PYRROLOPYRIDIN-DERIVATE UND DEREN VERWENDUNG ZUR NUKLEARMEDIZINISCHEN BILDGEBUNG

[0001] Die Erfindung betrifft Pyrrolopyridin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel. Die Erfindung betrifft insbesondere ¹⁸ F-fluorierte Pyrrolopyridin- Derivate und deren Verwendung als Radiopharmaka zur nuklearmedizinischen Bild- gebung von Sigma-2-Rezeptoren mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET).

[0002] Sigma-2 -Rezeptoren werden insbesondere im Zentralnervensystem exprimiert, insbesondere in Bereichen, die das motorische Verhalten steuern. Eine hohe Expressi on der Sigma-2-Rezeptoren wird auch in Tumorzellen, beispielsweise Hirntumoren, gefunden. Die Rezeptoren sind offenbar an einer Vielzahl von Erkrankungen beteiligt.

[0003] Aus EIS 2014/0328755 Al sind Derivative mit anelliertem Benzolring der nachstehenden allgemeinen Formel PA-1 bekannt. Diese Verbindungen sind als hoch selektive Sigma-Rezeptor-Liganden beschrieben. Es wird daher in EIS 2014/0328755 Al vorgeschlagen, diese Verbindungen zur Untersuchung der Schmerzverarbeitung und von Gedächtnisstörungen einzusetzen. Ein Beispiel einer Verbindung der allge meinen Formel PA-1 ist die nachstehend gezeigte Verbindung der Formel PA-2.

(Formel PA-1) (Formel PA-2)

Die Verbindung der Formel PA-2 ist ein Indolyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-Derivat.

[0004] Radiofluorierte Indolyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Derivate sind aus L. Wang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 25 (2017) 3792-3802, be kannt. Dabei handelt es sich um die nachstehend gezeigten Verbindungen der Formel PA- 3 und PA-4. (Formel PA-3) (Formel PA-4)

[0005] Es besteht jedoch nach wie vor der Bedarf an hochaffinen und hochselektiven Liganden für Sigma-2-Rezeptoren, die als Radiopharmaka zur nuklearmedizinischen Bildgebung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eingesetzt werden können. Die Verwendung der Positronen-Emission-Tomographie (PET) erfordert dar über hinaus Verbindungen, die die Einführung eines radioaktiven Isotops auf einfache Weise ermöglichen. Das heißt, die Verbindungen müssen nicht nur hochaffm und se lektiv für Sigma-2-Rezeptoren sein, sondern auch die aufwandsarme Einführung eines radioaktiven Isotops ermöglichen.

[0006] Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es sollen insbesondere Pyrrolopyridin-Derivate angegeben werden, die eine hohe Affinität und Selektivität gegenüber dem Sigma-2-Rezeptor besitzen. Ins besondere sollen Verbindungen angegeben werden, die als Radiopharmaka für In- vivo-Untersuchungen zur Expression der Sigma-2-Rezeptoren in Organismen mittels Positronen-Emissions-Tomographie genutzt werden können.

[0007] Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 6, 7, 10, 11, 14 und 15 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Unteransprüche.

[0008] Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel I vorgesehen: (Formel I)

worin

Ar ein Pyridin-Ring ist;

R ¹ Wasserstoff oder Fluor ist;

R ² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, -CN, -N0 ₂ , -N(R ³ R ⁴ ), -(CR ⁹ R ¹⁰ )p-C(O)-N(R ⁵ R ⁶ ), -(CR ⁹ R ¹⁰ ) _q -CHO, -(CR ⁹ R ¹⁰ ) _r -C(O)- (CR ⁹ R ¹⁰ ) _S -R ⁷ , -(CR ⁹ R ¹⁰ ) _t -O-(CR ⁹ R ¹⁰ ) _v -R ⁸ oder einer verzweigten oder unverzweigten, substituierten oder unsubstituierten Ci-Ci2-Alkylgruppe besteht;

R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ und R ⁷ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Ci-Ci2-Alkylgruppe sind;

R ⁸ eine verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-C12- Alkylgruppe ist;

R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Halo gen, verzweigtes oder unverzweigtes, unsubstituiertes oder substituiertes Ci-Ci2-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl sind;

1 1, 2, 3 oder 4 ist;

m 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass 1 + m nicht größer als 4 ist;

n 1, 2 oder 3 ist; und

p, q, r, s, t und v unabhängig voneinander 0 oder eine Ganzzahl von 1 bis 6 sind.

[0009] Die Gruppe Ar ist ein Pyridin-Ring, der gemeinsam mit dem anellierten Pyr- rol-Ring eine Pyrrolopyridin-Gruppe bildet. Die Verbindung der allgemeinen For mel I kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I-A, eine Verbindung der allge meinen Formel I-B, eine Verbindung der allgemeinen Formel I-C oder eine Verbin dung der allgemeinen Formel I-D sein, (Formel I-D), worin R ¹ , R ² , 1, m und n jeweils wie oben definiert sind. [0010] Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I-A, I-B, I-C und I-D weisen eine bicyclische Einheit der allgemeinen Formel VII auf:

(Formel VII) worin 1 und m wie oben definiert sind. Bei einer Einheit der allgemeinen Formel VII kann es sich um eine der folgenden Einheiten handeln:

[0011] Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann eine radiofluorierte Verbin dung sein. Es kann beispielsweise vorgesehen sein, dass R ¹ [ ¹⁸ F]Fluor ist. Es kann vorgesehen sein, dass, wenn R ¹ Fluor ist, R ² nicht Fluor ist. Es kann vorgesehen sein, dass, wenn R ¹ Fluor ist, die Verbindung der allgemeinen Formel I kein weiteres Flu oratom enthält.

[0012] Es kann vorgesehen sein, dass R ¹ Fluor ist, R ² Wasserstoff ist, 1 2 ist, m 1 ist und n 2 ist. Sind 1 2 und m 1, so handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel I um ein 6,7-Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Es kann vorgesehen sein, dass p, q, r, s, t und v jeweils 0 sind. [0013] Weist die Verbindung der allgemeinen Formel I kein [ ¹⁸ F]Fluor auf, so kann sie ein oder mehrere andere Radioisotope enthalten. In einem Beispiel können ein o- der mehrere Wasserstoffatome durch Tritiumatome ersetzt sein. In einem anderen Beispiel können ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch [ ^u C]Kohlenstoff ersetzt sein. In einem weiteren Beispiel kann ein Iodatom durch [ ¹²⁵ I] ersetzt sein.

[0014] Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der all gemeinen Formel I hochaffine und hochselektive Liganden für Sigma-2-Rezeptoren darstellen. Die Verbindungen der Formel I können daher für die Diagnostik und The rapie von Erkrankungen eingesetzt werden, die mit der Exprimierung des Sigmar- Rezeptors verbunden sind.

[0015] Verbindungen der Formel I, bei denen R ¹ Fluor, insbesondere [ ¹⁸ F]Fluor ist, sind hochaffine und hochselektive Sigma-2-Rezeptorliganden, die zur nuklearmedizi nischen Diagnostik und Therapie genutzt werden können. Die erfindungsgemäßen ¹⁸ F-markierten Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Radiotracer einge setzt und für //MvVo-Untersuchungen der Expression von Sigma-2-Rezeptoren in Or ganismen durch Positronen-Emissions-Tomographie genutzt werden. Diese Untersu chungen ermöglichen es zudem, genauere Kenntnisse über die Wirkung von Refe renzbindungen zu gewinnen und somit neben der Entwicklung eines nuklearmedizini schen Pharmakons bzw. Radiopharmakons Zugang zu neuartigen Arzneimitteln zu erhalten bzw. einen wichtigen Beitrag zur Evaluierung von Sigma-2-Rezeptoren zu leisten.

[0016] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können bei spielsweise für die Diagnostik und Therapie von Erkrankungen des Zentralnervensys tems und Tumorerkrankungen, wie Gehimtumorerkrankungen, genutzt werden. Das gilt insbesondere für ¹⁸ F-markierte Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die er findungsgemäßen Verbindungen können somit als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel für Erkrankungen des Zentralnervensystems und Tumorerkrankungen genutzt werden. Ebenso kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel für neurode- generative Erkrankungen und Tumorerkrankungen genutzt werden.

[0017] Der Ausdruck„Alkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, ins besondere auf eine einwertige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffato men, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt 1 bis 6 Koh lenstoffatomen. Beispiele von Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, .svc-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, n- Hexyl, Octyl, Dodecyl und dergleichen. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls mit einem o- der mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dia- lkylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben.

[0018] Der Ausdruck„Alkenyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, insbesondere auf eine einwertige aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer verzweigten oder unverzweigten Kohlenstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei der mindestens eine Doppelbindung enthalten ist. Beispiele der C2-C6-Alkenylgruppe umfassen eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine

2-Propenylgruppe, eine 1-Butenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine

3-Butenylgruppe, eine Pentenylgruppe und eine Hexenylgruppe. Die Alkenylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Ami no, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben.

[0019] Der Ausdruck„Alkoxy“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, ins besondere auf eine Gruppe der Formel -OR, worin R eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxykomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen. Die Alkoxygruppe kann gegebenen falls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkyla mino oder Dialkylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben. [0020] Der Ausdruck„Acyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf eine Gruppe der Formel -C(=0)R, wobei R Wasserstoff oder Alkyl, wie hierin defi niert, ist.

[0021] Der Ausdruck„Halogen“ bezieht sich, sofern nicht anderes angegeben ist, auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Ausdruck Fluor kann das nicht-radioaktive Isotop ¹⁹ F oder das radioaktive Isotop ¹⁸ F bezeichnen. Der Ausdruck Iod kann das nicht radioaktive Isotop ¹²⁷ I oder das radioaktive Isotop ¹²⁵ I bezeichnen.

[0022] Der Ausdruck„Aryl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf eine cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die aus einem mono-, bi- oder tricyclischen aromatischen Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, besteht. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls eine substituierte A- rylgruppe sein. Beispiele von Arylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Adamantyl, Naphthalenyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pen- talenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl, Diphenylsulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benz- ofuranyl, Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Ben- zopiperadinyl, Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendi- oxyphenyl, Ethylendioxy phenyl und dergleichen, einschließlich teilweise hydrierte Derivate davon. Der Ausdruck„substituierte Arylgruppe“ bezieht sich insbesondere auf eine Arylgruppe, die gegebenenfalls unabhängig mit ein bis vier Substituenten, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Hete roalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Harnstoff, Amido, Alkansulfonyl, -COR (worin R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), -(CR’R”) _n -COOR (worin n eine Ganzzahl von 0 bis 5 ist, R’ und R” unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cyc- loalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist) oder -(CR’R”) _n -CONR ^a R ^b (worin n eine Ganzzahl von 0 bis 5 ist, R’ und R” unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R ^a und R ^b unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cyc- loalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl sind), substituiert ist. Die Arylgruppe kann, so fern nichts anderes angegeben ist, ein- oder mehrwertig, beispielsweise ein- oder zweiwertig sein.

[0023] Bei den Verbindungen der Formel I kann es sich um radioaktiv-markierte Verbindungen handeln. Sie können daher als Radiopharmaka eingesetzt werden, bei spielsweise als Radiopharmaka zur nuklearmedizinischen Bildgebung mittels Positro- nen-Emissions-Tomographie. Die radioaktiv-markierte Verbindung enthält vorzugs weise das radioaktive Isotop ¹⁸ F. Es kann sich aber auch um ein anderes radioaktives Isotop wie z. B. ⁿ C, ³ H, ¹²³ I oder ¹²⁵ I handeln.

Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Präkursor der allgemeinen Formel I-P vorgesehen:

(Formel I-P)

worin

Ar ein Pyridin-Ring ist;

AG eine Abgangsgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydro- xy, -NO2, Halogen, tert- Butyl, einem Diazonium-Ion, einem Diazonium-Salz, einem Trialkylammonium-Ion, einem Trialkylammonium-Salz, einem Dialkoxyaren, Sul- foxid, Boronsäure, Boronsäureester, Alkylzinn, Arylzinn, einem Iodonium-Ion, einem Iodonium-Salz, einem Iodonium-Ylid, einem Toluolsulfonsäureester, einem Methyl sulfonsäureester und einem Trifluormethylsulfonsäureester besteht;

R ² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, -CN, -NO2, -N(R ³ R ⁴ ), -(CR ⁹ R ¹⁰ ) _p -C(O)-N(R ⁵ R ⁶ ), -(CR ⁹ R ¹⁰ ) _q -CHO, -(CR ⁹ R ¹⁰ ) _r -

C(O)(CR ⁹ R ¹⁰ ) _s -R ⁷ , -(CR ⁹ R ¹⁰ ) _t -O-(CR ⁹ R ¹⁰ ) _v -R ⁸ oder einer verzweigten oder unver zweigten, substituierten oder unsubstituierten Ci-Ci2-Alkylgruppe besteht; R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ und R ⁷ unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Ci-Ci2-Alkylgruppe sind;

R ⁸ eine verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-C12- Alkylgruppe ist;

R ⁹ und R ¹⁰ unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen Wasserstoff, Halo gen, verzweigtes oder unverzweigtes, unsubstituiertes oder substituiertes Ci-Ci2-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes C2-C6-Alkenyl sind;

1 1, 2, 3 oder 4 ist;

m 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass 1 + m nicht größer als 4 ist;

n 1, 2 oder 3 ist; und

p, q, r, s, t und v unabhängig voneinander 0 oder eine Ganzzahl von 1 bis 6 sind.

[0024] Der erfindungsgemäße Präkursor kann insbesondere zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt werden. In diesem Fall entspricht der erfindungsgemäße Präkursor der Verbindung der allgemeinen Formel I, außer dass die Abgangsgruppe AG des erfindungsgemäßen Präkursors durch den Rest R ¹ der Ver bindung der allgemeinen Formel I ersetzt ist. Abgesehen davon stimmen der Präkur sor und die Verbindung der allgemeinen Formel I überein.

[0025] Bevorzugte Abgangsgruppen sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Brom, einer Boronsäure, einem Boronsäureester, einem Iodonium-Ion, einem Iodonium-Salz und einem Iodonium-Ylid besteht. Stärker bevorzugte Abgangsgruppen sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Brom, einer Boronsäure, einem Boronsäureester und Io donium-Ylid besteht. Besonders bevorzugte Abgangsgruppen sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Boronsäure, Boronsäureester und Iodonium-Ylid besteht. Ein Beispiel eines Boronsäureesters ist 2,4,4,5,5-Pentamethyl-l,3,2-dioxaborolan. Bevor zugte Iodonium-Ylide sind sterisch gehinderte spirozyklische Iodonium-Ylide.

[0026] Es kann vorgesehen sein, dass R ² in der Verbindung der allgemeinen Formel I- P nicht Fluor ist. Es kann vorgesehen sein, dass der Präkursor kein Fluoratom enthält. [0027] Es kann in der allgemeinen Formel I-P vorgesehen sein, dass R ¹³ eine Ab gangsgruppe ist, R ² Wasserstoff ist, 1 2 ist, m 1 ist und n 2 ist. Es kann vorgesehen sein, dass p, q, r, s, t und v jeweils 0 sind.

[0028] Ein Beispiel eines erfindungsgemäßen Präkursors ist 2-[4-(6-Brom-l H- pyrrolo[2,3-Z ]pyridin-l-yl)butyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochin olin (Ver bindung A5). Ein anderes Beispiel eines erfindungsgemäßen Präkursors ist 6,7- Dimethoxy-2-{4-[6-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)-lF/-pyrrolo[2,3- /’jpy-ri di n-1 -yljbutyl }- 1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Verbindung A6). Verbindung A5 kann jedoch auch zur Herstellung von Verbindung A6 verwendet werden.

[0029] Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner die Verwendung des erfindungsgemä ßen Präkursors zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I vorgese hen.

[0030] Insbesondere Präkursoren, die als Abgangsgruppe eine Boronsäure, einen Boronsäureester oder ein sterisch gehindertes spirozyklisches Iodonium-Ylid aufwei sen, ermöglichen es, wenig bzw. nicht aktivierte Positionen in Aromaten wie Pyridin- Derivaten mit [ ¹⁸ F]Fluorid zu markieren. Präkursoren mit einer dieser Abgangsgrup pen sind daher besonders für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen For mel I, in der R ¹ [ ¹⁸ F]Fluorid ist, geeignet.

[0031] Die Erfindung unterscheidet sich daher vom Stand der Technik insbesondere dadurch, dass sie die nukleophile aromatische Substitution mit [ ¹⁸ F]Fluorid an der Py- ridylgruppe von Pyrrolopyridin-Derivaten und die anschließende Verwendung der so erhaltenen Verbindungen als Radiotracer für die nuklearmedizinische Bildgebung von Sigma-2-Rezeptoren mittels Positronen-Emissions-Tomographie ermöglicht. Die Er findung stellt Präkursoren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bereit, in denen R ¹ [ ¹⁸ F]Fluor ist. Die Erfindung ermöglicht somit die Evaluierung, ob Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ¹ [ ¹⁸ F]Fluor ist, als Radio pharmaka für die präklinische und klinische nuklearmedizinische Bildgebung geeig- net sind. Für eine solche Evaluierung können auch solche Verbindungen der allge meinen Formel I eingesetzt werden, in denen R ¹ nicht-radioaktives Fluor ist.

[0032] Nach Maßgabe der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung ei ner Verbindung der allgemeinen Formel I vorgesehen, wobei ein Präkursor der allge meinen Formel I-P zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird. Insbesondere kann der Präkursor zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I um gesetzt werden, in der R ¹ [ ¹⁸ F]Fluor ist.

[0033] Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ¹ nicht radioaktives Fluor ist, kann folgendermaßen vorgegangen werden. In einem ersten Schritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II zu einer Verbindung der all gemeinen Formel III umgesetzt, wie in Schema 1 gezeigt ist:

Schema 1

In den Formeln II und III haben die Gruppen Ar, R ¹ und R ² sowie n die oben im Zu sammenhang mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I angegebenen Be deutungen, wobei R ¹ nicht [ ¹⁸ F]Fluor ist. Formel II zeigt ein Pyrrolopyridin-Derivat. Zur Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II gemäß Schema 1 kann die Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Natriumhydrid (NaH) mit einem a,w -Dibromalkan umgesetzt werden. Bei dem a,w-Dibromalkan kann es sich je nach Bedeutung von n um 1,3-Dibrompropan (n = 1), 1,4-Dibrombutan (n = 2) oder 1,5-Dibrompentan (n = 3) handeln. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) erfolgen.

[0034] Die Verbindung der allgemeinen Formel III kann in einem zweiten Schritt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ¹ nicht-radioaktives Fluor ist, umgesetzt werden, wie in Schema 2 gezeigt ist:

(Schema 2)

In Formel IV haben die Gruppen Ar, R ¹ und R ² sowie 1, m und n die oben im Zusam menhang mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I angegebenen Bedeu tungen, wobei R ¹ nicht [ ¹⁸ F]Fluor ist. Bei der Verbindung der Formel IV kann es sich je nach Bedeutung von m und 1 um folgende Verbindungen handeln:

[0035] Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-Pa, in der AG Brom ist, kann folgendermaßen vorgegangen werden. In einem ersten Schritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt, wie in Schema 3 gezeigt ist:

Schema 3 Dazu kann, wie im Zusammenhang mit den Schemen 1 und 2 beschrieben, vorgegan gen werden. In den Formeln V, VI und I-Pa haben die Gruppen Ar und R ² sowie 1, m und n die oben im Zusammenhang mit der erfmdungsgemäßen Verbindung der For mel I-P angegebenen Bedeutungen, wobei R ¹ Brom ist.

[0036] Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-Pb, in der AG ein Boronsäureester ist, kann, wie in Schema 4 gezeigt ist, vorgegangen werden. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel I-Pa mit einem Boronsäureester wie bei spielsweise 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-Octamethyl-2,2’-bis(l,3,2-diox aborolan) umgesetzt. Es kann j edoch auch ein anderer Boronsäureester eingesetzt werden.

Schema 4 Dazu können die Verbindung der allgemeinen Formel I-Pa und der Boronsäureester in Gegenwart von Kaliumacetat in einem organischen Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan umgesetzt werden. In den Formeln I-Pa und I-Pb haben die Gruppen Ar und R ² sowie 1, m und n die oben im Zusammenhang mit der erfmdungsgemäßen Verbindung der Formel I-P angegebenen Bedeutungen. In I-Pa ist R ¹ Brom. In I-Pb ist R ¹ eine 4, 4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl-Gruppe.

[0037] Schema 5 veranschaulicht die Umsetzung eines erfmdungsgemäßen Präkur sors zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ¹ [ ¹⁸ F]Fluorid ist.

Schema 5

Die Einführung von [ ¹⁸ F]Fluorid kann dabei beispielsweise in Gegenwart eines Pha sentransferkatalysators oder Kryptanden erfolgen. Beispielsweise kann die Umset zung in Gegenwart eines Komplexes aus [ ¹⁸ F]F /K222/K ⁺ oder in Gegenwart eines [ ¹⁸ F]Tetrabutylammoniumfluorid-Komplexes ([ ¹⁸ F]TBAF) erfolgen. Die Umsetzung kann in polaren aprotischen oder polaren protischen Lösungsmitteln wie Acetonitril (MeCN), Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) erfolgen.

[0038] Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, die die Erfindung nicht einschränken sollen, unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigen

Fig. 1 ein mittels UV-Detektion erhaltenes Chromatogramm von Al zum Nach- weis von Verbindung [ ¹⁸ F]A1; und

Fig. 2 ein mittels Radiodetektion erhaltenes HPLC-Chromatogramm zum Nach weis von Verbindung [ ¹⁸ F]A1.

[0039] Beispiele erfmdungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben. Die Strukturen der in Tabelle 1 angegebenen Beispiele 1 bis 7 wurden durch ^-NMR, ¹³ C-NMR, ¹⁹ F-NMR und ESI-Massenspektroskopie bestätigt. Tabelle 1:

Die Verbindungen Al, [ ¹⁸ F]A1, A2, A3, A4 und A5 sind beispielhafte Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen A6 und A7 sind beispielhafte Verbin dungen der allgemeinen Formel I-P. Die Verbindungen Al, A2, A3, A4 und A5 sind nicht-radiofluorierte Verbindungen.

Allgemeines Syntheseverfahren für die Verbindungen Al bis A5

[0040] Die Verbindungen Al bis A5 wurden in Anlehnung an die aus L. Wang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 25 (2017) 3792-3802, bekannte Syntheseroute wie folgt dargestellt, wobei die Reaktionsbedingungen geringfügig modifiziert wur den. NaH (60 %, Suspension in Mineralöl, 1,3 mmol, 1,3 Äq.) wurde zu einer Lösung des fluortragenden Pyrrolopyridins (z. B. Verbindung 1, 1,0 mmol, 1,0 Äq.) in DMF zugesetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1,4- Dibrombutan (10 mmol, 10 Äq.) wurde weiter bei Raumtemperatur gerührt, bis ein vollständiger Umsatz per Dünnschichtchromatographie detektiert werden konnte. An schließend wurde NaFICCb-Lösung (5 % in Wasser, 20 ml) zugegeben und zweimal mit 10 ml Dichlormethan (DCM) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSCri getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das er haltene Öl wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt verwendet. Dazu wurde es in 5 ml wasserfreiem Acetonitril (MeCN) gelöst, und 6,7-Dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Verbindung 3, 1,3 mmol, 1,3 Äq.) sowie K2CO3 (3 mmol, 3 Äq.) wurden zugesetzt. Nach Erhitzen unter Rückfluss über Nacht wurde ge sättigte NaHCCb-Lösung zugesetzt und mit Ethylacetat (EtOAc) extrahiert. Die verei nigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na ₂ SC> ₄ getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erfolgte die Isolierung des Produkts mittels Flash-Chromatographie.

[0041] Schema 7 veranschaulicht die Herstellung von Verbindung Al aus Verbin dung 1 unter Erhalt von Verbindung 2 (Schritt (a)), die anschließend mit 6,7- Dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin 3 zur Zielverbindung Al umgesetzt wird (Schritt (b)).

Schema 7

Bei Verbindung 2 handelt es sich um 1 -(4-Brombutyl)-6-fluor- l //-pyrrolo[2,3- Z>]pyridin.

Beispiel 1

2-[4-(6-Fluor- pyrrolo[2.3-/>lpyridin-l-vnbutyl]-6.7-dimethoxy-1.2.3.4-t etrahvdro-

isochinolin (Verbindung Alk

[0042] Verbindung Al wurde gemäß den oben angegebenen allgemeinen Synthese verfahren hergestellt, wobei 6-Fluor- l //-pyrrolo[2,3-/ ]pyridin (1) als fluortragende Pyrrolopyridin-Verbindung verwendet wurde.

[0043]‘H NMR (400 MHz, CDCh): d (ppm) = 7.92 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58-2.45 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). ¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ): d (ppm) = 161.19, 158.85, 147.33 (d, J = 31.3 Hz), 144.22 (d, J = 18.0 Hz), 133.08 (d, J = 9.5 Hz), 127.27 (d, J = 4.5 Hz), 126.48, 126.11, 117.91 (d, J = 2.8 Hz), 111.33, 109.45, 100.99 (d, J = 39.0 Hz), 99.95, 57.62, 55.89 (2C), 55.65, 50.99, 44.46, 28.57, 28.26, 24.37. ¹⁹ F NMR (377 MHz, CDC1 ₃ ): d (ppm) = -75.60 (d, J = 7.7 Hz, 1F). HRMS (ESI+): m/z (%) = 384.2074, berechnet 384.2081 für C23H27FN3O2 [M+H] ⁺

Beispiel 2

2-r4-(5-Fluor- pyrrolor3.2-/>1pyridin-l-vnbutyl1-6.7-dimethoxy- 1.2.3.4-tetrahydro-

isochinolin (Verbindung A2)

[0044] Verbindung A2 wurde gemäß den oben angegebenen allgemeinen Synthese verfahren hergestellt, wobei 5-Fluor- l //-pyrrolo[3,2-/ ]pyridin als fluortragende Pyr- rolopyridin-Verbindung verwendet wurde.

[0045] 'H NMR (300 MHz, Chloroform- ) d 7.68 (ddd, J = 8.7, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.78-6.64 (m, 1H), 6.64-6.52 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 (dq, J = 9.1, 7.1 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 8.0, 6.2 Hz, 2H). ¹³ C NMR (75 MHz, Chloroform- ) d 160.72, 157.65, 147.55, 147.23, 142.99 (d, J = 18.7 Hz), 131.73 (d, J = 1.2 Hz), 127.12 (d, J = 2.3 Hz), 126.42, 126.09, 121.32 (d, J = 10.0 Hz), 111.36, 109.43, 102.11 (d, J = 42.8 Hz), 101.62, 57.41, 55.91, 55.90, 55.73, 51.01, 47.07, 28.64, 28.20, 24.42. ¹⁹ F NMR (282 MHz, Chloroform- ) d -75.70 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1F).

Beispiel 3

2-[4-(4-Fluor- pyrrolo[3.2-c1pyridin-l-vObutyll-6.7-dimethoxy-1.2.3.4-tetra hvdrc>-

isochinolin (Verbindung A3)

[0046] Verbindung A3 wurde gemäß den oben angegebenen allgemeinen Synthese verfahren hergestellt, wobei 4-Fluor- l //-pyrrolo[3,2-c]pyridin als fluortragende Pyr- rolopyridin-Verbindung verwendet wurde. [0047]‘H NMR (400 MHz, Chloroform- ) d 7.81 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.68-6.53 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 (dq, J = 9.6, 7.1 Hz, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H). ¹³ C NMR (101 MHz, Chloroform - ) d 158.40, 156.03, 147.50, 147.17, 143.80 (d, J = 12.6 Hz), 137.28 (d, J = 16.3 Hz), 128.54 (d, J = 1.6 Hz), 126.33, 126.04, 111.26, 110.93, 109.33, 103.90 (d, J = 4.9 Hz), 99.02 (d, J = 5.2 Hz), 57.42, 55.91, 55.87, 55.74, 51.00, 46.89, 28.63, 28.15, 24.39. ¹⁹ F NMR (376 MHz, Chloroform- ) d -72.26 (m, 1F).

Beispiel 4

2-r4-(7-Fluor- pyrrolor2.3-6lpyridin- l -yl )butyll-6.7-dimethoxy- l 2.3.4-tetrahvdro-

isochinolin (Verbindung A4)

[0048] Verbindung A4 wurde gemäß den oben angegebenen allgemeinen Synthese verfahren hergestellt, wobei 7-Fluor- l //-pyrrolo[2,3-c]pyridin als fluortragende Pyr- rolopyridin-Verbindung verwendet wurde.

[0049] Ή NMR (400 MHz, Chloroform- ) d 7.72 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56- 6.37 (m, 2H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.96 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72- 1.53 (m, 2H). ¹³ C NMR (101 MHz, Chloroform- ) d 151.10, 148.80, 147.52, 147.20, 138.69 (d, J = 7.6 Hz), 134.44, 134.30, 132.53, 126.33 (d, J = 35.3 Hz), 118.65 (d, J = 27.0 Hz), 114.25 (d, J = 4.6 Hz), 111.36, 109.46, 101.84. 57.63, 55.94, 55.77, 51.04, 49.02, 48.98, 29.63, 28.68, 24.33. ¹⁹ F NMR (377 MHz, Chloroform- ) d -80.63.

Beispiel 5

2-[4-f5-Fluor- pyrrolo[2.3- ]pyridin- l -yl )butyl1-6.7-dimethoxy- l .2.3.4-tetrahvdro-

isochinolin (Verbindung A51 [0050] Verbindung A5 wurde gemäß den oben angegebenen allgemeinen Synthese verfahren hergestellt, wobei 5-Fluor- l//-pyrrolo[2,3-c]pyridin als fluortragende Pyr- rolopyridin-Verbindung verwendet wurde.

[0051] Ή NMR (400 MHz, Chloroform- ) d 8.33 (s, 1H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15-6.96 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.56-6.43 (m, 2H), 4.25 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.99 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (p, J = 7.5 Hz, 2H). ¹³ C NMR (101 MHz, Chloroform - ) d 147.73, 147.38, 138.00 (d, J = 9.2 Hz), 134.13, 132.01, 128.68, 128.49, 125.78, 111.38, 109.45, 100.64 (d, J = 6.1 Hz), 97.98 (d, J = 40.7 Hz), 57.20, 55.96, 55.92, 55.44, 50.88, 46.90, 29.70, 28.20, 24.30. ¹⁹ F NMR (377 MHz, Chloroform -r/) d -84.70.

Beispiel 6

2-r4-(6-Brom- l//-pyrrolor2.3-/ lpyridin- l -yl)butyll-6.7-dimethoxy- l tetrahydro-

isochinolin (Verbindung A6)

[0052] Zur Herstellung von Verbindung A6 wurde das oben angegebene allgemeine Syntheseverfahren verwendet, außer dass anstelle einer fluortragenden Pyrrolopyri- din- Verbindung 6-Brom- l//-pyrrolo[2,3-/>]pyridin 4 verwendet wurde. Schema 8 ver anschaulicht die Herstellung von Verbindung A6.

Bei Verbindung 5 handelt es sich um 1 -(4-Brombutyl)-6-brom- l//-pyrrolo[2,3- Z>]pyridin. [0053] Ή NMR (400 MHz, Chloroform- ) d 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.54 (d, J = 28.5 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.58- 2.42 (m, 2H), 2.05 -1.85 (m, 2H), 1.59 (tdd, J = 9.9, 6.8, 5.7 Hz, 2H). ¹³ C NMR (101 MHz, Chloroform- ) d 147.49, 147.18, 134.53, 130.76, 127.89, 126.62, 126.19, 119.16, 111.37, 109.51, 99.85, 57.66, 55.92, 55.89, 55.73, 51.06, 44.37, 28.67, 28.25, 24.36.

Beispiel 7

6.7-Dimethoxy-2-(4-r6- tetramethyl-1.3.2-dioxaborolan-2-v

pyrrolor2.3-/dpyridin- l -yllbutyl i- 1.2.3.4-tetrahydroisochinolin (Verbindung A7)

[0054] Schema 9 veranschaulicht die Herstellung von Verbindung A7 aus Verbin dung A6.

Schema 9

[0055] In einem 50-ml-Rundkolben wurden 200 mg (0,4 mmol, 1 Äq.) der Verbin-

dioxaborolan) und 88 mg (0,9 mmol, 2 Äq.) Kaliumacetat in 12 ml 1,4-Dioxan zu sammengegeben und dreimal sekuriert. Im Argongegenstrom wurden 33 mg (0,04 mmol, 0,1 Äq.) [l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) [PdCl2(dppf)] zugegeben und dreimal sekuriert. Die Reaktionsmischung wurde an schließend für 30 min unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde über Celite filtriert und der Filterrückstand mit 50 ml 1,4-Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und das Produkt mittels Säulenchromatographie (HiO/MeOH/HCOOH 7:3 :0.1 v/v, RP -Kieselgel) ab getrennt. Dabei konnten 150 mg (68 %) der Verbindung A7 erhalten werden. [0056] Ή NMR (400 MHz, Chloroform- ) d 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (ddd, J = 18.8, 8.7, 5.6 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.06-1.89 (m, 2H), 1.74 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27-1.17 (m, 12H). ¹³ C NMR (101 MHz, Chloroform- ) d 166.44, 148.75, 148.22, 146.22, 129.41, 128.81, 123.03, 122.65, 122.21, 119.68, 111.00, 108.97, 100.60, 83.60 (2C), 54.81, 51.81, 48.89, 42.75, 28.07, 24.82 (4C), 20.56.

Beispiel 8

2-r4-(6-Fluor- ridin-l -yl )butyll-6.7-dimethoxy- l 2.3.4-tetrahvdro-

isochinolin (Verbindung [ ¹⁸ F]A1):

[0057] Schema 10 veranschaulicht die Herstellung von Verbindung [ ¹⁸ F]A1 aus Ver bindung A7.

Schema 10

[0058] Vorbereiteter [ ¹⁸ F]F -Kryptofix(K222)-Komplex (ca. 500 MBq), 2,0 mg (0,0041 mol) der Verbindung A7 und 10,0 mg Cu(OTf)2(py)4 (0,0147 mmol) wurden in 300 mΐ DMF (oder DMA, ggf. mit Acetonitril und n-BuOH) 5 min (ggf. 10-30 min) bei 120 °C gerührt. Die mittels Radio-UHPLC, -HPLC und -TLC bestimmten Markie rungsausbeuten lagen bei ca. 15 bis 30 %. Nach Zugabe von Wasser erfolgte die Rei nigung und Isolierung des Tracers mittels semi-präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen. Säule: Multospher 120 RP-18 AQ, 5 pm, 150 x 10 mm mit Vorsäule, Elution: 42,5 % MeCN (20 mM Ammoniumacetat), Fluss: 2 ml/min. Die Produktfrak tion eluierte von 28,5 bis 30,5 min, wobei ca. 75 % der gebildeten Zielverbindung

[ ¹⁸ F]A1 erhalten wurden.

[0059] Die Identitätsprüfung des ¹⁸ F-markierten Hauptprodukts [ ¹⁸ F]A1 erfolgte nach dessen Isolierung durch HPLC (Radio- und UV-Detektion) und durch Koinjektion mit Verbindung Al. Die Figuren 1 und 2 veranschaulichen die durchgeführte HPLC- Analytik zur Prüfung der Produktreinheit und Identität von [ ¹⁸ F]A1. Dabei zeigt Fig. 1 Koinjektion von Al, Fig. 2 [ ¹⁸ F]A1 nach Isolierung mittels semi-präparativer HPLC. Die Differenz der Retentionszeiten von Al (tR = 25,51 min) und [ ¹⁸ F]A1 (tR = 25,99 min) entspricht der Verzögerung zwischen UV- und Radiodetektion.

Beispiel 9

Bestimmung von Bindungsaffinitäten

[0060] Zum Nachweis der Affinität und Selektivität der Verbindungen Al, A2, A3, A4 und A5 wurden deren Bindungsaffini täten zum Sigma-2 -Rezeptor und zu Ver gleichszwecken zum Sigma- 1 -Rezeptor bestimmt. Die bestimmten Werte sind in Ta belle 2 angegeben.

Tabelle 2

Bindungsaffinitäten ausgewählter Verbindungen an den Sigma-2- und den Sigma-1- Rezeptor

[0061] In Tabelle 2 kennzeichnen die hochgestellten Buchstaben a, b und c die den nachfolgenden Referenzen entnommenen Bestimmungsverfahren:

a Christina Meyer, Benedikt Neue, Dirk Schepmann, Shuichi Yanagisawa, Ju ni chiro Yamaguchi, Ernst-Ulrich Würthwein, Keni chiro Itami, Bernhard Wünsch, Improvement of sΐ receptor affmity by latestage C-H-bond arylation of spirocyclic lactones, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2014, 21(7), 1844-1856;

b Caiyun Fan, Hongmei Jia, Winnie Deuther-Conrad, Peter Brust, Jörg Stein bach, Boli Liu. Novel 99mTc labeled a s receptor Iigand as a potential tumor imaging agent. Science in China: Series B Chemistry 2006 Vol.49, No.2, 169-176, DOI: 10.1007/sl 1426-006-0169-z;

c Bautista-Aguilera et al., Contilisant, a Tetratarget Small Molecule for Alz heimer’ s Disease Therapy Combining Cholinesterase, Monoamine Oxidase Inhibition, and H3R Antagonism with SIR Agonism Profile. Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61(15), pp. 6937-6943