Chinazolinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Chinazolinderivate der allgemeinen Formel deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmako- logische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinki- nasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet Ra eine Benzyl-, 1-Phenylethyl-oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe, Rb eine Dimethylamino-, N-Methyl-N-ethylamino-, Diethylamino-, N-Methyl-N-isopropylami- no-, N-Methyl-N-cyclopropylamino-, N-Methyl-N- (2-methoxyethyl)-amino-, N-Ethyl-N- (2-methoxyethyl)-amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Morpholino-, N-Methyl-N-(tetra- hydrofuran-3-yl)-amino-, N-Methyl-N- (tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-amino-, N-Methyl-N- (tetra- hydrofuran-3-yl-methyl)-amino-, N-Methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl)-amino- oder N-Methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl-methyl)-aminogruppe und Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy-, Tetrahydrofuran-2-yl-methoxy-, Tetrahydrofuran-3-yl-methoxy-, Tetrahydropyran-4-yl-oxy- oder Tetrahydropyran-4-yl-methoxygruppe, mit Ausnahme der Verbindungen

(1) 3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] aminol-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino1-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (4) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { (4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (5) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo -2-buten-1-yl]amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo -2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (8) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2 -buten-1-yl]amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2 -buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (10) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2 -buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (11) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] aminol-7- cyclobutyloxy-chinazolin,

(12) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2 -buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (14) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl )-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (15) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-({4-[N-ethyl-N-(2-methox yethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (16) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl)-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (17) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo -2-buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (18) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yi] amino)-7- [ (S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, (19) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo -2-buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin, (20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)- amino]-1-oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und (21) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1-oXo - 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 sind diejenigen, in denen Ra, Rb und Re wie vorstehend erwähnt definiert sind, jedoch mit Ausnahme der Verbindungen

(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino1-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (4) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (5) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (6) 4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-ox o-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oXo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (8) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2 -buten-1-yl] amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (9) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (10) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (11) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin,

(12) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-b uten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-b uten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (14) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-({4-[bis-(2-methOxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (15) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- « 4- [N-ethyl-N- (2-methoxyethyl)-amino]-l-oxo-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (16) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl)-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (17) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin, (18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, (19) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin, (20) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-yl-methyl)- amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinaz olin, (21) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl) -N-methylamino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

(23) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl) -amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methox yethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (25) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [ (S)-N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (26) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-N-(tetr ahydrofuran-3-yl)-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (27) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl)-amino]-1- oxo-2-buten--1yl}amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (28) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [ (R)-N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin , (29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin , (30) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methox yethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-(tetrahydrofuran-3-yl-oxy)-chinazolin, (31) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7-(tetrahydropyran-4-yl-oxy)-chinazolin, (32) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7- (tetrahydrofuran-2-yl-methoxy)-chinazolin und (33) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-meth yl-amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind diejenigen, in denen Ra eine 1-Phenylethyl-oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe, Rb eine Dimethylamino-, N-Methyl-N-ethylamino-, Diethylamino-, N-Methyl-N-isopropylami- no-, N-Methyl-N-cyclopropylamino-, N-Methyl-N- (2-methoxyethyl)-amino-, N-Ethyl-N- (2-me- thoxyethyl)-amino-, Bis- (2-methoxyethyl)-amino-, Morpholino-, N-Methyl-N- (tetrahydrofuran-<BR> 3-yl)-amino-, N-Methyl-N- (tetrahydrofuran-2-yl-methyl)-amino-, N-Methyl-N- (tetrahydro-<BR> furan-3-yl-methyl)-amino-, N-Methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl)-amino- oder N-Methyl- N-(tetrahydropyran-4-yl-methyl)-amino-gruppe und Ré eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy-, Tetrahydrofuran-2-yl-methoxy-, Tetrahydrofuran-3-yl-methoxy-, Tetrahydropyran-4-yl-oxy- oder Tetrahydropyran-4-yl-methoxy-gruppe bedeuten, mit Ausnahme der Verbindungen (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { (4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (4) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (5) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino1-7- cyclopentyloxy-chinazolin,

(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (7) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] aminol-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (8) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2 -buten-1-yl]amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (9) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (10) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2 -buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (11) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-b uten-1-yl]amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (12) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] aminol-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-b uten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, (14) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oXo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (15) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-({4-[N-ethyl-N-(2-methox yethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (16) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl)-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo- 2-buten-1-yl] amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (18) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo -2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl) oxy]-chinazolin, (19) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- [(tetrahydropyran-4-yl) oxy]-chinazolin, (20) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (21) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N- (2-methoxyethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (22) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl )-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl} amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (23) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (24) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tet rahydrofuran-3-yl)-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (25) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-N-(tet rahydrofuran-3-yl)-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (26) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl)-amino]-1- oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin, (27) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7- (tetrahydrofuran-3-yl-oxy)-chinazolin,

(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-metho xyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-(tetrahydropyran-4-yl-oxo)-chinazolin, (29) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- « 4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-(tetrahydropyran-2-yl-methoxy)-chinazoli n, (30) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (31) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-yl-methyl)- amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinaz olin, (32) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [ (R)-N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin und (33) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [ (S)-N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl)- amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin , deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erwähnt : (a) 4-[(3-Chlor-4-fluorophenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclobutyloxy-chinazolin, (b) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino)-7- cyclopentyloxy-chinazolin, (c) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethy l)-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (d) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N-(2-methoxy-ethyl)-N-e thyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

(e) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-m ethyl-amino]-1-oxo-2-buten- 1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (f) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl )-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (g) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- ( {4- [N- (tetrahydrofuran-3-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (h) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydrofuran- 3-yl)methyl]-N-methyl-amino}- 1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, (i) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- <BR> <BR> <BR> ((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (j) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, (k) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- (tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin, (l)4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (m) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- [(tetrahydrofuran-3-yl) methoxy]-chinazolin, (o) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino)-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, (p) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-ox o-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin,

(q) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-({4-[N, N-bis-(2-methOxy-ethyl)-amino]-1-oXo-2-buten- 1-yl) amino)-7- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin, (r) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-ox o-2-buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin, (s) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-l- yl] amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin und (t)4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino )-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen : a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rb wie eingangs erwähnt definiert ist und Z, eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppedarstellt.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Ben- zol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen-50 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe- raturen zwischen-20 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111, in der Z, eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Me- thylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te- trahydrofuran oder Dioxan zeckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart von N-Ethyl-diisopro- pylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat, Kalium- carbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen-50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-20 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 111, in der Z, eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Ge- genwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor- trichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyldisilazan, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dime- thylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen-50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-20 und 80°C, durchgeführt. b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Ra und wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-oder Sulfonyl- oxygruppe wie ein Chlor-oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy-oder p-Toluolsulfonyloxy- gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Rb (V), in der Rb wie eingangs erwähnt definiert ist.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methy- lenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan oder de- ren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organi- schen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Ba- sen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid bei Temperaturen zwischen-20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der einge- setzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen kann die an das Chinazolin der allgemei- nen Formel II oder IV gebundene sekundäre Aminogruppe während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Als Schutzreste kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxy- carbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-oder 2,4-Di- methoxybenzylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt bei- spielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropa- noi/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegen- wart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart

von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Tempe- raturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Tempera- turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluores- sigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl-oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Be- handlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenen- falls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So kön- nen beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis-und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis-und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E.

L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Anti- poden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Koh- lenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich be-

kannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereo- meren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel frei- gesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorgani- schen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispiels- weise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphor- säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren.

Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel li durch Um- setzung einer in 4-Stellung entsprechend substituierten 7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem entsprechenden Alkoholat und anschließender Reduktion der so erhaltenen Nitroverbindung oder

eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel 111 beispielsweise durch Umsetzung eines geeigneten Bromcrotonsäurederivats mit einem der literaturbekannten Amine der allgemei- nen Formel V oder eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem geeigneten Crotonsäurederivat.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemei- nen Formel 1 und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigen- schaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor- Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter ab- wärtsliegenden Komponenten blockiert wird.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft : Die Hemmung der humanen EGF-Rezeptorkinase wurde mit Hilfe der cytoplasmatischen Tyrosinkinase-Domäne (Methionin 664 bis Alanin 1186 basierend auf der in Nature 309 (1984), 418 publizierten Sequenz) bestimmt. Hierzu wurde das Protein in Sf9 Insektenzellen als GST-Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirus-Expressionssystems exprimiert.

Die Messung der Enzymaktivität wurde in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbin- dungen in seriellen Verdünnungen durchgeführt. Das Polymer pEY (4 : 1) von SIGMA wurde als Substrat verwendet. Biotinyliertes pEY (bio-pEY) wurde als Tracer-Substrat zugesetzt.

Jede 100 NI Reaktionslösung enthielt 10 NI des Inhibitors in 50% DMSO, 20 pI der Substrat- Lösung (200 mM HEPES pH 7.4,50 mM Magnesiumacetat, 2.5 mg/ml poly (EY), 5 ug/ml bio- pEY) und 20 pI Enzympräparation. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 50nul einer 100uM ATP Lösung in 10 mM Magnesiumchlorid gestartet. Die Verdünnung der Enzymprä- paration wurde so eingestellt, daß der Phosphat-Einbau in das bio-pEY hinsichtlich Zeit und Enzymmenge linear war. Die Enzympräparation wurde in 20 mM HEPES pH 7.4,1 mM EDTA, 130 mM Kochsalz, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT und 10% Glycerin verdünnt.

Die Enzymassays wurden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten aus- geführt und durch Zugabe von 50 pl einer Stopplösung (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4) beendet. 100 pI wurden auf eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte gebracht und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurde die Platte mit 200 NI einer Wasch- lösung (50 mM Tris, 0.05% Tween 20) gewaschen. Nach Zugabe von 100 ul eines HRPO- gelabelten anti-PY Antikörpers (PY20H Anti-PTyr : HRP von Transduction Laboratories, 250 ng/ml) wurde 60 Minuten inkubiert. Danach wurde die Mikrotiterplatte dreimal mit je 200 ul Waschlösung gewaschen. Die Proben wurden dann mit 100 pl einer TMB-Peroxidase-Lö- sung (A : B = 1 : 1, Kirkegaard Perry Laboratories) versetzt. Nach 10 Minuten wurde die Re- aktion gestoppt. Die Extinktion wurde bei OD45onm mit einem ELISA-Leser gemessen. Alle Datenpunkte wurden als Triplikate bestimmt.

Die Daten wurden mittels einer iterativen Rechnung unter Verwendung eines Analysenpro- grammes für sigmoidale Kurven (Graph Pad Prism Version 3.0) mit variabler Hill-Steigung angepaßt. Alle freigegebenen Iterationsdaten wiesen einen Korrelationskoeffizienten von über 0.9 auf und die Ober-und Unterwerte der Kurven zeigten eine Spreizung von mindes- tens einem Faktor von 5. Aus den Kurven wurde die Wirkstoffkonzentration abgeleitet, die die Aktivität der EGF-Rezeptorkinase zu 50% hemmt (so).

Folgende Ergebnisse wurden erhalten : Verbindung Hemmung der EGF- (Beispiel Nr.) Rezeptorkinase 1C50 [nM] 1 0. 7 1 (2) 0. 6 1 (3) 4. 0 1 (5) 3. 0 1 (10) 0. 5 1 (22) 1. 0 1 (32) 0. 3 1 (33) 0. 5 1(34) 0. 4

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signal- transduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta- sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, a1-Antitrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungen- emphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.

Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen- Darm-Traktes und der Gallengänge und-blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyro- sinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Ménétrier, sezernierende Adenome und Proteinverlust- syndrome.

Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper- proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc..

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen ange- wendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase- Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagie-

renden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Inter- feronen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre- tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirksamen Substanzen angewen- det werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts-oder Se- kretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind.

Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabrei- chung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Ver- dünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken :

Herstellung der Ausgangsverbindungen : Beispiel 1 3-Methylamino-tetrahydrofuran Zu 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Eisbad-Kühlung portionsweise 3.43 g Lithiumalumi- niumhydrid gegeben. Anschließend wird eine Lösung aus 5.00 g 3- [ (Benzyloxycarbonyl)- amino]-tetrahydrofuran in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Temperatur unter 10 °C bleibt. Nach 10 Minuten wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird etwa drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch unter Eis- bad-Kühlung vorsichtig tropfenweise mit 3.7 ml Wasser, 3.7 mi 15%-iger Natronlauge und nochmals 3 ml Wasser versetzt. Anschließend wird etwas Tetrahydrofuran zugegeben und 15 Minuten nachgerührt. Der ausgefallene Aluminiumhydroxidschlamm wird abgesaugt und mit insgesamt 150 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsver- dampfer eingeengt. Es bleibt ein farbloses Öl zurück, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 102 [M+H] + RrWert : 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Beispiel II 3-[(Benzyloxycarbonyl) amino]-tetrahydrofuran 12.36 ml Tetrahydrofuran-3-carbonsäure und 27.84 ml Diphenylphosphorylazid in 500 ml Dioxan werden mit 41.91 g Benzylalkohol und 35.81 mi Triethylamin versetzt. Das Reak- tionsgemisch wird etwa sieben Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtem- peratur wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit je 100 ml 1 N Natronlauge gewa- schen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über ein Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigester (3 : 1 bis 1 : 2) als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 15.60 g (55 % der Theorie) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 220 [M-H]' RrWert : 0.78 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

Beispiel 111 6-Amino4-[(3-chlor-4-fluorphenyl) amino]-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Ein Gemisch aus 12.80 g 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7-((R)-tetrahydrofuran-3- yloxy)-chinazolin, 200 ml Ethanol, 100 ml Wasser und 17.20 ml Eisessig wird auf Rück- flußtemperatur erhitzt. Nun werden insgesamt 7.00 g Eisenpulver portionsweise zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird etwa vier Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch am Ro- tationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) aufge- nommen, mit 20 ml konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und über eine Kieselgelschicht filtriert. Es wird mit reichlich Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) nachgewaschen und die verei- nigten Filtrate werden eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt und abge- saugt.

Ausbeute : 8.59 g (73 % der Theorie) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 373,375 [M-H]' RrWert : 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Analog Beispiel 111 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl) amino]-7-((S)-tetrahydrofuran-3-ylOxy)-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 373,375 [M-H]- RrWert : 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (2) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino]-7- (tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 387,389 [M-H]- RrWert : 0.20 (Kieselgel, Essigester) (3) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino]-7- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 387,389 [M-H]- RrWert : 0.55 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (4) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino]-7- [ (tetrahydrofuran-3-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 387,389 [M-H]- Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)

Beispiel IV 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Zu einer Lösung aus 10.80 g (R)-3-Hydroxy-tetrahydrofuran in 100 ml N, N-Dimethylformamid werden unter Eisbad-Kühlung portionsweise 13.80 g Kalium-tert-butylat gegeben. Das Re- aktionsgemisch wird etwa eine Stunde gerührt, dann werden portionsweise 10.40 g 4- [ (3- Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7-fluor-chinazolin zugegeben. Anschließend wird das Kühlbad entfernt und das tiefrote Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf etwa 500 ml Wasser gegossen und mit 2 N Salzsäure neutralisiert. Der ausgefallene gelbliche Niederschlag wird abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 70°C getrocknet.

Ausbeute : 12.80 g Schmelzpunkt : 244°C Massenspektrum (ESI-) : m/z = 403,405 [M-H]- Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7-((S)-tetrahydrofuran-3-ylOxy)-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 403,405 [M-H]- RrWert : 0.45 (Kieselgel, Essigester) (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7- (tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 417,419 [M-H]- RrWert : 0.42 (Kieselgel, Essigester) (3) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 417, 419 [M-H]- RrWert : 0.47 (Kieselgel, Essigester) (4) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7- [ (tetrahydrofuran-3-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 417, 419 [M-H]- RrWert : 0.41 (Kieselgel, Essigester)

(5)4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 433, 435 [M+H] + Rf-Wert : 0.79 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (6) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7- [ (R)- (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 419,421 [M+H] + Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel, Essigester) (7) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7- [ (S)- (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 419,421 [M+H] + Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel, Essigester) Beispiel V (R)-N-[(Tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-methyl-amin 21.10 g (R)-N-[(Tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-benzyl-N-methyl-amin (Rohprodukt aus Beispiel VI) werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 4.00 g Palladium auf Aktivkohle (10 % Pd) bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist.

Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer ein- geengt. Es bleibt ein dünnflüssiges, gelbliches Öl zurück, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

Ausbeute : 8.60 g (73 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 116 [M+H] + Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten : (1) (S)-N-[(Tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-methyl-amin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 116 [M+H] + (2) N-[(Tetrahydropyran-4-yl) methyi]-N-methyl-amin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 130 [M+H] + Beispiel VI

(R)-N-[(Tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-benzyl-N-methyl-amin Zu 17.00 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung aus 24.60 g (R)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure-N-benzyl-N-methyl-amid in 90 mi Tetrahydrofuran ge- tropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung wird es im Eisbad auf 0°C abgekühlt, mit 20 ml Wasser und 10 ml 15N Natronlauge versetzt und 20 Minuten nachgerührt. Anschließend wird über eine Magnesiumsulfatschicht filtriert und mit insgesamt ca. 500 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbliches Öl zurückbleibt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

Ausbeute : 21.10 g (92 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 206 [M+H] + Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten : (1) (S)-N-[(Tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-benzyl-N-methyl-amin RrWert : 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (2) N-[(Tetrahydropyran-4-yl) methyl]-N-benzyl-N-methyl-amin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 220 [M+H] + Beispiel VII (R)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure-N-benzyl-N-methyl-amid Zu einer Lösung aus 20.00 ml (R)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure in 200 ml Tetrahydrofuran werden 25.30 g N-Benzyl-N-methyl-amin gegeben. Dann werden portionsweise insgesamt 67.10 g 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat unter Eisbad- Kühlung zugegeben und das Reaktionsgemisch wird anschließend ca. 48 h bei Raumtem- peratur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, mit Wasser versetzt und erneut filtriert. Das erhaltene Filtrat wird mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesium- sulfat getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein gelbliches Öl zurück, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

Ausbeute : 24.60 g (54 % der Theorie)

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 220 [M+H] + RrWert : 0 : 62 (Kieselgel, Essigester) Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten : (1) (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure-N-benzyl-N-methyl-amid Massenspektrum (ESI+) : m/z = 242 [M+Na] + RrWert : 0.62 (Kieselgel, Essigester) (2) Tetrahydropyran-4-carbonsäure-N-benzyl-N-methyl-amid (Die Amid-Kupplung mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran durchgeführt.) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 256 [M+Na] + Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Essigester) Beispiel VIII 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino]-7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy]-chinazolin 22.80 g 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-nitro-7- [ (tetrahydropyran-4-yl) methoxy]-chinazolin werden in 300 mi Tetrahydrofuran in Gegenwart von 3.50 g Platindioxid bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfil- triert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und bei Raumtem- peratur getrocknet.

Ausbeute : 19.95 g (93 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 403,405 [M+H] + Schmelzpunkt : 221 °C Analog Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino]-7- [ (R)- (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 389,391 [M+H] + RrWert : 0.11 (Kieselgel, Essigester) (2)6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl) amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 389,391 [M+H] + Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)

Herstellung der Endverbindungen : Beispiel 1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-({4-[N-(2-methOxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-bu ten- 1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Zu einer Lösung aus 4.50 g Bromcrotonsäure in 60 ml Methylenchlorid werden 4.70 ml Oxalylchlorid getropft. Anschließend wird ein Tropfen N, N-Dimethylformamid zugegeben.

Nach ca. 30 Minuten ist die Gasentwicklung beendet und das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Das rohe Bromcrotonsäurechlorid wird in 30 ml Methylen- chlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung zu einer Lösung aus 7.00 g 4- [ (3-Chlor-4- fluorphenyl) amino]-6-amino-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 10.20 ml Hünigbase in 150 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1.5 Stunden unter Eisbadküh- lung und weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun werden 5.20 g N- (2-Meth- oxy-ethyl)-N-methyl-amin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung es wird mit Methylenchlorid verdünnt und gründlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und ein- geengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester gefolgt von Essigester/Methanol (19 : 1) als Laufmittel gereinigt.

Ausbeute : 5.07 g (51 % der Theorie) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 512,514 [M-H]- RrWert : 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten : (1) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino-7- cyclobutyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 468,470 [M-H]- RrWert : 0.09 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (2) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] aminol-7- cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 482, 484 [M-H]- RrWert : 0.11 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)

(3) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethy l)-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 532 [M-H]- Rf-wert : 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl) amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oXo-2-but en-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 502 [M-H]- Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (5) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-m ethyl-amino]-1-oxo-2-buten- 1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 488 [M-H]- Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (6) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl )-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 514 [M-H]- Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (7) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-3-yl )-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 500 [M-H]- RrWert : 0.18 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (8)4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydrofuran-3-yl) methyl]-N-methyl-amino}- 1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 538, 540 [M-H]- RrWert : 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (9)4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino )-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 486, 488 [M+H] +

(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}- 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 486,488 [M+H] + Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1) (11) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}- 7- (tetrahydropyran-4-yloxy)-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1) (12) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]aminoi}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1) (13) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]aminoi}- 7- [ (tetrahydrofuran-3-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500,502 [M+H] + RrWert : 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1) (14) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino)-7- [ (tetrahydrofuran-3-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 528,530 [M+H] + Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (15) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 446 [M+H] + Rf-Wert : 0.11 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-({4-[N, N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten- 1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 588, 590 [M+H] +

Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) (17) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 542,544 [M+H]+ Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

(18) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- ( {4- [N- (2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl} amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 528,530 [M+H]+ RrWert : 0.25 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (19) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- [ (4- { (R)-N- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-methyl- amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinaz olin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H]+ Schmelzpunkt : 149-153°C (20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6-[(4-{(S)-N-[(tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-methyl- amino}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H]+ Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (21) 4- [ (R)- (1-Phenyl-ethyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 560 [M+H]+ Rf-Wert : 0.17 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (22) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 508,510 [M-H]- Schmelzpunkt : 140°C (23) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-meth yl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl] amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

Massenspektrum (ESI+) : m/z = 496,498 [M+H]+ RrWert : 0.42 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1) (24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydropyran- 4-yl)methyl]-N-methyl- amino}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ES)") : m/z = 554,556 [M+H] + Schmelzpunkt : 141°C (25) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydropyran-4-y l)methyl]-N-methyl-amino}-1- oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 530 [M+H] + RrWert : 0.32 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.5) (26) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- [ (4- { (R)-N- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-methyl- amino}-1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 554,556 [M+H] + Schmelzpunkt : 117-121 °C (27) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- [ (4- { (S)-N- [ (tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-methyl- amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 554,556 [M+H]+ Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.5) (28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diemthylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(tetrahydropyran-4-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 514,516 [M+H]+ RrWert : 0.19 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 95 : 5 : 0.05) (29) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7- [(tetrahydropyran-4-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 554,556 [M-H]- Schmelzpunkt : 174°C

(30) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-e thyl)-amino]-1-oxo-2-buten- 1-yl} amino)-7-[(tetrahydropyran-4-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 602,604 [M+H] + Schmelzpunkt : 100-102°C (31) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino)- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500,502 [M+H] + Schmelzpunkt : 110-112°C (32) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N, N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500,502 [M+H] + RrWert : 0.23 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.1) (33) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N-ethyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-l- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl) oxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] + Schmelzpunkt : 154-157°C (34) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-isopropyl-N-methyl -amino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl) oxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 514,516 [M+H] + Rf-Wert : 0.34 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) (35) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-ox o-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl) oxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 528, 530 [M+H] + Schmelzpunkt : 184-185°C (36) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { (4- (N-isopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl] amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 512,514 [M+H] + RrWert : 0.53 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 0.5)

(37) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino]-6- { [4- (N-ethyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl] amino}-7- [ (S)- (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 512, 514 [M-H]- RrWert : 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90 : 10 : 1) (38) 4-[(3-Chlor-4-flurphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-o xo-2-buten-1-yl]amino}-7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI-) : m/z = 526,528 [M-H]- RrWert : 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) (39) 4-[(3-Chlor-4-flurphenyl)amino]-6-{[4-(N-isopropyl-N-methyl- amino)-1-oxo-2-buten-1- yl] amino}-7- [ (S)- (tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin Massenspektrum (ESI+) : m/z = 528,530 [M+H] + RrWert : 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1).

Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden : (1) 4-Benzylamino-6- { [4- (N, N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyclopropylmeth- oxy-chinazolin (2) 4-[(3-Chlor-4-flurphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydropyran-4 -yl)methyl]-N-methyl-amino}- 1-oxo-2-buten-1-yl) amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (3) 4-[(3-Chlor-4-flurphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydropyran-4-yl) methoxy]-chinazolin (4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl) amino]-6-[(4-{N-[(tetrahydrofuran-2-yl) methyl]-N-methyl-amino}-1- oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (5) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-ox o-2-buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin

(6) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethy l)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin (7) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2 -buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy]-chinazolin

Beispiel 2 Dragees mit 75 mg Wirksubstanz 1 Dragäekern enthält : Wirksubstanz 75.0 mg Calciumphosphat 93.0 mg Maisstärke 35.5 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg Magnesiumstearat 1.5 mg 230.0 mg Herstellung : Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropyl- methylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm her- gestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschen- weite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht : 230 mg Stempel : 9 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienen- wachs geglänzt.

Drageegewicht : 245 mg.

Beispiel 3 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : 1 Tablette enthält : Wirksubstanz 100.0 mg

Milchzucker 80.0 mg Maisstärke 34.0 mg Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg Magnesiumstearat 2.0 mg 220.0 mg Herstellungverfahren : Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Po- lyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Ma- schenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht : 220 mg Durchmesser : 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel 4 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : 1 Tablette enthält : Wirksubstanz 150.0 mg Milchzucker pulv. 89.0 mg Maisstärke 40.0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg Magnesiumstearat 1.0 mg 300.0 mg Herstellung : Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20% igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht : 300 mg Stempel : 10 mm, flach Beispiel 5 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz 1 Kapsel enthält : Wirkstoff 150. 0 mg Maisstärke getr. ca. 180.0 mg Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg Herstellung : Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung : ca. 320 mg Kapselhülle : Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel 6 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz 1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg

Herstellung : Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel 7 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz 100 mi Suspension enthalten : Wirkstoff 1.00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 g Rohrzucker 10.00 g Glycerin 5.00 g Sorbitiösung 70% ig 20.00 g Aroma 0.30 g Wasser dest. ad 100.00 ml Herstellung : Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethyl- ester und-propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 8 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirkstoff 10.0 mg

0.01 n Salzsäure s. q.

Aqua bidest ad 2.0 mi Herstellung : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 9 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s. q.

Aqua bidest ad 10.0 ml Herstellung : Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel 10 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz 1 Kapsel enthält : Wirksubstanz 5.0 mg Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg 20.0 mg Herstellung : Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.

Kapselgewicht : 70.0 mg Kapselgröße : 3 Beispiel 11 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz 1 Hub enthält : Wirksubstanz 2.500 mg Benzalkoniumchlorid 0.001 mg 1 N-Salzsäure q. s.

Ethanol/Wasser (50/50) ad 15.000 mg Herstellung : Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.

Füllmasse des Behälters : 4.5 g