Aus der EP-A-0 648 778 und EP-A-0 648 779 sind Ester, Kohlensäureester und Urethane von llß-Benzaldoxim-estra- 4,9-dienen bekannt. Die darin beschriebenen Verbindungen haben antigestagene Wirkung.

Antigestagene sind Steroide, die wie Progesteron und an- dere gestagene Substanzen hohe Affinität zum Progesteron- rezeptor aufweisen. Anders als diese führen sie aber nicht zu den typischen durch den Progesteronrezeptor ver- mittelten physiologischen Effekten. Vielmehr wird Proge- steron aus seiner Bindung an den Rezeptor verdrängt und seine Wirkung gehemmt. Es ist aus der wissenschaftlichen Literatur bekannt, daß hierbei neben der Verdrängung von Progesteron von seiner Bindungsstelle Störungen der gen- regulatorischen Rezeptorfunktion eine entscheidende Rolle spielen (Klein-Hitpass, L., Cato, A. C. B., Henderson, D.,

Ryffel, U. : Nucleic Acid Res. 19 (1991), 1227-1234 ; Hor- witz, K. B. : Endocrine Rev. 13 (1992) 146) ; McDonnell D. P. : Trends Endocrinol. Metab. 6 (1995) 133-138).

Bezüglich des letztgenannten Aspektes unterscheiden sich bekannte Antagonisten, zum Beispiel ZK 98299 = Onapriston (DE-OS-35 04 421) und RU 486 = Mifepriston (EP-A- 0 057 115) auf molekularer Ebene (Typ I-/Typ II- Antagonisten) und zwar dadurch, daß bei Typ I- Antagonisten (z. B. Onapriston) der Hormonrezeptorkomplex nicht mehr oder labil an die hormonresponsiblen Elemente der DNA bindet, während dies beim Typ II (z. B. RU 486) noch der Fall ist (Klein-Hitpass et al.). Antigestagene, die Rezeptorbindung an DNA noch zulassen, können proge- steronähnliche Wirkungen haben, während dies bei Störung der DNA-Bindung des Rezeptors nicht möglich ist.

Eine Modulation genregulatorischer Aktivität einzelner Progesteronantagonisten kann auch durch Mechanismen er- folgen, die zunächst am Rezeptorprotein angreifen. Ver- schiedene Arbeiten haben nachgewiesen, daß Antagonist- Rezeptorkomplexe durch zyklisches AMP in ihrer genregula- torischen Aktivität stimuliert werden. Bei Vorliegen ho- her Konzentrationen von c-AMP im Gewebe tritt eine Akti- vierung der Antagonist-Rezeptorkomplexe in Erscheinung, bei niedrigen Konzentrationen bleibt der Rezeptor hin- sichtlich genregulatorischer Aktivität gehemmt. Das Auf- treten entsprechender Phänomene ist offenbar ebenfalls substanzspezifisch. Die Erzeugung hoher c-AMP Konzentra- tionen (in vitro) führt bei manchen Antigestagenen zu partialagonistischer Wirkung, bei anderen Substanzen wer- den entsprechende Effekte durch c-AMP dagegen nicht aus- gelöst (Sartorius, CA., Tung, L., Takimoto, GS., Horwitz, KB. : J Biol. Chem 268 (1993) 9262-9266 ; Sobek, L., Kauf- mann, G., Schubert, G., and Oettel, M., : 79th Annual Mee- ting of the Endocrine Society 1997,3-452,549).

Unterschiede auf der molekularen Ebene schlagen sich auch im pharmakodynamischen Verhalten von Progesteronantagoni- sten nieder. Dieses läßt sich am unterschiedlichen phar- makodynamischen Verhalten von Substanzen demonstrieren, die in vivo und in vitro sehr gut charakterisiert sind, wie Onapriston und Mifepriston (RU 486) [Elger, W., W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproducti-- on, ed. Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. (1994) 303-328.

Progesteron spielt in der Steuerung der an Reproduktions- vorgängen beteiligten Organsysteme eine entscheidende Rolle. Dies gilt für die morphologischen Umbauvorgänge im Genitaltrakt und in der Brustdrüse, die Regulation von Hormonen des Hypophysenvorderlappens und der Genitalorga- ne oder die Hemmung und Aktivierung von Geburtsvorgängen.

Diese Funktionen reagieren auf Progesteron unterschied- lich empfindlich. Vorgänge, die sich bei sehr niedrigen Progesteronspiegeln abspielen verdienen im Hinblick auf die Pharmakologie der Antigestagene eine besondere Be- trachtung."Reine"Progesteronantagonisten des Typ I kön- nen Effekte bewirken, die mit partialagonistischen Anta- gonisten bei keiner Dosis erreicht werden können. Dies dürfte generell dann der Fall sein, wenn die Schwelle für den jeweiligen Effekt niedrig, das heißt unterhalb der partialagonistischen Aktivität eines Progesteronantagoni- sten liegt. Umgekehrt besteht die Möglichkeit, daß unter dem Einfluß von Progesteronantagonisten des Typ II Ef- fekte beobachtet werden, die nicht durch die Hemmung, sondern durch die Aktivierung des Progesteronrezeptors ausgelöst werden. Bei gleicher Dosierung dieses Antago- nisten werden die Funktionen des Progesterons gehemmt, die bei hohen Gewebskonzentrationen ablaufen.

Ein Beispiel für den erstgenannten Fall ist die Prostaglandinsekretion des Uterus beim Meerschweinchen im Zyklus. Diese wird gegen Zyklusende durch niedrigste Pro- gesteronspiegel im Blut stimuliert. Nur reine Progestero- nantagonisten des Typ I sind in der Lage, die Prosta- glandinsekretion des Uterus bei Meerschweinchen so weit zu hemmen, daß die Rückbildung des Gelbkörpers völlig ge- hemmt wird (Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regu- lation and Reproduction, ed. Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. 1994 303-328). Partialagonistische Substanzen hem- men diesen Vorgang wenig oder garnicht.

Der Progesteronantagonist RU 486 hat beim Menschen ver- schiedene Effekte auf Funktionen der Fortpflanzung, die für den Einsatz in der Therapie relevant sind. Diese Sub- stanz hemmt die Wirkung von Progesteron so stark, daß es bei ihrer Anwendung in der Gravidität zur Auslösung eines Abortes kommt. Diese abort-oder wehenauslösende Eigen- schaft wird durch die simultane oder sequenzielle Behand- lung mit einem Prostaglandin erheblich verstärkt (Van Lo- ok, P. F. A. ; Bygdeman, M. : Oxf. Rev. Reprod. Biol. 11 (1989), 1-60 ; Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, ed. Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. 1994 303-328). Entsprechende Effekte lassen sich auf der Basis der schwangerschafts-regulierenden Funktion des Progesterons in der Gravidität hinreichend erklären.

Daneben haben RU 486 und andere Antigestagene Effekte, bei denen der Mechanismus des Entzuges von Progesteron nicht so eindeutig gesichert ist. Dies betrifft in erster Linie Effekte im Zyklus in Phasen, in denen die Proge- steronspiegel im Blut sehr niedrig sind. Hier sind zwei Phänomene besonders zu erwähnen, die Hemmung der Ovulati- on (Croxatto, H. B., Salvatierra ; A. M. ; Croxatto, H. D. ;

Fuentealba, A. : Hum. Reprod. 8 (1993), 201-207) und die Hemmung der oestrogeninduzierten Proliferation der Geni- talepithelien, insbesondere die des Endometriums (Wolf, J. P., Hsiu, J. G., Anderson, T. L., Ulmann, A., Baulieeu, E. E. and Hodgen, G. D. : Fertility & Sterility 52 (1989) 1055- 1060). Entsprechende Effekte sind von zentraler Bedeutung für den Einsatz der Antigestagene insbesondere für antio- vulatorische Strategien in der Fertilitätskontrolle, die reversible Auslösung einer Amenorrhoe, zum Beispiel in der Therapie der Endometriose und zur Unterdrückung uner- wünschter Oestrogeneffekte im Endometrium im Rahmen einer Substitutionstherapie mit Oestrogenen im Klimakterium.

Für den therapeutischen Einsatz von Typ II-Antagonisten wie RU 486 ist die Kopplung der abortiven und wehenauslö- senden Wirkung mit den Progesteron-agonistischen und ins- besondere den antiovulatorischen und proliferationshem- menden Eigenschaften, von Nachteil.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Verbin- dungen zur Verfügung zu stellen, welche die oben geschil- derten Nachteile überwinden.

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Sal- ze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung

gestellt werden. Ferner werden pharmazeutische Zusammen- setzungen zur Verfügung gestellt, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch an- nehmbares Salz enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit S- substituierte 11-Benzaldoxim-estra-4,9-dien- kohlensäurethiolester der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylaryl-oder Arylalkylrest mit jeweils 7-10 Kohlenstoffatomen ist, R2 für einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom steht, R3 eine Hydroxylgruppe, eine O-Alkylgruppe mit 1-10 Koh- lenstoffatomen, eine O-Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffa- tomen, eine O-Aralkyl-, oder O-Alkylarylgruppe mit je- weils 7-10 Kohlenstoffatomen, einen Rest-OCOR5,-OCONHRS oder-OCOORs bedeutet, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlen-

stoffatomen, einen Aralkyl-oder Alkylarylrest mit jeweils 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffa- tomen, einen Aralkyl-oder Alkylarylrest mit jeweils 7-10 Kohlenstoffatomen steht, einen Rest- (CH2) nCH2Y bedeutet, wobei n = 0,1 oder 2 ist, Y für ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, für ei- ne Cyano-, Amino-, Azido-oder Rhodanogruppe steht, oder einen Rest-OR,-SR,-(CO) SR oder-(CO) OR be- deutet, wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6-10 Koh- lenstoffatomen, einen Aralkyl-oder Alkylarylrest mit jeweils 7-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein Rest-COR 5 iSt, wobei R5 die oben ange- gebene Bedeutung hat, einen Rest-ORs oder-OCOR5 darstellt, wobei Rs die oben angegebene Bedeutung hat, einen Rest- (CH2) m-CH=CH (CH2) p-R6 bedeutet, wobei m = oder 3 ist, p = 0,1 oder 2 bedeutet und R6 die oben angegebene Bedeutung hat oder einen Rest -OR oder-OCOR5 darstellt, wobei R5 die oben angege- bene Bedeutung hat, einen Rest-(CH2) oC-CR7 darstellt, wobei

o = 0,1 oder 2 ist und R für ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, für eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlen- stoffatomen, eine Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffato- men, einen Aralkyl-oder Alkylarylrest mit jeweils 7- 10 Kohlenstoffatomen steht oder einen Rest-oR5 dar- stellt, wobei R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen Rest-OCOR5 bedeutet, wobei Rs die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen Rest-CH2OR5 darstellt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen Rest-C-CCH2OH bedeutet, oder R3 und R4 zusammen einen beliebig substituierten fünf-oder sechsgliedrigen Ring mit mindestens einem Koh- lenstoffatom und 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe Sauer- stoff, Schwefel, Selen, Tellur, Stickstoff, Phosphor, Si- licium oder Germanium bilden.

Bevorzugt sind Verbindungen, wobei R1 ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugt sind auch Verbindun- gen, worin R2 eine Methyl-oder Ethylgruppe ist. Bevor- zugt ist ferner, daß R3 eine Hydroxylgruppe oder eine O- Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R4 für einen Rest-OR oder-oCoR5 steht, wobei R5 einen Al- kylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner, daß R für einen Rest- (CH2)-CH=CH (CH2) p-R6steht, wobei m = 1 und p = 1 ist und R6 für einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe-oR5 oder-oCoR5 steht, wobei

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt.

Bevorzugt sind erfindungsgemäß außerdem Verbindungen, bei <BR> <BR> <BR> denen R4 für einen Rest-(CH2) m-CH=CH (CH2) p-R6 steht, wobei m = 0 und p = 1 ist und R6 für eine Gruppe-OR5 oder-oCoR5 steht, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.

Insbesondere bevorzugt sind auch Verbindungen, bei denen R4 für einen Rest- (CH2) oC=CR steht, wobei o = 1 ist und R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht oder einen Rest-oCoR5 bedeutet, oder für einen Rest-CH20R5 steht, wobei R einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom darstellt.

Außerdem sind erfindungsgemäß Verbindungen bevorzugt, bei denen R4 für einen Rest- (CH2) nCH2Y steht, wobei n = 0 oder 1 ist, Y für ein F-, Cl-, Br-oder Iodatom, für eine Cyano-, Amino-, Azido-oder Rhodanogruppe steht, oder ein Rest-oR6 oder-SR6,-(CO) SR6 oder-(CO) OR6ist, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen darstellt.

Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind ferner da- durch gekennzeichnet, daß R3 und R4 zusammen einen belie- big substituierten fünf-oder sechsgliedrigen Ring mit mindestens einem Kohlenstoffatom und 0-4 Heteroatomen bilden, wobei die Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stammen.

Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, wobei ein fünfgliedriger Ring ausgebildet wird, der 1 oder 2 He- teroatome enthält.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindun- gen, wobei der Ring einen Heterocyclus aus der Gruppe Ox- azolidinon, Oxazolinon, Thiazolidinon, Thiazolinon, Imi- dazolidinon, Imidazolinon, 1,3-Dioxolanon, 1,3- Dioxolenon, 1,3-Oxathiolanon, 1,3-Oxathiolenon, Pyrroli- dinon, Pyrrolinon, Oxazolidinthion, Oxazolinthion, Thia- zolidinthion, Thiazolinthion, Imidazolidinthion, Imidazo- linthion, Dioxolanthion, Pyrrolidinthion und Pyrrolint- hion darstellt.

Noch bevorzugter sind dabei Verbindungen, wobei der fünf- gliedrige Ring ein Oxazolidin-2-on oder ein Oxazolidin-2- thion ist.

Am meisten bevorzugt sind : 4- [17ß-Methoxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl]-benzaldehyd-l- (E)- [0- (methylthio) carbonyl] oxim, 4- [17ß-Hydroxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl]-benzaldehyd-1-(E)-[O-(methylthio)(E)-[O-(methylthio ) carbonyl] oxim, 4- [17ß-Methoxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl]-benzaldehyd-1-(E)-[O-(ethylthio) carbonyl] oxim, 4- [17ß-Methoxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl]-benzaldehyd-l- (Z)- [0- (ethylthio) carbonyl] oxim, 4- [17ß-Methoxy-17a- (ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl]-benzaldehyd-l- (E)- [0- (ethylthio) carbonyl] oxim, 4- [17ß-Hydroxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl]-benzaldehyd-1-(E)-[O-(n-propylthio)- carbonyl] oxim, 4- [17ß-Methoxy-17a- (n-propoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- <BR> <BR> <BR> llß-yl]-benzaldehyd-1-(E)-[O-(methylthio)-carbonyl] oxim, 4- [17ß-Hydroxy-17a- (i-propoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-

llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio)-carbonyl](E)-[O-(e thylthio)-carbonyl] oxim,<BR> <BR> <BR> <BR> 4- [17ß-Hydroxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio)-carbonyl] oxim, 4- [17ß-Hydroxy-17a-Z- (3-hydroxypropenyl)-3-oxo-estra-4,9- dien-llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(methyl- thio) carbonyl] oxim, 4- [17ß-Hydroxy-17a-E- (3-hydroxypropenyl)-3-oxo-estra-4,9- dien-llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(methyl-thio)- carbonyl] oxim, <BR> <BR> <BR> 4- [17ß-Methoxy-17a- (3-hydroxy-1-propinyl)-3-oxoestra-4,9-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dien-llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O- (ethylthio) carbonyl] oxim. <BR> <BR> <BR> <P>4- [17ß-Hydroxy-17a- (azidomethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11ß-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]-benzaldehyd-l- (E)- [O- (ethylthio)-carbonyl]-oxim,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [17ß-Hydroxy-17a- (chlormethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11ß- yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio)(E)-[O-(ethylthio) carbonyl]-oxim, <BR> <BR> <BR> 4- [17ß-Ethoxy-17a- (chlormethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]-benzaldehyd-l- (E)- [O- (methylthio)-carbonyl] oxim,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [17ß-Hydroxy-17a- (cyanomethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]-benzaldehyd-l- (E)- [O- (ethylthio) carbonyl]-oxim, 4- [17ß-Hydroxy-17a- (ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio)-carbonyl](E)-[O-(e thylthio)-carbonyl] oxim, 4- [17ß-Hydroxy-17a- (ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(methylthio)-carbonyl](E)-[O-( methylthio)-carbonyl] oxim, <BR> <BR> <BR> 4- [17P-Ethoxy-17a- (methylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio)-carbonyl](E)-[O-(e thylthio)-carbonyl] oxim, <BR> <BR> <BR> 4- [17ß-Hydroxy-17a- [ (ethylthiocarbonyl] methyl)-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxoestra-4,9-dien-llß-yl]-benz-aldehyd-l- (E)- [0- (ethylthio) carbonyl] oxim, <BR> <BR> <BR> 4- [17ß-Hydroxy-17a- (aminomethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-11ß- yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio)(E)-[O-(ethylthio) carbonyl]-oxim und <BR> <BR> <BR> (17R)-4- {3-Oxoestra-4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> on-llß-yl}-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio)- carbonyl] oxim.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Ver- fahren zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von S- substituierten llß-Benzaldoxim-estra-4,9-dien- kohlensäurethiolester der allgemeinen Formel I,

worin R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin R2, R3 und R4 dieselbe Bedeutung haben wie R2, R3 und R4 in der Formel I, durch Behandlung mit einem Amei- sensäurederivat der Formel III

Nuc-(CO)-SR (III) worin R1 die oben genannte Bedeutung hat und Nuc für ein Nucleophil steht, in einem Lösemittel umsetzt und in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Bevorzugt ist dabei ein Verfahren, wobei als Lösemittel ein tertiäres Amin einsetzt und die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 80 °C durchführt.

Insbesondere bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem man die Umsetzung mit Chlorameisensäurethioestern in Pyridin oder Triethylamin bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 40 °C durchführt.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt, wenn nicht anders angegeben ist, nach den Vorschriften der Schriften EP-A-0 648 778 oder EP-A- 0 648 779.

Die Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salz er- folgt in ans ich bekannter Weise. Übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren sind bei- spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphor- säure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Sali- cylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendba- re Säuren sind beispielsweise in Fortschritte der Arznei- mittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Ver- lag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Phar-

maceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrie- ben.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyl- ethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wäßrige Lösungen von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise, z. B. mit A1- kalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base über- führt werden. Von der freien Base lassen sich durch Um- setzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbe- sondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch ver- wendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen.

Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z.

B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base frei- setzt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arznei- stoffe zur oralen, rektalen, subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Anwendung, die zusammen mit den üb- lichen Träger-und Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthal- ten.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- mitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch- technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Ap- plikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zube- reitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsfor- men sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dra- gees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mi- schen des Wirkstoffes mit bekannten Hilfsstoffen, bei- spielsweise Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinyl- pyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln, die einen Depoteffekt erzielen können, wie Carboxylpolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Po- lyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in

Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Po- lyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid, oder Zucker hergestellt werden. Die Dragee- hülle kann dabei auch aus mehreren Schichten bestehen, wobei beispielsweise die oben bei den Tabletten genannten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Die Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff können zur Verbesserung des Geschmacks mit Stoffen wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker und/oder mit Aromastoffen, wie Vanillin oder Orangenextrakt versetzt werden. Weiterhin können sie mit Suspendierhilfsstoffen wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsmit- teln wie p-Hydroxybenzoesäure vermischt werden.

Die Bereitung von Kapseln kann durch Mischen des Arznei- stoffes mit Trägern wie Milchzucker oder Sorbit erfolgen, die dann in die Kapseln eingebracht werden.

Die Herstellung von Suppositorien erfolgt beispielsweise durch Mischung des Wirkstoffes mit geeigneten Trägermate- rialien wie Neutralfetten oder Polyethylenglykolen oder dessen Derivaten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden am Progesteronrezeptor gebunden (vgl. Tabelle 1) und besitzen im Vergleich zu RU 486 eine deutlich redu- zierte antiglucocorticoide Wirkung, nachgewiesen durch die verminderte Glucocorticoid-Rezeptorbindung in vitro (vgl. Tabelle 1).

Tabelle 1 Rezeptorbindung von S-substituierten llß-Benzaldoxim- estra-4,9-dien-kohlensäurethiolestern Verbindung relative molare relative molare Bindungsaffinität Bindungsaffinität nach Beispiel RBA (W) zum RBA () zum Progesteron-Glucocorticoid- rezeptor rezeptor Progesteron= 100 % Dexamethason = 100 0 1 (J 1241) 159 49 2 (J 1247) 185 52 3 (J 1042) 164 42 4 (J 1234) 144 53 5 (J 1240) 77 20 6 (J 1245) 64 22 7 (J 1230) 42 2 8 (J 1244) 74 32 zum Vergleich : RU 486 (Mifepriston) 506 685 J 867 302 77 ZK 98299 (Onapriston) 22 39

J 867 = llß- [4- (Hydroximinomethyl) phenyl]-17ß-Methoxy- 17a-methoxymethyl-estra-4,9-dien-3-on (EP-A-0 648 778 und EP-A-0 648 779)

Tabelle 2 Frühabortive Wirkung bei der Ratte nach subcutaner Applikation vom 5.-7.-Graviditätstag (Applikation 0,2 ml/ (Tier*Tag) in Benzoylbenzoat/Rizinusöl (1+4 v/v)) Verbindung Dosis komplette nach Beispiel (mg/(Tier*Tag)) Graviditätshemmung* N#IN 0-. Vehikel 0/6 0 2 (J 1247) 3 0/4 0 3 (J 1042) 10 1/5 20 3 0/5 0 1 0/5 0 7 (J 1230) 3 0/5 0 1 0/5 0 RU 486 3 5/5 100 (Vergleich) 1 1/5 20 0,3 0/5 0 J 867 3 5/5 100 (Vergleich) 1 5/5 100 0, 3 0/5 0 * leere Uteri N Zahl der angepaarten Weibchen N# Zahl der nichtgraviden Weibchen Überraschenderweise wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Substanzen, die eine sehr hohe Affinität zum Progesteron- rezeptor besaßen (siehe Tabelle 1), nicht oder nur bei sehr hohen Dosierungen in der Lage waren die frühe Gravi- dität bei Ratten zu stören. Die erfindungsgemäßen Sub- stanzen (wie beispielsweise J 1042) erwiesen sich auch bei höchsten Dosierungen als unfähig die Gravidität von Meerschweinchen zu stören (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3 Abortive Wirkung am Meerschwein ach subcutaner Applika- tion am 43.-44. Graviditätstag Substanz Dosis komplette nach Beispiel mg/Tier/Tag Graviditätshemmung N#IN 0-. 3 (J 1042) 10 0/7 0 30 0/7 0 100 0/7 0 N Zahl der angepaarten Weibchen N# Zahl der nichtgraviden Weibchen Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben trotz hoher Re- zeptoraffinität keine Hemmung der Luteolyse zur Folge.

Überraschend ist nun, daß die Verbindungen der Formel I antiovulatorische und progesteronanaloge Aktivität beim Meerschweinchen besitzen. Anders als unter Onapriston, das beim zyklischen Meerschweinchen trotz hoher Proge- steronspiegel im Blut Proliferation und Verhornung des Vaginalepithels induziert, wird unter den erfindungsgemä- ßen Verbindungen (trotz niedriger Progesteronspiegel im Blut) eine vollständige Hemmung der Proliferation dieses Epithels und Muzifizierung als Ausdruck einer Proge- sterondominanz gesehen. In dieser Struktur entspricht der Effekt der erfindungsgemäßen Substanzen demjenigen von mitgeprüften Gestagenen (Progesteron bzw Levonorgestrel).

Im Hinblick auf andere Parameter beim Meerschweinchen lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowohl gegen"reine"Antagonisten des Typs I (Onapriston) als auch gegen Agonisten (Progesteron) ab- grenzen. Onapriston führt zu sehr niedrigen Prostagland-

inspiegeln im Blut, Progesteron und Levonorgestrel dage- gen zu einer erhöhten und verlängerten uterinen Sekretion von PGF2a, reflektiert durch erhöhte Prostaglandin F- Metabolitspiegel (PGMF-Spiegel) im Blut. PGFM ist der langlebige Hauptmetabolit des vom Endometrium gebildeten PGF2a. Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu er- niedrigten PGFM-Spiegeln im Vergleich zu zyklischen Kon- trolltieren in der Phase der Luteolyse und im Vergleich zu mit Gestagen behandelten Tieren. Die PGFM-Spiegel lie- gen aber nicht so tief wie bei mit Onapriston behandelten Tieren.

Im Kaninchen haben die erfindungsgemäßen Substanzen transformatorische Aktivität im McPhail-Test und überra- schenderweise antitransformatorische Aktivität im glei- chen Test bei Kombination mit Progesteron.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, daß die erfin- dungsgemäßen Progesteronantagonisten so starke partial- agonistische Wirkungen am Progesteronrezeptor besitzen, daß abortive Effekte nicht mehr in Erscheinug treten.

Überraschenderweise werden therapierelevante Eigenschaf- ten wie beispielsweise die Hemmung der uterinen Prosta- glandinsekretion, die Hemmung proliferativer Vorgänge in Geweben des Genitaltraktes und antiovulatorische Eigen- schaften dagegen weiterhin aufgefunden.

Für den hier beschriebenen Wirkstofftyp wird die Bezeich- nung uMesoprogestíntg vorgeschlagen, da die Bezeichnung Antigestagen definitionsgemäß auch abortive Eigenschaften impliziert, die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen tierexperimentell nicht nachgewiesen werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochaffine, hoch- selektive Modulatoren der Steroidrezeptoren. Insbesondere

sind sie Agonisten oder Antagonisten der Progesteron-und Androgenrezeptoren.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Behandlung von Endome- triose, Uterus myomatosus, Dysmennorrhoe und praemenstru- ellem Syndrom, zur Induktion einer reversiblen Amennorhoe ohne Oestrogendefizit und für die klimakterische Substi- tutionstherapie (Hormone Replacement Therapy HRT) gegebe- nenfalls in Kombination mit Oestrogenen. Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung zur Herstellung von Kontrazepti- va.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind erfindungsgemäß auch bei folgenden Indikationen verwendbar, wie dysfunktionale uterine Blutungen, Hä- morrhagie, Fertilitätskontrolle und Fertilitätsmodula- tion, Myom, Leiomyom, Osteoporose, Akne, Tumore wie Brusttumore, endometrielle Tumore, ovarielle Tumore, En- dometriose, prostatische Hyperplasie, Prostatatumore, hormonell bedingte Glatzenbildung und androgene Erkran- kungen und Ausfallerscheinungen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung : Allgemeine Vorschrift zur Synthese der S-substituierten llß-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-Derivate Zu (2 mmol) 4- [17-substituiertes-17a-substituiertes-3- oxoestra-4,9-dien-llß-yl]-benzaldehyd- (E oder Z) oxim in 10 ml Pyridin werden 3 mmol des entsprechenden Chloramei- sensäure-S-alkyl (aryl)-ester zugegeben. Man rührt bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz, gießt in Wasser ein und saugt den ausfallenden Niederschlag ab,

wäscht mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt wird zur Reinigung chromatographiert und/oder umkristallisiert.

Beispiel 1 4- [17ß-Methoxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien- <BR> <BR> <BR> llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(methylthio) carbonyl] oxim,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 71 æ d. Th.

Schmp. 134-137 °C (Aceton/Methyl-tert. butylether) ; aD = + 184 ° (CHC13) ; IR in KBr [cm'] : 1657 (C=C-C=C-C=O) ; 1740 (-OC=OSCH3) ; <BR> <BR> <BR> UV [MeOH] : Xmax 273 nm ; s = 24 505, log E = 4.39, xmax =<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 289 nm, s = 22 690, log s = 4.36.

1H-NMR : [CDC13 ; TMS] (8, ppm) : 0,52 (s, 3H, H-18) ; 2,40 (s, 3H, SCH3) ; 3,25 (s, 3H, OCH3) ; 3,40 (s, 3H, OCH3) ; 3,42 und 3,57 (2d, 2H, J = 10.5 Hz, 17a-CH2OCH3) ; 4,41 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla) ; 5,78 (s, 1H, H-4) ; 7,29 (d, 2H, J = 4,5 Hz, H-2') ; 7,61 (d, 2H, J = 7,8 Hz, H-3') ; 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSCH3) Beispiel 2 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [1(3-Hydroxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(methylthio) carbonyl] oxim, Ausbeute : 68 % d. Th Schmp. 186-189 °C (Aceton) ; aD = + 230 ° (CHC13) ; IR in KBr [cm' : 1602,1652 (R-CO-R, Ph, >C=N-) ; 1729 <BR> <BR> <BR> (-S-CO-O-) ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> UV [MeOH] : man 274 nm ; E = 30780, log s = 4,49, #max = 289<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nm, s = 28560, log E = 4,55.

1H-NMR [CDC13 ; TMS] (8, ppm) : 0,52 (s, 3H, H-18) 2,40 (s, 3H,-SCH3) 3,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz,-CH2-O-) 3,41 (s, 3H, -O-CH3) 3,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz,-CH2-O-) 4,42 (d, 1H, J = 7,1 Hz, H-ll) 5,79 (s, 1H, H-4) 7,28 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-3') 7,62 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2') 8,32 (s, 1H,- HC=N) Beispiel 3 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [1(3-Methoxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio) carbonyl] oxim,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 70 d. Th.

Schmp. : 148-155°C (Aceton/Hexan) ; aD = + 235° (CHC13), IR in KBr [cm']: 1606 (Phenyl), 1653 (C=C-C=C-C=O), 1745 (-OC=OSEt), <BR> <BR> <BR> UV (MeOH) : man 274 nm s = 31 085, log # = 4.49, # max<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> = 298 nm, s = 28 280, log s = 4.45.

1H-NMR [CDC13 ; TMS] (8, ppm) : 0,52 (s, 3H, H-18) ; 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz, SCH2CH3) ; 2,95 (q, 2H, J = 4,5 und 15 Hz, SCH2CH3) ; 3,25 (s, 3H, OCH3) ; 3,41 (s, 3H, OCH3) ; 3,42 und 3,57 (2d, 2H, J = 10,5 Hz und 10,8 Hz, CH20) ; 4,41 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,79 (s, 1H, H-4) ; 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2-) ; 7,61 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3-) ; 7,54 (s, 1H, OH) ; 8,31 (s, 1H, CH=NOCOSEt) Beispiel 4 4- 9-dien- <BR> <BR> <BR> llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio) carbonyl] oxim,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 74 % d. Th.

Schmp. 176-180 °C (Dichlormethan/Essigester) ;

aD = + 226° (CHC13) ; IR in KBr [cm'] : 1600,1653 (R-CO-R, Ph, >C=N-) 1729, (-S-CO-O-C=O) ; <BR> <BR> <BR> UV [MeOH] : aux 274 nm ; E = 31140, log E = 4,50, Lax = 289<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nm, E = 28720, log s = 4,46.

1H-NMR [CDC13 ; TMS] (8, ppm) : 0,52 (s, 3H, H-18) 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz,-CH2CH3) 2,73 (dt, 2H, J = 1,5,5,3 Hz, H-7) 2,95 (q, 2H, J = 7,2 Hz,-CH2CH3) 3,21 (d, 1H, J = 9,2 Hz,-CH2-O-) 3,42 (s, 3H,-O-CH3) 3,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz,-CH2-O-) 4,41 (d, 1H, J = 6,7 Hz, H-ll) 5,79 (s, <BR> <BR> <BR> 1H, H-4) 7,27 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-3') 7,62 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-2') 8,32 (s, 1H,-HC=N) Beispiel 5 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [17ß-Hydroxy-17a- (azidomethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]-benzaldehyd-l- (E)- [O- (ethylthio) carbonyl] oxim, Ausbeute : 64 % d. Th.

Schmp. 168-171 °C (Aceton) ; aD = + 197° (CHCl3) ; IR in KBr [cm'] : 1658 (C=C-C=C-C=O) ; 1693,1715 (- OC=OSEt), 2094 (N3), <BR> <BR> <BR> UV [MeOH] : au 274 nm s = 33 150, log # = 4,49, #max = 288<BR> <BR> <BR> <BR> nm, s = 28 140, log E = 4,45.

1H-NMR : [CDC13 ; TMS] (8, ppm) : 0,54 (s, 3H, H-18) ; 1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz, SCH2CH3) ; 1,61 (s, 1 H, OH) ; 2,95 (q, 2H, J = 4,5 und 14,7 Hz CH2CH3) ; 3,30 und 3,59 (2d, 2H, J = 12 Hz, 17a-CH2N3) ; 4,45 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla) ; 5,80 (s, 1H, H-4) ; 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2') ; 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3') ; 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSC2H5)

Herstellung der Ausqanqsverbindunq Stufe A lg 4- [3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-17 (S)-spiroepoxy-estr-9- en-llß-yl] benzaldehyd-l-ethylenketal werden in 50 ml Ethylenglykol suspendiert und mit lg Natriumazid bei 100°C 2,5 h gerührt. Die abgekühlte Lösung wird in Wasser eingerührt, der Niederschlag wird abgesaugt, neutral ge- waschen und getrocknet. Man erhält 870 mg 4- [17a- Azidomethyl-3,3-dimethoxy-5a, 17ß-dihydroxy-estr-9-en-llß- yl] benzaldehyd-l-ethylenketal als hellbraunen Schaum, der direkt in der nächste Stufe eingesetzt wird.

H-NMR [CDCl3 ; TMS] : 0,47 (s, 3H, H-18) ; 1,87 (s, 1H, OH) ; 3,21 und 3,23 (2s, je 3H, OCH3) ; 3,22 und 3,54 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, CH2N3) ; 4,0-4,16 (2m, 4 H, Ethylen- ketal) ; 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 4,68 (s, 1H OH) ; 5,76 (s, 1H, CH-ketal) ; 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2-) ; 7,38 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3).

Stufe B 650 mg 4- [17a-Azidomethyl-3, 3-dimethoxy-5a, 17(3-dihydroxy- estr-9-en-llß-yl] benzaldehyd-l-ethylenketal werden in 12 ml Aceton und 1,2 ml Wasser mit 155 mg p-Toluolsulfon- säure bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 2 h wird mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert, wobei ein Niederschlag ausfällt, der abgesaugt und getrocknet wird. Die Umkri- stallisation von 4- [17a-Azidomethyl-17ß-hydroxy-3- oxoestra-4,9-dien-llß-yl] benzaldehyd erfolgt aus Aceton.

Schmp. : 197-205 °C (Aceton) ; aD = + 156 ° (CHC13) ; IR (KBr) [cm-11 : 1648 (C=C-C=C-C=O) ; 1712 (CHO), 2100 (N3) ;

UV [MeOH] : las 203 nm, £ = 21 143, log E = 4,32 ; a,", 263<BR> <BR> <BR> <BR> nm, E = 8338, log E = 4,26 ; Lax 299 nm, E = 20 712, log<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> s = 4,32 ; H-NMR : [CDC13 ; TMS] (8, ppm) : 0,53 (s, 3H, H-18) ; 2,04 (s, 1H, OH) ; 3,31 und 3,60 (2d, 2H, J = 12,3 Hz, 17a- CH2N3) ; 4,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) 5,81 (s, 1H, H- 4) ; 7,37 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2') ; 7,82 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3-) ; 9,98 (s, 1H CHO).

Stufe C 495 mg 4- [17a-Azidomethyl-17ß-hydroxy-3-oxoestra-4,9- dien-ll$-yl] benzaldehyd werden in 5 ml Pyridin und 80 mg Hydroxylaminhydrochlorid innerhalb von 3h bei Raumtempe- ratur umgesetzt. Man gießt in Eiswasser ein und saugt den farblosen Niederschlag ab, trocknet und reinigt durch Chromatographie. Man erhält 380 mg 4- [17a-Azidomethyl- 17ß-hydroxy-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-yl] benzaldehyd (E)- oxim.

Schmp. : 145-151 und 193-200 °C (Methyl-tert. butyl- ether) ; aD = + 212 ° (CHC13) ; IR (KBr) [cm'] : 1643,1657 (C=C-C=C-C=O) ; 2099 (N3) ; <BR> <BR> <BR> W [MeOH] : Lax 265 nm, E = 21 765, logE = 4,34, Lax 299<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nm, E = 22 520, log E = 4,35 ; 1H-NMR : [DMSO ; TMS] (8, ppm) : 0,43 (s, 3H, H-18) ; 2,04 (s, 1H, OH) ; 3,09 und 3,40 (2d, 2H, J = 12,0 Hz, 17a- CH2N3) ; 4,40 (d, 1H, J = 6,2 Hz, H-lla) ; 4,74 (s, 1H, OH) ; 5,68 (s, 1H, H-4) ; 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2) ; und 7,51 (d, 2H, J=8,1 Hz, H-3-) ; 8,10 (s, 1H, CH=NOH) ; 11,16 (2,1H, OH).

Beispiel 6 4- [17ß-Hydroxy-17a- (chlormethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-llß- yl]-benzaldehyd-l- (E)- [O- (ethylthio) carbonyl] oxim Schmp. : 164-169°C (Aceton/Methyl-tert. butylether) ; aD = + 222° (CHCl3) ; IR in KBr [cm'] : 1595 (Phenyl), 1643 (C=C-C=C-C=O), 1740 (-OC=OSEt) ; <BR> <BR> <BR> UV [MeOH] : Xmax 273 nm ; E = 30 950, log E = 4,49, max =<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 288 nm, s = 28 140, log c = 4,45.

H-NMR- [CDC13 ; TMS] 0,59 (s, 3H, H-18) ; 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz, SCH2CH3) ; 2,95 (q, 2H, J = 4,5 und 15 Hz, SCH2CH3) ; 3,65,3,84 (2d, 2H, J = 10,8 Hz und 11,1 Hz, CH20) ; 4,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,80 (s, 1H, H- 4) ; 7,27 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2') ; 7,64 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3") ; 8,32 (s, 1H, CH=NOCOSEt) ; Beispiel 7 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [17ß-Hydroxy-17a- (cyanomethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-llß-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl]-benzaldehyd-l- (E)- [O- (ethylthio) carbonyl] oxim Ausbeute : 75 % d. Th Schmp. 178-181 °C (Aceton/Methyltertiärbutylether) ; aD = + 222 ° (CHC13) ; IR in KBr [cm'] : 1595,1637 (R-CO-R, Ph, >C=N-) 1736 (-S-CO-O-) ; 2247 (-CH2-CN) <BR> <BR> <BR> UV [MeOH] : 273 nm ; F = 31310, log s = 4,50, Amax =<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 288 nm, s = 28560, log E = 4,55.

1H-NMR [CDC13 ; TMS] : 0,57 (s, 3H, H-18) 1,36 (t, 3H, J = 7,5 Hz,-CH2CH3) 2,95 (q, 2H, J = 7,5 Hz,-CH2CH3) 4,48 (d, 1H, J = 6,7 Hz, H-ll) 5,80 (s, 1H, H-4) 7,27 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-3') 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz, H-2')

Beispiel 8 4-{17ß-Hydroxy-17a-[(ethylthiocarbonyloxy){17ß-Hydroxy-17a -[(ethylthiocarbonyloxy) methyl] 3- oxoestra-4,9-dien-llß-yl}-benzaldehyd-1-(E)-[O- (ethylthio) carbonyl] oxim, Ausbeute : 53 % d. Th.

Schmp. 152-156°C (Aceton) ; aD = + 166 ° (CHC13) ; IR in KBr [cm'] : 1655 (C=C-C=C-C=O) ; 1691 (-OC=OSEt) ; <BR> <BR> <BR> UV [MeOH] : Xmax 273 nm ; E = 31 290, log E = 4,50, ?, Max<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 288 nm, E = 28 490, log E = 4,45.

1H-NMR : [CDC13 ; TMS] 0,55 (s, 3H, H-18) ; 1,35 und 1,37 (2t, 2x 3H, CH2CH3) ; 2,13 (s, 1H, OH) ; 2,40 (s, 3H, SCH3) ; <BR> <BR> <BR> 2,87-2, 99 (m, 4H, 2x CH2CH3) ; 4,20 und 4,34 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, 17a-CH2OCH3) ; 4,43 (d, 1H, J= 6,9 Hz, H-lla) ; 5,80 (s, 1H, H-4) ; 7,27 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2') ; 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3') ; 8,32 (s, 1H CH=N-OC=OSCH3) Herstellung der Ausganqsverbindung Stufe A 3 g 4- [3, 3-Dimethoxy-5a-hydroxy-17 (S)-spiroepoxy-estr-9- en-llß-yl] benzaldehyd-l-ethylenketal wird in 65 ml Me- thylpyrrolidon mit 22 ml 2N NaOH 5 h auf 110 °C erhitzt und anschließend in Eiswasser eingegossen. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase neutral gewa- schen, getrocknet und unter Vakuum verdampft.

Das dunkle Ö1 wird durch Chromatographie gereinigt. Man erhält 1,13 g mg 4- [3, 3-Dimethoxy-5a, 17ß-dihydroxy-17a- (hydroxymethyl)-estr-9-en-llß-yl] benzaldehyd-1-ethylen-

ketal als blaßgelben Schaum, der direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>H-NMR [CDC13 ; TMS] 0,47 (s, 3H, H-18) ; 2,04 (s, 1H, OH) ; 3,21 und 3,22 (2s, je 3H, OCH3) ; 3,40 und 3,74 (2d, 2H, J = 10,8 Hz, CH20H nach HD-Austausch) ; 4,0-4,15 (2m, 4 H, Ethylenketal) ; 4,29 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 4,67 (s, 1H OH) ; 5,76 (s, 1H, CH-ketal) ; 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2') ; 7,37 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3).

Stufe B 1,13 g 4- [3, 3-Dimethoxy-5a, 17ß-dihydroxy-17a- (hydroxy- methyl)-estr-9-en-llß-yl]-benzaldehyd-1-ethylenketal wer- den in 17 ml THF gelöst und mit 2,0 ml Wasser und 260 mg p-Toluolsulfonsäure 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Vakuum wird auf das halbe Volumen eingeengt und die Lö- sung in Eiswasser eingerührt. Es wird mit Essigester 2x extrahiert, die organische Phase neutral gewaschen, ge- trocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird mehrmals aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 308 mg 4- [1(3-Hydroxy-17a- (hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9- dien-llß-yl] benzaldehyd.

Schmp. : 211-220°C (Essigester) ; aD = + 185° (CHCl3) ; IR in KBr [cm'] : 1661 (C=C-C=C-C=O), 1693 (CH=O) ; UV [MeOH] : aux 264 nm ; s = 14 560, log g = 4. 16, Lax = 299 nm, s = 16 180, log s = 4.20.

H-NMR [CDC13 ; TMS] 0,53 (s, 3H, H-18) ; 3,4 und 3,8 (2m, 2H, CH20,4,65 d und 4,95 d nach TAI-Zugabe : J = 12,0 <BR> <BR> <BR> Hz) ; 4, 43 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-11α) ; 5,80 (s, 1H, H-4) ; 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2") ; 7,81 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3'); 9,97 (s, 1H, CH=O).

Stufe C 752 mg 4- [1(3-Hydroxy-17a- (hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9- dien-llß-yl] benzaldehyd werden in 8 ml Pyridin unter Ar- gon mit 128 mg Hydroxylaminhydrochlorid innerhalb von 40 Minuten bei Raumtemperatur unter Rührung umgesetzt. Die Lösung wird in Eiswasser eingegossen, der Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 69-0 mg 4- [173-Hydroxy-17a- (hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9- dien-llß-yl] benzaldehyd-(E)(E) oxim.

Schmp. : 198-204 °C (Essigester/Methyl-tert. butylether) ; aD = + 237° (MeOH) ; IR in KBr [cm'] : 1637,1650,1657 (C=C-C=C-C=O) ; <BR> <BR> <BR> UV [MeOH]: #max 264 nm ; # = 20 503, log E = 4.31, Smax = 299<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nm, 6 = 20 020, log c = 4.30 ; H-NMR [CDC13 ; TMS] : 0,53 (s, 3H, H-18) ; 3,4 und 3,8 (2m, 2H, CH2O, 4,65 d und 4,95 d nach TAI-Zugabe : J = 12,0 Hz) ; 4,43 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,80 (s, 1H, <BR> <BR> <BR> H-4) ; 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2') ; 7,81 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3") ; 9,97 (s, 1H, CH=O).

Beispiel 9 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [1(3-Hydroxy-17a- (ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> llß-yl]-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio) carbonyl] oxim<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 73 W d. Th.

Schmp. : 138-141 °C (Aceton/EtOH) ; aD = + 184 ° (CHC13) ; IR in KBr [cm' : 1602 (Phenyl), 1646,1650 (C=C-C=C-C=O) 1731,1737 (OC=OSEt) ;

UV [MeOH] : las 274 nm E = 31 420, log E= 4.50, Lax 288<BR> nm e = 28 750, log s = 4.46 ; Lax 297 nm E = 28 220, log E = 4.45 ; 1H-NMR : [CDC13 ; TMS] : 0,55 (s, 3H, H-18) ; 1,29 (t 3H, J = 7,2 Hz, SCH2CH3) ; 1,37 (t, 3H, J= 7,2 Hz, SCH2CH3) ; 2,60 (q, 2H ; J= 7,2 Hz und J = 14,7 Hz, SCH2CH3) ; 2,71 und 2,96 (2d, 2H, J = 12,9 Hz, 17a-CH2SC2CH3) ; 2,85 (s, 1H, OH) ; 2,95 (m, 2H, SCH2CH3) ; 4,44 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H- lla) ; 5,79 (s, 1H, H-4) ; 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2") ; 7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-3-) ; 8,32 (s, 1H CH=NOR).

Herstellung der Auscrancrsverbindung Stufe A 1,48 g 4- [3,3-Dimethoxy-5a-hydroxy-17 (S)-spiroepoxyestr- 9-en-llß-yl] benzaldehyd-l-ethylenketal wird mit 500 mg Natriumthioethanolat in 15 ml DMSO unter Rührung 2h auf 80 °C erwärmt. Man gießt in Eiswasser ein, saugt ab und wäscht neutral. Nach Trocknung werden 1,47 g 4- [3,3- Dimethoxy-5a, 17ß-dihydroxy-17a-(ethylthiomethyl)-estr-9- en-llß-yl] benzaldehyd-l-ethylenketal als braunes Rohpro- dukt erhalten, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Stufe B 1,47 g 4- [3,3-Dimethoxy-5a, 17ß-dihydroxy-17a- (ethylthiomethyl)-estr-9-en-llß-yl]-benzaldehyd-1- ethylenketal wird in 15 ml Aceton mit 140 mg p- Toluolsulfonsäure innerhalb von 4 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Man gießt in wäßrige Bicarbonat-Lösung ein, saugt ab und wäscht neutral. Der Niederschlag (1,24 g) wird durch Chromatographie gereinigt. Man erhält 640 mg

4- [17a-Ethylthiomethyl-17ß-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien- llß-yl] benzaldehyd.

Schmp. : 180-182°C (Aceton) ; aD = + 160° (CHCl3) ; IR in KBr [cm'] : 1650,1656 (C=C-C=C-C=O), 1697 (CH=O) ; <BR> <BR> W [MeOH] : k.. 264 nm ; # = 20 375, log E = 4.31, man =<BR> <BR> <BR> 299 nm, s = 22 810, log £ = 4.36.

H-NMR [CDCl3 ; TMS] : 0,54 (s, 3H, H-18) ; 1,29 (t, 3H, SCH2CH3) ; 2,61 (m, 2H, SCH2CH3) ; 2,88 (s, 1H, OH) ; 2,71 und 2,95 (2d, 2H, J = 12,9 Hz ; CH2S) ; 4,48 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,80 (s, 1H, H-4) ; 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2") ; 7,81 (d, 2 H, J = 8,4 Hz, H-3') ; 9,98 (s, 1H, CH=O).

Stufe C 392 mg 4- [1(3-Hydroxy-17a-ethylthiomethyl-3-oxoestra-4,9- dien-llß-yl] benzaldehyd wird in 20 ml Pyridin mit 61 mg Hydroxylaminhydrochlorid bei Raumtemperatur innerhalb von 3,5 h umgesetzt. Man gießt in Eiswasser ein und saugt den farblosen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet unter Vakuum. 560 mg Rohprodukt werden durch Chromatographie gereinigt und aus Aceton umkristalli- siert. Man erhält 335 mg 4 [17ß-Hydroxy-17a-ethylthio- methyl-3-oxoestra-4,9-dien-llß-yl] benzaldehyd-(E) oxim.

Schmp. : 132-137 °C (Aceton) ; aD = + 165 ° (CHC13) ; IR in KBr [cm'] : 1649,1655 (C=C-C=C-C=O) ; <BR> <BR> W [MeOH] : 7, nm s = 23 800, log £= 4.38, man 299<BR> <BR> <BR> nm, s = 23 045, log £ = 4.36 ;<BR> <BR> <BR> 1H-NMR : [CDC13 ; TMS] : 0,56 (s, 3H, H-18) ; 1,29 (t 3H, J = 7,5 Hz, SCH2CH3) ; 2,61 (m, 2H ; SCH2CH3) ; 2,71 und 2,96 (2d, 2H, J = 12,9 Hz, 17a-CH2SC2CH3) ; 2,90 (s, 1H, OH) ; 4,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,79 (s, 1H, H-4) ; 7,20

(d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2') ; 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H- 3') ; 7,93 (s, 1H, NOH) ; 8,10 (s, 1H CH=N).

Beispiel 10 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (17R)-4- 3-Oxoestra-4, 9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-<BR> <BR> <BR> <BR> on-llß-yl}-benzaldehyd-l-(E)-[O-(ethylthio) carbonyl]-oxim Schmp. : 133-138 und 150-158 °C (Aceton/Ethanol) ; aD = + 193 ° (CHCl3) ; IR in KBr [cm'] : 1658 (C=C-C=C-C=O), 1719 (C=O) ; <BR> <BR> <BR> W [MeOH] : Xmax 273 nm £ = 26 830, log E= 4.43, 298<BR> <BR> <BR> <BR> nm s = 24 240, log s = 4.38 ; H-NMR : [CDC13 ; TMS] : 0,53 (s, 3H, H-18) ; 1, 37 (t, 3H, J <BR> <BR> <BR> = 7,5 Hz, SCH2CH3) ; 2,95 (q, 2H ; SCH2CH3) ; 3,81 (d, 1H, J = 11,7 Hz, 17a-CH2S-) ; 4,43 (d, 1H, J = 6,6 Hz, H-lla) ; 4,52 (d, 1H, J = 11,7 Hz, 17a-CH2S-) ; 4,54 (s, lH, NH) ; 5,80 (s, 1H, H-4) ; 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2') ; 7,63 (d, 4H, J = 8,4 Hz, H-3') ; 8,32 (s, 1H CH=N).

Herstellung der Auscfancfsverbinduncr Stufe A 1,86 g 4- [17a-Chlormethyl-17ß-hydroxy-3-oxoestra-4,9- dien-llß-yl]-benzaldehyd werden in 50 ml CH2C12 mit 0,76 ml Trichloracetylisocyanat innerhalb von einer Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Zugabe von wäßriger NH4Cl- Lösung werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und unter Vakuum ein- gedampft. Man erhält 4- [17a-Chlormethyl-17ß- (trichlor- acetylcarbamoyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llß-yl]-benzaldehyd als Schaum, der in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die Lösung wird zusammen mit 10 g Aluminiumoxid (Woelm super

I, basisch) 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird abfiltriert, mit Methylenchlorid und Methanol nachextra- hiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der braune Schaum durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 850 mg (17R)-4- (3-Oxoestra-4, 9-dien-17-spiro-5'- oxazolidin-2'-on-llß-yl)-benzaldehyd isoliert.

Schmp. : 173 °C Zersetzung (Methyl-tert. butylether/Ace- ton/Hexan) ; aD = + 152 ° (CHC13) ; IR in KBr [cm'] : 1603 (Phenyl), 1650,1682 (C=C-C=C- C=O), 1701,1721 (C=O) ; <BR> <BR> <BR> W [MeOH] : ka, 262 nm, F. = 18 090, log E = 4.26, Bmax 297 nm, s = 20 760, log s = 4.32 ; <BR> <BR> <BR> 1H-NMR : [CDC13 ; TMS] : 0,53 (s, 3H, H-18) ; 3,82 (d, 1H, J = 11,7 Hz, 17a-CH2NH-) ; 4,48 (d, 1H, J = 6,9 Hz, H-lla) ; 4,52 (d, 1H, J = 11,7 Hz, 17a-CH2NH-) ; 4,59 (s, lH, NH) ; 5,81 (s, 1H, H-4) ; 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2") ; 7,82 (d, 4H, J = 8,4 Hz, H-3") ; 9,98 (s, 1H CH=O), nach TAI- Zugabe : 0,56 (s, 3H, H-18) ; 3,90 (d, 1H, J = 12,3 Hz, 17a-CH2NH-) ; 4,37 (d, 1H, J = 12,3 Hz, 17a-CH2NH-) ; 4,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz, H-lla) ; 5,83 (s, 1H, H-4) ; 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2") ; 7,82 (d, 4H, J = 8,1 Hz, H-3') ; 9,98 (s, 1H CH=O), 10,45 (breites s, 1 H, NCONHC=OCCl3).

Stufe B 440 mg (17R)-4- (3-Oxoestra-4, 9-dien-17-spiro-5'-oxazoli- din-2'-on-llß-yl)-benzaldehyd werden in 10 ml Pyridin mit 70 mg Hydroxylaminhydrochlorid innerhalb von 4 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Man gießt in Eiswasser ein, saugt den Niederschlag ab, trocknet und reinigt durch Chromatographie. Nach Umkristallisation aus Aceton/me- thyltert. butylether werden 180 mg (17R)-4- (3-Oxoestra-

4,9-dien-17-spiro-5'-oxazolidin-2'-on-llß-yl)-benzalde- hyd-l- (E)-oxim erhalten.

Schmp. : 181 °C Zersetzung (Methyl-tert. butylether/Ace- ton) ; aD = + 183 ° (DMSO) ; IR in KBr [cm']: 1614 (Phe-nyl), 1660,1694 (C=C-C=C- C=0), 1729 (C=O) ; <BR> <BR> <BR> UV [MeOH] : las 264 nm E = 21 930, log s= 4.34, ka, 298<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> nm s = 21 930, log s = 4.34 ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1H-NMR : [DMSO ; TMS] : 0,47 (s, 3H, H-18) ; 3,97 (d, 1H, J = 10,8 Hz, 17a-CH2NH-) ; 4,46 (d, 1H, J = 6,3 Hz, H-lla) ; 4,58 (d, 1H, J = 11,4 Hz, 17a-CH2NH-) 4,59 (s, lH, NH) ; 5,69 (s, 1H, H-4) ; 6,3 und 6,5 (breite s, NH) ; 7,21 (d, 2H, J = 8,1 Hz, H-2-) ; 7,51 (d, 4H, J = 8,4 Hz, H-3-) ; 8,08 (s, 1H CH=N), 11,17 (s, 1H, OH).

Beispiel 11 Messung der Rezeptor-Bindungsaffinität Die Rezeptor-Bindungsaffinität wurde bestimmt durch kom- petitive Bindung eines spezifisch bindenden 3H-markierten Hormons (Tracer) und der zu testenden Verbindung an Re- zeptoren im Cytosol aus tierischen Target-Organen. Dabei wurden Rezeptorsättigung und Reaktionsgleichgewicht ange- strebt. Folgende Inkubationsbedingungen wurden gewählt : Progesteron-Rezeptor : Uterus-Cytosol des Estradiol-geprimten Kaninchens, aufbe- wahrt bei-30° C.

Puffer für Homogenisation und Inkubation : TED-Puffer 20 <BR> <BR> <BR> mM Tris/HCl, PH = 7,4 ; 1mM Ethylendiamintetraacetat, 2 mM Dithiothreitol) mit 250mM Saccharose.

Tracer : 3H-ORG 2058,5nM ;

Referenzsubstanz : Progesteron.

Glucocorticoid-Rezeptor : Thymus-Cytosol der adrenalectomierten Ratte. Thymi aufbe- wahrt bei-30 °C.

Puffer : TED.

Tracer : H-Dexamethason, 20 nM.

Referenzsubstanz : Dexamethason.

Nach einer Inkubation von Rezeptorfraktion, Tracer und Kompetitor für 18 h bei 0-4°C erfolgte die Trennung von gebundenem und freiem Steroid durch Einmischen von Aktiv- kohle/Dextran (loti/0,1%), Abzentrifugieren und Messung der rezeptorgebundenen 3H-Aktivität im Überstand.

Aus der Messung in Konzentrationsreihen wurden die IC50 für die Referenzsubstanz und für die zu testende Verbin- dung ermittelt und als Quotient beider Werte (x 100 t) die relative molare Bindungsaffinität bestimmt.

Beispiel 12 Hemmung der frühen Gravidität bei der Ratte Rattenweibchen im Gewicht von 180-200 g wurden im Stadium Prooestrus angepaart. Bei Nachweis von Spermien im Vagi- nalbereich am nächsten Tag wird dieser als Tag 1 (d =1) der Gravidität gesetzt. Die Behandlung der Ratten mit Testsubstanz oder Vehikel erfolgt mit 0,2 ml Benzoylben- zoat/Rizinusöl (1+4 v/v) subcutan vom Tag 5 bis Tag 7 (d5-d7), die Autopsie erfolgt am Tag d 9 schmerzlos. Die Uterushörner wurde präpariert und auf intakte oder ge- schädigte Nidationstellen hin untersucht. Die Rate von vollständig gehemmten Graviditäten in den einzelnen Grup- pen ergibt sich aus Tabelle 2.

Beispiel 13 Hemmung der späten Gravidität bei graviden Meerschwein- chen Gravide Meerschweinchen werden von Tag 43-44 mit Testsub- stanzen behandelt. Versuchstieren wurde die Testsubstanz in oeliger Lösung (0,2-2, Oml Benzylbenzoat/Rizinusoel 1+4 v/v) lx täglich am Tag 43 und 44 subkutan injiziert. Kon- trolltiere wurden mit Vehikel behandelt. Die Gravidität der Tiere wurde bis Tag 50 verfolgt, insbesondere wurde auf die Ausstoßung von Foeten und Placenten beobachtet und registriert.

Beispiel 14 Antiluteolysetest/Ovulationshemmtest am zyklischen Meer- schweinchen : Dieser Test basiert darauf, daß Progesteron zum Zyklusen- de die uterine Prostaglandinsekretion stimuliert. Die Hemmung dieser Funktion führt beim Meerschweinchen zu ei- ner Persistenz der Corpora lutea (Antiluteolyse).

Progesteronrezeptorantagonisten mit partialagonistischer Aktivität sind in diesem Test gering (siehe RU 486) oder gar nicht antiluteolytisch wirksam. Progesteron-agonisti- sche Aktivität kann ebenfalls in diesem Versuchsdesign nachgewiesen werden, zum einen durch antiovulatorische Aktivität, zum anderen aber durch Nachweis typischer Pro- gesteroneffekte im Genitaltrakt. Dieser Test erlaubt also die therapierelevante Typisierung von Progesteronantago- nisten als greine"oder agonistische"Substanzen.

Meerschweinchen werden am Tag 10 bis Tag 17 des Zyklus mit der Testsubstanz behandelt. Am Tag 10 vor der Sub- stanzbehandlung sowie an den darauffolgenden Tagen bis zur Autopsie, werden die Progesteronkonzentrationen im Serum bestimmt (Elger, W., Neef, G., Beier, S., Fähnrich, M., Grundel, M. et al. in Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, (eds). Puri, C. P. and Van Look, P. F. H. (1994) 303-328).

Beispiel 15 McPhail-Test an immaturen weiblichen Kaninchen : Das Endometrium sexuell unreifer Kaninchen reagiert auf Gestagene mit einer typischen histologischen Umwandlung.

Diese ist die Grundlage des McPhail-Testes. Dieser wurde eingesetzt um zu prüfen, ob Substanzen, die Gegenstand dieser Erfindung sind, progesteronähnliche Eigenschaften besitzen. Daneben wurde bei simultaner Behandlung mit ma- ximal transformierender Dosis von Progesteron die antago- nistische Partialwirkung dieser Substanzen untersucht.

Die Wirkung im McPhail-Test wird durch die McPhail Sco- res"1-4 erfaßt, wobei Score 4 einer maximalen Transfor- mation entspricht.