Segmentierte Vorrichtung für die verzögerte Freisetzung von Molekülen in tangentialer Richtung durch dünne Filme und Anwendungen derselben

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die konstante Abgabe von Molekülen, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoffen. Die Effizienz der Anwendung von pharmazeutischen Wirkstoffen hängt in vielen Fällen ganz wesentlich von der Form der Darreichung und dem Applikationsweg ab. Häufig wird eine einfache Darreichungsform, z.B. über orale Aufnahme als Tablette oder Flüssigkeit, erkauft auf Kosten einer hohen Aufnahmemenge mit zahlreichen Nebeneffekten und einer suboptimalen Wirkstoffverteüung im Körper. Für die Wirksamkeit vieler Arzneimittel ist der Applikationsweg von Bedeutung. Es kann von großem Vorteil sein, ein Darreichungssytem mit einer Vorrichtung für die Verabreichung zu besitzen, das die Wirkstoffe mit kontrollierter Rate in der Nähe der Wirkorte über eine längere Zeit freisetzt. Aus diesem Grund wurden implantierbare Darreichungssyteme entwickelt, die die Wirkstoffe sicherer, effizienter, zielgenauer, dauerhafter und zuverlässiger zur Anwendung gelangen lassen (vgl. z.B. EP 0 914 092; US 6 464 687; US 6 494 867; US 5 085 656; US 6 464 671 ; US 6 444 217; US 6 309 380; US 5 660 848; US 3 625 214; US 3 854 480; US 3 926 188; US 3 832 252; US 3948 254; US 3 993 0 72; US 4 244 949; US 4 639 244; US 4 666 704; US 4 957 119; US 5 035 891; US 5 141 748; US 5 150 718; GB 2 136 688; US 4 786 501; US 5 041 107; US 6 767 550; US 6 743 204; US 6 726 920; DE 101 61 078; US 6 491 683; US 6 086 908; US 20040176749; US 4 601 893; DE 36 05 664; WO 02/100455).

Unter den implantierbaren Wirkstoffdarreichungssystemen gibt es bioabbaubare und nicht bioabbaubare Systeme, des Weiteren Systeme mit konstanter und variabler Freisetzungsrate. Weiterhin sind aktive Systeme von passiven Systemen zu unterscheiden.

Erstere setzen den Wirkstoff durch Ausnutzung einer zusätzlichen Energiequelle, z.B. osmotisch, mechanisch oder elektrisch, frei. Die passiven Systeme kontrollieren die

Freisetzung durch die Diffusion des Wirkstoffes aus dem entweder stabilen oder abbaubaren Implantat.

Die Kontrolle der Freisetzungsrate durch Diffusion aus einer stabilen nicht bioabbaubaren, nicht queübaren Implantatvorrichtung besitzt neben dem Nachteil einer meist nach einer gewissen Zeit notwendigen Explantation bzw. Neubefüllung des

Implantates eine Reihe von Vorteilen, die sich aus dem präzisen Charakter der

Implantatkonstruktion und deren Unveränderlichkeit über einen beliebig langen

Zeithorizont ergeben, wobei die Freisetzungskinetik eine entscheidende Rolle spielt. In der Regel existiert eine äußerst geringe Wechselwirkung zwischen dem Implantat und den

Wirkstoffen. Im Gegensatz dazu müssen bioabbaubare implantierbare Wirkstoffträger regelmäßig in aufwändiger Weise an die Eigenschaften der speziellen Wirkstoffe angepasst werden, damit zuverlässige Freisetzungsprofile erreicht werden können.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Vorrichtung bereit zu stellen, deren geometrische Abmessung und Aufbau im wesentlichen die Freisetzungscharakteristika der in einem Reservoir in dieser Vorrichtung eingeschlossenen Wirkstoffe bestimmt. Für die Konstruktion der Freisetzungsvorrichtung spielen dabei die chemischen Eigenschaften der Wirkstoffe eine untergeordnete Rolle. Wesentlich sind die Löslichkeit im Reservoir und der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffes in der Freisetzungsvorrichtung.

Detaillierte Beschreibung

Vor diesem Hintergrund wird eine segmentierte Vorrichtung für die Freisetzung on Molekülen oder Substanzen vorgeschlagen, welche aufweist:

- mindestens zwei übereinander gestapelte Segmentscheiben mit mindestens einer Vertiefung oder Durchgangsöffnung, die mindestens ein inneres Reservoir für die Moleküle oder Substanzen bildet; mindestens einen permeablen Intersegmentfϊlm zwischen den Segmentscheiben, durch den ausschließlich die Freisetzung der Moleküle aus dem Reservoir erfolgt; und

J

- Mittel zur Halterung und Fixierung der Segmentscheiben.

Unter Intersegmentfilmen soll im Rahmen der Erfindung der Zwischenraum zwischen benachbarten Segmentscheiben verstanden werden. Dieser Zwischenraum kann durch einen separaten Film gebildet werden. Intersegmentfilme werden dann durch separat auf die Segmentscheiben aufgebrachte oder hergestellte Filme gebildet, die aus einem anderen Material als die Segmentscheiben bestehen. Insbesondere ermöglichen die separaten Filme eine Diffusion der im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen in die Umgebung. Intersegmentfilme können aber auch durch "hohle" Zwischenräume zwischen benachbarten aufeinander gedrückten bzw. gepreßten Segmentscheiben gebildet werden. Der Zwischenraum ist dann nicht durch ein weiteres separates Material bzw. separaten Film befüllt. Allerdings kann das im Reservoir enthaltene Lösungsmedium bzw. das Lösungsmedium der Umgebung die Segmentscheiben benetzen und dadurch den Zwischenraum befallen. Derartige "hole" Intersegmentfilme werden durch Segmentscheiben mit vorbestimmter Oberflächenrauhigkeit ermöglicht. Die Oberflächenrauhigkeit der Segmentscheiben führt dazu, daß die Segmentscheiben den Zwischenraum zwischen ihnen nicht vollständig abdichten können, sondern daß mikroskopische Hohlräume verbleiben, die eine Diffusion der im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen ermöglichen. Die erreichbare Diffusionsrate läßt sich in weiten Bereichen durch die Wahl der Oberflächenrauhigkeit einstellen.

Der Dickenbereich der Intersegmentfilme (separater Film oder Hohlraum) kann zwischen 1 nm und 50 μm, bevorzugt zwischen 2 nm und 20 μm und besonders bevorzugt zwischen 10 nm und 1 μm liegen. Die bevorzugte mittlere Rauhigkeit der Segmentscheiben sollte kleiner als 250 nm sein.

Unter freizusetzenden Molekülen bzw. Substanzen sollen insbesondere Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostische, therapeutische und chemische Reagenzien verstanden werden. Derartige Moleküle bzw. Substanzen können beispielsweise im Reservoir in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sein. Bevorzugt werden schwerlösliche Moleküle bzw. Substanzen und insbesondere schwer wasserlösliche Moleküle bzw. Substanzen verwendet. Ob eine Substanz schwerlöslich ist oder nicht, hängt von der Art des Lösungsmittels ab, welches an den jeweiligen Verwendungszweck

und insbesondere an das Umgebungsmedium, an das die Substanz abgegeben werden soll, angepaßt ist. Aufgrund der geringen Löslichkeit der schwerlöslichen Substanzen liegen diese Substanzen überwiegend in gesättigter Konzentration, d.h. konstanter Konzentration vor. Dadurch werden bei einer Diffusionsfreisetzung über lange Zeiträume konstante Freisetzungsraten erreicht.

Die Freisetzung der Moleküle bzw. Substanzen (Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien) erfolgt durch Diffusion über die von den Segmentscheiben begrenzten bzw. berandeten dünnen Intersegmentfilme. Die Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung erlaubt die Einstellung einer außerordentlich präzisen Freisetzungsrate der Moleküle. Die Anzahl, der Aufbau und die Abmessungen der Intersegmentfilme bestimmen wesentlich die Freisetzungsrate. Sehr kleine Raten können erzielt werden bei Benutzung von sehr dünnen Intersegmentfümen. Das ist in der Regel gegeben bei der Verwendung von sehr glatten Segmentscheiben, z.B. mit Wafer- Qualität, die Rauhigkeiten im einstelligen Nanometerbereich besitzen. Derartig dünne Intersegmentfilme verhindern gleichzeitig das Eindringen von größeren biogenen Molekülen von der Seite des biologischen Milieus in das Reservoir. Typische Beispiele für die Auswahl der Segmentscheibenmaterialien stellen alle biokompatiblen Substanzen dar, z.B. aus den Klassen der Edelstahle, des Titans, der Keramiken, der Gläser und der Kunststoffe, weitere Metalle, z.B. aus der Klasse der Edelmetalle, weitere anorganische biologisch inerte Festkörper. Die Herstellung der Segmentscheiben selbst und die Bearbeitung ihrer Oberflächen erfolgen mit geeigneten Verfahren, wie etwa zur Bearbeitung von Halbleiter- und Wafer-Oberflächen, Glasoberflächen, Keramikoberflächen und Polymerfolienoberflächen. Damit wird es möglich, die Oberflächen der Segmentscheiben zu strukturieren. Eine weitere Möglichkeit besteht im Aufbau von Adsorptionsschichten und Multiadsorptionsschichten, allgemein von Intersegmentfümen, auf den Segmentscheibenoberflächen. Damit kann ebenfalls der Abstand der Segmentscheiben untereinander kontrolliert und variiert werden. Als Verfahren bei der Modifikation von relativ glatten Segmentscheibenoberflächen (Rauhigkeiten unterhalb von 1 μm) bietet sich hierfür z.B. das sogenannte Layer-by- Layer Verfahren an (Handbook of Polyelectrolytes and their Applications, Band 1, Tripathy SK, Kumar, J, Nalwa, HS (Herausgeber), American Scientific Publishers, Stevenson Ranch, California, 2002; Multilayer Thin Films, Decher G, Schienoff JB

(Herausgeber), Wiley-VCH, Weinheim, 2003), bei dem eine sequentielle Adsorption von unterschiedlich geladenen polymeren Polyelektrolyten bzw. Nanopartikeln aus der wässrigen Phase erfolgt. Dabei ist in der vorgelegten Erfindung die Auswahl der Polyelektrolyte und Nanopartikel, sofern sie in der Anordnung ihre Funktion erfüllen, nur den regulatorischen Auflagen der jeweiligen Anwendungsgebiete unterworfen.

Auch kann der Aufbau von für die Moleküle pene trierbaren Intersegmentfilmschichten aus der organischen Phase oder aus dem Wechsel von wässriger und organischer Phase erfolgen.

Die Intersegmentfümdicke wird entweder durch die Rauhigkeit der Segmentscheiben und/oder durch die Oberflächenstrukturierung und/oder durch die aufgebauten porösen und permeablen dünnen Filmphasen bestimmt. Bei größeren Intersegmentfilmdicken oberhalb einiger Mikrometer kann der Aufbau der Filmphasen durch das Layer-by-Layer Verfahren erfolgen. Andere Verfahren können hier ebenfalls zum Einsatz gelangen. So können z.B. Polyelektrolytkomplexe als Substanz auf die Scheiben in Form eines Filmes aufgetragen werden. Durch das Zusammenfügen der Segmentscheiben zur Vorrichtung kann die Intersegmentfümdicke durch den Druck der Scheiben aufeinander eingestellt werden. Das überschüssige Material wird dabei herausgedrückt und kann aus dem Reservoir und dem äußeren Medium vor der Applikation entfernt werden. Das Auftragen der Intersegmentfilme auf die Segmentscheiben kann auch z.B. durch spin-coating erfolgen oder andere in der Polymerchemie entwickelte Beschichtungsverfahren, z.B. Aufsprühen, Aufdampfen, Tauchen. Die Segmentscheiben können dabei mit einer definierten Schicht überzogen werden, die in dieser Form und mit diesen Abmessungen dann auch in der segmentierten Vorrichtung zum Einsatz gelangen kann.

Die aufgebauten Intersegmentfilme zwischen den Segmentscheiben sollen dabei permeabel für die Freisetzung der Moleküle von Innen nach Außen und weitestgehend impermeabel für das Eindringen biogener Makromoleküle von Außen nach Innen sein. Segmentierte Freisetzungsvorrichtungen aus hydrophoben Segmentscheiben, z.B. aus Teflon oder Polyethylen, können durch den Aufbau von hydrophilen Intersegmentfilmen stark in ihrer Freisetzungsrate beeinflusst werden.

Die segmentierte Freisetzungsvorrichtung wird durch eine Halterung in ihrer Anordnung fixiert und über Boden- und Deckensegmente ohne zentrale Öffnungen und Kernbohrungen verschlossen. Als Schließmechanismus können z.B. Verschraubung, Verklebung, Klemmen, Schweißen, Verkeilen, Verfugen dienen. In bestimmten Ausführungsformen der Vorrichtungen, z.B. torusförmige Anordnung der Segmente, kann die Fixierung der Vorrichtung auch in anderer Form, z.B. ohne Boden- und Deckenscheiben, erfolgen. Auch magnetische Kräfte können dem Fixieren und Verschließen dienen.

Vor dem Verschließen der Freisetzungsvorrichtung oder danach erfolgt die Zuführung der Formulierung mit der aktiven Verbindung (freizusetzende Moleküle bzw. Substanzen) in das Reservoir, z.B. über eine kleine verschließbare Öffnung. Dabei sollte u.a. auf eine möglichst luftblasenfreie Verfüllung geachtet werden. Die Formulierung sollte dem Zweck der Darreichung, der Art der Freisetzung und den chemischen bzw. physiko-chemischen Eigenschaften und Gegebenheiten der Molekülspezies und des Materials der segmentierten Vorrichtung angepasst sein. Die Freisetzung soll in gelöstem oder fluidem Zustand erfolgen. Die Formulierung im Reservoir der segmentierten Vorrichtung kann fest, gelartig oder flüssig sein, kann als Emulsion oder Suspension vorliegen, als Gel oder als feste Phase im Gleichgewicht mit der gesättigten Lösung. Es können mehrere Molekülspezies in gleichen oder unterschiedlichen Formulierungen in der Vorrichtung eingeschlossen sein. Das Reservoir kann aus einer miteinander verbundenen Öffnung oder Kernbohrung bestehen. Es kann auch aus mehreren nicht miteinander verbundenen Unterreservoirs bestehen. Alle Reservoire müssen aber mit den Intersegmentfilmen in direktem Kontakt stehen. Die Moleküle werden durch Diffusion über die Intersegmentfϊlme freigesetzt.

Die Freisetzungsvorrichtungen können bei schwer wasserlöslichen Substanzen konstante Freisetzungen über mehrere Jahre erreichen, aber auch Reservoirerschöpfungen erzielen nach einer Woche in Abhängigkeit von den gewählten geometrischen und Intersegmentfümparametern der Vorrichtung. Die quantitative Freisetzungskinetik ergibt sich - ohne sich einschränken zu wollen - in guter Näherung aus der Anwendung der Diffusionsgesetze (z.B. 1. und 2. Fick ^' sches Gesetz, Knudsen Diffusions). Dabei erlauben

die einfache segmentierte Geometrie und die Steuerung der Intersegmentfilmpermeabilität zwischen den Segmentscheiben die Einstellung des Freisetzungsverhaltens in sehr weiten Grenzen. Daher ist es möglich, das Freisetzungsverhalten auf der Grundlage der vorgeschlagenen Konstruktionsprinzipien und des passiven diffusiven Stofftransportes im Vorhinein abschätzen bzw. berechnen und optimieren zu können. So können auch sehr gut wasserlösliche Molekülspezies über sehr lange Zeiträume freigesetzt werden, wenn mit sehr glatten Scheiben bei dünnen Intersegmentfilmdicken oder mit einer geringen Anzahl an Intersegmentfilmen und gleichzeitig einem großen Reservoire gearbeitet wird.

Die Freisetzungskapazität kann annähernd die Kapazität des Reservoirs erreichen. Der Anteil des Wirkstoffvolumens am Gesamtvolumen der Freisetzungsvorrichtung kann maximal dem Volumenverhältnis von Reservoir und Vorrichtungsvolumen entsprechen.

In einfachen Fällen kann mit analytischen Ausdrücken eine gute Näherung an die experimentellen Kurven erzielt werden. Ist die Geometrie komplizierter liefern entsprechende numerische Auswertungen die erforderlichen Resultate. Gemäß den Gesetzmäßigkeiten der Thermodynamik modifizieren mehrere gekoppelte Vorgänge das wirkliche Verhalten, in der Regel allerdings in untergeordneter Form. Die Beeinflussung der Freisetzungskinetik durch Adsorptionsvorgänge innerhalb der Vorrichtung und der Filme ist nach kurzer Zeit abgeklungen und eine stationäre Kinetik bestimmt das Geschehen.

Für die Auswahl der freizusetzenden Molekülspezies gelten lediglich die allgemeinen Bedingungen der Stabilität über den gewünschten Freisetzungszeitraum. Die in Betracht kommenden Wirkstoffe sind analog zu denjenigen Klassen, die z.B. in DE 697 12 063 benannt sind jedoch nicht auf diese beschränkt.

Die segmentierte Freisetzungsvorrichtung dient der Darreichung von Molekülen mit konstanter Freisetzungsrate im menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Körper. Sie kann als Vorrichtung in die jeweiligen Körper und erforderlichenfalls an eine genau vorgebbare Position innerhalb des Körpers verbracht werden. Sie kann z.B. in der Nähe der Wirkorte platziert werden. Nach Freisetzung des gesamten Molekülvorrates oder

eines anderweitig festgelegten Anteils desselben kann die Explantation erfolgen. Eine erneute Befüllung in situ ohne Explantation ist ebenfalls in einer Reihe von Fällen möglich und kann durch die Konstruktionsprinzipien der Vorrichtung erreicht werden.

Die durch die Ausdehnung der Intersegmentfilme definierte Diffusionsstrecke zwischen Reservoir und Umgebungsmedium bestimmt die Freisetzungsrate der Moleküle. Die Konstruktion der Vorrichtung gestattet eine Vielfalt von geometrischen Ausfuhrungsformen, die durch unterschiedliche lokale Längen der Intersegmentfilme in ein und derselben Vorrichtung zu einer vorgebbaren richtungsabhängigen Diffusionsrate führt. Ist der lokale Abstand des Reservoirs über die Intersegmentfilme zur Umgebung kleiner, so ist die Diffusionsrate der Moleküle in das äußere Medium größer, und umgekehrt.

Beschreibung der Zeichnungen

Die Zeichnungen geben lediglich einige Konstruktions- und Funktionsprinzipien wieder und dienen der besseren Illustration der Beschreibung. Weitere Ausführungsformen können in ihrer Geometrie deutlich davon abweichen in Anpassung an die jeweiligen Anforderungen. Die Größenverhältnisse sind abweichend von den realen Verhältnissen zu Gunsten der besseren Darstellung des Funktionsprinzipes dargestellt.

Figur 1 zeigt eine Explosionsdarstellung einer segmentierten Vorrichtung.

Figur 2 zeigt eine Schnittansicht einer segmentierten Vorrichtung.

Figur 3 zeigt eine Explosionsdarstellung einer weiteren segmentierten Vorrichtung.

Figur 4 zeigt eine Schnittansicht einer torusförmigen segmentierten Vorrichtung.

Figuren 5A bis 5D zeigen Schnittansichten verschiedener Ausführungsformen von segmentierten Vorrichtungen.

Figur 6 zeigt eine Schnittansicht einer segmentierten Vorrichtung mit Öffnungen zum Befallen derselben.

Figuren 7 A und 7B zeigen eine segmentierte Vorrichtung, die für die Experimente

1 und 2 verwendet wurde.

Figuren 7C und 7D zeigen Freisetzungskurven gemäß Beispiel 1.

Figuren 8A und 8B zeigen Freisetzungskurven gemäß Beispiel 2.

Figur 1 in auseinandergezogener Darstellung zeigt schematisch eine segmentierte, quaderförmige Vorrichtung mit abgerundeten Ecken und Kanten. Bis auf die bezüglich der zentralen Bereiche geschlossenen Boden- und Deckensegmente, 1 und 2 besitzen alle anderen Segmentscheiben 3 bis 12 eine zentrale Öffnung oder Kernbohrung. Der Raum 13, der durch die zentralen Öffnungen und Kernbohrungen in der Vorrichtung gebildet wird, dient der Aufnahme der Moleküle und bildet damit ein Molekülreservoir. Die Intersegmentfϊlme 14 bis 24 zwischen den Scheiben dienen der Diffusion des Wirkstoffes aus dem zentralen Reservoir in das umgebende Milieu. Die Verbindungen 25 und 26 sind Teil der Fixierung der Vorrichtung.

Das Befallen der Vorrichtung mit der aktiven Substanz kann über wiederverschließbare Öffnungen erfolgen. Beispielsweise kann dies über Öffnungen in Deck- und/oder Bodenscheiben mit Innengewinde erfolgen, in die ein Verschlußmittel, z.B. eine Feingewindeschraube, eingeschraubt wird. Deck- und/oder Bodenscheibe können beispielsweise aus Titan bestehen. Zusätzlich kann das eingeschraubte Verschlußmittel noch mit Wachs oder einem anderen Abdichtmaterial versiegelt werden.

Figur 2 zeigt die Seitenansicht einer segmentierten Freisetzungsvorrichtung. 1 und 2 stellen die Boden- und Deckensegmente ohne Öffnung und Kernbohrung dar. Die

Scheibensegmente werden durch 3 bis 12 illustriert und 14 bis 24 zeigen die dünnen

Intersegmentfilme, die dem Austausch der Moleküle mit der Umgebung dienen. In der

Regel sind die Filme sehr viel dünner als die Segmentscheiben.

Figur 3 zeigt eine zylinderförmige segmentierte Freisetzungsvorrichtung. 1 und 2 bilden die abschließenden Boden- und Deckensegmente. 3 bis 7 bilden die

Segmentscheiben mit Kernbohrung. 14 bis 19 bilden die Intersegmentfilme zwischen den Segmentscheiben. 25 und 26 sind Teile der Fixierung und Befüllung der Vorrichtung und des Reservoirs.

Figur 4 zeigt eine besondere Ausführungsform der Vorrichtung ohne Boden- und Deckensegmente. Die Segmentscheiben und Intersegmentfilme sind zu einer torusartigen Struktur geschlossen. In diesem Fall besitzen die Segmentscheiben keine konstante Dicke.

Figur 5 A zeigt eine Vorrichtung bestehend aus einer Segmentscheiben 41 und Deckscheibe 40, wobei Segmentscheibe 41 eine Vertiefung 13 aufweist, welche das Reservoir bildet. Ein Intersegmentfilm 60 befindet sich zwischen Segmentscheibe 41 und Deckscheibe 41. Ein Aufbau aus zwei Segmentscheiben 43, 44 und einer Deckscheibe 42 zeigt Figur 5B, wobei zwischen allen Scheiben jeweils ein Intersegmentfilm 60 angeordnet ist bzw. von den aneinandergrenzenden Scheiben gebildet wird. Die Segmentscheiben 43 und 44 weisen jeweils eine Vertiefung 13-1 und 13-2 auf, die separate Reservoirs bilden. In Figur 5C ist dagegen eine segmentierte Vorrichtung aus lediglich zwei Segmentscheiben 45, 46 mit jeweils einander zugewandten Vertiefungen zur Bildung eines Reservoirs 13 dargestellt. Schließlich zeigt Figur 5D eine segmentierte Vorrichtung mit Segmentscheibe 48 mit Vertiefung zur Bildung eines Reservoirs 13-1 und Segmentscheiben 49, 50 und 51 mit Durchgangsöffnung oder Kernbohxung zur Bildung eines zweiten Reservoirs 13-2. Deckscheibe 47 und Bodenscheibe 52 verschließen die jeweiligen Reservoire.

In Figur 6 zeigt eine Freisetzungsvorrichtung mit einer auf eine Bodenscheibe 1 aufgeklebten ersten Segmentscheibe 72 mit Durchgangsöffnung. Auf die erste Segmentscheibe 72 sind unter Zwischenlage von Intersegmentfilmen 71 weitere Segmentscheiben 70 gestapelt. Vorliegend wurden nur drei weitere Segmentscheiben gezeigt, es können jedoch auch erheblich mehr Segmentscheiben, beispielsweise 15 bis 20, übereinander gestapelt werden. Mittels einer Deckscheibe 2 und Befestigungsmittel

25 und 26 werden die Segmentscheiben aufeinander gepreßt, so daß ein abgeschlossener Hohlraum 13 entsteht. Dieser kann über Befüllungsöffnungen 30, 31 anschließend mit der freizusetzenden Substanz befüllt werden. Abschließend werden die

Befüllungsöffnungen beispielsweise mit Feingewindeschrauben verschlossen und mit Wachs versiegelt.

Weitere vorteilhafte Aus führungs formen sind nachfolgend aufgeführt, die einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander verwirklicht werden können:

Segmentierte Vorrichtung für die Freisetzung von Molekülen, wobei darunter

Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien verstanden werden, umfassend:

- gestapelte Segmentscheiben als Segmente mit und ohne innerer durchgehender oder nicht durchgehender Öffnung oder Kernbohrung, die verbundene oder nicht verbundene Reservoire für die Moleküle bilden permeable Intersegmentfϊlme zwischen den Segmentscheiben durch die ausschließlich die Freisetzung der Moleküle aus dem Reservoir erfolgt

- Bauteile zur Halterung und Fixierung der Vorrichtung

und die in den menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Organismus implantiert werden kann.

Die Dicke und Durchmesser der Segmentscheiben sowie Abmessungen, Form und Lage der inneren Öffnung oder Kernbohrung können variieren.

Die Segmentscheiben können:

- Kreisscheiben darstellen oder die Form von Kegelschnitten besitzen und/oder - Formen besitzen, die die Freisetzung der Moleküle nach vorgebbaren

Anforderungen zeit- oder richtungsabhängig gestalten und/oder

- können einen äußeren Durchmesser zwischen 100 μm und 5 cm besitzen und/oder

- eine Dicke zwischen 1 μm und 5 cm besitzen und/oder aus zugelassenen, biokompatiblen aber nicht bioabbaubaren Materialien bestehen oder aus biokompatiblen und bioabbaubaren Materialien bestehen.

Die Vorrichtung kann mindestens zwei übereinander gestapelte Scheiben und damit mindestens einen mit der Umgebung kommunizierenden dünnen Intersegmentfϊlm aufweisen.

Weiterhin kann die Vorrichtung Deck- und Bodenscheiben und über eine dazwischen angeordnete beliebige Zahl von mittleren Scheiben verfügen, die mit ihrer Stapelung ein verbundenes oder nicht verbundenes Reservoir zur Molekülaufnahme bilden.

Bevorzugte Materialien für die Segmentscheiben sind - jedoch nicht darauf beschränkt - Keramiken, Gläser, polymere Kunststoffe, Titan, Tantal, Stahl,

Kohlenstoffmodifikationen, Siliziumwafer, Glimmer, anorganische inerte Festkörper, biomimetische Hybridmaterialien.

Die Segmentscheiben können unmodifizierte Oberflächenrauhigkeiten aufweisen, die durch den Herstellungsprozeß erzeugt wurden.

Die Segmentscheiben können modifizierte Oberflächenrauhigkeiten aufweisen, die durch Polieren, Schleifen, Schneiden, Aufschmelzen, Beschichten oder andere Oberflächenbearbeitungsverfahren erzeugt werden.

Die Segmentscheiben können strukturierte Oberflächenprofilen aufweisen, die durch halbleitertechnologische oder andere grenzflächenchemische oder -physikalische Verfahren erzeugt werden.

Die Segmentscheiben können durch Ätzen oder lithographische Verfahren strukturiert werden.

Die Segmentscheiben können Rauhigkeiten auf der Mikrometerskala (l-50μm) oder Nanometerskala aufweisen ( 1-lOOOnm). Bevorzugt sind Rauhigkeiten im Bereich kleiner als 250 nm. Für rauhe Segmentscheiben ist ein mittlerer Segmentscheibenabstand von ca. 1 nm bis 50 μm vorteilhaft. Bevorzugt ist ein Abstand von 2 nm bis 20 μm und besonders bevorzugt von 10 nm bis 1 μm. Der

Abstand der Segmentscheiben bestimmt die Dicke der Intersegmentfilme (separater Film oder "Hohlraum").

Die Fixierungsbauteile der segmentierten Vorrichtung bzw. Mittel zum Fixieren und Halten der Segmentscheiben können aus zugelassenen oder biokompatiblen oder inerten Materialien bestehen.

Zwischen den Segmentscheiben kann ein Intersegmentfilm angeordnet sein, der entweder durch Oberflächenrauhigkeiten der Segmentscheiben oder aus einem separaten Film gebildet wird. Dieser Intersegmentfilm bildet eine Diffusionsstrecke zwischen Reservoir und der Umgebung der Vorrichtung. Die Diffusion der im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen erfolgt ausschließlich über den Intersegmentfilm, so daß die Freisetzung von der Diffusion bestimmt wird. Sofern die Segmentscheiben unmittelbar aufeinander liegen, wird der Intersegmentfilm dadurch gebildet, daß die Oberflächen der Segmentscheiben eine gewisse Rauhigkeit aufweisen, die eine Diffusion der im Reservoir enthaltenen Moleküle zwischen den Segmentscheiben hindurch ermöglicht. Bevorzugt ist in diesem Fall eine Rauhigkeit im Nanometerbereich.

Der Intersegmentfilm zwischen den Segmentscheiben kann, insbesondere wenn er durch rauhe Segmentscheibenoberflächen gebildet wird, mit physiologischer Lösung oder der Lösung des umgebenden Mediums oder einer Mischung des Reservoir- und Umgebungsmediums befüllt sein.

Der Intersegmentfilm kann auch durch einen separaten Film gebildet werden, der für die im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen penetrierbar ist.

Der Intersegmentfilm kann bei mikroskaliger, bevorzugt bei nanoskaliger Rauhigkeit mit Multischichten von polymeren Polyelektrolyten und/oder Nanopartikeln nach dem Layer-by-Layer Verfahren, hergestellt durch sequentielle Adsorption, aufgebaut und modifiziert werden.

Der Intersegmentfilm kann bei nanoskaliger, bevorzugt bei mikroskaliger Rauhigkeit aus Polyelektrolytkomplexen oder aus Komplexen aus Polyelektrolyten und Nanopartikeln, die als Substanz auf die Scheiben in jeder vorgebbaren Dicke aufgetragen werden und anschließend beim Zusammenbau und Fixieren der segmentierten Vorrichtung auf die gewünschte Intersegmentfilmdicke durch den mechanisch vorgegebenen Druck oder durch die Struktur der Vorrichtung reduziert werden, aufgebaut und modifiziert werden.

Der Intersegmentfilm kann aus einer nanoskaligen und/oder mikroskaligen porösen und/oder permeablen Intersegmentfilmschicht von wenigen Nanometern bis zu einigen Zehn Mikrometern Dicke bestehen (ca. 2nm bis ca. 20 μm, bevorzugt 10 nm bis 1 μm).

Der Intersegmentfilm kann aus nicht im biologischen Medium auflösbaren oder erodierbaren oder degradierbaren, für die Moleküle von Innen nach Außen permeablen organischen, anorganischen oder hybriden Materialien aufgebaut werden.

Die Vorrichtung kann in Größe, Form, Scheibenzahl und -abständen, Intersegmentfümparametern sowie Funktion an ein gefordertes zeitliches und räumliches Freisetzungsprofil angepaßt werden.

Bei den im Reservoir enthaltenen Molekülen handelt es sich um Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und/oder chemischen Reagenzien.

Die Wirkstoffe und Arzneimittel können niedriges, mittleres oder hohes

Molekulargewicht besitzen, können Naturstoffe oder synthetische Stoffe sein.

Die Moleküle bzw. Substanzen im Reservoir können diagnostische oder chemische Reagenzien sein, z.B radioaktive Isotope, radioaktive Verbindungen, Fluoreszenzfarbstoffe und fluoreszenzfarbstoff-markierte chemische Verbindungen sowie gelöste gasförmige oder leicht flüchtige Verbindungen.

Die im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen können mit unterschiedlichen Formulierungen der Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien gefüllt sein, dazu gehören Lösungen, gesättigte Lösungen im Gleichgewicht mit der festen Substanz, Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Gele oder feste Matrizes.

Die Vorrichtung kann im Reservoir mit mindestens zwei Substanzen befüllt sein.

Die Vorrichtung kann aus mindestens zwei nicht miteinander verbundenen Reservoiren bestehen, die mit Substanzen gleicher oder unterschiedlicher Art befüllt sein können.

Die Vorrichtung kann in den menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Körper implantiert werden und setzt die Substanzen bzw. Moleküle mit dem durch die Konstruktion der Vorrichtung bestimmten zeitlichen und räumlichen Profil frei.

Die implantierte Vorrichtung besitzt im überwiegenden Teil der Freisetzungsdauer eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit.

Die Vorrichtung kann vor der Implantation mit physiologischer Lösung oder einem anderen Medium equilibriert werden.

Die Vorrichtung kann so gestaltet werden, daß sie im menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Organismus mit Substanzen wiederbefüllt werden können, d.h. daß die Vorrichtung Mittel zum Wiederbefüllen aufweist.

Alle für die Vorrichtungen verwendeten Materialen können für das Einsatzgebiet Implantation gemäß den vorgeschriebenen pharmazeutischen Anforderungen,

Regulatorien und Richtlinien hergestellt, gereinigt, sterilisiert, aufbewahrt, behandelt, zusammengebaut, geprüft, eingestellt und als Implantat eingesetzt werden.

Die Vorrichtungen kann verwendet werden für - biotechnologische Zwecke,

- tissue engineering,

- die Freisetzung von Substanzen in Zellkulturen,

- Bio-Reaktoren und Ökosystemen, und/oder

- biotechnologische Zwecke - mit der Freisetzung von Bioziden, mit der Freisetzung von Substanzen, die

Reaktionen auslösen, beenden oder wesentlich modifizieren können, mit der Freisetzung von Markern, z.B. Fluoreszenzfarbstoffen oder radioaktiven Substanzen, sowie mit der Freisetzung von gasförmigen oder flüchtigen Substanzen, z.B. mit Hormoncharakter verwendet werden, und/oder technische Zwecke mit der Freisetzung von Bioziden, mit der Freisetzung von Substanzen, die Reaktionen auslösen, beenden oder wesentlich modifizieren können, mit der Freisetzung von Markern, z.B. Fluoreszenzfarbstoffen oder radioaktiven Substanzen, die das Verfolgen von Vorgängen gestatten sowie

- mit der Freisetzung von gasförmigen oder flüchtigen Substanzen.

Beispiele

Beispiel 1

Es wurde eine Freisetzungsapparatur aus Glasscheiben 3 bis 1 1 (Kalknatronglas,

Kantenlängen 26,0x26,0 mm, Scheibendicke von 1,0mm) mit einer Oberflächenrauhigkeit von 0,172-1,39 Ra hergestellt (siehe Figuren 7 A und 7B) . Die Freisetzungsapparatur bestand aus 9 Scheiben (26,0 x 26,0mm) mit Kernbohrung 13

(Durchmesser = 8mm) und wurde an beiden Seiten abgeschlossen durch zwei Scheiben ohne Kernbohrung. Separate Intersegmentfilme wurden nicht verwendet. Es ergibt sich bei 9 Scheiben mit Kernbohrung und einer Scheibendicke von 1,0mm ein Reservoirvolumen von theoretisch 452,4μl.

Die Freisetzungsapparatur wurde vor dem Verschließen mit einer Modellsubstanz befüllt (100mg kristallines Ibuprofen) und anschließend das verbleibende

Reservoirvolumen mit Freisetzungsmedium aufgefüllt. Im Anschluß daran wurde das

Freisetzungsverhalten der Modellsubstanz in salinem Phosphatpuffer pH 7.4 mit Natriumazidzusatz bei 37°C untersucht.

Figuren 7C und 7D zeigen die Ibuprofen-Freisetzung aus der segmentierten

Glassapparatur mit 10 Intersegmentfilmen in salinem Phosphatpuffer pH 7.4 mit

Natriumazidzusatz. Wie aus Figur 7D erkennbar zeigt die segmentierte Freisetzungsapparatur ein konstantes Freisetzungsverhalten der Modellsubstanz von ca.

65μg/d über mehr als 100 Tage.

Beispiel 2

Es wurde eine Freisetzungsapparatur aus Glasscheiben (Kalknatronglas,

Kantenlängen 26,0x26,0 mm, Scheibendicke von 1,0mm) mit einer Oberflächenrauhigkeit von 0,172-1,39 Ra hergestellt (siehe Figuren 7A und 7B), wobei die Scheiben durch einen lediglich die äußeren Ecken der Scheiben bedeckenden Abstandsfilm modifiziert wurden, so daß eine Intersegmentfimdicke (Hohlraum) von ca. 50μm vorlag. Die Freisetzungsapparatur bestand aus 9 Scheiben 3 bis 11 (26,0 x 26,0mm) mit Kernbohrung 13 (Durchmesser = 8mm) und wurde an beiden Seiten abgeschlossen durch zwei Scheiben ohne Kernbohrung. Die Freisetzungsapparatur wurde vor dem Verschließen mit einer Modellsubstanz befüllt (100mg kristallines Ibuprofen) und anschließend das verbleibende Reservoirvolumen mit Freisetzungsmedium aufgefüllt. Im Anschluss daran wurde das Freisetzungsverhalten der Modellsubstanz in salinem Phosphatpuffer pH 7.4 mit Natriumazidzusatz bei 37°C untersucht.

Figuren 8A und 8B zeigen die Ibuprofen-Freisetzung aus dieser segmentierten

Glassapparatur mit 10 Intersegmentfilmen und modifizierter Intersegmentfilmdicke in salinem Phosphatpuffer pH 7.4 mit Natriumazidzusatz. Wie aus Figur 8B erkennbar, zeigt diese segmentierte Glasapparatur innerhalb von 10 bis 100 Tagen eine Freisetzungsrate der Modellsubstanz von ca. 0,6 mg/d.

Beispiel 3

Es wurde eine Freisetzungsapparatur aus runden Siliziumscheiben (Außendurchmesser 14,0 mm, Dicke 0,525mm) mit einer sehr geringen Oberflächenrauhigkeit hergestellt. Die Freisetzungsapparatur bestand aus 15 Scheiben mit Kernbohrung (Durchmesser = 8mm), einer Siliziumscheibe ohne Kernbohrung als Deckplatte und einer Bodenplatte mit verschließbaren Öffnungen zur Befüllung. Auf die Bodenplatte aus Titan war eine Siliziumscheibe mit Kernbohrung aufgeklebt. Die Freisetzungsapparatur wurde Unterwasser zusammengebaut und mittels einer Halterung fixiert. Im Anschluss wurde das Reservoir durch die wiederverschließbaren Öffnungen in der Bodenplatte entleert bevor die Freisetzungsapparatur mit einer Enalaprilat-Suspension befüllt wurde. Die Freisetzungsapparatur besaß somit 15 Intersegmentfüme und zeigte eine Freisetzungsrate von ca. 150μg Enalaprilat pro Tag.

Beispiel 4

Wie im Beispiel 3 wurde eine Freisetzungsapparatur aus runden Siliziumscheiben (Außendurchmesser 14,0 mm, Dicke 0,525mm) hergestellt, wobei die Siliziumscheiben mit Polyelektrolytmultischichten beschichtet wurden. Die Siliziumscheiben wurden vor dem Zusammenbau der Freisetzungsapparatur mit 16 PAH/ PSS-Schicht beschichtet. Die Freisetzungsapparatur besaß somit 15 modifizierte Intersegmentfüme und zeigte eine Freisetzungsrate von ca. 75 μg Enalaprilat pro Tag.

Beispiel 5

Wie im Beispiel 4 wurde eine Freisetzungsapparatur aus runden beschichteten Siliziumscheiben (Außendurchmesser 14,0 mm, Dicke 0,525mm) hergestellt, wobei 25 Scheiben mit Kernbohrung verwendet wurden. Die Freisetzungsapparatur besaß somit 25 modifizierte Intersegmentfilme und zeigte eine Freisetzungsrate von ca. 140μg Enalaprilat pro Tag.