해）, 11.03（ 내）, 12.10（ III）

＜실시예 28 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5, 6 -디메톡시피라진- 2 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2, 3-則피리미딘- 5(811)-온 ｛(8) -4 - ( (1-( 4一 1아 0-8 - ( 5， 6-(1111促 松 111-2-71 ) - 1-0X0-2-1)1161171-1,2-

5.07（111, 내）, 6.30-8.25（111, 1래）, 11.05（ III）

＜실시예 29 ñ（ ）-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（4-（트리아졸- 2 -일）페닐）- 1 ,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2, 3세피리미딘- 5（ ）_온 ｛（¾- 2020/234756 ?€1/162020/054719

81

예) , 5.01-5.08(^ 111) , 6.28-8.24(^

17 , 11.04( 내) , 11.59( 1

<실시예 30> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5 -메톡시피리미딘- 2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-비피리미딘- 5(애)_온 {(¾-

11) ,

6.29-8.37(111, 13 , 10.60( 내) , 10.95( 1 2020/234756 ?€1/162020/054719

82

á실시예 31＞ (幻-6-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5 , 8 - 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)니코티노니트릴 ｛(3)-6-(4-此101'0-1-0 -3-( 1-( (5-0X0- 11 1 ) -요- 1-1,2-

, 4.94-4.95(^ 111) , 6.42-8.81(^

14 , 10.94( 1

＜실시예 32 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로-!-옥소- 2 -페닐- 8-(퀴나졸린- 6 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3- 피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((1-(4_＜：]1101'0-1-0)«)-2-1)11611 1-8-( 1^01111-6-71 )_1,2_(1 (11'0 00111^101111-3- 1)6 1) 0) 0[2,3_(1]?5， 111-5(8표)-0116｝의 제조 2020/234756 ? 1/162020/054719

83

예) , 5.04-4.09(^ 111) , 6.31-9.32(^

15 , 11.03( 내), 11.16( 1

<실시예 33> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(이소옥사졸- 3 -일)페닐)-!-옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8) -4 - ( ( 1- ( 4-(：]! 101· 0-8- ( 4- (오 乂크 01 _3_ 1 ) 1 ) - 1-0X0-2-1)1161^ 1-1,2- 1¾11'0 0( 1101111-3-71 ) ]¾ ) 110 1" 0[2,3-(¾ 111 11-5(8}1)-0116}의 제조 예) , 5.03-5.08(^ 111) , 6.30-8.13(111,

17 , 10.51( 내), 10.98( 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

84

＜실시예 34 ñ (3)-4-((1-(8-(6- 61寸-부틸)피리딘- 3 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811) -온 {(S)-4-((l-(8-(6-(tert-butyl )pyri (1111-3-71 )-4-chloro-l-oxo-2-pheny 1-1,2-

II)

6.29-8.43(111, 1해), 11.03( 내), 11.68( III)

<실시예 35 ñ (¾-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리미딘- 2 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((1-(4-(：11101 ^* 0-1-0표0-2-1)1111 1-8-(?30 ^* (1^1-2- 1 )-1，2-(11117(11 ^* 0 00111 01 - 1) 뇨 1) 0)ᄆ 0[2,3-비? 1]1111<1 1-5(811)-0116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

85

1.70((1, 311), 5.08-5.11(111, III), 6.38-8.41(^ 1411) , 10.90( III)

＜실시예 36 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(3 -플루오로- 4,5 -디하이드록시페닐)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 ,3-(1］피리미딘- 5(811) -온 116115, 1 ) - 1-05广21)1½1151一 1，2- ］1 (뇨0 0( 1101111-3-71 )6 1) 0 0［2,3-산］ 미 11-5(8}1)-0116}의 제조

1.68((1, 311), 5.07-5.11(111, III), 6.29-8.23(^

1311) , 10.95( III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

86

á실시예 37 ñ (幻-4-((1-(8-(［1，2,4］트리아졸로［4,3 ］피리딘- 6 -일)- 4 -클로로-

1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-((1-(8-( [1,2,4]triazolo[4, 3 -a]pyr 1(1111-6-71 )-4-chloro-l-oxo-2-

(111, ), 10.95( 페

＜실시예 38 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(쌔)_온 {(3)-4-((1-(4-此101，0-1-0 -2 - 61!71-1，2-(1 (11'0 0(11 1101111-3- 1 )61^1 )311 110 0[2,3-(1]ᄆ71' (1 1-5(811)-

0116｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

87

예) , 5.07-5.11(111, 111) , 6.29-8.23(^

13 , 10.95( 1

<실시예 39 ñ (¾-2-(5-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5,8- 디하이로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)피리미딘- 2 -일)아세토니트릴 {(3)-2-(5-(4-此1이' ₀ -1- 1; 1! 1 ) -요- 1 -

.03-5.06(^ 111) ,

6.32-8.63(111, 13 , 11.05( 내) , 11.76( 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

88

＜실시예 40 ñ (幻-4-((1-(8-([1，2,4]트리아졸로 [4,3 ]피리미딘- 6 -일)- 4- 클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3_

(!]피리미딘- 5(811)-온 {(3)-4-((1-(8-([1，2,4]1:1]크2010[4,3 71 1 ( 】1-671)-4- 10 0-1-0 0-2- 6 卜1，2-선 0 0_1101 1-3-71 ) 11 1) 10 1' 0[2,3- 〔1]? 1 111 1-5(811)-01½}의 제조

1.70((1, 311), 5.04-5.07(111, III), 6.32-8.75(111, 1411), 11.05( 내), 11.93( III)

＜실시예 41 ñ (3)-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5 -메톡시피리딘- 2 -일 )- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(¾-

4-((1-(4-01!101 ^* 0-8-(5-11161：]1051¾ (1111-2- 1 )-1-00-2-1)1½1¾]-1，2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

89

311), 3.89( 311), 5.02-5.09(111, III),

6.32-8.26(111, 1해), 11.12((1, 내), 11.59( III)

＜실시예 42 ñ (幻-4-((1-(8-([1，2,4]트리아졸로 [1,5-요]피리딘- 6 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2 ,3-(1]피리미딘- 5( )-온 {(8)-4-((1-(8-( [1,2,4] triazolo[ 1,5 - a]pyr 1(1111-6-71 )-4-chloro-l-oxo-2-

4(1, 2020/234756 ?€1/162020/054719

90 내), 7.37((1, 내), 7.40-7.85(111, 9¾, 8.22((1, 내), 8.28( 래), 8.43( 내), 11.03(^, 내), 11.47(^, 1

＜실시예 43 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5 -메톡시피리미딘- 2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(애)-온｛(幻- 4- ( ( 1- ( 4-신1101· 0_8_ ( 5-11161: 11111(1111-2- 1 ) - 1-00-2_1)116]1 1-1,2- 1¾년1'0 0(11 ]101111-3-71 ) 1¾사 )3!1 110 0[2,3-(1 1· ]1-5(8｝1)-0116｝의 제조

1.69((1, 예) , 4.01( 예) , 5.09-5.12(111, 111) ,

6.37-8.52(111, 1예), 10.94( 1 á실시예 44> (幻-5-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5 , 8 - 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)피리미딘- 2 -카보니트릴 {(幻-5-(4- ₍ ±1이'0-1-05«)-3-(1-

( ( 5_0乂0_5， 8-(1오 1! (仕＜¾)＞ 1^[2,3-(1] pyr 11111(11 ]!-4- 1 ) 오 110 )

1¾선1'0 0(111 01111-8-71 ^1]111 116-2-0 1301 1；1·오 ｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

91 예) , 5.02-5.08(^ 111) , 6.32-8.26(^

13 , 11.02( 내), 11.26( 1

＜실시예 45＞ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(6 -메톡시피리미딘- 4 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2， 3-(1］피리미딘- 5( )-온 {(¾- 4- ( ( 1- ( 4_(± 101 ^* 0-8- ( 6-11161止0 1111오선오 1!-4- 1 ) - 1-0X0-2-1)1161171 - 1,2- 1¾11"0 0(11 1101111-3^1 )61止 1 )3 110 ＞0" 0［2,3-(¾公·!· ＜1111-5(811)-0116}의 제조

311) , 4.06( 311) , 5.07-5.11(111, 111) ,

6.40-8.76(111, 1래), 11.01(^, 1 2020/234756 ?€1/162020/054719

92

<실시예 46> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(6 -시클로프로필피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(해)-온

03-

5.06(111, 내), 6.30-8.38(111, 13 , 10.90(^, 1

<실시예 47> (幻-5-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)피콜린 산 {(3)-5-(4-0!1101，0-1-0}¥-3-(1-( (5-(«0-5， 8- dihydropyr [2, 3-d]pyr 11111(1111-4-71 )amino)ethyl )-2-pheny 1-1,2- 1¾년1'0 0(11 ]101 -8-： 1 ) (：01 }의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

93

예) , 5.07-5.11(^ 111) , 6.30-8.42(^

13 , 11.06(^, 1

<실시예 48 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(퀴녹살린- 2 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

((1-(4 11101'0-1-0표0-2-1)11611 1-8-((111 (^1 -2-：^1 )-1,2-(^]1 (11'0 0(11^1101111-3 -

71)6 1)£111 110)?>0 (10[2,3-(1:山50 1111(1 1-5( )-¥16}의 제조

5.12(111, 111) , 6.50((1, 111) , 7.25(111,

111)， 7.40-8.30(111, 12¾， 8.42((1, 1¾， 9.25( 111)， 11.00(^, 2020/234756 1^(:1^2020/054719

94

＜실시예 49 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2,6 -디메특시피리미딘- 4 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811) -온

{(3)-4-((1-(4- 1아0-8-(2,6-선^ 0표 7!]111에11-4- 1 )-1-0 0-2-1)1½1¾]-1，2-

II), 6.40-8.42(111, 1내), 11.01(加, III)

＜실시예 50 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(6 -히드록시피리미딘- 4 -일 )-1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811) -온 ｛(£) -4 - ((1-( 4-^ 1아 0-8 - ( 6시¾ ^* 0표 11111(1111-4-71 ) - 1-0)“)-2-1)1611 1-1,2- -0116｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

95

예) , 5.07-5.08(^ 111) , 6.28-8.41(^

12 , 11.01(^, 내), 11.74(^, 1

<실시예 51> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(5-

(트리플루오로메틸)피라진- 2 -일 )-1 , 2 -디하이드로퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도［2 ,3-(1］피리미딘- 5(8 _온 {(3)-4-((1-(4-此1 _01'0 -1- ₀ 표 ₀ -2-

.48-9.31(^ 2020/234756 1^(:1^2020/054719

96

1211), 10.95(加, III) á실시예 (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(5-

(트리를루오로메틸)피리미딘- 2 -일 )-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(8 -온 ｛(3)-4-((1-(4-此101，0-1-0 -2 -

1)1161^1-8-(5-(1:1'오 11101'011161:11 1)ᄆ30' 11-2-：71 )-1， 2- 1¾^(11'0130(111^101111-3 - 1)6^ 1)크111 10)?504(10[2,3-(1 50 11 (1 -5(811)-0116｝의 제조

1.70((1, 311), 5.08-5.11(^ III), 6.41-9.13(111, 1211), 10.85(加, III)

＜실시예 53 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5 -플루오로피리미딘- 2 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-則피리미딘- 5(811) -온 {(8) -4 - ((1-( 4-^ 1아 0-8 - ( 5- 11101" 11111(1111-2^ 1 ) - 1-0X0-2-1)1161171-1,2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

97

1.69((1 , 311) , 5.06-5.10(^ III) , 6.38-8.76(^ 1211) , 10.88(加, III)

<실시예 54> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -시클로부틸피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811)-온 { (8)-4-(( l-(4-chloro-8-(2 - cyclobutylpyr 11111(1111-5-71 )-l-oxo-2-pheny 1-1,2-

(111, 해) , 3.79((1 , 내) , 5.04-5.08(111, 내) , 6.32-8.59(1 1311) , 11.03( III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

98

á실시예 55> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2-(메특시메틸)피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소-

2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-

5.05(111, 내), 6.31-9.68(111, 1해), 11.00( 내), 11.29( III)

<실시예 56> (3)-4-((1-(8-(2 -아미노피리미딘- 5 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5( )_온 ｛(¾- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

99

상기 제조예 1에서 제조한 （幻-4-（（1-（4,8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（ ）-온 501 ， 2 - 아미노피리미딘- 5 -보론산 22 1 ， 2 탄산칼륨 수용액 0.15 1此 및 비스（트리페닐포스핀）팔라듐 클로라이드 7 다이옥산 2 吐에 넣고 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여 170 。（:에서 30분간 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응이 종결 되면 상온으로 냉각하고 염화나트륨 포화수용액을 넣은 후 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 外61）-11 :를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 ½）-4-（（1-（8-（2 -아미노피리미딘- 5 -일）-4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（8 -온 10 얻었다.

13 , 10.80( 1 2020/234756 ?€1/162020/054719

100

＜실시예 57내지 실시예 247 ñ

실시예 57 내지 실시예 247에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한제조방법으로 각실시예의 화합물을 제조하였다.

＜실시예 57＞ 4-（（（1幻-1-（4 -클로로- 8-（4-（1 -하이드록시에틸）페닐）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（ ）-온

{4-（（（13）-1-（4_（：1 ₁ 1 _01'0 -8-（4-（ 1-1^ ₀ ＞ _{¾ 1} :1^ 1） 1） - 1- ₀ X ₀ -2- ₁ ）1 ₁₆₁ ^ 1-1,2- 1¾±"0 0(11 ］101 ₁₁₁ -3- ₇ 1 ) 1! 1 ) _{3!1 110} 0［2,3-(1 1· 11 ］1-5(811)-0116｝의 제조

311) , 1.67((1, 311) , 4.83-4.88(^ 111) ,

5.01-5.07(111, 내), 6.25-8.24(111, 1태), 11.02((1, 1

＜실시예 58＞ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（6 -하이드록시 -5 -메틸피리딘- 3 -일）- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 ,3-（1]피리미딘- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

101 II), 6.30-8.27(111, 1311) , 10.89((1, III)

<실시예 59> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4 -시클로펜틸피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811)-온

{(8)-4-((1-(4-(：]1101 ^* 0-8-(4-0 1(¾)61^1ᄆ 111에11-5- 1 )-1-0 0-2-1)11611 1-1，2-

¾ - · (400·^, ¥。1 ₃ ) 501仰 1.47-1.96(111, 1511), 2.75-2.84(1^, III), 4.99- 2020/234756 ?€1/162020/054719

102

5.06(111, 내), 6.31-9.03(111, 13 , 10.84( 내), 10.99((1, 1

＜실시예 60 ñ (幻-4-((1-(8-(벤조 [d][l，3]디옥솔-5-일)-4-클로로-l-옥소-2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(仰)_온 {(8) -4 - ((1-(8-( 61指0 [(!] [1,3](110X01 -5-71 ) -4-^ 1이· (广 ]_00-2-1)1161171-1,2- 1¾년1'0 0(11 ]101111-3-71 )61:1¾사 )3!1 110 0[2,3-(1 1· ( ]1-5(8}1)-0116}의 제조

예) , 5.01-5.08(^ 111) , 5.87-8.25(^

16 , 11.05((1, 내), 11.92( 1

＜실시예 61＞ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(6 -메톡시- 5 -니트로피리미딘- 3 -일)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )-온 {⑶ -4 - ((1-(4_(：11101'0-8-( 61611( -5-]111 r에 1 (1111-3-： 1 ) - 1-0 -2-1)11611 1 - 1,2에1¾년1'0 0(11 ]101111-3-71 )6내 1) 0 1· 0[2,3-(¾ 111 ]1-5(8}1)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

103 311) , 4.07( 311) , 5.01-5.08(^ 111) ,

6.32-8.28(111, 13 , 11.06((1, 내), 12.00( 1

<실시예 62> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2, 8 -디페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((1-( 4-(:1! 1(^ 0- 1-0표0_2 ,8-(11 1-1, 2-(111¾^· 01 1^1111-3 - 1)6 1) 0) 0[2,3-선]? 11 11-5( )-0116}의 제조

1.59((1, 해), 4.85(111, 내), 6.12((1, 내),

7.65-7.15(111, 11¾， 7.77((1, 1¾， 7.84(1, 1¾， 8.03((1, 1¾， 8.31( 111)， 10.95( 페 2020/234756 1^(:1^2020/054719

104

＜실시예 63 ñ (S)-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4 -플루오로페닐 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)_온 {(S)-4- (Q-(4-chlor ₀ -8- (4-fluorophenyl )-l-oxo-2-phenyl-l，2-dihydroisoquinolin_3 - 1) 뇨71) 0)ᄆ 0[2,3-(1 71， 1 ＜ 11-5(811)-0116｝의 제조

5 抑 m 1.59((1， 해) , 4.85(111, 내), 6.12((1, III)

7.65-7.15(111, 1011), 7.77((1, III), 7.84(^ III), 8.03((1, III), 8.31( III), 10.95( 페

＜실시예 64 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4 -메특시페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온 ｛(8)-4- (( 1-( 4-(:1! 0-8-( 4161:110표 1)]161¾] )-1-0표0-2- 7卜1，2에1¾선1'0 0(111 101111-3 - 1)6^ 1) 0)? 0[2,3-(1 50 ^, ! (1 -5(811)-0116｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

105

6.83（（1, 래）, 7.10（（1, 래）, 7.65-7.28（111, 仰）, 7.77（（1, 내）, 7.82（1 내）, 8.00（（1, 내）, 8.31（ 내）, 10.97（ 1

<실시예 65> （幻-4-（（ 1-（8 -클로로- 4 -시클로프로필- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（811） -온 ｛（8）-4-

내）, 5.09（111, 내）, 6.29（（1, 내）, 7.20-7.80（111, ）, 8.06（（1, 내）, 8.27（ 내）, 10.95（^, 1 2020/234756 ?€1/162020/054719

106

＜실시예 6於 (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8 -시클로프로필- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(해)-온 {(8)-4-

1¾， 2.15(111, 내), 5.03(111, 내), 6.30((1, 내), 7.22(111, 내), 7.30-7.80(111, 개), 8.05((1, 내), 8.30( 내), 10.95(^, 1

＜실시예 67 ñ (幻-4-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )-3 -메틸벤조니트릴 {(3)-4-(4-산1101'0-1-0)(0-3-(1-( (5- ]pyr 11111(1111-4-^· 1 ) 오 110 ) 61; 11 1 ) -요- 1-1,2- 1¾년1'0 0(11 ]101111-8-71 )_3161:11 1561 01 1；1·오 }의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

107

¾ -쌔요 (400·^, 0001 ₃ ) 601仰 1.67((1, 311), 1.98((1, 311), 4.95-5.15(111, III),

6.32((1, 내), 7.05-7.20(111, 해), 7.30-7.80(1 예), 8.15(111, 내), 8.22((1, 내), 11.10(加, 내), 11.90(加, III)

<실시예 68 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4-

(트리플루오로메틸)페닐)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- (1 ]피리미딘- 5 ( 811 ) -온 {(5) -4 - ((1-( 4-<± 1이ᅳ 0 - ]_0)((广2 [)1½1¾ 1 -8 - ( 4 -

(trifluoromethyl)pheny 1)-1, 2-dihydroisoquinol 111-3-71 )ethyl)amino)pyrido[2, 3 - 〔1]? 1 111 1-5(811)-01½}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

108 5.04(111, 페, 6.31((1, 페, 7.10-

7.80(111, 1210, 8.12((1, 내), 8.24( 내), 11.06(加, III)

<실시예 69 ñ (3)-1，4 ^| -디클로로- 3’-(1-((5 -옥소- 5,8 -디하이드로피리도 [2,3- 선]피리미딘- 4_일)아미노)에틸)- 2’-페닐- (4, 8’-비이소퀴놀린)- 1 ' (2'11)-온 {(8)-1,4'- (11 chloro-3 ^, -( 1-( (5-oxo-5, 8-dihydr opyr 1^[2, 3-d]pyr 11111(1111-4-71 )amino)ethy 1)-2'- ᄆ1 ]¾]-(4,8 ^| 시) 30(11_1^011]1)-1 ^| (2 )-01½}의 제조

1抑), 10.99((1, III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

109

＜실시예 70 ñ ( £：)-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8 -스티릴- 1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811)-온 ｛(8,£)-4-

((]-(4 11101'0-]-0표0-2-1)116117卜 8 ＞0^卜 1，2에1¾^11'0 0(¾1^1101111-3 - 1) 뇨71) 0)ᄆ 0[2,3-(1 71， 1 ＜ 11-5(811)-0116｝의 제조

1.66((1, 311), 5.03(111, III), 6.31((1, III), 6.82((1,

III), 7.15-7.30(111, 411), 7.40-7.80(111, 911), 8.02(111, III), 8.27( 내), 8.40((1, III), 10.70(加, 내), 11.00(加, III)

<실시예 71> ( )-4-( ( 1-(4 -클로로- 8-(3 , 4 -디클로로페닐 )-1 -옥소- 2 -페놀- 1 , 2 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(예)_온 {(8)-4- ( (l-(4-chloro-8-(3, 4-(11 chloropheny l)-l-oxo-2-pheny 1-1, 2-dihydroisoquinol 111-3 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

110

1.66((1, 예), 5.04(111, 내), 6.31((1, 내),

7.06(111, 내), 7.15(111, 내), 7.25(111, 내), 7.30-7.65(111, ), 8.13((1, 내), 8.26( 내), 11.02(^, 1.6

＜실시예 72 ñ (8)-4-((1_(4 -클로로- 8-(4-(디메틸아미노)페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2， 3-(1］피리미딘- 5( )_온 {(¾-

11) , 2020/234756 1^(:1^2020/054719

111

6.28-8.25(111, 1해)， 10.73( 내)， 10.99((1， III)

＜실시예 73 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(111-인돌- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4- ( ( 1- ( 4-ch 1 or 0-8 - ( 111- 1 ndo 1 -5^ 1 ) -l-oxo-2-pheny 1 - 1 , 2-＜11 hydr 01 soqu 1 ^ 1111-3 - 1)6^ 1)크^]10)?504(10[2,3-(1 50 ^, - )-。 ｝의 제조

1.68((1, 311), 5.02-5.09(111, III), 6.26-8.26(111, 1抑), 11.00((1, III)

＜실시예 74 ñ (3)-4-( (1-(4 -클로로- 8-(3 -메틸- 111-인돌- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5( )-온 {(8)- 4-((l-(4-chloro-8-(3-methyl-lH-indol-5-yl)-l-oxo-2-phenyl-l, 2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

112

311), 2.23( 311), 5.02-5.09(111, III),

6.22-8.24(111, 1511), 10.84( 내), 10.99((1, III)

<실시예 75 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4 -몰포리노페닐 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((1-(4-<:11101'0-8-(410 1101 0 71)-1-0 0-2- 卜1,2 -선 (11 ^* 0 0(111 101111-3 - 1）6^ 1） 0）ᄆ50 （10[2,3-（1]?50 ^, - ）-。 ｝의 제조

해), 3.14-3.83(111, 예), 5.01-5.08(111, 내), 6.29-8.24(111, 1해), 10.06( 내), 10.95((1, III) 2020/234756 ?€1/162020/054719

113

<실시예 76> （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（4 -이소프로필피페리딘- 1 -일）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（해）-온 ｛（8） -4 -（（ 1-（ 4- 101· 0-8-（ 4-오에!·에 11）오 ?61·오（1오 11- 1- 1） - 1-0X0-2-1）1161^ 1-1,2- 1 _¾ 년1'0 0（111 01111-3-71） 111）3!11 0 0[2,3-（1 1· 11네]1-5（811）-0116｝의 제조

0.82（ 예）, 0.83（ 예）, 1.15（加, 내）,

1.37-1.38（111, 래）, 1.65（（1, 예）, 1.66（加, 내）, 2.63（加, 래）, 3.42-3.46（111, 태）, 5.01-5.05（111, 내）, 6.27（（1, 내）, 7.03-7.68（^ 9¾, 8.21（ 내）, 11.01-11.02（111, 페

<실시예 77> 1 1;-부틸 （幻-（ 1-（4 -클로로- 1 -옥소- 3-（ 1-（（5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일）피페리딘- 4 -일）카바메이트 라 （幻-（1-（4 - 101· 0 - 1_0乂0_3 -（1-（（5-00-5,8- 1!5 ·에 1^[2,3-（1] pyr 11111（111-4- 1）3!1110）61:1 _¾] ）-

2_1）1161 _¾] -1,2-（1 （11'0 0（11 1101 1-8- 1）!） !·에1-4- 1 의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

114

1.43( 洲), 1.65((1, 해), 1.68-1.73(111, 211),

1.96(加， 211), 2.96(加, 211), 3.37(加, 211), 3.55(加, III), 5.01-5.05(111, III), 6.28((1, 내), 7.02-7.65(111, 洲), 8.22( 내), 10.94-10.95(1 III)

<실시예 78> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(2 -하이드록시페닐)피페라진- 1 -일)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2 ,3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(4-(2 -hydroxyphenyl)riperazin-l-yl)-l-oxo-2- 1 -1,2 -선 선 30(11111101111-3-71 ) 0 1 ^* 오(10[2,3-(1 1· 11-5(811)-

0116 }의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

115 1.65((1, 311) , 3.03(加 , ， 3.27(加, ，

5.02-5.06(111, 내), 6.29((1, 내), 6.82-7.70(^ 1예), 8.23( 내), 10.96-10.98(111, 페

＜실시예 79 ñ (幻-3-(4 -클로로-!-옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )벤즈알데히드 {(3)-3-(4- ₍ 止101'0-1-0)«)-3-(1-( (5-0X0- ) 61: 11 1 ) -요- 1-1,2-

2020/234756 ?€1/162020/054719

116

¾- · (400·^， X1 ₃ ) 6 _??111 1.68((1, 311) , 5.00-5.07(^ 111) , 6.30-8.27(111, ), 9.98( 페, 10.95((1, 페

<실시예 80> (幻-4-(4 -클로로-!-옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )벤즈아미드 { (3)-4-(4-0111이· 0-1_0>¥-3-( 1-( (5-(«0-5 , 8- dihydropyr ido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-2-phenyl-l,2- dihydroisoquinol 111-8-71 }의 제조

예) , 5.01-5.08(^ 111) , 6.30-8.23(^

15 , 10.96((1, 1

<실시예 81> (幻-4-(1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8 -디하이드로피리도 [2,3 - 비피리미딘- 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )벤즈아미드

2_1)1161¾]-1,2-(1 (11'0 0(11 1101 1-8- 1 }의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

117

¾ - · (400·^, 0001 ₃ ) 601仰 1.49((1, 311), 4.90-4.97(^ III), 6.32-8.19(111, 1抑), 10.46((1, III)

＜실시예 82 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-( 1,5 -디메틸- 111-피라졸- 4 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811)-온

{(3)-4-((1-(4- 1아0-8-(1，5서 6 7卜1묘 &20卜4- 1)-1-00-2- 6 卜1，2-

6(111, 내), 6.30((1, 내), 7.10-7.80(111, 洲), 8.04((1, 내), 8.23( 내), 10.95(^, III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

118

＜실시예 83 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-내-피라졸- 4- 일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- (!]피리미딘- 5(811)-온 ｛(3)-4-((1-(4-( 1이"0-8-(1-(2-( 11161±51£11 110)61:]171 )-111- ᄆ｝0^0卜 4- )-]-0표0-2-1)1161^卜 1，2에1¾^11'0 0(1 1101111-3 - 1)6^ 1) 1]10)?｝04(10[2,3-(1 50 ^, - )-。 ｝의 제조

1.66((1, 해), 2.35( 抑)， 2.98(加， 래)，

4.32(加, 211), 5.00(111, III), 6.30((1, III), 7.15-7.85(111, 1011), 8.01((1, III), 8.23( 내), 10.96(加, III)

＜실시예 84 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4 -클로로페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-

((1-(4-(：11101 ^* 0-8-(4-(：11101 ^* 01)11ᄅ1171 )-1-0X0-2-1)1161171-1，2-(1 (11 ^* 0 0_1101^1-3- 1) 뇨 1) 0)? 0[2,3-(1 71， 1 ＜ 11-5(811)-0116｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

119

1.66((1, 해), 5.03(111, 페, 6.30((1, 페, 7.10- 7.80(111, 1210, 8.11((1, 내), 8.24( 내), 11.05(加, 내), 1.30(加, III)

<실시예 85> (幻-4-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)벤즈알데히드 {(幻-4-(4-(±101'0-1-0표0-3-(1-((5-0 -

5,8-(1 (11'0ᄆ (10[2,3-(1]? 111 11-4-71 ) 1110)61:1171 )-2-1)1161171-1， 2- 1¾년1'0 0( 1101111-8-71 ) ᄅ1 1(161¾년6}의 제조

2020/234756 ? 1/162020/054719

120 예) , 5.01-5.08(^ 111) , 6.31-8.25(^ ), 9.96( 페, 11.06((1, 페

＜실시예 86 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(6-(디메틸아미노)피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(811)-

6.27-8.24(111, 1태), 11.03((1, 내), 11.91( 1

＜실시예 87＞ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4-(피롤리딘- 1 -일)페닐)_ 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [23-비피리미딘- 5(애)_온 {½)-

1¾년1'0 0〔11111101111-3-71 )61:1¾ )3 110 1](10[2,3-(1^1· ]1-5(811)-0116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

121

1.67((1, 311), 1.90-1.94(111, 411), 3.20-3.23(1^, 해), 5.02-5.09(111, 내), 6.25-8.24(111, 1511), 11.02((1, 내), 11.25( III)

<실시예 88 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4-(피페리딘- 1 -일)페닐)_ 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(에)-온 {(¾-

4-((1-(4-<:11101 ^* 0-1-0)0)-2-1)1½11 1-8-(4-(1) 1 ^* 에11-1- 1 )1)11611 1 )-1,2-

(111 2020/234756 1^(:1^2020/054719

122

내)， 6.27-8.24(111, 1해)， 11.02((1， 내)， 11.28( III)

＜실시예 89 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(111-인돌- 4 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4- ( ( 1- ( 4-ch 1 or 0-8 - ( 111- 1 ndo 1 -4^ 1 ) -l-oxo-2-pheny 1 - 1 , 2-＜11 hydr 01 soqu 1 ^ 1111-3 - 1)6^ 1)크^]10)?504(10[2,3-(1 50 ^, - )-。 ｝의 제조

ppm 1.69(d, 3H), 5.02_5.09(m, 1H), 5.92_8.25(m, 17H), 11.02(d, 1H), 11.26(s, 1H)

＜실시예 90 ñ (S)-4-((l-(8-(4-(l-메틸피페리딘- 4 -일)페닐)- 1-옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)_온 {(S)- 4-((l-(8-(4-(l-methylpiperidin-4-yl )phenyl ) -l-oxo-2-pheny 1 - 1， 2 - 2020/234756 ? 1/162020/054719

123

1.74-2.99(111, ), 4.88-4.95(^ 내), 6.32-8.20(111, 1仰), 11.47((1, 1

＜실시예 91 ñ (¾-2-(3-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5 , 8 - 디하이드로피리도 [2,3-則피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일）페닐）아세토니트릴 ｛（8）-2-（3-（4-＜ 101'0 - 1-0표0-3 -（ 1 -

( ( 5-0>“)-5， 8-(11115^·에 1^[2,3-(1] pyr 11111(1111-4-71 ) 오 110 )근 1; ]1 1 ) -요- 근 1-1,2- 1¾년1'0 0（11 ]101111-8-71 ） 61：01 1；1·오 ｝의 제조

예), 3.74( 2¾， 4.99-5.06(^ 111)， 2020/234756 1^(:1^2020/054719

124

6.30-8.28(111, 1해)， 11.03((1， 내)， 11.39( III)

＜실시예 92 ñ (幻-4-((1-(8-(4-(5 -아미노- 1，3,4 -티아디아졸- 2 -일)페닐)- 4- 클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3_ 선］피리미딘- 5(811) -온 {(3)-4-((1-(8-(4-(5-크 0-1，3,4-1:11 (1 01-2-3 )1)116］¾ )-4- 1야0-1-0乂0-2- 卜1，2-산 0 0_1101 1-3- 1 ) 11 1) 1110)ᄆ 0［2,3- 〔1］ᄆ50 111 1-5(811)-01½}의 제조

ppm 1.69(d, 3H), 3.37(s, 2H), 5.03-5.10(m, 1H), 6.31-8.24(m, 15H), 10.94(d, 1H)

＜실시 로로- 1_옥소- 2 -페닐- 8-(4-(싸이오펜- 2 -일)페닐)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-d］피리미딘- 5(8H)_온 {(S)- 4- ( ( 1- ( 4-ch 1 or o- l-oxo-2-pheny 1 -8 - ( 4- ( t h i ophen-2-y 1 ) phenyl )-1, 2 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

125 1.68((1, 311), 5.00-5.07(111, III), 6.29-8.24(111, 1예), 11.04((1, 내), 11.20( III)

＜실시예 94 ñ (幻-4-( ( 1-(8-(4 -아미노페닐 )-4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4- ((1-(8-(4-811111101)1½11 1 ) -4-^ 1야 0-1-0표0-2-1)11611 1-1, 2-(111¾ 01 1^1111-3 - 1） 뇨 1） 0）ᄆ 0[2,311]?71· ）ᄀ〕 1½｝의 제조

311), 5.00-5.07(111, III), 6.25-8.24(111,

1511), 11.03((1, 내), 11.63( III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

126

＜실시예 95 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4 -메르캅토페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

( (]-(4-(：11101'0-8-(4-11161'0요1)1：01)116111 )-1-0X0-2-1)1161171-1， 2 - 117(11'0 0(11111101 ^1-3 - 1) 뇨71) 0)ᄆ 0[2,3-(1 71， 1 ＜ 11-5(811)-0116｝의 제조

1.69((1, 311), 5.01-5.08(111, III), 6.31-8.28(111, 1511), 11.00((1, 내), 12.16( III)

＜실시예 96＞ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(1 -시클로프로필-내-피라졸- 4 -일)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811) -온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(l-cyclopropyl-lH-pyrazol-4-yl)-l-oxo -2-phenyl-

1，2-(1 (11'0 0(111101111-3-71 )6 1) 0 0[2,3-리ᄆ 5(8}1)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

127

0.94(此 211)， 1.10(111, 2¾， 1.66((1, 3¾， 3.55(111, 내), 5.05(111, 내), 6.27((1, 내), 7.19((1, 내), 7.40((1, 내), 7.45-7.70(111, ), 8.02((1, 내), 8.25( 내), 11.00(加, 1

<실시예 97> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(3 -클로로페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

7.10 -

7.80(111, 12¾, 8.10((1, 내), 8.26( 내), 9.68(加, 내), 10.95(^, 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

128

<실시예 98 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5 -메틸퓨란- 2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4- ((l-(4-chloro-8-(5-methylfur 011-2-7!)-l-oxo-2-phenyl-l, 2-dihydroisoquinol -3- 1） 뇨71） 0）ᄆ 0[2,3-（1 71， 1 ＜ 11-5（811）-0116｝의 제조

1.66((1, 311), 2.28( 311), 5.01-5.08(111, III), 5.99-8.26(111, 1해)， 11.02((1， 내)， 11.63( III)

＜실시예 99＞（ ）-4-（（ 1-（4 -클로로- 8-（4 -클로로- 3 -메톡시페닐）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-비피리미딘- 5（에）-온 ｛（¾-

4-（（1-（4- 10 0-8-（4- 1야0-316 0표7 1）-1-0 0-2- 6 -1，2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

129 1.68((1, 311), 3.81( 311), 5.03-5.10(111, III), 6.30-8.24(111, 1해)， 11.07((1， 내)， 11.66( III)

＜실시예 100 ñ (8)-4-((1-(8-(4 -클로로- 3 -메톡시페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((]-(8-(4-(：]1101'0-3-11使1：]1071)1½11 1 ) -1-0X0-2-1)1161171 -1， 2-(1오 1¾선1'0오 오 1101111-3 - 1） 뇨 1） 0）ᄆ 0[2,3-비? 1]1111<1 1-5（811）-0116｝의 제조

1.49((1, 311), 3.84( 311), 4.92-4.99(111, III)

6.33-8.19(111, 1511), 10.11( 내), 10.51((1, III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

130

＜실시예 101 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(6 -이소프로폭시피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온

{(8)-4-( ( 1-(4- 1아0-8-(6- 0 (피1 11-3-父1 )-1-0표0-2-1)]1611 1-1， 2 -

II),

5.18-5.29(111, 내) , 6.29-8.25(111, 1411) , 11.06((1, III)

<실시예 102 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(피리미딘- 5 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((1-(4-(：11101'0-1-0표0-2-1)11611 1-8- 71' 11-5- 1 )-1，2- 11 (11 ^* 0 0(11^1101 ^1-3- 1)6^ 1)크111 10)?504(10[2,3-(1 50 11 (1 -5(811)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

131

예) , 5.02-5.09(^ 111) , 6.31-9.09(^

1411) , 11.02((1,

＜실시예 103 ñ (3)-4-((1-(4-클로로-1-옥소-2-페닐-8-(3,4,5-트리메� ��시페닐)_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(에)_온 {(¾- 4-( (1-(4-신1101'0-1-0}«)-2-1)1161¾] -8-(3 , 4,5- 1161;]1071)1161¾] )-1 , 2- 1¾년1'0 0(11 ]101111-3-71 ) 1¾사 )3!1 110 0[2,3-(1 1· ( ]1-5(8}1)-0116}의 제조

1.68((1, 예) , 3.77( 911) , 5.05-5.12(111, 111) ,

6.29-8.24(111, 13 , 11.08((1, 내), 11.73( 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

132

<실시예 104> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(3 -클로로- 5 -플루오로페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온

5((1, 내), 6.96((1, 내), 7.00( 내), 7.10-7.85(111, 예), 8.13((1, 내), 8.27( 내), 11.10(加, III)

<실시예 105> (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4-(피리딘- 4 -일)페닐)_ 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(애)-온 ｛(£)-

4-((1-(4-<:11101 ^* 0-1-00-2-1)11611 1-8-(4-(ᄆ50 ^* 11-4- 1 )1^11 1)-1，2- 2020/234756 ?€1/162020/054719

133

5.05(111, 페, 6.31((1, 페, 7.10-

7.80(111, 1태), 8.13((1, 내), 8.25( 내), 8.63((1, 래), 11.05(加, 1

<실시예 10於 (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(2 -클로로- 3 -플루오로페닐)-!-옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(811) -온

00 -

7.80(111, 11 , 8.13((1, 내), 8.23( 내), 11.05(^, 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

134

<실시예 107 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 -클로로- 5 -플루오로페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온

0(111, 래), 7.10-7.80(111, 洲), 8.13((1, 내), 8.24((1, 내), 11.05(加, 내), 11.75(加, III)

<실시예 108 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(3 -플루오로- 5 -하이드록시페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)- 온 {(3)-4-( (1-(4-(1101 ^* 0-8-(3- 11101 ^* 0-5-]¾년1松71)]161¾] )-1-00-2-1311611 1-1， 2- 2020/234756 ?€1/162020/054719

135

5.03(111, 페, 6.36((1, 페, 6.4(111, 예), 7.20-7.35(111, 래), 7.40-7.80(111, 仰), 8.06((1, 내), 8.24( 대), 10.80(^, 페

<실시예 109 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(3 -플루오로- 2 -메틸페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온

1((1

1¾， 6.90(111, 2¾， 7.00-7.30(111, 예), 7.40-7.80(^ 6¾， 8.10(111, 대), 8.23((1, 1¾， 2020/234756 1^（:1^2020/054719

136

11.05（加, 내）, 11.30（加, III）

<실시예 110 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 -메틸피리딘- 3 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐-

1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-비피리미딘- 5（에）_온 ｛（5）- 4-（（l-（4-chloro-8-（2-methylpyr idin-3-yl）-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydroisoquinol 111- 3- 1）61:]¾1）크111 0）? 1 10[2,3-（1]? 1，11111（1 1-5（811）-01½｝의 제조

5.05（111, 내）， 6.30（（1， 내）, 7.05-7.85（111, 1 ）, 8.13（（1, 내）, 8.23（（1, 내）, 8.40（（1, 내）, 10.65（加, 내）, 11.00（加, III）

<실시예 111 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(1 -메틸- 111-벤조 [(!]이미다졸- 6 -일)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘-

5(811)-온 ｛(3)-4-((1-(4- 101， (广 8-(1기11 11 卜 ]고시〕 20[(1] ( 20卜671)-1-0표(广2-

( 의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

137

3.71( 해), 5.05(111, 페, 6.27((1, 내), 7.10-7.80(111, 1래), 8.00-8.50(111, ¾), 11.05(加, 내), 12.10(加, III)

<실시예 112 ñ （ -4-（（1-（4 -클로로- 8-（2-（디메틸아미노）피리미딘- 5 -일）- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2，3세피리미딘-

5（8묘）-온 ｛（8）-4-（（1-（4- 10 0-8-（2-（ 11161:1¾ 3111 10）?5 1! （1 571） 卜0 （广2 -

II), 2020/234756 1^（:1^2020/054719

138

6.29-8.25（111, 1해）, 11.04（（1, 내）, 11.91（ III）

<실시예 113 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(이미다조 [1，2- 피리딘- 6 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)- 온 {(3)-4-((1-(4- 1야0-8-(^ 3 0[1，2 -671)-1-0 0-2 느 7卜1，2-

1抑）, 10.99（（1, 내）, 11.22（ III）

<실시예 114 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(1 -메틸-내-벤조 [비이미다졸- 5 -일)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2 ,3-(1]피리미딘-

5( )-온 {(8)니 ((]-(4-( 101 ^* 0-8-(11161:1¾卜 111시〕 20[(1] 1! (1크20卜5ᄀ1)사-050广2- ᄆ1½1¾]-1，2-(11]¾년1'0 0(11 1101111-3- 1 ) ]¾ ) 0)뱐3 0[2,3-(1 71' (1 1-5(811)-

0116 }의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

139 311), 3.96( 311), 5.02-5.09(111, III), .28-8.51(111, 1511), 10.81((1, III)

＜실시예 115 ñ (¾-4-( ( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(6 -페닐피리딘- 3 -일 )- ，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(에)-온 {(8)--((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(6-phenylryr1(1111-3-71 )-1,2-dihydroisoquinol -- 1) 뇨 1)크1!1 10)ᄆ 1，1(10[2,3-(1]?50，11111(1 1-5(811)-01½}의 제조

예) , 4.99-5.06(^ 111) , 6.25-8.58(^ 9 , 11.03((1, 내), 11.84( 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

140

＜실시예 116 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（1 -메틸-내-인돌- 5 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-비피리미딘- 5（에）_온 ｛（8）- 4-（（l-（4-chloro-8-（l-methyl-lH-indol-5-yl）-l-oxo-2 -phenyl-l,2-

II), 6.23-8.25(111, 1抑), 11.01((1, 내), 11.15( III)

＜실시예 117 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(퓨란 -2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

1）6^ 1） 10）ᄆ｝0]〔10[2,311 50 ^, 1 1 5（ ）-01½｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

141

내), 2.10-2.13(111, 래), 2.25-2.27(111, 래), 3.40-3.55(^ 내), 4.98-5.08(^ 내), 6.28((1, 내), 7.11-8.25(111, 13 , 11.05(^, 내), 11.60(^, 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

142

＜실시예 119 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(5 -메틸피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐-

1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(8)- 4-((l-(4-chloro-8-(5-methylpyr idin-3-yl)-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydroisoquinol 111- 3- 1) 1¾ )크111 10)ᄆ57 0[2,3-(1 1111 1-5(811)-01½}의 제조

1.67((1, 311), 1.70-1.85(111, III), 2.29( 311), 4.97-5.07(111, 내), 6.25((1, 내), 7.11-8.25(111, 1래)， 11.00(加， 내)， 11.98(加， III)

＜실시예 120＞ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(3， 4 -디하이드로- 211- 벤조 [비 [1， 4]옥사진- 7 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-((1-(4-^10^-8-(3,4- dihydro-2H-benzo[b] [1,4] 0X32111-7-71 )-l-oxo-2-pheny 1-1, 2-dihydroisoquinol 111-3 - 1）6^ 1） 0）ᄆ50 （10[2,3-（1]?50 ^, - ）-。 ｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

143

3.23(1, 2¾， 4.17(1, 2¾， 4.96-

5.14(111, 내), 6.27((1, 내), 6.47-8.28(^ 1래), 11.03(^, 내), 11.80(^, 1

<실시예 121 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(퀴놀린- 6 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

2020/234756 1^(:1^2020/054719

144

<실시예 122> (S)-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 -플루오로페닐)- 1-옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)_온 {(S)-4- (Q-(4-chlor ₀ -8- (2-fluorophenyl )-l-oxo-2-phenyl-l，2-dihydroisoquinolin_3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ｝0， 0[2,3-(1 71， ! (1111-5(811)-0116｝의 제조

ppm 1.67(m, 3H), 5.05(m, 1H), 6.29(d, 1H), 6.90- 7.80(m, 12H), 8.12(m, 1H), 8.24(d, 1H), 11.05(br, 1H), 12.00(br, 1H)

<실시예 123 ñ (S)_4_(( 1_(4 -클로로- 8-(3 -즐루오로페닐)- 1_옥소- 2 -페닐- 1，2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)_온 {(S)-4- (0-(4-chlor ₀ -8- (3-fluorophenyl )-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydroisoquinolin-3- 父1) 뇨 1) 0) 1，1(10 [2， 선 1^^11-5(811)-0116｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

145

1.68(111, 해), 5.05(111, 페, 6.31((1, 페, 6.80- 7.80(111, 1210, 8.12((1, 내), 8.24( 내), 11.20(加, III)

＜실시예 124 ñ ( )-4-( (1-(4 -클로로- 8-(3， 5 -디를루오로페닐 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(8)- 4-( (l-(4-chloro-8-(3, 5-(11fluororhenyl)-l-oxo-2-pheny 1-1, 2-dihydroisoquinol 111-3 - 1） 뇨 1） 0）ᄆ 0[2,3-비? 1]1111<1 1-5（811）-0116｝의 제조

1.68(111, 311), 5.05(111, III), 6.30((1, III), 6.60 -

6.80(111, 해)， 7.10-7.80(111, 예)， 8.12((1， 내)， 8.26( 내)， 11.10(加， III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

146

<실시예 125 ñ (幻-4-((1-(8-(111-벤조 [(!]이미다졸- 5 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온

{(3) ((]-(8-(111시〕6] 0[(1] ! (1&20卜5-: 1)-4 (:11101广1-0표(广21)1161 卜1，2-

(111

1511), 10.86((1, III)

<실시예 126 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4 -하이드록시 -3,5 -디메틸페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811)- 온 {(8)-4-( ( 1-(4-(土101广8-(4 3선1，0乂 3， 5- !1161:11 11)1!611 1 )-1-0 〔广2- 611 卜 1， 2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

147

1.67((1, 311), 2.08( 611), 5.02-5.10(111, III), 6.28-8.26(111, 1해), 11.03((1, 내), 11.41( III)

<실시예 127 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5 -플루오로- 2 -메틸페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811)-온

{(3)-4-((1-(4- 1아0-8-(5 11101，0-21161:1¾]1)116]¾ )사 -0 0-2-1)11 卜 1，2 -

0((1, 내), 6.70-7.80(111, 1내), 8.10(111, 내), 8.23((1, 내), 11.05(加, III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

148

<실시예 128> (到-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4 -플루오로- 3 -메틸페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온

{(3)-4-((1-(4-0]1101'0-8-(4- 11101'0-3-11161:11711)11611 1 )-1-0 0-2-1)116]171-1，2-

9((1, 내), 6.80-7.80(111, 1111), 8.09((1, 내), 8.24( 내), 11.05(加, 내), 11.95(加, III)

<실시예 129> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 ,3 -디플루오로페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(에)-온 ｛(8)- 4-( (l-(4-chloro-8-(2, 3-(11fluorophenyl)-l-oxo-2-pheny 1-1, 2-dihydroisoquinol 111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ 1 (10[2,3-(1]?71· )-。 ｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

149

5.03(111, 페, 6.31((1, 페, 6.90- 7.80(111, 1111), 8.15(111, 내), 8.25((1, 내), 11.05(加, III)

<실시예 130> ( -4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(1 -메틸피페리딘- 4 -일)페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(811)- 온 {(3)-4-((1-(4- 1아0-8-(4-(1161：］1 11) 61·에1!-4-： 1 1)-1-0X0-2-1)1161171-

07(111, 2020/234756 1^(:1^2020/054719

150 내), 6.28-8.24(111, 1해), 11.00((1, III)

<실시예 131> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4 -플루오로- 2 -메틸페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811)-온

{(3)-4-((1-(4- 1아0-8-(4 11101'0-21!61:1¾]1)116]¾ ) 卜0}«广2-1)116】1 卜1，2-

1((1, 내), 6.80-7.80(111, 1111), 8.10(111, 내), 8.23((1, 내), 11.00(加, 211)

<실시예 132 ñ (¾-4-((1-(4 -클로로- 8-(2,3 -디하이드로- [1，4]디옥시노 [2,3 -

¾)]피리딘- 7 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(811) -온 ｛(8)-4-((1-(4-^10^-8-(2,3-

3- 1) 뇨71)3111 10)?71 ^* 1(10[2,3-(1]?71 ^* 11 (1 1-5(811)-01½｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

151

1.68((1, 311), 4.21(111, 211), 4.40(111, 211), 5.05(111 내), 6.30((1, 내), 7.10-7.80(111, 1아0, 8.11((1, 내), 8.27( 내), 10.95(加, III)

＜실시예 133 ñ (8)-4-((1-(4-클로로-8-(6-메톡시피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3- 피리미딘- 5(에)-온 ｛(¾-

4-((1-(4-(：11101 ^* 0-8-(6-11浪1：］10 7? (1111-3- 1 )-1-05“)-2-1)1½1¾］-1，2- II),

6.30((1, 내), 6.64-8.25(111, 1래)， 11.02(加， 내)， 12.02(加， III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

152

＜실시예 134＞ (幻-4-((1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 4 -일)- 1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((]-(4-(：11101'0-1-0표0-2-1)1161171-8- 71' 11-4- 1 )-1，2-(1 (11'0 0(11^1101111-3- 1)6^父1) 0)ᄆ 0[2,3-(1 71， 1 ＜ 11-5(811)-0116}의 제조

1.68((1, 311), 5.01-5.08(111, III), 6.30-8.53(111, 1511), 11.05((1, 내), 11.92( III)

<실시예 135> ( -4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -메틸-내_벤조 [ 이미다졸- 5 -일)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2 ,3-(1]피리미딘-

5( )-온 {(3)-4-((1-(4- 10]〔广 8-(21161:11 卜 1묘시)611 0[(1] 1^(1320卜 5ᄀ，1 1기)표(广2-

0116 }의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

153 1.69((1, 311), 2.39( 311), 5.05-5.12(111, III), 6.29-8.23(111, 1411) , 10.93((1, III)

<실시예 136> (¾-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -메틸피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5( )_온 {(8)- 4-( (l-(4-chloro-8-(2-methylpyr 11111(1111-5-71 )-l-oxo-2-phenyl-l, 2-

II)

6.31-8.56(111, 1411), 11.05((1, 내), 11.79( III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

154

<실시예 137 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(퀴녹살린- 6 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온 ｛(8)-4-

(0-(4-<±101'0-1-0표0-2-1)11611 1-8-( 110표요1111-6-71 ) - 1，2-(1 (11'0 0(；1111101111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ｝0， 0[2,3-(1 71， ! (1111-5(811)-0116｝의 제조

1.69((1, 311), 5.01-5.08(111, III), 6.31-8.79(111, 1抑), 10.40( 내), 10.98((1, III)

<실시예 138 ñ 1 1：-부틸 (¾-4-(4-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)페닐)피페라진- 1 -카르복실례이 (幻-4-(4- ] pyr 11111(1111-4- 71 )amino)ethyl )-2-pheny 1-1, 2-dihydroi soquinol 111-8-71 )phenyl)piperaz ine-l - carboxylate｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

155

1.48( 911), 1.67((1, 311), 3.09-3.60(111, 811), 5.01-5.08(111, 내), 6.27-8.24(111, 1511), 11.05((1, 내), 11.81( III)

<실시예 139 ñ (幻-4-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)- -디메틸벤즈아미드 {(幻-4-(4-( 101 ^* 0-1-0：?(0-3-(1-

((5-0 0-5,8-산 0 산0[2,3-(크]?50]111 11-4- 1 )표111 10)61：]1 1 )-2-1)11611 1-1，2-

(1 (11'0 0(11111101111-8-71 )-\， -( 11161：1¾ )611^31111(16}의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

156 311) , 3.07((1, 611) , 5.01-5.08(^ 111) ,

6.20-8.24(111, 1해), 11.04((1, 내), 12.05( 1

<실시예 140 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5 -클로로- 2 -플루오로페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5) -4 - ( ( 1- ( 4- 101· 0-8- ( 5-(:1! 101· 0-2 - 1110에!^!^ 1 ) - 1-0X0-2-1)1161^ 1-1,2- 1¾11'0 0(11 ]101111-3-71 ) 1! 1 )3!1 110 0[2,3-(1 1· 11-5(8}1)-0116}의 제조

1.67((1, 311) , 4.97-5.07(^ 111) , 6.30-8.26(111, ) , 11.02((1, 내), 11.79( 1 2020/234756 1^（:1^2020/054719

157

<실시예 141> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4 -시클로프로필페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(에)_온 ｛(¾- 4-((1-(4-<±101'0-8-(4 - 0 01)1'(^11)]161171 )-1-0X0-2-1)1161^1-1， 2 - (1 (11'0 0(11^1101111- 3- 1) 1! 1)크111 10)ᄆ57 0[2,3-(1 1111 1-5(811)-01½｝의 제조

내）, 5.05（111, 내）, 6.27（（1, 내）, 6.90-7.80（1 1211）, 8.06（（1, 내）, 8.23（ 내）, 11.05（加, 내）, 11.78（加, III）

<실시예 142> （幻-4-（（ 1-（4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8 -비닐- 1 , 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-（1]피리미딘- 5（811） -온 ｛（8）-4- （（l-（4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-vinyl-l,2-dihydroisoqui nolin-3- 1）6^ 1） 0）ᄆ7 （10[2,3-（1 50 ^, ! （1 -5（811）-0116｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

158

5.06(111, 111) , 5.26((1, 111) , 5.45((1, 내), 6.32((1, 내), 7.15-8.05(111, 9¾， 8.24( 내)， 11.10(^, 내), 12.35(^)

＜실시예 143＞ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(메틸싸이오)페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-비피리미딘- 5(애)_온 {(¾-

1, 내), 7.10-7.80(111, 1래), 8.07((1, 내), 8.25( 내), 11.05(加, 내), 11.45(加, III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

159

<실시예 144 ñ (3)-4-((1-(8-(4-0 1'1：-부틸싸이오)페닐)- 4 -클로로-卜옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3세피리미딘- 5(811)-온 ｛(S)-4-((l-(8-(4-(tert-butylthio)phenyl)-4-^1oro-l-oxo-2-p heny1-1,2-

8((1, 내), 7.10-7.80(111, 1210, 8.10((1, 내), 8.24( 내), 11.05(加, 내), 11.55(加, III)

＜실시예 145 ñ (¾-4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(몰포린- 4 -카르보닐)페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-則피리미딘- 5(811)-온

{(3)-4-((1-(4-011101'0-8-(4-(111야1)1101 !116-4-0 1)01171 )1^11 1)-1-0 0-2-1)1161^1-1， 2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

160

1.68((1, 311), 3.66犯 811), 5.00-5.07(111, III),

6.26-8.25(111, 1해)， 11.04((1， 내)， 11.59( III)

＜실시예 146 ñ (幻-4-((1-(8-(2-(벤질옥시)피리미딘- 5 -일)- 4 -클로로-卜옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811)-온

11), 2020/234756 ?€1/162020/054719

161

6.27-8.47(111, 1 ), 11.01((1, 내), 11.71( 1

＜실시예 147 ñ (幻-4-( ( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(6-(2 , 2 , 2- 트리즐루오로에톡시 )피리딘- 3 -일 )- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3_

일)에틸)아미노)피리도［2 ,3-(1］피리미딘- 5(811) -온 {(3)-4-((1-(4-此101'0-1-0 -2-

08(^ 내)， 6.31-8.25(111, 1태), 11.07((1, 내), 11.89( 1

<실시예 148> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4-(피페라진- 1- 일)페닐)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2, 3-(1］피리미딘- 5( )-온 {(£) -4 - ( ( I- ( 4-( 101 ^· (广］_0)«)-2-1止6117 l-8-(4-(piperazin-l-yl) 에 1 )-1,2- 1¾년1'0 0(11 ］101111-3-71 )61上 1 )3!1 110 0［2,3-(¾ 1· ( ］1-5(8}1)-0116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

162

1.73((1, 311), 3.28-3.44(111, 811), 5.13-5.18(111, 내), 6.46-8.50(111, 1511)

＜실시예 149 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 -메톡시피리딘- 4 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐-

1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）- 8-（2 -메톡시피리딘- 4 -일）피리도［2,3- （1］피리미딘- 5（ ）-온 ｛（3）-4-（（1-（4- 100）-8-（21 110乂 1-4- 1）-1-00-2-

1)1½1¾]-1，2-(11]¾년1'0 0(11 1101111-3- 1 ) 1¾ )3111 10)-8-(21 110 71' -쇼-

51^ 1， 1（）［2,3-（1］ᄆ50 ^, ）-。 ｝의 제조

2020/234756 1^（:1^2020/054719

163

5.07（111, 내）， 6.38-8.31（111, 1해）， 11.04（（1， III）

＜실시예 150＞ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -메톡시피리딘- 4 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(¾-

4-((1-(4- 10 0-8-(21 11(피1¾］ 11-4-71 )-1-0 0-2-1)1½1¾］-1，2-

II）,

6.30-8.26（111, 1해）， 11.05（（1， 내）， 11.73（ III）

＜실시예 151 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4-(프로필싸이오)페닐)_ 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5( )_온 {(8)- 4-((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(4-(propylthio)phenyl)-l,2- dihydroisoquinol 111-

3-父1) 뇨 1) 0)?7 (10［2,3-(1 】 11 ］1-5(811)-0］16}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

164 1.64(111, 511), 2.85(1, 211), 5.05(111, 내), 6.29((1, 내), 7.10-7.80(111, 1211), 8.08((1, 내), 8.24( 내), 11.05(加, 내), 11.35(加, 페

<실시예 152> (¾-4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(시클로프로필싸이오)페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)- 온 {(3)-4-((1-(4- 10 -8-(4-(。。10 1내10) 6 1)-1-00-21)1161¾卜1，2-

2020/234756 ?€1/162020/054719

165

¾- 1묘（400·^， X1 ₃ ） 6 _??111 0.65（111, 2¾， 0.98（111, 2¾， 1.68（（1, 3¾， 2.10（111, 내）, 5.05（111, 내）, 6.29（（1, 내）, 7.10-7.80（111, 1래）, 8.08（（1, 내）, 8.24（ 내）, 11.05（^, 내）, 11.75（^, 1

<실시예 153 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(2-

(트리플루오로메틸)피리미딘- 5 -일 )-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-비피리미딘- 5(811) -온 {(3)-4-((1-(4-此101'0-1-05¥-2_ 1 -8- ( 2- ( 1: I·오 111(^ 01^ 11 1 )ᄆ 11111

)6 1)£111 110)?>0](10[2,3-(1:山>0· 1 (1 1-5(811)-¥16}의 제조

13 , 10.62（ 내）, 11.00（（1, 1

<실시예 154> ( -4-(( 1-(4 -클로로- 8-(4 -를루오로- 3, 5 -디메록시페닐)- 1 -옥소-

2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（예）- 온 {（ £） -4-（（ 1-（ 4_（土 101· 0-8-（ 4 -로 11101· 0-3 , 5-산 1!0 11611公· 1） - 1-0）«）-2-1）116]1 1-1,2- 2020/234756 1^（:1^2020/054719

166

6.30-8.24（111, 1해）, 11.07（（1, 내）, 11.50（ III）

＜실시예 155 ñ（幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（3,4 -디메톡시페닐）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-（1]피리미딘- 5（811）-온 ｛（5）-4-

（（1-（4- 101'0-8-（3,4- 111 110 |）1161171）-1-0 0-2- 61¾]-1，2-（ ]¾년1'0 0（11 1101111-3 - 1）6^ 1） 0）ᄆ7 （10[2,3-（1 50 ^, ! （1 -5（811）-0116｝의 제조

1.68（（1, 해）, 3.79（ 해）, 3.82（ 해）, 5.02 -

5.09（111, 내）, 6.29-8.24（111, 1해）, 11.06（（1, 내）, 11.69（ III） 2020/234756 1^(:1^2020/054719

167

<실시예 156 ñ（幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 8-（시클로펜트- 1 -엔 -1 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-비피리미딘- 5（에）_온 ｛（¾- 4-（（1-（4-<±101'0-8-（0 0ᄆ6111：-1- -1-71）-1-0X0-2-1）1161^1-1， 2 -（1 （11'0 0（11^1101111-

3- 1) 1¾ )크111 10)ᄆ57 0[2,3-(1 1111 1-5(811)-01½｝의 제조

1.66((1, 311), 1.93-2.62(111, 611), 5.00-5.07(111, 내), 5.53(^ 내), 6.29-8.24(111, 1111), 11.04((1, 내), 11.94( III)

＜실시예 157 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(3 -이소프로폭시- 5 -메꼭시페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)- 온 ｛(S)-4-((l-(4-chloro-8-(3-isopropoxy-5 -methoxyphenyl)-l-oxo-2-phenyl-l,2- 2020/234756 ?€1/162020/054719

168

4.44(111, 내), 5.04-5.08(111, 내), 6.27-8.25(^ 13 , 11.04(^, 내), 11.07(^, 1

＜실시예 158 ñ (幻-4_ ( (1- ( 4 -클로로- 8 - ( 3 -메톡시 -5 -

（트리플루오로메특시）페닐）-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［2 ,3-（1］피리미딘- 5（811）-온 {(幻-4-((1-(4-( 101，0-8-(3-

11161 111

)61:1¾나)£11 110)?>0 〔1아:2,3-(1:山50 1111(1 1-5( )-¥16}의 제조

311), 3.73( 311), 5.04-5.07(111, III)

6.30-8.26(111, 1해), 11.05(加, 내), 11.82(加, III) 2020/234756 ?€1/162020/054719

169

6.30-8.24(111, 1예), 11.05(^, 내), 11.52(^, 1

＜실시예 160 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(5 -메틸-니잔-옥사디아졸 - 일 페닐 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3- (!］피리미딘- 5(에)_온 {(3)-4-((1-(4_( 1이"0-8-(4-(5161:11＞1-1,2,4-〔«3(1^ 01-3-

，상 1 ) 해 1 ) - 1- ₀ 乂 ₀ -2_ ₁₎ 1 _16]17 1-1, 2-(111!＞ · _013(X1111 ¥1 ₁₁₁ -3 1 ) ₆₁ : 1! 1 ) 오 ₁₁₀ ) pyr ₁ ^[2,3~ 선 7 !1 11-5(811)-0116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

170

2.61( 311), 5.05(111, III), 6.30((1, 내), 7.10-7.80(111, 1 ), 7.99((1, 래), 8.12((1, 내), 8.25( 내), 11.05(加, 내), 11.53(加, 페

＜실시예 161 ñ (幻-4-((1-(8-(4-(5-(1 1:-부틸)- 1,2,4 -옥사디아졸- 3 -일)페닐)_ 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- (1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-((1-(8-(4-(5-(161 ^* 1:-5111 1 )-1，2,4-〔次묘(1 ^01-3- )1)]1611 1 )-4 11101 ^* 0-]-00-2-1)1161^卜 1，2-(1 (11 ^* 0 0(11^1101111-3 - 1)6^ 1) 0) (10[2,3-(1]?51· 1! (1 1-5(811)-0116}의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

171 1.48( 911), 1.68((1, 311), 5.05(111, III), 6.30((1, 내), 7.10-7.80(111, 1 ), 8.02((1, 래), 8.12((1, 내), 8.25( 내), 11.00(加, III)

＜실시예 162 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(6-((테트라하이드로 -에- 피란- 4 -일 )옥시 )피리딘- 3 -일 )-1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(抑)-온 {(3)-4-((1-(4-此101，0-1-0 -2 - 61¾]-8-(6-((1 표1¾년1'0-211 £111-4- 1 )(찌 ]!-3- 1 )-1,2-

2020/234756 ? 1/162020/054719

172

7.80（111, 9¾, 7.98（ 내）, 8.12（（1, 내）, 8.25（ 내）, 10.68（加, 대）, 11, 00（ , 페

＜실시예 163＞ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（6-（시클로프로필메특시）피리딘- 3 -일）_ 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2， 3-비피리미딘- 5（ ）-온 ｛（S）-4-（（l-（4-chloro-8-（6-（cyclopropylmethox y）pyr 1（1111-3-71）-1-0X0-2- 1）11611＞］-1,2- ］1＞선1'0 0（ ］101 1-3- 1） ］¾사）3!1 110 1· 0［2,3-（1 1· （1 1-5（8｝1）-

0116｝의 제조

0.29（111, ¾） 0.56（111, 2¾， 1.25（111, 1¾， 1.68（（1, 예）, 4.06（（1, 래）, 5.04（111, 내）, 6.30（（1, 내）, 6.68（（1, 내）, 7.10-7.80（111, 9¾,

7.98（ 내）, 8.11（（1, 내）, 8.25（ 내）, 11.05（^, 내）, 11.95（^, 1 2020/234756 1^（:1^2020/054719

173

<실시예 164> (幻-4-((1-(8-(6-(벤질옥시)피리딘- 3 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온

내）, 6.74（（1, 내）, 7.10-7.80（111, 1해）, 8.04（ 내）, 8.12（（1, 내）, 8.25（ 내）, 11.05（加, 내）, 11.47（加, III）

<실시예 165 ñ ( )-4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(메틸술포닐)페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5( )_온 ｛(¾-

4-((1-(4-<:11101'0-8-(4-(11161:11 13111£01171 )1^1^1)-1-0X0-2-1)1161171-1， 2- 2020/234756 ?€1/162020/054719

174

ppm 1.69(d, 3H), 3.03(s, 3H), 5.04(m, 1H), 6.29(d, 1H), 7.10-7.90(m, 12H), 8.15(d, 1H), 8.26(s, 1H), 11.05(br, 1H) , 11.90(br, 1H)

<실시예 16於 (S)-4-(4 -클로로- L-옥소- 3-(l-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )벤조산 { (S)-4-(4-chloro-l-oxo-3-( 1-( (5_oxo_5 , 8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-2-phenyl_l,2 - d ihydroisoqui no 1 in-8-yl ) benzoic acid}의 제조

1.68((1, 311) , 3.78( 311) , 5.04-5.08(^ 111) , 2020/234756 1^(:1^2020/054719

175

6.30-8.24(111, 1해), 11.05(加, 내), 11.52(加, III)

<실시예 167 ñ (幻-4-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)- 메틸벤즈아미드 {(3)-4-(4-산1101'0-1-00-3-(1-((5- 0X0-5， 8-(1111 (仕 _\ doi2, 3-(1 ] pyr 11111(1111-4-71 ) 110 )ᄅ 1: 1! 1 ) -요- 父 1-1,2- 1¾년1'0 0(111101111-8-71 )一\161:1¾마) 2 ^}의 제조

311), 2.90((1, 311), 5.04-5.08(111, III),

6.27-8.26(111, 1해)， 11.00(加， 내)， 11.82(加， III)

<실시예 168 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -시클로프로필피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)- 2020/234756 ?€1/162020/054719

176 1.03(111, 2¾， 1.08-1.10(^ ¾)， 1.68((1, 예), 2.17(111, 1¾， 5.05-5.08(111, 1¾， 6.30-8.47(^ 1211)， 11.00(^, 1¾， 12.1.2(^, 페

<실시예 169> (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(3 ,5 -디메특시페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4- ((1-(4 1!1( 0-8 - ( 3 , 5-(1오 11保 1¥( 1)116]171 ) - 1-0표0-2-1)11611 1-1, 2-(111¾ · 0오 오 1101오 11-3-

71)6 1)£111 110)?>0， 0[2,3-(1:山50· 1 (1 1-5(811)-¥16}의 제조

1.67((1, 311) , 3.70( 611) , 5.04-5.06(^ 111) ,

6.27-8.25(111, 1예), 11.04(^, 내), 11.68(^, 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

177

<실시예 170> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(5,6 -디메특시피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811) -온

{(3)-4-((1-(4- 1아0-8-(5,6-선^ (피뱐 ( 11-3-71 ) -1-0X0-2-1)116117卜1， 2-

02- 5.09(111, 내) , 6.30-8.24(111, 1311) , 11.00((1, III)

<실시예 171> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -메톡시피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811)-온

{(3)-4-((1-(4- 101'0-8-(2-11使1:110표 111에11-5-：71 )-1-05(0-2-1)116]¾]-1，2- 2020/234756 ?€1/162020/054719

178

3.97( 311) , 5.04(111, 111) , 6.29((1, 내), 7.10-7.75(111, ), 8.15((1, 내), 8.27( 내), 8.44( 래), 11.05(^, 내), 12.10(^, 1

<실시예 172> (¾-4-((1-(8-(6 -아미노피리딘- 3 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-비피리미딘- 5(애)_온 {(¾- 4- ( ( 1- ( 8- ( 6-811111패¾0· 1 (1111-3 - 1 ) -4-(止 101 ^* 0-1-0X0-2-1)1161171-1, 2-(11 ]¾ 01 에 1^1111-

3- 1) 11 1)3111 10) 14(10[2,3-(1]?>041111 11-5(8표)-0116}의 제조

6 1.67((1, 3¾， 2.35(加)， 5.03(111, 1¾， 2020/234756 ?€1/162020/054719

179

6.29((1, 내), 6.46((1, 내), 7.10-7.80(111, 9¾, 7.86( 내), 8.10((1, 내), 8.22( 내), 10.96(^, 1

<실시예 173> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(3 -몰포리노페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )-온 {(8)-4-

( (1-(4_(：11101'0-8-(310대1101 ^101)11611 1 )-1-0 0-2_1)]1611 1-1 , 2 - (1 (11'0 0(111^101111-3 -

71)6 1)£1111 10)?7] (10[2,3-(1 50 11 (1 1-5(811)-¥16}의 제조

1.67((1, 311) , 3.09(111, 411) , 3.77(111, 411) , 5.04(111, 내), 6.27((1, 내), 6.74( 내), 6.76( 래), 7.10-7.75(111, 9¾, 8.08((1, 내), 8.24( 2¾， 11.05(^, 1¾， 11.50(^,

<실시예 174> (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(2 -몰포리노피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(仰)_온 {(8) -4 - ((1-( 4-(:1! 101· 0-8-( 21야 01111에 11111(1111-5-71 ) - 1-0)03-2-1)]1611 1-1,2- 1¾년1'0 0〔11111101111-3-71 )61:1¾ ) 110 1· 0[2,3-(1^1· ]1-5(811)-0116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

180

1.68((1, 311) , 3.74(111, 811) , 5.04(111, 111) , 6.30((1, 내), 7.10-7.80(111, 9¾， 8.11(111, 내), 8.25( 래), 11.05(^, 내), 11.78(^,

＜실시예 175＞ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(6 -몰포리노피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(811) -온

{(8)_4_( (1-(4_(：]1101'0-8-(610대1101 ^1(^1· 11-3-：^1 )-1-0표0-2-1)]1611 1-1 , 2- 1¾11"0 0(11 1101111-3^1 )61止 1 )3 110 0[2,3-(¾公·!· ＜1111-5(811)-0116}의 제조

1.67((1, 311) , 3.45(111, 411) , 3.77(111, 411) , 5.04(111, 2020/234756 1^(:1^2020/054719

181 내), 6.30((1, 내), 6.56((1, 내), 7.10-7.80(111, 1 ), 8.08(111, 래), 8.25( 내), 11.05(加, 내), 11.45(加, III)

<실시예 176> (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4-(테트라하이드로 - - 피란- 4 -일)페닐)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3_

(1］피리미딘- 5( )-온 { ( 8 ) -4 - ( ( 1- ( 4-^ 1or 0-l-oxo-2-pheny 1 -8 - ( 4- ( 161rahydr 0-211- pyran-4-yl)phenyl)-l _J 2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido［2,3- 〔1］ᄆ50 11 ］1-5(811)-0116}의 제조

4.07(111, 해), 5.00-5.07(111, 내), 6.29-8.25(1 1해), 11.03((1, 내), 11.29( III)

<실시예 177 ñ (8)-4-((1-(4-클로로-8-(3,5-디메톡시- 4 -메틸페닐)- 1-옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-d］피리미딘- 5(8H)_온 {(S)-4-( (l-(4-chloro-8-(3， 5-dimethoxy-4-methy 1pheny 1 ) -l-oxo-2-pheny 1 - 1， 2- dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl )amino)pyrido［2,3-d］pyrimidin-5(8H)-one}£1 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

182

예) , 3.72( 611) , 5.06-5.13(111, 111) ,

6.28-8.24(111, 13 , 11.07((1, 내), 11.49( 1

<실시예 178> (幻-4-((1-(4 -클로로-!-옥소- 2 -페닐- 8-(4-(트리메틸실릴)페닐)_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5(애)_온 {(¾- 4- ( ( 1- ( 4-(:1! 1 0-1-0X0-2-1)1161^ 1 -8- ( 4- ( 1: I·오 1: 11 1드오 1 1 ) 1 )-1,2- 1¾년1'0 0( 1101111-3-71 ) ］¾ ) 110 1" 0［2,3-(¾ 111 11-5(8}1)-0116}의 제조

0.21( 911)， 1.67((1, 311) , 5.00-5.07(^ 111) ,

6.28-8.25(111, 1해), 11.04((1, 내), 11.45( 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

183

＜실시예 179 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(4 -메틸피페라진- 1 -일)페닐)- 1 -옥소-

2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(예)-

5.01-5.08(111, 내) , 6.28-8.24(111, 1511) , 11.01((1， 내)， 11.17( III)

＜실시예 180 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -이소프로폭시피리딘- 4 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온

{(8)-4-( ( 1-(4- 101'0-8-(2- 01)1'01)0乂 11-4-父1 )-1-0표0-2-1)]1611 1-1， 2 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

184

1.69(111, 개), 5.00-5.07(111, 내), 5.19-

5.29(111, 내), 6.30-8.27(111, 1해)， 11.04((1， 내)， 11.68( III)

181 ñ (¾-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(6-

（트리플루오로메틸）피리딘- 3 -일）-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3

일）에틸）아미노）피리도 [2,3-비피리미딘- 5（洲）-온 ｛（8）-4-（（1-（4-此101，0-1-0 -2 -

1）1161^1-8-（6-（1:1 ^* 오 11101 ^* 011161:117 오 11-3- ）-1， 2-（1 <11 ^* 0 0（¾11^101 -3- 1） 뇨 1） 0）ᄆ 0[2,311]?71· ）ᄀ〕 1½｝의 제조

311), 5.00-5.07(111, III), 6.31-8.60(111 2020/234756 1^(:1^2020/054719

185

1411), 11.06((1, 내), 11.79( III)

＜실시예 182 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -이소프로폭시피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)- 온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(2-isopropoxypyr 11111(1111-5^1 )-l-oxo-2-pheny 1-1,2-

(111, 내) , 5.19-5.28(111, 내) , 6.30-8.44(111, 1311) , 11.04((1, III)

＜실시예 183＞ (¾-4-((1-(4 -클로로- 8-(6 -에톡시피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5( )_온 {(8)- 4-( (l-(4-chloro-8-(6 - ethoxypyr 1(1111-3-71 )-l-oxo-2-rheny 1-1, 2 - dihydroisoquinol -

3- 1) 11 1)크111 10)ᄆ 1 (10[2,3-(1]? 1，11 (1 1-5(811)-01½}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

186

<실시예 184> (3)-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(2-(2,2,2_ 트리플루오로에톡시 )피리미딘- 5 -일)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도［2,3- 피리미딘- 5(8 _온 {(3)-4-((1-(4-此10 -1-0표0-2 -

1)1161^1-8-(2-(2,2,2-1：1· 11101 ^* 0 ］1(^)ᄆ 111에11-5- 1 )-1，2-(1 (11 ^* 0 0(111^101111-3 - 71) 뇨71) 0) 1 (10［2， 비 1^^11-5(811)-0116}의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

187

6.13（（1, 내）, 7.30-7.80（111, 개）, 7.92（1, 내）, 8.12（（1, 내）, 8.32（ 내）, 8.54（ 내）, 10.95（^）, 12.13（ 1

<실시예 185> （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 8-（6 -페녹시피리딘- 3 -일）- 2 -페닐_ 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-비피리미딘- 5（애）_온 ｛（¾-

내）, 7.10-7.80（111, 1태）, 8.05（ 내）, 8.11（（1, 내）, 8.25（ 내）, 11.00（^, 내）, 11.40（^, 1

<실시예 186 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（5 -플루오로- 6 -메톡시피리딘- 3 -일）- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2, 3-（1］피리미딘- 2020/234756 1^（:1^2020/054719

188

5（811）-온 ｛（3）-4-（（1-（4- 1아0-8-（5- 1나0 -61 110 11-3-：71）-1-00-2 -

1（（1, 내）, 7.16（111, 내）, 7.27（111, 1211）, 7.40-7.80（1 개）, 8.14（（1, 내）, 8.26（ 내）,

11.05（加, 내）, 11.80（加, III）

<실시예 187> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5 -클로로- 6 -메톡시피리딘- 3 -일)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2 ,3-(1]피리미딘-

5(811) -온 ｛(8)-4-((1-(4- 10 -8-(5- 10 -616 0 11-3- 1 )-1-0표0-2 -

0116｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

189 3.98( 311), 5.04(111, III), 6.31((1, 내), 7.16(111, 내), 7.27((1, 내), 7.40-7.80(1 개), 7.91( 내), 8.14((1, 내), 8.26( 내), 11.05(加, 내), 11.80(加, III)

<실시예 188> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 -에특시피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8) -4 - ((1-( 4-신11아 0-8 - ( 2 七 次 11111(1111-5^ 1 ) - 1-0X0-2-1)1161171-1,2-

2020/234756 ?€1/162020/054719

190

내）, 6.30（（1, 내）, 7.15（111, 내）, 7.27（111, 내）, 7.40-7.80（111, 仰）, 8.05（111, 내）, 8.12（（1, 내）, 8.25（ 내）, 10.95（^）, 11.05（^）

＜실시예 190 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 -몰포리노피리딘- 4 -일）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（811）-온 2020/234756 1^(:1^2020/054719

191

{(8)-4-( ( 1-(4-<:111010-8-(2-1110 1101 에 11-4-：71 )-1-0X0-2-1)1161171-12

(111, 내)， 6.28-8.25(111, 1해)， 11.05((1， 내)， 11.76( III)

<실시예 191> ( )-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(3 -들루오로- 4 -메특시페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온

{(S)-4-((l-(4-chloro-8-(3-f 11101 ^* 0-4 - 11倍1:11071)]61171 )-1-(松0-2-1)]1611 1-1， 2-

2020/234756 ? 1/162020/054719

192

6.30-8.26(111, 1태), 11.05((1, 내), 11.84( 1

<실시예 192> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(8 -플루오로- 3, 4 -디하이드로 -211- 벤조比] [1， 4]옥사진- 6 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1, 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(幻-4-((1-(4-(土1이'0-8-(8- 11101·0-3 , 4 - (11]¾^11'0-211 61^0[13] [ 1 , 4] 0X82111-6-71 )-1-0X0-2-131161^1-1 , 2- 1¾11'0 0(11 ]101111-3-71 ) 1!71 )3!1 110 0[2,3-(1 1· 11-5(8}1)-0116}의 제조

3.46(1, 2¾， 4.31(1, 2¾， 5.03-

5.05(111, 내), 6.25-8.25(111, 1래), 11.00(^, 내), 11.23(^, 1

<실시예 193> (幻-4-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )내 -이소프로필벤즈아미드 {(3)-4-(4-此1이'0-1- ₍ 0-3-( 1 -

( ( 5_0)“)-5 , 8-(111! (仕 opyr 1^[2,3-(1] pyr 11111(1111-4-71 ) 오 110 )근 1; 1 ) -요- 해 1-1, 2 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

193

((1, 311), 4.15-4.28(111, III),

5.02-5.05(111, 내), 6.23-8.24(111, 1해)， 10.98(加， 내)， 11.83(加， 내)

<실시예 194> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(6-(피페리딘- 1- 일)피리딘- 3 -일)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3- 선］피리미딘- 5(811) -온 {(S)-4-((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(6-(pireridin-l-

71)pyr 1(1111-3-71 )-1, 2-dihydroisoquinol 111-3-71 )ethyl)amino)pyrido［2, 3 - (1］ 1 1 11-5(811)-0116}의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

194 5抑 m 1.62-1.69(111, 洲), 3.61-3.64(111, 해), 5.05- 5.07(111, 내), 6.25-8.15(111, 1해), 10.88(加, III)

<실시예 195> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 -플루오로피리딘- 4 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8) -4 - ((1-( 4-^ 1아 0-8 - ( 2- 11101' 1 (1111-4- 1 ) - 1-0X0-2-1)1161171-1,2-

(111,

1411), 11.05((1, 내), 11.82( III) 2020/234756 ?€1/162020/054719

195

á실시예 196> (幻-5-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5 , 8 - 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 ) -메틸피콜린아미드 {(3)-5-(4-션1101'0-1-0)¥-3-(1-( (5- 1 ) -요- 1 - 1,2-

((1, 311) , 5.03-5.05(^ 111) ,

6.29-8.39(111, 1예), 11.06(^, 내), 11.90(^, 1

<실시예 197> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(6 -메톡시- 5 -메틸피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 12 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [23-(1]피리미딘- 5(811)-

]¾년1'0 0(11111101111-3-71 )8 110 1· 0[2,3-(1^1· 11 ]1-5(811)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

196

2.12( 예), 3.91( 예), 5.02-

5.08(111, 내), 6.29-8.25(111, 13 , 11.04((1, 내), 11.81( 1

<실시예 198 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피라진- 2 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-

-8.26(111,

14 , 10.97((1, 내), 11.55( 1

<실시예 199> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(3 -에특시- 2 -플루오로- 4 -메특시페닐)- 1 - 2020/234756 1^（:1^2020/054719

197 옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘-

, 래）, 5.05（111, 내）, 6.30（（1, 내）, 6.63（111, 내）, 6.89（111, 내）, 7.10-7.85（1 예）, 8.08（^ 내）, 8.27（（1, 내）, 11.05（加, 내）, 11.75（加, III）

＜실시예 200 ñ （幻-4-（（1-（8-（2-（아제티딘- 1 -일）피리미딘- 5 -일）- 4 -클로로-1_ 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 ,3-（1]피리미딘- -2 -

(파 의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

198 예) , 2.31-2.43(^ 2¾， 4.12-4.19(111, 태) , 5.04-5.09(111, 내) , 6.30-8.31(111, 13 , 11.00((1 , 1

<실시예 201> (幻-5-(4 -클로로-!-옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)피콜린아미드 {(3)-5-(4-(：11101'0 - 1-0)¥-3- ( 1-(( 5-0X0- ) 61: 11 1 ) _2_1)]1611 1-1,2-

311) , 5.00-5.07(^ 111) , 5.97-8.46(111, 2020/234756 1^(:1^2020/054719

199

1抑), 10.62( 내), 10.98((1, III)

5.09(111, 내) , 6.29-8.23(111, 1411) , 10.95((1, III)

<실시예 203 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2-(시클로프로필아미노)피리미딘- 5- 일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3- (1］피리미딘- 5( )-온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(2-(cyclopropylaInino)ryr 11111(1111-5-

71 )-l-oxo-2-pheny 1-1, 2-dihydroisoquinol 111-3-71 )ethyl )amino)pyrido [2,3-

(1］ 1 111 1-5(811)기〕116}의 제조 2020/234756 ? 1/162020/054719

200 0.83(111, 태), 1.68((1, 예), 2.72-2.77(^ 내), 5.02-5.09(111, 내), 5.99-8.28(111, 1태), 11.03((1, 내), 11.90( 1

<실시예 204> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(6 -메톡시피라진- 2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5( )_온 {(¾- 4- ( ( 1- ( 4_신1101· 0_8_ ( 616 hoxypyr표 111-2-71 ) - 1-0乂0-2_1)1체 1-1,2-

11) ,

6.30-8.25(111, 13 , 11.03((1, 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

201

＜실시예 205 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(5-(디메틸아미노)피라진- 2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)- 온 {(3)-4-((1-(4- 10 -8-(5-(산 6 7131 110 11-2-：71 )-1-0乂0-2-1)]1611 1-1，2-

11) ,

6.29-8.24(111, 13 , 10.98((1, 1

<실시예 206> (3)-4-((1-(8-(5-(1아1：-부톡시)피라진- 2 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )- 2020/234756 ? 1/162020/054719

202 1.56( 911)， 1.66((1, 311) , 4.97-5.04(^ 111) ,

6.29-8.26(111, 13 , 10.99((1, 1

<실시예 207> （幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 8-（5 -몰포리노피라진- 2 -일）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3- 피리미딘- 5（仰）_온 ｛（ ）-4-（（1-（4_（：]1101'0-8-（510대1101 ^1（^대 11-2- 1）-1-0）¥-2-1）]1611 1-1 , 2- 1¾선1'0 0（11 1101111-3-71）61^1 幻 !" 0[2,3-（1 1· 네: 떼｝·의 제조

3.53(1, ， 3.80(1, ， 4.98 -

5.05(111, 내), 6.29-8.25(111, 13 , 10.98( 내), 11.16( 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

203

＜실시예 208 ñ (¾-4-((1-(8-(2-0：레1：-부틸)피리미딘- 5 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)- 온 ｛(S)-4-((l-(8-(2-(tert-butyl)pyr 11111(1111-5-71 )-4-chloro-l-oxo-2-pheny 1-1,2-

II),

6.31-8.59(111, 1해), 11.03(加, 내), 11.56(加, III)

＜실시예 209 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4-(이소프로필술포닐)페닐)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-則피리미딘- 5(811)-온 2020/234756 ?€1/162020/054719

204

내）, 6.31（加, 내）, 7.15（111, 내）, 7.25（111, 내）, 7.45-7.80（111, 1아1）, 8.15（111, 내）, 8.28（加, 내）, 11.10（^, 1

人 0| _.

< ¾*-

<실시 \예 210 ñ （幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 8-（6 -몰포리노피라진- 2 -일）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-則피리미딘- 5（811）-온 1¾±"0 0_]101111-3-VI）근1:11 1— 0[2,3-（1 1· 11 11-5（811）-0116｝의 제조

刊

I

¾ -·（■ ， 0犯1 ₃ ） 6001111.68（（1, 예）, 3.51（1, ， 3.77（1, ， 5.02 - 2020/234756 1^（:1^2020/054719

205

5.06(111, 내), 6.30-8.25(111, 1해), 11.00( 내), 11.22( III)

＜실시예 211 ñ (3)-4-((1-(4 -클로로- 8-(5-(4 -메틸피페라진- 1 -일)피라진- 2 -일)_

1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘-

태）, 5.00-5.03（111, 내）, 6.28-8.23（111, 13 , 11.05（ 1

＜실시예 212＞ ）-4-（（1-（8-（2 -아미노- 4 -메틸피리미딘- 5 -일）- 4 -클로로- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2, 3-（1]피리미딘_

5（ ）_온 ｛（3）-4-（（1-（ 8-（2 - 110-4-1116 1 pyr 11111（11 ]1-5- 1） _4-（ 1이 ^* 0- 1_0）«）-2 -

1）1161¾]-1,2-（1 （11"0 0（11 1101 -3- 1） 1¾^1）3 110 0[2,3-（1 1· 11-5（811）-

0116｝의 제조 2020/234756 1^（:1^2020/054719

206

내）, 7.15（111, 내）, 7.23（111, 내）, 7.45-7.65（111, 해）, 7.75（111, 내）, 7.95（（1, 내）, 8.12（111, 내）, 8.22（（1, 내）, 10.95（^, 1

<실시예 213 ñ （幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（퀴놀린- 3 -일）- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（811）-온 ｛（5）-4-

1, 내）, 2020/234756 ?€1/162020/054719

207

7.15（加， 내）， 7.35-7.55（111, 仰）, 7.60-8.30（111, ）, 8.80（ 내）, 11.00（^, 1

＜실시예 214＞（幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2-（메틸싸이오）피리미딘- 5 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（811）- 온 ｛（3）-4-（（]_（4-（:11101，0-8-（2-（111 11＞ 1上10） pyr 1

1¾년1'0 0（11 ]101111-3-71）61:1¾사）3!1 110 0[2,3-（1 1· （ ]1-5（8｝1）-0116｝의 제조

내）, 7.15（111, 내）, 7.28（111, 내）, 7.45-7.80（111, 仰）, 8.18（（1, 내）, 8.28（ 내）, 8.45（ 내）, 11.02（^, 내）, 11.70（^, 1

＜실시예 215 ñ（幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 8-（4 -이소프로필피리미딘- 5 -일）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（애）-온

1¾년1'0 0（11 ]101111-3-71）61:1¾사）3!1 110 0[2,3-（¾ 1· （ ]1-5（8｝1）-0116｝의 제조 2020/234756 1^（:1^2020/054719

208

내）, 5.07-5.01（111, 내）, 6.30-9.05（111, 13 , 10.11（ 내）, 11.01（ 1

<실시예 216 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2-（4 -메틸피페라진- 1 -일）피리미딘- 5- 일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3 - 산]피리미딘- 5（ ）-온 ｛（3）-4-（（1-（4-（ 101，0-8-（2-（41 11511） 6 21]1-1- 1） pyr 1

1）6^ 1） 0）ᄆ 0 [2，3-（1 50 1111（111 ）-。 ｝의 제조

1.67（（1,해）, 2.35（ 해）, 2.37（1, , 3.85（1, 2020/234756 1^(:1^2020/054719

209 해）, 5.03-5.05（111, 내）, 6.29-8.25（111, 1해）, 11.03（ 내）, 11.78（ III）

<실시예 217 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2-（디에틸아미노）피리미딘- 5 -일）- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-비피리미딘-

5.02-5.05(111, 내) , 6.29-8.25(111, 1311) , 11.04( III)

＜실시예 218 ñ (¾-4-((1-(4 -클로로- 8-(5-(메틸술포닐)피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811) -온

{(S)-4-( (l-(4-chloro-8-(5-(methylsul fonyl )pyr 1 (1111-3-71 )-l-oxo-2-pheny 1-1 ,2- 2020/234756 ?€1/162020/054719

210

1.69((1, 예), 3.06( 예), 5.02(111, 페, 6.31((1, 내), 7.15(111, 내), 7.30(111, 내), 7.45-7.60(111, 태), 7.65(111, 내), 7.80(1, 내), 8.10( 1¾， 8.20((1, 1¾， 8.28( 111)， 8.78( 111)， 8.99( 111)， 10.60(^, 1¾， 10.95(^, 1

＜실시예 219＞ (¾-4-((1-(4 -클로로- 8-(6-(메틸술포닐)피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3- 피리미딘- 5(811)-온

2020/234756 ?€1/162020/054719

211 1.67（111, 예）, 3.21（ 예）, 5.02（111, 페, 6.31（（1, 내）, 7.15（111, 내）, 7.25（111, 내）, 7.45-8.25（111, 9¾, 8.27（ 내）, 8.59（ 내）, 11.05（^, 내）, 11.60（^, 1

＜실시예 220＞ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2-(이소프로필아미노)피리미딘- 5 -일)_ 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-비피리미딘- 5(811) ^_ 온 11111(1111-5-71 ) -1-0x(广 2-

1 6]¾]-1,2-(11]1＞년1'0 0( ]101 1-3_ 1 ) ]171 )3! 110 0[2,3-(1 1· (1 1-5(8}1)-

0116}의 제조

5.04-5.07（111, 내）, 5.69（（1, 내）, 5.69（（1, 내）, 6.27-8.24（111, 13 , 11.04（ 내）, 12.24（ 1

＜실시예 221＞ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(5 -메톡시피라진- 2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 2020/234756 1^(:1^2020/054719

212

1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(예)_온 {(¾-

4-( (1-(4- 101'0-8-(5-11促1±(피巾5]' 11-2-71 )-1-0X0-2-1)1161171-1， 2-

II) , 6.28-8.25(111, 1래)， 11.00(加， 내)， 11.73(加， III)

<실시예 222> (幻-4-( (1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(2-(피롤리딘- 1- 일)피리미딘- 5 -일)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3_

(!]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-( (1-(4-(土101 ^* 0-1-〔故0-2-1)]161섟，1-8-(2-(? 1 ^* 011(1111-1-

71)pyr 11111(1111-5-71 )-1 , 2-dihydroisoquinol 111-3-71 )ethyl)amino)pyrido [2, 3 - 비ᄆ50 111 1-5(811)1〕116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

213 1.94(1, ， 3.53(1, ， 5.03-

5.06(111, 내), 6.28-8.26(111, 1래), 11.03(^, 내), 11.99(^, 1

<실시예 223> (¾-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(6-

(트리를루오로메톡시 )피리딘- 3 -일)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도［2 ,3-(1］피리미딘- 5(8的_온 {(8)-4-((1-(4-(土101，0-1-0}¥-2- 1 -8- ( 6- ( 1: 1·오 111(^· 01^ 110X7 )pyr 1

1)6 1) 0) 0［2,3-선］? 111-5(8표)-0116}의 제조

예) , 5.02-5.04(^ 111) , 6.31-8.26(^ 2020/234756 1^(:1^2020/054719

214

1해), 11.06(加, 내), 12.10(加, III)

<실시예 224> (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(2-(피페리딘- 1- 일)피리미딘- 5 -일)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3_ 선］피리미딘- 5(811) -온 {(S)-4-((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(2-(piperidin-l-

71 )pyr 11111(1111-5-71 )-1, 2-dihydroisoquinol 111-3^1 )ethyl)amino)pyrido［2, 3 - 〔1］ᄆ50 111 1-5(811)-01½}의 제조

5抑m 1.56-1.69(111, 洲), 3.72-3.74(111, 해), 5.02- 5.05(111, 내), 6.29-8.24(111, 1래)， 11.03(加， 내)， 11.88(加， III)

<실시예 225 ñ (幻 -(5-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(l-((5-옥소-5,8- 디하이드로피리도［2,3-d］피리미딘-4-일)아미 노)에틸)-2-페닐-l，2- 디하이드로이소퀴놀린-8-일)-2-메톡시피리딘- 3 -일)메탄술폰아미드 {(8)^-(5-(4 -

^ 1or0-l-oxo-3 - (1-(( 5-oxo-5 , 8-(11hydropyr _\ doi2, 3-(1］ pgr11111 (1111-4-71 )31 110)61:1¾］)- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

215 1 ) 1116 1121116 1 011£1111오 ( }의 제조

5.07(111, 내), 6.31-8.31(111, 1해), 11.01((1, 내), 12.07( III)

<실시예 226 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(111-피라졸- 3 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((1-(4-(：11101 ^* 0-1-0표0-2-1)11 71-8-(1}1- 01-3-：71 )-1，2- 1¾^1 ^* 0 0(111^101111-3 - 1） 뇨 1） 0）ᄆ 0[2,311]?71· ）ᄀ〕 1½｝의 제조

1.69((1, 311), 4.93-5.00(111, III), 6.30-8.42(111,

1 , 11.05((1, III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

216

<실시예 227> ( -4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(111-피라졸- 4 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-

(0-(4-<±101'0-1-0표0-2-1)11611 1-8-(1}1-?}0' 01-4-：71 )-1，요-산 30(^1101111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ}0， 0[2,3-(1 71， ! (1111-5(811)-0116}의 제조

1.68((1, 311), 5.01-5.08(111, III), 6.29-8.26(111, 1 , 10.95((1, 페

＜실시예 228 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2-(에틸아미노)피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(811)- 온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(2-(ethylamino)pyr 11111(1111-5-71 )-l-oxo-2-pheny 1-1, 2 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

217

1.28(111, 예), 1.68((1, 예), 3.40-3.43(^ 래), 5.01-5.04(111, 내), 6.27-8.25(111, 1래), 11.02(^, 내), 11.85(^,

<실시예 229> (幻-5-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )-2 -메특시니코티노니트릴 {(幻-5-(4-此1이'0-1-(»0-3-( 1- ( ( 5_0>“)-5 , 8-(11115 · opyr 1^[2,3-(1] pyr 11111(1111-4-71 ) 오 110 )근 1; ]1 1 ) -요- 해 1-1,2-

311) , 5.01-5.07(^ 111) , 2020/234756 1^（:1^2020/054719

218

6.32-8.28（111, 1해）， 11.04（（1， 내）， 11.62（ III）

＜실시예 230 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（5 -에톡시피라진- 2 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-비피리미딘- 5（에）_온 ｛（5）- 4-（（l-（4-chloro-8-（5 -ethoxypyraz 111-2-71）-l-oxo-2-pheny 1-1, 2-dihydroisoquinol -

3- 1）61:]¾1）크111 0）? 1 10[2,3-（1]? 1，11111（1 1-5（811）-01½｝의 제조

5.03（111, 내）, 6.30-8.26（111, 1해）, 10.45（ 내）, 10.95（ III）

＜실시예 231 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 -플루오로- 4-（몰폴리노메틸）페닐）- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-則피리미딘-

5（¾1）-온 ｛（3）-4-（（1-（4- 10 -8-（2 11101 ^* （广 4-（111이1）1101 10!!161:11 1）1）1½1¾1）사- 0X（广 2 -

（ 의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

219

2.47(^ 411), 3.42( 211), 3.67(1, 해), 5.00-5.03(111, 내), 6.28-8.25(111, 1해)， 11.04( 내)， 11.85( III)

<실시예 232 ñ (3) -(5-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(l-((5-옥소-5,8- 디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노) 에틸)-2-페닐-l，2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )- 2 -메톡시피리딘- 3 -일 )- 2, 4 -디를루오로벤젠술폰아미드 {(S)-N-(5-(4-chloro-l-oxo-3-(l-((5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-4- 71)alnino)ethyl )-2-pheny 1-1, 2-dihydroisoquinol 111-8-71)-2-methoxypyr1(1111-3-71 )- 2 , 4-(11 11101 ^* 061떼뻬! 1 011 의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

220

1.70((1, 311), 3.83( 311), 5.06-5.08(111, III)

6.21-8.32(111, 1개), 11.05( 내), 11.50( III)

＜실시예 233 ñ （¾-4-（（1-（8-（벤조［（：］［1，2,5］티� �디아졸- 5 -일）- 4 -클로로- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 ,3-（1］피리미딘

5（예）_온 {(3)-4-((1-(8- 20[0] [1，2,5]^ 크20卜 5- 1)-4- 101 ^· (广 1-05 广2- ᄆ1½1¾]-1，2-(1 (11 ^* 0 0_1101111-3- 1 )—110 1· 0[2,3-(1 1· (1 1-5(811)-

（ 의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

221

1.70((1, 311), 5.01-5.08(111, III), 6.30-8.26(111, 1411), 11.06((1, 내), 11.68( III)

<실시예 234 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(5 -메틸-내-피라졸- 3 -일)-卜옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811) -온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l-oxo-2-ph eny1-1,2-

II),

6.25-8.46(111, 1311)， 11.06((1， III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

222

＜실시예 235 ñ （幻-4-（（1-（8-（［1，2,5］옥사디아졸로［3 ,4-비피리딘- 6 -일）- 4- 클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3_

（!］피리미딘- 5（ ）-온 ｛（3）-4-（（1-（8-（［1，2,5］0크（1 010［3,4시〕］ᄆ30 （11】1-671）-4- 100-1-00-2- 7卜1，2-선 0 0 01 1-3-71） 11 1） 10 1' 0［2,3- 선］ᄆ71 1 （1 1-5（811）-0116｝의 제조

1.69(111, 311), 5.02-5.09(111, III), 6.31-8.74(111, 1해), 10.98((1, 내), 11.26( III)

<실시예 236 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(내-인다졸- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

((1-( 4-^ 1 0-8 - ( 111- 111(1 0130(1111^1111-3 - 1）6^ 1） 10）ᄆ｝0］〔10［2,311 50 ^, 1 1 5（ ）-01½｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

223

1.66((1, 해), 4.94-5.01(111, III), 6.26-8.27(111, 1抑), 10.99((1, 내), 11.60( III)

<실시예 237 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(1 -메틸-내-인다졸- 4 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811)-온

11) ,

6.26-8.35(111, 1해)， 11.02(加， 내)， 11.80(加， III) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

224

<실시예 238 ñ (幻-4-( ( 1-(4 -클로로- 8-(이속사졸- 4 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4- ((l-(4-chloro-8-(180X3201-4-71)-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydrois oquinol -3- 1)6^ 1) 0)ᄆ｝0， 0[2,3-(1 71， ! (1111-5(811)-0116｝의 제조

1.69((1, 311), 5.02-5.05(111, III), 6.30-9.84(111, 1211), 11.01(加, III)

<실시예 239 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(；내-인다졸- 7 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(8 _온 {(8)-4-

2020/234756 ?€1/162020/054719

225

311) , 4.88-4.90(^ 111) , 6.14-8.17(111,

14 , 10.95(^, 1

＜실시예 240＞ )-4-((1-(8-(벤조 [(：] [1，2,5]옥사디아졸- 5 -일)- 4 -클로로- 1- 옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(811) ^_ 온 {(8) -4 - ( ( 1- ( 8- ( [0] [1,2,5] ¥¾(오크 1 -5- 1 ) -4-^ 1이· 0-1-00-2_1)11611＞ 1 -

1) 뇨 1)£11 110)?714(10[2,3-(1:山50 11 (1 1-5( )-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

226

15 , 10.61（ 내）, 10.94（ 1

<실시예 242> （幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 8-（4 -메틸싸이오펜- 2 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 5（ ）_온 ｛（¾- 4-（（ 1-（ 4-（:1! 101· 0-8-（ 4 _:16 1:］1 11: 11오 0［）11611-2- 1） - 1-0X0-2-1）1161^ 1-1,2- 1¾11'0 0（ 1101111-3-71） ］¾ ） 110 1" 0［2,3-（¾ 111 11-5（8｝1）-0116｝의 제조

1.66（（1, 예）, 2.19（ 예）, 5.03（111, 페, 6.31（（1, 내）, 6.74（ 내）, 6.83（ 내）, 7.18（111, 내）, 7.40-7.55（111, 해）, 7.67（111, 래）, 8.18（（1, 내）, 8.25（ 내）, 11.02（^, 내）, 11.60（^, 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

227

<실시예 243 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(3 -메틸싸이오펜- 2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(¾- 4- (( 1-(4-<± 0-8-( 31 ］1711:1^01)11611-2-71 )-1-0X0-2-1)1161171-1， 2-

2((1, 내), 6.81((1, 내), 7.17((1, 내), 7.18(111, 내), 7.40-7.75(111, 개), 8.12((1, 내), 8.25( 내), 11.02(加, III)

<실시예 244 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4 -메틸-내-피라졸- 3 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(4-methyl-lH-pyrazol-3-yl )-l-oxo-2-pheny 1-1,2- 2020/234756 ?€1/162020/054719

228

내）, 7.12（（1, 내）, 7.35-7.56（111, 仰）, 7.72（1, 내）, 7.88（111, 내）, 8.10（（1, 내）, 8.36（ 내）, 11.05（^, 1

<실시예 245> （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（몰포리노메틸）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2， 3- 피리미딘- 5（811） -온 ｛（8）-4-

3（^ 예） 5.02-5.15（111, 내）, 6.25-8.22（111, 11 , 10.95（^, 내）, 11.90（加, 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

229

＜실시예 246 ñ（幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（6-（메틸아미노）피리딘- 3 -일）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-則피리미딘- 5（811） -온

¾ -쌔요 (400·^, 0001 ₃ ) 6 ₀ 1仰 1.67 ((!, 311), 2.92((1, 311), 5.03-5.06(111, III), 6.28-8.25(111, 1411) , 10.90( III)

<실시예 247 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4-

(트리플루오로메톡시 )페닐)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(8 _온 {(3)-4-((1-(4-此101，0-1-0 -2 -

51)61:1¾1)크111 0)? 1 (10[2,3-(1]?50 ^, 1! (1 5(811)-0116의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

230

6.28-8.23(111, 1해), 11.06( 내), 11.93( 1

＜실시예 248 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 ,6 -디메틸피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-^피리미딘- 5(811)-온 {(8) -4 - ( (I- ( 4-。!11이· (广 8- ( 2 , 6서오11推 1; !1 1 pyr1 (11 ! 3 1 ) - 1-0x(广 1-1,2- 1¾±"0 0(11 ]101111-3-71 ) 1! 1 )3!1 110 0[2,3-(1 1· 11 ]1-5(811)-0116}의 제조

［단계 1］ 4-（（1-（4 -클로로- 8-（2, 6 -디메틸피리딘- 3 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）- 8-（4 -메톡시벤질）피리도［2,3-（1］피리미딘- 2020/234756 ?€1/162020/054719

231

5(8H ) -온 {4_((1-(4-ch1oro_8_(2，6_dimethylpyridin-3-y1 )-1-oxo-l-pheny1-1,2-

（1 1， 111 （1111-5（8］［）-0116｝의 제조

상기 제조예 3에서 제조한 4-（（1-（4, 8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）- 8-（4 -메톡시벤질）피리도［2,3-（1］피리미딘_ 5（ ）-온 80 1 ， 2, 6 -디메틸-피리딘- 3 -보론산 30 1 ， 2 탄산칼륨 수용액 0.15 吐 및 비스（트리페닐포스핀）팔라듐 넣고 160 。（:로 하루동안 환류 교반하였다. 반응이 종결 되면 상온으로 냉각하고 염화나트륨 포화수용액을 넣은 후 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 먀61）-11 :를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 화합물 4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 ,6- 디메틸피리딘- 3 -일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）- 8-（4 -메톡시벤질）피리도［ 얻었다. 예）, 2.20 （ 예）, 2.50 （ 예）

4.99-5.11（111, 내）, 5.30-5.33（111, 래）, 6.26-8.32（^ 1개）, 11.13（ 1

［단계 2］ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 ,6 -디메틸피리딘- 3 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐_

1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（ ）-온

상기 단계 1에서 제조한 4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 ,6 -디메틸피리딘- 3 -일）- 1- 옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）- 8-（4 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

232 메톡시벤질）피리도［2, 3-（1］피리미딘- 5（ ）-온을 10 및 트리플루오르아세트산 1

1 를 메틸렌클로라이드 5 넣고 하루동안 반응시켰다. 반응 종결 후， 탄산수소나트륨 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 外61）-11 :를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 （幻-4-（（1-（4 -클로로- - 디메틸피리딘- 3 -일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［ 얻었다.

5.08（111, 내）, 6.29-8.24（111, 13 , 10.19（ 내）, 10.97（ 1

<실시예 249내지 실시예 264>

실시예 249 내지 실시예 264는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 248에서 설명한 것과 실질적으로 동일한제조방법으로 각실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 249> （幻-4-（（1-（4 -클로로-8-（디메틸아미노）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 5（해）-온 ｛（8）-4 -

((l-(4-chlor0-8 - (dimethylamino ) -l-oxo-2-pheny 1-1,2-dihydroisoquinol in_3 - 1) 뇨 1)£1111 10)? 14(10[2,3-(1:山 1· 1 (1 1-5( )-0116｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

233

5.00(111, 페, 6.31((1,

1¾， 6.55((1, 1¾， 7.07((1, 1¾， 7.20((1, 1¾， 7.50-7.75(^ ¾)， 7.74((1(111)， 8.24( 내)， 9.02(1, 내), 11.00( 1

<실시예 250> (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(4 -메틸피페라진- 1 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5(에)_온 {(¾-

(111, 내), 6.31-8.22(111, 1아1), 11.20((1, 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

234

＜실시예 251 ñ (幻-4-( ( 1-(4 -클로로- 8 -몰폴리노-卜옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((]-(4 11101'0-8-111아1)1101

1) 뇨71) 0)ᄆ 0[2,3-(1 71， 1 ＜ 11-5(811)-0116}의 제조

1.66((1, 311), 3.22-3.85(^ 811), 5.03-5.10(111, 내), 6.31-8.22(111, 1 ), 11.20((1, III)

<실시예 252 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(피롤리딘-卜일) -1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온 ｛(8)-4-

((1-(4-(：11101'0-1-0표0-2-1)11611 1-8- 1'1 ^* 011(1111-1-71 )-1，2-(^]¾^11'0 0(111^101111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ｝04〔10[2,3-(1 50 ^, ! (1 -5(811)-0116｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

235

¾ - · (400·^, 0001 ₃ ) 601仰 1.66((1, 311), 1.80-2.50(111, 411), 3.22-3.41(111, 해), 5.03-5.10(111, 내), 6.31-8.22(111, 1 ), 11.20((1， III)

<실시예 253> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2,3 -디하이드로벤조比][1，4]디옥신- 6- 일)-!-옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- (11피리미딘- 5(811) -온 ｛(3)-4-((1-(4- 10 -8-(2,3- 117(11， )61 0[1〕] [l,4]dioxin-6- yl)-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)p yrido[2,3 - 비ᄆ｝0 11 ]1-5(811)-0]16｝의 제조

¾ -쌔요 (400·^, ) ₃ 01)) 501仰 1.66((1, 311), 2.66( III), 5.01-5.05(111, III), 2020/234756 1^(:1^2020/054719

236

6.29((1， 내)， 7.08-7.70(111, 12¾, 8.07((1, 내), 8.25( 내), 11.02-11.04(1 III)

<실시예 254> (幻-4-((1-(8-([1，1’-비페닐]- 4 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(¾- 4-( (1-( 8-( [1， 1’ - 1)]1611 1 ]-4- 1 )-4- 101'0-1-0표0-2-1)11ᄅ11 1-1，2-(^117<11'0 0(¾11^101 ₁₁₁ -

3- 1)61:]¾1)크111 0)? 1 10[2,3-(1]? 1，11111(1 1-5(811)-01½}의 제조

¾ -쌔요 (400·^, ) ₃ 01)) 5 01仰 1.66((1, 311), 2.66( III), 5.01-5.05(111, III), 6.29((1, 내), 7.08-7.70(111, 12¾, 8.07((1, 내), 8.25( 내), 11.02-11.04(1 III)

<실시예 255 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(1广톨릴)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

(0-(4-(：11101 ^* 0-1-0표0-2-；[)1161171-8-(1)-1：01 1)-1，2-(11117(11 ^* 0 0 11^101111-3 -

71） 뇨71） 0） 1 （10 [2， 선 1^^11-5（811）-0116｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

237

1.66((1, 해), 5.04(111, 페, 6.31((1, 페, 7.05- 7.75(111, 1111), 8.13((1, 내), 8.26( 내), 11.05(加, III)

＜실시예 256 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -클로로- 4-(트리플루오로메틸)페닐)_ 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3세피리미딘- 5(811)-온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)- l-oxo-2- pheny 1 - 1 , 2-(11hydr 01soqu1^1111-3-71 )61^1 )31 110 1' 요’ -산 (1 1-5(811)-

0116｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

238 1.69((1, 311), 5.05-5.12(111, III), 6.30-8.41(^해), 11.08((1, 내), 12.19( III)

＜실시예 257 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(6 -메틸피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- ，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5( )_온 {(8)--( (l-(4-chloro-8-(6-methylryr 1(1111-3-71 )-l-oxo-2-rheny 1-1, 2-dihydroisoquinol -- 1) 1171)31 110)?7 (10[2,3-(1]?71 ^* 11 (1 -5(811)-01½}의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

239

1.69((1, 예) , 2.79( 예) , 5.02-5.09(^ 111) ,

6.31-8.62(111, 1태), 11.19((1, 1

<실시예 258> (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(내-피롤- 2 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-

((1-(4-(±1(^ 0-1-0X0-2-1)1161^ 1-8-(내 I· 01 _2_ 1 ) - 1 , 2-(1오 11>^· 01 1^1111-3 - 1) 뇨>])£1111 10 }0' 0[2,3-비?> 11 (1111-5(811)-0116}의 제조

예) , 4.95-5.02(^ 111) , 6.31-8.40(^

1411) , 11.10((1,

<실시예 259> (幻-4-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )벤조니트릴 { (3)-4-(4-011101'0-1-0}¥-3-(1-( (5-(«0-5 , 8- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

240 1¾선1'0 0（ 1101111-8-71） ᄅ11201 1：1'오 1ᄅ｝의 제조

예) , 5.13-5.20(^ 111) , 6.43-8.22(^

15 , 11.20((1, 1

＜실시예 260 ñ )-4-((1-(8-(4 -몰폴리노페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3- 피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4 -

( (]-(8-(410대1101 ^101)11611 1 )-1-0X0-2-1)1161171-1 , 2-(1오 1^(11 ^* 에오 1101111-3 -

71） 뇨71） 0） 1 （10 [2， 선 1^^11-5（811）-0116｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

241

1.49((1, 311), 3.10-3.82(111, 811), 4.91-4.98(111, 내), 6.29-8.18(111, 1抑), 10.70((1, 내), 11.91( III)

<실시예 261 ñ (幻-4-((1-(1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4-(피롤리딘-卜일)페닐)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(5)-4-

(0-(1-0乂0-2-1)1161171-8-(4-(? 01 ₁₁ -1-： ₇ 1 )1)1161171 )-1， 2 - (^1^1 ^* 013(X11111101^1-3 - 1) 뇨 1) 0)ᄆ 1(10[2,3111?51· 1! 1 5(811)-0]16}의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

242

1.48((1, 311), 1.90-1.94(111, 411), 3.19-3.22(111, 해), 4.91-4.98(111, 내), 6.25-8.18(1 1抑), 10.66((1, 내), 11.70( III)

<실시예 262 ñ (幻-4-((1-(8-(4-(하이드록시메틸)페닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(5)-4-

((]-(8-(4-(]¾선1'0 11浪1:11 1)1)1611 1 )-1-0 0-2- 611 1-1，2-(11117(11 ^* 0 0(11111101 1-3- 1) 뇨 1) 0)ᄆ 1(10[2,3111?51· 1! 1 5(811)-0]16｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

243

1.48((1 , 311) , 4.68( 211) , 6.37-8.17(111, 1611) , 10.70((1 , III)

<실시예 263 ñ (幻-4-((1-(8-(3 -메틸-；내-인돌- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4- ((l-(8-(3-methyl-lH-indol-5-yl)-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydrois oquinol 111-3-

2020/234756 ?€1/162020/054719

244 예) , 2.27( 예) , 4.92-4.99(^ 111) ,

6.31-8.19(111, 1仰), 10.54((1, 1

＜실시예 264＞ (幻-4-((1-(8-(6-(디메틸아미노)피리딘- 3 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(에)_온 {(¾-

6.36-8.16(111, 1해), 10.89((1, 1

＜실시예 265 ñ (¾-4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5, 8 -디하이드로피리도 [2,3- 비피리미딘- 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르보니트릴 11111(1111-4 - 1 )31 1!0)61;]1 1 )-2-1)]1611 1-1,2- 1페1'0 0(111 101 ½-8-0&1七01 1：1·오 1근}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

245

상기 제조예 1에서 제조한 (S)-4-((l-(4,8 -디클로로- 1-옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)_온 lg(2.09 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 24 mg( 0.105 mmol), 2 -디시클로핵실포스피노- 2’ - (N，N-디메틸아미노)비페닐 [DavePhos, cas 213697-53-1] 83 mg(0.21 mmol), 포타슘 핵사시아노퍼레이트 (II) 3수화물 220 mg( 0.52 mmol) 및 탄산칼륨 72 mg(0.52 mmol )을 다이옥산 10mL 와 정제수 10mL 혼합용액에 넣고 130°C에서 15시간동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응이 종결되면， 상온으로 냉각시켜 규조토 여과하고 아세톤으로 세척한 뒤， 감압 농축하여 얻어진 잔사물에 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤， 농축하고 5시간 동안 진공건조하여 연노란색 고체인 (S)-4 -클로로- 1-옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5， 8 -디하이드로피리도 [2， 3_d]피리미딘_ 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르보니트릴 0.95g을 얻었다. (수율 96.9%)

¾-NMR (400MHz , CDCb) 6 ppm 1.68(d, 3H), 5.03(m, 1H), 6.31(d, 1H), 7.21(m, 1H), 7.45-7.65(m, 4H), 7.81(m, 2H), 7.90(d, 1H), 8.25(m, 1H), 10.90(d, 2H) 2020/234756 ? 1/162020/054719

246

á실시예 266 ñ (幻-1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8 -디하이드로피리도［2,3 - 비피리미딘- 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르보니트릴

71) 뇨71) 10) 1 (10[2,3-비?71· 1 1!-5(811)-0116}의 제조 2020/234756 ? 1/162020/054719

247

比)-4 -클로로- 1 -옥소_

3-(1-( (5 -옥소- 5， 8 -디하이드로피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐_

1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르보니트릴 50 ， 3 메틸마그네슘브로마이드 용액 0.1 1 를 넣고 1-2 시간 교반하였다. 반응이 종결되면， 염화암모늄 포화수용액을 넣은 후 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 먀61)-11 :를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 (幻-4-( (1-(8 -아세틸- 4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -다이하이드로아이소퀴놀린- 3 -일 )에틸 )아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘_ 311) , 2.37( 311) , 5.01-5.05(^ 111) ,

6.26-8.25(111, 11 , 10.99( 1

<실시예 268 및 실시예 269>

실시예 268 및 실시예 269는 메틸마그네슘브로마이드 대신 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 267에서 설명한 제조방법과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 2020/234756 1^（:1^2020/054719

248 제조하였다.

＜실시예 268 ñ (幻-4-( (1-(8 -부티릴- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온 ｛(8)-4-

(0-(8 1^ 卜 4 11101'0-]-0 0-2-1)116117卜 1，2에1^(11'0 0＜111^101111-3 - 1)6^ 1)크^]10)?504(10[2,3-(1 50 ^, - )-。 ｝의 제조

래）, 5.01-5.03（111, 내）, 6.27-8.22（111, 1111）, 10.95（ III）

＜실시예 269 ñ（幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（시클로프로판카르보닐）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-비피리미딘- 5（抑）-온 ｛（8）- 4-（（l-（4-chloro-8-（cyclopropanecarbonyl）-l-oxo-2-p henyl-l,2-dihydroisoquinol 111- 3- 1） 뇨 1） 0）?57 0[2,3-（11? ] 111 1-5（811）-0]16｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

249

메톡시아민 하이드로클로라이드 5 1 ， 아세트산나트륨 8 80% 에탄올 수용액 2吐에 넣고 30분 간 상온에서 교반 후， 상기 실시예 267에서 제조한 ½)-4- ( (1-(8 -아세틸- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -다이하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5( )-온 10 넣고 2시간 동안 환류 2020/234756 ?€1/162020/054719

250 교반하였다. 반응이 종결 되면， 상온으로 냉각시키고 포화식염수를 넣은 후 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 Prep-LC를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 (S，Z)-4-( (1-(4 -클로로- 8-(1-(메톡시이미노)에틸 )-1옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로아이소퀴놀린- 3 -일 )에틸 )아미노)피리도［2， 3-d］피리미딘- 5(8H)_온 3.6 mg을 얻었다.

¾-NMR (400MHz , CDCb) 6 ppm 1.67(d, 3H), 2.14(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.02(m, 1H), 6.30-8.26(m, 11H), 10.97(s, 1H), 11.32(s, 1H)

<실시예 271> (3)-4-클로로-1-옥소-3-(1-((5-옥소-5,8-디하이드로 피리도[2,3_ (1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르발데히드

상기 실시예 141에서 제조한 (¾-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8 -비닐_ 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5( )-온 110 1 (0.23 ■01), 소디움퍼아이오데이트 150 1 (0.702 ■ ₀ 1) 및 4% 오스뮴옥사이드 2020/234756 ?€1/162020/054719

251

수용액 24 ML을 t-부틸알콜 3mL와 정제수 3mL인 혼합액에 넣고 40 。 ⁽ :에서 15시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 종결되면， 반응액을 농축한 후 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤， 감압 농축하여 얻은 잔사물을 MPLC(100% 클로로포름®10% 메탄올클로로포름용액 gradient 조건)으로 정제하였다. 5시간동안 진공 건조하여 연노란색 고체인 (S)-4 -클로로-1-옥소-3-(1-((5 -옥소-5,8- 디하이드로피리도[2， 3-d]피리미딘-4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐-1， 2- 디하이드로이소퀴놀린-8 -카르발데히드 100 mg을 얻었다. (수율 91.0%)

¾-NMR (400MHz , CDCb) 6 ppm 1.70(d, 3H), 5.07(m, 1H), 6.32(d, 1H), 7.22(m,

1H), 7.40-7.85(m, 7H), 8.21(d, 1H), 8.27(s, 1H), 10.99(s, 1H), 11.02(br, 1H),

11.08(br, 1H)

<실시예 272> 4-( ( (1幻-1-(4 -클로로- 8-( 1 , 2 -디하이드록시 -2 -페닐에틸)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘-

1 , 2서 (11'0 0(111 01 111-3-71 ) 11 ) 0^1· 0 [2 , 3-(¾ 111에11-5(8}1)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

252

상기 실시예 70에서 제조한 화합물로부터 상기 실시예 2기에서 설명한 제조과정 중반응혼합물을 _!) -!!：로분리하였다.

5.03(111, 2¾， 5.22(111, 페, 6.22(1, 내), 7.01( 래), 7.09( 예), 7.15-7.80(111, ), 7.95((1, 내), 8.20((1, 내), 11.05(^, 1

<실시예 273> ，的-4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카바알데하이드 옥심 {(3，幻-4-此101'0-1-0제-3-(1-((5-0)¥- 2020/234756 ?€1/162020/054719

253

에탄올 수용액 넣고 30분간 상온에서 교반 후， 상기 실시예 2기에서 제조한 比)-4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5， 8 -디하이드로피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 4- 일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르발데히드 2.5 넣고 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면， 상온으로 냉각하고 포화식염수를 넣은 후 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 外61)-11 :를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 (3， -4-클로로-1-옥소-3-(1-( (5-옥소-5 , 8_ 디하이드로피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로아이소퀴놀린- 8 -카르발데히드 옥심 0.9 1 얻었다. 예) , 5.11-5.14(111, 111) , 6.35-9.36(^

11 , 11.32( 1

＜실시예 274＞ (¾-4 -클로로- 메틸- 1 -옥소- 3-(1_((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 {(3)-4_(:]1101'0-1、ᅡ11161:11＞ -1-0)¥-3-(1-( (5-0X0 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

254 ,2-

상기 제조예 1에서 제조한 (幻-4-((1-(4,8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2, 3-(1］피리미딘- 5(8 -온 50 ! , 팔라듐 (II) 아세테이트 2.4 ! , 트리 - 16!寸_부틸포스포늄 테트라플루오르보래이 比쇼 131274-22-1］ 6 ! , 시클로펜타디닐 아이언 (II) 다이머 ᄄ쇼 12154-95-9) 37 넣고 마이크로웨이브 반응장치를 이용하여

160 。 ⁽ :에서 45분간 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응이 종결되면， 상온으로 냉각하고 포화식염수를 넣은 후 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 Prep-LC를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 (S)-4 -클로로-N-메틸- 1-옥소- 3-(1- ( (5 -옥소- 5， 8 -디하이드로피리도［2， 3-d］피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카복사아미드 10 mg을 얻었다 .

¾-NMR (400MHz , ⑶Cl ₃ ) 6 ppm 1.66(d, 3H), 2.98(d, 3H), 5.00(q, 1H),

5.66(br, 1H), 6.26_8.28(m, 11H), 10.89(br, 1H) 2020/234756 ?€1/162020/054719

255

<실시예 275내지 실시예 286>

실시예 275 내지 실시예 286은 메틸아민 대신 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 274와 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 275> (3)-4-클로로-1-옥소-3-(1-((5-옥소-5,8-디하이드로 피리도[2,3_ (1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 프로필- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8-

3.28-3.42（111, 래）, 4.96-4.99（111, 내）, 6.07-8.16（111, 1래）, 10.93（ 내）, 11.83（ 페 2020/234756 1^(:1^2020/054719

256

＜실시예 276 ñ ）-4 -클로로- （옥세탄- 3 -일）- 1 -옥소- 3-（1-（（5 -옥소- 5,8_ 디하이드로피리도 [2,3세피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 ｛（ -4 -＜土101，0- -（0표 -3- 1）-1-00_3-（ 1-

（（5-00-5,8-산 0ᄆ 산0[2,3-선 1 111 11-4- 1） 110）61:1¾ ）-2-1）11611 1-1，2-

1, 해), 4.56(1, 211), 4.94-4.99(111, 해),

5.16-5.25（111, 내）, 6.29-8.16（1 1211）, 10.24（ 내）, 10.89（ III）

＜실시예 277 ñ （幻-4 -클로로- 시클로부틸-卜옥소- 3-（1-（（5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3세피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 ｛（8）-4 :11101_（广1、卜 0^1013111 卜 1-0X0广 3-（:卜（（5-

1¾11 ^* 0 0（11 1101 16-8 ! ^* 13〔次31111（1己｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

257

9( 911), 1.69((1, 311), 5.03-5.06(111, III), 6.31-8.59(111, 1해), 11.03(加, 내), 11.56(加, III)

＜실시예 278 ñ )-4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1_((5 -옥소- 5,8 -디하이드로피리도 [2,3 - 산]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- - (싸이오펜- 2 -일메틸)- 1，2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 {(8)-4_(土101'0-1-0표0-3-(1-((5-00-5,8-

2020/234756 ?€1/162020/054719

258 내)， 6.03-8.18(111, 1해), 10.92( 내), 11.01( 1

<실시예 279 ñ (幻-4 -클로로- -(퓨란 -2 -일메틸)- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 {( _4-신1101· 0-1、卜( 1대11-2-7111161:1171 ) ^_ 1 ^_ 0)¥- 1(1111-4- 1 ) 오 110 ) 61: 11 1 ) -요- 1-1,2-

예), 4.58-4.95(^ 예), 6.10-9.17(111,

15 , 10.93( 내), 11.37( 1

<실시예 280> (¾ -벤질- 4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 {(3)-\시)61 > -4-신1101'0-1-0)«)-3-(1-( (5-0X0- 11111(1111-4- 1 ) 오 110 ) 61: 11 1 ) -요- 1 - 1,2- ]¾년1'0 0(11 1101 16-8-031 ^* 130표31 (16}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

259

¾ -쌔요 (400·^, 0001 ₃ ) 601仰 1.61((1, 311), 4.55(111, 211), 4.98(111, III), 6.16((1, 내), 6.31(^ 내), 7.15-7.80(111, 1111), 7.68(111, 래), 8.047(111, 래), 10.95(加, III)

<실시예 281 ñ (幻-4 -클로로- (2 -몰폴리노에틸)- 1 -옥소- 3-(1_((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3세피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 {(8)-4 :11101"04 ^| 卜 (21이때101 !061:1¾ )-:卜05(广 3-(1-((5-0 0-5,8-산 0 산0[2,3-선]ᄆ 111 1 -4- 1 )311 110)61:1¾])-2-1)]1611 1-1，2- 1¾11 ^* 0 0(11 1101 16-8 ! ^* 13〔次31111(1己｝의 제조

mass (598.29(-1)， 600.32(+)) 2020/234756 1^(:1^2020/054719

260

<실시예 282 ñ (¾-4 -클로로- 이소프로필- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5, 8- 디하이드로피리도 [2,3세피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 ｛(3)-4_<±101，0 - - 0!)1，예5 -1-0표0-3-(1-((5- 1 ) 오 110 )ᄅ 1 ) -요- 父 1-1,2-

, 611) , 1.63((1, 311) , 4.26(111, 111) , 4.98(111, 내), 5.59((1, 내), 6.21((1, 내), 7.15(111, 내), 7.40-7.80(111, 개), 8.04((1, 내), 8.19( 내), 10.95(^, 내), 11.75(^, 1

<실시예 283> )-4 -클로로- (시클로프로필메틸)- 1 -옥소- 3-(1_((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3- ₍ 1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 {(8)-4_(土101'0-1、ᅡ(0 (:101)1 ^* 예7111161:1¾나 )-1-0표0_

1111(111-4- 1 ) 오간0 )근 1: 1! 1 ) -요- 1-1, 2 - 2020/234756 1^（:1^2020/054719

261 해）， 3.30（111, 래）， 4.98（111, 내）， 5.94（^ 내）， 6.21（（1， III）, 7.15（111, 내）, 7.40-

7.80（111, 개）, 8.04（（1, 내）, 8.19（ 내）, 10.95（加, 내）, 11.80（加, III）

<실시예 284> （¾-4 -클로로- （1 -하이드록시 -2 -메틸프로판- 2 -일）- 1 -옥소- 3- （1-（（5 -옥소- 5,8 -디하이드로피리도 [2,3- 피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 ｛（S）-4-chloro-N-（l-hydroxy-2-methylpropan- 2-yl）-l-oxo-3-（l-（（5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyr 11111（1111-4-71）aInino）ethyl）-2 -

2020/234756 ?€1/162020/054719

262

611) , 1.58((1, 예) , 3.70-3.95(^ 2¾，

4.43(加， 111)， 4.98(111, 1¾， 5.65( 111)， 6.29((1, 1¾， 7.40-8.15(111, 9¾， 10.91(^, 내), 11.45(^, 1

<실시예 285> (幻 - !;-부틸)- 4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 {(3)-1、ᅡ 61，1:-1)11171 )-4-(±101'0-1-0)¥-3-(1-

( ( 5-0>“)-5， 8-(111!5 ·에 1^[2,3-(1] pyr 11111(1111-4-71 ) 오 110 )근 1; ]1 1 ) -요- 해 1-1,2- 1¾±"0 0(11 ］101 6-8-031七0표 (16｝의 제조

40( 911)， 1.64((1, 311) , 4.98(111, 111) , 5.44( 내), 6.24((1, 내), 7.15(111, 내), 7.40-7.80(111, 개), 8.01((1, 내), 8.19( 내), 10.92(^, 내), 11.20(^, 1

<실시예 28於 (¾-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(몰포린- 4 -카르보닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5( )_온 {(幻- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

263 II),

6.28((1， 내)， 7.20(111, 내)， 7.30-8.25(111, 洲), 10.05(加， 내)， 10.85(加， III)

＜실시예 287 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(내-이미다졸- 2 -일 )- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811) -온 ｛(8)-4-

((]-(4-(：11101'0-8-(111-：111^(^01-2-：71 )-1-0X0-2-1)1161171-1， 2 - 117(11'0 0(11111101 ^1-3 - 1)6^父1) 0)ᄆ 0[2,3-(1 71， 1 ＜ 11-5(811)-0116｝의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

264 상기 실시예 2기에서 제조한 比)-4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르발데히드 50 1 ， 글리옥살 0.13 1此 및 25% 암모니아수

0.14 1 를 0°<1의 에탄올 1.5 넣고 2일 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합액을 감압 농축하고， 얻어진 잔사물을 外61)-11 :를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(내_이미다졸- 2 -일)_

1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸 )아미노)피리도 [2， 3- (!]피리미딘- 5(에)-온 11.41 얻었다.

예) , 4.96-5.01(^ 111) , 6.28-8.80(^

13 , 10.97( 내), 13.20( 1

<실시예 288> (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(4, 5 -디메틸-내-이미다졸- 2 -일)- 1 -옥소-

2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)- 온 )1161151-1,2- 1¾년1'0 0(111 01111-3-71 )3!11 0 0[2,3_(1 1· 11네]1-5(811)-0116}의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

265

상기 실시예 2기에서 제조한 比)-4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5 , 8- 디하이드로피리도［2， 3-(1］피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르발데히드 30 1 ， 암모늄아세테이트 비아세틸 5 1 를 아세트산 1 吐에 넣고 2시간동안 환류 교반시켰다. 반응이 종결되면， 상온으로 냉각하고 암모니아수로 중화시킨 뒤 포화식염수를 넣은 후 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 外61)-11 :를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4， 5 -디메틸- 111-이미다졸- 2 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐_

1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5( )-온 6.4 을 얻었다.

311) , 2.17( 611) , 4.93-4.97(^ 111) ,

6.27-8.63(111, 11 , 10.96( 1

<실시예 289> (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(4, 4 -디메틸- 4 ,5 -디하이드로옥사졸- 2- 일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 , 3 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

266

(11피리미딘- 5(811) -온 {(S)-4-( (l-(4-chloro-8-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2- yl)-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)p yrido［2,3- 〔1］ᄆ50 1 ］1-5(811)-0116}의 제조

상기 실시예 265에서 제조한 比）-4 -클로로- 1 -옥소- 3-（1-（（5 -옥소- 5 , 8- 디하이드로피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르보니트릴 30 ! , 염화아연 1 1 및 2 -아미노- 2 -메틸- 1- 프로판올 16 클로로벤젠 1.5 吐에 넣고 하루동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면， 상온으로 냉각시키고 염화나트륨 포화수용액을 넣은 후 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 外61）-11 :를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（4， 4 -디메틸- 4， 5 -디하이드로옥사졸- 2 -일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 5（8 - 온 9.7 얻었다.

1.36（ 311）， 1.37（ 311）， 1.63（（1 , 311） , 4.14（ 래)， 4.91-4.95((1， 내)， 6.26-8.26(111, 11 , 10.94( 내) , 12.05( 1 2020/234756 ?€1/162020/054719

267

＜실시예 290 )-4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5, 8 -디하이드로피리도 [2,3- 비피리미딘- 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복실산

- 5 , 8- 디하이드로피리도 [2 , 3-d]피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르보니트릴 500 mg(1.07 mmol ) 및 수산화나트륨 255 mg(6.4 mmol )을 50% 에탄올 10 mL에 넣고 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면 반응혼합물을 농축하고， 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣은 뒤 클로로포름으로 2-3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 농축하여 얻은 잔사물을 MPLC(100% 클로로포름 ® 30% 메탄올 클로로포름용액 gradient 조건)으로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 백색 고체인 ( ₃ )-4-클로로-1-옥소-3-(1-( (5-옥소-5 , 8-디하이드로피리도[2 , 3_ d]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복실산 250 mg을 수득하였다. (수율 48.1%) 2020/234756 ?€1/162020/054719

268

7.14（ 내）, 7.30-7.80（111, 1아1）, 8.33（（1, 내）, 10.90（^, 내）, 12.15（^, 1

<실시예 291> )-4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5, 8 -디하이드로피리도 [2,3- 비피리미딘- 4 -일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드

상기 실시예 290에서 제조한 (S)-4 -클로로- 1-옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2 , 3-d]피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복실산 10 mg(0.02 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 [H0BT] 5 mg( 0.033 mmol), 1-에틸- 3-(3 -디메틸아미노프로필)카르보디이미드 [EDC] 7.7 mg(0.04 mmol) 및 암모늄클로라이드 2.2 mg(0.04 mmol)을 아세토니트릴 lmL에 넣고 상온에서 교반하였다. 트리에틸아민 14 MKO.lO mmol)을 반응혼합물에 가한 후

3시간 동안 더 교반하고， 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣어 반응을 종결시킨 뒤 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후， 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켜 얻은 잔사물을 ?라1广11：(20% 아세토니트릴 2020/234756 ?€1/162020/054719

269

수용액 ®100% 아세토니트릴 ）으로 정제하였다. 진공 건조하여 （8）-4 - 클로로- 1 -옥소- 3-（1-（（5 -옥소- 5， 8 -디하이드로피리도 [2， 3-（1]피리미딘- 4- 일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 3 얻었다. 내）, 7.30-7.60（111, 해）, 7.75（1 , 래）, 8.09（（1 , 내）, 8.20（ 내）, 10.80（^ , 내）, 10.95（^ , 1

<실시예 292> 에틸 ）-4 -클로로- 1 -옥소- 3-（ 1-（（5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복실레이트 ｛ 1171 （3）-4-（：11101'0-1-0표0-3-（1-（（5-0X0-

황산 20 을 적가하고 15시간 환류교반한 후, 반응이 종결되면 용매를 농축시키고 2020/234756 ?€1/162020/054719

270 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣은 뒤 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후， 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켜 얻은 잔사물을 Perp-LC로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 에틸 (S)_4 -클로로- 1_ 옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5， 8 -디하이드로피리도 [2， 3-d]피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 - 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복실례이트 1.2 mg을 얻었다.

¾-NMR (400MHz , CDCb) 6 ppm 1.31(t, 3H), 1.66(d, 3H), 4.40(m, 2H), 5.01(m,

1H), 6.30(d, 1H), 7.21(m, 1H), 7.40_7.60(m, 5H), 7.74(m, 2H), 8.06(d, 1H), 8.25(s, 1H), 10.15(br, 1H), 10.89(br, 1H)

<실시예 293> (S)-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(4 ,6 -디아미노- 1,3, 5 -트리아진- 2 -일)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3_d]피리미딘_ 5(8H)-온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(4,6-diami no- 1,3,5-triazi n-2-y 1 ) - l-oxo-2- pheny 1 - 1 , 2-d i hydr o i soqu i no 1 i n-3-y 1 )ethyl )amino)pyr ido[2,3-d]pyr imidin-5(8H)- one}의 제조

상기 실시예 265에서 제조한 (3)-4-클로로-1-옥소-3-(1-((5-옥소-5,8_ 2020/234756 ?€1/162020/054719

271 디하이드로피리도 [2， 3-d]피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르보니트릴 50 mg( 0.106 mmol), 시아노구아니딘 11 mg(0.13 mmol) 및 수산화칼륨 3.6 mg(0.06 mmol)을 부틸알콜 2mL에 넣고 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면， 상온으로 냉각시키고 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣은 뒤 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 얻은 잔사물을 Prep-LC(20% 아세토니트릴 수용액 ® 100% 아세토니트릴 gradient조건)으로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 연노란색 고체인 (S)-4-((l-(4 -클로로- 8-(4,6 -디아미노- 1,3,5- 트리아진- 2 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)_온 45 mg을 얻었다. (수율 77.5%)

¾-NMR (400MHz , DMS0_d ₆ ) 6 ppm 1.60(d, 3H), 4.81(m, 1H), 6.13(d, 1H),

6.65(br), 7.30-8.05(m, 9H), 8.34(s, 1H), 10.88(br, 1H), 12.13(s, 1H)

<실시예 294> (S)-4-( (1-(8 -아미노- 4 -클로로- 1-옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-d]피리미딘- 5(8H)_온 {(S)-4- ((1-( 8-ami no-4-ch loro- l-oxo-2-pheny 1 - 1 , 2_d i hydr o i soqu i no 1 i n_3 -

71) 뇨 1) 11 110)?>0， 0[2,3-(1:山50 11 (1 1-5(811)-¥16｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

272

상기 제조예 1에서 제조한 (幻-4-((1-(4,8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)_온 500 mg(l .05 mmol ) , 산화구리 (I) 15 mg( 0.105 mmol) 및 탄산세슘 30 mg을 N_메틸피롤리돈

1.3mL 와 29% 암모니아수 1.3mL 혼합용액에 넣고 130 。 ⁽ :에서 6시간 동안 마이크로웨이브를 조사하였다 . 반응이 종결되면， 상온으로 냉각시키고 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣은 뒤 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 포화식염수로 세척한 후， 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켰다. 잔사물을 1?10(100% 클로로포름 10% 메탄올-클로로포름용액)으로 정제하여 농축하고 5시간 동안 진공 건조하여 연노란색 고체인 比)-4-((1-(8- 아미노- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 5( )-온 350 얻었다. (수율 : 72.9%) 1.67(111, 311) , 5.02(111, 111) , 6.31((1, 111) , 6.45( 래）， 6.60（（1, 내）, 7.15-7.80（111, ）, 8.23（111, 내）, 10.95（^, 내）, 11.65（^, á실시예 295> （3）내-（4 -클로로- 1 -옥소- 3-（1-（（5 -옥소- 5 , 8 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

273 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)피발아미드 {(3) -(4-011101，0-1-05¥-3-(1-( (5-(«0-5， 8- dihydropyr [2, 3-d]pyr 11111(1111-4^1 )amino)ethyl )-2-pheny 1-1,2- 1¾±"0 0(11 ]101111-8-71 }의 제조

상기 실시예 294에서 제조한 (S)-4-((l-(8 -아미노- 4 -클로로- 1-옥소- 2 -페닐_ 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2, 3-d］피리미딘- 5(8H)_온 20 mg (0.04 mmol), 피발로일 클로라이드 11 mg (0.08 mmol) 및 트리에틸아민 0.2 mL를 THF 2 mL에 넣고 3시간 동안 상온으로 교반하였다. 반응이 종결되면， 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 포화식염수로 세척한 후， 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켰다. Prep-LC(20% 아세토니트릴 수용액 ® 100% 아세토니트릴 gradient조건)으로 정제하여 농축하고 5시간 동안 진공 건조하여 10 mg을 수득하였다.

¾-NMR (400MHz , CDCb) 6 ppm 1.26(s, 9H), 1.66(d, 3H), 4.97(m, 1H), 6.31(d,

1H), 7.20(m, 1H), 7.45-7.75(m, 7H), 8.25(s, 1H), 8.92(m, 1H), 10.97(br, 1H), 12.84(s, 1H) 2020/234756 ?€1/162020/054719

274

<실시예 296내지 실시예 299>

실시예 296 내지 실시예 299은 피발로일 클로라이드 대신 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 295에서 설명한 것과 동일한 제조방법으로 각 실시예에 대응하는 화합물을 이용하여 제조하였다.

<실시예 296> (幻내-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)아세타미드 {(3)내-(4-011101，0-1-0}«)-3-(1-( (5-(«0-5， 8- dihydropyr [2, 3-d]pyr 11111(1111-4-71 )amino)ethyl )-2-pheny 1-1,2- 1¾년1'0 0(11 ]101111-8-71 ^ ^}의 제조

1.66（111, 311） , 2.17（ 311） , 4.99（111, 111） , 6.32（（1, 내）, 7.20（111, 내）, 7.45-7.80（111, 개）, 8.25（ 내）, 8.85（111, 내）, 11.00（^, 내）, 11.93（^, 내）, 12.64（ 1 2020/234756 ?€1/162020/054719

275

<실시예 297> (幻내-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-( 1-( (5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)펜탄아미드 {(3)내-(4-(：11101'0-1-0}¥-3-(1-( (5-(«0-5， 8- hyl )-2-pheny 1-1,2-

3¾， 1.33(111, 2¾， 1.67(111, 5¾， 2.38(1, 래), 4.98(111, 내), 6.31((1, 내), 7.20(111, 내), 7.45-7.80(111, 개), 8.25( 내), 8.89(111, 내), 10.97(加, 내), 12.62( 1

<실시예 298> (幻내-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )시클로부탄카르복사미드 {(3) -(4-(土101'0-1-0제-3-(1-

( ( 5-00_5 , 8-(1오 1!5 ·에 1^[2,3-(1] pyr 11111(1111-4- 1 ) 오 110 ) 61; 11 1 ) -요- 해 1-1,2- ]¾년1'0 0(11 1101111-8-71 (：10131^116031'130표31 (16}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

276 311), 1.80-2.40(111, 611), 3.20(111, III),

4.97(111, 내), 6.32((1, 내), 7.20(111, 내), 7.45-7.75(111, 개), 8.18( 내), 8.92(111, 내), 11.07(加, 내), 12.54( III)

<실시예 299 ñ (3) -(4 -클로로-卜옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2,3세피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)벤자미드 {(S)-N-(4-chloro-l-oxo-3-(l-((5-oxo-5,8- ethyl )-2-pheny 1-1,2-

2020/234756 1^(:1^2020/054719

277 4.97(111, 111) , 6.33((1, 111) , 7.25(111, 내), 7.40-8.10(111, 12¾, 8.25( 내), 9.08(111, 내), 11.00(加, 내), 13.57( 1

<실시예 300 (幻 -(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도［2,3-(1］피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1，2_

디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)메탄설폰아미드 {(3) -(4-此101'0-1-0표0-3-(1-((5-00- 5,8-(1 (11'(¾) (10［2,3-(1］ᄆ50^111에11-4-71 ) ^10) 1171 )-2-1^1171-1， 2- ］1夕 0 0(11 1101111-8-71 )11161：1 163111 011 (16}의 제조

상기 실시예 294에서 제조한 (幻-4-( (1-(8 -아미노- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5( )-온 20

1 (0.04 ! ₀ 1) 및 피리딘 0.2 吐를 메틸렌클로라이드 2 吐에 넣고， 0° ⁽ :로 냉각시켜 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄술포닐 적가한 후， 2시간 동안 더 냉각시켜 교반하였다. 반응이 종결되면， 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 포화식염수로 세척한 후， 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켰다. 잔사물을 ^615-1X(20% 아세토니트릴 2020/234756 ?€1/162020/054719

278

수용액 ® 100% 아세토니트릴 ）으로 정제하여 농축하고 5시간 동안 진공 건조하여 （3） -（4-클로로-1-옥소-3-（1-（（5-옥소-5 , 8-디하이드로피리도[2 , 3_ （!]피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）-2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8- 일）메탄설 얻었다.

내）, 7.20（111, 내）, 7.45-7.80（111, ）, 8.27（ 내）, 11.00（^ , 내）, 12.36（ 1

<실시예 301내지 실시예 303>

실시예 301 내지 실시예 303에서는 메탄술포닐 클로라이드 대신 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 300에서 설명한 것과 실적적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 301> （幻내- -클로로- 1 -옥소- 3-（1-（（5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일）시클로프로판설폰아미드 ｛（3）내-（4-此101'0-1-0제-3-（1- 11 1） -요- 해 1-1,2- 2020/234756 1^（:1^2020/054719

279

¾ -·요 （400 , 0犯1 ₃ ） 5 _??111 1.15-1.55（111, , 1.65（111, 해）, 3.93（111, 페,

5.00（111, 내）, 6.25（（1, 내）, 7.20（111, 내）, 7.45-7.80（1 개）, 8.25（ 내）, 8.85（111, 내）, 11.00（加, 내）, 11.93（加, 내）, 12.64（ III）

<실시예 302 ñ （幻 -（4 -클로로- 1 -옥소- 3-（1-（（5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2 ,3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1，2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일）- 2,2,2 -트리플루오로에탄- 1 -설폰아미드 ｛（8）^-（4 -

^ 1or 0-l-oxo-3 -（1-（（ 5-oxo-5 , 8-（11hydroryr 1 ^ [ 2 , 3-（1 ] pyr 1III 1（1111-4-71）3111 0）61:11 1）-

2- 6 卜1，2때느（11 ^* 0130（111 01111-8- 1）-2,2,2 1 01 ^* 061：]1요116사- 3111 011311 <16｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

280

¾ -·묘（■ ， 0犯1 ₃ ） 6 ?， 1.67（（1, 예）, 3.88（（1, 2¾， 5.01（111, 페, 6.32（（1, 내）, 7.20（111, 내）, 7.45-7.80（111, ）, 8.27（ 내）, 10.85（^, 내）, 10.95（^, 내）, 12.96（ 1

<실시예 303> (幻내-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )-4 -플루오로벤젠설폰아미드 {(3) -(4-(土101'0-1-0 -3- 1 ) -요- 1-1,2-

2020/234756 ?€1/162020/054719

281 래）, 7.18（111, 내）, 7.51-7.77（111, ）, 7.90（111, 래）, 8.25（ 내）, 10.95（^, 내）, 11.30（^, 내）, 12.68（ 1

＜실시예 304＞ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（싸이오펜- 2 -일에티닐）_ 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-비피리미딘- 5（에）_온 ｛（¾-

［단계 1］ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(싸이오펜- 2 -일에티닐)- 1,2 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

282 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）- 8-（4 -메톡시벤질）피리도［2,3-（1］피리미딘_

1¾01 1）-1,2-

（1 1， 111 （1111-5（8］［）-0116｝의 제조

상기 제조예 3에서 제조한 4-（（1-（4, 8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）- 8-（4 -메톡시벤질）피리도［2,3-（1］피리미딘_ 5（ ）-온 0.1 비스（아세토니트릴）디클로로팔라듐（II） 0.007 2 - 디시클로핵실포스피노- 2' ,4' ,6'-트리스이소프로필비페닐 0.036 _§ 및 탄산세슘 0.163

£을 프로피오니트릴 1.5 넣어 교반하였다. 상기 용액에 2 -에티닐싸이오펜 0.036 £을 프로피오니트릴 0.5 녹여서 적가하고 85 。（:에서 1.5 시간 더 가열 교반하였다. 반응이 종결되면， 규조토 여과 후 에틸아세테이트 10 로 세척하였다. 유기층을 정제수 10 세척 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. ¥?10（100% 핵산 ® 100% 에텔아세테이트 조건）으로 정제하여 比）-4-（（1-

（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（싸이오펜- 2 -일에티닐）- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）- 8-（4 -메톡시벤질）피리도［2,3-（1］피리미딘- 5（ ）-온 0.074 £을 얻었다.

5.26（ 래）, 6.21-8.31（111, 1 ）, 11.08（ 1

［단계 2］ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（싸이오펜- 2 -일에티닐）- 1 , 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2, 3-（1］피리미딘- 5（8 -온 ｛（8）-4 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

283

（（1-（4-^1아 0-1-0 0-2_1）]1611 1 -8 -（ 11오 01）11611-2-7161; 1¾01 1）-1 , 2-（11 ]1 （11' 01 오 1101오 11-

3-yl )ethyl )amino)pyrido[2 , 3_d]pyrimidin-5(8H)-one｝의 제조

상기 단계 1에서 제조한 (S)-4-( (1-(4 -클로로- 1-옥소- 2 -페닐- 8-(싸이오펜- 2- 일에티닐)- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)- 8-(4- 메톡시벤질)피리도 [2 , 3-d]피리미딘- 5(8H)_온 0.074 g을 디클로로메탄 0.4 mL에 용해시키고， 트리플루오로아세트산 0.4 mL와 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 0.1 mL를 가한 후 상온에서 8시간 교반하였다. 반응이 종결되면， 반응액을 감압 농축 후 암모늄클로라이드 포화수용액 10 mL를 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 시킨 후， 농축하여 얻은 잔사물을 Prep-LC(20% 아세토니트릴 수용액 ® 100% 아세토니트릴 gradient 조건)으로 정제하여 (S)-4-( (l_(4 -클로로- 1_옥소- 2 -페닐- 8_ (싸이오펜- 2 -일에티닐)- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2 , 3- d]피리미딘- 5(8H)_온 16.5 mg을 얻었다.

¾-NMR (400MHz, CD ₃ 0D) 6 ppm 1.80(d, 3H) , 5.08-5.17(m, 1H) , 6.25_8.29(m, 14H) , 11.22(d, 1H)

＜실시예 305내지 실시예 316 ñ

실시예 305 내지 실시예 316에서는 2 -에티닐싸이오펜 대신 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 304에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다. 2020/234756 1^(:1^2020/054719

284

＜실시예 305 ñ ( -4-((1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(페닐에티닐)- 1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4- ((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(phenylethynyl)-l,2-dihydrois oquinol 111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ｝0， 0[2,3-(1 71， ! (1111-5(811)-0116｝의 제조

1.88((1, 311), 5.22-5.29(111, III), 6.45-8.47(111, 1抑), 11.78((1, III)

＜실시예 306 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 4 -일에티닐)_

1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5( )-온 {(¾-

4-((1-(4- 10 -1-0표0-2- 卜8- -4 - 1 1¾01 1 )-1，2- 1¾년1'0 0(11 1101111-

3-父1)6^ 1) 0)ᄆ7 (10[2,3-(1 ] 11 ]1-5(811)-0]16｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

285

), 11.09((1, 페

＜실시예 307 ñ （¾-4-（（1-（4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-（피리딘- 3 -일에티닐）_

1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-비피리미딘- 5（에）_온 ｛（¾-

3- 1） 11 1）크111 10）ᄆ 1 （10[2,3-（1]? 1，11 （1 1-5（811）-01½｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

286

1.68((1, 311), 4.98-5.05(111, III), 6.30-8.76(111, ), 11.06((1, 페

＜실시예 308 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 2 -일에티닐)_

1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(예)_온 {(¾-

3- 1） 뇨 1） 0）ᄆ57 0[2,3-（11? ] 1 （1 1-5（811）-01½｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

287

1.69((1, 311), 4.98-5.05(111, III), 6.28-8.51(111, ), 11.00((1, 페

<실시예 309 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-((1 -메틸-내-피라졸- 4 -일)에티닐)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘-

5(¾1)-온 {(3)-4-((1-(4- 101， (广 8-((1-!1161:11 卜내 卜 4- ) 1¾ 1) -1-0X(广 2 -

0116 }의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

288

3.818( 311) , 5.13-5.20(111, III) ,

6.40-8.57(111, 1311)， 11.62((1， III)

＜실시예 310 ñ (S)-4-((l-(8-( [l，r-비페닐]- 4 -일에티닐)- 4 -클로로-L-옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)_온 {(S)-4-((l-(8-( [1, 1 '-biphenyl ]-4-ylethynyl )-4-chloro-l-oxo-2-pheny 1 -1 , 2 -

2020/234756 1^(:1^2020/054719

289

1.80((1, 311), 5.09-5.16(^ III), 6.29-8.35(^ ■ , 11.22((1, 페

<실시예 311 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-((1 -메틸-내-피라졸- 5 -일)에티닐)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 ,3-(1］피리미딘-

5( )-온 {(3)-4-((1-(4- 10 0-8-((1-11161:117卜1111)7 20卜5 ，1 1:1¾0¾1)사-0)0广2-

0116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

290

1.68((1, 311), 3.97( 311), 4.98-5.05(111, III), .29-8.24(111, 1해), 11.04((1, 내), 12.26( III)

＜실시예 312 ñ ( )-4-( ( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(티아졸- 2 -일에티닐)- ，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3- 피리미딘- 5( )_온 {(¾--((1-(4- 10 -1-0 0-2- 71-8-( 201-2- 1己1：］¾01 1 )-1，2- ］¾년1 ^* 0 0(111 101111-- 1) 1171)31 110)?7 (10［2,3-(1］?71 ^* 11 (1 -5(811)-01½}의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

291

1.68((1, 311), 5.00-5.07(111, III), 6.30-8.26(111, 해), 11.01((1, 내), 12.22( III)

＜실시예 313 ñ (3)-4-((1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(티아졸- 5 -일에티닐)_ ，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(¾--((1-(4- 10 -1-00-2- 1-8-(111 201-5- 161：］¾01 1 )-1，2- ］¾년1'0 0(11 1101111-- 1) 11 1)크111 10)ᄆ 1 (10［2,3-(1］? 1，11 (1 1-5(811)-01½｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

292

1.69((1, 311), 4.50-4.57(111, III), 6.316-8.70(111, 1311) , 11.08((1, III)

<실시예 314> ( )-4-( (1-(4 -클로로- 8-( (4-(디메틸아미노)페닐)에티닐)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)- 5 -옥소- 5， 8 - 디하이드로피리도 [2,3- 피리미딘- 5(811) -온 {(3)-4-((1-(4-此1010-8-((4 -

( 파6 71 110)1)1161171)61：]¾01 1 )-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydroisoquinolin-3- yl)ethyl)amino)-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H )-one}-^l 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

293

1.81((1, 311), 3.04( 611), 5.10-5.17(^ III), 6.30-8.29(111, 1개), 11.01((1, III)

<실시예 315 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-((4-

(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)- 5- 옥소- 5,8 -디하이드로피리도［2,3- 피리미딘- 5(예)-온 {(幻-4-((1-(4-(±101 ^* 0-1-0)0)- 요- 父卜 - 11101'011浪1:11 1 )1)1161171 ) 1! 11 1 )-1，2-(1 (11'0 0(111 101 1-3- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

294

1.86((1, 311), 5.18-5.25(111, III), 6.35-8.39(111

1711), 10.97((1, III)

＜실시예 316 ñ (3)-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리미딘- 5 -일에티닐)_ 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(¾-

2020/234756 1^(:1^2020/054719

295

1.72((1, 311), 5.06-5.13(^ III), 6.38-9.09(^ 1411) , 11.47((1, 내) , 12.86( III)

＜실시예 317 ñ (3)-4-((1-(8-(벤조［(!］옥사졸- 2 -일)- 4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(예)_온 {(¾-

4-(( 1-(8-0^1120［(1］0표표 0卜2- 1 )-4-(：11101'0-1-0 0-2-1)11611 1-1，2-(1 (11'0 0(11^1101111-

3- 1） 뇨 1） 0）ᄆ57 0[2,3-（11? ] 1 （1 1-5（811）-01½｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

296

상기 제조예 1에서 제조한 (S)-4-((l-(4,8 -디클로로- 1-옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-d]피리미딘- 5(8H)_온 0.05 g, 제삼인산칼륨 0.067 g, 팔라듐 (II) 아세테이트 0.005 g, 디 (1-아다만틸)- n- 부틸포스핀 [cataCXium ^® A； cas No. 321921-71-5] 0.008 g및 벤즈옥사졸 0.025 g을

N-메틸피롤리돈 0.5 mL에 넣고 180°C에서 30분동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응이 종결되면， 규조토 여과 후 에틸아세테이트 10 mL로 세척하였다. 감압 농축하여 얻은 잔사물을 Prep-LC(20% 아세토니트릴 수용액 ® 100% 아세토니트릴 gradient 조건)으로 정제하고 진공건조하여 (S)-4-((l-(8_(벤조 [d]옥사졸- 2 -일)- 4- 클로로- 1-옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸 )아미노)피리도 [2， 3- d]피리미딘- 5(8H)_온 3.3 mg을 얻었다.

¾-NMR (400MHz, CDCb) 6 ppm 1.68(d, 3H), 4.95-5.02(m, 1H), 6.29_8.28(m, 15H), 10.97(d, 1H), 11.06(s, 1H) 2020/234756 ? 1/162020/054719

297

＜실시예 318＞ (3)-4-((1-(8-(벤조［(1］옥사졸-2-일)-1-옥소-2-페� ��-1，2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-則피리미딘- 5(811)-온 ｛⑶ -4-

상기 실시예 317과 동일한 제조방법으로， (幻-4-((1-(4,8-디클로로-1-옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(8 - 온 대신 상기 제조예 2에서 제조한 (幻-4-( (1-(8 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(8 -온을 사용하여 제조하였다.

예) , 4.85-4.92(^ 111) , 6.32-8.23(^

16 , 10.61((1, 내), 11.03( 1

＜실시예 319 ñ (幻-4-((1-(8-(벤질 (메틸)아미노)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2， 3- 피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4 -

((1-(8-( 1 (11161: 1 ) 오 110 ) -4-(:1! 1 («· 0-1-0X0-2-1)1161^ 1-1, 2-(11 01 에간01111-3- 2020/234756 ?€1/162020/054719

298 1) 뇨 1) 10 ＞0](10[2,3-(1 ＞0 11 (1111-5(811)-0116｝의 제조

상기 제조예 1에서 제조한 （幻-4-（（1-（4,8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2, 3-（1］피리미딘- 5（8 -온 50 ! , 탄산칼륨 10 1 및 벤질메틸아민 25 디메틸술폭시드 0¾ ］ 2 吐에 넣고 160도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤， 농축하여 얻은 잔사물을 먀61）-11：（20% 아세토니트릴 수용액 100% 아세토니트릴 용대 해!;조건）으로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 （8）-4-（（1-（8 - （벤질（메틸）아미노）- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［ 얻었다.

1.66（（1, 예）, 2.78（ 예）, 4.41（山 2¾， 5.09（111, 내）, 6.28（（1, 내）, 6.92（（1, 내）, 7.08（111, 래）, 7.22（111, 태）, 7.30-7.70（111, 개）, 8.22（ 내）, 11.05（（1, 내）, 11.90（^, 1

＜실시예 320내지 실시예 349 ñ 2020/234756 ? 1/162020/054719

299 실시예 320 내지 실시예 349에서는 벤질메틸아민 대신 각 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 319에서 설명한 것과실질적으로동일한제조방법으로 각실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 320 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(111-피라졸- 1 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

.37( 내), 7.14((1, 내), 7.40-7.80(111, 9¾, 8.16((1, 내), 8.25( 내), 11.00(^, 1

＜실시예 321 ñ (3)-4-((1-(8-(벤질아미노)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3- ₍ 1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((1-(8-( 해 1 오 110 ) -4-신1101· 0- 1-00-2-1)]1611 1-1, 2-(111¾ · 0오 오 1101 11-3 - ) 1¾])£1111 10 ＞0](10[2,3-(1:山＞0· 1 (1111-5(811)-¥16}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

300

601仰 1.66((1, 311), 4.40((1, 211), 5.04(111, III), 6.31((1 내)， 6.50((1， 내)， 7.10-7.80(111, 13 , 8.25( 내), 9.61(1, 내), 11.06(^, 1

12.05(加, 페

<실시예 322> (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(시클로핵실 (메틸)아미노)- 1 -옥소- 2 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온

¾ 1묘 (400·^， X1 ₃ ) 6001111.05-1.95(^ 1 )， 1.64((1, 예), 2.79( 예) 2020/234756 ?€1/162020/054719

301

3.35（111, 내）, 5.07（111, 내）, 6.28（（1, 내）, 7.05（111, 내）, 7.18（111, 내）, 7.35-7.70（111, 개）, 8.21（ 내）, 11.00（加, 1

<실시예 323> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(시클로프로필아미노)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5(에)_온 ｛(¾- 4- ( ( 1- ( 4-신1101· ₀ _8_ ( cyc 1 에 1 오 110 ) - 1- _{0 0} -2_ ₁₎ ］ ₁₆₁₁ 1-1, 2-(11115 · ₀₁ 에 1^11 ₁₁ -3 - 71)6 1)£1111 10)?7］ (10［2,3-(1 50 11 (1 1-5(811)-¥16｝의 제조

0.50（此 2¾， 0.74（111, 2¾， 1.65（（1, 예）, 2.41（111, 내）, 5.03（111, 내）, 6.31（（1, 내）, 7.04（（1, 내）, 7.15（111, 래）, 7.53（111, 해）, 7.72（（1, 내）, 8.24（ 내）, 9.18（ 내）, 11.00（^, 내）, 11.87（^, 1

<실시예 324> （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（（피리딘- 3- 일메틸）아미노）- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3- 2020/234756 ?€1/162020/054719

302

5(811)-0116｝의 제조

5.05(111, 페, 6.31((1, 내)， 6.47((1， 내)， 7.20(111, 예), 7.40-7.80(111, 仰), 8.26( 내), 8.48((1, 내), 8.59((1, 내), 9.68(1, 내), 11.00(^, 내), 11.45(^, 1

<실시예 325 ñ (S)-4-((1-(4-클로로-8-(에틸아미노)-1-옥소-2 -페닐-1,2- 디하이드로이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리 도[2,3-d]피리미딘-5(8H)_온 ｛(S)-4-

((l-(4-chlor0-8-(ethylamino)-l-oxo-2-pheny1-1,2-dihydrois oquinolin-3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one｝의 제조

1.26(1, 311) , 1.65((1, 311) , 3.18(111, 211) , 5.00(111, 2020/234756 1^（:1^2020/054719

303 내）， 6.31（（1， 내）， 6.55（（1， 내）， 7.07（（1， 내）， 7.20（（1， 내）， 7.50-7.75（111, 해）, 7.74（（1（내）， 8.24（ 내）， 9.02（1, 내）, 11.00（ 1

<실시예 326> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4 -페닐피페라진- 1 -일)_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5(에)_온 {(¾-

（111, 내）, 6.31-8.22（111, 1仰）, 11.20（（1， 1

<실시예 327> 4-（（（幻-1-（4-클로로-1-옥소-2-페닐-8-（（1 5묘）-1,3,3- 트리메틸- 6 -아자비시클로［3.2.1］옥탄- 6 -일）-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［2 ,3-（1］피리미딘- 5（8 _온 {4-（（（3）-1-（4-此101，0-1-0표0-2 - 2020/234756 1^（:1^2020/054719

304

ᄆ뇨ᄅ 1냉- ((13,5묘)-1，3,3- 6 卜6 。10[32.1]0 011-671)-1,2-

1.47（111, 해）, 1.63（（1, 해）, 1.62-1.64（111, 내）, 2.18（（1, 내）, 2.90（（1, 내）, 3.59（（1, 내）, 4.37（ 내）, 5.12-5.19（111, 내）, 6.28-8.17（111, 1111）, 11.48（（1, III）, 11.61（ 페

<실시예 328 ñ 4，-클로로- 3’-（½）-1-（（5 -옥소- 5,8 -디하이드로피리도 [2,3-

（1]피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2’-페닐- 3,4,4크，5,6,7,8,8요_옥타하이드로-내- [2,8’_ 비이소퀴놀린]- 1’（2 ）-온 ｛4’-（止101，（广3’-（（3）사-（（5-050-5,8 -（111¾（11，0?5 （10[2,3-

（1]ᄆ 111 1-4- 1）amino）ethyl）-2 ^, -phenyl-3,4,4a,5,6）7,8）8a-octahydro-lH-[2,8'-

1 0(1 1101 1]-1’ (2 )-。 ｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

305

1.67(111, ), 3.23(1, 페, 3.49(1, 페

5.00-5.08(111, 내), 6.27-8.22(111, 11 , 11.02((1, 내), 11.66( 1

＜실시예 329> (8)-4' -클로로- 7 -메틸- 3 '-(1-( (5 -옥소- 5 , 8 - 디하이드로피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2’ -페닐- 3， 4 -디하이드로-내- [2,8, -비이소퀴놀린]- 1， (2， -온 {(8)-4 ' -(土101，0-7-1¾比 卜 3， -(1-( (5-(¾0_5 , 8-

(11 ]1 opyr 11111(1111-4- 1 ) 오 110 )근 1: ]1 1 ) -2’ - 해 1 -3 , 4-(1오 11 (뇨 0- 111- [ 2 , 8’ -

1 0(1 1101 1]-1’ (2’표)-01½}의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

306

¾ -쌔요 (400·^, 0001 ₃ ) 601仰 1.66((1, 311), 2.26( 311), 2.90-3.48(111, 411), 4.35( 래), 5.05-5.12(111, 내), 6.26-8.23(1 1해)， 11.01((1， 내)， 11.31( III)

＜실시예 330 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(4,7 -디하이드로티에노 [2,3-(:]피리딘- 6(5 _일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3_ (!]피리미딘- 5( )-온 {(3)-4-((1-(4- 1아0-8-(4,7- 느 01:11 】10[2,3-(:]?50，1(1 1-

6 ( 511 ) - 1 ) - 1-0표0-2-1)]1611 1 - 1， 2-(1111 (^ 01 !! 1^1111-3-71 ) 61: ]1 1 ) 오 110 )ᄆ 오 (10 [ 2， 3-

(1］ᄆ 1 111 1-5(811)-0116｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

307 1.66((1, 311), 2.26( 311), 2.90-3.48(111, 411)

4.35( ¾)， 5.05-5.12(111, 내), 6.27-8.22(111, 13 , 11.02((1， 내)， 11.59( 1

＜실시예 331 ñ 4-(((13)-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-((테트라하이드로퓨란

3 -일)아미노)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2, 3-비피리미딘

5(811)-온 {4-( ((lS)-l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-((tetrahydrofur 311-3-71 )01111¥)-

2020/234756 ?€1/162020/054719

308

111） , 3.66-4.14（111, 5¾， 4.97-4.99（^ 111）， 6.30-8.26（^ 1^）, 9.35（（1, 111） , 10.95（（1, 내）, 11.14（ 1

＜실시예 332 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（（테트라하이드로 피란- 4 -일）아미노）- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2， 3- （1]피리미딘- 5（ ）-온 ｛（ ） -4 -（（1-（4-（±1이， 0-1-0X0-2-^6115卜 8-（ 6 0-211-

? -4- 1） 10）-1，2- 1¾11'0 0（111 101 -3-： 1）61：]171）3!1 110 ＞7 0[2,3_

（1 1]11 11-5（811）-0116｝의 제조

2.02（111, 해）, 1.99-2.02（^ 래）, 3.47-

4.00（111, 해）, 4.94-5.01（111, 내）, 6.30-8.25（111, 11 , 9.25（（1, 내）, 10.95（（1, 내）, 11.05（ 1

＜실시예 333 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（4-（피리딘- 2- 일）피페라진- 1 -일）- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

309 비피리미딘- 5(811)-온

1)1 6대 11-1-： 1)-1，2-(1 (11'0 0(11 1101 -3-： 1 )61;1¾])£111 110^1' 0[2,3-

(1]?7! 11 ]1-5(에)-0116}의 제조

1.65((1, 예), 3.20“, ， 3.72“, ， 5.04-

5.08(111, 내), 6.29((1, 내), 6.58-6.63(111, 래), 7.06-8.17(111, 13 , 8.23( 내), 10.90-11.10(111, 내), 11.30(^, 1

<실시예 334> (3)-4-((1-(4 -클로로- 8-(메틸 (나프탈렌 -2 -일메틸)아미노)- 1- 옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘-

5( )-온 {(3)-4-((]_(4-(土101'0-8-(11161上51(1 1:1131611-2-7111161上71 ) 오 110)사- 0X(广 2 -

1)1161¾]-1,2-(11]17(11'0 0(11 1101 -3- 1 )61上 1 )3!1 110 1· 0[2,3_(1 1· (1 1-5(811)-

0116}의 제조 2020/234756 1^（:1^2020/054719

310

5.15（111, 내）， 6.25-8.22（111, 1예）， 10.82（ 내）， 11.00（（1， III）

<실시예 335 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-((4 -클로로펜에틸)아미노)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온

｛(3)-4-((]-(4-( 101'0-8-((4-(:11101，01)116]161:1¾ 1 )811 110)사-0｝0-21)1161 卜1,2-

내）, 6.30（（1, 내）, 6.58（（1, 내）, 7.10-7.80（111, 1211）, 8.24（ 내）, 9.29（^ III） 2020/234756 ?€1/162020/054719

311

10.70(^, 내), 11.00(^, 1

<실시예 336> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(4 -페닐피페리딘- 1 -일)_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5( )_온 {(¾-

27-

8.22(111, 1仰), 11.02((1, 내), 11.64( 1

<실시예 337> (到-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-((¾-1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도［2, 3-(1］피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)피롤리딘- 2 -카르복사미드 {(3)-1-(4-此101'0-1-0제-3-

((8)-1-((5-0乂0_5,8- 1¾ · opyr 1^［2,3-(1］ pyr 11111(1111-4- 1 ) 오 110 )근 1: 1! 1 ) -요- 1 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

312

III), 1.85-2.06(111, 래), 2.41-2.58(111, 내), 2.82-2.88(111, 내), 4.02-4.03(1 내), 4.52(^ 내), 5.01- 5.05(111, 내), 6.28((1, 내), 7.10-7.98(1 洲)， 8.26( 내)， 11.00-11.01(111, III)

＜실시예 338 ñ 4-( ( ( -1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-( ( )-2-(피롤리딘- 1- 일메틸)피롤리딘- 1 -일)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- (!]피리미딘- 5(811) -온 {4-(((8)-1-(4- 101 ^* 0-1-050)-2-1)11 71-8-((8)-2-(?7 011(1111-1- 71파6 71 01 -1-71)-1，2-선 0 0(11111101 !-3- 1)61:1171)3111 0 (10[2,3- (1]? 1 111 1-5(811)-0116}의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

313

1.87（111, 태）, 2.36（111, 내）, 2.62（ 예）, 2.80（111, 내）, 3.05（111, 내）, 3.26（111, 내）, 3.85（111, 내）, 4.75（111, 내）, 5.00-5.03（111, 내）, 6.28（（1 , 내）, 7.14-7.67（111, 9¾ , 8.30（ 내）, 11.02-11.04（111, 내）, 12.10（^ , 1

＜실시예 339 ñ 4-（（（1幻-1-（4 -클로로- 8-（2 -하이드록시피롤리딘- 1 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（예）- 온 {4-（（（18）-1-（4_（：]11이" 0-8 -（ 2_1¾ · 0 I· 01오（1오 11- 1- 1） - 1-0X0-2-1）1161171-1,2- 1¾년1'0 0（11 1101111-3-71）61:1! 1）311 110 0[2,3-（¾ 1· （1 5（8}1）-0116}의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

314

.65((1, 311), 2.01(111, III), 2.11(111, III), 3.17(111, 내), 3.23(111, 내), 3.84(111, 내), 4.44(111, 내), 5.01-520(1 래), 6.21((1, 내), 6.87- 7.65(111, 洲), 8.22( 내), 10.88(加, 내), 10.98-11.05(1 III)

＜실시예 340 ñ (8) ^_ 4 ^_ ( ( 1-(4 -클로로- 8-(이소인돌린- 2 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(예)_온 {(8)-4- 0130(1111^1111-3 -

2020/234756 ?€1/162020/054719

315

4.89((1, 2¾， 5.08-

5.13(111, 1¾， 6.27((1, 1¾， 6.98-7.68(^ 1311)， 8.24( 111)， 10.90(^, 1¾， 11.01- 11.06(111, 1

<실시예 341 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(인돌린- 1 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

加 , 211) ,

5.01-5.13(111, 내), 6.28((1, 내), 6.98-7.68(^ 13 , 8.26( 내), 10.25(^, 내), 10.86-11.02(111, 1

<실시예 342 ñ 4-(((1幻-1-(4-클로로-8-(핵사하이드로시클로펜� �[(：]피롤-

2(111)-일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

316 비피리미딘- 5(811)-온 ｛4- ( ( ( 1 ) -1- ( 4_(土 1이· 0-8 - ( 1 01페1' (凡 1 ( 크 [ (:] ? 1· !· 01 -

2 ( III ) 1 ) - 1-0X0-2-1)1161^ 1-1, 2-(11113^· 0오 1101 11-3-：^ 1 ) 61; 오 110 ) pyr오선0 [ 2 , 3- (1]?7! 11 ]1-5(에)-0116｝의 제조

1.53(111, 111) , 1.53-1.55(^ 211) , 1.68(111, 411) ,

1.70(111, 2¾, 2.69-2.75(111, 예), 2.82-2.91(^ 3.46-3.52(^ 3.66-3.75(^

111) , 5.07-5.11(111, 111) , 6.27((1, 111) , 6.86-7.65(^ 911) , 8.22( 111) , 11.03-11.04(111, 내), 11.85(^, 1

<실시예 343 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(페닐아미노)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-

)6 1)£111 110)?>0， 0[2,3-(1:山50· 1 (1 1-5(811)-¥16｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

317

5.03(111, 페, 6.31((1, 페, 7.05(111, 내), 7.15-7.32(111, 개), 7.41-7.80(1 抑), 8.27( 내), 10.96( 내), 10.70(加, 내), 11.40(加, III)

<실시예 344> (3)-4-((1-(4 -클로로- 8-((4 -플루오로페닐)아미노)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-則피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-( ( 1-( 4-(：］! 0-8-( (4- 11101 ^* 01)1161171 ) 110) -1-0X0-2-1)116117卜1， 2 -

2020/234756 1^(:1^2020/054719

318

5.03(111, 페, 6.30((1, 페, 6.95-

7.05(111, 해), 7.15-7.80(111, 1 ), 8.25( 내), 10.70(加, 내), 10.90( 내), 10.95(加, III)

<실시예 345> (£)-4-(( 1-(4 -클로로- 8-( (4 -메톡시페닐)아미노)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(에)-온 {(¾- 4-( (1-( 4-(± 101 ^* 0-8-( (4161:11071)]61¾ ) 10)-1-〔次0-2-1)]1611 卜1， 2 -

2020/234756 ?€1/162020/054719

319

（（1, 예）, 3.79（ 예）, 5.03（111, 페, 6.31（（1, 내）, 6.85（111, 래）, 6.92（（1, 내）, 7.10-7.80（111, 1아1）, 8.27（ 내）, 10.70（ 내）, 10.95（^, 내）, 11.10（^, 1

<실시예 34於 （幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（（4-

（트리플루오로메틸）페닐）아미노）- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［2 ,3-（1］피리미딘- 5（8 _온 ｛（8）-4-（（1-（4-此101，0-1-0）¥-2-

71） 뇨 1）£1111 10）?71 （10［2,3-선 50 11 （1 1-5（ ）-0116｝의 제조 2020/234756 1^（:1^2020/054719

320

.80（111, 1예）, 8.27（ 내）, 10.45（^ , 내）, 10.90（^ , 내）, 11.23（ 1

＜실시예 347 ñ （ ）-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（피리딘- 3 -일아미노）- ，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2, 3- 피리미딘- 5（에）-온 ｛（8）--（（l-（4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-（pyr 1（1111-3 - 7131111^）-1, 2-dihydroisoquinol 111-3 -

2020/234756 ?€1/162020/054719

321

내）, 7.25（111, 래）, 7.35（（1, 내）, 7.45-7.80（111, 개）, 8.27（ 내）, 8.30（111, 내）, 8.55（ 내）, 10.95（^, 내）, 11.05（ 내）, 11.35（^, 1

<실시예 348 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（피리딘- 2 -일아미노）_ 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-비피리미딘- 5（에）_온 {（¾-

래）, 7.25（111, 내）, 7.40-7.80（111, ）, 8.26（ 내）, 8.27（111, 내）, 8.97（（1, 내）, 11.00（^, 내）, 11.75（^, 내）, 12.19（ 1

<실시예 349> （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（메틸（피리딘- 2 -일）아미노）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2， 3-（1]피리미딘- 5（811） -온 2020/234756 1^(:1^2020/054719

322

{(8)-4-((l-(4-chloro-8-(methyl(pyri(1111-2-71)amino)-l-ox o-2-pheny1-1,2-

¾-NMR (400MHz, CDC1 ₃ ) 6 ppm 1.69(d, 3H), 3.34(s, 3H), 5.05(m, 1H), 6.27(m,

2H), 6.47(m, 1H), 7.05_7.30(m, 2H), 7.35_7.60(m, 抑), 7.70_7.80(m, 1H), 7.95- 8.05(m, 2H), 8.15_8.30(m， 1H), 10.30(br, 1H), 10.95(br, 1H)

<실시예 350 ñ (3,2)-4-클로로 ’-하이드록시-1-옥소-3-(1-((5-옥소-5,8- 디하이드로피리도 [2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1，2- 디하이드로이소퀴놀린-8 -카르복시미다미드 {(S,Z)-4-chloro-N'-hydroxy-l-oxo-3-( 1- ( ( 5-OXO-5,8-dihydropyrido[ 2,3-d]pyrimidin-4-y1 )amino)ethyl )-2-phenyl -1,2- dihydroisoquinol ine-8-carboximidamide}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

323

트륨 포화수용액 1 을 반응기에 넣고 상기 실시예 258에서 제조한 比)-4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-( (5_ 옥소- 5， 8 -디하이드로피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르보니트릴 67 에탄올 2 에 녹여 상기 용액에 가한 뒤 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면， 반응액을 농축한 후 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤， 농축시켜 얻은 잔사물을 먀61)-11：로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 比，2)-4 -클로로_ 1 -하이드록시 -1 -옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5， 8 -디하이드로피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 4- 일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복시미다미드 28 수득하였다.

4.91( 111) , 5.05(111, 111) , 6.16((1 ,

111) , 7.17(111, 2¾， 7.45-7.80(111, 611) , 8.05-8.30(^ 2¾， 10.95(^ ,

＜실시예 351 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(1, 2 ,4 -옥사디아졸- 3 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(애)-온 2020/234756 ? 1/162020/054719

324

상기 실시예 350에서 제조한 (3,2)-4-클로로- -하이드록시-1-옥소-3-(1_ ( (5 -옥소- 5， 8 -디하이드로피리도［2 , 3-d］피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복시미다미드 20 mg, 염화철 (FeCb) 1.6 mg 및 L-프롤린 1.2 mg을 트리에틸오르토포메이트 1 mL에 넣고 15시간 동안 환류교반하였다. 반응이 종결되면， 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다 . 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤， 농축시켜 얻은 잔사물을 Prep-LC로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 (S)-4-( (1-(4 -클로로- 8-(1， 2， 4 -옥사디아졸- 3 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-d］피리미딘- 5(8H)_온 0.8 mg을 수득하였다.

¾-NMR (400MHz, CDC1 ₃ ) 6 ppm 1.66(d, 3H), 5.04(m, 1H), 6.32(d, 1H), 7.10- 7.90(m, 8H), 8.23(m, 2H), 8.70(s, 1H), 10.95(br, 1H) 2020/234756 ?€1/162020/054719

325

＜실시예 352 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(내_테트라졸- 5 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-則피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-

((1_(4 1110 0-1-0X0-2-1)1161^卜8-(1}^61;대 01-5-：^1)-1，2-(^ 115^· 0130(1111^1111-3 - )6 1)£111 110)?＞0， 0[2,3-(1:山＞0· 1 (1 1-5(811)-¥16}의 제조

상기 실시예 265에서 제조한 比）-4 -클로로- 1 -옥소- 3-（1-（（5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도［2， 3-（1］피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르보니트릴 50 1 ， 암모늄클로라이드 12 1 및 소디움 교반하였다. 반응이 종결되면， 상온으로 냉각시킨 뒤 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤， 농축하여 얻은 잔사물을 比로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 8-（내_테트라졸- 5 -일）-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［2, 3-（1］피리미딘- 수득하였다. 2020/234756 ?€1/162020/054719

326

8.00（111, 개）, 8.25（111, 내）, 8.40（（1, 내）, 8.91（（1, 내）, 10.95（^, 대）

<실시예 353> （幻-（4 -클로로- 1 -옥소- 3-（ 1-（（5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일）보론산 ｛（3）-（4-。!1101，0-1-0｝«）-3-（1-（（5-0 -5,8- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl）amino）ethyl）-2-phen yl-l,2- dihydroisoquinol 111-8-71）boronic （1｝의 제조

상기 실시예 2에서 제조한 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（4, 4,5,5- 테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일）-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도 [2, 3-（1]피리미딘- 5（ ）-온 120 아세톤 10 1此 와 정제수 5 吐인 혼합액에 넣고 5분 동안 교반 후， 소디움퍼아이오데디트 135 1 및 암모늄아세테이트 49 가하고 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면， 반응액을 농축한 뒤 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고 2020/234756 ? 1/162020/054719

327 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤， 농축하여 얻은 잔사물을 Prep-PLC로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 (S)-(4 -클로로- 1-옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5 , 8- 디하이드로피리도 [2， 3-d]피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일)보론산 40 mg을 수득하였다.

¾-NMR (400MHz, CD ₃ 0D) 6 ppm 1.69(d, 3H) , 5.08(m, 1H) , 6.28(d, 1H) , 7.30-

7.90(m, 8H) , 7.99(d, 1H) , 8.26(s, 1H)

<실시예 354> (S)-4-((1-(4-클로로-8 -에틸-1-옥소-2 -페닐-1,2- 디하이드로이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리 도[2,3-d]피리미딘-5(8H)_온 {(S)-4-

((l-(4_chlor0-8-ethyl-l-oxo-2-pheny1-1,2_dihydroisoquinol in-3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one}의 제조

상기 실시예 142에서 제조한 (¾-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8 -비닐_ 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5( )-온 25 및 팔라듐 메탄올 5 에 넣고， 수소를 충전하여 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 규조토 여과하고， 농축하여 얻은 잔사물을 먀61)-11：로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

328 에틸- 1 -옥소- 2 -페닐- 12 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [23 - （!]피리미딘- 얻었다.

1.22（1, 예）, 1.68（（1, 예）, 3.32（111, 2¾， 5.05（111, 내）, 6.30（（1, 내）, 7.20-7.80（111, ）, 7.92（（1, 내）, 8.25（ 내）, 11.02（^, 내）,

11.55（^, 1

＜실시예 355 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（하이드록시메틸）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2， 3-（1]피리미딘- 5（해）-온 ｛（8）-4-

（（1-（4-신 ₁ 1（ ₀ -8 -（ 1 _¾ 센· ₀ x^ ₆ 1）-1- _0X0 -2- ₁ ）1 ₁₆₁₁₇ 1-1, 2-（111 _¾ 반 ^* ₀ 오 ₁₁₀ 1오 ₁₁ -3 - 71）6 1）£1111 10 ＞0 （10[2,3-（1:山＞0· 1 （ 11-5（811）-¥16｝의 제조

옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르발데히드 10 무수 1 吐에 넣고 상온에서 교반하였다. 반응혼합물에 리튬알루미늄하이드라이드 5 가하고 5분 동안 더 교반 한 뒤， 정제수 1 1 를 넣어 반응을 종결시켰다. 반응혼합물에 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하여 모아진 2020/234756 ?€1/162020/054719

329 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후， 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축하여 얻은 잔사물을 Prep-LC로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 (S)-4 - ( (1-(4 -클로로- 8-(하이드록시메틸 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도［2,3-d］피리미딘- 5(8H)_온 4 mg을 수득하였다.

¾-NMR (400MHz , CDCb) 6 ppm 1.68(d, 3H), 4.84(m, 1H), 4.92(m, 2H), 5.05(m,

1H), 6.30(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.40-7.80(m, 7H), 8.05(d, 1H), 8.26(s, 1H), 10.45(br, 1H), 10.95(br, 1H)

＜실시예 356 ñ 4-( ((1幻-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(티아졸리딘- 2 -일)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(811)-온 {4-

(((18)-1_(4_：］ ₁ 1 _01'0 - 1- _0X0 -2- ₁₎ 1 ₁₆₁₁₇ 1 -

3- 1)6 )1)3111 10)?50 (10［2,3-(11?71411 (1 1-5(811)-0］16}의 제조

상기 실시예 2기에서 제조한 比)-4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-((5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1 , 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르발데히드 10 및 아미노에탄티올 20 을 에탄올 1 2020/234756 ?€1/162020/054719

330 _m L에 넣고 40 。 ⁽ :에서 15시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 종결되면 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후， 농축하여 얻어진 잔사물을 Prep-LC로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 4-( ( (lS)-l-(4 - 클로로- 1-옥소- 2 -페닐- 8-(티아졸리딘- 2 -일 )-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2 , 3-d]피리미딘- 5(8H)_온 2 mg을 수득하였다.

¾-NMR (400MHz, CDCb) 6 ppm 1.66(m, 3H) , 2.75-3.10(m, 4H) , 3.35(m, 1H) ,

3.45(m, 1H) , 5.05(m, 1H) , 6.28(d, 1H) , 7.07(s, 1H) , 7.23(m, 1H) , 7.40-7.80(m, 5H) , 7.88(t, 1H) , 7.96(d, 1H) , 8.26(d, 1H) , 10.95(br, 1H)

＜실시예 357 ñ 4-( ((lS)-l-(4-클로로-8-(1-하이드록시-2,2 -디메틸프로필)-1- 옥소-2 -페닐-1 ,2 -디하이드로이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피� �도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)_온 {4-(((lS)-l-(4-ch1oro-8-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropy1 )-l-oxo-2-pheny1- 1 , 2-dihydroisoquino1 in-3-yl )ethyl)amino)pyr ido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one}£l 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

331 상기 실시예 2기에서 제조한 比）-4 -클로로- 1 -옥소- 3-（1-（（5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르발데히드 101 를 무수 에 넣고， 0 。（:로 냉각하였다. 부틸마그네슘클로라이드 30 무수 11 3 에 녹여 적가한 후， 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면， 이후 실시예 269와 동일한 과정으로 4- （（（1幻-1-（4 -클로로- 8-（1 -하이드록시 -2， 2 -디메틸프로필）-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-（1]피리미딘- 5（8 -온 0.7 얻었다.

¾ -·묘（400 ， 0犯1 ₃ ） ， 0.87“， 911）， 1.67（（1, 예）, 5.02（111, 페, 6.29（（1, 내）, 7.20（111, 내）, 7.45-7.75（111, 개）, 8.05（111, 내）, 8.20（ 내）, 10.90（^, 1

<실시예 358> （幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 8-（5 ,5 -디메틸- 1,3 -디옥산- 2 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（811）-

1¾년1'0 0（111 01111-3-71 ）3!11 0 0[2,3_（1 1· 11네]1-5（811）-0116｝의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

332

상기 실시예 2기에서 제조한 (S)-4 -클로로- 1-옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5 , 8- 디하이드로피리도［2， 3-d］피리미딘- 4 -일 )아미노)에틸 )-2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르발데히드 10 mg, 1 , 3 -디하이드록시 - 2 , 2 -디메틸프로판 30 mg 및 p_톨루엔술폰산 10 mg을 톨루엔 5 mL에 넣어 dean-stark 장치가 설치된 반응기에서 15시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종결되면， 반응액을 농축한뒤 암모늄클로라이드 포화수용액을 넣고 에틸아세테이트로 2-3회 추출하였다. 모아진 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤， 농축하여 얻은 잔사물을 Prep-LC로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 (S)-4-( (l_(4- 클로로- 8-(5， 5 -디메틸- 1， 3 -디옥산- 2 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 , 3-d］피리미딘- 5(8H)_온 0.6 mg을 얻었다.

mass(558(_l)， 582(+) )

＜실시예 359 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-( (3 -하이드록시 -2， 2 - 디메틸프로폭시 )메틸 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5(해)-온 {(3)-4-( ( 1-(4-此101'0-8-( (3 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

333

실시예 359에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 358에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（（3 -하이드록시 -2， 2 -디메틸프로폭시）메틸）-1 - 옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2， 3-（1]피리미딘_ 5（애）-온을 얻었다.

¾ -·묘（400 ， 0犯1 ₃ ） ， 0.94“， _， 1.67（（1, 예）, 3.43“, 2¾， 3.45“, 래）, 5.06（111, 내）, 5.16（（1, 래）, 6.29（（1, 내）, 7.20（111, 내）, 7.45-7.80（111, 개）, 7.98（（1, 내）, 8.24（ 내）, 10.92（^, 1

<실시예 360> （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 -하이드록시프로판- 2 -일）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2， 3-（1]피리미딘- 5（811）-온 ｛（8） -4 -（（1-（ 4-산1101· 0-8-（ 2_1!（仕 0x^1^·에 -요- 1） - 1-（ᆻ0-2-1）116]171-1, 2 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

334

0°〔 의 무수 1 吐에 상기 실시예 267에서 제조한 ½）-4-（（1-（8 -아세틸_

4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3- （!］피리미딘- 5（8 -온 10 1 및 3 메틸마그네슘브로마이드 0.03吐를 넣고 하루동안 반응하였다. 반응 종결 후， 염화암모늄 포화수용액을 넣은 후 에틸아세테이트로 2 - 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 먀61）-11 :를 이용하여 정제하였다. 3시간 동안 진공 건조하여 （幻-4-（（1-（4- 클로로- 8-（2 -하이드록시프로펜- 2 -일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 얻었다.

¾ · （400· 抑〔:1 ₃ ） 1 .70（111 , 9¾ , 5.02-5.05（^ 내）, 6.29-

8. 11（111 , 1래）, 10.95（ 1

<실시예 361> （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（4-（1 -하이드록시에틸）페닐）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 5（仰）_온 ｛（8） -4 -（（1-（ 4-。! ₁ 1 ₀₁ ， ₀ -8-（ 4-（ 1_1 _¾ ， oxye 1: 1 _¾ 1） 해 1） - 1- ₀ 표 ₀ -2- _! ）1 ₁₆₁₁ 1-1,2- 1 _¾ 년1'0 0（11 ］101 ₁₁₁ -3- ₇ 1） ₆₁ :1 _¾ 사） _{3!1 110 0} ［2,3-（1 ₁ · ］ ₁ -5（8｝1）- ₀₁₁₆ ｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

335

상기 실시예 258에서 제조한 (幻-4-( (1-(8 -아세틸- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5( )-온

0.03요을 메틸렌클로라이드 1.51此 와 톨루엔 1.5吐인 혼합용매에 용해시키고， 2. 트리메틸알루미늄 톨루엔 용액 0.096 1 를 첨가한 뒤 상온에서 8시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 감압 농축시켜 얻은 잔사물을 ^615-1X(20% 아세토니트릴 수용액 ®100% 아세토니트릴 조건)으로 정제하였다. 5시간 동안 진공 건조하여 (S)-4-( (1-(4 -클로로- 8-(4-(1_하이드록시에틸)페닐 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-d］피리미딘- 5(8H)_온 3 mg 을 수득하였다.

¾-NMR (400MHz, CDCb) 6 ppm 1.58-1.69(m, 6H), 2.79(s, 1H), 5.02_5.08(m, 내)， 5.51-5.56(111, 내), 6.30-8.26(^ 11 , 10.97((1, 1

＜실시예 362 ñ (3)-4-((1-(8-(벤질옥시 )-4-클로로-1-옥소-2-페닐-1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2， 3-(1］피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

336

((l-(8-(benzyloxy)-4-chloro-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydroiso quinol 111-3- 1)6^ 1) 0)ᄆ71， 0[2,3-(11? 1， 11 111-5(811)-0116｝의 제조

상기 제조예 1에서 제조한 （幻-4-（（1-（4,8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2, 3-（1］피리미딘- 5（8 -온 48 ! , 페닐메탄올 221 및 수산화나트륨 반응기에 넣고 디메틸포름아미드 2 에 용해시킨 뒤 150 。（:에서 12시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 냉각하고 규조토 여과 후 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 61）-11 :를 이용하여 정제하였다. 12시간 동안 진공 건조하여 比）-4-（（1-（8-（벤질옥시）- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2, 3-（1］피리미딘- 5（8 -온 15 얻었다.

6.27（（1, 내）, 6.94-7.77（111, 1태）, 8.23（ 내）, 10.95-10.96（111, 내）, 11.20（^, 1

＜실시예 363 내지 실시예 368 ñ 2020/234756 ? 1/162020/054719

337 실시예 363 내지 실시예 368은 벤질아민 대신에 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 362와 동일한 제조방법으로 각실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 363 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 -메톡시에특시)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 ,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

4.22（1 , 래）, 4.90-5.06（111, 내）, 6.29（（1 , 내）, 6.98-7.75（111, 9¾ , 8.23（ 내）, 10.65（^ , 내）, 10.80-10.91（111, 1

<실시예 364> （幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（2 , 2 , 2- 트리플루오로에톡시）-1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2， 3 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

338 則피리미딘- 5(811)-온 {(8) -4 - ((1-( 4-(:]! 1 ( 0 - 1-0X0-21)1161171 -8 - (2,2,2- 오 11101'0 110표50-1，2- 117(11'013(X111^101111-3-71 ) 1171) 110)ᄆ}0^(10[2,3-

(1]?50 11 (1 1-5(811)-0116}의 제조

＜실시예 365 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8 -메톡시- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2_ 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4- ( (l-(4-chloro-8-methoxy-l-oxo-2-phenyl-l , 2-dihydroisoquinol 111-3 - 1)6^ 1)크^]10)?}04〔10[2,3-(1 50 11 (1 -5(811)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

339

1.66((1, 311) , 3.94( 311) , 5.04-5.08(^ 111) , 6.28((1, 내), 6.95-7.61(111, 9¾, 8.22( 내), 10.80-10.91(111, 1

<실시예 366 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 -메톡시펜옥시)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-

( (1-( 4- 1야 0-8-(216 느0표71)]16110 )-1-0}(0-2-1)116]1 1-1 , 2- 1!511'0 0(111 101 1_3_

71)6 1)£1111 10)?>0， 0[2,3-(1:山50 11 (1 1-5(811)-¥16}의 제조

예) , 3.72( 예) , 5.02-5.05(^ 111) ,

6.28((1, 내), 6.70-7.69(111, 1예), 8.25( 내), 10.94-11.01(111, 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

340

＜실시예 367 ñ ( -4-((1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(1广톨릴옥시 )-1, 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4- ((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(p-toly 10X7)-!, 2-dihydroisoquinol 111-3 - 1) 뇨71) 0)ᄆ 0[2,3-(1 71， 1 ＜ 11-5(811)-0116｝의 제조

((1, 311), 2.30( 311), 5.05-5.09(111, III), 6.30((1, 내), 6.86-7.75(111, 1해), 8.25( 내), 10.85(加, 내), 10.85-10.86(1 III)

＜실시예 368 ñ 4-(((1幻-1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(1-(피리딘- 4- 일)에특시)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

341

1.49(111, 311), 1.68((1, 311), 3.93(111, III) .02-5.06(111, 내), 6.81-6.82((1, 내), 6.96-7.92(111, 1해), 8.16( 내), 10.95 -0.99(111, III)

＜실시예 369 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-((4 -클로로벤질)싸이오)- 1 -옥소- 2 -페닐- ，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3- 피리미딘- 5(에)-온 {½)--((1-(4-(:11101 ^* 0-8-((4-(:11101 ^* (^11271 ) 1:1^0)-1-0X0-2-1)1161^1-1，2- 117(11 ^* 0 0 11^101 -- 1) 1171)3111 10) 71 ^* 1(10[2,3-(1]? 1 ^* 11 11-5(811)-0116｝의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

342

상기 제조예 1에서 제조한 （幻-4-（（1-（4,8 -디클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（8 -온 48 1 ，

（4 -클로로페닐）메탄싸이올 32 및 탄산칼륨 41 반응기에 넣고 디메틸포름아미드 2 용해시킨 뒤 150°（:에서 12시간 교반하였다. 상온으로 냉각하고 규조토 여과 후 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 먀61）-11 :를 이용하여 정제하였다. 12시간 동안 진공 건조하여 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（（4- 클로로벤질）싸이오）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미� ��- 5（에）-온 2011¾ 얻었다.

6.30（（1, 내）, 7.27-7.80（111, 11 , 8.24（ 내）, 11.01-11.04（^ 1

＜실시예 370내지 실시예 372 ñ

실시예 370 내지 실시예 372에서는 （4 -클로로페닐）메탄싸이올 대신 각 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2020/234756 1^(:1^2020/054719

343

369에서 설명한 것과 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

＜실시예 370 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 4 -일싸이오)_

1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(에)_온 ｛(5)- 4-((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(pyr idin-4-ylthio)-l,2-dihydroisoquinol 111-3- 1)6^ 1)크^]10)?504(10[2,3-(1 50 ^, - )-。 ｝의 제조

69((1, 311), 5.01-5.04(111, III), 6.31((1, III), 6.88((1, 내), 7.23-7.79(111, 1아0, 8.27( 내), 8.65((1, 내), 10.96-10.98(1 III)

<실시예 371 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-((4 -클로로페닐)싸이오)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(抑)-온 {(¾- 4-( ( 1-(4-<±101'0-8-( (4 11101'01)11611 1 ) 0)-1-0표0-2-1)11611 1-1，2-(^11 (11'0130(111^101111-

3- 1) 뇨 1) 0)?57 0[2,3-(11? ] 111 1-5(811)-0]16｝의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

344

¾ -쌔요 (400·^, ) ₃ 01)) 501仰 1.68((1, 311), 5.03-5.07(111, III), 6.31((1, III), 6.88((1, 내), 7.27-7.80(111, 1래)， 8.27( 내)， 10.99-11.02(1 III)

<실시예 372 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-(프로필싸이오)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(propylthio)-l,2-dihydrois oquinol 111-3 - 1)6^ 1) 0)? 0 [2，3-(1 50 1111(111 )-。 }의 제조

1.08(^ 311), 1.66((1, 311), 1.73-1.79(111, 211), 2020/234756 ? 1/162020/054719

345

2.81-2.85(111, 2¾， 5.02-5.06(^ 111)， 6.30((1 , 111) , 7.18-7.76(111, 개) , 8.24( 111) , 11.00-11.03(111, 페

<실시예 373> (幻-6-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5,8- 디하이드로피리도 [2, 3-(1]피리미딘- 4 -일)아미노)에틸)- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )-2 , 2 -디메틸-에-벤조 [비 [ 1 , 4]옥사진- 3(4 _온 { (幻-6-(4 - ] )-

실시예 373에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 (幻-6-(4 -클로로- 1 -옥소- 3-(1-( (5 -옥소- 5 , 8 -디하이드로피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 4- 일)아미노)에틸 )-2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8 -일 )-2 , 2 -디메틸- ¾- 벤조比］［1 , 4］옥사진- 3(태)-온을 얻었다. 2020/234756 ?€1/162020/054719

346

1.46( 311)， 1.49( 311)， 1.63 ((!， 311)， 5.10

(111, 내) , 6.58-8.16(111, 1태) , 10.86 ( 1

<실시예 374및 실시예 375>

실시예 374 및 실시예 375에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3에서 설명한 것과 실질적으로 동일한제조방법으로각실시예의 화합물을제조하였다.

<실시예 374> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린-

3 -일 )에틸)아미노)- 8-(2 -메특시피리딘- 4 -일)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(¾- 오 110 ) -8- ( 2 -

5.15(111, 111) ,

6.37-8.42(111, 1해) , 11.02((1 , 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

347

＜실시예 375 ñ (幻-8-(5 -브로모- 2 -메특시피리딘- 4 -일)- 4-( (1-(4 -클로로- 1- 옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 , 3-비피리미딘- 5( )-온 {(8)-8-( 5 - 01110-2161

1,2-(1 (11'0 0(11 ］101111-3-71 )6내 1 ) 110 1· 0［2,3-(1］ᄆ 111 ］1-5(8}1)-0116}의 제조

예) , 4.07( 예) , 5.06-5.13(111, 111) ,

6.36-8.66(111, 13 , 10.90((1， 1

＜실시예 376 내지 실시예 378 ñ

실시예 376 내지 실시예 378에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

＜실시예 37於 (幻-4-( ( 1-(4 -클로로- 8-(5 -이소프로폭시피라진- 2 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )-온 2020/234756 1^(:1^2020/054719

348

｛(S)-4-((l-(4-chloro-8-(5-isopropoxypyraz 111-2-71)-l-oxo-2-pheny 1-1,2-

II) , 5.20-5.27(111, 내) , 6.29-8.25(111, 1311) , 10.14( 내) , 10.93((1 , III)

<실시예 377> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(2-(싸이오펜- 2- 일)피리미딘- 5 -일)- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3- 선］피리미딘- 5(811) -온 ｛(S)-4-( (l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(2-(thiophen-2- yl)pyrimidin-5-yl)-l,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)p yrido［2,3 - (1］ᄆ｝0，1111 1-5(811)-01½｝의 제조 2020/234756 1^（:1^2020/054719

349

7.20（111, 래）, 7.30-7.70（111, 개）, 7.80（^ 내）, 7.95（（1, 내）, 8.20（（1, 내）, 8.25（ 내）, 8.60（ ¾）, 10.50（加, 내）, 11.00（加, III）

＜실시예 378 ñ （¾-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2-（퓨란 -2 -일）피리미딘- 5 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-（1]피리미딘- 5（811）- 온 ｛（3）-4-（（1-（4-（：111010-8-（2-（ 1대11-2- 1） pgr 1 III 1（1111-5-71） - l-oxo-2-pheny 1-1,2-

2020/234756 1^(:1^2020/054719

350

5.05(111, III), 6.30((1, III), 6.55(111, 내), 7.15(111, 내), 7.30-7.85(111, 1 ), 8.20((1, 내), 8.26( 내), 8.65( 래), 10.72(加, 내), 10.95(加, III)

＜실시예 379 ñ （¾-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 -에틸피리미딘- 5 -일）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-비피리미딘- 5（에）-온 ｛（¾-

4-（（1-（4-（：11101 ^* 0-8-（2-61:1171 111 11-5- 1）-1-0 0-2-1）11011 1-1，2-

2020/234756 ?€1/162020/054719

351

실시예 379에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 -에틸피리미딘- 5 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5(8 -온을 얻었다.

¾- 1묘 (400· 抑。1 ₃ ) 1.36(1 , 311) , 1.69 ((1 , 311) , 2.97 (311 , 다) ,

5.05 (111, 1 6.31-8.58(111, 13 , 11.02 ( 내) , 11.03 ( 1

<실시예 380 및 실시예 381>

실시예 380 및 실시예 381에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 380> (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(내-인돌- 2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸 )-아미노)피리도［2 , 3- 피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

352

( ( 1- ( 4-ch 1 or 0-8 - ( 111- 1 ndo 1 2 1 ) -l-oxo-2-pheny 1 - 1 , 2-(11 hydr 01 soqu 1 ^ 1111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ71， 0[2,3-(11? 1， 11 111-5(811)-0116｝의 제조

1.69((1, 311), 3.70( III), 5.03-5.10( III), 6.28-8.24(111, 17¾, 9.93( 내), 10.90((1， III)

＜실시예 381 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2 -이소프로필피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-則피리미딘- 5(811)-온 ｛(3)-4-((1-(4- 101'0-8-(2- 01)1'(^1? 11^ (1111-5-71 )-1-0X0-2-1)1161171-1， 2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

353

611) , 1.69((1, 311) , 3.15-3.22(^ 111) ,

4.95-5.10(111, 내), 6.30-8.59(111, 13 , 11.05(^, 1

<실시예 382 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 -플루오로피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-則피리미딘- 5(811)-온 {(5) -4 - ((1-(4-(±101'0-8-(2-：［11101·에 11111(1111-5-71 ) - 1-0X0-2-1)1161171-1,2- 1¾±"0 0(11 ］101111-3-71 )3!1 110 0［2,3-(1 1· 11 ］1-5(811)-0116｝의 제조

2020/234756 ? 1/162020/054719

354 실시예 382에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(2 -플루오로피리미딘- 5 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(8 -온을 얻었다. 1.70((1, 예) , 3.99( 예) , 5.05-5.11(111, 111) ,

6.39-8.91(111, 13 , 10.90(^, 1

＜실시예 383 내지 실시예 388 ñ

실시예 383 내지 실시예 388에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

＜실시예 383 ñ )-4-((1-(8-(2 -메톡시피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4- ((1-(8-( 216 11111(1111-5_ 1 ) - 1-0 0-2_1)11611 1-1, 2-(111! (仕 01 에 1^1111-3 - ) 뇨 1) 10)?714(10[2,3-(1 50 11 (1 1-5( )-0116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

355

311) , 3.99( 311) , 4.91-4.98(^ 111) ,

6.33-8.46(111, 1태), 10.47( 내), 10.55((1, 1

<실시예 384> (3)-4-((1-(8-(2 -에특시피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-則피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4- 11111(1111-5- 1 ) -1-¥“广2-1)11611 1-1, 2^11¾ · 0오 오 1101오 11-3 - )6 1)£111 110)?>0， 0[2,3-(1:山>0· 1 (1 1-5(811)-¥16}의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

356

1.41(1, 해), 1.49((1, 해), 4.37-4.42(111, 211), 4.91-4.98(111, 내) , 6.33-8.44(111, 1411) , 10.56((1, III)

<실시예 385 ñ (幻-4-((1-(1 -옥소- 2 -페닐- 8-(2-(트리플루오로메틸)피리딘- 5- 일)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5( )_온

2020/234756 1^(:1^2020/054719

357

예) , 4.92-4.99(111, 111) , 6.33-8.82(^

14 , 10.56((1 , 1

<실시예 386> (幻-4-( (1-(8-(2-(2 -하이드록시프로판- 2 -일)피리미딘- 5 -일)-1_ 옥소- 2 -페닐- 1 ,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-(1]피리미딘_

제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

358

4.99(111, 내) , 6.33-8.66(111, 1411) , 10.55((1, III)

＜실시예 387 ñ (¾-4-((1-(4 -클로로- 8-(5 -메틸싸이오펜- 2 -일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(¾- 4-( (1-( - 101 ^* 0-8-( 51ᄅ1：］1 11:11101)11611-2- 1 )-1-00-2-1)11611 1-1，2-

II), 2020/234756 1^(:1^2020/054719

359

6.27-8.25(111, 1해)， 10.98(加， III)

<실시예 388 ñ ( )-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(싸이오펜- 2 -일)- 1， 2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3세피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-

((]-(4-(：11101'0-1-0표0-2-1)1161171-8-(1;1^01)]1611-2- ：^1)-1，2-<11117(11'0 0(；11^101111-3 - 1)6^ 1)크^]10)?504(10[2,3-(1 50 ^, - )-。 }의 제조

1.66((1, 311), 5.01-5.05(111, III), 6.28-8.25(111, 1해), 11.01(加, III), 11.52(加, III)

<실시예 389 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(트리플루오로메틸)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

(0-(4-<±101'0-1-0표0-2-1)11611 1-8-(1：1' 11101'011161:11 1 )-1，요-산 30(11111101111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ7 (10[2,3-(1 50 ^, ! (1 -5(811)-0116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

360

제조한 ½）-4-（（1-（8 - 아미노- 4 -클로로- 1-옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 - 일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-d]피리미딘- 5(8H)_온 30 mg(l .0 eq. ) , Umemoto ' s reagent [cas No. 1895006-01-5] (1.5 eq.), 구리 (powder )(3.0 eq. ) 및 t- 부틸나이트리트 기 에.）을 아세토나이트릴 넣고, 상온에서 하루 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물에 포화식염수를 넣고 에틸아세테이트로 2~3회 추출하였다. 모아진 에틸아세테이트 층을 무수 황산마그네슘어¾ _{2 4} ）으로 건조시키고 갑압농축하여 얻어진 잔사물을 外印- IX로 정제하여 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（트리플루오로메틸）-1 , 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（810-온 1 수득하였다.

¾ -쌔요 (400·^, 0001 ₃ ) 601仰 1.70((1, 311), 5.08 (111, III) 6.32-8.34(111, 1111)

9.94 ( _¾ , 내), 10.92 ( _¾ , III)

<실시예 390 (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(메틸설포닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(洲)-온 {(8)-4-

(0-(4-011101'0-8-(11161:11713111 011 1 )-1-0乂0-2-1)11611 1-1，2-(1 (11'0 0(11111101 ^1-3 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

361 1）6^ 1） 0）ᄆ 0［2,3-（1 71， 1 ＜ 11-5（811）-0116｝의 제조

사용한 것을 제외하고 실질적으로 동일한 방법으로 제조한 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（메틸싸이오）- 1 -옥소_ 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（8 - 넣어 녹이고， «표쇼 2.5 _6¾ 첨가한 후， 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면， 포화식염수를 넣고， 클로로포름으로 2~3회 추출하였다. 모아진 클로로포름 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 얻어진 잔사물을 !）-!!：로 정제하여， （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8- （메틸설포닐）-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［ 수득하였다. 1.68 （（!， 예）， 3.57 （ 예）， 5.01 （111,

6.29-8.55 （111, 11 , 10.95 （ 1

＜실시예 391내지 실시예 397 ñ

실시예 391 내지 실시예 397에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 390에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다. 2020/234756 1^(:1^2020/054719

362

＜실시예 391 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 4 -일술포닐)_

1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(예)_온 {(8)- 4-((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(pyr idin-4-ylsulfonyl)-l,2-dihydroisoquinol 111- 3- 1) 1! 1)크111 10)ᄆ57 0[2,3-(1 1111 1-5(811)-01½}의 제조

1.62 ((!, 해), 4.94 (111, III) 6.28-8.78 (111, ), 10.86 ( _¾, 페

＜실시예 392 ñ ( -4-( (1-(4 -클로로- 8-(2-(메틸술포닐 )피리미딘- 5 -일 )- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)- 온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(2-(methylsulfonyl)pyr 11111 (1111-5-71 )-l-oxo-2-phenyl-

제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

363

1.70 ((!, 해), 3.34 ( _¾ , 해), 5.03 (111, 페, 6.32-8.84(111, 1해), 11.04( III)

<실시예 393 ñ (£)-4-(( 1-(4 -클로로- 8-( (4 -클로로페닐)술포닐)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘- 5(抑)-온 {(¾-

4-((1-(4-<±101'0-8-((4-(：11101'01)11611 1 )3111 )-1-00-2-1)11611 1-1， 2-

2020/234756 1^(:1^2020/054719

364

1.62 ((!, 해), 4.95 (111, 내), 6.28-8.70 (111, ), 10.88 ( _¾ , 페

＜실시예 394 ñ 4-( ( (幻-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-( ( (8)-4 -

(트리플루오로메톡시 )페닐)술피닐)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(8 -온 {4-(((S)-l-(4-chloro-l-oxo-2 - phenyl-8-(((S)-4-(trifluoromethoxy)phenyl)sulfiny1)-1,2-dihy droisoquinol 111-3- 1)6^ 1)크111 10)?504(10[2,3-(1]?50 ^, ! (1111-5(811)-0116}의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

365

1.67 ((!, 해), 5.06 (111, 페, 6.28-8.62 (111,

1511), 11.02 ( _¾, 내), 11.57 ( _¾, III) á실시예 395 ñ 4-( ( (幻-1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-( ( (於-4_

(트리풀루오로메특시 )페닐 )술피닐 )-1 , 2~디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(8 -온 ｛4-(((幻-1-(4-(:11101，0-1-0 -2 -

1)1161171-8-(4-(((10-4-(1: 11101'011161;110표｝01)]1611 1 )3111 1 )1)1161171 )-1,2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

366

1.63 ((!, 해), 4.97 (111, 내) , 6.30-8.61 (111, 1511), 10.98 ( _¾ , 내), 11.83 ( _¾ , III)

＜실시예 396 ñ 4-(((幻-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-((幻-프로필술피닐)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(예)_온 {4-(( )-

1-(4-(：11101'0-1-0표0-2-1)1161171-8-((3)-1)1'(^13111 1)-1，2- 117(11'0 0(11111101 ^1-3 - 1） 뇨71） 0）ᄆ7 （0[2,3-（1 71， 1 ＜ 11-5（811）-0116｝의 제조

2020/234756 1^(:1^2020/054719

367

해), 1.72 ((!, 해), 2.63-3.19 (111, 래), 5.04(111, 내), 6.31-8.39 (111, 1111), 10.90 ( _¾ , III)

＜실시예 397 ñ 4-(((幻-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-((묘)-프로필술포닐)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(811)-온 {4-(((¾-

1-(4-(±101'0-1-0표0-2-1)1161171-8-((10-1)1'(¾^13111 01171)-1，2-(11117(11'0 0(11111101 ^1-3 - 1)6^ 1) 0)? 0［2，3-(1 50 1111(111 )-。 }의 제조

0.95 (ᄂ 예)， 1.68 ((!， 예)， 1.75 (山 ¾) 2020/234756 ?€1/162020/054719

368

3.75-3.91(111, 2¾， 5.02(111, 1¾， 6.30-8.50(^ 11 ， 11.02 ( 111)， 11.58 (

<실시예 398 ñ (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-( (4 -플루오로페닐)싸이오)- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-비피리미딘-5(81!) - 온 { ( ) -4 - ((1-(4-〔:11101'(广8-((4 111이· 0!)11611 1 ) 1! 0 ) -］_(ᆻ()-21)1161171-1,2- 1¾년1'0 0(11 ］101111-3-71 )61:1¾사 )3!1 110 0［2,3-(1 1· ( ］1-5(8}1)-0116}의 제조

실시예 398에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 369에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（（4 -플루오로페닐）싸이오）- 1 -옥소- 2 -페닐_

1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（ ）-온을 얻었다.

5.05(111, 111) , 6.32((1, 111) , 6.67((1, 내), 7.10-7.85(111, 12¾, 8.27( 내), 11.00(加, 내), 11.85(加, 대)

<실시예 399> （3）-4-（（1-（4 -클로로- 8-（（4 -즐루오로페닐）술포닐）- 1 -옥소- 2- 2020/234756 ? 1/162020/054719

369 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5(811)-온

실시예 399에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 390에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-( (4 -플루오로페닐)술포닐 )-1 -옥소- 2 -페닐_

1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5( )-온을 얻었다.

4.97(111, 111) , 6.30((1, 111) , 7.05(111, 예), 7.40-7.60(111, 5¾， 7.75-7.95(^ 예)， 8.19( 111)， 8.35((1, 대), 8.80((1, 1¾， 10.50(^, 내), 10.90(^, 1

＜실시예 400 ñ (3)-4-((1-(8-((내-1，2,4-트리아졸-3-일)싸이오)-4-� ��로로-1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2, 3-(1］피리미딘_

5( )-온 {( -4 - ((1-(8-((1［卜1,2,4-1:1，^20卜371)1;1 0) -4-^ 10! ^· 〔广］_0)¥-2-1)11611 1 - 2020/234756 1^(:1^2020/054719

370

1,2-(1 (11'0 0(111 01111-3-7! ) 1! )크111 0 1· 0[2,3-(¾ 111 ]1-5(8}1)-0116}의 제조

실시예 400에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 369에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 (幻-4-( (1-(8-( (내-1， 2 , 4 -트리아졸- 3 -일 )싸이오)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(8 - 온을 얻었다.

5.11(111, 111) , 6.48((1, 111) , 6.65((1,

111) , 7.26-7.80(111, 개) , 8.35(111, 2¾， 11.95(^,

＜실시예 401 ñ (3)-4-((1-(8-((내-1,2,4-트리아졸-3-일)설포닐)-4-클 로로-1- 옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2, 3-(1]피리미딘_ 5(811) -온 {(8) -4 - ((1-(8-(( 111-1 , 2 , 4-1: I·오크 13 1 ) 1 0]! 1 ) -4-^ 10!·〔广:卜 0x(广 2-

1)1161¾]-1,2-(11]17(11'0 0(11 1101 -3- 1 )61;]¾ )3!1 110 1· 0[2,3_(1 1· (1 1-5(8}1)-

0116}의 제조 2020/234756 1^（:1^2020/054719

371

실시예 4()1에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 390에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 (幻-4-( (1-(8-( (내-1， 2， 4 -트리아졸- 3 -일)설포닐 )-4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5(8 - 온을 얻었다.

¾-■（■ ， 1600） ， 1.66（（1， ， 4.96（111, 페, 6.28（（1 , 페, 7.18（ 내）, 7.40-7.70（111, 해）, 7.75（（1 , 내）, 8.10（1 , 내）, 8.27（ 내）, 8.45（ 내）, 8.53（（1 , 내）, 8.66（（1 , 내）, 10.74（^ , 1

<실시예 402> （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 -클로로피리미딘- 5 -일）- 1 -옥소- 2- 페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 5（ ）-온 ｛（8） -4 -（（1-（4_（：］1101'0-8-（2-（：11101·에 11111（1111-5- 1） - 1-0표0-2-1）］16］1 1-1,2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

372

실시예 402에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 56에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2 -클로로피리미딘- 5 -일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（810-온을 얻었다.

¾ - · (400·^, 0001 ₃ ) 601仰 1.67((1, 311), 5.02-5.06(^ III), 6.19-8.39(111

1해), 11.02(加, 내), 11.75(加, III)

<실시예 403 ñ )-4-((1-(8-(2 -아세틸피리미딘- 5 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2- 페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(S)-4-((l-(8-(2-acetylpyr 11111(1111-5-71 )-4-chloro-l-oxo-2-pheny 1-1,2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

373

실시예 403에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 267에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 ½)-4-((1-(8-(2 -아세틸피리미딘- 5 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(810-온을 얻었다.

¾ -·묘 (400 , 0犯1 ₃ ) 1.70 ((!, 해), 2.77 ( _¾ , 해), 5.03 (111, 페,

6.31-8.91(111, 1해), 10.49( 내), 10.97( III)

<실시예 404 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2-(2 -에톡시프로판- 2 -일)피리미딘- 5- 일)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3- (!］피리미딘- 5( )-온 {(S)-4-((l-(4-chloro-8-(2-(2-ethoxypropan-2-yl)pyrimidin-5- yl)-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)p yrido［2,3- (1］ᄆ 1 ! (1 1-5(811)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

374

[단계 1 ] DMF 2 mL에 2-(5 -브로모피리미딘- 2 -일)프로판- 2 -올 (2-(5- bromopyr imidin-2-yl )propan-2-ol ) 50mg, 요오드화에틸 (ethyl iodide) 104 |JL , 수소화나트륨 혼합하고， 50 。（:에서 하루 동안 교반하였다. 반응 종결 후， 반응 혼합물에 포화 염화암모늄염 수용액（sat . NH ₄ CI aqueous solut ion）을 넣고 에틸아세테이트로 2~3회 추출하였다. 모아진 에틸아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고， 감압 농축하여 얻어진 잔사물을 MPLC로 정제하여 5 - 브로모- 2-（2 -에톡시프로판- 2 -일）피리미딘을 얻었다.

［단계 2］ 실시예 3에서 5 -브로모- 2-（lH-피롤- 1-일）피리딘를 사용한 것 대신에 상기 단계 1에서 제조된 5 -브로모- 2-（2 -에톡시프로판- 2 -일）피리미딘을 사용한 것 외에는 실시예 3과 실질적으로 동일한 방법으로 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8

（2-（2 -에톡시프로판- 2 -일）피리미딘- 5 -일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 5（8 -온을 얻었다. 2020/234756 1^(:1^2020/054719

375

((1, 해), 3.32(111, 래), 5.01 (111, 내), 6.29-8.75 (111, 1해), 10.98( III)

<실시예 405 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2-(2 -메톡시프로판- 2 -일)피리미딘- 5- 일)-卜옥소- 2 -페닐- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 선]피리미딘- 5(811) -온 ｛(3)-4-((1-(4- 1아0-8-(2-(216 0표7 0ᄆ -2-3 )ᄆ｝0 1 11-

2020/234756 ?€1/162020/054719

376

클로라이드 (Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ ) 5.8 mg을 다이옥산 2 mL에 용해시킨 후， 170 。 ⁽ :에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 종결 후， 포화식염수를 넣고， 에틸아세테이트로 2~3회 추출하였다. 모아진 에틸아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후， 감압농축하여 얻어진 잔사물을 Prep-LC로 정제하였다.

［단계 2］ 테트라하이드로퓨란 2 mL에 앞서 단계 1에서 얻어진 (S)-4-( (l-(4- 클로로- 8-(2-(2 -하이드록시프로판- 2 -일 )피리미딘- 5 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)- 8-(4 -메톡시벤질)피리도［2 , 3-d］피리미딘_ 5(8H)_온 10 mg, 요오드화메틸 (methyl iodide) 10 mg 및 수소화나트륨 1 mg을 넣고 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후， 에틸아세테이트와 포화 식염수를 넣고 에틸아세테이트로 2~3회 추출하였다. 모아진 에틸아세테이트 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축하여 얻어진 잔사물을 Prep-LC로 정제하였다.

［단계 3］ CH ₂ C1 ₂ 용매에 단계 2에서 얻어진 생성물 및 TFA를 과량 넣고 하루 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후， 반응물을 감압농축하여 얻어진 잔사물을 Prep-LC로 정제하여 (S)-4-( (l_(4 -클로로- 8_(2_(2 -메톡시프로판- 2- 일)피리미딘- 5 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일)에틸)아미노)피리도［2 , 3-d］피리미딘- 5(8H)_온을 수득하였다.

¾-NMR (400MHz , CDC1 ₃ ) 6 ppm 1.64 (d , 6H) , 1.69 (d , 3H) , 3.20 (s , 3H) ,

5.01 (m, 1H) , 6.30-8.75 (m, 13H) , 10.99(s , 1H) , 11.01(s , 1H)

＜실시예 40於 (¾-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(2-(2 -프로폭시프로판- 2 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

377 일)피리미딘- 5 -일)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- (1 ]피리미딘- 5 ( 811 ) -온 {(8) -4 - ( ( 1- ( 4_(土 1이 ^* 0-1-0x0-2-1)1161151 -8 - (2-(요 에 - 2 ^_ 1)? 111 ]1-5->])-1，2-(111¾년1'0 0(¾1 1101 1-3->])61:1¾])3111 10)? (10[2,3- (1 1]11 11-5(811)-0116}의 제조

실시예 406에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 404에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（2-（2 -프로폭시프로판- 2- 일）피리미딘- 5 -일）- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3- （!］피리미딘- 5（에）-온을 얻었다.

¾ · (400·^， 0.82 (ᄂ 예) , 1.51-1.71 (111, 1111) , 3.21 (111, 래), 5.02 (111, 내), 6.30-8.74(111, 13 , 11.03 ( 1

＜실시예 407 ñ 4-（（（1幻-1-（4 -클로로- 8-（2- -메틸술폰이미도일）피리미딘- 5 - 일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

378

(!]피리미딘- 5(811)-온 ｛4-(((18)-1-(4-＜ 101'0-8-(2-(3-

11161;11713111 011111^(1071)? 111에11-5-：71 ) -1-0X0-2-1)116117卜 1，2-(1오 1^(11' 0오 30(^1101111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ｝0 〔10[2,311 50 ^, 1 1 5( )-01½｝의 제조

상기 화학식으로 나타내는 4-(((1幻-1-(4 -클로로- 8-(2-(3- 메틸술폰이미도일 )피리미딘- 5 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 - 일)에틸)아미노)피리도［2, 3-(1］피리미딘- 5(예)-온은 하기 반응식에 따라 제조하였다.

2020/234756 ? 1/162020/054719

379 메탄올 1 실시예 392의 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（2-

（메틸술포닐）피리미딘- 5 -일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3- 일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미� ��- 5（ ）-온 115 1 ， 카밤산암모늄 37 11¾， 및 （다이아세톡시아이오도）벤젠 189 넣고， 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후， 혼합물을 감압 여과한 후 감압농축하여 얻어진 잔사물을 外61）-11：로 정제하여 4-（（（1幻-1-（4 -클로로- 8-（2-（ 메틸술폰이미도일）피리미딘- 5 -일）-1 -옥소_ 2 -페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（8 - 온을 수득하였다.

1.69（（1, 예）, 3.41（ 예）, 5.06 （111, 내）,

6.31-8.75（111, 13 , 10.82（ 내）, 11.00（ 1

＜실시예 408내지 실시예 411 ñ

실시예 408 내지 실시예 411에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 407에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

＜실시예 408＞ 4-（（（¾-1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（（幻- 프로필술폰이미도일）-1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2， 3- （］피리미딘- 5（에）-온 {4-（（（8）-1-（4_（:1110］'0 - 1-0）（0-2-1）11611 卜8-（（요）_ 에）］3111£01 11 （10 1）-1,2- 1¾년1'0 0（111 101 1-3- 1）61;11 1）311 110 14（10［2,3- （1］ 50 1 11-5（8표）-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

380

0.93（1, 311） , 1.61-1.83 （111, 511） , 3.56-3.68

（111, 래） , 5.12 （111, 내） , 6.29-8.53 （111, 1111） , 10.94 （ 내） , 11.05（

<실시예 409> 4-（（（幻-1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（ ½）- 프로필술폰이미도일 )-1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸 )아미노)피리도［2,3-

(1］피리미딘- 5(811) -온 {4-（（（8）-1-（4-（:11101·（广 1-0x（广 2-［）11611 1 -8-（（8）- （ 13111 01 111 0 1）-1,2- 117（11'0 0011 1101 !-3- 1）61;1171）311 110） （10［2,3- （1］ >0411 （1 1-5（811）-0116}의 제조

0.92（1, 예）, 1.53-1.90 （111, 5¾， 3.51-3.73

（111, 래）, 4.86 （111, 내）, 6.25-8.45 （111, 11 , 10.93（ 내）, 11.63（ 1 2020/234756 1^(:1^2020/054719

381

＜실시예 410 ñ 4-( ((幻-1-(4 -클로로-卜옥소- 2 -페닐- 8-( 00-프로판- 2- 일술폰이미도일)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3_

(!］피리미딘- 5(811)-온 {4-(((S)-l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-((R)-propan-2- ylsulfonimidoyl)-l,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyr ido［2,3- 비 50 111 1-5(811)-01½}의 제조

1.11((1, 311), 1.43((1, 311), 1.68 ((!, 311), 4.43( 내), 5.15 (111, 내), 6.34-8.58(111, 1111), 11.31( III)

＜실시예 411 ñ 4-(((幻-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-( )-프로판- 2- 일술폰이미도일)- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3- (1］피리미딘- 5(에)-온 {4-(((S)-l-(4-chloro-l-oxo-2-rhenyl-8-((S)-propan-2- ylsulfonimidoyl)-l,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyr ido［2,3- 선］ 1 1 (1 -5(811)-01½}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

382 1.11((1, 해), 1.43((1, 해), 1.68 ((!, 해), 4.43( 내), 5.15 (111, 내), 6.34-8.58(111, 1111), 11.31( III)

<실시예 412 ñ (3)-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 2 -일싸이오)-

1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(에)_온 {(8)- 4-( (l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(pyr 1(1111-2-71thio)-l, 2-dihydroisoquinol 111-3 - 1) 뇨 1) 0)ᄆ 0[2,3-비? 1]1111<1 1-5(811)-0116}의 제조

실시예 412에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 369에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 2 -일싸이오)- 1,2 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

383 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(8 -온을 얻었다. 4.90(111, 페, 6.26((1, 페, 6.92(111, 내), 7.26-7.55(111, 仰), 7.77(1, 내), 7.95(1, 내), 8.07((1, 내), 8.20( 내), 8.40((1, 2¾， 8.80((1, 1¾， 10.95(^,

＜실시예 413및실시예 414 ñ

실시예 413 및 실시예 414에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 390에서 설명한 것과 실질적으로 동일한제조방법으로 각실시예의 화합물을 제조하였다.

＜실시예 413＞ 4-( ((1幻-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 2 -일술피닐)_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도［2 , 3-(1］피리미딘- 5( )_온 {4-

(((13)-1-(4_(：］ ₁ 1 _01'0 - 1- ₀ X ₀ -2- ₁₎ 1 ₁₆₁ ^ 1 -8 - ( ₁₁ -2- ₇ 1 ₃₁₁ 1 ₁₁ 1)-1,2-

11) , 2020/234756 ?€1/162020/054719

384

6.90-8.90(111, 1태), 11.00(^, 1

<실시예 414> (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 2 -일술포닐)_

1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )_온 {(¾- 4- ( ( 1- ( 4-^11야 0-1-0X0-2-1)1161^ 1-8-( pyr 1

3- 1)61;]¾1)3111 10)? 14(10[2,3-(1]?>0· 111^^11-5(811)-0116}의 제조

.60((1, 예), 4.90(111, 페, 6.26((1, 페, 6.92(111, 내), 7.26-7.55(111, 仰), 7.77(1, 내), 7.95(1, 내), 8.07((1, 내), 8.20( 내), 8.40((1, 2¾， 8.80((1, 1¾， 10.95(^,

<실시예 415> (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(이소프로필싸이오)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(8)-4-

1) 뇨71) 10) 71 (10[2,3-(1]?7 1 (1111-5(811)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

385

실시예 415에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 369에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（이소프로필싸이오）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（8 -온을 얻었다.

1） 11 1）£111 110） ］ ^* 0［2,3-선］?3 1 11-5（8표）ᄀ3116｝의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

386

실시예 416에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 390에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（이소프로필술포닐）-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 5（8 -온을 얻었다. 내）, 5.01（111, 내）, 6.30（（1 , 내）, 7.25（111, 내）, 7.50-7.90（111, 仰）, 8.30（ 내）, 8.35（（1 , 내）, 8.50（（1 , 내）, 10.95（^ , 1

<실시예 417 및 실시예 418>

실시예 417 및 실시예 418에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 369에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 417> （£）-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（싸이아졸- 2 -일싸이오）-

1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2， 3-비피리미딘- 5（ ）_온 ｛（¾- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

387

4-((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(thiazol-2-ylthio)-l,2-d ihydroisoquinol 111-3 - 1)6^ 1) 0)ᄆ71， 0[2,3-(11? 1， 11 111-5(811)-0116｝의 제조

5.03(111, III), 6.30((1, III), 6.87((1, 내), 7.25(111, 내), 7.40-8.10(111, 洲)， 8.25((1， 내)， 11.00(加， III)

＜실시예 418 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(옥사탄- 3 -일싸이오)- 1 -옥소- 2 -페닐-

1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3세피리미딘- 5(예)_온 {(8)-

4-((l-(4-chloro-8-(oxetaIl-3-ylthio)-l-oxo-2-phenyl-l,2-d ihydroisoquinol 111-3 -

71) 뇨71) 0) 1 (10 [2， 비 1^^11-5(811)-0116｝의 제조

2020/234756 ?€1/162020/054719

388

4.50(111, 111) , 4.60(111, 111) , 5.05(111, 내), 5.20(111, 내), 6.30((1, 내), 6.70((1, 내), 7.20(111, 내), 7.40-7.65(111, 해), 7.75(111, 내), 8.25( 내), 10.95(^, 내), 11.70(^, 1

<실시예 419 및 실시예 420>

실시예 419 및 실시예 420에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 390에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 419> 4-(((1幻-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리미딘- 2 -일술피닐)_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )_온 {4-

(((13)-1-(4_(：] ₁ 1 _01'0 - 1- ₀ X ₀ -2- ₁₎ 1 ₁₆₁₁₇ 1

1¾11'0 0(11 ]101111-3-71 ) 1171 )3!1 110 0[2,3-(¾)ᅵ 11-5(8}1)-0116}의 제조

.66 ((!， ， 4.96 (111, 페, 6.29 - 8.66 (111,

1411)， 10.88 ( 2020/234756 ?€1/162020/054719

389

<실시예 420> （幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（피리미딘- 2 -일술포닐）_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-（1］피리미딘- 5（ ）-온 ｛（¾- 4-（（ 1-（ 4-^11 0- 1-0표0-2_1）11611 1-8-（ pyr 11111（1111-2-71 1 011 1）-1,2- 1¾년1'0 0(111 01111-3-71 ) 11 1 )3!11 0 0[2,3-(1 1· 11네]1-5(811)-0116｝의 제조

1411) , 11.13 (

<실시예 421 및 실시예 422>

실시예 421 및 실시예 422에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 407에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 421> 4-（（（幻-1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（（幻-피리미딘- 2- 술폰이미도일）- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

390

5(811)-온 {4-(((S)-l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-((S)-pyrimidine-2- sulfonimidoyl )-1, 2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido [2, 3-d]pyr 11111(1111-

¾ - 쌔요 (400·^, 0001 ₃ ) 601仰 1.64((1, 311), 4.99(111, III), 6.28-8.79(111, 1411), 10.85 ( _¾ , III)

＜실시예 422 ñ 4-( ( (幻-1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-( (幻 -피리미딘- 2- 술폰이미도일)- 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {4-(((S)-l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-((R)-pyrimidine-2 - sulfonimidoyl )-1, 2 - dihydroi soquinolin-3-yl )ethyl )amino)pyrido [2, 3-d]pyr 11111(1111- 볘)-。 }의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

391

10.84 ( _¾ , III)

＜실시예 423 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리미딘- 2 -일싸이오)_ 1，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3-비피리미딘- 5(예)_온 {(8)- 4-( (l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(pyr 11111(1111-2-71thio)-l, 2-dihydroisoquinol -3- 1)6^ 1) 0)ᄆ 0[2,311 50 ^, 1 1 5( )-01½}의 제조

것을 제외하고는 상기 실시예 369에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 2020/234756 ? 1/162020/054719

392 제조방법으로 (S)-4-( (1-(4 -클로로- 1-옥소- 2 -페닐- 8-(피리미딘- 2 -일싸이오)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-d］피리미딘- 5(8H)_온을 얻었다.

¾-NMR (400MHz, CDCb) 6 ppm 1.67 (d, 3H), 5.02 (m, 1H), 6.29 - 8.54 (m,

14H), 10.95 (m, 1H), 10.96 (m, 1H)

<실시예 424 ñ )-4-((1-(8-(2-0：61'1：-부록시)피리미딘- 5 -일)- 4 -클로로- 1- 옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2 , 3-비피리미딘- 5(¾1)_온 {( -4 - ((1-(8-(2-(!61 _1〕111: (« ) pyr 11111(1111-5_ 1 ) -4- (土 1이 ^* 0- 1-0)0-2-1)11611 1 - 1,2-(1 (11'0 0(11 ］101111-3-71 내 !· 0［2,3-(1］ᄆ 111 ］1-5(8}1)-0116}의 제조

실시예 424에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 (3)-4-((1-(8-(2-(161寸_부톡시)피리미딘- 5 -일)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

393 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(8 -온을 얻었다 1.64( 911)， 1.68((1, 예) , 4.98-5.03(^ 111) ,

6.28-8.42(111, 1예), 11.02(^, 내), 11.80(^, 1

＜실시예 425 ñ 4-（（（1幻-1-（4 -클로로- 8-（ 메틸술폰이미도일）- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2， 3-（1]피리미딘- 5（애）_온 {4-

（（（13）사，（4 111이"〔广 8-（ !1161; 1¾ 1 1 01!오 III오선0 1）사- 0X（广 2-!）11611 1-1,2- 1¾11'0 0(11 ］101111-3-71 ) 1!71 )3!1 110 0［2,3-(1 1· 11-5(8}1)-0116}의 제조

실시예 425에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 407에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 4-（（（ ）-1-（4 -클로로- 8-（ 메틸술폰이미도일）-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3-（1]피리미딘- 5（8 -온을 얻었다.

¾ -·묘 （■ ， 0犯1 ₃ ） 1.68 （（1, 예）, 3.46 예）, 5.11 （111, 페,

6.29 - 8.55 （111, 1111） , 10.53 （111, 내） , 10.92

＜실시예 426 및 실시예 427＞ 2020/234756 ? 1/162020/054719

394 실시예 426 및 실시예 427에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 369에서 설명한 것과 실질적으로 동일한제조방법으로 각실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 426> (3)-4-((1-(8- 61·!;-부틸싸이오)- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4-

((l-(8-(tert-butylthio)-4-chloro-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihyd roisoquinolin-3- 71)6 1) 10)?>0 (10[2,3-(1:山50 1111(1 1-5( )-¥16}의 제조

1.55（911， ， 1.66（（1, 예）, 5.02（111, 페, 6.30（（1, 내）, 7.17（111, 내）, 7.45-7.80（111, ）, 8.24（ 내）, 10.95（^, 내）, 11.30（^, 1

<실시예 427> （幻-4-（（ 1-（4 -클로로- 8 -머캅토- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3- 피리미딘- 5（811）-온 {（8）-4-

71） 뇨71） 10） 1 （10[2,3-비?71· 1 1!-5（811）-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

395

4.95(111, 페, 6.35((1, 페, 7.22(111,

1¾， 7.35-7.95(111, ), 8.32( 1¾， 11.00(^, 1¾， 12.50(^,

<실시예 428내지 실시예 430>

실시예 428 내지 실시예 430에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 362에서 설명한 것과 실질적으로 동일한제조방법으로 각실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 428> (幻-4-(( 1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 4 -일옥시)- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3- 피리미딘- 5(811) -온 ｛(8)-4-

((1_(4 111(^ 0-1-0X0-2-1)1161^ 1-8-( pyr 1

1) 1!>])£1111 10 ｝0' 0[2,3-비?>0 11 (1111-5(811)-0116｝의 제조 2020/234756 1^（:1^2020/054719

396

.60（111, 래）, 7.11（111, 내）, 7.25-7.85（1 洲）, 8.20-8.35（1 래）, 10.95（加, 내）,1.05（加, 페

＜실시예 429 ñ （3）-4-（（1-（4 -클로로-卜옥시- 2 -페닐- 8-（피리딘- 4 -일메톡시）_ ，2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2,3- 피리미딘- 5（ ）_온 ｛（8）--（（l-（4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-（pyr 1（1111-4 - 7 ^61^X7）-!, 2-dihydroisoquinol 111-- 1） 11 1）크111 10）ᄆ 1 （10[2,3-（1]? 1，11 （1 1-5（811）-01½｝의 제조

2020/234756 ? 1/162020/054719

397

¾ -·묘（400 , 0犯1 ₃ ） 6 ?， 1.67（（1, 예）, 5.02（111, 페, 5.24（ 2¾， 6.29（（1, 내）, 6.91（（1, 내）, 7.23（111, 내）, 7.40-7.80（111, 9¾, 8.23（ 내）, 8.55（（1, 래）, 10.95（^, 내）, 11.05（^, 1

＜실시예 430 ñ （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（피리딘- 2 -일메특시）_

1 , 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2 , 3-비피리미딘- 5（에）_온 ｛（¾-

내）, 7.00（（1, 내）, 7.15（111, 내）, 7.22（111, 내）, 7.40-7.70（111, 개）, 7.80（111, 내）, 7.92（（1, 내）, 8.23（ 내）, 8.52（111, 내）, 10.95（^, 내）, 11.10（^, 1

＜실시예 431 내지 실시예 433 ñ

실시예 431 내지 실시예 433에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 2020/234756 ? 1/162020/054719

398 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 390에서 설명한 것과 실질적으로 동일한제조방법으로 각실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 431> 4-( ((1幻-1-(4 -클로로- 8-(옥세탄- 3 -일술피닐)- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3-(1]피리미딘- 5(에)_온 {4-

80-

5.20(111, 태), 6.31((1, 내), 7.22(111, 내), 7.50-7.80(111, 해), 7.95(111, 내), 8.10- 8.40(111, 예), 11.00(^, 1

<실시예 432 ñ (¾-4-(( 1-(4 -클로로- 8-(옥세탄- 3 -일술포닐)- 1 -옥소- 2 -페닐_

1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )-온 {(¾-

4- ( ( 1- ( 4_(± 101 ^* 0-8- ( 0X6 811-3-71 1로 011 1 ) - 1-0X0-2-1)1161171-1, 2-(111¾ · 01 에 1^1111-

3- 1) 뇨 1)3 110) 504(10[2,3-(1]?>0411 11-5(¾1)-0116}의 제조 2020/234756 ?€1/162020/054719

399 내）, 5.02（111, 내）, 5.07（1, 내）, 5.65（111, 내）, 6.31（（1, 내）, 7.20（111, 내）, 7.50- 7.65（111, 태）, 7.75（111, 내）, 7.90（1, 내）, 8.27（ 내）, 8.38（（1, 내）, 8.59（（1, 내）, 10.97（^, 내）, 11.40（^, 1

<실시예 433> （3）-4-（（1-（8- 61"1;-부틸술포닐）- 4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2， 3-（1]피리미딘- 5（811） -온 ｛（5）-4-

（（1-（ 8- -1）1^ 1 1ί 011 1） -4-^ 1 0-1-00-2-1）]1611 1-1, 2-（111^（11· 01 에 1^1111-3- 1）근1;1¾나）£1111 10）? 14（10[2,3-（1:山 1 11 （1 1-5（ ）-0116｝의 제조

2020/234756 ? 1/162020/054719

400 1.45(911， ， 1.67((1, 311) , 5.00(111, 111) , 6.28((1, 내), 7.20(111, 내), 7.40-7.60(111, 태), 7.70(111, 내), 7.80(1, 내), 8.24( 내), 8.40(111, 래), 11.00(^, 1

<실시예 434 ñ (幻-4-( (1-(4 -클로로- 8-(에틸싸이오)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5(811)-온 {(5)-4-

실시예 434에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 369에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 8-（에틸싸이오）- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（8 -온을 얻었다. 1.39 （ᄂ 예）, 1.68 （（!, 예）, 2.84-2.92（^ 래） , 5.04 （111, 내） , 6.29 - 8.24 （111, 1111） , 10.82 （111, 내） , 10.92 （ 2020/234756 ? 1/162020/054719

401

<실시예 435 및 실시예 436>

실시예 435 및 실시예 436에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 407에서 설명한 것과 실질적으로 동일한제조방법으로 각실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 435> 4-( ((幻-1-(4 -클로로- 8-( 0-에틸술폰이미도일 )- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2 , 3-(1]피리미딘- 5( )_온 {4-

<실시예 436> 4-（（（幻-1-（4 -클로로- 8-（ ）-에틸술폰이미도일）- 1 -옥소- 2 -페닐_ 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도 [2 , 3-（1]피리미딘- 5（애）_온 {4-

（（（ ） - 1-（ 4- 1야 0-8-（（ £） 뇨 1 1 0간오 III 1（10 1） - 1-0X0-21）116117卜 1 , 2- 1¾년1'0 0（11111101111-3-71） 1¾ ）31 110 1· 0[2,3신 1· 1 5（811）기）116}의 제조 2020/234756 1^(:1^2020/054719

402 해), 1.70 ((!, 해), 3.55-3.78 (111, 래), 4.90 (111, 내), 6.26 - 8.50 (111, 1111), 10.52 ( _¾ , 내), 10.88 ( _¾ , III)

＜실시예 437 ñ (3)-4-((1-(4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-(피리딘- 3 -일옥시 )-1,2- 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도 [2,3- 피리미딘- 5(811) -온 {(8)-4- ((l-(4-chloro-l-oxo-2-phenyl-8-(pyr idin-3-yloxy)-l,2-dihydroisoquinol 111-3- 1） 뇨 1） 0）ᄆ 0[2,3-비? 1]1111<1 1-5（811）-0116｝의 제조

실시예 437에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 362에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 （幻-4-（（1-（4 -클로로- 1 -옥소- 2 -페닐- 8-（피리딘- 3 -일옥시）- 1,2- 2020/234756 1^(:1^2020/054719

403 디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［2,3-(1］피리미딘- 5(8 -온을 얻었다. 5.05(111, 페, 6.30((1, 페, 7.03((1, 내), 7.15-7.35(111, 예), 7.40-7.60(^ 태), 7.60-7.75(^ 래), 7.90(111, 내), 8.20- 8.35(111, 래), 11.00(^, 1

＜실시예 438 ñ (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2-(1 -하이드록시시클로부틸)피리미딘- 5 -일 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일)에틸)아미노)피리도［ 2 , 3 - (11피리미딘- 5(811)-온 { ( 8 ) -4 - ( ( 1- ( 4-ch 1or 0-8 - (2-(l-hydroxgcyc 1obut71)pyr 1III 1 (1111-5- yl)-l-oxo-2-phenyl-l,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)p yrido［2,3 - (1］ᄆ71 111 1-5(811)-0116}의 제조

실시예 438에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 (幻-4-((1-(4 -클로로- 8-(2-(1 -하이드록시시클로부틸)피리미딘- 5 -일)- 1 -옥소- 2 - 2020/234756 ?€1/162020/054719

404 페닐- 1,2 -디하이드로이소퀴놀린- 3 -일）에틸）아미노）피리도［2,3-（1］피리미 딘- 5（ ）- 온을 얻었다.

¾ -·묘 (400 ， 0犯1 ₃ ) 6 ?， 1.69((1, 예), 5.05(111, 페, 6.30((1, 페, 7.03((1, 내), 7.15-7.35(111, 예), 7.40-7.60(^ 태), 7.60-7.75(^ 래), 7.90(111, 내), 8.20- 8.35(111, 래), 11.00(^, 1

<실시예 439 및 실시예 440>

실시예 439 및 실시예 440에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 280에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 각 실시예의 화합물을 제조하였다.

<실시예 439> ）-4 -클로로- 1 -옥소- 3-（1-（（5 -옥소-크^-디하이드로피리도比 - 비피리미딘- 4 -일）아미노）에틸）-2 -페닐- -（피리딘- 4 -일메틸）-1 , 2 - 디하이드로이소퀴놀린- 8 -카르복사미드 ｛（8） _4_（土 1이 ^* 0- 1-0표0_3 -（ 1-（（ 5-0표0_5 , 8- ] pyr 11111(1111-4- 1 ) 오 110 ) 6七 11 1 ) -요- 1 - _ ( pyr 1 (1111-4 - 111使 1; 1! 1 ) - 1， 2-(111¾ 0오 오 1101오 1½-8 -。 1 «3!11오 (¾ }의 제조 2020/234756 1^（:1^2020/054719

405 내）， 6.50（111, 내）， 7.20（111, 내）， 7.30-7.80（1 1 ）, 8.08（111, 래）, 8.40（211， 加）， 10.90（加, III）

＜실시예 440 ñ（¾-4 -클로로- 1 -옥소- 3-（1_（（5 -옥소- 5,8 -디하이드로피리도［2,3 - 선］피리미딘- 4 -일）아미노）에틸） ，2 -디페닐- 1， 2 -디하이드로이소퀴놀린- 8- 카르복사미드 ｛（8） -4_（± 1（ 0 - 1-00-3 -（1-（（ 5-00-5， 8-（111! （ 에 1^［2,3-

（1］ᄆ 111에11-4- 1） 0）6 1） ，2- 6 卜1，2선 0 0¾1! 101 ½-8 - 0요1 ^* 1）〔 3111 6｝의 제조

2020/234756 ? 1/162020/054719

406 4.98(111, 페, 6.22(6, 페, 7.02(111, 내), 7.10-7.25(111, 예), 7.35-7.80(111, 9¾, 8.10(111, 내), 8.17( 대), 10.95(^, 내), 11.02(^, 1

＜실시예 441 ñ 4-(((幻-1-(4 -클로로- 8-((¾-1 -하이드록시에틸)- 1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 -다이하이드로아이소퀴놀린- 3 -일 )에틸)아미노)피리도 [2， 3- ₍ 1]피리미딘- 5( )-온

실시예 441에서는 해당 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 361에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 제조방법으로 4-( ( (幻-1-(4 -클로로- 8-(比)-1 -하이드록시에틸 )-1 -옥소- 2 -페닐- 1 , 2 - 다이하이드로아이소퀴놀린- 3 -일 )에틸 )아미노)피리도 [2 , 3- ₍ 1]피리미딘- 5(8 -온을 얻었다.

1.70(611， 111), 4.92(111， ， 5.02-5.07( , 10.93(111， (1) 2020/234756 ?€1/162020/054719

407

<실험예 1> 31(-5에 대한 억제 활성 특성 평가 본 발명에 따른 실시예 1 내지 441 화합물 각각의 PI3K-S에 대한 억제 활성 검증실험을 위해 하기와 같은실험을수행하였다.

PI3K(pll08 / p857) (h)를 10 [M포스파티딜 이노시톨 -4 , 5 -비스포스페이트 및

Mg/ATP (필요에 따른 농도로)를 함유하는 분석 완충액 중에서 배양하였다. 반응은 Mg/ATP 혼합물의 첨가에 의해 개시되었고， 실온에서 30분 동안 배양한 후 EDTA 및 포스파티딜 이노시톨 -3 , 4 , 5 -트리스포스페이트를 함유하는 정지액 (stop solut ion)을 첨가하여 반응을 정지시키고 바이오틴화 (biot inylated)시켰다.

Eu-표지된 항- GST 단클론 항체 (europium-label led ant i -GST monoclonal ant ibody) , GST-태그 GRP1 PH 도메인 (GST-tagged GRP1 PH domain) 및 스트렙 트아비딘-알로피코시아닌 (streptavidin-al lophycocyanin)을 함유하는 검출 완충액을 첨가 하였다. 플레이트를 시간 분해 형광 모드 (t ime-resolved f luorescence mode)로 판독하고， 균질 시간-분해 형광 (homogeneous t ime-resolved f luorescence , HTRF) 신호는 HTRF = 10000 x (Em 665 nm / Em 620 nm)에 따라 결정하였다.

<실험예 2> DNA-PK에 대한 억제 활성 특성 평가

본 발명에 따른 실시예 1 내지 441 화합물 각각의 DNA-PK에 대한 억제 활성 검증실험을 위해 하기와 같은실험을수행하였다.

DNA-PK(h)를 50 nM GST-cMyc-p53 및 MgMTP (필요에 따른 농도로)를 함유하는 분석 완충액 중에서 항온 처리하였다. 반응은 Mg/ATP 혼합물의 첨가에 의해 2020/234756 ?€1/162020/054719

408 개시되었고， 실온에서 30 분 동안 배양한 후 mTA를 함유하는 정지 용액을 첨가하여 반응을 정지시시켰다. d2 -표지된 항- GST 단일 클론 항체 (d2-label led ant i-GST monoclonal ant ibody)와 인산화 p53에 대한 Eu_표지된 항-인산화 Serl5 항체 (Europium-label led ant i-phospho Serl5 ant ibody)를 함유하는 검출 완충액을 첨가하였다. 플레이트는 시간-분해 형광 모드에서 판독하고， 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 신호는 HTRF = 10000 x (Em 665 nm / Em 620 nm)에 따라 결정하였다.

실험예 1 및 실험예 2 각각의 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

【표 2]

2020/234756 1^(:1^2020/054719

413

분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할수 있을 것이다.