DERIVES DE PYRROLOPYRIDINE ax LλUK» UJ. J-UJ-SATIONS COMME MODULATEURS DES

RECEPTEURS PPAR

La présente invention concerne de nouveaux composés de pyrrolopyridine, leur procédé de fabrication ainsi que leur utilisation en thérapeutique pour la prévention ou le traitement de pathologies impliquant les récepteurs nucléaires de type PPAR.

Art antérieur

En thérapeutique, il est connu que les maladies du système cardiovasculaire sont un facteur de risque important pour la santé. Ces maladies sont fréquemment la conséquence d'un taux élevé de cholestérol et/ou de triglycérides et il est donc important de maintenir ces taux inférieurs à des valeurs couramment admises par le corps médical.

Dans le cas du cholestérol, il est en particulier nécessaire d'évaluer les quantités de cholestérol liées aux différentes lipoprotéines afin d'adapter les traitements pour abaisser les taux de cholestérol lié aux LDL tout en maintenant le cholestérol lié aux HDL. Parmi les familles de composés utilisés pour réguler ces paramètres, on connaît les statines qui sont des inhibiteurs de l'HMG CoA réductase et qui permettent essentiellement de traiter des taux trop élevés en LDL- cholestérol, et les composés de la famille des fibrates, qui agissent en activant les récepteurs nucléaires PP ARa (peroxisome proliferator activated receptor alpha) et qui permettent de baisser les taux de triglycérides et de cholestérol.

L'étude des récepteurs nucléaires PPAR a conduit à l'identification de 3 sous-types appelés PP ARa, PPARγ et PPARδ. Ces différents récepteurs, en se liant à certains fragments précis de FADN, régulent l'expression de gènes cibles qui codent pour des protéines intervenant dans les mécanismes de régulation du métabolisme lipidique (voir par exemple Current Topics in Médicinal Chemistry, 2003, 3, (14), 1649-1661).

Ainsi :

- le PP ARa est exprimé essentiellement dans le foie et est impliqué dans le catabolisme des acides gras en régulant la β- et la co-oxydation (J. Lipid. Res. (1996)37, 907-925);

- les PPARγ sont exprimés principalement dans les tissus adipeux et sont impliqués dans les mécanismes de régulation de la glycémie;

- le PPARδ est exprimé de façon ubiquitaire, mais est présent principalement au niveau des reins, des muscles squelettiques, du cœur et de l'intestin .Comme les autres récepteurs de type PPAR, le PPARδ forme un hétérodimère avec le RXR (retinoïd X receptor) et est alors capable de se lier à certains éléments des gènes cibles du noyau et de contrôler les facteurs de

transcription. Parmi les différentes études consacrées à ce récepteur nucléaire, il a été par exemple démontré que l'activation du PPARδ permet d'augmenter le taux de HDL-cholesterol chez la souris db/db (FEBS letters (2000), 473, 333-336) et le singe rhésus obèse insulino-dépendant, et favorise l'efflux de cholestérol via l'Apo Al dans les cellules THP-I -humaines, (Proc. Nat. Ac. Sci. USA (2001), 98, 5306- 5311).

Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type 2 reste insatisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques. Les agonistes PPARγ sont généralement décrits pour améliorer la sensibilité à l'insuline, comme ceci a déjà été observé avec les Thiazolidinediones (TZD).

De nouveaux agonistes de PPARs sont développés dans les traitements du diabète de type 2 et/ou des dyslipidémies. Parmi les nouveaux agonistes PPARs plusieurs sont activateurs d'au moins deux des trois sous types PPAR α, δ, γ.

L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type 2 pour réduire l'insulino-résistance périphérique et normaliser la glycémie.

Suite à l'étude de ces différents récepteurs nucléaires, il apparaît que des composés qui seraient agonistes à la fois de 2, et de préférence 3, sous-types de récepteurs PPAR, pourraient présenter un profil pharmacologique extrêmement intéressant pour traiter simultanément des pathologies telles que les hyperlipidémies, les hypercholestérolémies, le diabète, ainsi que les différentes maladies du système cardiovasculaire qui sont la conséquence d'un syndrome métabolique.

La présente invention concerne des composés activateurs ou modulateurs des récepteurs PPARs. Ces composés répondent aux critères pharmacologiques cités ci-dessus.

Parmi les documents de l'art antérieur mentionnant des composés proches, on connaît par exemple les documents WO 97/28149, WO 04/060871, WO 05/016335, WO 05/016881 qui décrivent des agonistes des récepteurs PPAR δ, le document WO 01/60807 qui décrit des agonistes des récepteurs PPAR α ou encore les documents WO 05/009958 et WO 05/056522 qui proposent des composés de l'indole actifs sur les récepteurs PPAR.

On citera encore les documents WO 02/071827 et Bioorganic and Med. Chem. Letter Vol.14 (11) p.259-2763 (06/2004), qui décrivent des dérivés modulateurs des récepteurs RXR et leur utilisation en thérapeutique pour traiter les pathologies impliquées dans le syndrome métabolique.

Par ailleurs, divers composés de pyrrolopyridine ont été décrits dans l'art antérieur comme par exemple certains intermédiaires divulgués dans le document WO 98/25611 dont les composés revendiqués sont actifs contre les thromboses.

Objet de l'invention

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la pyrrolopyridine qui sont des activateurs des PPAR, et sont choisis parmi i) les composés de formule :

dans laquelle :

Ri et R ₂ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ , alcoxy en Cj-C ₄ ou un groupe CF ₃ ,

R ₃ et R ₄ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ ,

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C ₁ -C ₃ , n= 1 , 2 ou 3

X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène,

Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, 1,2,3,4- tétrahydronaphtalènyle, isoquinolinyle, quinolinyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle,

2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle,

3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazinyle, 1 ,3 -benzodioxolyle, 2,3 -dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en Ci-C ₆ , alcoxy en C]-C ₄ , trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino dans lequel chaque groupe alkyle

comprend 1 à 3 atomes de carbone ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl- pyrimidinyle ou morpholinyle, ii) leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substances pharmacologiquement actives, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant.

En outre, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les hypercholestérolémies, les hyperlipidémies, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies, l'insulinorésistance, le diabète ou l'obésité ainsi que les maladies cardiovasculaires qui sont la conséquence d'un déséquilibre des lipoprotéines sériques. Les composés selon l'invention sont également utiles comme principes actifs de médicaments destinés à prévenir ou traiter les maladies liées à un dysfonctionnement endothélial, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'hypertension, les problèmes cérébrovasculaires, certaines maladies inflammatoires comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, et les neuro-dégénérescences comme notamment la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson.

Description détaillée

Dans la présente description, on entend par groupe alkyle en CpC _n (n étant un nombre entier) une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à n atomes de carbone linéaire, ramifiée ou partiellement ou totalement cyclique, la partie cyclique ayant au moins 3 atomes de carbone. Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle en Cj-C ₆ peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, 1- méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, 1- méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1 -méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclopentylméthyle. Par groupe alcoxy en Ci-C _n (n étant un nombre entier), on entend un groupe RO-, dans lequel R représente un groupe alkyle ayant 1 à n atomes de carbone tel que défini précédemment. Par halogène, on entend un atome de fluor, chlore, brome ou iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés.

Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique pharmaceutiquement

acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les aminés, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline.

Les composés de formule (I) dans laquelle les substituants R ₃ et R ₄ sont différents présentent un centre d'asymétrie. Pour ces composés, l'invention couvre aussi bien le composé racémique que chacun des isomères optiques considérés séparément.

Une famille particulière de composés selon l'invention comprend les composés de formule I précitée dans laquelle :

Ri et R ₂ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe CF ₃ ,

R ₃ et R ₄ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C]-C ₄ ,

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci -C ₃ , n= 1 ou 2,

X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène,

Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtyle, benzothiazolyle, 3,4-dihydro-l,4-benzoxazinyle, 1,3- benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en d- C ₆ , alcoxy en Cj-C ₄ ou amino.

Parmi les composés de formule I selon l'invention, on préfère ceux dans laquelle :

Ri et R ₂ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C ₁ -C4, alcoxy en Ci-C ₄ ou un groupe CF ₃ , R ₃ et R ₄ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-C ₄ ,

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C ₃ , n= 1 , 2 ou 3

X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène,

Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, quinolinyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-l,4-benzoxazinyle, 1,3- benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou

benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en Cj-C ₆ , alcoxy en Ci-C ₄ , trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino dans lequel chaque groupe alkyle comprend 1 à 3 atomes de carbone ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl-pyrimidinyle ou morpholinyle.

Parmi les composés selon l'invention, on préfère encore ceux dans lesquels Ar représente un groupe phényle. On préfère également les composés dans lesquels Ri représente un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle.

Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un premier procédé consistant à : a) effectuer une réaction d'halogénation, préférentiellement une iodation, d'une aminopyridine de formule

dans laquelle :

Ri et R ₂ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de chlore de brome ou de fluor, un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ , alcoxy en Cj-C ₄ ou un groupe trifluorométhyle _, à l'aide d'un agent halogénant, tel que par exemple l'iode en présence de sulfate d'argent ou le dichloroiodate de benzyltriméthylammonium, dans un solvant, tel que le dichlorométhane ou un alcool aliphatique, à température ambiante, pendant

5 à 24 heures pour obtenir le composé de formule

dans laquelle : Ri et R ₂ conservent la même signification que dans les composés de départ ;

b) faire réagir selon la réaction dite de SONOGASHIRA (voir par exemple : Tet. Lett, 1975, 4467), le composé de formule III avec un dérivé acétylénique de formule

dans laquelle : n = 1 , 2 ou 3 ;

R ₃ et R ₄ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C ₄ ;

R représente un groupe alkyle en C ₁ -C ₃ ;

X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène ; en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium, tel que par exemple le tetrakis(triphénylphosphine)palladium ou le dichloro- bis(triphénylphosphme)palladium, et d'une base organique comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide (DMF) à une température comprise entre 0 et 60 ⁰ C pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule

dans laquelle :

Ri, R ₂ , n, X, R ₃ , R ₄ et R conservent la même signification que dans les composés de départ ;

c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule

Ar-SO ₂ - Cl _(v[) dans laquelle :

Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, 1, 2,3,4- tétrahydronaphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-l,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle,

imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en Cj-C ₆ , alcoxy en C ₁ -C ₄ , trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl- pyrimidinyle ou morpholinyle, en présence de pyridine, éventuellement dans un solvant, tel que le dichlorométhane, à température ambiante, pendant 10 à 120 mn, pour obtenir le composé de formule

dans laquelle :

Ri, R ₂ , n, X, R ₃ , R ₄ , R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ; d) effectuer une cyclisation du composé de formule VII, par exemple par action de l'acétate de cuivre II (voir par exemple J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126-1136), dans un solvant, tel que le 1 ,2-dichloroéthane, à une température proche de la température de reflux du solvant, pendant 4 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule

dans laquelle :

Ri, R ₂ , n, X, R ₃ , R ₄ , R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ;

e) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale, telle que la soude ou la lithine, selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre :

Selon une première variante du procédé de préparation, les composés de formule I peuvent être obtenus par une série de réactions consistant à : a) faire réagir le composé de formule (III)

tel qu'obtenu ci-dessus, avec un chlorure d'arylsulfonyle de formule

Ar — SO; -Cl

(VI) dans laquelle :

Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, biphényle, naphtyle, I, ,2,3, 4- tétrahydronaphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3 ,4-dihydro- 1 ,4-benzoxazinyle, 1 ,3 -benzodioxolyle, 2,3 -dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, ou benzoxazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple 2 ou 3) substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle en Ci-C ₆ , alcoxy en Ci-C ₄ , trifluorométhyle, trifluorométhoxy, nitro, acétyle, acétylamino, dialkylamino ou amino, ou les hétérocycles oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolidinyle, pyridinyle, pyrimidinyle, méthyl- pyrimidinyle ou morpholinyle, dans un solvant, tel que par exemple le diméthylformamide, de préférence en présence d'une base aprotique, telle que par exemple la pyridine, à température ambiante et pendant 1 à 12 heures, pour obtenir le composé de formule (VIII)

dans laquelle : R ₁ , R ₂ et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) faire réagir le composé de formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule

dans laquelle : n= 1 , 2 ou 3 ;

R ₃ et R ₄ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CpC ₄ ;

R représente un groupe alkyle en Cj-C ₃ ;

X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène ; dans des conditions analogues à celles décrites pour l'étape b) du procédé général précédent, pour obtenir le composé de formule

dans laquelle R ₁ , R ₂ , n, X, R ₃ , R ₄ , R et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ ; c) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ia, par exemple par action d'une base minérale, telle que la soude ou la lithine, selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule I sous sa forme d'acide libre :

Les composés de l'invention sous forme de sels d'un acide de formule Ib avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de l'acide et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue.

Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique.

Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention.

Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Parmi les abréviations, « mM » signifie millimole, THF signifie tétrahydrofurane, DMF représente le diméthylformamide, DME signifie le 1,2-diméthoxyéthane, DCM représente le dichlorométhane et PdCl ₂ dppf signifie le dichloro-l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocène- palladium(II).

Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler ou à l'aide d'un appareil Mettler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, q pour quadruplet, quin pour quintuplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20 ⁰ C + 5°C.

PREPARATION I 3-amino-6-chloro-2-iodopyridine

On mélange 23,2 g (180,5 mM) de 5-amino-2-chloropyridine dans 70 ml de dichlorométhane (DCM) et 180 ml de méthanol et on ajoute 21,6 g (216 mM) de carbonate de calcium et 75,3 g (226 mM) de dichloroiodure de benzyltriméthyl- ammonium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis filtré pour éliminer les sels minéraux. Le filtrat est dilué à l'eau et extrait par du DCM. La phase organique obtenue est lavée par une solution de chlorure de sodium, puis par une solution saturée de thiosulfate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 puis 70/30;v/v). On obtient ainsi 13,9 g du produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 30%). F = 148 ⁰ C.

PREPARATION II

3- [di(benzènesulfonyl)amino] -6-chloro-2-iodopy ridine

On agite pendant 60 heures à température ambiante un mélange de 13,75 g (54 mM) du composé obtenu selon la préparation I et 27,6 ml (216 mM) de chlorure de benzènesulfonyle dans 30 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique N, puis par une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 96%). F = 231°C.

PREPARATION III iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)benzènesulfonamide

On mélange 15,46 g (29 mM) du composé obtenu selon la préparation II dans 170 ml de dioxane et on ajoute 77 ml d'une solution aqueuse de potasse 3 M. Le mélange réactionnel est agité à doux reflux du solvant pendant 1 heure, puis concentré sous pression réduite. On obtient un solide beige que l'on reprend en suspension dans 200 ml d'eau. Le mélange est acidifié jusqu'à pH 4 environ par addition d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane (DCM). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 10,32 g du produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 91 %).

F = 132 ⁰ C.

Exemple 1

Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyI)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pro panoïque, méthyl ester

On mélange 10,32 g (26,2 mM) du composé obtenu selon la préparation III, 30 ml de diméthylformamide, 460 mg (0,65 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)- palladium, 250 mg (1,3 mM) d'iodure cuivreux et 20 ml de diéthylamine. On ajoute ensuite sous agitation, à température ambiante, 3,5 g (31,25 mM) d'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque et le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à léger reflux du solvant. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 8,02 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement : 81 %). F = 108-115 ⁰ C.

Exemple 2

Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-lIJ-pyrrolo[3,2-ô]pyridme-2-pr opanoïque

On mélange 1,5 g (4 mM) de l'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 5 ml de tétrahydrofurane et on ajoute une solution de 332 mg (7,9 mM) de lithine (LiOH, H ₂ O) dans 4 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis acidifié jusqu'à pH 3 par de l'acide chlorhydrique et extrait par du DCM. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient une huile légèrement jaune qui cristallise sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %). F = 185-187°C.

PREPARATION IV 3-amino-2-iodo-6-(trifluorométhyl)pyridine

On ajoute sous agitation et à température ambiante, 3,85 g (12,3 mM) de sulfate d'argent à une solution de 2 g (12,3 mM) de 5-amino-2-(trifluorométhyl)pyridine dans 100 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 3,13 g d'iode et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le solide en suspension dans le milieu est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 200 ml de dichlorométhane

et lavé par une solution de soude à 5%, puis par de l'eau et séché sur sulfate de magnésium. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite et on obtient ainsi 3,42 g du composé attendu sous forme d'un solide rosé (rendement = 96 %).

F = 127 ⁰ C.

PREPARATION V

Acide 6-(3-amino-6-chloro-2-pyridinyl)-5-hexynoïque, méthyl ester

On mélange 5 g (19,6 mM) du composé obtenu selon la préparation I, 20 ml de diméthylformamide, 345 mg (0,49 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)- palladium, 187 mg (0,98 mM) d'iodure cuivreux et 10 ml de diéthylamine. On ajoute ensuite sous agitation, à température ambiante, 2,97 g (23,5 mM) d'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque et le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à léger reflux du solvant. Le mélange réactionnel est ensuite dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le composé huileux résiduel obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi 4,15 g du produit attendu sous forme d'une huile (rendement : 84 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSO) δ : 1,83 (quin, 2H) ; 2,47 (t, 2H) ; 2,54 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 5,63 (s, 2H) ; 7,10 (s, 2H).

PREPARATION VI

Acide 6-[3-[(6-benzothiazolylsuIfonyl)amino]-6-chïoro-2-pyridinyI ]-5- hexynoïque, méthyl ester

On prépare une solution de 1 g (4 mM) du composé obtenu selon la préparation V dans 10 ml de pyridine et on ajoute 1,1 g (4,7 mM) de chlorure de 6- benzothiazolesulfonyle. Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante puis dilué avec de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois par une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7/3 ; v/v). On obtient ainsi 1,07 g du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 60 %). F = 134 ⁰ C.

Exemple 3

Acide l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-Z>]p yridine-2- butanoïque, méthyl ester

Dans un tube-réacteur pour micro-ondes, on prépare un mélange de 1 g (2,22 mM) d'ester obtenu selon la préparation VI dans 3 ml de 1 ,2-dichloroéthane et on ajoute 403 mg (2,22 mM) d'acétate de cuivre (cuivrique). Le mélange est chauffé sous micro-ondes à 150 ⁰ C pendant 30 minutes, puis refroidi, dilué avec 6 ml de dichlorométhane et filtré sur papier Whatman. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient 500 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 50 %). F = 55 ⁰ C.

Exemple 4

Acide l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-Hf-pyrrolo[3,2-Z>]p yridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 95 %). F = 178°C.

PREPARATION VII

N- [2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinyl] benzcncsu lfonamide

On ajoute progressivement, sous agitation et à température ambiante, 7 g (40 mM) de chlorure de benzènesulfonyle à une solution de 2,88 g (10 mM) du composé obtenu selon la préparation IV dans 25 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis versé sur 300 ml d'acide chlorhydrique N glacé. Le précipité obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau sur le filtre, puis agité dans un ballon avec 40 ml de dioxane et 10 ml d'une solution aqueuse 3 M d'hydroxyde de potassium, à doux reflux du solvant, pendant 2 heures. Ce mélange réactionnel est refroidi, dilué avec 300 ml d'eau, acidifié jusqu'à pH 1,5 environ à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, puis extrait par du dichlorométhane. La phase organique obtenue est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,7 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 131°C.

PREPARATION VIII

Acide 5-[3-amino-6-chloro-2-pyridinyl]-4-pentynoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 77 %). F = 96-100°C.

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ des chlorures de sulfonyle adéquats, on obtient les composés suivants :

PREPARATION IX

Acide 6- [3- [(l,3-benzodioxol-5-ylsulfony l)amino] -6-chloro-2-py ridinyl] -5- hexynoïque, méthyl ester

Solide marron, rendement = 91 %. F = 123°C.

PREPARATION X

Acide 6-[3-[(2-amino-5-benzothiazoIylsulfonyl)amino]-6-chloro-2-py ridinyl]-

5-hexynoïque, méthyl ester

Solide blanc, rendement = 37 %. F = 66-72 ⁰ C.

PREPARATION XI

Acide 6-[6-chloro-3-[(3,5-diméthylphényl)sulfonylamino]- 2-py ridinyl] -5- hexynoïque, méthyl ester

Huile orange, rendement = 98 %.

¹ H RMN (300 MHz, DMSO) δ : 1,74 (quin, 2H) ; 2,30 (s, 6H) ; 2,40 (t, 2H) ; 2,42 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 7,28 (s, IH) ; 7,33 (s, 2H) ; 7,45 (d, IH) ; 7,70 (d, 2H) ; 10,07 (s, IH).

PREPARATION XII

Acide 6- [6-chloro-3- [(2,5-diméthoxy phényl)sulfony lamino] - 2-py ridinyl] -5- hexynoïque, méthyl ester

Solide orange, rendement = 84 %. F = 78-82 ⁰ C.

PREPARATION XIII

Acide 6-[6-chIoro-3-[(l-naphtalènyI)sulfonylamino]- 2-pyridinyl]-5- hexynoïque, méthyl ester

Solide orange, rendement = 98 %. F = 117 ⁰ C.

PREPARATION XIV

Acide 6-[6-chloro-3-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2/f-l,4-benzoxazm-7-yl )sulfonyl- amino]-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester

Huile brune, rendement = 74 %.

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 1,75 (quin, 2H) ; 2,41 (m, 4H) ; 2,78 (s, 3H) ;

3,28 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 4,27 (m, 2H) ; 6,78 (d, IH) ; 6,88 (s, IH) ; 6,89 (d,

IH) ; 7,44 (d, IH) ; 7,71 (d, IH) ; 9,80 (s, IH).

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIII et des chlorures de sulfonyle adéquats, on obtient les composés suivants :

PREPARATION XV

Acide 5- [3- [(5-benzodioxolylsulfonyl)amino] -6-chloro-2-pyridinyl] -4-penty- noïque, méthyl ester

Solide marron, rendement = 92 %. F = 133°C.

PREPARATION XVI

Acide 5- [3- [(6-benzothiazolylsulfonyl)amino] -6-chloro-2-py ridinyl] -4-penty- noïque, méthyl ester

Solide jaune, rendement = 49 %. F = 137 ⁰ C.

PREPARATION XVII

Acide 2-[[3-(3-amino-6-chloro-2-pyridinyl)-2-propynyl]oxy]propanoà ¯que, éthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-propynyloxy)propanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 73 %). F = 7O ⁰ C.

PREPARATION XVIII iV-(6-chIoro-2-iodo-3-pyridinyl)-3-méthoxy-benzènesulfonan iide

En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation I et de chlorure de 3-méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement ≈ 96 %). F = 154 ⁰ C.

PREPARATION XIX

Acide 2- [ [3- [3-amino-6-(trifluorométhyl)-2-py ridiny 1] -2-propynyl] oxy ] -2- méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du composé obtenu selon la préparation IV et d'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2- propynyloxy)propanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 56 %).

¹ R RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 7,50 (d, IH) ; 7,18 (d, IH) ; 6,23 (s, 2H) ; 4,44 (s, 2H) ; 3,68 (s, 3H) ; 1,42 (s, 6H).

PREPARATION XX

Acide 2- [ [3- [3-amino-6-(trifluorométhyl)-2-py ridinyl] -2-propynyl] oxy] propanoïque, éthyl ester

On mélange 800 mg (2,78 mM) du composé obtenu selon la préparation IV, 78 mg (0,28 mM) de tricyclohexylphosphine, 20 ml de diméthylformamide, 97 mg (0,14 mM) de dichlorobis(triphénylphosphine)-palladium, 26 mg (0,14 mM) d'iodure cuivreux et 8 ml de /-butylamine. On ajoute ensuite sous agitation, à température ambiante, 1,09 g (7 mM) d'ester éthylique de l'acide 2- (2-propynyloxy)propanoïque et le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à 45-50 ⁰ C. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, dilué à l'eau et extrait plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 puis 8/2 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile (rendement : 76 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 7,51 (d, IH) ; 7,18 (d, IH) ; 6,27 (s, 2H) ; 4,58 (d, IH) ; 4,48 (d, IH) ; 4,23 (q, IH) ; 4,12 (q, 2H) ; 1,31 (d, 3H) ; 1,20 (t, 3H).

PREPARATION XXI

Acide 5- [3-amino-6-(trifluorométhy l)-2-pyridinyl] -4-pentynoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du composé obtenu selon la préparation IV et d'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide ocre (rendement = 81 %). F =90°C.

PREPARATION XXII

Acide 6-[3-amino-6-(trifluorométhyl)-2-pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 94 %). F = 49 ⁰ C.

PREPARATION XXIII

Acide 6-(3-amino-6-chloro-2-pyridinyl)-6-heptynoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'ester méthylique de l'acide 6-heptynoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 85 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 7,09 (s, 2H) ; 5,60 (s, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 2,50 (m, 2H) ; 2,37 (t, 2H) ; 1,63 (m, 4H).

En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ du composé obtenu selon la préparation I et des chlorures de sulfonyle adéquats, on obtient les aryles ou hétéroarylsulfonamides suivants :

PREPARATION XXIV iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-4-éthyl-benzènesulfonamid e

Solide jaune, rendement = 88 %. F = 141 ⁰ C.

PREPARATION XXV iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-4-méthoxy-benzènesulfonam ide

Solide brun, rendement = 98 %. F = 93 ⁰ C.

PREPARATION XXVI iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyI)-2,3-dichloro-benzènesulfon amide

Solide beige, rendement = 99 %. F > 260 ⁰ C.

PREPARATION XXVII iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-4-(l-méthyléthyl)-benzèn esulfonainide

Solide jaune, rendement = 93 %. F = 132 °C.

PREPARATION XXVIII λ^ό-chloro^-iodo-S-pyridinylJ-l-naphthalènesulfonamide

Solide blanc, rendement = 54 %. F = 135 ⁰ C.

PREPARATION XXIX iV-(6-ehloro-2-iodo-3-pyridinyl)-8-quinoleïnesulfonamide

Solide rosé, rendement = 14 %. F = 199 ⁰ C.

PREPARATION XXX JV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-2,5-diméthoxy-benzènesulf onamide

Solide beige, rendement = 99 %. F = 147 ⁰ C.

PREPARATION XXXI iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridmyl)-l,3-benzodioxole~5-sulfonami de

Solide blanc, rendement = 95 %. F = 187 ⁰ C.

PREPARATION XXXII iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin e-6-sulfonainide

Solide jaune, rendement = 94 %.

F = 122 ⁰ C.

PREPARATION XXXIII iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridmyl)-2,3-dihydro-5-benzofuranesul fonamide

Solide blanc, rendement = 94 %.

F = 187 ⁰ C.

PREPARATION XXXIV λ^6-chIoro-2-iodo-3φyridinyl)-3,5-diméthyI-benzènesuIfoi iainide

Solide beige, rendement = 99 %. F = 138 ⁰ C.

PREPARATION XXXV iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-méthyl-2i/-l ,4-benzoxazine-7- sulfonamide

Solide blanc, rendement = 99 %. F = 139 ⁰ C.

PREPARATION XXXVI iV-(2-bromo-6-méthyl-3-pyridinyl)benzènesulfonamide

En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ de la 3-amino-2- bromo-6-méthylpyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 95 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 10,05 (s, IH) ; 7,70 (m, 3H) ; 7,61 (d, 2H) ; 7,47 (d, IH) ; 7,25 (d, IH) ; 2,39 (s, 3H).

PREPARATION XXXVII 3-amino-2-bromo-6-méthoxypyridine

On prépare un mélange de 1,83 g (14,7 mM) de 5-amino-2-méthoxypyridine et 1,21 g (14,7 mM) d'acétate de sodium dans 12 ml d'acide acétique et on ajoute doucement, sous agitation et en maintenant à température ambiante, 0,75 ml (14,7 mM) de brome. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 mn, à température ambiante, puis on ajoute 200 ml d'une solution saturée de thiosulfate de sodium. La phase aqueuse obtenue est extraite 2 fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient 3 g du composé attendu sous forme d'un solide violet (rendement quantitatif). ¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 7,18 (d, IH) ; 6,64 (d, IH) ; 4,91 (s, 2H) ; 3,71 (s, 3H).

PREPARATION XXXVIII (2-bromo-6-méthoxy-3-pyridinyl)benzènesulfonamide

En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ de la 3-amino-2- bromo-6-méthoxypyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 50 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 9,92 (s, IH) ; 7,67 (m, 3H) ; 7,57 (m, 2H) ; 7,45 (d, IH) ; 6,84 (d, IH) ; 3,80 (s, 3H).

PREPARATION XXXIX 3-amino-2-iodo-6-méthoxypyridine

En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de la 5-amino-2- méthoxypyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 6 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 7,08 (d, IH) ; 6,62 (d, IH) ; 4,81 (s, 2H) ; 3,71 (s, 3H).

PREPARATION XL (2-iodo-6-méthoxy-3-pyridinyl)benzènesulfonamide

En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ de la 3-amino-2- iodo-6-méthoxypyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 91 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 9,84 (s, IH) ; 7,65 (m, 5H) ; 7,17 (d, IH) ; 6,77 (d, IH) ; 3,79 (s, 3H).

PREPARATION XLI iV-(2-bromo-6-méthyl-3-pyridinyI)-6-benzothiazolesulfonaini de

En opérant de façon analogue à la préparation VII, au départ de la 3-amino-2- bromo-6-méthylpyridine et du chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 35 %). ¹ U RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 10,20 (s, IH) ; 9,63 (s, IH) ; 8,61 (d, IH) ; 8,25 (d, IH) ; 7,85 (dd, IH) ; 7,49 (d, IH) ; 7,26 (d, IH) ; 2,39 (s, 3H).

PREPARATION XLII iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-3-pyridinesulfonamide

En opérant de façon analogue à la préparation XVIII, au départ du chlorure de 3- pyridinesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un composé pâteux utilisé sans purification particulière pour la préparation du composé selon l'exemple 252.

PREPARATION XLIII iV-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-6-quinolémesulfonamide

En opérant de façon analogue à la préparation XVIII au départ du chlorure de 6- quinoléïnesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99%) F > 250 ⁰ C.

PREPARATION XLIV JV-(2-iodo-6-chloro-3-pyridinyI)-6-benzothiazolesulfonamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 50, au départ de la 3-amino-2-iodo-6- chloropyridine et du chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 33 %). F = 191 ⁰ C.

PREPARATION XLV

Acide 5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque , méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'ester méthylique obtenu selon la préparation XXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 66 %). F = 137 ⁰ C.

PREPARATION XLVI

Acide 6-[6-chloro-3- [ [(4-fluoro-3-nitrophényI)sulfonyl] a mîno ] - 2-pyridinyI] - 5-hexynoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du chlorure de 4- fluoro-3-nitrobenzènesulfonyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 31 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 10,63 (s, IH) ; 8,41 (dd, IH) ; 8,06 (m, IH) ; 7,75 (m, 2H) ; 7,46 (d, IH) ; 3,61 (s, 3H) ; 2,39 (m, 4H) ; 1,72 (quin, 2H).

PREPARATION XLVII

Acide 6- [3- [[(2,1 ,3-benzothiadiazol-4-yl)sulfonyl] amino] -6-chloro-2- pyridinyl]-5-hexynoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du chlorure de 2,1,3- benzothiadiazole-4-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 64 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 10,36 (s, IH) ; 8,40 (d, IH) ; 8,18 (d, IH) ; 7,84 (m, 2H) ; 7,48 (d, IH) ; 3,62 (s, 3H) ; 2,26 (t, 2H) ; 2,01 (t, 2H) ; 1,47 (quin, 2H).

Exemple 5

Acide 2-[[5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2- yl]- méthoxyjpropanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-propynyloxy)propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 62 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) 5 : 1,18 (t, 3H) ; 1,31 (d, 3H) ; 4,12 (q, 2H) ; 4,24 (q, IH) ; 4,92 (d, IH) ; 5,05 (d, IH) ; 6,95 (s, IH) ; 7,43 (d, IH) ; 7,60 t, 2H) ; 7,74 (t, IH) ; 8,02 (d, 2H) ; 8,42 (d, IH).

Exemple 6

Acide 2-[[5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]- méthoxyjpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 5, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 153-155°C.

Exemple 7

Acide 2-[[5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]]pyridin-2 -yl]- méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2-propynyloxy)propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 20 %). F = 84-87°C.

Exemple 8

Acide 2-[[5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2- yl]- méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 7, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 183-185 ⁰ C.

Exemple 9

Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-l//-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-bu tanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 38 %). F = 85-90 ⁰ C.

Exemple 10

Acide 5-chIoro-l-(phénylsulfonyl)-lJ5T-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-b utanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 9, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 38 %). F = 160-164 ⁰ C.

Exemple 11

Acide 3-(l-benzènesulfonyl-5-chloro-lH-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl)-2,2- diméthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2,2-diméthyl-4-pentynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 82 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 1,22 (s, 6H) ; 3,41 (s, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 6,58 (s, IH) ; 7,40 (d, IH) ; 7,59 (t, 2H) ; 7,72 (t, IH) ; 7,82 (d, 2H) ; 8,42 (d, IH).

Exemple 12

Acide 3-(l-benzènesulfonyl-5-chloro-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl )-2,2- diméthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 11, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 18 %). F = 208-211°C.

Exemple 13

Acide 2-[[l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-l/7-pyrrolo[3,2 -λ]pyridin-2- yljméthoxyjpropanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation VII et de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-propynyloxy)-

propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 63 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 1,17 (t, 3H) ; 1,31 (d, 3H) ; 4,11 (q, 2H) ; 4,23 (q, IH) ; 4,97 (d, IH) ; 5,10 (d, IH) ; 7,12 (s, IH) ; 7,61 (t, 2H) ; 7,75 (t, IH) ; 7,80 (d, IH) ; 8,06 (d, 2H) ; 8,63 (d, IH).

Exemple 14

Acide 2-[[l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyI)-l/f-pyrrolo [3,2-ό] pyridin-2- yl]méthoxy] propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 13, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %).

F = 53-57°C.

Exemple 15

Acide 2-[[l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-llf-pyrrolo[3,2 -ά]pyridm-2- yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ du composé obtenu selon la préparation VII et de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2- propynyloxy)propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 30 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 1,44 (s, 6H) ; 3,65 (s, 3H) ; 4,93 (s, 2H) ; 7,10 (s, IH) ; 7,63 (t, 2H) ; 7,76 (t, IH) ; 7,83 (d, IH) ; 8,05 (d, 2H) ; 8,64 (d, IH).

Exemple 16

Acide 2-[[l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-l/f-pyrrolo[3,2 -Z>]pyridin-2- yl] méthoxy] -2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 15, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 45 %).

F = 122-125°C.

Exemple 17

Acide l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-lif-pyrrolo[3,2-b]p yridine-2- propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-pentynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 91 %).

F = 119 ⁰ C.

Exemple 18

Acide l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrroIo [3,2-6] pyridine-2- propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 17, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 180 ⁰ C.

Exemple 19

Acide l-(phénylsuIfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H -pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 88 %). F = 95°C.

Exemple 20

Acide l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-liJ-pyrrolo[3,2-b]p yridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 19, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %). F = 168°C.

Exemple 21

Acide l-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3 ,2- b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation X, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 63 %). F = 85-9O ⁰ C.

Exemple 22

Acide l-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-cMoro-l//-pyrrolo[3 ,2-Z>]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 21, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %). F > 250 ⁰ C.

Exemple 23

Acide l-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-l/7-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation IX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 74 %). F = 120 ⁰ C.

Exemple 24

Acide l-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrroIo[3,2-b]p yridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 23, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 95 %). F = 160 ⁰ C.

Exemple 25

Acide 5-chloro-l-[(3,5-diméthylphényl)suIfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-à ´]pyridine-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 99 %). F = 138°C.

Exemple 26

Acide 5-chloro-l-[(3,5-diméthylphényI)sulfonyI]-1H-pyrrolo[3,2-b ]pyridine-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 25, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 88 %). F ≈ 200 ⁰ C.

Exemple 27

Acide 5-chloro-l-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-l/J-pyrrolo[3,2 -ô]pyridine-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 94 %). F = 102 ⁰ C.

Exemple 28

Acide 5-chloro-l-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyI]-li/-pyrrolo[3,2 -b]pyridine-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 27, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 95 %). F = 227-231 ⁰ C.

Exemple 29

Acide 5-chloro-l -(I -naphthalénylsulfonyl)-1H-py rrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 86 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 1,83 (quin, 2H) ; 2,34 (t, 2H) ; 2,88 (t, 2H) ; 3,52 (s, 3H) ; 6,83 (s, IH) ; 7,39 (d, IH) ; 7,71 (m, 4H) ; 8,14 (m, IH) ; 8,30 (m, IH) ; 8,37 (m, 2H).

Exemple 30

Acide 5-chloro-l-(l-naphthalénylsuIfonyl)-li/-pyrrolo[3,2-b]pyrid ine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 29, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F = 202-206 ⁰ C.

Exemple 31

Acide 5-chloro-l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2/T-l,4-benzoxazin-7-yl)s ulfonyl]- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %). F = 106-110 ⁰ C.

Exemple 32

Acide 5-chloro-l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2/f-l,4-benzoxazin-7-yl)s ulfonyl]- l/f-pyrrolol3,2-6]pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 31, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 180-183 ⁰ C.

Exemple 33

Acide l-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-li/-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 76 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 2,84 (t, 2H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,47 (t, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 6,16 (s, 2H) ; 6,72 (s, IH) ; 7,09 (d, IH) ; 7,37 (d, IH) ; 7,38 (s, IH) ; 7,51 (dd, IH) ; 8,40 (s, IH).

Exemple 34

Acide l-(l,3-benzodioxol-5-yIsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrroio[3,2-b]p yridine-2- propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 33, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 98 %). F = 186°C.

Exemple 35

Acide l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-li/-pyrrolo[3,2-b]pyri dine-2- propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du composé obtenu selon la préparation XVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %).

F = 146°C.

Exemple 36

Acide l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyrid ine-2- propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 35, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %). F = 248°C.

Exemple 37

Acide 5-chloro-l-(phénylsuIfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pro panoïque, sel de sodium

On mélange 1,46 g (4 mM) de l'acide obtenu selon l'exemple 2 dans 12 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 8 ml (4 mM) d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5N dans l'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu huileux est trituré dans du méthanol et le précipité blanc formé est séparé par filtration et séché sous vide. On obtient le sel attendu sous forme d'un solide blanc pulvérulent (rendement = 98 %). F = 200°C.

Exemple 38

Acide 2-[[l-(2,l _? 3-benzothiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-liï-pyrrolo[3,2- ô]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XVII et du chlorure de 2,l,3-benzothiadiazole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 46 %). F = 77-79°C.

Exemple 39

Acide 2- [ [1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-li/-py rrolo [3,2-

6]pyridin-2-yI]méthoxy]propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 38, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 16 %). F = 192-194°C.

Exemple 40

Acide 2-[[5-chloro-l-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-l//-py rrolo[3,2- ô]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XVII et du chlorure de 2-méthyl-7-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 50 %). ¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ: 8,32 (d, IH) ; 8,27 (d, IH) ; 7,94 (d, IH) ; 7,67 (t, IH) ; 7,43 (d, IH) ; 7,00 (s, IH) ; 5,02 (d, IH) ; 4,88 (d, IH) ; 4,13 (q, IH) ; 4,07 (q, 2H) ; 2,85 (s, 3H) ; 1,15 (m, 6H).

Exemple 41

Acide 2-[[5-chloro-l-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-l//-py rrolo[3,2- ô]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 40, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 28 %). F = 203-205 ⁰ C.

Exemple 42

Acide 2-[[5-chloro-l-[(3-méthoxyphényl)sulfonyl]-lH ^r -pyrrolo[3,2-b]pyridin-

2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XVIII et de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-2-(2- propynyloxy)propanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement == 33 %). F = 153 ⁰ C.

Exemple 43

Acide 2-[[5-chloro-l-[(3-méthoxyphényl)sulfonyl]-lI/-pyrrolo[3,2 -ô]pyridin-

2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque

On prépare une solution de 186 mg (0,41 mM) de l'ester obtenu selon l'exemple 42 dans 7,5 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 0,75 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le milieu réactionnel est porté à léger reflux pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris à l'eau et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par ehromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (gradient de 99/1 à

90/10, v/v). On obtient ainsi l'acide attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 70%). F= 130 ⁰ C.

Exemple 44

Acide 2-[[l-[(2-acétylamino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1 H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XVII et du chlorure de 2-acétylamino-6- benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 100-102 ⁰ C.

Exemple 45

Acide 2-[[l-[(2-acétylamino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1 H-pyrrolo-

[3,2-b] pyridin-2-yl] méthoxy] propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 44, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 257-26O ⁰ C.

Exemple 46

Acide 2-[[l-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrro lo[3,2- ô]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XVII et du chlorure de 2-amino-6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 25 %). F = 86-88°C.

Exemple 47

Acide 2-[[l-[(2-amino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-lJï-pyr rolo[3,2- ô]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 46, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 65 %).

F = 218-220°C.

Exemple 48

Acide 2-[[l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyr rolo[3,2-

6]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthyIpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XIX et du chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 13 %).

F = 124-127°C.

Exemple 49

Acide 2-[[l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-lif-py rrolo[3,2-

A]pyridm-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 48, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 16 %). F = 180-182 ⁰ C.

Exemple 50

Acide 2-[[l-(6-benzothiazoIylsulfonyl)-5-chloro-l/- ^r -pyrrolo[3,2-b]pyridin-2- yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester

On prépare une solution de 350 mg (1,24 mM) de l'ester obtenu selon la préparation XVII dans 8 ml de pyridine et on ajoute, sous agitation et à 0 ⁰ C, 550 mg (2,35 mM) de chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis dilué par de l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 2N puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise dans 10 ml de THF et on ajoute progressivement à cette solution refroidie à O ⁰ C, 2,6 ml (2,6 mM) de fluorure de tétrabutylammonium en solution IM dans le THF. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à 4°C, puis dilué dans du DCM. La phase organique obtenue est lavée par une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 9/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'huile jaune (rendement = 31%).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 9,68 (s, IH) ; 9,11 (d, IH) ; 8,50 (d, IH) ; 8,23 (d, IH) ; 8,10 (dd, IH) ; 7,43 (d, IH) ; 6,96 (s, IH) ; 5,08 (d, IH) ; 4,96 (d, IH) ; 4,25 (q, IH) ; 4,12 (q, 2H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,19 (t, 3H).

Exemple 51

Acide 2- [ [1 -(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-l//-py rrolo [3,2-6] py ridin-2- yl]méthoxy]propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 50, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 40 %). F = 179°C.

Exemple 52

Acide 2-[[l-(6-benzothiazolylsulfonyI)-5-(trifluorométhyl)-l/f-py rrolo[3,2- ό]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester

On prépare une solution de 140 mg (0,443 mM) du composé obtenu selon la préparation XX dans 2 ml de pyridine et on ajoute 228 mg (0,98 mM) de chlorure de 6-benzothiazolesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 48 heures puis dilué par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée successivement à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique N, à nouveau à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et enfin par une solution de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on obtient 242 mg d'ester éthylique de l'acide 2-[[3-[3-(6- benzothiazolylsulfonylamino)-6-(trifluorométhyl)-2-pyridiny l]-2-propynyl]oxy]- propanoïque que l'on reprend dans 5 ml de DCM dans un tube réacteur adapté pour chauffage sous micro-ondes. On ajoute 100 mg (0,5 mM) d'acétate de cuivre monohydraté et on chauffe ce mélange à 150°C pendant 15 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 42 %). F = 96°C.

Exemple 53

Acide 2-[[l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-li/-py rrolo[3,2-

6]pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 52, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 50 %).

F - 124°C.

Exemple 54

Acide 5-chloro-l-[(2,5-diméthoxyphényl)suIfonyI]-1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-

2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 2,5-diméthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 77 %).

F = 127 ⁰ C.

Exemple 55

Acide 5-chloro-l - [(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl] -l//-pyrrolo [3,2-ό] py ridine-

2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %). F = 204-209°C.

Exemple 56

Acide l-[(2-ammo-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-l//-pyrroIo[3 ,2-

Z>]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 2-amino-6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 38 %). F = 205-215 ⁰ C.

Exemple 57

Acide l-[(2-ammo-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-lI/-pyrrolo[3 ,2-Z>]- pyridine-2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 56, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 57 %). F > 260 ⁰ C.

Exemple 58

Acide 5-chloro-l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-liî-pyrrolo[3,2 -b]pyridine-

2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 3,5-diméthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %).

F = 182-185°C.

Exemple 59

Acide 5-chloro-l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-li/-pyrrolo[3,2- b]pyridine-

2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 58, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 181-186 ⁰ C.

Exemple 60

Acide 5-chloro-l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2I/-l,4-benzoxazin-7-yl)s ulfoiiyl]- liï-pyrrolo [3,2-6] pyridine-2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-l,4-benzoxazine-7- sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 87 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,43 (d, IH) ; 7,37 (d, IH) ; 7,07 (dd, IH) ; 6,94 (d, IH) ; 6,81 (d, IH) ; 6,69 (s, IH) ; 4,25 (m, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,26 (m, 4H) ; 2,86 (m, 2H) ; 2,82 (s, 3H).

Exemple 61

Acide 5-chloro-l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H ^r -l,4-benzoxazin-7-yI)sulfonyI]- li/-pyrroIo[3,2-ô]pyridme-2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 60, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 175-185 ⁰ C.

Exemple 62

Acide 5-chloro-l-(8-qumolinylsulfonyl)-l//-pyrrolo[3,2-ft]pyridine -2- propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 8-quinoléïnesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 12O ⁰ C.

Exemple 63

Acide 5-chloro-l-(8-quinolinylsulfonyl)-lH ^r -pyrroIo[3,2-b]pyridine-2- propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 183°C.

Exemple 64

Acide 5-chloro-l-(l-naphthalénylsulfonyl)-l//-pyrrolo[3,2-λ]pyri dine-2- propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 1 -naphthalènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 66 %). ¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,34 (m, 3H) ; 8,15 (m, IH) ; 7,69 (m, 4H) ; 7,39 (d, IH) ; 6,81 (s, IH) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,12 (t, 2H) ; 2,74 (t, 2H).

Exemple 65

Acide 5-chloro-l-(l-naphthalénylsulfonyl)-ll/-pyrrolo[3,2-b]pyrid ine-2- propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 64, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %). F = 93°C.

Exemple 66

Acide l-[(l-acétyl-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)sulfonyl]-5-chloro- 1H-pyrrolo- [3,2-b]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de l-acétyl-2,3-dihydro-l/i-indole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 93 %). F = 66 ⁰ C.

Exemple 67

Acide l-[(l-acétyl-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)sulfonyl]-5-chloro- llf-pyrrolo-

[3,2-6] pyridine-2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 66, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 37 %). F = 216°C

Exemple 68

Acide 5-chloro-l-[3-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-lλ ^r -pyrrolo[3,2-ô]- pyridine-2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et du chlorure de 3-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 71 %). F = 102 ⁰ C.

Exemple 69

Acide 5-ehloro-l-[3-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-l//-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 68, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 9 %). F = 146 ⁰ C.

Exemple 70

Acide l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l//- pyrrolo[3,2- é]pyridine-2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation XXI et du chlorure de 3,5-diméthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 51 %). ¹ R RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,60 (d, IH) ; 7,79 (d, IH) ; 7,57 (s, 2H) ; 7,39 (s, IH) ; 6,90 (s, IH) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,33 (t, 2H) ; 2,87 (t, 2H) ; 2,31 (s, 6H).

Exemple 71

Acide l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-ljy- pyrrolo[3,2- ό]pyridine-2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 70, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %). F = 185-189°C.

Exemple 72

Acide l-(8-quinolinylsuIfonyl)-5-(trifluorométhyI)-1H -pyrrolo[3,2-b]pyridine-

2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation XXI et du chlorure de 8-quinoleïnesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,72 (m, 2H) ; 8,45 (m, 3H) ; 7,88 (t, IH) ; 7,72 (d, IH) ; 7,62 (dd, IH) ; 6,76 (s, IH) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,54 (t, 2H) ; 2,88 (t, 2H)

Exemple 73

Acide 1-(8-quinoIinylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2 -b]pyridine-

2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 72, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %). F = 216-217 ⁰ C.

Exemple 74

Acide l-(l-naphthalénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H -pyrrolo[3,2-b]- pyridine-2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation XXI et du chlorure de 1-naphthalènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 63 %). ¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,56 (d, IH) ; 8,36 (m, 2H) ; 8,17 (m, IH) ; 7,72 (m, 5H) ; 6,98 (s, IH) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,15 (t, 2H) ; 2,77 (t, 2H).

Exemple 75

Acide l-(l-naphthalénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H -pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 74, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %). F = 116-117°C.

Exemple 76

Acide 5-chloro-l-(8-quinolinylsulfonyl)-1H -pyrrolo[3,2-b ]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 8-quinoleïnesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 64 ⁰ C.

Exemple 77

Acide 5-chloro-l-(8-qumolinylsulfonyl)-l//-pyrrolo[3,2-b]pyridine- 2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 76, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 186-189°C.

Exemple 78

Acide 5-chloro-l-[(2,2-difluoro-l,3-benzodioxoI-5-yl)sulfonyl]-l// -pyrrolo-

[3,2-6] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,2- difluoro-l,3-benzodioxole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 95 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,43 (d, IH) ; 8,09 (d, IH) ; 7,83 (dd, IH) ; 7,60 (d, IH) ; 7,38 (d, IH) ; 6,77 (s, IH) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,07 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 1,97 (m, 2H).

Exemple 79

Acide 5-chloro-l-[(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-yl)sulfonyl]-l// -pyrrolo-

[3,2-6] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 78, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %). F = 216 ⁰ C.

Exemple 80

Acide 5-chloro-l- [(2-méthyl-5-benzothiazolyl)sulfonyl] -1H-pyrrolo [3,2-6] - pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-méthyl- 5-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 79 %). F = 114 ⁰ C.

Exemple 81

Acide 5-chloro-l-[(2-méthyl-5-benzothiazolyl)sulfonyl]-l/f-pyrrol o[3,2- b] py ridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 80, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 98 %). F = 173 ⁰ C.

Exemple 82

Acide 5-chloro-l-[(2-méthyl-6-benzothiazolyI)sulfonyI]-l//-pyrrol o[3,2-ô]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-méthyl- 6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 69 %). F = 117 ⁰ C.

Exemple 83

Acide 5-chloro-l-[(2-méthyl-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-llf-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 82, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 99 %). F = 184°C.

Exemple 84

Acide 5-chloro-l-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-1H-pyrrolo [3,2-

Z>]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2-méthyl-7-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 48 %). F = 138 ⁰ C.

Exemple 85

Acide 5-chIoro-l-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-l//-pyrrol o[3,2- b] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 84, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 90 %).

F = 225°C.

Exemple 86

Acide 5-chloro-l-[(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)sulfonyl]-llT-pyrrol o[3,2- ό]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,3- dihydro-5-benzofuranesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 82 %). F = 201 ⁰ C.

Exemple 87

Acide 5-chloro-l-[(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)sulfonyl]-lA ^r -pyrrolo[3,2- b] py ridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 86, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).

F = 225°C.

Exemple 88

Acide 5-chloro-l-[(3,5-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,5- dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). F = 112-114°C.

Exemple 89

Acide 5-chloro-l-[(3,5-dichlorophényl)sulfonyl]-li/-pyrrolo[3,2-b ]pyridme-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 88, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 28 %). F = 164-165°C

Exemple 90

Acide l-[(2-acétylamino-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-l//-p yrrolo[3,2-

6]pyridine-2-butanoïqιie, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2- acétylamino-6-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 35 %).

F = 274°C.

Exemple 91

Acide l-[(2-acétylammo-6-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-ll/-py rrolo[3,2-

6]pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 90, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 270 ⁰ C.

Exemple 92

Acide l-[(2-amino-6-benzoxazolyl)sulfonyl]-5-chloro-l//-pyrrolo[3, 2-ô]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-amino-6- benzoxazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %). F = 241 ⁰ C.

Exemple 93

Acide l-[(2-amino-6-benzoxazolyl)sulfonyl]-5-chloro-ll/-pyrrolo[3, 2-Z>]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 92, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %).

F = 273 ⁰ C.

Exemple 94

Acide 5-chloro-l-[(2-fluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyri dine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2- fluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 87 %). F = 83 ⁰ C.

Exemple 95

Acide 5-chloro-l-[(2-fluorophényl)sulfonyI]-l//-pyrrolo[3,2-b]pyr idine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 94, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 92 %). F = 176°C.

Exemple 96

Acide 5-chIoro-l-[[2-(trifluorométhyl)phényI]sulfonyl]-li/-pyrro lo[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 39 %). F = 127 ⁰ C.

Exemple 97

Acide 5-chloro-l - [[2-(trifluorométhyl)phényl] sulfonyl] -lH-py rrolo [3,2-

Z>]pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 96, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 89 %). F = 171°C.

Exemple 98

Acide l-([l,l'-biphényl]-3-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de [l,r-biphényl]-3-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68 %). ¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,49 (d, IH) ; 8,03 (m, 2H) ; 7,78 (d, IH) ; 7,66 (m, 3H) ; 7,47 (m, 3H) ; 7,39 (d, IH) ; 6,79 (s, IH) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,11 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 2,01 (m, 2H).

Exemple 99

Acide l-([l,l'-biphényl]-3-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 98, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 23 %). F = 147-149°C.

Exemple 100

Acide 5-chloro-l-[(4-fluorophényl)suIfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyri dine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 29 %). F = 119°C.

Exemple 101

Acide 5-chloro-l - [(4-fluorophényl)sulfonyl] -1H -pyrrolo [3,2-b]pyrridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 100, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 66 %). F = 180 ⁰ C.

Exemple 102

Acide 5-chloro-l-[(3-fluorophényI)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyri dine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3- fluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 76 %). F = 104 ⁰ C.

Exemple 103

Acide 5-chloro-1- [(3-fluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 102, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 75 %). F = 163 ⁰ C.

Exemple 104

Acide l-[(l-acétyl-2,3-dmydro-1H-indol-5-yl)sulfonyl]-5-chloro-lI /- pyrro Io [3,2-6] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 1-acétyl- 2,3-dihydro-l//-indole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 91 %).

F = 123°C.

Exemple 105

Acide l-[(l-acétyl-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)sulfonyl]-5-chloro- 1H- pyrrolo [3,2-6] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 104, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 54 %). F = 226°C.

Exemple 106

Acide 5-chloro-l - [(6-chloroimidazo [2,1-6] thiazol-5-yl)sulfonyl] -lH-py rrolo-

[3,2-6]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 6- chloroimidazo[2,l-è]thiazole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 70 %).

¹ B RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,55 (s, IH) ; 8,43 (d, IH) ; 7,95 (m, 5H) ; 7,39 (d, IH) ; 6,78 (s, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,07 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 1,97 (m, 2H).

Exemple 107

Acide 5-chloro-l-[(6-chloroimidazo[2,l-6]thiazol-5-yl)sulfonyl]-l/ /-pyrrolo-

[3,2-6] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 106, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99%). F = 186 ⁰ C.

Exemple 108

Acide 5-chloro-l-[[4-(l/f-pyrazol-l-yl)phényl]sulfonyl]-l/f-pyrro lo[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-(l//-pyrazol-l-yl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 10 %).

F = 122-124°C.

Exemple 109

Acide 5-chloro-l - [[4-(lH-py razol-l-yl)phényl] sulfonyl] - l/J-pyrrolo [3,2-6] - pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 108, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58%). F = 196-207 ⁰ C.

Exemple 110

Acide 5-chloro-l- [ [3-(trifluorométhyl)phényl] sulfony 1] -l/f-pyrrolo [3,2-6] - pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 11 %). F = 97°C.

Exemple 111

Acide 5-chloro-l - [ [3-(trifluorométhyl)phényl] sulfonyl] -IH-py rrolo [3,2- b] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 110, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 41 %). F = 188 ⁰ C.

Exemple 112

Acide 5-chloro-l-[[4-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 27 %). F = 99°C.

Exemple 113

Acide 5-chloro-l- [ [4-(trifluorométhyl)phényl] sulfonyl] -1H-pyrrolo [3,2- ô]pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 112, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 27 %). F = 185°C.

Exemple 114

Acide 5-chloro-l-[[4-(5-oxazolyI)phényI]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(5- oxazolyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 50 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,55 (s, IH) ; 8,43 (d, IH) ; 7,95 (m, 5H) ; 7,39 (d, IH) ; 6,78 (s, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,07 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 1,97 (m, 2H).

Exemple 115

Acide 5-chloro-l-[[4-(5-oxazoIyl)phényl]sulfonyI]-1H-pyrrolo[3,2- ô]pyridiiie-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 114, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 27 %). F = 169-176 ⁰ C.

Exemple 116

Acide l-[[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]sulfonyI]-5-chloro-1H-p yrrolo[3,2- b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,5- bis(trifluorométhyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %). F = 134-144°C.

Exemple 117

Acide l-[[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-5-chloro-1H-p yrrolo[3,2- b] py ridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 116, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 6 %). F = 155-164 ⁰ C.

Exemple 118

Acide 5-chloro-l-[(4-chloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-llT-pyrrolo [3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-chloro- 3-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %). F = 111-114°C

Exemple 119

Acide 5-chloro-l-[(4-chIoro-3-méthylphényl)sulfonyI]-1H-pyrrolo[ 3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 118, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %). F = 175-183 ⁰ C.

Exemple 120

Acide l-([l,l'-biphényl]-4-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-6J pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de [1,1'- biphényl]-4-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 122-124°C.

Exemple 121

Acide l-([l,l'-biphényl]-4-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 120, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 186-190 ⁰ C.

Exemple 122

Acide 5-chloro-l-[(3,4-difluorophényl)sulfonyl]-lif-pyrrolo[3,2-Î »]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,4- difluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 61 %). F = 96-98 ⁰ C.

Exemple 123

Acide 5-chloro-l-[(3,4-difluorophényl)sulfonyl]-l//-pyrrolo[3,2-b ]pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 122, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 59 %). F = 180-190°C.

Exemple 124

Acide 5-chloro-l - [3-(trifluorométhoxy)phény Isulfonyl] -1H-pyrrolo [3,2-6] - pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-

(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 84 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,44 (d, IH) ; 7,89 (m, 2H) ; 7,77 (m, 2H) ;

7,39 (d, IH) ; 6,80 (s, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,06 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 1,96 (quin,

2H).

Exemple 125

Acide 5-ehloro-l-[3-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo [3,2-ô]- pyridine-2-butanoïqιie

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 124, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 37 %). F = 176 ⁰ C.

Exemple 126

Acide l-(l,2,3-benzothiadiazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-li/-pyrrolo[ 3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de l,2,3-benzothiadiazole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 9 %). F = 219°C.

Exemple 127

Acide l-(l,2,3-benzothiadiazol-5-ylsuIfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3 ,2-ô]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 126, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %).

F = 227°C.

Exemple 128

Acide 5-chloro-l-[4-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrroIo [3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4- (trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %). F = 109 ⁰ C.

Exemple 129

Acide 5-chloro-l-[4-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-1H-pyrrolo [3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 128, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %). F = 168 ⁰ C.

Exemple 130

Acide 5-chloro-l-[(3-chlorophényl)sulfonyl]-lH ^r -pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3- chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 14 %). F = 107°C.

Exemple 131

Acide 5-chloro-l - [(3-chlorophényl)sulfonyl]-li/-py rrolo [3,2-b]pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 130, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 83 %).

F = 174 ⁰ C.

Exemple 132

Acide 5-chloro-l - [(4-chlorophényl)sulfony 1] -1/f-py rrolo [3,2-6] py ridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4- chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 35 %). F = 108 ⁰ C.

Exemple 133

Acide 5-chloro-l-[(4-chlorophényl)sulfonyl]-lH ^r -pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 132, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 81 %). F = 174 ⁰ C.

Exemple 134

Acide 5-chloro-l-[(3-méthoxyphényl)sulfonyl]-lH ^r -pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3- méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 45 %). F = 90 ⁰ C.

Exemple 135

Acide 5-chloro-l-[(3-méthoxyphényl)sulfonyl]-llT-pyrroIo[3,2-b]p yridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 134, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 94 %).

F = 139 ⁰ C.

Exemple 136

Acide 5-chloro-l-[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]-l/T-pyrrolo[3,2-b]p yridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4- méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 66 %). F = 96 ⁰ C.

Exemple 137

Acide 5-chloro-l - [(4-méthoxyphényl)sulfonyl] -l//-pyrrolo [3,2-6] pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 136, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %). F = 189 ⁰ C.

Exemple 138

Acide 5-chloro-l-[(4-méthylphényl)suIfonyl]-li/-pyrrolo[3,2-b]py ridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4- méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris (rendement = 37 %). F = IOO ⁰ C.

Exemple 139

Acide 5-chloro-l-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyr idine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 138, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 172°C.

Exemple 140

Acide 5-chloro-l-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo [3,2-ô]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(l- méthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %).

F = 75 ⁰ C.

Exemple 141

Acide 5-chloro-l-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo [3,2-ô]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 140, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %).

F = 155 ⁰ C.

Exemple 142

Acide 5-chloro-l-[[3-(2-méthyl-4-pyrimidinyl)phényl]sulfonyl]-lÎ »T-pyrrolo-

[3,2-6] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-(2- méthyl-4-pyrimidinyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 78 %). F = 140-144 ⁰ C.

Exemple 143

Acide 5-chloro-l - [ [3-(2-méthyl-4-pyrimidinyl)phény 1] sulfonyl] -1H-pyrrolo-

[3,2-6] py ridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 142, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %). F = 178-188°C.

Exemple 144

Acide l-(l,2-benzisoxazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de l,2-benzisoxazole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 7 %). ¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,42 (d, IH) ; 8,32 (d, IH) ; 7,98 (dd, IH) ; 7,36 (d, IH) ; 7,10 (d, IH) ; 6,75 (s, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 1,95 (quin, 2H).

Exemple 145

Acide l-(l,2-benzisoxazol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-l//-pyrrolo[3,2-Ã ´]pyridine-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 144, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 33 %). F = 226 ⁰ C.

Exemple 146

Acide 5-chloro-l-[2-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-li/-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2-(trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc pâteux.

Exemple 147

Acide 5-chloro-l-[2-(trifluorométhoxy)phénylsulfonyl]-li/-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 146, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 50 %). F = 138°C.

Exemple 148

Acide 5-chloro-l-[(3,5-difluorophényI)sulfonyl]-l/7-pyrrolo[3,2-b ]pyridine-2- butanoïquc, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,5- difluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 83 %). F = 9O ⁰ C.

Exemple 149

Acide 5-chloro-l-[(3,4-difluorophényl)sulfonyl]-lif-pyrrolo[3,2-b ]pyridine-2- butanoïquc

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 148, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris (rendement = 24 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 12,11 (s, IH) ; 8,44 (d, IH) ; 7,75 (m, 3H) ; 7,38 (d, IH) ; 6,80 (s, IH) ; 3,08 (t, 2H) ; 2,37 (m, 2H) ; 1,94 (m, 2H).

Exemple 150

Acide 5-chloro-l-[(2,5-dichlorophényl)sulfonyl]-l//-pyrrolo[3,2-b ]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,5- dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 65 %). F = 95-105 ⁰ C.

Exemple 151

Acide 5-chloro-1-[(2,5-dichlorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 150, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris (rendement = 43 %). F = 86-89 ⁰ C.

Exemple 152

Acide 5-chloro-1-[(2-chlorophényl)sulfonyl]-1H -pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2- chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu, mis en réaction directement pour obtenir l'acide.

Exemple 153

Acide 5-chloro-l-[(2-chlorophényl)sulfonyl]-1H -pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 152, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 48 %). F = 139 ⁰ C.

Exemple 154

Acide 5-chIoro-l-[(2-méthylphényl)sulfonyl]-1H -pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2- méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu, mis en réaction directement pour obtenir l'acide correspondant.

Exemple 155

Acide 5-chIoro-l-[(2-méthylphényl)sulfonyl]-llT-pyrrolo[3,2-b]py ridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 154, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). F = IoI ⁰ C.

Exemple 156

Acide 5-chloro-l-[(3-méthylphényI)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyr idine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3- méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu, mis en réaction directement pour obtenir l'acide correspondant.

Exemple 157

Acide 5-chIoro-l-[(3-méthylphényl)sulfonyl]-llf-pyrrolo[3,2-b]py ridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 156, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %). F = 165 ⁰ C.

Exemple 158

Acide 5-chIoro-l-[(2,6-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,6- difluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 107-109°C.

Exemple 159

Acide 5-chIoro-l-[(2,6-difluorophényI)sulfonyl]-l/J-pyrrolo[3,2-b ]pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 158, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %). F = 192-195 ⁰ C.

Exemple 160

Acide 5-chloro-l-[(2,4,6-trifluorophényl)sulfonyl]-l//-pyrrolo[3, 2-λ]pyridine-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,4,6- trifluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,20 (d, IH) ; 7,56 (m, 2H) ; 7,41 (d, IH) ; 6,84 (s, IH) ; 3,57 (s, 3H) ; 2,94 (t, 2H) ; 2,41 (t, 2H) ; 1,94 (quin, 2H).

Exemple 161

Acide 5-chloro-l-[(2,4,6-trifluorophényl)sulfonyl]-llT-pyrrolo[3, 2-b]pyridine-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 160, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 27 %). F = 135-150 ⁰ C.

Exemple 162

Acide 5-chloro-l-[(2,5-diméthylphényl)sulfonyl]-l//-pyrrolo[3,2- b]pyridme-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,5- diméthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 92-103 ⁰ C.

Exemple 163

Acide 5-chloro-l-[(2,5-diméthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b ]pyridine-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 162, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 72 %). F = 106-117 ⁰ C.

Exemple 164

Acide 5-chloro-l-[(3,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-l/f-pyrrolo[3,2 -b]pyridine-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3,5- diméthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 75 %). F = 109-1 H ⁰ C.

Exemple 165

Acide 5-chloro-l-[(3,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-l//-pyrrolo[3,2 -Z>]pyridine-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 164, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 27 %). F = 136-138°C.

Exemple 166

Acide 5-chloro-l-[4-(l-méthyléthoxy)phénylsulfonyI]-1H-pyrrolo[ 3,2-ô]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(l- méthyléthoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 88 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,41 (d, IH) ; 7,77 (d, 2H) ; 7,38 (d, IH) ; 7,05 (d, 2H) ; 6,73 (s, IH) ; 4,70 (hep, IH) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,04 (t, 2H) ; 2,43 (t, 2H) ; 1,95 (quin, 2H) ; 1,24 (d, 6H).

Exemple 167

Acide 5-chloro-l-[4-(l-méthyléthoxy)phénylsuIfonyl]-l//-pyrrolo [3,2-ô]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 166, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97 %). F = 171 ⁰ C.

Exemple 168

Acide 5-chloro-l-[(2-méthoxyphényl)sulfonyl]-lJ7-pyrrolo[3,2-b]p yridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2-méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 41 %). F = 115°C.

Exemple 169

Acide 5-chloro-l-[(2-méthoxyphényI)sulfonyl]-l/f-pyrrolo[3,2-b]p yridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 168, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 197°C.

Exemple 170

Acide 5-chIoro-l-[(2-chloro-3-méthylphényl)sulfonyI]-li/-pyrrolo [3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-chloro-

3-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile verte (rendement = 57 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,18 (d, IH) ; 7,87 (d, IH) ; 7,79 (d, IH) ; 7,55

(t, IH) ; 7,34 (d, IH) ; 6,81 (s, IH) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,86 (t, 2H) ; 2,35 (m, 5H) ; l,85 (quin, 2H).

Exemple 171

Acide 5-chloro-l-[(2-chloro-3-méthylphényl)sulfonyl]-l£T-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 170, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 16 %). F = 171-174°C.

Exemple 172

Acide 5-chloro-l-[(2,4-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,4- difluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 82 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,26 (d, IH) ; 8,17 (m, IH) ; 7,59 (m, IH) ; 7,40 (m, 2H) ; 6,81 (s, IH) ; 3,57 (s, 3H) ; 2,94 (t, 2H) ; 2,40 (t, 2H) ; 1,89 (quin, 2H).

Exemple 173

Acide 5-chloro-l-[(2,4-difluorophényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 172, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 8 %). F = 172-177 ⁰ C.

Exemple 174

Acide 5-chloro-l-[(2-chloro-4-méthoxyphényl)suIfonyl]-l//-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2-chloro- 4-méthoxybenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %). F = 116-118 ⁰ C.

Exemple 175

Acide 5-chloro-l-[(2-ehloro-4-méthoxyphényl)sulfonyl]-li7-pyrrol o[3,2-Z>]- pyridine-2-butanoïqιie

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 174, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %). F = 154-156°C.

Exemple 176

Acide 5-chloro- 1 - [ [4-(4-thiazoly l)phény 1] suif ony 1] - lH-py rrolo [3,2- ό]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(4- thiazolyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 78 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 9,23 (d, IH) ; 8,43 (m, 2H) ; 8,18 (d, 2H) ; 7,95 (d, 2H) ; 7,40 (d, IH) ; 6,77 (s, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,09 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 1,98 (quin, 2H).

Exemple 177

Acide 5-chloro-l-[[4-(4-thiazolyI)phényl]sulfonyl]-l//-pyrrolo[3, 2- ô]pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 176, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %). F = 211-217°C.

Exemple 178

Acide 5-chloro-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyr rolo[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-(l,l- diméthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98%). F = 107 ⁰ C.

Exemple 179

Acide 5-chloro- 1 - [ [4-(l , 1 -diméthy léthy l)phény 1] suif onyl] - 1H-py rrolo [3,2-6] - pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 178, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 168 ⁰ C.

Exemple 180

Acide 5-chloro-l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-lH ^r -pyrrolo-

[3,2-Z>]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation V et du chlorure de 2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-6- sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement

= 23 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,41 (d, IH) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,03 (d, IH) ;

6,74 (s, IH) ; 4,28 (m, 4H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 1,94 (quin,

2H).

Exemple 181

Acide 5-chloro-l-[(2 ,3-dihy dro- 1 ,4-benzodioxin-6-y l)sulf onyl] -lH-py rrolo-

[3,2-6] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 180, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 95%). F = 166 ⁰ C.

Exemple 182

Acide 5-chloro-l-[(2-pyridmyl)sulfonyl]-l/7-pyrrolo[3,2-b]pyridine -2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2- pyridinesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore

(rendement = 50 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,61 (d, IH) ; 8,24 (m, 3H) ; 7,74 (m, IH) ;

7,34 (d, IH) ; 6,77 (s, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,08 (t, 2H) ; 2,41 (t, 2H) ; 1,94 (quin,

2H).

Exemple 183

Acide 5-chloro-l - [(2-py ridinyl)sulfonyl] -IH-py rrolo [3,2-6] py ridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 182, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %). F = 187 ⁰ C.

Exemple 184

Acide 5-chIoro-l-[[3-(l-méthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo [3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-(l- méthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 73 %). F = 92°C.

Exemple 185

Acide 5-chloro-l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-l/f-pyrrol o[3,2- ô]pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 184, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 37 %). F = 119°C.

Exemple 186

Acide 5-chloro-l-[(4-méthyl-l-naphthalènyl)sulfonyl]-llf-pyrrolo [3,2- ô]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4-méthyl- 1-naphthalènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 118-12O ⁰ C.

Exemple 187

Acide 5-chloro-l-[(4-méthyl-l-naphthalènyl)sulfonyl]-lif-pyrrolo [3,2- b] py ridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 186, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 13 %). F = 199-204 ⁰ C.

Exemple 188

Acide l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-li/- pyrrolo[3,2- ό]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ du composé obtenu selon la préparation XXII et du chlorure de 3,5-diméthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %). F = 156-160 ⁰ C.

Exemple 189

Acide l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-p yrrolo[3,2- b] py ridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 188, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 33 %).

F = 227-231 ⁰ C.

Exemple 190

Acide 5-chloro-l - [(2,4-dichlorophényl)sulfonyl] -LfiF-py rrolo [3,2-6] pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,4- dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %).

F = IOO-IOl ⁰ C.

Exemple 191

Acide 5-chloro-l-[(2,4-dichlorophényl)sulfonyl]-l//-pyrrolo[3,2-b ]pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 190, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F = 154-155 ⁰ C.

Exemple 192

Acide 5-chloro-l-[(2,3-dichlorophényl)suIfonyI]-1H-pyrroIo[3,2-b] pyridine-2- butanoïquc, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 2,3- dichlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile rosé (rendement = 40 %).

¹ H RMN (250 MHz, CDCl ₃ ) δ : 8,18 (d, IH) ; 7,83 (d, IH) ; 7,74 (d, IH) ; 7,41 (t, IH) ; 7,18 (d, IH) ; 6,61 (s, IH) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,90 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 2,03 (quin, 2H).

Exemple 193

Acide 5-chloro-l-[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]-li3r-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 192, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %).

F = 173-174°C.

Exemple 194

Acide 5-chloro-l-[(3-chloro-2-méthylphényl)sulfonyl]-lif-pyrrolo [3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 3-chloro- 2-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 84 %).

¹ H RMN (250 MHz, CDC13) δ : 8,21 (d, IH) ; 7,61 (d, IH) ; 6,98 (m, 2H) ; 6,95 (d, IH) ; 6,65 (s, IH) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,87 (t, 2H) ; 2,55 (s, 3H) ; 2,38 (t, 2H) ; 2,02 (quin, 2H).

Exemple 195

Acide 5-chloro-l-[(3-chloro-2-méthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[ 3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 194, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). F = 127-128°C.

Exemple 196

Acide 5-chloro-l-[(4-méthoxy-2-méthylphényl)sulfonyl]-l//-pyrro lo[3,2-ô]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 76, au départ du chlorure de 4- méthoxy-2-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 38 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,23 (d, IH) ; 7,71 (d, IH) ; 7,35 (d, IH) ; 6,98 (m, 2H) ; 6,78 (s, IH) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,55 (s, 3H) ; 2,81 (t, 2H) ; 2,33 (t, 2H) ; 2,22 (s, 3H) ; l,83 (quin, 2H)).

Exemple 197

Acide 5-chloro-l-[(4-méthoxy-2-méthylphényl)sulfonyl]-l//-pyrro lo[3,2-/>]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 196, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 40 %). F = 134-14O ⁰ C.

Exemple 198

Acide l-[(l-naphthalènyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l//-pyrro lo[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 188, au départ du chlorure de 1- naphthalènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 49 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,57 (d, IH) ; 8,36 (m, 2H) ; 8,15 (m, IH) ;

7,82 (m, 2H) ; 7,69 (m, 3H) ; 7,00 (s, IH) ; 3,52 (s, 3H) ; 2,92 (t, 2H) ; 2,35 (t,

2H) ; l,88 (quin, 2H).

Exemple 199

Acide l-[(l-naphthalènyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 198, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 97%). F = 195°C.

Exemple 200

Acide l-(l,3-benzodioxoI-5-ylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyr rolo[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 188, au départ du chlorure de 1,3- benzodioxole-5-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 45 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) 5 : 8,82 (d, IH) ; 7,78 (d, IH) ; 7,54 (dd, IH) ; 7,42 (d, IH) ; 7,08 (d, IH) ; 6,91 (s, IH) ; 6,15 (s, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,11 (t, 2H) ; 2,47 (t, 2H) ; 1,96 (quin, 2H).

Exemple 201

Acide l-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-l//-py rroIo[3,2-ô]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 200, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 44 %). F = IoI ⁰ C.

Exemple 202

Acide l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-l,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-5 -

(trifluorométhyl)-l/- ^r -pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 188, au départ du chlorure de 3,4- dihydro-4-méthyl-2/i-l,4-benzoxazine-7-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 27 %). F = 118°C.

Exemple 203

Acide l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-l,4-benzoxazin-7-yl)sulfonyl]-5 -

(trifluorométhyl)-1H -pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 202, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rosé (rendement = 39 %). F = 134°C.

Exemple 204

Acide l-[(2-méthyI-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl )-liï- pyrrolo [3,2-6] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 188, au départ du chlorure de 2-méthyl-

7-benzothiazolesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 9 %).

¹ U RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,60 (d, IH) ; 8,30 (d, IH) ; 7,91 (d, IH) ; 7,83

(d, IH) ; 7,70 (t, IH) ; 6,98 (s, IH) ; 3,54 (s, 3H) ; 2,99 (t, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 2,38

(t, 2H) ; l,90 (quin, 2H).

Exemple 205

Acide l-[(2-méthyl-7-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl )-lif- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 204, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 48 %). F = 187°C.

Exemple 206

Acide 5-(trifluorométhyl)-l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)su lfonyl]-l//- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXII et du chlorure de 2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-6- sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 13 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,63 (d, IH) ; 7,79 (d, IH) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,04 (d, IH) ; 6,92 (s, IH) ; 4,28 (m, 4H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,10 (t, 2H) ; 2,47 (t, 2H) ; l,99 (quin, 2H).

Exemple 207

Acide 5-(trifluorométhyl)-l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)su lfonyl]-l/r- py rrolo [3,2-é] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 206, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %). F = 158°C.

Exemple 208

Acide l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-ehloro-l//-pyrroIo[3,2-b]pyri dine-2- pentanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation VI, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIII et du chlorure de benzothiazole-6-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 36 %). ¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 9,68 (s, IH) ; 9,02 (d, IH) ; 8,46 (d, IH) ; 8,23 (d, IH) ; 7,92 (dd, IH) ; 7,39 (d, IH) ; 6,75 (s, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,06 (t, 2H) ; 2,34 (t, 2H) ; 1,66 (m, 4H).

Exemple 209

Acide l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-liï-pyrrolo[3,2-b]pyr idine-2- pentanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 208, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris (rendement = 43 %). F ≈ 169 ⁰ C.

Exemple 210

Acide 2-[[5-chloro-l-[(4-éthylphényl)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2-ô ]pyridin-2- yI]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 74 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,42 (d, IH) ; 7,92 (d, 2H) ; 7,45 (d, IH) ; 7,42 (d, 2H) ; 6,90 (s, IH) ; 4,87 (s, 2H) ; 3,66 (s, 3H) : 2,65 (q, 2H) ; 1,45 (s, 6H) ; 1,13 (t, 3H).

Exemple 211

Acide 2- [ [5-chloro- 1 - [(4-éthy lphény l)sulfony 1] - IH-py rrolo [3,2-6] py ridin-2- yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 210, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 14 %).

F = 172°C.

Exemple 212

Acide 2-[[5-chloro-l-[(4-méthoxyphényI)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2- ô]pyridin-

2-yI]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXV, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 27 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,41 (d, IH) ; 7,96 (d, 2H) ; 7,40 (d, IH) ; 7,10 (d, 2H) ; 6,88 (s, IH) ; 4,87 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,67 (s, 3H) ; 1,47 (s, 6H).

Exemple 213

Acide 2-[[5-chloro-l-[(4-méthoxyphényI)sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2- ô]pyridin-

2-yl]méthoxy]-2-méthyIpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 212, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 199 ⁰ C.

Exemple 214

Acide 2-[[5-chloro-l-[(2,3-dichlorophényl)sulfonyl]-llf-pyrrolo[3 ,2-b]- pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthyIpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 41 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,20 (d, IH) ; 8,06 (dd, IH) ; 7,72 (dd, IH) ; 7,62 (t, IH) ; 7,41 (d, IH) ; 7,01 (s, IH) ; 4,75 (s, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 1,24 (s, 6H).

Exemple 215

Acide 2-[[5-chloro-l-[(2,3-diehlorophényl)sulfonyl]-llir-pyrrolo[ 3,2-ô]- pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 214, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 16 %). F = 174°C.

Exemple 216

Acide 2-[[5-chloro-l-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-lA ^r -pyrrolo[3,2- ô]pyridm-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 120 ⁰ C.

Exemple 217

Acide 2- [ [5-chloro-l- [ [4-(l -méthyléthyl)phényl] sulfonyl] -1/f-py rrolo [3,2-6]- pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthyIpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 216, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 39 %). F = 19O ⁰ C.

Exemple 218

Acide 2-[[5-chloro-l-(l-naphthalènylsulfonyI)-liî-pyrrolo[3,2-b] pyridin-2- yI]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %). F = 108 ⁰ C.

Exemple 219

Acide 2-[[5-chloro-l-(l-naphthalènylsulfonyl)-li/-pyrrolo[3,2-ô] pyridin-2- yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 218, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide bleuté (rendement = 36 %). F = 209 ⁰ C.

Exemple 220

Acide 2-[[5-chloro-l-(8-quinolinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyrid in-2-yl]- méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse brune (rendement = 66 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,77 (dd, IH) ; 8,67 (dd, IH) ; 8,51 (dd, IH) ; 8,42 (dd, IH) ; 8,24 (d, IH) ; 7,65 (t, IH) ; 7,28 (m, IH) ; 7,20 (d, IH) ; 6,76 (s, IH) ; 5,11 (s, 2H) ; 3,63 (s, 3H) ; 1,39 (s, 6H).

Exemple 221

Acide 2-[[5-chloro-l-(8-quinolinylsulfonyl)-l//-pyrrolo[3,2-ô]pyr idin-2-yl]- méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 220, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 14 %).

F = 223 ⁰ C.

Exemple 222

Acide 2-[[5-chloro-l-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-l//-pyrroIo [3,2-ô]- pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXX, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 37 %).

¹ H RMN (250 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,20 (d, IH) ; 7,52 (d, IH) ; 7,36 (d, IH) ; 7,32 (dd, IH) ; 7,14 (d, IH) ; 6,81 (s, IH) ; 4,77 (s, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,48 (s, 3H) ; 1,37 (s, 6H).

Exemple 223

Acide 2-[[5-chloro-l-[(2,5-diméthoxyphényl)sulfonyl]-llf-pyrrolo [3,2-b]- pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 222, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 23 %). F = 200 ⁰ C.

Exemple 224

Acide 2-[[l-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2 -b]pyridin-

2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = Bl ⁰ C.

Exemple 225

Acide 2-[[l-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-l/f-pyrrolo[3, 2-b]pyridin-

2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 224, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %).

F = 172°C.

Exemple 226

Acide 2-[[5-chloro-l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]- llf- pyrrolo [3,2-Z>] py ridin-2-yl] méthoxy] -2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 91 %).

¹ H RMN (500 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,41 (d, IH) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,41 (d, IH) ;

7,13 (d, IH) ; 6,87 (s, IH) ; 4,87 (s, 2H) ; 4,30 (m, 4H) ; 3,67 (s, 3H) ; 1,47 (s,

6H).

Exemple 227

Acide 2-[[5-chloro-l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]- lif- pyrrolo [3,2-ô] pyridin-2-yl] méthoxy ] -2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 226, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 59 %). F = 213°C.

Exemple 228

Acide 2-[[5-chloro-l-(2,3-dihydro-5-benzofuranesulfonyl)-li/-pyrro lo[3,2-b]- pyridm-2-yl] méthoxy] -2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 99 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,40 (d, IH) ; 7,91 (d, IH) ; 7,83 (dd, IH) ; 7,40 (d, IH) ; 6,93 (d, IH) ; 6,87 (s, IH) ; 4,89 (s, 2H) ; 4,62 (t, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,20 (t, 2H) ; 1,47 (s, 6H).

Exemple 229

Acide 2-[[5-chloro-l-(2,3-dihydro-5-benzofuranesulfonyl)-l//-pyrro lo[3,2-b]- pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 228, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 26 %). F = 169°C.

Exemple 230

Acide 2- [ [5-chloro-l- [(3,5-diméthy lphényl)sulfonyl] -1H-pyrrolo [3,2-6] - pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 99 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,40 (d, IH) ; 7,64 (s, 2H) ; 7,40 (d, IH) ; 7,38 (s, IH) ; 6,89 (s, IH) ; 4,90 (s, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,31 (s, 6H) ; 1,45 (s, 6H).

Exemple 231

Acide 2-[[5-chloro-l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-l/f-pyrrolo[ 3,2-b]- pyridin-2-yl]méthoxy]-2-méthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 230, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 40 %). F = 154 ⁰ C.

Exemple 232

Acide 2-[[5-chloro-l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-l,4-benzoxaziii-7- yl)- sulfonyl]-llT-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]métàoxy]-2-méthy lpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 42, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXV, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 99 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,44 (d, IH) ; 7,39 (d, IH) ; 7,15 (dd, IH) ; 6,98 (d, IH) ; 6,82 (m, 2H) ; 4,87 (s, 2H) ; 4,25 (t, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,26 (t, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 1,45 (s 6H).

Exemple 233

Acide 2-[[5-chloro-l-[(3,4-dmydro-4-méthyl-2i/-l,4-benzoxazin-7- yI)sulfonyl]-l/y-pyrrolo[3,2-ô]pyridin-2-yl]méthoxy]-2-mé thylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 232, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rosé (rendement = 37 %). F = 229°C.

Exemple 234

Acide (2S)-2- [ [5-chloro- l-(phénylsulfonyl)-l#-py rrolo [3,2-6] pyridin-2- yl] méthoxyjpropanoïque, éthyl ester a)- Ester éthylique de l'acide (2S)-2-(2-propynyloxy)propanoïque : ce composé est obtenu, avec un rendement de 24 %, par réaction du bromure de propargyle sur l'ester éthylique de l'acide (S)-(-)-lactique préalablement sodé par Phydrure de sodium dans le THF (liquide incolore ; Eb = 70-73 ⁰ C sous 13 hPa). b)- En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu au a) ci-dessus, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement

= 19 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,42 (d, IH) ; 8,02 (d, 2H) ; 7,74 (m, IH) ;

7,60 (m, 2H) ; 7,43 (d, IH) ; 6,95 (s, IH) ; 5,04 (d, IH) ; 4,92 (d, IH) ; 4,23 (q,

IH) ; 4,12 (q, 2H) ; 1,31 (d, 3H) ; 1,16 (t, 3H)

Exemple 235

Acide (2 S)-2- [ [5-chioro- 1 -(phény Isulfony I)- IH-py rrolo [3,2-6] py ridin-2-y 1] - méthoxyjpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 234, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rosé

(rendement = 33 %).

F = 154 ⁰ C.

[α] _D = -50 ° (c = 0,39 ; MeOH).

Exemple 236

Acide (2R)-2- [ [5-chloro-l -(phény Isulfony I)- lH-py rrolo [3,2-6] py ridin-2-y 1] - méthoxyjpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 234, au départ de l'ester méthylique de l'acide (R)-(+)-lactique, on obtient a)- Ester méthylique de l'acide (2R)-2-(2-propynyloxy)propanoïque : (liquide incolore ; Eb = 81-88 ⁰ C sous pression atmosphérique).

b)- Le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 73 %). ¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,42 (d, IH) ; 8,01 (dd, 2H) ; 7,73 (m, IH) ; 7,63 (m, 2H) ; 7,43 (d, IH) ; 6,96 (s, IH) ; 5,05 (d, IH) ; 4,92 (d, IH) ; 4,26 (q, IH) ; 3,66 (s, 3H) ; 1,31 (d, 3H).

Exemple 237

Acide (2R)-2- [ [5-chloro-l-(phénylsulfbnyl)-l//-py rrolo [3,2-6] py ridin-2-yl] - méthoxy]propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 236, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc

(rendement = 58 %).

F = 15O ⁰ C.

[α] _D = +50 ° (c = 0,375 ; MeOH).

Exemple 238

Acide (2S)-2-[[l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-llT-pyrrol o[3,2-b]- pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 234, au départ du composé obtenu selon la préparation VII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 91 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,63 (d, IH) ; 8,06 (dd, 2H) ; 7,84 (d, IH) ; 7,74 (m, IH) ; 7,62 (m, 2H) ; 7,12 (s, IH) ; 5,10 (d, IH) ; 4,97 (d, IH) ; 4,26 (q, IH) ; 4,15 (q, 2H) ; 1,31 (d, 3H) ; 1,18 (t, 3H).

Exemple 239

Acide (2S)-2-[[l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo [3,2-b]- pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 238, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige

(rendement = 60 %).

F = 142°C.

[α] _D = -46 ° (c = 0,52 ; MeOH).

Exemple 240

Acide (2R)-2-[[l-(phényIsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-llT-pyrrol o[3,2-ô]- pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 236, au départ du composé obtenu selon la préparation VII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 88 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,63 (d, IH) ; 8,06 (d, 2H) ; 7,83 (d, IH) ; 7,75 (m, IH) ; 7,62 (t, 2H) ; 7,13 (s, IH) ; 5,10 (d, IH) ; 4,96 (d, IH) ; 4,28 (q, IH) ; 3,66 (s, 3H) ; 1,31 (d, 3H).

Exemple 241

Acide (2R)-2-[[l-(phénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo [3,2-b]- pyridin-2-yl]méthoxy]propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 240, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige

(rendement = 78 %).

F = 140 ⁰ C.

[α] _D = +39 ° (c = 0,39 ; MeOH).

Exemple 242

Acide 5-méthyl-l-(phénylsulfonyl)-l/f-pyrrolo[3,2-Z>]pyridme- 2-propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 56 %). F = 98-115°C.

Exemple 243

Acide 5-méthyl-l-(phénylsulfonyl)-li/-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-p ropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 242, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 21 %). F = 88-92°C.

Exemple 244

Acide 5-méthoxy- 1 -(phény lsulfony I)- IH-pγ rrolo [3,2-ô] py ridine-2-propa- noïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 145-150°C.

Exemple 245

Acide 5-méthoxy-l-(phénylsulfonyl)-LH-pyrrolo[3,2-Z>]pyridine -2-propa- noïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 244, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 75 %). F = 136-139°C.

Exemple 246

Acide 5-méthoxy-l-(phénylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-b uta- noïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparationXL, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 86 %). F = 113-114°C.

Exemple 247

Acide 5-méthoxy-l-(phénylsulfonyl)-ljfir-pyrrolo[3,2-b]pyridine- 2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 246, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 34 %). F = 190-198°C.

Exemple 248

Acide 5-méthyl-l-(phénylsulfonyl)-lif-pyrrolo[3,2-ô]pyridme-2-b utanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 242, au départ de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 92 %). F = 91-94°C.

Exemple 249

Acide 5-méthyl-l-(phénylsulfonyl)-l//-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-b utanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 248, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 38 %). F = 172-180°C.

Exemple 250

Acide l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-méthyl-l!f-pyrrolo[3,2-ô]py ridme-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 248, au départ du composé obtenu selon la préparation XLI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 16 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 9,65 (s, IH) ; 8,97 (d, IH) ; 8,29 (d, IH) ; 8,20 (d, IH) ; 7,85 (dd, IH) ; 7,17 (d, IH) ; 6,66 (s, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,10 (t, 2H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,41 (t, 2H) ; 1,99 (quin, 2H).

Exemple 251

Acide l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-méthyl-l/f-pyrrolo[3,2-b]pyr idine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 250, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide violet (rendement = 14 %). F = 67-7O ⁰ C.

Exemple 252

Acide 5-chloro-l-(3-pyridinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-Z>]pyridi ne-2-buta- noïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 248, au départ du composé obtenu selon la préparation XLII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F = 119 ⁰ C.

Exemple 253

Acide 5-chloro-l-(3-pyridinylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2 -buta- noïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 252, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %). F = 181 ⁰ C.

Exemple 254

Acide 5-chloro-l-(6-quinolinylsulfonyl)-li/-pyrrolo[3,2-b]pyridine -2-buta- noïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 248, au départ du composé obtenu selon la préparation XLIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 72 %). F = 133-141 ⁰ C.

Exemple 255

Acide 5-chloro-l-(6-quinolinylsulfonyl)-lir-pyrroIo[3,2-b]pyridine -2-buta- noïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 254, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 40 %). F = 153-162°C.

Exemple 256

Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-li/-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pe iitanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide heptynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 37 %).

F = 73°C.

Exemple 257

Acide 5-chloro-l-(phénylsulfonyl)-l//-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pe ntanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 256, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 69 %). F = 113°C.

Exemple 258

Acide 5-chloro-l-[(3,5-diméthylphényl)sulfonyl]-l/Z-pyrrolo[3,2- b]pyridine-

2-pentanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 256, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 84 %). F = 126 ⁰ C.

Exemple 259

Acide 5-chloro-l - [(3,5-diméthyIphényl)sulfonyl] -li/-py rrolo [3,2-6] pyridine-

2-pentanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 258, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %). F = 160 ⁰ C.

Exemple 260

Acide 5-chloro-oc,α-diméthyl-l-(phénylsulfonyl)-l//-pyrrolo[3,2 -b]pyridme-2- butanoïque,

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'acide 2,2- diméthylhexynoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 14 %). F = 197°C.

Exemple 261

Acide l-(6-benzothiazolylsulfonyl)-5-chloro-α,α-diméthyl-1H-pyr rolo[3,2- ô] py ridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'acide 2,2- diméthylhexynoïque et du composé obtenu selon la préparation XLIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 8 %). F = 21O ⁰ C.

Exemple 262

Acide l-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl )-l/T-pyrrolo-

[3,2-Z>]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

On prépare une solution de 0,263 g (0,92 mM) du composé obtenu selon la préparation XLV dans 10 ml de DMF et on ajoute à 0°C, 73 mg (1,8 mM) d'hydrure de sodium en suspension à 60 % dans l'huile. Le mélange est agité pendant 15 mn à 0 ⁰ C, puis on ajoute 0,302 g (1,4 mM) de chlorure de 4-(l- méthyléthyl)benzènesulfonamide. Le milieu réactionnel est agité pendant 60 heures à température ambiante puis versé sur un mélange de glace pilée et de chlorure d'ammonium, et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 93 %). F = 78°C.

Exemple 263

Acide l-[[4-(l-méthyléthyl)phényI]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl )-1H-pyrrolo-

[3,2-b] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 262, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide vert clair (rendement = 50 %). F = 144 ⁰ C.

Exemple 264

Acide l-[(4-chlorophényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 262, au départ de chlorure de 4- chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 47 %). F ≈ 97°C.

Exemple 265

Acide l-[(4-chlorophényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 264, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide vert clair (rendement = 37 %). F = 176 ⁰ C.

Exemple 266

Acide l-[(2-chlorophényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 262, au départ de chlorure de 2- chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 71 %). F = 88°C.

Exemple 267

Acide l-[(2-chlorophényl)sulfonyï]-5-(trifluorométhyl)-lif-pyrr olo[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 266, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide vert clair (rendement = 50 %).

F = 17PC.

Exemple 268

Acide 1 - [ [(3-(trifluorométhoxy)phényl] sulfonyl] -5-(trifluorométhyl)-l/J- pyrrolo[3,2-£]pyridine-2-butanoïqιie, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 262, au départ de chlorure de 3- (trifluorométhoxy)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide ocre (rendement = 88 %).

F = 72 ⁰ C.

Exemple 269

Acide l-[[(3-(trifluorométhoxy)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoromét hyl)-l//- pyrro Io [3,2-ô] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 268, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 27 %). F = 164 ⁰ C.

Exemple 270

Acide 1 - [(4-bromophényl)suIfonyl]-5-chloro-lfir-pyrrolo [3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ de l'ester obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-bromobenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%). F = 102 ⁰ C.

Exemple 271

Acide 5-chloro-l-[[4-(4-morpholinyl)phényl]sulfonyl]-1H ^r -pyrrolo[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

On place dans un tube réacteur adapté au chauffage par micro-ondes, en maintenant sous atmosphère d'argon, 1,5 mg de tris(benzylidèneacétone)- dipalladium, 2 mg de di(t-butyl)([l,l'-biphényl]2-yl)phosphine, 48 mg (0,22 mM) de phosphate de potassium, 75 mg ( 0,159 mM) du composé obtenu selon l'exemple 270 et 0,16 ml de DME. Ces composés sont mélangés et on ajoute 17 mg (0,19 mM) de morpholine et 0,32 ml de DME. Ce mélange réactionnel est chauffé sous micro ondes à 110 ⁰ C pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à

l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (en gradient de 9/1 à 8/2 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80%). F = I lO ⁰ C.

Exemple 272

Acide 5-chloro-l-[[4-(4-morpholinyl)phényl]sulfonyl]-liï-pyrrolo [3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 271, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 176 ⁰ C.

Exemple 273

Acide 5-chloro-l-[[4-(l-pyrrolidinyl)phényl]sulfonyl]-lif-pyrrolo [3,2-ô]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 271, au départ de pyrrolidine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 121 ⁰ C.

Exemple 274

Acide 5-chloro-l-[[4-(l-pyrroIidinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[ 3,2-b]- pyridme-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 273, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 88 °C.

Exemple 275

Acide 5-chloro-l-[[4-(diméthylamino)phényl]sulfonyl]-lif-pyrrolo [3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 271, au départ de diméthylamine en solution 2N dans le THF, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 35 %). F = 188°C.

Exemple 276

Acide 5-chloro-l - [[4-(diméthylamino)phényl] sulfonyl] -lH-py rrolo [3,2-6] - pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 275, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 76 ⁰ C.

Exemple 277

Acide 5-chloro-l-[(3-bromophényl)sulfonyl]-lH ^r -pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ de l'ester obtenu selon la préparation V et du chlorure de 3-bromobenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%). F = 109 ⁰ C.

Exemple 278

Acide 5-chloro-l- [ [3-(diméthylamino)phényl] sulfonyl] -liT-py rrolo [3,2-6] - pyridine-2-butanoïqiie, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 275, au départ de diméthylamine en solution 2N dans le THF et du dérivé brome obtenu selon l'exemple 277, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 6 %). F = 96-97°C.

Exemple 279

Acide 5-chloro-l-[(4-iodophényl)sulfonyl]-ll/-pyrrolo[3,2-b]pyrid iiie-2- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 52, au départ de l'ester obtenu selon la préparation V et du chlorure de 4-iodobenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %). F = 117-118 ⁰ C.

Exemple 280

Acide 5-chloro-l-[[4-(2-thiazolyl)phényl]sulfonyI]-llT-pyrrolo[3, 2-b]pyridine-

2-butanoïque, méthyl ester

Dans un tube-réacteur adapté pour chauffage sous micro-ondes, on prépare une solution de 249 mg (0,48 mM) du composé obtenu selon l'exemple 279 dans 2,5 ml de toluène et on ajoute 110 mg (0,096 mM) de tetrakis- (triphényl)phosphine, puis 0,15 ml de 2-(tributylstannyl)thiazole et 0,4 ml de N- méthylpyrrolidinone. Le mélange est ensuite chauffé à 100 ⁰ C par micro-ondes pendant 1 heure et 30 mn. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et extrait par

de l'éther diéthylique. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange éther de pétrole/éther diéthylique (6/4 ; v/v). Le composé purifié est cristallisé dans un mélange éther diéthylique et éther de pétrole. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 57 %). F = IOl ⁰ C.

Exemple 281

Acide 5-chIoro-l - [ [4-(2-thiazoly l)phényl] sulfony lJ-LfiT-py rrolo [3,2-6] pyridine-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 280, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 44 %). F = 214-215°C.

Exemple 282

Acide 5-chloro-l-[[3-(2-thiazolyl)phényI]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2 -b]pyridine-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 280, au départ du dérivé brome obtenu selon l'exemple 277, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %). F = 82-86°C.

Exemple 283

Acide 5-chloro-l-[[3-(2-thiazolyl)phényl]sulfonyl]-lif-pyrrolo[3, 2-b]pyridine-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 282, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68 %). F = 187-188°C.

Exemple 284

Acide 5-chloro-l - [ [3-(5-thiazolyl)phényl]sulfonyl] -lif-pyrrolo [3,2-6] pyridine-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 282, au départ du dérivé brome obtenu selon l'exemple 277 et du 5-(tributylstannyl)thiazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %).

F = 147-148°C.

Exemple 285

Acide 5-ehloro-l - [ [3-(5-thiazoly l)phényl] sulfonyl] -IH-py rrolo [3,2-Z>] py ridine-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 284, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 45 %). F = 157-160°C.

Exemple 286

Acide 5-chloro-l - [ [3-(4-thiazoly l)phényl] sulfonyl] -1H-pyrro Io [3,2-ό] py ridine-

2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 282, au départ du dérivé brome obtenu selon l'exemple 277 et du 4-(tributylstannyl)thiazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 38 %). F = 147-148 ⁰ C.

Exemple 287

Acide 5-chloro-l-[[3-(4-thiazoIyl)phényl]sulfonyl]-lif-pyrrolo[3, 2-ô]pyridme-

2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 286, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 4 %). F = 185-186 °C.

Exemple 288

Acide 5-chloro-l-[ [4-(2-py ridinyl)phény 1] sulfonyl] - IH-py rrolo [3,2-ô] - pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 280, au départ du dérivé brome obtenu selon l'exemple 270 et de la 2-(tributylstannyl)pyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 61 %). F = 123-124°C.

Exemple 289

Acide 5-chloro-l-[ [4-(2-py ridinyl)phény 1] sulfonyl] - IH-py rrolo [3,2-A] - pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 288, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 40 %). F = 214-215°C.

Exemple 290

Acide 5-chloro-l-[[4-(3-pyridinyl)phényl]sulfonyl]-l//-pyrrolo[3, 2-Z>]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

Dans un tube-réacteur adapté pour chauffage sous micro-ondes, on prépare un mélange de 300 mg (0,63 mM) du composé obtenu selon l'exemple 270, 98 mg (0,80 mM) d'acide 3-pyridineboronique, 0,9 ml d'une solution 2M de carbonate de potassium dans 5 ml de DME et on ajoute 6 mg de PdCl ₂ dppf. Le mélange est ensuite chauffé à 120 ⁰ C par micro-ondes pendant 1 heure. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 puis 70/30 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 37 %).

¹ H RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 8,90 (d, IH) ; 8,63 (dd, IH) ; 8,47 (d, IH) ; 8,11 (m, IH) ; 7,97 (m, 4H) ; 7,51 (m, IH) ; 7,41 (d, IH) ; 6,79 (s, IH) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,10 (t, 2H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,46 (t, 2H) ; 1,99 (quin, 2H).

Exemple 291

Acide 5-chloro-l- [ [4-(3-py ridinyl)phényl] sulfonyl] -lH-py rrolo [3,2-6] - pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 290, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %). F = 141 ⁰ C.

Exemple 292

Acide 5-chloro-l-[[4-(4-pyridinyl)phényl]sulfonyl]-1H-pyrrolo[3,2 -b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 290, au départ de l'acide 4- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 70 %).

F = 215°C.

Exemple 293

Acide 5-chloro-l-[[4-(4-pyridmyl)phényl]sulfonyl]-lif-pyrrolo[3,2 -Z>]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 292, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %). F = 174°C.

Exemple 294

Acide 5-chloro-l - [(4-fluoro-3-nitrophényl)sulfonyl] -1H-pyrrolo [3,2-A] - pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XLVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 88 %). F = 129-131°C.

Exemple 295

Acide l-[(5-benzothiazolyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyr idine-2- butanoïque, méthyl ester

On prépare une solution de 0,21 g (0,46 mM) du composé obtenu selon l'exemple 294 dans 2 ml de pyridine et on ajoute, à température ambiante, 0,323 g (4,37 mM) d'hydrogénosulfure de sodium monohydraté en suspension dans 2 ml d'éthylèneglycol, puis 1 ml de pyridine. Le mélange est agité pendant 30 mn à température ambiante, puis versé sur un mélange d'eau et de glace. Le mélange est amené à pH 2 par ajout d'acide chlorhydrique dilué et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée par une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (90/10 puis 75/25 ; v/v). On obtient ainsi 160 mg de l'ester méthylique de l'acide 5-chloro-l-[(4- mercapto-3 -nitrophényl)sulfonyl]- 1 H-pyrrolo [3 ,2-ô]pyridine-2-butanoïque (huile jaune). Ce composé est remis en solution dans 4 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 99 mg (1,7 mM) de fer en poudre. Le mélange réactionnel est agité à 70 ⁰ C pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et à nouveau extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, par une solution de carbonate de sodium, puis par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium

et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 150 mg de l'ester méthylique de l'acide l-[(3-amino-4-mercaptophényl)sulfonyl]-5-chloro-1H- pyrrolo[3,2-è]pyridine-2-butanoïque (mousse orange, non purifié). Ce produit est repris dans 3 ml d'acide formique et on ajoute sous agitation, 80 mg de poudre de zinc. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 100 ⁰ C, puis refroidi et versé sur de l'eau. Cette phase aqueuse est amenée à pH 4 par ajout d'une solution de soude N et extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée par une solution de bicarbonate de sodium, par une solution de soude N, puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 80/20 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 47 %).

¹ H RMN (500 MHz, DMSOd ₆ ) δ : 9,62 (s, IH) ; 8,61 (s, IH) ; 8,53 (d, IH) ; 8,44 (d, IH) ; 7,90 (dd, IH) ; 7,40 (d, IH) ; 6,78 (s, IH) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,13 (t, 2H) ; 2,46 (t, 2H) ; 1,99 (quin, 2H).

Exemple 296

Acide 5-chloro-l-[(5-benzothiazolyl)sulfonyl]-l/7-pyrrolo[3,2-Z> ;)pyridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 295, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 24 %). F = 202-206 ⁰ C.

Exemple 297

Acide l-[(4-amino-3-nitrophényl)sulfonyl]-5-chloro-lH ^r -pyrrolo[3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

On prépare un mélange de 400 mg (0,874 mM) du composé obtenu selon l'exemple 294 dans 4 ml de dioxanne et on ajoute doucement, sous agitation, 0,31 ml d'ammoniaque à 32 %. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant une heure, à température ambiante, puis on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée à l'eau puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient 375 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 95 %). F = 154-156 °C.

Exemple 298

Acide 5-chloro-l-[(3,4-diaminophényl)sulfonyl]-l//-pyrrolo[3,2-b] pyridine-2- butanoïque, méthyl ester

On prépare une solution de 365 mg (0,806 mM) du composé obtenu selon l'exemple 297 dans 5 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 225 mg (4,03 mM) de fer en poudre. Le mélange réactionnel est agité à 70 ⁰ C pendant 3 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée et à nouveau extraite par de l'acétate d 'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, par une solution de carbonate de sodium, puis par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 313 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 92 %). F = 162-164°C.

Exemple 299

Acide l-[(6-benzopyrazinyl)suIfonyI]-5-chloro-li?-pyrrolo[3,2-b]py ridine-2- butanoïque, méthyl ester

On prépare un mélange de 150 mg (0,355 mM) du composé obtenu selon l'exemple 298 dans 1,25 ml d'acétonitrile et on ajoute, sous agitation, 0,11 ml (0,95 mM) de glyoxal. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 14 heures, à 50 ⁰ C, puis concentré sous pression réduite et repris dans 10 ml d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée à l'eau puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 80/20 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 58 %). ¹ H RMN (250 MHz, DMSO) δ : 9,12 (m, 2H) ; 8,65 (d, IH) ; 8,53 (d, IH) ; 8,28 (d, IH) ; 8,09 (dd, IH) ; 7,41 (d, IH) ; 6,81 (s, IH) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,12 (t, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 1,98 (quin, 2H).

Exemple 300

Acide 1 - [(6-benzopy raziny l)sulfony 1] -5-chloro- lH-py rrolo [3,2-6] py ridine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 299, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 31 %). F = 103-106°C.

Exemple 301

Acide 5-chloro-l-[(2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)sulfonyl]-lJ5T-pyrro lo[3,2- ô]pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 104, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 37 %). F = 190 ⁰ C.

Exemple 302

Acide 5-chloro-l-[(2,3-dihydro-li/-indol-5-yl)suIfonyl]-l//-pyrrol o[3,2-b]- pyridine-2-propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 66, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide vert (rendement = 19 %). F = 79°C.

Exemple 303

Acide l-[(2,l _? 3-benzothiadiazol-4-yl)sulfonyl]-5-chloro-li/-pyrrolo[3,2-b] - pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'ester obtenu selon la préparation XLVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 70 %). F = 112 ⁰ C.

Exemple 304

Acide l-[(5-benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-chloro-llf-pyrrolo[3,2-b]py ridine-2- butanoïque, méthyl ester

On prépare une solution de 253 mg (0,56 mM) du composé obtenu selon l'exemple 303 dans 17 ml d'acide acétique et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 364 mg (5,6 mM) de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est agité à doux reflux pendant 7 heures puis refroidi et filtré sur filtre Whatman. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide jaune obtenu (ester méthylique de l'acide 5-chloro-l-[(2,3-diaminophényi)sulfonyl]-1H- pyrrolo[3,2-ô]pyridine-2-butanoïque) est repris dans 25 ml de méthanol et on ajoute 242 mg (1,7 mM) de glyoxal, 0,025 ml d'acide acétique et 46 mg

(0,56 mM) d'acétate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures et 30 mn, puis refroidi et dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis par de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 73 %). F = 71 ⁰ C.

Exemple 305

Acide l-[(5-benzopyrazinyl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[3,2-b]pyr idine-2- butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 304, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 88 %). F = 74 ⁰ C.

Exemple 306

Acide 1- [(4-bromo-2-chlorophényl)sulfonyl] -5-chloro-1H-pyrrolo [3,2-6] - pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 277, au départ du chlorure de 4-bromo- 2-chlorobenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 87 %).

¹ H RMN (300 MHz, CDCl ₃ ) δ : 8,17 (d, IH) ; 7,85 (d, IH) ; 7,66 (d, IH) ; 7,60 (dd, IH) ; 7, 18 (d, IH) ; 6,59 (s, IH) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,89 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 2,02 (quin, 2H).

Exemple 307

Acide 1 - [ [2-chloro-4-(diméthylamino)phényl] sulfonyl] -5-chloro-ll/-pyrroIo-

[3,2-6] pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 275, au départ du composé obtenu selon l'exemple 306, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 36 %). F = 123-124°C.

Exemple 308

Acide l-[[2-ehIoro-4-(diméthylamino)phényI]sulfonyl]-5-chloro-li /-pyrrolo-

[3,2-6] pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 307, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 208 ⁰ C.

Exemple 309

Acide l-[(2-chloro-4-méthylphényl)sulfonyl]-5-chloro-1H-pyrrolo[ 3,2-b]- pyridine-2-butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 277, au départ du chlorure de 2-chloro- 4-méthylbenzènesulfonamide, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %). F = 88-89°C.

Exemple 310

Acide l-[(2-chloro-4-méthylphényl)sulfonyl]-5-chloro-l/f-pyrrolo [3,2-b]- pyridine-2-butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 309, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %). F = 168-169°C.

Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant:

TABLEAU I

* « Is » signifie : liaison simple et Ac représente le groupe acétyle

Activité pharmacologique

Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies. Dans un premier temps, on a mesuré l'aptitude des composés à se comporter en activateur des récepteurs nucléaires PPAR.

Un test de transactivation est utilisé comme test de screening primaire. Des cellules Cos-7 sont transfectées avec un plasmide exprimant une chimère d'un récepteur murin ou humain PPAR-GaW (récepteur PPARa-GaW ou PPARδ-Gal4 ou PPARγ-GaW) et d'un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3 TK Luc. Les transfections sont réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI).

Les cellules transfectées sont distribuées dans des plaques 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures.

Au temps 24 heures le milieu de culture est changé. Les produits à tester sont ajoutés (concentration finale comprise entre 10 ^~4 et 3.10 ^"10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase est mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). L'acide fénofibrique à 10 ^~5 M (PP ARa agoniste), le GW501516 à 10 ^"8 M (PP ARδ agoniste) et la rosiglitazone à 10 ^~6 M (PP ARγ agoniste) sont utilisés comme références.

Les résultats sont exprimés en taux d'induction (nombre de fois) comparativement au niveau basai en pourcentage d'activité de la référence adéquate (référence = 100 %). Les courbes effet-concentration et les EC ₅₀ sont calculées à l'aide du logiciel Assay Explorer (MDL).

Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 319 % (PP ARa), 151 % (PP ARδ) et 114 % (PP ARγ). Les composés selon l'invention présentent une EC 50 comprise entre 4 nM et 1500 nM.

Une seconde série de tests a été pratiquée avec les composés selon l'invention, dans le but de confirmer l'activité déduite de leur affinité pour les récepteurs précédemment cités. Ce test consiste en une mesure de la β-oxydation sur cellules d'origine hépatique humaine HuH7 et cellules d'origine musculaire murine C2C12 après différenciation en myotubes.

Les cellules sont ensemencées dans des boîtes de Pétri comportant un puits central. Les produits sont ajoutés dans le milieu de culture et incubés pendant 48 heures à différentes concentrations. Après 22 heures d'incubation, de l'oléate radiomarqué au C 14 (oléate 1-C14) est ajouté dans le milieu de culture. La

réaction de β-oxy dation est arrêtée 2 heures plus tard par addition d'acide perchlorique à 40 %.

Le CO ₂ dégagé au cours de l'oxydation de l'oléate est piégé par une solution de KOH puis compté.

Chaque essai est réalisé trois fois.

Les résultats sont exprimés en % de variation par rapport aux boîtes contrôles (boîtes sans composés).

Suivant cet essai, les composés selon l'invention augmentent la β- oxydation jusqu'à + 145 % à une concentration de 10 μM sur cellules HuH7. La β-oxydation est également augmentée de 70 % en présence, par exemple, du composé selon l'exemple 10 utilisé à une concentration de 10 μM lors d'un essai sur cellules C2C12.

Certains composés selon l'invention ont été testés sur un modèle de souris db/db afin de confirmer leur potentiel de principe actif. Le protocole de l'essai est le suivant :

Des souris mâles C57BL/Ks-db homozygotes (souris db/db), âgées de 11- 13 semaines à l'initiation des études, sont réparties par groupe de 9-10 animaux. Les produits sont administrés par voie orale, 1 fois par jour pendant 5 jours. Un groupe de souris reçoit le véhicule seul (solution de méthylcellulose à 0,5 ou 1 %). Un prélèvement sanguin est réalisé au sinus rétro-orbitaire avant traitement et 4 heures après le dernier gavage.

Après centrifugation, le sérum est collecté et les taux de cholestérol, triglycérides et glucose sont mesurés à l'aide d'un analyseur multiparamétrique avec des kits commerciaux.

Les résultats sont exprimés en % de variation au jour final par rapport au groupe témoin. A titre d'exemple, quelques résultats obtenus avec les composés selon l'invention sont reportés dans le tableau suivant, en comparaison avec le fénofibrate ou la rosiglitazone :

Activité pharmacologique

Ces résultats, qui sont en accord avec les modifications attendues d'activateurs des récepteurs nucléaires PPAR, confirment l'intérêt des composés selon l'invention pour leur utilisation en tant que principes actifs de médicaments à usage humain destinés à la prévention ou au traitement des hypertriglycéri- démies, des hypercholestérolémies, de l'obésité et, d'une façon plus générale, au rétablissement de paramètres normaux lors d'une perturbation du métabolisme lipidique et glucidique. Les composés selon l'invention trouvent encore leur utilité dans le cas du traitement de la dysfonction endothéliale, de maladies inflammatoires ou de neurodégénérescences.

L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement des maladies précédemment citées lorsqu'elles contiennent en tant que principe actif au moins l'un des composés de formule I selon l'invention.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables de préférence par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules.

De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg.