Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft einen Reaktor zur Herstellung einer Formulierung gemäß dem Ge genstand von Anspruch 1 , ein Reaktorsystem gemäß dem Gegenstand von Anspruch 12 und ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung unter Verwendung eines Reaktor systems gemäß dem Gegenstand von Anspruch 15.

Technischer Hintergrund

Industrielle Prozesse, die ein wirksames Rühren und Mischen von Fluiden oder von fließ fähigen Stoffen erfordern, sind aus den unterschiedlichsten industriellen Sektoren be kannt. Diese reichen vom Bergbau über die Hydrometallurgie, Erdölindustrie, Lebensmit tel-, Zellstoff- und Papierindustrie, bis hin zur pharmazeutischen und chemischen Indust rie. Im Allgemeinen bezieht sich der Begriff „Rühren“ dabei auf einen Vorgang, bei dem mechanische Mittel die Bewegung eines Fluids in einem Gefäß bewirken. „Mischen“ be zeichnet demgegenüber einen Vorgang, bei dem zwei oder mehrere separate Phasen oder Fluide durch den Mischvorgang zufällig ineinander verteilt werden. Fluide können gerührt werden, um beispielsweise die Vermischung zweier miteinander mischbarer Flu ide zu beschleunigen, um Feststoffe in Flüssigkeiten zu lösen, um Gas in einer Flüssigkeit in Form kleiner Gasbläschen zu verteilen, usw.. Das Mischen von Flüssigkeiten in Reak tionsgefäßen oder Reaktoren kann beispielsweise zum Erhalten optimaler Operationsbe dingungen für chemische Systeme wichtig sein, wenn derartige Systeme beispielsweise eine einheitliche Temperatur oder eine einheitliche Substanzkonzentration innerhalb des Reaktors erfordern.

Für die verschiedenen Prozesse gibt es keine einheitlichen Vorgaben hinsichtlich der Gestaltung des Reaktionsgefäßes, da oftmals unterschiedlich gestaltete Gefäße die Spe zifikationen des Prozesses erfüllen. Üblicherweise werden Standardreaktoren verwen det, um das Design zu vereinfachen und Kosten zu minimieren. Schwierig gestaltet sich dabei oftmals die Maßstabsübertragung, wenn Versuchsergebnisse im Labormaßstab auf großtechnische Anlagen übertragen werden sollen („Upscaling“). Ausgehend von kleintechnischen Versuchsanlagen werden dabei schrittweise vergrößerte Anlagen ge baut und getestet, über Pilotanlagen bis hin zu den erwähnten großtechnischen Anlagen. Während diese Vorgehensweise eine Möglichkeit der Verfahrensentwicklung darstellt, die eine relativ hohe Übertragungssicherheit hinsichtlich geeigneter Apparatedimensio nierung und Prozessbedingungen bietet, ist sie nachteilig mit einem hohen Zeit- und Kos tenaufwand verbunden. Im Bereich der pharmazeutischen Nanotechnologie ist das Up- scaling bei der Herstellung komplexer Partikel, wie beispielsweise von aus mehreren Komponenten bestehenden, nanostrukturierten Trägersystemen, mit erheblichen Prob lemen verbunden, insbesondere, wenn Vorgaben bezüglich einer definierten Partikelzu sammensetzung und/oder einer definierten Partikelgröße bestehen.

Die vorliegende Erfindung stellt vorteilhaft einen Reaktor zur Herstellung von Formulie rungen bereit, welcher in diskontinuierlichen Produktionsverfahren eingesetzt werden („Batch-Verfahren“) kann. In einem diskontinuierlichen Verfahren wird eine durch das Fassungsvermögen eines Produktionsgefäßes (z. B. Reaktor, Mischer) begrenzte Mate rialmenge als Ganzes dem Arbeitssystem zugeführt und ihm als Ganzes nach Abschluss des Produktionsprozesses entnommen. Der erfindungsgemäße Reaktor zur Herstellung von Formulierungen, insbesondere von Formulierungen aus dem Bereich der Nanotech nologie, bietet gegenüber dem Stand der Technik vorteilhaft die Möglichkeit eines kos tengünstigen und schnellen Upscalings. Der erfindungsgemäße Reaktor kann darüber hinaus für die Herstellung einer Vielzahl von unterschiedlichsten Formulierungen einge setzt werden.

Darstellung der Erfindung, Aufgabe, Lösung, Vorteile

In einem ersten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf einen Reaktor zum Herstellen einer Formulierung, wobei der Reaktor mindestens zwei Öffnungen, eine Basis und mindes tens eine sich von dieser aus bündig erstreckenden Seitenwand umfasst. Die Basis und die Seitenwand definieren zusammen eine Mischkammer mit einer Höhe IΊM und mindes tens einer weitgehend senkrecht zur Basis und in mindestens einem Abstand r von der Seitenwand angeordneten Symmetrieachse, wobei eine erste Öffnung in der Basis oder in einer Höhe ho im Bereich von 0,6 bis 0,0 IΊM benachbart zur Basis in der Seitenwand der Mischkammer angeordnet ist, um fließfähige Stoffe und/oder Stoffgemische in die Mischkammer einzutragen. Die erste Öffnung ist mit einer darin oder daran angrenzend angeordneten Rückflusssperre ausgebildet, wobei die Rückflusssperre das Einträgen von fließfähigen Stoffen in die Mischkammer durch die Öffnung hindurch ermöglicht, das Ausfließen von fließfähigen Stoffen aus der Mischkammer durch die Öffnung hindurch jedoch verhindert. Die erste Öffnung ist mit einer sich in einem Bereich zwischen einem Minimum und einem Maximum erstreckenden Öffnungsfläche ausgebildet, wobei die Mi nimalfläche bei 0,05 mm ² und die Maximalfläche bei einem Wert liegt, der sich aus VMisch- kammer[cm ³ ] / Flächeerste Öffnung [OTI ² ] ^« 5500 bestimmt.

Im technischen Sinn ist eine Formulierung ein Gemisch, welches aus einer oder mehre ren Wirksubstanz/en sowie Hilfsstoffen besteht, und welches nach einer Rezeptur durch Zusammenmischen definierter Mengen von Ingredienzien hergestellt wird. Die Formulie rung kann beispielsweise ein Arzneistoff sein, umfassend niedermolekulare Substanzen, insbesondere Inhibitoren, Induktoren oder Kontrastmittel, oder auch höhermolekulare Substanzen, insbesondere potentiell therapeutisch nutzbare Nukleinsäuren (z.B. short interfering RNA, short hairpin RNA, micro RNA, plasmid DNA) und/oder Proteine (z.B. Antikörper, Interferone, Zytokine), die Formulierung kann auch ein Lack, eine Dispersi onsfarbe oder ein Kunststoff sein. Die Mischkammer zur Herstellung dieser Formulierung ist durch eine Basis und die daran bündig anschließende Seitenwand definiert. Die Basis unterliegt dabei hinsichtlich ihrer Formgebung keinen besonderen Einschränkungen, sie kann z. B. den Innenraum der Mischkammer eben abschließen (Ausbildung in Form einer Platte), in Bezug auf den Innenraum konvex oder konkav gewölbt (Ausbildung als Ku gelsegment), oder kegelförmig ausgebildet sein. Dementsprechend kann die mit der Ba sis bündig abschließende, mindestens eine Seitenwand gegenüber der Basis abgegrenzt sein oder fließend in die Basis übergehen; dies kann beispielsweise bei einer weitgehend rund ausgebildeten Mischkammer der Fall sein. Die Höhe IΊM der Mischkammer berech net sich vorzugsweise ausgehend vom geometrischen Schwerpunkt der Basis. Unter dem Begriff „geometrischer Schwerpunkt“ wird dabei ein besonders ausgezeichneter Punkt verstanden, welcher sich mathematisch aus der Mittelung aller Punkte innerhalb der Figur berechnet. Die Symmetrieachse der Mischkammer, welche in mindestens ei nem Abstand r von der Seitenwand angeordnet ist, befindet sich im Betriebszustand vor zugsweise in vertikaler Position in Bezug auf ein entsprechendes Umgebungskoordina tensystem. Unter einer „Rückflusssperre“ wird ein Rücklaufverhinderer verstanden, wel cher den Durchfluss nur in einer Richtung erlaubt. Ein herkömmlicher Rücklaufverhinde rer schließt bei Umkehr der definierten Strömungsrichtung selbsttätig und öffnet bei er laubter Durchflussrichtung ebenfalls selbsttätig. In der einfachsten Bauart kann es sich bei der Rückflusssperre um ein Septum oder eine geschlitzte Membran handeln, z. B. um eine Silikonmembran, oder um eine Durchstichmembran, welche zum Beispiel nach einer Punktion verschließt. In einer alternativen Ausführungsform kann es sich bei der Rück flusssperre um ein Ventil im engeren Sinne handeln, in welchem ein Verschlussteil (z. B. Teller, Kegel, Kugel oder Nadel) ungefähr parallel zur Strömungsrichtung eines Fluids bewegt wird und in welchem eine Unterbrechung der Strömung erfolgt, wenn das Ver schlussteil mit der Dichtfläche an eine passend geformte Öffnung, den Ventil- oder Dich tungssitz, gepresst wird. Die in der Basis oder benachbart zur Basis in der Seitenwand in der Höhe hö angeordnete erste Öffnung ist hinsichtlich ihrer Formgebung ebenfalls nicht eingeschränkt, vorzugsweise ist die Öffnung weitgehend rund ausgebildet, wobei die erste Öffnung mit einer sich in einem Bereich zwischen einem Minimum und einem Ma ximum erstreckenden Fläche ausgebildet ist, wobei das Minimum bei 0,05 mm ² liegt. Diese Fläche entspricht der Fläche einer Kanüle mit einem Außendurchmesser von >30 G (Außendurchmesser < 0,3mm, bei 0,05 mm ² Fläche, Außendurchmesser = 0,25 mm). Die Einheit G (für „Gauge“) ist der US-amerikanischen Einheit für die Klassifikation von Drähten entlehnt; die entsprechenden Außendurchmesser der Kanülen in Millimeter sind ebenfalls in der EN ISO 6009 genormt. Je höher der Gauge-Wert, desto geringer ist der Außendurchmesser der Kanüle. Die Fläche der ersten Öffnung ist also im Minimalbereich so dimensioniert, dass sie eine Kanüle mit einem Außendurchmesser von 0,25 mm auf nehmen kann. Mit zunehmendem Volumen der Mischkammer wird die Fläche der ersten Öffnung entsprechend angepasst, so dass die Maximalfläche bei einem Wert liegt, der sich aus VMischkammer[crn ³ ] / Fläche _e rste Öffnung [cm ² ] ^« 5500 bestimmt. Im Falle großtechni scher Umsetzungen mit Mischkammern von mehreren hundert oder tausend Litern Volu men kann es zweckmäßig sein, die Fläche der ersten Öffnung auf mehrere Öffnungen zu verteilen, wobei diese weiteren Öffnungen zweckmäßig auch in der Basis oder in einer Höhe hö im Bereich von 0,6 bis 0,0 IΊM benachbart zur Basis in der Seitenwand der Misch kammer angeordnet sind. Vorteilhaft ist der so ausgebildete Reaktor zum Herstellen einer Formulierung einfach skalierbar und ermöglicht den zielgerichteten Eintrag von fließfähi gen Stoffen über die mindestens 2 Öffnungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Reaktors kann die erste Öffnung in einer Höhe hö im Bereich von 0,4 bis 0,1 IΊM, vorzugsweise im Bereich von 0,25 bis 0,15 hM benach bart zur Basis in der Seitenwand der Mischkammer angeordnet sein.

In einer weiteren Implementierung des erfindungsgemäßen Reaktors kann die Seiten wand zylindrisch ausgebildet sein. Der so ausgestaltete Reaktor entspricht weitgehend den in vielen industriellen Verfahren verwendeten Reaktoren („Standardreaktor“). Diese Form zeichnet sich vorteilhaft durch einfaches Design aus, wodurch Kosten minimiert werden können. Ferner können herkömmliche Software- Anwendungen zur Berechnung von Mischvorgängen für gering viskose Fluide verwendet werden, ohne die geometri schen Parameter entsprechend anzupassen.

In einer vorteilhaften Weiterbildung kann auf der von der Mischkammer abgewandten Seite der Seitenwand um die erste Öffnung ein Zuführrohr ausgebildet sein, wobei das Zuführrohr als aufnehmender Verbinder mit einem endständigen Gewinde zur Aufnahme der Rückflusssperre ausgebildet ist. Besonders vorteilhaft kann das Zuführrohr als Ge windeverschluss mit einem Innengewinde ausgebildet sein. Das Zuführrohr kann hin sichtlich seiner Grundfläche weitgehend der Öffnungsfläche der ersten Öffnung ange passt sein. Auf diese Art und Weise entsteht im Bereich der Öffnungsfläche der ersten Öffnung ein lediglich geringes Totraumvolumen. Die Dimensionierung des Zuführrohrs, welches zur Aufnahme der Rückflusssperre ausgebildet ist, richtet sich nach der Art der aufzunehmenden Rückflusssperre (zum Beispiel aufschraubarer Deckel mit Durchstich membran/Septum). Bei Verwendung im großtechnischen Maßstab ist es vorteilhaft, die Rückflusssperre gegen ein unbeabsichtigtes Lösen von der Öffnung zu sichern. Ein mit einem Innengewinde ausgebildetes Zuführrohr kann beispielsweise als herkömmliches Luer-System ausgeführt sein. Ein herkömmliches Luer-System ist ein genormtes Verbin dungssystem für eine kombinierte Anwendung von Spritzen und Infusionsbesteck im me dizinischen Bereich. In den aufnehmenden Verbinder mit dem Luer Innengewinde kann beispielsweise eine herkömmliche Kanüle über ihren Rand eingeschraubt, mit dem Zu führrohr verriegelt und damit gegen versehentliches Lösen gesichert werden.

In einer vorteilhaften Implementierung können die erste Öffnung und das Zuführrohr in Bezug auf die Mischkammer so dimensioniert sein, dass eine Rückvermischung des fließfähigen Stoffes aus der Mischkammer in das Zuführrohr verhindert wird. Dies wird insbesondere dann erreicht, wenn das Zuführrohr ein möglichst geringes Volumen auf weist und hinsichtlich seiner Grundfläche an die Fläche der ersten Öffnung weitgehend angepasst ist. Vorteilhaft entsteht in dieser Anordnung ein geringes Totraumvolumen (Schadraumvolumen), wodurch die Effizienz des Mischprozesses erhöht wird (geringer Anteil an gering bis überhaupt nicht durchmischten Bereichen). Außerdem wirkt sich ein lediglich geringes Totraumvolumen hinsichtlich des Materialeinsatzes vorteilhaft aus.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Reaktors kann die zweite Öffnung als ein verschließbares Rohr zum Einträgen und/oder Austragen von fließfähigen Stoffen und/oder Stoffgemischen in die/aus der Mischkammer des Reaktors ausgebildet sein. In einer besonders bevorzugten Implementierung kann die zweite Öffnung als weit gehend entlang der mindestens einen Symmetrieachse der Mischkammer in der Basis angeordnetes Rohr ausgebildet sein. Ein derart in der Basis angeordnetes Rohr ermög licht im herkömmlichen Betrieb des Reaktors das einfache Austragen fließfähiger Stoffe und/oder Stoffgemische aus der Mischkammer gemäß ihrer Schwerkraft. Ein derartiges Rohr kann auch zum Einträgen von fließfähigen Stoffen und/oder Stoffgemischen ver wendet werden; vorteilhaft wird dadurch die Herstellung des Reaktors durch Reduktion der einzubringenden Öffnungen und der gegebenenfalls daran anzuschließenden Zu- und Abführungen vereinfacht.

In einerweiteren Ausführungsform des Reaktors kann eine weitere Öffnung des Reaktors gegenüber der Basis angeordnet sein. Diese Ausführungsform ist besonders vorteilhaft, wenn die zweite Öffnung als Rohr zum Austragen fließfähiger Stoffe und/oder Stoffgemi sche in der Basis ausgebildet ist, und wenn einzutragende fließfähige Stoffe und/oder Stoffgemische über die weitere, entgegengesetzt angeordnete (= „gegenüberliegende“) Öffnung eingebracht werden.

In einer bevorzugten Weiterbildung kann die Mischkammer mit mindestens einer an der Seitenwand angeordneten Ablenkplatte ausgebildet sein. Unter einer Ablenkplatte wird eine Platte verstanden, die in der Mischkammer beim Mischen durch Rühren eine Unter brechung eines Fluidstroms entlang der Seitenwand bewirkt. Ohne entsprechende Ab lenkplatte werden insbesondere bei niedriger Rührgeschwindigkeit fließfähige Stoffe le diglich bewegt, ohne sich zu vermischen. Ein zylinderförmiger „Standardreaktor“, wie er in industriellen Prozessen und in vielen mathematischen Modellierungs- und Simulations verfahren (computational fluid dynamics) eingesetzt wird, ist normalerweise mit vier Ab lenkplatten im Abstand von 90° ausgebildet.

In einerweiteren Implementierung des erfindungsgemäßen Reaktors kann die herzustel lende Formulierung ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend nanostrukturiertes Trä gersystem, Polyxplex, Nanopartikel, Liposom, Mizelle, Mikropartikel. Dabei bezeichnet ein „nanostrukturiertes Trägersystem“ eine nanoskalige Struktur, die kleiner als 1 pm ist und aus mehreren Molekülen aufgebaut sein kann. Vorteilhaft lassen sich im erfindungs gemäßen Reaktor auch Formulierungen im pm-Bereich hersteilen, beispielsweise Mikro partikel. Sofern das nanostrukturierte Trägersystem Polymere umfasst, kann es auch als „Nanopartikel“ bezeichnet werden, sofern es Lipide umfasst, als „Liposom“ (eine „Mizelle“ verfügt im Gegensatz zum Liposom nur über eine einfache Lipidschicht). Das erfindungs gemäße nanostrukturierte Trägersystem umfasst Polymere und Lipide und dient dem Transport („Träger“) von Wirkstoffen und/oder anderen Molekülen, wie z. B. Antikörper oder Farbstoffe. Ein Polyplex ist als ein nanopartikuläres Trägersystem definiert, welches aus einem kationischen Polymer (z.B. Polyethylenimin, PEI) und negativ geladenem ge netischen Material, z.B. DNS oder RNS, besteht, wobei die positiven Ladungen des kati onischen Polymers (z. B. protonierte Aminogruppen) mit den Phosphatgruppen des ge netischen Materials während der Assemblierung des Partikels derart wechselwirken, dass das genetische Material geschützt wird. Mit dem erfindungsgemäßen Reaktor las sen sich vorteilhaft partikuläre Formulierungen mit einer Partikelgröße im nm bis pm Be reich hersteilen. Beispielsweise können mittels des erfindungsgemäßen Reaktors, unab hängig von der Größe des Reaktors bzw. der Mischkammer des Reaktors, innerhalb ei nes gewählten Größenbereichs Partikel von definierter Größe mit nur geringer Varianz breite (ca .+/- 5 nm) reproduzierbar hergestellt werden.

In einem zweiten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Reaktorsystem zum Herstellen einer Formulierung, umfassend einen Reaktor wie vorstehend beschrie ben und ein Rührwerkzeug, wobei das Rührwerkzeug so in der Mischkammer des Reak tors angeordnet ist, dass es im Betrieb im fließfähigen Stoff und/oder Stoffgemisch eine Rotationsachse erzeugt, welche weitgehend mit der Symmetrieachse der Mischkammer kongruent ist. Ein Rührwerkzeug bezeichnet ein Werkzeug zum Vermischen von fließfä higen Stoffen oder Stoffgemischen. Herkömmliche Rührwerkzeuge umfassen im Allge meinen eine von einem Motor in Drehung versetzbare Welle, an welcher oftmals Rühr flügel befestigt sind, so dass die Drehung der Welle direkt die Bewegung der Rührflügel bewirkt. Alternativ kann ein Rührwerkzeug aber auch aus einem Rührer und einem Rühr antrieb bestehen, welche nicht direkt miteinander verbunden sind, z.B. ein Magnet-Rühr werkzeug. In einer weiteren Alternative kann die Vermischung über ein Ultraschall-Rühr- werkzeug erfolgen, wobei das Ultraschall-Rührwerkzeug direkt innerhalb der Mischkam mer oder von außerhalb der Mischkammer auf den fließfähigen Stoff und/oder das Stoff gemisch einwirken kann. Derartige Rührwerkzeuge sind aus dem Stand der Technik be kannt. Mittels des Rührwerkzeugs wird im Betrieb in dem fließfähigen Stoff und/oder Stoffgemisch eine Rotationsachse erzeugt (z. B. dreht sich eine gerührte Flüssigkeit um eine Rotationsachse), wobei eine Rotationsachse eine Gerade ist, die eine Rotation oder Drehung definiert oder beschreibt. In einer bevorzugten Weiterbildung des Reaktorsystems kann das Rührwerkzeug ausge wählt sein aus der Gruppe umfassend Axialflow-Mischer, Radialflow-Mischer, Magnetmi scher, Dispergierer. In der Praxis wird dabei zwischen „laminaren“ und „turbulenten“ Rühr- und Mischsystemen unterschieden. Das erfindungsgemäße Rührwerkzeug gehört zu den turbulenten Rühr- und Mischsystemen, welche beispielsweise Propeller-, Turbi nen-, Scheiben-, Korb- (oder Zyklon-), Balken- und/oder Kreuzbalkenrührer umfassen. Unter den verschiedenen Bauformen von Mischern, welche einen turbulenten flow erzeu gen, unterscheidet man wiederum Axialflow-Mischer und Radialflow-Mischer. Bei einem Radialflow-Mischer wird der fließfähige Stoff (im Folgenden: Fluid) radial von dem/den Rührflügel/n gegen die Seitenwand bewegt, wobei sich der Fluidstrom entlang der Wand aufspaltet und ca. 50 % des Fluidstroms in eine Richtung (zur Oberfläche) und der Rest in die entgegengesetzte Richtung (zum Boden) zirkuliert. Die Geschwindigkeit des Fluids ist dabei am höchsten in unmittelbarer Nähe zum Rührflügel entlang einer horizontalen Linie, welche durch das Zentrum des Rührflügels verläuft. Zur Gruppe der Radialflow- Mischer gehören beispielsweise die Rushton-Turbine mit geraden Rührflügeln und Tur binen mit gekrümmten Rührflügeln. Beim Axialflow-Mischer wird das Fluid in axialer Rich tung bewegt, d. h. parallel zur Rührer-Welle; insgesamt wird das Fluid durch den Rührer gepumpt. Der Fluidstrom wird durch die Rührflügel in Richtung Boden geleitet, spaltet sich dort in radialer Richtung auf, um in der Nähe der Seitenwand aufzusteigen. Zur Gruppe der Axialflow-Mischer gehören beispielsweise Propeller vom Schiffsschrauben typ. Magnetmischer bewirken in gering viskosen Fluiden sowohl eine radiale als auch eine axiale Bewegung des Fluids in Abhängigkeit von der Gefäßgeometrie. Erfindungs gemäß wird der Magnetmischer so betrieben, dass er im Betrieb eine Rotationsachse erzeugt, welche weitgehend mit der Symmetrieachse der Mischkammer kongruent ist. Unter dem Begriff „Dispergieren“ versteht man das Mischen von mindestens zwei Stoffen, die sich nicht oder kaum ineinander lösen oder chemisch miteinander verbinden. Der Dispergierer verteilt beim Vorgang des Dispergierens einen Stoff (disperse Phase) in ei nem anderen Stoff (kontinuierliche Phase); der erfindungsgemäße Dispergierer basiert vorzugsweise auf der Rotor-Stator-Anordnung. Dabei bewirkt der Rotor, dass das Fluid axial in den Kopf des Dispergierers gesaugt, darin umgelenkt und radial durch die Schlitze der Rotor-Stator-Anordnung gepresst wird. Die Beschleunigungskräfte wirken dabei mit sehr starken Scher- und Schubkräften auf das Material. Zusätzlich durchmischt die Tur- bulenz im Scherspalt zwischen Rotor und Stator die Suspension oder Emulsion. Erfin dungsgemäß wird der Dispergierer so betrieben, dass er im Betrieb eine Rotationsachse erzeugt, welche weitgehend mit der Symmetrieachse der Mischkammer kongruent ist.

In einer bevorzugten Weiterbildung des Reaktorsystems kann dieses weiterhin eine mit der ersten Öffnung und/oder dem Zuführrohr verbundene Einführhilfe und/oder Pumpvor richtung umfassen. Die Einführhilfe dient der Zuführung von fließfähigen Stoffen in die Mischkammer und kann beispielsweise als Injektionsspritze ausgebildet sein. Über eine Pumpvorrichtung kann die Zuführung von fließfähigen Stoffen hinsichtlich Zeit und Menge präzise reguliert werden. Derartige Einführhilfen und/oder Pumpvorrichtungen (auch: Spritzenpumpe, Dosierpumpe, Perfusor) sind aus dem Stand der Technik bekannt.

In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Formu lierung, umfassend die folgenden Schritte: in einem ersten Schritt (a) wird ein erstes Fluid zu einer Mischkammer eines wie vorstehend beschrieben Reaktorsystems gegeben. Vor zugsweise bedeckt das erste Fluid nach der Zugabe vollständig die Öffnungsfläche der ersten Öffnung. Danach erfolgt das Vermischen des ersten Fluids zur Erzeugung eines Wirbels. Als Wirbel oder Vortex bezeichnet man dabei in der Strömungslehre eine dre hende Bewegung von Fluidelementen um eine gerade oder geschwungene Drehachse. Erfindungsgemäß kann ein Wirbel oder Vortex durch eine Vielzahl verfügbarer Techniken erzeugt werden. In einem dritten Schritt wird ein zweites Fluid aus einem Reservoir dem ersten Fluid zugeführt. Dabei ist in dem zweiten Fluid eine Substanz oder ein Substanz gemisch gelöst, welche/s in dem ersten Fluid weitgehend unlöslich ist, während sich das zweite Fluid vollständig in dem ersten Fluid löst, wobei das zweite Fluid über die erste Öffnung der Mischkammer so zugeführt wird, dass das zweite Fluid in dem Bereich des Wirbels in das erste Fluid eintritt, in dem die Geschwindigkeit der Fluidelemente am höchsten ist.

Dabei werden als Fluid solche Substanzen bezeichnet, die sich unter dem Einfluss von Scherkräften kontinuierlich verformen; in der Physik werden unter diesem Begriff Gase und Flüssigkeiten zusammengefasst. Im Zusammenhang mit der Erfindung ist das erste Fluid eine Flüssigkeit, vorzugsweise eine wässrige Lösung; erfindungsgemäß ist auch das zweite Fluid vorzugsweise eine Flüssigkeit, in welcher eine Substanz oder ein Sub stanzgemisch homogen verteilt ist, welche/s in dem ersten Fluid weitgehend unlöslich ist. Vorzugsweise handelt es bei dem Verfahren zum Herstellen einer Formulierung um eine Fällungsreaktion (Präzipitation), wobei bei einer Fällungsreaktion die Reaktanten im Lö sungsmittel gelöst vorliegen und mindestens ein Produkt der Reaktion in diesem Lö sungsmittel un- oder schwerlöslich ist und als Niederschlag ausfällt. Besonders bevorzugt ist die Fällungsreaktion eine sogenannte Nanopräzipitation, d.h. die ausgefällten Struktu ren sind so klein, dass man von mikro- oder sogar nanopartikulären Strukturen sprechen kann. Für das Auge können diese Strukturen in Form einer Trübung zu erkennen oder sogar unsichtbar sein. Dieser Vorgang wird als Nanopräzipitation bezeichnet.

Bei dem erfindungsgemäßen Reservoir kann es sich um eine Einführhilfe (zum Beispiel eine mit einer Kanüle verbundene Injektionsspritze) handeln, die wiederum mit einer Pumpvorrichtung verbunden sein kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die effiziente Herstellung einer Formulierung im diskontinuierlichen „Batch“-Verfahren, wobei das Verfahren entsprechend dem aus gewählten Reaktorsystem auf einfache Art und Weise skalierbar ist und die Herstellung im kleinen sowie im großtechnischen Maßstab ermöglicht.

In einer vorteilhaften Weiterbildung des Verfahrens kann in Schritt b ein Rührwerkzeug mit Rührflügeln zur Erzeugung des Wirbels im ersten Fluid verwendet werden.

In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens kann in Schritt c das zweite Fluid in dem Bereich des Rührwerkzeugs in das erste Fluid eintreten, in welchem vtip am höchsten ist, wobei gilt: vti _P oc pNϋ, mit vti _P = Geschwindigkeit an der Spitze des jeweiligen Rührflü gels, N = Agitationsgeschwindigkeit in RPM (RPM= rounds per minute) und D = Propel lerdurchmesser des Rührwerkzeugs. Durch die Zugabe im Bereich der höchsten Sche rung (maximale Scherung tritt im Bereich der höchsten Geschwindigkeit auf, also an der Rührflügelspitze) wird auf die zugegebenen Stoffe bzw. Stoffgemische eine hohe initiale Scherbelastung aufgebracht. Insbesondere für die Herstellung von nanostrukturierten Trägersystemen kann vorteilhaft durch Festlegung der Anzahl der Passagen durch die Region hoher Scherbelastung in der Nähe der Rührflügelspitze die Partikelgröße der na nostrukturierten Trägersysteme präzise eingestellt werden.

In einer bevorzugten Implementierung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das zweite Fluid über eine Pumpvorrichtung zugeführt werden. Diese Zuführungsart ermög licht vorteilhaft eine präzise Steuerung hinsichtlich des Zeitpunkts und der Menge des zugeführten Fluid. In einerweiteren Ausführungsform des Verfahrens kann die herzustellende Formulierung ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend nanostrukturiertes Trägersystem, Polyplex, Nanopartikel, Liposom, Mizelle, Mikropartikel.

Kurze Beschreibung der Figuren

Im Folgenden werden beispielhaft und nicht abschließend einige besondere Ausfüh rungsformen der Erfindung unter Bezugnahme auf die beiliegenden Figuren beschrieben.

Die besonderen Ausführungsformen dienen nur zur Erläuterung des allgemeinen erfin derischen Gedankens, jedoch beschränken sie die Erfindung nicht.

Figur 1 zeigt eine schematische Ansicht des erfindungsgemäßen Reaktors.

Figur 2 zeigt eine Detailansicht des erfindungsgemäßen Reaktors im Bereich der ersten Öffnung.

Figur 3 zeigt eine alternative Ausführungsform des Reaktors mit einem eingebrachten Rührwerkzeug.

Figur 4 zeigt in Tabellenform die Eigenschaften verschiedener Formulierungen (hier: na- nostrukturierte Trägersysteme), die mit dem erfindungsgemäßen Reaktor in unterschied lichen Größen hergestellt wurden.

Bevorzugte Ausführung der Erfindung

In Figur 1 ist der Reaktor (1 ) zum Herstellen einer Formulierung dargestellt. Der Reaktor (1 ) umfasst eine Mischkammer (2), welche durch eine Basis (3) und mindestens eine sich von dieser aus bündig erstreckenden Seitenwand (4) definiert wird. Die Mischkammer (2) ist gekennzeichnet durch eine Höhe IΊM (vertikale gepunktete Linie) und eine in der vor liegenden Ausführungsform senkrecht zur Basis (3) im Abstand r (horizontale gepunktete Linie) von der Seitenwand (4) angeordnete Symmetrieachse (5, Strichpunkt-Linie). Vor liegend ist die Mischkammer (2) weitgehend als Zylinder ausgeführt (grundsätzlich ent sprechend einem „Standardreaktor“), wobei die Basis (3) als hinsichtlich des Innenraums der Mischkammer (2) als konvex gewölbtes Kugelsegment mit einer zentral angeordne ten Abflachung (6) ausgebildet ist. In der Seitenwand (4) ist in einer Höhe hö von 0,18 hM benachbart zur Basis (3) eine erste Öffnung (7) ausgebildet, die dazu dient, fließfähige Stoffe und/oder Stoffgemische in die Mischkammer (2) einzutragen. Die erste Öffnung (7) ist mit einer sich in einem Bereich zwischen einem Minimum und einem Maximum erstreckenden Öffnungsfläche ausgebildet. Die Minimalfläche der ersten Öffnung (7) liegt dabei bei 0,05 mm ² , entsprechend der Fläche einer herkömmlichen Kanüle mit einem Außendurchmesser von 0,25 mm. Im Rahmen eines Scaling Prozesses kann die Öff nungsfläche dem Volumen der Mischkammer entsprechend angepasst werden, wobei die Maximalfläche bei einem Wert liegt, der sich aus VMischkammer[cm ³ ] / Flächeerste Öffnung [cm ² ] « 5500 bestimmt. Die erste Öffnung (7) ist mit einem Zuführrohr (8) ausgebildet. Der Reaktor (1 ) weist weiterhin eine zweite Öffnung (9) auf, welche in der zentral ange ordneten Abflachung (6) der Basis (3) entlang der Symmetrieachse (5) der Mischkammer (2) angeordnet und als verschließbares Rohr ausgebildet ist. Über das Rohr kann im herkömmlichen Betrieb des Reaktors das einfache Austragen fließfähiger Stoffe und/oder Stoffgemische aus der Mischkammer (2) gemäß ihrer Schwerkraft erfolgen, über das Rohr kann aber auch der Eintrag von fließfähigen Stoffen und/oder Stoffgemischen vor genommen werden. Vorliegend weist das an die zweite Öffnung (9) anschließende Rohr eine Abzweigung (10) auf, über welche separat Reaktionsprodukte abgeführt werden können. Der Reaktor (1 ) ist mit einer dritten Öffnung (11 ) gegenüber der Basis (3) aus gebildet, die in der vorliegenden Ausführungsform mit einem Deckel (12) verschlossen ist. Über die dritte Öffnung (11 ) können beispielsweise weitere fließfähige Stoffe und/oder Stoffgemische und/oder Werkzeuge wie z.B. Ein Rührwerkzeug (13) in die Mischkammer (2) eingeführt werden. Als Rührwerkzeuge kommen herkömmliche Stabmischer aus der Gruppe der Axialflow-Mischer, Radialflow-Mischer, Dispergierer in Betracht, alternativ kann die Vermischung aber auch durch einen Magnetrührer (13, hier gezeigt) oder an dere Rührer erfolgen, welche ohne Rührwelle betrieben werden können. Bei einem Mag netrührer ist zum Beispiel keine Welle erforderlich, da ein von außen auf den in der Misch kammer befindlichen Rührstab einwirkendes, rotierendes Magnetfeld den Rührer an treibt. Der über der dritten Öffnung (11 ) angeordnete Deckel (12) ermöglicht das Fierstel len einer Formulierung unter definierten Umgebungsbedingungen, wobei durch zusätzli che Öffnungen (14, 15, 16) Messgeräte wie zum Beispiel ein Thermometer oder ein pFH- Meter in die Mischkammer (2) eingeführt werden können.

Die in Figur 2 gezeigte Detailansicht beschränkt sich auf den Bereich der ersten Öffnung (7) des in Fig. 1 gezeigten Reaktors, welche mit einem im zur Öffnung benachbarten Bereich angeordneten Zuführrohr (8) ausgebildet ist. Die erste Öffnung (7) ist dabei mit einem Durchmesser z. B. entsprechend einem Kanülendurchmesser ausgebildet, zum Beispiel 11 G (3,0 mm); das um die erste Öffnung (7) angeordnete Zuführrohr (8) ist in Bezug auf die Mischkammer (2) so dimensioniert, dass eine Rückvermischung der Flüs sigkeit aus der Mischkammer (2) in das Zuführrohr (8) verhindert wird. Durch diese An ordnung wird das Totraumvolumen (Schadraumvolumen) so gering wie möglich gehalten, wodurch die Effizienz des Mischprozesses erhöht wird. Ebenso wird die Menge des dem Mischvorgang zur Verfügung stehenden Materials, welches über die erste Öffnung zuge führt wird, so gering wie möglich gehalten, wodurch die Formulierung kostengünstig her gestellt werden kann. Das Zuführrohr (8) ist mit einem endständigen Außengewinde (in Fig. 2 nicht gezeigt) ausgebildet. Über das Außengewinde kann die erfindungsgemäße Rückflusssperre die erste Öffnung (7) und damit die Mischkammer (2) gegenüber der Umgebung abdichtend verschließen. In der gezeigten Ausführungsform ist die Rückfluss sperre als Schraubdeckel (18) ausgebildet, welcher über sein Innengewinde mit dem Au ßengewinde (17) des Zuführrohrs (8) verschraubt werden kann. Die Rückflusssperre um fasst weiterhin eine Durchstichmembran (19), welche vorzugsweise aus einem elasti schen Material (z. B. aus Brombutylkautschuk) besteht, sodass eine Selbstabdichtung nach dem Durchstechen mit einer Nadel gewährleistet ist.

Figur 3 zeigt eine alternative Ausführungsform des Reaktors mit einem eingebrachten Rührwerkzeug. Bei dem abgebildeten Rührwerkzeug (13) handelt es sich um einen über die Öffnung 15 eingebrachten Stabrührer mit einer Rührwerkswelle (13a), welche vorteil haft entlang der Symmetrieachse (5) der Mischkammer (2) des Reaktors (1 ) angeordnet ist. Am Betriebsende der Rührwerkswelle (13a) befinden sich Rührflügel (13b); beispiels weise kann es sich um einen Radialflow-Mischer oder um einen Axialflow-Mischer han deln. Über einen Schraubdeckel (18) mit Durchstichmembran (nicht gezeigt) wird ein zweites Fluid (nicht gezeigt) durch die erste Öffnung (7) mittels einer Einführhilfe (20) dem in der Mischkammer (2) befindlichen ersten Fluid (nicht gezeigt) zugegeben. Die Zugabe findet dabei im Bereich der Rührflügel (13b) des Rührwerkzeugs (13) statt. In dem Bereich des durch das Rührwerkzeug (13) im ersten Fluid erzeugten Wirbels ist die Geschwindigkeit der Fluidelemente am höchsten. Über die weiteren Öffnungen (14, 16) des Deckels (12) können weitere Messinstrumente oder Sonden (zum Beispiel Tempe ratur- / pFI-Sonden) eingeführt werden, beispielhaft ist hier eine in Öffnung (14) einge führte Temperatursonde gezeigt.

Figur 4 zeigt in Tabellenform Eigenschaften verschiedener Formulierungen (hier: nano- strukturierte Trägersysteme), die mit erfindungsgemäßen Reaktoren in unterschiedlichen Größen (500 ml, 2 I) hergestellt wurden. Die nanostrukturierten Trägersysteme wurden hinsichtlich Partikelgröße und Polydispersitätsindex (PDI) untersucht. Der Z-Average gibt dabei den mittleren Partikeldurchmesser an, der auf der Intensitätsverteilung des Streu lichtsignals basiert; die Polydispersität bewertet die Breite der Verteilung. Statistisch ist der z-Durchschnitt (z-average) eine intensitätsbasierte durchschnittliche Gesamtgröße, die auf einer spezifischen Anpassung an die Daten der Rohkorrelationsfunktion basiert. Die Anpassung wird auch als kumulative Methode bezeichnet und kann als erzwungene Anpassung des Ergebnisses an eine einfache Gauß-Verteilung angesehen werden, bei welcher der z-Durchschnitt der Mittelwert ist und der PDI mit der Breite dieser einfachen Verteilung in Beziehung steht (unter der Annahme eines einzelnen Mittelwerts). Partikel größen variierten im Bereich von 78 bis 160 nm, wobei sowohl im 500 ml als auch im 2 I Reaktor zum Beispiel gewünschte Partikelgrößen von ca. 160 nm erzielt werden konnten. Hinsichtlich der Breite lagen alle erzeugten nanostrukturierten Trägersysteme wie ge wünscht bei einem Polydispersitätsindex von <0,2. Dementsprechend waren alle Formu lierungen durch eine ausgezeichnete Homogenität der hergestellten Partikel gekenn zeichnet, unabhängig von der Größe des verwendeten Reaktors.

Bezugszeichenliste

1 Reaktor

2 Mischkammer (mit Höhe hwi)

3 Basis

4 Seitenwand

5 Symmetrieachse

6 zentral angeordnete Abflachung der Basis

7 erste Öffnung (mit Höhe hö)

8 Zuführrohr

9 zweite Öffnung

10 Abzweigung

11 dritte Öffnung

12 Deckel

13 Rührwerkzeug

13a Rührwerkswelle

13b Rührflügel

14 Deckelöffnung

15 Deckelöffnung

16 Deckelöffnung

17 Außengewinde des Zuführrohrs

18 Schraubdeckel

19 Durchstichmembran

20 Einführhilfe