Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemei- nen Formel

in der A, Q, X, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten in einer ersten Ausführungsform

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

Q ein über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus zwei oder drei jeweils 4- bis 8-gliedrigen, unabhängig voneinander gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten, kondensierten Ringen,

wobei der Heterocyclus insgesamt ein bis fünf Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe O, N und S aufweist,

ein oder zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthalten kann und jedes gesättigte Stickstoffatom als Ringglied des Heterocyclus durch die Gruppe Ra und ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder des Heterocyclus durch die Gruppe Rb substituiert sein können,

R1 einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Hetero- cyclus,

wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom mit dem Piperidinring in Formel I verknüpft sind oder

über zwei Kohlenstoffatome, über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom, über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Schwefelatom mit dem Piperidinring in Formel I spirocyclisch verknüpft sind,

eine oder zwei Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen benachbart zu einem Stick¬ stoffatom enthalten,

an einem der Stickstoffatome durch eine Ci-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkenylgruppe substituiert sein können,

an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Ci_6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl- oder C-2-6-Alkinylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-(Ci-3-Alkyl)-pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-(C-ι-3-Alkyl)-imidazolylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, 1 ,3-Oxazol-, Thienyl-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, Λ/-Ci-3-Alkyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C-i.6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe substituierten 1H-Chinolin-2-on-Ring oder mit einem Imidazol- oder /V-Ci-3-Alkyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Phenyl- oder Pyridinring kondensiert sein können,

wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1 -Ci-3-Alkyl- pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Ci_3-Alkyl-imidazolylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogenatome, C-ι-6-Alkyl-, C2-6-AIkenyl-, C-2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci_6-alkyl-, Hydroxy-C3-6-alkenyl-, Hydroxy-C3-6-alkinyl-, Ci-6-Alkoxy-, Ci-6-Alkoxy- Ci-6-alkyl-, Ci-β-Alkoxy-Cs-e-alkenyl-, Ci-β-Alkoxy-Cs-e-alkinyl-, C3-6-Alkenoxy- Ci.6-alkyl-, C3.6-Alkenoxy-C3.6-alkenyl-, Cs-e-Alkenoxy-Cs-β-alkinyl-, C3.6-Alkin- oxy-Ci-6-alkyl-, Cs-δ-Alkinoxy-Cs-e-alkenyl-, C3..6-Alkinoxy-C3..6-alkinyl-, Thio- hydroxy-, Ci-6-Alkylthio-, C3-6-Alkenylthio-, C3-6-Alkinylthio-, Amino-, Ci_6-Alkyl-amino-, C3-6-Alkenyl-amino-, C3-6-Alkinyl-amino-, Di-(Ci-6-Alkyl)- amino-, Di-(C3_6-Alkenyl)-amino-, Di-(C3-6-Alkinyl)-amino-, Amino-Ci-6-alkyl-, Ci-s-Alkyl-amino-Ci-β-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci.6-alkyl-, Amino- C-3-6-alkenyl-, Ci.s-Alkyl-amino-Cs-β-alkenyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- C3-6-alkenyl-, Amino-C3-6-alkinyl-, C-i-s-Alkyl-amino-Cs-e-alkinyl-, Di- (Ci.3-alkyl)-amino-C3.6-alkinyl-, Hydroxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Pyridyl- carbonyl-, Ci-β-Alkyl-carbonyl-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-, Formyl-, Ci-6-Alkoxy-carbonyl-, Cs-s-Alkenoxy-carbonyl-, C3-6-Alkinoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-ß-Alkyl-aminocarbonyl-, C3.6-Alkenyl-amino- carbonyl-, Cs-β-Alkinyl-aminocarbonyl-, Di-(Ci.6-Alkyl)-aminocarbonyl-, Di- (C3-6-Alkenyl)-aminocarbonyl-, Di-(C3.6-Alkinyl)-aminocarbonyl-, Formyl- amino-, Ci-β-Alkyl-carbonylamino-, C2-6-Alkenyl-carbonylamino-, C2-6-Alkinyl- carbonylamino-, Formyl-Ci_6-alkyl-amino-, Formyl-C3-6-alkenyl-amino-, Forrnyl-Cs-β-alkinyl-amino-, d-e-Alkyl-carbonyl-Ci-e-alkyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl-Ci.6-alkyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-Ci-6-alkyl- amino-, C-i-e-Alkyl-carbonyl-Cs-e-alkenyl-amino-, C2-6-Alkenyl-carbonyl- C3-6-alkenyl-amino-, Qj-e-Alkinyl-carbonyl-C-s-e-alkenyl-amino-, Ci-6-Alkyl- carbonyl-C3.6-alkinyl-amino-, C^-Alkenyl-carbonyl-C-s-e-alkinyl-amino-, Ca-e-Alkinyl-carbonyl-Ca-e-alkinyl-amino-, C1-6-Alkyl-sulfonyl-, C2-6-Alkenyl- sulfonyl-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-, Ci-6-Alkyl-sulfinyl-, C2-6-Alkenyl-sulfinyl-, C2-6-Alkinyl-sulfinyl-, Ci-6-Alkyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonylamino-, C-i-e-Alkyl-sulfonyl-Ci-e-alkylamino-, Ci-6-Alkyl- sulfonyl-C3-6-alkenylamino-, Ci-β-Alkyl-sulfonyl-Ca-e-alkinylamino-, Ca-e-Alkenyl-sulfonyl-Ci-e-alkylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl- C3-6-alkenylamino-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-C3.6-alkinylamino-, C2.6-Alkinyl- sulfonyl-Ci-e-alkylamino-, C2-6-Alkinyl-suIfonyl-C3.6-alkenylamino-, C^e-Alkinyl-sulfonyl-Cs-β-alkinylamino-, Aminosulfonyl-, Ci-6-Alkylaminosulfo- nyl-, Di-(Ci.6-Alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Alkenylaminosulfonyl-, Di- (C3_6-Alkenyl)-aminosulfonyl-, Cs-e-Alkinylaminosulfonyl-, Di-(C3_6-Alkinyl)- aminosulfonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R2 das Wasserstoffatom,

eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-Cs-7-alkyI-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Ci-6-Alkylamino-, Di-(C1-6-Alkyl)-amino-, C3.6-Alkenylamino-, Di-(C3-6-Alkenyl)amino-, C3-6-Alkinylamino-, Di-(C3-6-Alkinyl)amino-, Hydroxycarbonyl-, Ci-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Ci-6-Alkylcarbonylamino-, C2-6-Alkenyl- carbonylamino-, C2.6-Alkinylcarbonylamino-, 4-Morpholinyl-, [Bis~(2-hydroxy- ethyl)]amino-, 4-(Ci-6-Alkyl)-1-piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxy-C2_7-alkyl)-1- piperazinylgruppe substituiert sein kann,

eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,

wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- und Diazinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch C-ι-3-AIkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2_3-Alkinyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci.3-alkyl)-amino-, Amino- Ci.3-alkyl-, C-i-s-Alkyl-amino-Ci.s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyI)-amino-Ci.3-alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-C-i-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkyl-aminocarbonyl-, DKC-i-s-AlkyO-aminocarbonyl-, Cyano-, Arninosulfo- nyl-, Ci-3-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Ci-3-Alkyl-thio-, Ci-3-Alkyl-sulfinyl-, oder Ci_3-Alkyl-sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R3 das Wasserstoffatom oder eine durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Ci.3-Alkylgruppe,

wobei die Ci-3-Alkylgruppe mit einer in R2 enthaltenen Alkylgruppe oder einem in R2 enthaltenen Phenyl- oder Pyridylring unter Einschluss des Stickstoffatoms, an welches R2 und R3 gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann,

oder

R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in der

Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,

q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0, 1 oder 2, oder q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,

R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, C-i-4-Alkyl-amino-, Di-(Ci_4-Alkyl)- alkylamino-, C-i-6-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl-, Ci-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Ci-3-alkyl- oder C-j-6-Alkoxycarbonyl- Ci-3-alkylgruppe substituierte Cyclo-C-3-7~alkyl- oder Cyclo-C3-7-alkenylgruppe, eine Amino-C2-7-alkyl-, Ci^-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-. Di-(Ci-4-alkyl-amino)- C-2-7-alkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Ci.4-Alkyl- aminocarbonylamino-, Di-(Ci.4-alkyl)-aminocarbonylamino-, Ci^-Alkyl- aminocarbonyl-Ci-4-alkyl-amino-, DKCi^-alkyO-aminocarbonyl-Ci^-alkyl-amino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Ci-4-Al kyl-aminocarbonyl-, Di-(C-I. 4-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci.4-Alkyl-aminocarbonyl-Ci- 3-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci.s-alkyl-, Ci-6-Alkoxycarbonyl-, C3-6-Alkenoxycarbonyl-, Cs^-Alkinoxycarbonyl-, Ci- 6-Alkoxycarbonyl-Ci.s-alkyl-, Ci-e-Alkenoxycarbonyl-d-s-alkyl-, Ci. 6-Alkinoxycarbonyl-Ci-3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Ci-3-alkylgruppe,

eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch C-i-3-Alkyl-, C-2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci^.-Alkyl-amino- Ci-3-alkyl-, Di-(Ci.4-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Ci,4-Alkylcarbonylamino-, Ci^-Alkylcarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Ci-4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Ci_4-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Ci-4-Alkyl)-aminosulfonyl-, d-4-Alkyl-thio-, Ci.4-Alkyl-sulfinyl-, oder Ci^.-Alkyl- sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 10-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza-, S,S-Dioxothiaza- und Diazacycloalkylgruppe sowie einer 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,

eine i-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyciischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind,

in den vorstehend genannten mono- und bicyciischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methingruppe durch ein Fluoratom sowie eine nicht direkt mit einem Stick¬ stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann,

die vorstehend genannten mono- und bicyciischen Heterocyclen sowie die 1 -(Ci-6-Alkyl)-4-piperidinylcarbonyl- und 4-(Ci-6-Alkyl)-1 -piperazinylcarbonyl- gruppe im Ring ein- bis vierfach durch Hydroxy-, C-ι-6-Alkyl- oder Hydroxy- C1-3-alkylgruppen, oder, gegebenenfalls zusätzlich, einfach durch eine Cyclo- C3-7-alkyl-, Hydroxy-C^-cycloalkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Cyclo-C3-7-alkyl- C-i-s-alkyl-, Phenyl-C-t-3-alkyl-, Pyridyl-C-ι..3-alkyl-, C^e-Alkylcarbonyl-, C-i-e-Alkylcarbonyl-C-i-s-alkyl-, Hydroxy-, Ci-6-Alkoxy-, Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-aIkyl)amino-, Phenylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, C-ι-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-carbonyl-, Ci.6-Alkoxycarbonyl- carbonyl-, Hydroxycarbonyl-C-i-s-alkyl-, Ci.e-Alkoxycarbonyl-C-i-s-alkyl, Hydroxycarbonyl-C-i-s-alkylcarbonyl-, Ci-6-Alkoxycarbonyl-Ci.s-alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-4-alkyl)aminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-4-alkyl)aminosulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Cyclo-Cs-y-alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-C-t-s-alkyl-, Ci^-Alkylaminocarbonyl-Ci-a-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxyaminocarbonyl-Ci_3-alkyl-, Ci.3-Alkoxyaminocarbonyl-Ci.3-alkyl- oder Hydroxy-(Ci.3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkylgruppe, durch eine im Ring gegebenenfalls Ci_3alkylsubstituierte Cyclo-C^-alkyl-carbonyl-, Azacyclo- C4.7-alkyl-carbonyl-, Diazacyclo-Cs^-alkyl-carbonyl- oder Oxazacyclo- C5-7-alkyl-carbonylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und an ein Ring-Kohlenstoff- oder Ring- Stickstoffatom gebunden sein können, wobei die in den für R4 vorstehend definierten Resten enthaltenen Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Halogenatome, durch C-I-3-AIkVl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, C-|.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Ci-φ-Alkylamino-, Di-(Ci.4-alkyl)-amino-, Amino-Ci.3-alkyl-, Ci-4-Alkyl- amino-Ci-3-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, C-ι-4-Alkylcarbonyl- amino-, C-M-Alkylcarbonylamino-C-t-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-Ci-4-Alkyl-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Ci-4-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Ci-4-Alkyl)-aminosulfonyl-, Ci-3-Alkyl-thio-, Ci-3-Alkyl-suIfinyl-, oder Ci-3-Alkyl-sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, Ci-4-Alkyl-aminomethyl- oder Di-(Ci-4-Alkyl)-aminomethylgruppe,

R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,

einen C-i-4-Alkylrest, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-, 4-Ci-4-Alkyl-1 -piperazinyl- oder 4-Morpholinyl-gruppe substituiert sein kann,

eine Ci-6-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, ein freies Elektronenpaar,

oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, auch das Fluoratom, oder

R4 zusammen mit R5 und Y1 einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH-, -N(Ci-4-Alkyl)-, -N(C3.4-Alkenyl)-, -N(C3-4-Alkinyl)-, -N(Cyclo-C3-7-alkyl)-, -N(C3-7-Cycloalkyl- C-ι-3-alkyl)-, -NCHydroxycarbonyl-C-i-s-alkyl)- oder -N(Ci.6-Alkoxycarbonyl- C-ι-3-alkyl)- ersetzt sein kann,

wobei ein an ein Stickstoffatom in einer der für R4 vorstehend definierten Gruppen gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,

R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, das Fluoratom, eine Amino-, C^-Alkylamino- oder Di-(C1-4-alkyl)- aminogruppe, wobei die beiden C-M-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und

R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Ci.3-Alkylgruppe darstellen,

wobei

Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C-ι-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3-6-Alkinyl- oder Cyclo-C3-7-alkyIgruppe, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann, bedeutet,

Rb ein Halogenatom, eine lineare oder verzweigte Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C-2-6-Alkinyl-, Cyclo-Cs-γ-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-6-alkyl-, C-i-β-Alkoxy-, Ci-6-Alkoxy-Ci,6-aIkyl-, Amino-, Ci.6-Alkyl-amino- oder Di-Ci-6-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-Ci-6-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,

eine Methylengruppe in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied des Heterocyclus der Gruppe Q nicht durch Hydroxy-, C1-B-AIkOXy-, Amino-, C1-6-Alkyl- amino- oder Di-C1-6-Alkyl-aminogruppe substituiert ist,

die Doppel- und Dreifachbindungen der in den für Ra, Rb, und R1 vorstehend definierten Gruppen enthaltenen C3.6-Alkenyl- oder C3.6-Alkinylgruppen von in diesen Gruppen gegebenenfalls ebenfalls enthaltenen Heteroatomen isoliert sind,

und, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenyigruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,

alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und

unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten die aus der Peptidchemie geläufigen Schutzgruppen zur verstehen sind, insbesondere

eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxy- carbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,

beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Nitro- benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α- dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α.α-dimethyl-benzyloxy- carbonylgruppe,

eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,

beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Iso- propoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpro- poxy-carbonyl- oder ferf.-Butyloxycarbonylgruppe,

die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl- oder 9-Fluorenyl- methoxycarbonyl-Gruppe oder

die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.

In den vor-und nachstehenden Definitionen ist unter einer in ω-Stellung substituierten Gruppe eine terminal substituierte Gruppe,

unter einem Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom und

unter einer von einem Heteroatom isolierten Doppel- oder Dreifachbindung eine Doppel- oder Dreifachbindung, die über mindestens ein gesättigtes Kohlenstoffatom mit einem Heteroatom verknüpft ist, zu verstehen.

Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindun¬ gen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

Q ein über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus zwei oder drei jeweils 4- bis 8-gliedrigen, unabhängig voneinander gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten, kondensierten Ringen,

wobei der Heterocyclus insgesamt ein bis fünf Heteroatome unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Gruppe O, N und S aufweist,

ein oder zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthalten kann und jedes gesättigte Stickstoffatom als Ringglied des Heterocyclus durch die Gruppe Ra und ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder des Heterocyclus durch die Gruppe Rb substituiert sein können,

R1 einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Hetero- cyclus,

wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stick- stoffatom mit dem Piperidinring in Formel I verknüpft sind oder

über zwei Kohlenstoffatome, über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom, über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Schwefelatom mit dem Piperidinring in Formel I spirocyclisch verknüpft sind,

eine oder zwei Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen benachbart zu einem Stick¬ stoffatom enthalten,

an einem der Stickstoffatome durch eine Ci-6-Alkyl-, C-3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkenylgruppe substituiert sein können,

an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine C-t-6-AlkyI-, C-2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-(Ci-3-Alkyl)-pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-(Ci-3-Alkyl)-imidazolylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und

eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, 1 ,3-Oxazol-, Thienyl-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, /V-Ci-3-Alkyl-pyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine Ci-6-Alkyl-, C3_6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Ring oder mit einem Imidazol- oder AZ-C1-3-AI kylimidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Phenyl- oder Pyridinring kondensiert sein können,

wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Ci_3-AlkyI- pyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Ci.3-Alkylimidazolylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogenatome, Ci-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-Cs-7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-6-alkyl-, Hydroxy-C3-6-alkenyl-, Hydroxy-C3-6-alkinyl-, Ci_6-AIkoxy-, C-ι_6-Alkoxy- Ci-6-alkyl-, C-t-6-Alkoxy-C3-6-alkenyl-, C-ι-6-Alkoxy-C3-6-alkinyl-, C3-6-Alkenoxy- Ci-6-alkyI-, Cs-e-Alkenoxy-C-s-e-alkenyl-, Cs-e-Alkenoxy-Cs-β-alkinyl-, Cs-β-Alkinoxy-Ci-β-alkyl-, C-s-e-Alkinoxy-Cs-e-alkenyl-, C3-6-Alkinoxy- C3-6-alkinyl-, Thiohydroxy-, C-ι-6-Alkylthio-, C3-6-Alkenylthio-, C3-6-Al kinylthio-, Amino-, Ci-6-Alkyl-amino-, C3-6-Alkenyl-amino-, C3-6-Alkinyl-amino-, Di- (Ci-6-Alkyl)-amino-, Di-(C3-6-Alkenyl)-amino-, Di-(C3-6-Alkinyl)-amino-, Amino- d-6-alkyl-, Ci-rAlkyl-amino-Ci-e-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-6-alkyl-, Amino-C3-6-alkenyl-, Ci-s-Alkyl-amino-Cs-6-alkenyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- C3-6-aIkenyl-, Amino-C3-6-alkinyl-, Ci-s-Alkyl-amino-Cs-β-alkinyl-, Di- (Ci-3-aIkyl)-amino-C3-6-alkinyl-, Hydroxycarbonyl-, Phenylcarbonyl-, Pyridylcarbonyl-, Ci-6-Alkyl-carbonyl-, C-2-6-Alkenyl-carbonyl-, C2-6-Alkinyl- carbonyl-, Formyl-, Ci-6-Alkoxy-carbonyl-, Cs-β-Alkenoxy-carbonyl-, Cs-6-Alkinoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-6-Alkyl-aminocarbonyl-, C-s-θ-Alkenyl-aminocarbonyl-, Cs-β-Alkinyl-aminocarbonyl-, Di-(Ci-6-Alkyl)- aminocarbonyl-, Di-(C3-6-Alkenyl)-aminocarbonyl-, Di-(C3-6-Alkinyl)- aminocarbonyl-, Formylamino-, Ci-6-Alkyl-carbonylamino-, C2-6-Alkenyl- carbonylamino-, Ca-β-Alkinyl-carbonylamino-, FormyI-Ci-6-alkyl-amino-, Formyl-C3-6-alkenyl-amino-, Formyl-C-s-6-alkinyl-amino-, Ci-6-Alkyl-carbonyl- Ci-6-alkyl-amino-, Ca-e-Alkenyl-carbonyl-Ci-β-alkyl-amino-, C2-6-Alkinyl- carbonyl-C-i-6-alkyl-amino-, Ci-e-Alkyl-carbonyl-Cs-e-alkenyl-amino-, Ca-e-Alkenyl-carbonyl-Cs-ß-alkenyl-amino-, Ca-β-Alkinyl-carbonyl-Cs-e-alkenyl- amino-, C-i-e-Alkyl-carbonyl-Cs-e-alkinyl-amino-, C2.6-Alkenyl-carbonyl- C3-6-alkinyl-amino-, C2-6-Alkinyl-carbonyl-C3-6-alkinyl-amino-, Ci-6-Alkyl- sulfonyl-, C2-6-Alkenyl-sulfonyl-, C2-6-Alkinyl-sulfonyl-, Ci-6-Alkyl-sulfinyl-, C2-6-Alkenyl-sulfinyl-, C2.6-Alkinyl-sulfinyl-, Ci-β-Alkyl-sulfonylamino-, C2.6-Alkenyl-sulfonylamino-, C2-6-Alkinyl-sulfonylamino-, C1-6-Alkyl-sulfonyl- Ci-6-alkylamino-, Ci-e-Alkyl-sulfonyl-Cs-e-alkenylamino-, Ci.6-Alkyl-sulfonyl- C3-6-alkinylamino-, C^β-Alkenyl-sulfonyl-Ci-e-alkylamino-, C2_6-Alkenyl- sulfonyl-C3-6-alkenylamino-, C^e-Alkenyl-sulfonyl-Ca-β-alkinylamino-, C^e-Alkinyl-sulfonyl-Ci-ß-alkylamino-, C^e-Alkinyl-sulfonyl-Cs-e-alkenylamino-, C^e-Alkinyl-sulfonyl-Cs-e-alkinylamino-, Aminosulfonyl-, Ci.6-Alkylaminosulfo- nyl-, Di-(Ci-6-Alkyl)-aminosulfonyl-, C3_6-Alkenylaminosulfonyh Di- (C3-6-AIkenyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Alkinylaminosulfony!-, Di-(C3.6-Alkinyl)- aminosulfonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R2 das Wasserstoffatom,

eine Phenylmethylgruppe oder eine C2.7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-Cs-T-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Ci-6-Alkylamino-, Di-(Ci-6-Alkyl)-amino-, C3-6-Alkenylamino-, Di-(C3-6-Alkenyl)amino-, C3-6-Alkinylamino-, Di-(C3.6-Alkinyl)amino-, Hydroxycarbonyl-, C-i-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Ci-6-Alkylcarbonylamino-, C2-6-Alkenylcarbo- nylamino-, C2-6-Alkinylcarbonylamino-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxyethyl)]amino-, 4-(C-ι-6-Alkyl)-1 -piperazinyl- oder 4-(ω-Hydroxy-C2-7-alkyl)-1-piperazinylgruppe substi- tuiert sein kann,

eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,

wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- und Diazinylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch Ci-3-Alkyl-, C2-3-Al kenyl-, C2.3-Alkinyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino- Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyl-amino-Ci-3-alkyl-, DKC-i-s-alkyO-amino-Ci-s-alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, C-i-s-Alkylcarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkyl-aminocarbonyl-, DKC-i-s-AlkyO-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfo- nyl-, Ci-s-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminosulfonyl-, Ci.3-Alkylthio-, Ci-3-Alkylsulfinyl-, oder Ci.3-Alkylsulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R3 das Wasserstoffatom oder eine durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Ci-3-Alkylgruppe,

wobei die C-i-3-Alkylgruppe mit einer in R2 enthaltenen Alkylgruppe oder einem in R2 enthaltenen Phenyl- oder Pyridylring unter Einschluss des Stickstoffatoms, an welches R2 und R3 gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann,

oder

R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in der

Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,

q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0, 1 oder 2, oder

q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, C-M-Alkyl-amino-, Di-(C-i-4-Alkyl)- alkylamino-, Ci-6-Alkyl-, Cyclo-Cs-r-alkyl-, Cyclo-C-s-r-alkenyl-, Amino-C2-7-alkyl-, Ci^-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(Ci,4-alkyl-amino)-C2-7-alkyl-, Aminoiminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Ci^-Alkyl-aminocarbonylamino-, Di-(C-|.4-alkyl)- aminocarbonylamino-, Ci^-Alkyl-aminocarbonyl-C-M-alkyl-amino-, Di-(Ci.4-alkyl)- aminocarbonyl-Ci.4-alkyl-amino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonyl-, C-u-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Ci-4-alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl- Ci-3-alkyl-, Ci^-Alkyl-aminocarbonyl-C-i.s-alkyl-, Di-(C-|.4-alkyl)-aminocarbonyl- Ci.3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-6-AIkoxycarbonyl-, C3-6-Alkenoxycarbonyl-, C3_6-Alkinoxycarbonyl-, Ci.δ-Alkoxycarbonyl-Ci-s-alkyl-, Ci-e-Alkenoxycarbonyl-Ci-s-alkyl-, C-t-e-Alkinoxycarbonyl-Ci-s-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-C-i-3-alkylgruppe,

eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch C1-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Ci.3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-(C-j.4-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkyl-, Di-(Ci.4-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl-, C-u-Alkylcarbonylamino-, Ci^-Alkylcarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C-|.4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Ci^-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Ci-4-Alkyl)-aminosulfonyl-, Ci.4-Alkyl-thio-, Ci-4-Alkyl-sulfinyl-, oder C1-4-Alkyl- sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 10-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- und Diazacycloalkylgruppe sowie einer 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,

eine 1 -Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1 -piperazinylcarbonylgruppe,

wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methingruppe durch ein Fluoratom sowie eine nicht direkt mit einem Stick- stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann,

die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen sowie die 1-(Ci-6-Alkyl)-4-piperidinylcarbonyl- und 4-(Ci-6-Alkyl)-1-piperazinylcarbonyl- gruppe im Ring ein- bis vierfach durch d-β-Alkylgruppen, oder, gegebe¬ nenfalls zusätzlich, einfach durch eine Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Cyclo-C-a-r-alkyl-Ci-a-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Pyridyl-C-]-3-alkyl-, C1-6-Alkyl- carbonyl-, Hydroxy-, C-ι-6-Alkoxy-, Amino-, Ci.4-Alkylamino-, Di-(Ci.4-al- kyl)amino-, Phenylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Hydroxycarbonyl-, Hydroxy- carbonyl-C-i-3-alkyl-, Ci-6-Alkoxycarbonyl-, Ci.β-Alkoxycarbonyl-Ci-s-alkyl, Aminocarbonyl-, Ci^-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-4-alkyl)aminocarbonyl- oder C-i-3-Alkylsulfonyl-gruppe, durch eine im Ring gegebenenfalls C-ι-3-aIkylsubstituierte Cyclo-Cs-ralkyl-carbonyl-, nyl-, Diazacyclo-Cδ-T-alkyl-carbonyl- oder Oxazacyclo-C5-7-alkyl-carbonyl- gruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und an ein Ring-Kohlenstoff- oder Ring-Stickstoffatom gebunden sein können,

wobei die in den für R4 vorstehend definierten Resten enthaltenen Phenyl- und Pyridinyl-Reste ihrerseits durch Halogenatome, durch Ci_3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, C-t_3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C-i-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, C-u-Alkyl- amino-Ci-3-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, C-M-Alkylcarbonyl- amino-, C-i^-Alkylcarbonylamino-C-i-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci_3-AIkyl- aminocarbonyl-, Di-C-M-Alkyl-aminocarbonyl-, Cyano-, Aminosulfonyl-, Ci-4-Alkyl-aminosulfonyl-, Di-(Ci^-Alkyl)-aminosulfonyl-, Ci-3-Alkyl-thio-, Ci-3-Alkyl-sulfinyl-, oder Ci-3-Alkyl-sulfonyl- mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, Ci-4-Alkyl-aminomethyl- oder Di-(Ci-4-Alkyl)-aminomethylgruppe,

R5 ein Wasserstoffatom,

einen C-ι-4-Alkylrest, wobei ein unverzweigter Alkylrest in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, C-ι-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-, 4-Ci-4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Morpholinyl-gruppe substituiert sein kann,

eine C-ι_6-Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, ein freies Elektronenpaar,

oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, auch das Fluoratom, oder

R4 zusammen mit R5 und Y1 einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH-, -N(C1-4-Alkyl)-) -N(C3.4-Alkenyl)-, -N(C3-4-Alkinyl)-, -N(Cyclo-C3-7-alkyl)- oder -N(C3-7-Cycloalkyl- C-ι-3-alkyl)- ersetzt sein kann,

wobei ein an ein Stickstoffatom in einer der für R4 vorstehend definierten Gruppen gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,

R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C-M-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, das Fluoratom, eine C-u-Alkylamino- oder Di-(Ci.4-alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden C-i-4-AlkyIgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und

R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C-i-3-Alkylgruppe darstellen, wobei

Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C-ι-6-Alkyl-, C3-6-A[kenyl-, C-3.6-Alkinyl- oder Cyclo-C3.7-alkylgruppe, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann, bedeutet,

Rb ein Halogenatom, eine eine lineare oder verzweigte Ci.6-AIkyl-, C-2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C-s-γ-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci_6-alkyl-, C1-O-AIkOXy-, Ci-6-Alkoxy-Ci_6-alkyl-, Amino-, C^e-Alkyl-amino- oder Di-Ci-6-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-Ci-6-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,

eine Methylengruppe in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied des Heterocyclus der Gruppe Q nicht durch Hydroxy-, Ci-6-Alkoxy-, Amino-, C-ι-6-Alkyl- amino- oder Di-Ci-6-Alkyl-aminogruppe substituiert ist,

die Doppel- und Dreifachbindungen der in den für Ra, Rb, und R1 vorstehend definierten Gruppen enthaltenen C3-6-AIkenyl- oder C3-6-Alkinyl-gruppen von in diesen Gruppen gegebenenfalls ebenfalls enthaltenen Heteroatomen isoliert sind,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A, X, Q, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R1 einen einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gIiedrigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus bedeutet,

wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind oder

über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom, über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Schwefelatom spirocyclisch verknüpft sind,

eine oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,

an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-(Ci-4-Al kyi)- pyrazolyl-Gruppe substituiert sein können und

wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, Thienyl- oder Chinolin-Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Ring kondensiert sein kann,

wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-(Ci.4-Alkyl)-pyrazolylgruppen sowie die benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlen¬ stoffgerüst zusätzlich durch Halogen, durch Ci-6-AlkyI-, Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyclo-C3-7-alkenyl-, Ci-6-Alkoxy-, Hydroxycarbonyl-, C-ι-6-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-C-M-alkylamino-, C-ι_4-Alkylcarbonylamino- oder C-M-Alkylcarbonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend unter R1 definier¬ ten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können, und

alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substitμenten gleich oder verschieden sein können,

deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A, X, Q, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R1 einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus bedeutet,

wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind oder über ein Kohlenstoff- und ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoff- und ein Sauerstoffatom spirocyclisch verknüpft sind,

eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,

zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert sein können und

wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Thienyl- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,

wobei die in R1 enthaltenen Phenylgruppen sowie benzokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Halogen, durch Methyl-, Methoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C-M-Alkylamino-, Di-(Ci-4-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Hydroxycarbonyl-, C-i-6-Alkoxycarbonyl-, Cyano- Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert oder durch ein Halogenatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein,

deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A, X, Q, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R1 eine I .SAδ-Tetrahydro-I .S-benzdiazepin^-on-S-yl-, 3,4-Dihydro-1H-chinazolin-2- on-3-yl-, 5-Phenyl-2,4-dihydro-1 ,2,4-triazol-3-on-2-yl-, 1 ,3-Dihydro-imidazo[4,5-c]chi- nolin-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-naphth[1 ,2-c/]imidazol-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-benzimi- dazol-2-on-3-yl-, 4-Phenyl-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on-1-yl-, 3,4-Dihydro-1 H-thieno- [3,2-c/jpyrimidin-2-on-3-yl- oder 3,4-Dihydro-1 H-thieno[3,4-d]pyrimidin-2-on-3-yl-grup- pe oder zusammen mit dem Piperidinring in Formel (I) die 1 ',2'-Dihydro-2'-oxospiro- 4H-3',1-benzoxazin'-4,4'-piperidin-1-yl-gruppe bedeutet,

wobei die vorstehend unter R1 erwähnten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,

alle in den vorstehend unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogenatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A, X, R1, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten oder fünften Ausführungsform erwähnt definiert sind und Q ein über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus einem Ring A und einem Ring B, der über zwei benachbarte Kohlen¬ stoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom mit dem Ring A kondensiert ist, wobei die Ringe A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus

einem 4-gliedrigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein Ringglied durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall eines ungesättigten Ringglieds, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann,

einem 5-gliedrigen, gesättigten, ein- oder zweifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder

einem 6-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können, und gegebenenfalls zusätzlich ein viertes, ungesättigtes Ringglied durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder

einem 7-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei, drei oder vier Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder

einem 8-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei-, drei- oder vierfach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei, drei oder vier Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei jeweils zwei oder drei Sauerstoff- oder Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sein können,

wobei mindestens einer der kondensierten Ringe A und B mindestens ein Hetero- atom als Ringglied enthält,

eine Methylengruppe als Ringglied in den 4-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,

ein oder zwei Methylengruppen als Ringglieder in den 5- bis 8-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,

ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder der Ringe A und B durch Rb substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

zwei an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom als Ringlieder der Ringe A oder B gebundene Wasserstoffatome durch eine C3-6-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, oder

ein an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes A und ein weiteres, an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes B gebundenes Wasserstoffatom, wobei die genannten Ringlieder durch zwei Bindungen voneinander getrennt sind, durch eine C-2-5-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden,

wobei in den vorstehend genannten C3-6-n-Alkylenbrücken und C2-5-n- Alkylenbrücken eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander mit der Maßgabe, dass zwei Sauerstoff- und zwei Schwefelatome nicht direkt miteinander verknüpft sind, jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein können oder/und ein Kohlenstoffatom durch Rb substituiert sein kann,

Ra ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte d-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3-6-Alkinyl- oder Cyclo-C3.7-alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoff atom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann,

Rb ein Halogenatom, eine eine lineare oder verzweigte d-6-Alkyl-, C-2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Cyclo-C3-7-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-Ci-6-alkyl-, Ci_6-Alkoxy-, C1.6-Alkoxy-C-ι-6-alkyl-, Amino-, Ci_6-Alkyl-amino- oder Di-Ci-6-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-Ci-6-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,

mit den Maßgaben, dass

(i) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als fünf Heteroatome als Ringglieder enthält,

(ii) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als zwei Carbonylgruppen als Ringgiieder enthält und

(iii) eine an ein gesättigtes Kohlenstoffatom in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied eines bi- oder tricyclischen Heterocyclus der Gruppe Q gebundene Gruppe Rb nicht die Bedeutungen einer Hydroxy-, C-i-6-Alkoxy-, Amino-, Ci-6-Alkyl-amino- oder Di-Ci-6-Alkyl-aminogruppe annimmt, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A, X, R1, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten oder fünften Ausführungsform erwähnt definiert sind und

Q ein über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus einem Ring A und einem Ring B, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom mit dem Ring A kondensiert ist, wobei die Ringe A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus

einem 5-gliedrigen, gesättigten, ein- oder zweifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder

einem 6-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder

einem 7-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder

wobei mindestens einer der kondensierten Ringe A und B mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthält,

ein oder zwei Methylengruppen als Ringglieder in den 5- bis 7-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,

ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder der Ringe A und B durch Rb substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

zwei an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom als Ringlieder der Ringe A oder B gebundene Wasserstoffatome durch eine C-3-5-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, oder

ein an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes A und ein weiteres, an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes B gebundenes Wasserstoffatom, wobei die genannten Ringlieder durch zwei Bindungen voneinander getrennt sind, durch eine C-2-4-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden,

wobei in den vorstehend genannten C3.5-n-Alkylenbrücken und C-2-4-n- Alkylenbrücken eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander mit der Maßgabe, dass zwei Sauerstoffatome nicht direkt miteinander verknüpft sind, jeweils durch eine >NRa-Gruppe oder ein ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oder/und ein Kohlenstoffatom durch Rb substituiert sein kann,

Ra ein Wasserstoff atom, eine lineare oder verzweigte Ci_3-Alkyl-, C3-Alkenyl-, C3-Alkinyl- oder Cyclo-C3-6-alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann,

Rb ein Halogenatom, eine eine lineare oder verzweigte C-|.3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C-2-3-Alkinyl-, Cyclo-C3-6-alkyl-, Cyano-, Hydroxy-, Hydroxy-C-i.3-alkyl-, C-ι-3-Alkoxy-, Ci.3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Amino-, Ci_3-Alkyl-annino- oder Di-Ci-3-Alkyl-aminogruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann und die beiden Alkylgruppen der Di-Ci.3-Alkyl-amino-Substituenten unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes miteinander verknüpft sein können,

mit den Maßgaben, dass

(i) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als drei Heteroatome als Ringglieder enthält,

(ii) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthält und

(iii) eine an ein gesättigtes Kohlenstoffatom in α-Position zu einem durch die Gruppe Ra substituierten, gesättigten Stickstoffatom, einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied eines bi- oder tricyclischen Heterocyclus der Gruppe Q gebundene Gruppe Rb nicht die Bedeutungen einer Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, Amino-, Ci-3-Alkyl-amino- oder Di-Ci-3-Alkyl-aminogruppe annimmt,

deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A, X, R1, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten oder fünften Ausführungsform erwähnt definiert sind und

Q ein über ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom gebundener Heterocyclus bestehend aus einem Ring A und einem Ring B, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein benachbartes Stickstoffatom mit dem Ring A kondensiert ist, wobei die Ringe A und B mit der Maßgabe, dass A ein 5- oder 6-gliedriger Ring und B ein 6- oder 7-gliedriger Ring ist, ausgewählt sind aus

einem 5-gliedrigen, gesättigten, ein- oder zweifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoffatom, die nicht direkt miteinander verknüpft sein können, darstellen und maximal ein Ringglied ein Schwefelatom bedeutet, oder

einem 6-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoffatom, die nicht direkt miteinander verknüpft sein können, darstellen und maximal ein Ringglied ein Schwefelatom bedeutet, oder

einem 7-gliedrigen, gesättigten, ein-, zwei- oder dreifach ungesättigten Carbocyclus, in dem ein, zwei oder drei Ringglieder unabhängig voneinander jeweils durch eine >NRa-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder, im Fall ungesättigter Ringglieder, durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, wobei maximal zwei Ringglieder Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und diese nicht direkt miteinander verknüpft sein können, oder wobei mindestens einer der kondensierten Ringe A und B mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthält,

ein oder zwei Methylengruppen als Ringglieder in den 5- bis 7-gliedrigen Ringen A und B jeweils unabhängig voneinander durch Carbonylgruppen ersetzt sein können,

ein oder zwei Kohlenstoffatome als Ringglieder der Ringe A und B durch Rb substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

zwei an benachbarte Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder ein Kohlenstoff- und ein benachbartes Stickstoffatom als Ringlieder der Ringe A oder B gebundene Wasserstoffatome durch eine C3.4-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden, oder

ein an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes A und ein weiteres, an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom als Ringlied des Ringes B gebundenes Wasserstoffatom, wobei die genannten Ringlieder durch zwei Bindungen voneinander getrennt sind, durch eine C-2-3-n-Alkylenbrücke ersetzt sein können und so einen Tricyclus bilden,

wobei in den vorstehend genannten C3-4-n-Alkylenbrücken und C2-3-n- Alkylenbrücken eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch Rb substituiert sein kann,

Ra ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Ci_3-Alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann,

Rb ein Halogenatom oder eine eine lineare oder verzweigte C-ι_3-Alkylgruppe bedeutet, in der jedes Wasserstoffatom, sofern es sich nicht in α-Position zu einem Stickstoffatom befindet, durch Fluor ersetzt sein kann, mit den Maßgaben, dass

(i) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als drei Heteroatome als Ringglieder enthält,

(ii) die Gruppe Q insgesamt nicht mehr als zwei Carbonylgruppen als Ringglieder enthält und

deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I)1 in denen

A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R2 das Wasserstoffatom oder

eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C3.7-alkyl-, Cyclo-C-3_7-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Ci-6-Alkylamino-, Di-(Ci-6-alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-, Ci-6-AIkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, C-i-β-Alkylamino-, 4-MorpholinyI-gruppe substituiert sein kann,

wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl- und Pyridinylreste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch C-i-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci_3-Alkyl- amino-Ci-3-alkyl-, Di-(Ci-3-Alkyl)-amino-Ci_3-alkyl-, Ci-3-AIkylcarbonylamino-, Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-a-alkylamino-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Ci-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R3 das Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellen oder

R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in der

Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,

q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder

q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,

R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, C-M-Alkyl-amino-, Di-(C-ι-4-Alkyl)- alkylamino-, Ci-6-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl-, C-ι-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Ci-3-alkyl- oder Ci-6-Alkoxycarbonyl- C-ι-3-alkylgruppe substituierte Cyclo-Cs-yalkyl- oder Cyclo-C3-7-alkenylgruppe, eine Amino-C2-7-alkyl-, Ci-4-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(Ci-4-Alkyl-amino)- C-2-7-alkyl-, Ci-4-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Ci-4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci^-Alkyl-aminocarbonyl-C^s-alkyl-, Di-(Ci-4-Alkyl)- aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkoxycarbonyl-, Ci-6-Alkoxycarbonyl-Ci..3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Ci.3-alkylgruppe, eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine C-i-3-Alkyl-, Ci_3~Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C-u-Alkyl-amino-, Di-(C-|.4-Alkyl)- amino- Amino-Ci_3-alkyl-, Ci.Mlkyl-amino-Ci-3-alkyl-, Di-(C1-4-Alkyl)-amino- Ci-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,

ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 7-gliedrigen Oxaza-, S,S-Dioxothiaza- oder Diazacycloalkylgruppe und einer 7- bis 9-gliedrigen Azabicycloalkylgruppe,

wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind,

in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und

die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocycien ein- oder zweifach durch Hydroxy-, Ci-3-AlkyI- oder Hydroxy-C-ι-3-alkylgruppen oder einfach durch eine Benzyl-, Cyclo-C3-6-alkyl-, Hydroxycyclo-Cs-e-alkyl-, Cyclo- C3-6-alkyl-Ci-3-alkyl, Ci.4-Alkylcarbonyl-, Ci.4-AIkylcarbonyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-, Ci-4-Alkoxy-, Amino-, C-ι-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4-AlkyI)-amino-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-carbonyl-, Ci-3-Alkoxycarbonyl- carbonyl-, Hydroxycarbonyl-Ci-3-alkyl-, C-i-s-Alkoxycarbonyl-C-i-s-alkyl-, Hydroxycarbonyl-C-i-s-alkylcarbonyl-, C-i-s-AIkoxycarbonyl-C-i-s-alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-4-alkyl)-aminosulfonyl-, C1 g-Alkylsulfonyl-, Cyclo-Cs-r-alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci^-Alkylaminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Hydroxyaminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, C-i-s-Alkoxyaminocarbonyl-Ci-s-alkyl- oder Hydroxy-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkylgruppen substituiert sein können,

oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, Ci-4-Alkyl-aminomethyl- oder Di-(Ci-4-Alkyl)-aminomethylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, einen d-3-Alkylrest oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Eiektronenpaar,

R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, eine Amino-, C-i-3-Alkylamino- oder Di-(Ci.3-Alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden C-i-3-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und

R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C-i-3-Alkylgruppe darstellen,

bedeuten,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,

alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine zehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindun¬ gen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R2 das Wasserstoffatom oder

eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclo-C-3-7-alkyl-, Cyclo-C-s-r-alkenyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Ci-6-Alkylamino-, Di-(Ci-6-alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-, Ci_6~Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, C-i-6-Alkylamino-, 4-Morpholinylgruppe substituiert sein kann,

wobei die in den für R2 vorstehend definierten Gruppen genannten oder als Substituenten enthaltenen Phenyl- und Pyridinylreste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Halogen, durch C-i-3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Ci_3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Amino-C-ι-3-alky!-, C-i-3-AlkyI- amino-C-i-3-alkyl-, DKCi-s-AlkyO-amino-C-i-s-alkyl-, C-i-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-s-Alkylcarbonyl-Ci-s-alkylamino-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Ci-3-Alkyl)-aminocarbonyl-gruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

R3 das Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-A!kylgruppe darstellen oder

R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in der

Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,

q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder

q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,

R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Ci,4-Alkyl-amino-, Di-(Ci-4-Alkyl)- alkylamino-, Ci-6-Alkyi-, Cyclo-Cs-y-alkyl-, Cyclo-C-a.y-alkenyl-, Amino-C2-7-alkyl-, Ci-4-Alkyl-amino-C2-7-alkyl-, Di-(Ci-4-Alkyl-amino)-C2-7-alkyl-, Ci-4-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(Ci.4-Alkyl)-aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci- ^Alkyl-aminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-4-Alkyl)-aminocarbonyl-Ci.3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-6-Alkoxycarbonyl-, Ci_6-Alkoxycarbonyl-Ci. 3-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Ci.3-alkylgruppe,

eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Ci.3-Alkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, C-u-Alkylamino-, Di-(Ci-4-Aikyl)- amino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-4-Alkylamino-Ci..3-alkyl-, Di-(Ci-4-Alkyl)-amino- Ci-3-alkyl-gruppe substituiert sein können,

ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 4- bis 7-gliedrigen Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 7-gliedrigen Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe und einer 7- bis 9- gliedrigen Azabicycloalkylgruppe,

wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind, in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und

die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach, durch Ci_3-Alkylgruppen oder eifach durch eine Benzyl-, Cyclo-C-3-6-alkyl-, Cyclo-C-3-6-alkyl-C-ι-3-alkyl, Ci-4- Alkylcarbonyl-, Hydroxy-, Ci-4-AIkOXy-, Amino-, Ci-4-Alkylamino-, Di-(Ci-4- Alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-, Ci-3-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl- Ci.3-alkyl-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-Ci-s-alkyl- oder C^-Alkylsulfonyl-gruppen substituiert sein können,

oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, Ci^-Alkylaminomethyl- oder Di-(Ci.4-Alkyl)-aminomethylgruppe,

R5 ein Wasserstoffatom, einen Ci-3-Alkylrest oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar,

R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Ci_3-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, eine Ci.3-Alkylamino- oder Di-(Ci_3-Alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden Ci.3-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und

R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellen,

bedeuten,

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, jede in den vorstehend definierten Resten enthaltene Methingruppe mit einem Fluoratom, jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratömen substituiert sein kann sowie zwei an ein Stickstoffatom gebundene Alkyl- und Alkenylgruppen unter Ausbildung eines A- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können,

alle in den vorstehend definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Halogen, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine elfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R2 das Wasserstoffatom oder

eine Phenylmethylgruppe oder eine C-2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Ci-β-Alkylamino-, Di-(C-ι-6-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann,

wobei die vorstehend erwähnte Phenyl- und Phenylmethylgruppe zusätzlich an einem aromatischen Kohlenstoffatom durch Halogen, durch Ci-3-Alkyl-, Ci_3-Alkoxy-, Amino-C-i-3-alkyl-, Ci.3-Alkylamino-C-,.3-alkyl- oder Di-(C1.3-Alkyl)- amino-Ci-3-alkyl-gruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R3 das Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellen oder

R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in der

Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,

q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder

q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,

R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Ci_4-Alkyl-amino-, Di-(Ci-4-AlkyI)- alkylamino-, C1-6-Alkyl-, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxycarbonyl-, C-ι-6-Alkoxycarbonyl-, Hydroxycarbonyl-Ci-3-alkyl- oder Ci-6-Alkoxycarbonyl- Ci-3-alkylgruppe substituierte Cyclo-C3.7-alkyl- oder Cyclo-C3-7-alkenylgruppe, eine Amino-C-2-7-alkyl-, C^-Alkyl-amino-C^-alkyl-, Di-(C1-4-Alkyl-amino)- C2-7-alkyl-, C-t-6-Alkoxycarbonyl-, C-i.e-Alkoxycarbonyl-C-i-s-alkyl- oder Hydroxycarbonyl-Ci-3-alkylgruppe,

eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-AIkOXy-, Amino-, Ci.4-Alkyl-amino-, Di-(Ci-4-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann, ein Heterocyclus ausgewählt aus einer 6- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, einer 6- bis 7-gliedrigen S,S,Dioxothiaza- und Diazacycloalkylgruppe und einer 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,

wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an Y1 in Formel (II) gebunden sind,

in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom verknüpfte Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und

die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen ein- oder zweifach durch eine Hydroxy-, C-ι_3-Alkyl- oder Hydroxy-Ci-3-alkylgruppe, durch eine Benzyl-, CycIo-C3-6-alkyl-( Hydroxy-C-s-β-cycloalkyl-, Cyclo- C3-6-alkyl-Ci-3-alkyl, Ci-s-Alkylcarbonyl-C-i-s-alkyl-, Amino-, Ci-4-Alkylamino- oder Di-(Ci-4-Alkyl)-amino-, Hydroxycarbonyl-carbonyl-, Ci-6-Alkoxycarbonyl- carbonyl-, Hydroxycarbonyl-C-i-s-alkylcarbonyl-, d-3-Alkoxycarbonyl- C-i-3-alkylcarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci_4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci_4-alkyl)- aminosulfonyl-, Cyclo-Cs-T-alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci^-Alkylaminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-4-alkyl)-aminocarbonyl-Ci.3-alkyl-, Hydroxyaminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkoxyaminocarbonyl-Ci-s-alkyl- oder Hydroxy^Ci-s-alkylJ-aminocarbonyl-Ci-s-alkylgruppen substituiert sein können,

oder auch, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt die Hydroxycarbonyl-, Aminomethyl-, C-i-4-Alkyl-aminomethyl- oder Di-(Ci-4-Alkyl)-aminomethylgruppe,

R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar,

R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Ci_3-Alkylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, eine Ci-3-Alkylamino- oder Di-(Ci-3-Alkyl)-aminogruppe, wobei die beiden Ci-3-Alkylgruppen unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein können und

R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe darstellen,

bedeuten, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine zwölfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Ci-6-Alkylamino-, Di-(Ci-6-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann,

wobei die vorstehend genannte Phenyl- und Phenylmethylgruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom durch eine Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino- C-i-3-alkyl- oder Di-(Ci-3-Alkyl)-amino-Ci_3-alkylgruppe substituiert sein kann,

R3 das Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe oder

R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe,

R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom und

(a) Y1 das Kohlenstoffatom,

q und r die Zahlen 0 oder 1 ,

R4 das Wasserstoffatom,

eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl¬ oder Methoxygruppe substituiert sein kann,

eine Hydroxy-, 2-Diethylamino-ethyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, A- Amino-piperidin-1 -yl-, 4-Methylamino-piperidin-1 -yl-, 4-Dimethylamino- piperidin-1-yl-, 4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy- piperidin-1-yl-, 4-Methoxy-piperidin-1-yI-, 4-Hydroxy-4-methyl- piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy-4-trifluormethyl-piperidin-1-yl-, 4-Ethyl- 4-hydroxy-piperidin-1-yl-, 4,4-Dimethylpiperidin-1 -yl-, 4-Amino-4-methyl- piperidin-1-yl-, 4-Hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidin1-yl-, 3-Amino- piperidin-1 -yl-, 3-Methylamino-piperidin-1 -yl-, 3-Dimethylamino- piperidin-1-yl-, Perhydro-azepin-1-yl-, Perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-, A- Methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-, 1 -Methyl-piperidin-4-yI-, Piperidin-4- yl-, 1 -Ethylpiperidin-4-yl-, 1 -(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropyl-piperidin^-yl-, 1 -CyclopropyImθthyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylmethyl- piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 5 1 -Ethoxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylethylcarbonyl- piperidin-4-yl-, i -Ethoxycarbonylethylcarbonyl-piperidin^-yl-, 1 -Methylsulfonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Aminosulfonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbamoylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -(Hydroxy-methyl- carbamoyl)-piperidin-4-yl-, 1-(Methoxycarbamoyl-methyl)-piperidin-4-yl-, 10 Piperazin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-, 4-Methylsulfonyl- piperazin-1 -yl-, 4-Aminosulfonyl-piperazin-1 -yl-, 4-Cyclopropylmethyl- piperazin-1 -yl-, 4-Ethyl-piperazin-1 -yl-, 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin- 1 -yl-, 4-Cyclopropyl-piperazin-1-yl-, 4-Hydroxycarbonylmethyl- , s piperazin-1-yl-, 4-Ethoxycarbonylmethyl-piperazin-1-yl-, 15 4-Hydroxycarbonylethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethoxycarbonylethyl- piperazin-1 -yl-, 4-Hydroxycarbonylethylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethoxycarbonylethylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, 1 ,2-Dimethyl-piperazin- 1-yl-, 3-Methyl-piperazin-1-yl-, 3,4,5-Trimethyl-piperazin-1-yl-, 3,5- Dimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3,4-Trimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3-Dimethyl- 20 piperazin-1-yl-, 3,3,4,5,5-Pentamethyl-piperazin-1-yl-, 3,3,5,5- Tetramethyl-piperazin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-piperidin-1-yI-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Azetidin-1 -yl-, 1 -(MethoxycarbonylmethyI)-piperidin-4-yl-, 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)- 25 piperazin-1 -yl-, i-Hydroxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl- oder 4-Hydroxycarbonylmethyl-piperazin-1 -yl-gruppe, und

R5 ein Wasserstoffatom, oder

30 (b) Y1 ein Stickstoffatom,

q und r die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom,

eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,

eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Diethylamino-propyl-, 1- Chinuclidin-3-yl-, Piperidin-4-yl-, 1 -Methyl-piperidin-4-yI-, 1-Ethyl- piperidin-4-yl-, 1-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclo pro pyl- piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropylmethyl-piperidin-Φ-yl-, 1 -Hydroxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylmethyl- piperidin-4-yl-, 1-Hydroxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Hydroxycarbonylethylcarbonyl- piperidin-4-yl-, 1 -Ethoxycarbonylethylcarbonyl-piperidin^-yl-, 1 -Ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Methylsulfonyl-piperidin-4-yl-, 1 -Aminosulfonyl-piperidin^-yt»1; Tetrahydropyran-4-yl-, ^Methyl-8-aza- bicydo[3.2.1]oct-3-yl-, 5-Methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl- oder 1 -Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl-gruppe und

R5 ein freies Elektronenpaar darstellen,

bedeuten, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine dreizehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A, X, Q und R1 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Ci_6-Alkylamino-, Di-(Ci-6-Alkyl)-amino-gruppe substituiert sein kann,

wobei die vorstehend genannte Phenyl- und Phenylmethylgruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom durch eine Amino-Ci.3-aikyl-, Ci-3-Alkylamino- Ci_3-alkyl- oder Di-(Ci.3-Alkyl)-amino-Ci.3-alkylgruppe substituiert sein kann,

R3 das Wasserstoffatom oder eine Ci^-Alkylgruppe oder

R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel

in der

R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe,

R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom und

(a) Y1 das Kohlenstoffatom,

q und r die Zahlen 0 oder 1 ,

R4 das Wasserstoffatom,

eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,

eine Hydroxy-, 2-Diethylamino-ethyl-, Amino-, Methylamine»-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, 4- Amino-piperidin-1-yl-, 4-MethyIamino-piperidin-i-yl-, 4-Dimethylamino- piperidin-1-yl-, 3-Amino-piperidin-i-yl-, 3-Methylamino-piperidin-1-yl-, 3- Dimethylamino-piperidin-1 -yl-, Perhydro-azepin-1 -yl-, Perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl-, 1-Methyl-piperidin- 4-yl-, Piperidin-4-yl-, 1 -Ethylpiperidin-4-yl-, i-Cyclopropyl-piperidin-4-yl-, i-Cyclopropylmethyl-piperidin^-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl-piperazin- 1 -yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Ethyl-piperazin-1 -yl-, 4- Cyclopropyl-piperazin-1-yl-, 1 ,2-Dimethyl-piperazin-i-yl-, 3-Methyl- piperazin-1-yl-, 3,4,5-Trimethyl-piperazin-1-yl-, 3,5-Dimethyl-piperazin- 1 -yl-, 3,3,4-Trimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3-Dimethyl-piperazin-1 -yl-, 3,3,4,5,5-Pentamethyl-piperazin-1-yl-, 3,3,5,5-Tetramethyl-piperazin-1- yl-, Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Azetidin-1-yl-, 1 -(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -(Ethoxycarbonylmethyl)- piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1-yl-, 1-Hydroxycar- bonylmethyl-piperidin-4-yl- oder 4-Hydroxycarbonylmethyl-piper- azin-1-yl-gruppe, und

R5 ein Wasserstoffatom, oder

(b) Y1 ein Stickstoffatom,

q und r die Zahlen 1 oder 2,

R4 das Wasserstoffatom,

eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils durch ein Halogen, durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Methyl¬ oder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2- Diθthylamino-propyl-, 1 -Chinuclidin-3-yl-, 1 -Piperidin-4-yl-, 1-Methyl- piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 1 -Cyclopropyl-piperidin^-yl-, 1- Cyclopropylmethyl-piperidin^-yl-, 1 -Hydroxycarbonylmethyl-piperi- din-4-yl- oder 1-Ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4-yl-gruppe und

R5 ein freies Elektronenpaar darstellen,

bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bestehen in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

Q, R1, R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten, achten, neunten, zehnten, elften oder zwölften Ausführungsform erwähnt definiert sind und

A und X jeweils ein Sauerstoffatom darstellen,

deren Tautomere, deren isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine vierzehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A und X jeweils ein Sauerstoffatom darstellen, R1 eine 1 ,3,4,5-Tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on-3-yl-, 3,4-Dihydro-1/-/-chinazolin-2- on-3-yl-, 5-Phenyl-2,4-dihydro-1 ,2,4-triazol-3-on-2-yl-, 1 ,3-Dihydro-imidazo[4,5-cJ- chinolin-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-naphth[1 ,2-αf]imidazol-2-on-3-yl-, 1 ,3-Dihydro-benz- imidazol-2-on-3-yl-, 4-Phenyl-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on-1-yl-, 3,4-Dihydro-1/-/-thieno- [3,2-c/]pyrimidin-2-on-3-yl- oder 3,4-Dihydro-1H-thieno[3,4-c/]pyrimidin-2-on-3-yl-grup- pe oder zusammen mit dem Piperidinring in Formel (I) die 1 ',2'-Dihydro-2'-oxospiro- 4H-3 ', 1 -benzoxazin '-4,4 '-piperidin-1 -yl-gruppe bedeutet,

und R2 und R3 wie vorstehend unter der ersten oder zweiten Ausführungsform erwähnt definiert sind,

wobei die vorstehend unter R1 erwähnten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,

und wobei alle in den unter R1 definierten Resten erwähnten oder enthaltenen aromatischen und heteroaromatischen Reste und Molekülteile zusätzlich durch Halogenatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

und wobei bei dieser und allen voranstehend genannten Ausführungsformen jeweils den Verbindungen, in denen

Q wie unter der siebten Ausführungsform erwähnt definiert ist,

eine herausragende Bedeutung zukommt,

den Verbindungen, in denen

Q wie unter der achten Ausführungsform erwähnt definiert ist,

eine besonders herausragende Bedeutung zukommt,

deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine fünfzehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen

A und X jeweils ein Sauerstoffatom bedeuten,

R1 wie vorstehend unter der fünften Ausführungsform definiert ist,

Q wie vorstehend unter der achten Ausführungsform definiert ist,

und wobei bei dieser und allen voranstehend genannten Ausführungsformen jeweils den Verbindungen, in denen

R2 und R3 wie vorstehend unter der neunten oder zehnten Ausführungsform definiert sind, eine herausragende Bedeutung zukommt,

den Verbindungen, in denen R2 und R3 wie vorstehend unter der elften Ausführungsform definiert sind, eine besonders herausragende Bedeutung zukommt,

und den Verbindungen, in denen R2 und R3 wie vorstehend unter der zwölften Ausführungsform definiert sind, eine ganz besonders herausragende Bedeutung zukommt,

deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine sechzehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A und X jeweils ein Sauerstoffatom darstellen,

R1 wie unter der fünften Ausführungsform erwähnt definiert ist,

Q wie unter der achten Ausführungsform erwähnt definiert ist,

R2 und R3 wie unter der zwölften Ausführungsform erwähnt definiert sind,

deren Tautomere, deren isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Für Q kommen beispielsweise die in Tabelle I genannten bi- und tricyclischen Heterocyclen in Frage, wobei diese an einem gesättigten Stickstoffatom durch die Gruppe Ra und, unabhängig hiervon, im Kohlenstoffgerüst durch die Gruppe Rb substituiert sein können und

Ra' die Methyl-, Ethyl- oder 2,2,2-TrifluorethyIgruppe und

Rb das Chlor- oder Bromatom, die Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluor- methoxy-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylamino-gruppe bedeutet.

Q kann in allen vorstehend genannten Ausführungsformen die Bedeutungen der in Tabelle I gezeigten Reste, entweder unsubstituiert wie explizit gezeigt oder, wie oben erwähnt, fakultativ substituiert durch die Reste Ra' oder/und Rb, annehmen.

Tabelle I:

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I)

seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:

H-

H-

-

H-

-

H-

Struktur Name

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/:?)- 1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- (291) oxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(1-methansulfonyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl- ester

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)- (292) 1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(1'-sulfamoyl- 4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-ethyiester

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- (293) oxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(4-sulfa- moyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-ethyl-

ester

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yI)-piperidin-1-carbonsäure-(f?)- 1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- (294) oxazol-6-yimethyl)-2-oxo-2-[4-(1-sulfa- moyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl-

ester

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-

1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- (295) oxazol-6-ylmethyl)-2-(1'-ethoxycarbonyl- methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl- ester

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 2-(1 '-carboxymethyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)- (296) 1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-

1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- (297) oxazol-6-ylmethyI)-2-[4-(4-ethoxycarbonyl- methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-

oxo-ethylester

-

'-

'-

'-

H-

'-

I-

'-

deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze, wobei den Verbindungen

(1 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (/?)-1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-yimethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethylester,

(2) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piper azin-1-yl)-piperi- din-1 -yl]-2-oxo-ethylester,

(3) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin -1-yl)-piperidin- 1 -yI]-2-oxo-ethylester,

(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1I -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,

(5) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1/-/-benzimidazol- 5-ylmethyl)-2-oxo- ethylester,

(6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperi- din-1-yl)-ethylester, (7) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(2,7-dimethyl-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-meth yl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,

(8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(7-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmethyl )-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,

(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1 -(2-cyclopropyl-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,

(10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]~1 -(7-methyl-2-trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(11 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(2-methoxy-7-methyl-1/-/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4 -(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,

(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(8-mθthyl-chinoxalin-6-yl- methyl )-2-oxo-ethylester,

(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-{2-[(Z)-cyanimino]-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazo l-5-ylmethyl}-2- [4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyleste r,

(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (/?)-1 -(7-methyl-1 H-benztriazol-5-ylmethyl)~2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,

(15) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (/^^-(i'-methansulfonyl^^'-bipiperidinyl-i-yO-i-Cy-methyl-IH -benzimidazol- 5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(16) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (/?)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2- [4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-"ethyleste,

(17) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2- [4-(1-methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,

(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-2-(4-amino-4-methyl-1 )4I-bipiperidinyl-1'-yl)-1-(4-methyl-2-oxo-2)3-dihydro- benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(19) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (RJ-i^-methyl^-oxo^.S-dihydro-benzoxazol-e-ylmethyO^-oxo^-CI '-sulfa- moyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-ethylest,

(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (/?)-2-(1'-methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(4-meth yl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4 -(1 -methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,

(22) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dim6thyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl) -2-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,

(23) 4~(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl) -2-(1'-methyl- 4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester,

(24) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (/?)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl )-2-(4-hydroxy- 1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-ethylester,

(25) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl )-2-oxo-2-(1'-sul- famoyl-4,4MDipiperidinyl-1-yl)-ethylester,

(26) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl )-2-(1'-methan- sulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester,

(27) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl) -2-[4-(8-methyl- δ-aza-bicycloCS^.Iloct-S-yO-piperazin-i -y^^-oxo-ethylester,

(28) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazθpin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyI-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyI) -2-oxo-2-(4-pi- perazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethylester,

(29) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-4,4I-bipiperidinyl-1-yl-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihy dro-benzoxazol- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(30) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl) -2-oxo-2-(4-pi- peridin-4-y!-piperazin-1 -yl)-ethylester,

(31 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yI)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3- d i hyd ro-benzoxazoI-6-yl methyl )-2-oxo-ethylester, (32) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (RJ-i-CS^-dimethyl^-oxo^.S-dihydro-benzoxazol-β-ylmethyO^-C r-ethoxy- carbonylmethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethylester,

(33) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3~benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-( 1 '-carboxymethyl-4 ,4'-bipiperid inyl- 1 -yl )- 1 -(3 ,4-d imethyl-2-oxo-2 ,3-d i- hydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(34) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (f?)-2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(35) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (r?)-2-[4-(4-cyclopropyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(36) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(4-cyclohexyl-piperazin-1-yl)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-benz- oxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(37) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (/?)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl )-2-oxo-2-[4- (tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester,

(38) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl) -2-(4-hydroxy- 4-hydroxymethyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-θthylester,

(39) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (f?)-1-(2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (40) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (f?)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-pipera- zin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,

(41 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (^^-(i'-methyM^'-bipiperidinyl-i-yO-i^δ-methyl^.S-dihydro-i ^-benzdioxin- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(42) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-2-(4-hydroxy-1 ^'-bipiperidinyl-i'-yO-i^δ-methyl^.S-dihydro-i ,4-benzdi- oxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(43) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-(4-morpholin-4-yl- piperidin-1 -yl)-2-oxo-ethylester,

(44) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(5-oxo- perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylester,

(45) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(1I-ethoxycarbonylmethyI-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8 -methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(46) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (/?)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperi- din-4-yl)-pipθrazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,

(47) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R^-i ^'-bipiperidinyl-i'-yl-i^δ-methyl^.S-dihydro-i^-benzdioxin- e-yl- methyl)-2-oxo-ethylester,

(48) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-2-[4-(8-methy]-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-piperazin- 1-yl]-1-(8-methyl-2,3- dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(49) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (^^-^-(δ-methyl^.δ-diaza-bicyclop^.ijhept^-ylJ-piperidin-i -ylJ-i-Cδ-methyl- 2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(50) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(1 -aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-piperazin-1 -yl]-1 -(8-methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(51) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [R)- 1 -(8-methyl-2 , 3-d ihyd ro- 1 ,4-be nzd ioxi n-6-yl methyl )-2-oxo-2-(4-pi perazin- 1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethylester,

(52) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin- 4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester,

(53) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(1 l-carboxymethyl-4)4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methy!-2>3- dihydro-1 )4- benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(54) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-2-(4-amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-θthylester,

(55) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-2-(1 '-methansulfonyl^^'-bipiperidinyl-i -yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(56) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-[4-(4-methansulfonyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(8-methyl-2,3-di- hydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester,

(57) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)- 1 -(8-methyl-imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 - yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester,

(58) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(8-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl- methyl )-2-oxo-ethylester ,

(59) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)- 1 -(8-methyl-imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-ylmethyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,

deren Enantiomeren, deren Diastereomeren und deren Salzen eine herausragende Bedeutung zukommt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt:

(a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind:

Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind. Vor Durchführung der Reaktion können in einer Verbindung der Formel (III) und/oder in den Resten R2 und R3 des Amins der Formel HNR2R3 gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Aminofunktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach dem Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden. Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethyl- amino-propyl)-carbodiimid, O-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V-Λ/\ΛMetramethyluronium- hexa-fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhex afluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +300C, bevorzugt -20 und +250C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase /V-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base) bevorzugt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951 )), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäu- reisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -2O0C und +250C, bevorzugt zwischen 00C und +25°C.

(b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind:

Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3,

in denen alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-lmidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1 ,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1 ,2,3-Triazol-1-yl-, 1H- 1 ,2,3,4-TetrazoM-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1/-/)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1/-/-Benzo-triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet. Vor Durchführung der Reaktion können in einer Verbindung der Formel (IV) und/oder in den Resten R2 und R3 des Amins der Formel HNR2R3 gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Aminofunktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach dem Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent. einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -500C und +12O0C, bevorzugt -1O0C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, Λ/-Ethyldiisopropylamin, Λ/-Ethyldicyclohexylamin, 1 ,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diaza-bicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, /V-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali¬ oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vor¬ handen, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.

Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (-)- Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (fi)-(+)-1- Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Lösliehkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender, diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Die als Ausgangsverbindungen benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel (III) sind durch Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel

in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel

in der Y1 und Y2 nucleofuge Gruppen bedeuten, die gleich oder verschieden sein können, bevorzugt das Chloratom, die p-Nitrophenoxy- oder Trichlormethoxy- Gruppe, falls A das Sauerstoffatom darstellt, oder das Chloratom, falls A das Schwefelatom bedeutet,

und mit Verbindungen der allgemeinen Formel

in der X und Q wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, beispielsweise eine Ci-6-Alkyl- oder Benzylgruppe, wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sein können und die Benzylgruppe durch ein oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann. Bevorzugt ist für Z1 die Methyl-, Ethyl-, ferf-Butyl oder Benzylgruppe. Vor Durchführung der Reaktion können im Rest R1 einer Verbindung der Formel (V) und/oder in einer Verbindung der Formel (VII) gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Aminofunktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach dem Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.

In einer ersten Stufe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan, THF, Pyridin oder deren Mischungen, bei einer Temperaturzwischen -20 bis 5O0C in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, mit den Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel (VI) zur Reaktion gebracht. Die dabei entstehende Zwischenstufe kann aufgereinigt oder ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. Die Umsetzung dieser Zwischenstufen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt ebenfalls in einem der oben genannten Lösungmittel, und bei den oben 5 genannten Temperaturen, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, mit oder ohne Zusatz eines Aktivierungsreagenz, wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin. Zur Aktivierung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) auch mittels eines Metallhydrides, wie z.B. NaH oder KH, deprotoniert werden, wobei in diesem Fall auf die Gegenwart der Base oder des Aktivierungsreagenzes verzichtet werden 0 kann.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (V) und (VI) sind entweder käuflich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.

5 Falls die Gruppe X in Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) das Sauerstoffatom darstellt, können die für die Synthese benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel

o aus Verbindungen der allgemeinen Formel

gewonnen werden, wobei Q in beiden Formeln wie eingangs erwähnt definiert ist. 5 Durch Diazotierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit einem geeignetem Diazotierungsreagenz, bevorzugt Natriumnitrit in sauren Milieu, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) erhalten werden. Bei Einsatz enantiomerenreiner Verbindungen werden die entsprechenden enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen erhalten, wobei die Reaktion unter Retention der Konfiguration abläuft.

Ein alternativer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), sofern Q nicht über ein Stickstoffatom gebunden ist, besteht in der Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel (X) mit N-Acetylglycin in Acetanhydrid als Lösungsmittel in Gegenwart von Alkaliacetat, bevorzugt Natrium- oder Kaliumacetat bei geeigneter Temperatur, bevorzugt bei 80-1300C.

Die primär entstehenden Azlactone werden ohne Isolierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) hydrolysiert. Durch weitere Umsetzung in Gegenwart von wässrigen Mineralsäuren, wie Schwefel, Phosphor- oder Chlorwasserstoffsäure, bevorzugt jedoch von Chlorwasserstoffsäure, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) erhalten. Diese werden dann mit geeigneten Reduktionsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) überführt.

Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydride, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid verwendet werden. Weitere Reduktionsmittel stellen Chlordialkylborane, wie Chlordicyclohexylboran, dar. Werden chirale Chlordialkylborane, wie z.B. B- Chlordiisopinocampheylboran benutzt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in enantiomerenreiner Form isoliert werden.

Sofern Q nicht über ein Stickstoffatom gebunden ist, besteht ein weiterer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in der Alkylierung von Verbindungen der Formel

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Q ( HaI . (XiV)

in der HaI ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, und Q wie eingangs erwähnt definiert sind, in Analogie zu literaturbekannten Methoden (Michael T. Crimmins, KyIe A. Emmitte und Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]). Die entstehenden diastereomeren Produkte können dann mit Hilfe physikochemischer Methoden, bevorzugt mit Hilfe chromatographischer Methoden oder Umkristallisation, getrennt werden. Die hydrolytische Abspaltung des chiralen Auxiliars und Abspaltung der Benzylschutzgruppe eröffnet ebenfalls einen Zugang zu enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (VII). Die weitere Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt im alkoholischen Milieu, bevorzugt in Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann alternativ durch Umsetzung in alkoholischen Lösungsmitteln, bevorzugt Methanol, mit Thionychlorid erfolgen.

Falls die Gruppe X in Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) das Schwefelatom darstellt, können die für die Synthese benötigten Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel

in der Q wie eingangs erwähnt definiert ist und Zi eine wie unter' Verfahren (a) beschriebene Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) gewonnen werden, in der X das Sauerstoffatom darstellt.

Durch eine Mitsunobu-Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit Ci-6-Alkylthiocarbonsäuren, wobei die Alkylkette linear oder verzweigt sein kann diese bevorzugt jedoch die Methylgruppe darstellt, werden die entsprechenden Alkylthiocarbonsäureester dieser Verbindungen erhalten. Diese können nach bekannten Methoden zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) hydrolysiert werden (Bert Strijtveen und Richard M. Kellogg, J.Org. Chem. 51 , 3664-3671 [1986]).

Alle Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die primäre oder sekundäre Amino-, Hydroxy- oder Hydroxycarbonylfunktionen enthalten, werden bevorzugt aus mit Schutzgruppen versehenen Vorstufen gewonnen. Als Schutzgruppen für Aminofunktionen kommen beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro- benzyloxycarbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxy- carbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-di- methyl-benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxy- carbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpro- poxycarbonyl-, 2-Methylpropoxy-carbonyl- oder ferf-Butyloxycarbonylgruppe, die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl- oder 9-Fluorenyl- methoxycarbonyl-Gruppe oder eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe in Frage. Als Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen kommt beispielsweise eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropyl-, terf-Butyldimethylsilyl- oder ferf-Butyldiphenylsilylgruppe, eine tert-Butyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxybenzylgruppe in Frage. Als Schutzgruppe für Hydroxycarbonylfunktionen kommt beispielsweise eine Alkylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, /7-Propyl-, Isopropyl-, /7-Butyl-, ferf-Butyl, AIIyI-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl- oder 4-Methoxybenzylgruppe in Frage.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I), falls sie Carbonsäure¬ funktion enthalten, in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonisti¬ sche Eigenschaften auf.

Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:

A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N- MC-Zellen

SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS- Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCI2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1 % Rinderserum-Albumin und 0.1 % Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -800C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.

Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1 %) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.

Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.

Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50- Werte ≤ 10000 nM.

B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen

SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-lsobutyl-i-methylxanthin, 1 % BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 370C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10~11 bis 10~6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.

Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1 M HCl und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -200C gelagert.

Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in wϊro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10"12 bis 10~5 M.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Clusterkopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), complex regional pain Syndrome (CRPS1 ), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflußt, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.

Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol¬ formulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Angiotensin Rezeptor Blocker (Angiotensin Il Antagonisten), iNOS Inhibitoren, AMPA Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT-IB/ID- Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetyl- salicylsäure, Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fθnbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Tenoxicam, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib und Celecoxib, in Betracht.

Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomet- hepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain oder Diltiazem und andere 5- HT-i B/i D-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitäts¬ chromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung. Experimenteller Teil

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Wenn nicht anders angegeben, werden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertig- platten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammer- Sättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Polygram ermittelten Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigfolien Polygram SIL G/UV254 (beschichtet mit 0.2 mm Kieselgel) der Firma Macherey-Nagel (Düren, Artikel-Nr. 805 021) erhoben. Die unter der Bezeichnung Polygram-Alox ermittelten Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigfolien Polygram Alox N/UV254 (beschichtet mit 0.2 mm Aluminiumoxid) der Firma Macherey-Nagel (Düren, Artikel-Nr. 802 021 ) erhoben. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumen¬ einheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Aluminiumoxid 90 (standardisiert, E. Merck, Darmstadt, Artikelnummer 1.01097) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:

Methode A: Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 300C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm

Methode B: Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stahle Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 3O0C; Fluss: 1.6 ml_ / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm

Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

abs. absolutiert Boc te/t-Butoxycarbonyl CDI /V,/V-Carbonyldiimidazol CDT 1 , 1 '-Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol) Cyc Cyclohexan DCM Dichlormethan DMF /V,/V-Dimethylformamid EtOAc Essigsäureethylester EtOH Ethanol halbkonz. halbkonzentriert HCl Salzsäure HOAc Essigsäure i. vac. in vacuo (im Vakuum) konz. Konzentriert LiOH Lithiumhydroxid MeOH Methanol NaCI Natriumchlorid NaOH Natriumhydroxid NMP Λ/-Methyl-2-pyrrolidinon PE Petrolether RT Raumtemperatur TBME feAf.-Butylmethylether TBTU 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran

Herstellung der Zwischenprodukte

Amin-Baustein A1 :

3-Piperazin-1-yl-1-aza-bicyclo[2.2.2]octan

A1a) 3-(4-Benzyl-pjperazin-1 -vθ-1 -aza-bicvclor2.2.21octan Eine Lösung von 5.0 g (30.0 mmol) 1-Aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on (eingesetzt als Hydrochlorid-Salz) und 5.9 mL (33.3 mmol) /V-Benzylpiperazin in 300 mL DCM wurde 1 h bei RT gerührt. Unter Eiskühlung wurden innerhalb 1 h 10.0 g (65.9 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid portionenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man versetzte mit 15% K2CO3-Lösung und rührte 1 h bei RT. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu MeOH/Nhb 9:1) gereinigt. Ausbeute: 2.0 g (23% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 286 5 Rf = 0.35 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)

A1 b) 3-Piperazin-1 -yl-1 -aza-bicvclor2.2.21octan Eine Lösung von 2.0 g (7.0 mmol) 3-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-aza-bicyclo[2.2.2]- octan in 30 mL MeOH wurde mit 400 mg 10% Pd/C versetzt und bei 5O0C und 3 bar 0 Wasserstoffdruck bei zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Ausbeute: 1.0 g (73% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 196 Rf = 0.13 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 75:25:5) 5 Amin-Baustein A2:

[4,4']BipiperidinyI-1-sulfonsäureamid

A2a) Carbobenzyloxysulfamoylchlorid

5 Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -100C gekühlten Lösung von 5.0 g (35.3 mmol) Chlorsulfonylisocyanat in 20 mL DCM eine Lösung von 3.63 mL (35.0 mmol) Benzylalkohol in 20 mL DCM zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde i.vac. eingeengt, der 0 Rückstand mit PE verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6.0 g (69% der Theorie)

A2b)

Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei RT zu einer Lösung von 6.0 g (24.0 mmol) Carbobenzyloxysulfamoylchlorid in 60 ml_ EtOAc eine Lösung von 7.67 mL (55.0 mmol) Triethylamin in 30 mL EtOAc zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Produkt fiel als Öl an, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Ausbeute: 7.8 g (98% der Theorie)

A2c)

Zu einer Lösung von 6.2 g (18.7 mmol) des Rohproduktes aus Beispiel A2b in 40 mL trockenem THF wurden 3.5 g (13.0 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-carbonsäure-fe/if- butylester gegeben und das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte i.vac. ein und reinigte den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/MeOH 50:1 zu 30:1 ). Ausbeute: 4.5 g (72% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 482 Rf = 0.39 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 50: 1 )

A2d)

Zu einer Suspension von 1.68 g (3.49 mmol) Beispiel A2c in 50 mL MeOH wurden 3.2 mL methanolische HCl (1.25 M) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT und 2 h bei 6O0C gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden weitere 1 mL methanolische HCl zugegeben und erneut 1 h auf 600C erhitzt. Man engte i.vac. ein, verrieb den Rückstand mit Diethylether, dekantierte den Diethylether und trocknete den Rückstand. Das Produkt wurde als Hydrochlorid-Salz erhalten. Ausbeute: 1.51 g (98% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 382

A2e) r4,4'1Bipiperidinyl-1-sulfonsäureamid Zu einer Suspension von 1.5 g (3.41 mmol) Beispiel A2d in 40 mL MeOH wurden 0.20 g 10% Pd/C gegeben und das Reaktionsgemisch bei 5O0C und 3 bar Wasser¬ stoffdruck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert (3 h). Der Kataly- sator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde als Hydrochlorid-Salz erhalten. Ausbeute: 0.85 g (88% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 248

Amin-Baustein A3:

4-Hydroxymethyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-ol

A3a) 1-Benzyl-4-hvdroxymethyl-piperidin-4-ol Eine Lösung von 200 g AD-Mix-Alpha (Firma Aldrich, Artikelnummer 39,275-8) in 500 mL Wasser und 300 mL tert-Butanol wurde 20 min bei RT gerührt, auf 0°C gekühlt, mit 13.7 g (144 mmol) Methansulfonsäureamid und 27.0 g (144 mmol) 1-Benzyl-4- methylen-piperidin versetzt und, nach Entfernen des Kältebades, 22 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 59 g Na2SO3 gegeben und 1 h bei RT gerührt. 2 L EtOAc und 500 mL gesättigte NaHCO3-Lösung wurden zugegeben, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4^ getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand in 150 ml_ EtOAc gelöst und über Alox filtriert. Das Filtrat wurde verworfen und das Produkt mit 1 L MeOH aus dem Alox eluiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: ■ 26.0 g (82% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 222 Retentionszeit (HPLC): 1.4 min (Methode B)

A3b) 4-Hvdroxymethyl-piperidin-4-ol Eine Suspension von 26.0 g (117 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol und 5.0 g 10% Pd/C in 500 mL MeOH wurde bei 5O0C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert (4 h). Der Katalysator wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 15.4 g (100% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 132 Retentionszeit (HPLC): 0.5 min (Methode B)

A3c) 1 '-Benzyl-4-hvdroxymethyl-π ,4'1bipiperidinyl-4-ol Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 19.9 mL (111 mmol) 1-Benzyl- piperidin-4-on, 14.6 g (111 mmol) 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol und 12.2 mL (222 mmol) AcOH in 300 mL einer THF/MeOH Mischung (2:1) auf 00C gekühlt und bei dieser Temperatur portionenweise mit 5.87 g (89 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Kältebad entfernt und das Reaktions¬ gemisch über Nacht bei RT gerührt. Man gab 30 mL 4 M HCl zu, rührte 1 h bei RT und engte i.vac. ein. Der Rückstand wurde mit 200 mL Wasser und 100 mL 15% K2CO3-Lösung versetzt und mit 300 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, der Rückstand in 150 mL EtOH gelöst und mit methanolischer HCl (1.25 M) angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit 100 mL EtOH und 100 mL Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde als Bis-Hydrochlorid-Salz erhalten. Ausbeute: 9.6 g (23% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 305 Rf = 0.25 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 70:30:3)

A3d) 4-Hvdroxymethyl-ri ,4'1bipiperidinyl-4-ol Eine Suspension von 9.6 g (25.4 mmol, eingesetzt als Bis-Hydrochlorid-Salz) V- Benzyl-4-hydroxymethyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-ol und 2.0 g 10% Pd/C in 300 ml_ MeOH wurde bei 500C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff hydriert (2.5 h). Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat i.vac. einge¬ engt, der Rückstand mit 200 ml_ Diethylether verrieben, abgesaugt, mit 100 mL Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde als Bis-Hydrochlorid- Salz erhalten. Ausbeute: 7.0 g (96% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 215

Beispiel 1

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(7- methyl-1 H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethyl ester

1a) 7-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehvd Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 13.5 g (64 mmol) 5-Brom-7- methyl-1H-indazol in 120 ml_ trockenem THF portionenweise 2.8 g (70 mmol, 55% in Mineralöl) NaH gegeben, wobei die Temperatur auf ca 35°C anstieg. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch auf -78°C gekühlt und innerhalb von 30 min 100 mL sec. BuLi (140 mmol, 1.4 M in Cyc) zugetropft. Man hielt eine weitere Stunde bei dieser Temperatur, ehe die Zugabe einer Lösung von 20 mL DMF in 20 mL trockenem THF erfolgte (stark exotherme Reaktion). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT nachgerührt, auf 00C gekühlt und unter Argon tropfenweise mit 140 ml_ 2 M HCl versetzt (stark exotherme Reaktion). Die saure Lösung wurde mit festem NaHCO3 auf pH 7-8 gebracht, mit 500 mL Wasser versetzt und mit 500 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Aktivkohle filtriert und i.vac. eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus 70 mL EtOAc umkristallisiert; die dabei anfallende Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 6.9 g (67% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 161 Rf = 0.5 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1 )

1 b) 7-Methyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethansulfonyl)-1 /-/-indazol-5-carbaldehvd Zu einer Lösung von 8.5 g (53.07 mmol) 7-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehyd in 250 mL DCM wurden 22.5 mL (160 mmol) Triethyiamin zugegeben und dann langsam eine Lösung von 15.96 g (79.5 mmol) 2-Trimethylsilanyl-ethansulfonylchlorid in 50 mL DCM zugetropft und die Reaktionslösung anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein und reinigte den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2). Ausbeute: 14.0 g (81 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 325 Rf = 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 8:2)

1c) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(7-methyl-1/-/-indazol-5-yl)-acrylsäu re Ein Gemisch aus 14 g (43.15 mmol) 7-Methyl-1-(2-trimethylsilanyl-ethansulfonyl)-1/-/- indazol-5-carbaldehyd, 10.12 g (86.4 mmol) /V-Acetylglycin und 7.09 g (86.4 mmol) NaOAc in 60 mL Acetanhydrid wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf ca 60 0C gekühlt und tropfenweise mit 40 mL Wasser versetzt, 10 min bei dieser Temperatur nachgerührt und anschliessend 1 h auf 950C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde auf 500 mL Wasser gegossen, dreimal mit jeweils 300 mL EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit jeweils 200 mL 7% K2CO3-Lösung extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen mit konz. HCl angesäuert und erneut dreimal mit jeweils 200 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Aktivkohle filtriert und i.vac. eingeengt. Man erhielt ein Gemisch aus dem gewünschten Produkt und (Z,£)-2-Acetylamino-3- (1-acetyl-7-methyl-1H-indazol-5-yl)-acrylsäure, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Ausbeute: 2.1 g (19% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 260 Retentionszeit (HPLC): 4.2 min (Methode A) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(1-acetyl-7-methyl-1H-indazol-5-yl)-ac rylsäure Ausbeute: 2.1 g (16% der Theorie)

Retentionszeit (HPLC): 5.8 min (Methode A)

1d) 3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 4.25 g des obigen Rohproduktes in 40 mL NMP wurden 70 mL 4 M HCl gegeben und das Reaktionsgemisch 3 h bei 1000C Badtemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf 400 mL Wasser gegossen, fünfmal mit jeweils 200 mL EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit zweimal jeweils 300 mL Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingedampft. Ausbeute: 1.3 g (36% der Theorie) EI-MS: (M)+ = 218 Retentionszeit (HPLC): 5.4 min (Methode A)

1e) (ffl^-Hvdroxy-S-^-methvI-IH-indazol-δ-vO-propionsäureethyl ester Zu einer auf ca. -250C gekühlten Lösung von 1.3 g (5.96 mmol) 3-(7-Methyl-1H- indazol-5-yl)-2-oxo-propionsäure und 0.84 mL (7.2 mmol) Triethylamin in 50 mL THF wurden innerhalb von 30 min eine Lösung von 2.31 g (7.2 mmol) (1R)-B- Chiordiisopinocampheylboran in 20 mL THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei dieser Temperatur gehalten und dann innerhalb einer weiteren Stunde auf RT erwärmt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 100 mL 4 M ethanolischer HCl auf und rührte über Nacht bei RT nach. Man versetzte mit 200 mL EtOAc und 200 mL 15% K2CO3-Lösung, trennte die organische Phase ab und trocknete über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand via HPLC chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.45 g (30% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 249 Retentionszeit (HPLC): 5.8 min (Methode A)

1f) δ-ffffl^-Ethoxycarbonyl^-hvdroxy-ethvO^-methyl-indazol-i-ca rbonsäure- fe/t-butylester Zu einer Lösung von 450 mg (1.81 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(7-methyl-1H-indazol-5- yl)-propionsäureethylester, 55 mg (0.45 mmol) DMAP und 0.27 mL (1.82 mmolθ Triethylamin in 15 mL DCM wurde eine Lösung von 397 mg (1.82 mmo) Boc- Anhydrid in 5 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit 50 mL DCM, wusch mit 10% Zitronensäure- und 15% K2CO3-Lösung und trocknete über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.63 g (100% der Theorie) ESI-MS: (2M+Na)+ = 719 Retentionszeit (HPLC): 8.3 min (Methode A)

1g) 4-(2-Oxo-1.2,4.5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-vO-piperidin- 1 -carboπylchlorid Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 2.5 g (10.2 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on und 2.6 mL (14.9 mmol) Ethyldiisopropylamin in 75 mL DCM wurden 6 g (12.1 mmol) Phosgen (20 Gewichtsprozent in Toluol) zugege¬ ben und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Man Hess auf RT erwärmen, engte i.vac. auf ca. 50 mL ein und filtrierte über Kieselgel ab, wusch dieses mit 200 mL DCM/EtOAc (1 :1 ) und engte die vereinigten Filtrate erneut i.vac. ein. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrührt, abgesaugt und i.vac. getrocknet. Ausbeute: 2.42 g (77% der Theorie) Rf = 0.43 (Kieselgel, DCM/EtOAc 1 :1)

1h) 5-f(R)-2-Ethoxycarbonyl-2-r4-(2-oxo-1.2,4,5-tetrahvdro-1.3-b enzdiazθpin-3-v0- piperidin-i-carbonyloxyi-ethyl'y^-methyl-indazol-i-carbonsä ure-teff.-butylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 632 mg (1.81 mmol) 5-((R)-2-Ethoxycarbonyl-2-hydroxy-ethyl)-7-methyl-indazol-1- carbon- säure-fe/t-butylester in 60 ml_ trockenem THF 92 mg (2.1 mmol, 55% in Mineralöl) NaH portionenweise zugegeben und eine weitere Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschliessend wurden portionenweise unter Kühlung 800 mg (1.82 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3~yl)-piperidin-1 -carbonylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, versetzte mit 200 ml_ 10% Zitronensäure-Lösung, extrahierte zweimal mit jeweils 200 mL EtOAc, wusch die vereinigten organischen Phasen mit 200 mL 15% K2CO3-Lösung und trocknete über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/PE 2:1) gereinigt. Ausbeute: 330 mg (29% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 620 Rf = 0.45 (Kieselgel, EtOAc/PE 2: 1 )

1 i) 5-((R)-2-Carboxy-2-r4-(2-oxo-1.2.4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vn- piperidin-i-carbonyloxyl-ethyivy-methyl-indazol-i-carbonsäu re-te/f.-butylester Zu einer Lösung von 330 mg (0.53 mmol) 5-{(R)-2-Ethoxycarbonyl-2-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyloxy]-ethyl}-7-methyl- indazol-1-carbonsäure-fe/t-butylester in 30 mL THF wurde bei RT eine Lösung von 19.2 mg (0.8 mmol) Lithiumhydroxid Hydrat in 10 mL Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 100 mL Wasser auf, versetzte unter Rühren mit 10% Zitronensäure, extrahierte zweimal mit jeweils 100 mL DCM und trocknete die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 440 mg (roh) ESI-MS: (M+H)+ = 592 Retentionszeit (HPLC): 8.2 min (Methode A)

1 k) 7-Methyl-5-((R)-3-r4-('4-methyl-piperazin-1-vπ-piperidin-1- vn-3-oxo-2-r4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyloxyi-propyl}- indazol-1-carbonsäure-feAt-butylester Eine Lösung von 440 mg 5-{(R)-2-Carboxy-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyloxy]-ethyl}-7-methyl-indazo l-1-carbonsäure-tert.- butylester, 256 mg (0.8 mmol) TBTU, 146 μl_ (1.0 mmol) Triethylamin und 147 mg (0.8 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl~piperazin in 8 ml_ DMF wurde 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde über einen Spritzenfilter filtriert und ohne weitere Aufarbeitung direkt via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, mit 15% K2Cθ3-Lösung alkalisch gestellt, dreimal mit jeweils 30 mL DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 160 mg (28% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 757 Retentionszeit (HPLC): 6.6 min (Methode A)

11) 4-(2-Qxo-1 ,2 ,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-pjperidin-1 -carbonsäure- (R)- 1 -(7-methyl-1 H-indazol-5-ylmethvO-2-r4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin- 1 -yll-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 160 mg (0.21 mmol) 7-Methyl-5-{(R)-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-3-oxo-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-carbonyloxy]-propyl}-indazol-1-carbonsäure-te/t-butyleste r in 10 mL 1 M HCl wurde 1 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde 10 min auf 500C erwärmt und eine weitere Stunde bei RT nachgerührt. Man versetzte mit 15% K2CO3- Lösung, extrahierte dreimal mit jeweils 30 mL DCM und trocknete die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 30 mL Diisopropylether verrieben, abgesaugt, mit 10 mL Diisopropylether nachgewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 100 mg (72% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 657 Retentionszeit (HPLC): 4.9 min (Methode A)

Beispiel 2

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4- amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl )-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylester

2a) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-amino-methyl-5-nitro-phenyl)-acryls äuremethylester Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 9.0 g (39.0 mmol) 4-Brom-2- methyl-6-nitro-phenylamin und 10.0 g (69.9 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäuremethyl- ester in 100 ml_ Acetonitril und 100 ml_ Triethylamin 0.7 g (2.9 mmol) Pd(OAc)2 und 0.9 g (2.9 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 9O0C Badtemperatur gerührt, i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 200 ml_ Wasser und 200 mL EtOAc versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Die Kristalle wurden in 500 mL MeOH unter Rückfluss gelöst, heiß abfiltriert und das Filtrat i.vac. bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 8.0 g (70% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 294

2b) 3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 8.0 g (53.1 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-amino-methyl-5- nitro-phenyl)-acrylsäuremethylester in 60 mL 1 ,4-Dioxan wurden 60 mL einer 4 M HCl zudosiert, 3 h unter Rückfluss gerührt, die Reaktionslösung i.vac eingeengt und der Rückstand mit Eis versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6.5 g (95% der Theorie) EI-MS: (M)+ = 238

2c) (R>3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hvdroxy-propions äure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -35°C gekühlten Lösung von 6.5 g (26.0 mmol) 3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-oxo-propionsäure und 4.5 mL (32.4 mmol) Triethylamin in 100 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 12.0 g (37.4 mmol) (1 R)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 40 mL THF zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktions- lösung bei 5°C vorsichtig mit 60 ml_ 1 M NaOH und 150 ml_ Diethylether versetzt und 15 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit je 40 ml_ 1 M NaOH und einmal mit 40 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halbkonz. HCl unter Eisbadkühlung sauer gestellt und zweimal mit jeweils 120 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Man erhielt das Rohprodukt, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Ausbeute: 6.0 g (67% der Theorie)

2d) fR)-3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hvdroxy-propionsä uremethylester Zu 90 mL MeOH wurden unter Eis-Aceton-Kühlung 4.0 mL (54.8 mmol) SOCI2 und bei O0C 6.0 g (17.5 mmol) (R)-3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hydroxy- propionsäure in 10 mL MeOH langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei O0C und 1 h bei RT gerührt und anschließend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit EtOAc versetzt, mit gesättigter NaHSO4-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/MeOH 100:1 zu 50:1 ) gereinigt. Ausbeute: 3.4 g (76% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 255 Rf = 0.43 (Polygram, DCM/MeOH 50:1 )

2e) 4-(2-Oxo-1 ,2.4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vO-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenvO-1-methoxycarbonyl-eth ylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1.8 g (14.7 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 25 mL Pyridin unter Eisbadkühlung zuerst mit 2.7 g (13.4 mmol) Chlorameisensäure- 4-nitro-phenylester versetzt, 30 min bei RT gerührt, dann mit 3.4 g (13.2 mmol) (R)-3- (4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure-me thylester in 15 mL Pyridin versetzt, nochmals 2 h bei RT gerührt, und anschließend mit 3.5 g (14.3 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on versetzt und 5 h bei RT gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch i.vac. einge¬ engt, der Rückstand mit EtOAc versetzt, die organische Phase mit 10% KHSO4- Lösung und gesättigter NaHSO4-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromato¬ graphisch (Kieselgel, DCM/MeOH 25:1) gereinigt. Ausbeute: 3.7 g (50% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 526 Rf = 0.42 (Polygram, DCM/MeOH 25:1 )

2f) 4-(2-Qxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-1-carboxy-ethylester Zu einer Lösung von 1.0 g (1.8 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-1 -methoxy- carbonyl-ethylester in 10 mL THF wurde eine Lösung von 120 mg (5.0 mmol) LiOH in 5 mL Wasser zudosiert, die Reaktionslösung 4 h bei RT gerührt und dann i.vac. eingeengt. Man versetzte den Rückstand mit 30 mL Wasser, wusch mit 30 mL Diethylether, stellte mit 4 M HCl unter Eisbadkühlung sauer und rührte 30 min bei RT. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0.79 g (81 % der Theorie) ESI-MS: (M-H)- = 510

2g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-r4-(4-methyl-pipe razin-1-yl)-piperi- din-1 -vn-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 780 mg (1.5 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro -phenyl)-1-carboxy-ethyl- ester, 520 mg (1.6 mmol) TBTU, 350 μL (2.1 mmol) Ethyldiisopropylamin in 30 mL THF und 5 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 300 mg (1.6 mmol) 1-Methyl- 4-piperidin-4-yl-piperazin versetzt und 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 100 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und zweimal mit je 50 mL EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig DCM gelöst, mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.0 g (97% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 677 Rf = 0.46 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1 ) Beispiel 2.1

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (3,4-diamino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethylester

260 mg (0.37 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4 -methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 25 ml_ THF gelöst und mit 130 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 4.5 h in einer Parr-Apparatur bei 5O0C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. eingeengt, der Rückstand in wenig DCM gelöst, mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 180 mg (75% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 647 Retentionszeit (HPLC): 4.3 min (Methode A)

Beispiel 2.2

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(7- methyl-1/-/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazi n-1-yl)-piperidin-1-yl]-2- oxo-ethylester

110 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tθtrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4 -methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL THF gelöst, mit 1 ml_ Ameisensäure und 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 1h in einer Parr-Apparatur bei RT und 50 psi Wasserstoff-Druck und für 1.75 h bei 500C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. eingeengt, der Rück¬ stand in 5 mL Ameisensäure gelöst, 1 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend i.vac eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, mit Na2CO3-Lösung alkalisch gestellt, mit DCM extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Alox, Gradient DCM/MeOH 30:1 zu 20:1 ) gereinigt. Ausbeute: 40 mg (39% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 655 Rf = 0.28 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1 )

Beispiel 2.3

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2- 4,4'-bipiperidinyl-1 -yl-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester

2.3a) 4-(2-Qxo-1 ,2 ,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- Cffl-1 -methoxycarbonyl-2-(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylVethylester 1 .2 g (2.3 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(f?)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-1-meth oxycarbonyl-ethylester wurden in 50 mL Ameisensäure gelöst und mit 300 mg Pd/C 10% versetzt. Man hydrierte für 2 h in einer Parr-Apparatur bei 6O0C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Alox, Gradient DCM/MeOH 40:1 zu 30:1) gereinigt. Ausbeute: 880 mg (76% der Theorie)

Rf = 0.40 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)

2.3b) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-I -carboxy-2-(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-ethylester Zu einer Lösung von 910 mg (1.8 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(f?)-1 -methoxycarbonyl-2-(7-methyl-1 H- benzimidazol-5-yl)-ethylester in 12 ml_ THF wurde eine Lösung von 96 mg (4.0 mmol) LiOH in 5 mL Wasser zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Man versetzte den Rückstand mit 1 mL 4 M HCl und engte i.vac. bis zur Trockene ein. Ausbeute: 980 g (100% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 492

2.3c) 4-f 2-Oxo-i ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-ylVpiperidin-1 -carbonsäure- (f?)-2-(1 '-benzyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl- methvD-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 120 mg (0.22 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(7-methyl-1H- benzimidazol-5-yl)-ethyl- ester, 85 mg (0.27 mmol) TBTU und 50 μL (0.36 mmol) Triethylamin in 10 mL THF und 1 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 80 mg (0.31 mmol) 1-Benzyl- [4,4']bipiperidinyl versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mL gesättigter Na2CO3-Lösung versetzt und mit 100 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und i.vac. bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 75 mg (42 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 732

2.3d) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vπ-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-2-4.4'-bipiperidinyl-1 -yl-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethvD-2-oxo- ethylθster 75 mg (0.09 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-2-(1 '-benzyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5- ylmethyl)-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL MeOH gelöst und mit 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 2 h in einer Parr-Apparatur bei 5O0C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Ausbeute: 48 mg (81 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 642 Retentionszeit (HPLC): 4.6 min (Methode A)

Beispiel 2.4

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(7- methyl-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl -piperidin-1-yl)-ethyl- ester

2.4a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (/?)-2-r4-(4-benzyl-piperazin-1 -v0-piperidin-1 -yli-1 -(7-methyl-1 /-/-benzimidazol- 5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 120 mg (0.22 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-ethyl- ester, 85 mg (0.27 mmol) TBTU und 120 μL (0.86 mmol) Triethylamin in 10 mL THF und 1 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit 90 mg (0.27 mmol) 1-Benzyl-4- piperidin-4-yl-piperazin (eingesetzt als Bishydrochlorid-Salz) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mL halbgesättigter NaHCO3- Lösung versetzt und mit 100 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 67 mg (42% der Theorie)

2.4b) 4-(2-Oxo-1.2 ,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-I -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethvπ-2-oxo-2-f4-piperazin-1 -yl-pjperi- din-1-vO-ethylester 67 mg (0.08 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1 -carbonsäure-(R)-2-[4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(7-methyl-1 H-benz- imidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL MeOH gelöst und mit 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 3 h in einer Parr-Apparatur bei 500C und 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 18 mg (34% der Theorie) ESI-MS: (M-H)" = 641 Retentionszeit (HPLC): 4.1 min (Methode A)

Beispiel 2.5

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (2,7-dimethyl-i H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-2-oxo-ethylester

Eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4, 5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/:?)-1-(3,4-diamino-5-methyl -benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yI)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 2 mL AcOH 2 h unter Rück- fluss erhitzt und anschliessend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 59 mg (56% der Theorie) ESI-MS: (Mn-H)+ = 671 Rθtentionszeit (HPLC): 4.3 min (Methode A)

Beispiel 2.6

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-^-i -(7- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4 -methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester

120 mg (0.17 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yI)-piperidin-1- carbonsäure-(/?)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-( 4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL THF gelöst und mit 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 2 h in einer Parr-Apparatur bei 5O0C und 50 psi Wasser¬ stoff-Druck, der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 mL 1 ,4-Dioxan gelöst, mit 30 mg (0.18 mmol) CDT versetzt, 2 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend i.vac. zur Trockene eingeengt. Der Rück¬ stand wurde chromatographisch (Alox, DCM/MeOH 9:1 ) gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, in MeOH gelöst, mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 95 mg (82% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 673 Rf = 0.57 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 9:1)

Beispiel 2.7

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(2- cyclopropyl-7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethylester

Eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-b enzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-θthylester in 1 ml_ DMF wurde mit 20 μl_ (0.27 mmol) Cyclopropancarbaldehyd versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 85 mg (73% der Theorie) ESI-MS: (MH-H)+ = 697 Retentionszeit (HPLC): 4.4 min (Methode A)

Beispiel 2.8

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(7-methyl-2-trif luormethyl-1H-benzimidazol- 5-yl methyl )-2-oxo-ethyl ester

Eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4~(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-b enzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester in 1 mL DMF wurde mit 30 mg (0.26 mmol) Trifluoracetaldeyd und 3 Tropfen TFA versetzt und 2 h bei 1000C gerührt Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 39 mg (34% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 725 Retentionszeit (HPLC): 5.5 min (Methode A)

Beispiel 2.9

4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(2- methoxy-7-methyl-1/-/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methy i-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester

Eine Lösung aus 115 mg (0.15 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-b enzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester in 0.5 mL MeOH wurde mit 200 mg (1.47 mmol) Tetramethoxymethan und 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Das Produkt konnte als Formiat-Salz erhalten werden. Ausbeute: 50 mg (45% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 687 Retentionszeit (HPLC): 4.8 min (Methode A)

Beispiel 2.10

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4- (4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(8-methyl-chinoxalin-6-ylmethyl)-2-oxo- ethylester

Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(3,4-di- amino-5-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi din-1-yl]-2-oxo-θthylester in 20 mL THF mit 20 μL (40% in Wasser, 0.78 mmol) Glyoxal und 300 mg Na2SO4 versetzt, 20 h bei RT gerührt, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 72 mg (68% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 669 Retentionszeit (HPLC): 5.3 min (Methode A)

Beispiel 2.11

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/:?)-1-{2- [(Z)-cyanimino]-7-methyl-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylmet hyl}-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yI]-2-oxo-ethylester

Eine Lösung aus 120 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4-diamino-5-methyl-b enzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester in 10 mL THF wurde mit 60 mg (0.25 mmol) Diphenylcyanocarbonimidat versetzt und 2 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde EtOAc und gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Alox, DCM/MeOH 25:1 bis 8:1) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, in wenig MeOH gelöst, mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 28 mg (22% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 697 Rf = 0.24 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25: 1 )

Beispiel 2.12

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1- (7-methyl-1H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazi n-1-yl)-piperidin-1-yl]-2- oxo-ethylester

120 mg (0.17 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-methyl-5-nitro-benzyl)-2-[4-(4 -methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester wurden in 10 mL MeOH gelöst und mit 30 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte für 1 h in einer Parr-Apparatur bei 5O0C bei 50 psi Wasserstoff-Druck. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 2.5 mL 20% AcOH und 15 mg (0.22 mmol) Natriumnitrit in 0.5 mL Wasser versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit NaHCO3-Lösung alkalisch gestellt, mit DCM extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromato¬ graphisch (Alox, Gradient DCM/MeOH 25:1 zu 5:1) gereinigt. Ausbeute: 22 mg (19% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 658 Rf = 0.25 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1) Beispiel 2.13

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '- methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(7-methyl-1 H-benzimidazol-5-ylmethyl)-2- oxo-ethylester

Eine Lösung von 120 mg (0.22 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiaze- pin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(f?)-1-carboxy-2-(7-methy l-1H-benzimid-azol-5-yl)- ethylester, 80 mg (0.25 mmol) TBTU, 40 μL (0.29 mmol) Triethylamin und 80 mg (0.33 mmol) 1-Methansulfonyl-[4,4']bipiperidinyl in 1.5 mL DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 67 mg (42% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 720 Retentionszeit (HPLC): 5.9 min (Methode A)

Beispiel 3

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(4-meth yl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester

3a) 4-Methyl-3/-/-benzoxazol-2-on Zu einer Lösung von 50.0 g (0.39 mol) 5-Amino-m-cresol und 210 mL (1.2 mol) in 1 L DCM wurden bei 00C 76.0 g (0.45 mol) CDI in 1 L DCM zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 250 mL Wasser versetzt, die organi¬ sche Phase abgetrennt und zweimal mit je 250 mL 1 M KHSO4-Lösung und 250 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand in 200 mL EtOAc gelöst, unter Rück- fluss erhitzt, mit 100 mL PE versetzt, langsam auf RT abgekühlt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 39.2 g (67% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 150 Rf = 0.65 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)

3b) 6-Brom-4-methyl-3/-7-benzoxazol-2-on Zu einer Lösung von 29.5 g (197.8 mmol) 4-Methyl-3H-benzoxazol-2-on in 200 mL AcOH wurden 35.8 g (199.1 mmol) Λ/-Bromsuccinimid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 800 mL Wasser versetzt, 15 min bei RT gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 6O0C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 43.0 g (95% der Theorie) ESI-MS: (MH-H)+ = 226/228 (Br) Rf = 0.35 (Kieselgel, D.CM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)

3c) (Z.E)-2-Acetylamino-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol -6-yl)-acryl- säure-methylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer Lösung von 38.3 g (168.0 mmol) 6-Brom-4-methyl-3H-benzoxazol-2-on und 28.0 g (191.7 mmol) 2-Acetylamino-acryl- säuremethylester in 800 mL Acetonitril und 480 mL Triethylamin 5.4 g (23.9 mmol) Pd(OAc)2 und 7.5 g (24.0 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan gegeben, das Reaktions¬ gemisch 18 h bei 800C gerührt und anschliessend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 mL Wasser und 50 mL EtOAc versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Die Kristalle wurden in MeOH/DCM 1 :1 unter Rückfluss gelöst, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 31.2 g (64% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 291 Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)

3d) 3-('4-Methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-vO-2-oxo-propion säure Zu einer Lösung von 31.2 g (107.5 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-methyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acrylsäure-methylester in 320 mL 1 ,4-Dioxan wurden 160 mL 4 M HCl zugegeben und die Reaktionslösung 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte i.vac ein, filtrierte den Niederschlag ab, wusch diesen mit Wasser und trocknete bei 6O0C im Vakuumtrockenschrank. Ausbeute: 24.9 g (98% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 236 Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)

3e) (R)-2-Hvdroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl) -propionsäure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -350C gekühlten Lösung von 24.9 g (105.9 mmol) 3-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-propion säure und 20.0 mL (143.9 mmol) Triethylamin in 400 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 60.0 g (187.1 mmol) (IR)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 200 mL THF zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei 5°C vorsichtig mit 1 M NaOH alkalisch gestellt, mit 400 mL EtOAc versetzt und 15 min nachgerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit je 100 mL 1 M NaOH und mit 100 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halbkonz. HCl sauer gestellt und zweimal mit jeweils 150 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 20.8 g (83% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 238 Rf = 0.10 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

3f) (R)-2-Hvdroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-vO- propionsäure- methylester 23.0 g (97.0 mmol) (ft)-2-Hydroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl )- propionsäure wurden in 200 mL methanolischer HCl (1.3 M) gelöst, über Nacht bei RT gerührt und anschließend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 mL EtOAc versetzt, mit 15% K2CO3-Lösung gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit DIPE versetzt, die Kristalle abfiltriert und bei 5O0C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 14.6 g (60% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 252 Rf = 0.44 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)

3g) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5.-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon säure- (R)-I -carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-ethy lester Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei 6O0C Badtemperatur innerhalb 10 min zu 40 mL Pyridin 4.1 g (20.1 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 20 mL THF zudosiert, 5 min gerührt, dann wurden 5.0 g (19.9 mmol) (f?)-2-Hydroxy-3-(4-methyl- 2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazoi-6-yl)-propionsäure-methylester und 20 mL Pyridin zugegeben und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 600C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 4.9 g (20.0 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3.4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2- on versetzt und 2 h bei 1000C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde mit 150 mL EtOAc versetzt, dreimal mit je 70 mL 1 M KHSO4-Lösung und 12 mal mit je 50 mL 15% K2CO3-Lösung gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrock¬ net. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand in 60 mL THF gelöst, mit 250 mg LiOH in 10 mL Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt. Man entfernte i.vac. das THF, versetzte den wässrigen Rückstand mit 60 mL TBME, filtrierte unlösliche Bestandteile ab, trennte die organische Phase ab und säuerte die wässrige Phase mit 1 M HCl an. Nach 1 h bei RT wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 600C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 2.5 g (25% der Theorie) ESI-MS: (M-H)- = 507 Rf = 0.10 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHs 70:15:15:2)

3h) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-methyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-r 4-(4-methvl- piperazin-1 -yl)-Piperidin-1 -vn-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 510 mg (1.0 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-o xo-2,3-dihydrobenz-oxa- zol-6-yl)-ethylester, 365 mg (1.12 mmol) TBTU, 230 μl_ (1.31 mmol) Ethyldiisopropyl- amin in 80 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, dann mit 210 mg (1.12 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin versetzt und 22 h bei RT gerührt. Zur Vervoll¬ ständigung der Reaktion wurde erneut mit 100 mg (0.3 mmol) TBTU und 50 mg (0.27 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4~yl-piperazin und 40 mL THF versetzt und weitere 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 250 mL EtOAc verdünnt und zweimal mit je 60 mL gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde chroma¬ tographisch (Alox, DCM/MeOH 50:1 bis 25:1) gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, mit Diethylether versetzt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 440 mg (65% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 674 Rf = 0.46 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25: 1 )

Beispiel 3.1

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4-(1-meth yl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester

Eine Lösung von 510 mg (1.0 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-o xo-2,3-dihydro-benz-oxa- zol-6-yl)-ethylester, 370 mg (1.11 mmol) TBTU, 230 μL (1.31 mmol) Ethyldiisopropyl- amin in 60 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, dann mit 210 mg (1.12 mmol) 1-(1- Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin versetzt und 22 h bei RT gerührt. Zur Vervoll¬ ständigung der Reaktion wurde erneut mit 80 mg (0.24 mmol) TBTU, 50 μl_ (0.28 mmol) Ethyldiisopropylamin, 50 mg (0.27 mmol) 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin und 40 ml_ THF versetzt und weitere 2 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 mL LiOH-Lösung (0.5 M) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde mit 250 mL EtOAc verdünnt und zweimal mit je 60 mL gesättigter NaHCO3- Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über IS^SO4 getrocknet, filtriert und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Alox, DCM/MeOH 50:1 bis 25:1 ) gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, mit Diethylether versetzt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 420 mg (62% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 674 Rf = 0.40 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)

Beispiel 3.2

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4- amino-4-methyI-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6- ylmethyl)-2-oxo-ethylester

Eine Lösung von 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo -2,3-dihydro-benzoxazol- 6-yl)-ethylester, 58 mg (0.18 mmol) TBTU, 140 μL (1.0 mmol) Triethylamin und 59 mg (0.16 mmol) (4-Methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-carbaminsäure-fe/t-butylester (eingesetzt als Bis-Hydrochlorid Salz) in 1.8 mL DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthal¬ tenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Das Kupplungsprodukt wurde in 4 mL DCM aufgenommen, mit 0.5 mL TFA versetzt und das Reaktionsgemisch 5 h bei RT und über Nacht ohne Verschluss geschüttelt, wobei das DCM verdunstete. Der Rückstand wurde mit 2 ml_ 15% K2CO3-Lösung versetzt und zweimal mit je 2 mL DCM extrahiert. Man ließ das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen über Nacht verdunsten, nahm den Rückstand in 1 mL DMF auf und reinigte das Rohprodukt via HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 42 mg (36% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 688 Retentionszeit (HPLC): 4.5 min (Methode A)

Beispiel 3.3

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(1'- sulfamoyl-4,4'-bipiperi- dinyl-1 -yl)-ethylester

Eine Lösung von 73 mg (0.14 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz-oxa- zol-6-yl)-ethylester, 51 mg (0.16 mmol) TBTU, 42 μL (0.3 mmol) Triethylamin und 41 mg (0.14 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-sulfonsäureamid (eingesetzt als Hydrochlorid- SaIz) in 1.8 mL DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 22 mg (21 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 738 Retentionszeit (HPLC): 3.5 min (Methode B)

Beispiel 3.4 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(1 '- methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(4-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-benzoxazol-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester

Eine Lösung von 110 mg (0.22 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-o xo-2,3-dihydro-benz-oxa- zol-6-yl)-ethylester, 80 mg (0.25 mmol) TBTU und 50 μl_ (0.29 mmol) Ethyldiiso- propylamin in 10 mL THF wurde 50 min bei RT gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von 60 mg (0.24 mmol) 1-Methansulfonyl-[4,4']bipiperidinyl. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Man verdünnte mit 50 mL EtOAc, extrahierte zweimal mit je 30 mL 15% K2CO3-Lösung und trocknete die organische Phase über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verrieben, abgesaugt und chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH/NHs 50:45:5) gereinigt. Ausbeute: 80 mg (50% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 737 Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

Beispiel 4

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[4- (1-methyl-piperidin-4- yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethylester

4a) 3.4-Dimethyl-3H-benzoxazol-2-on Eine Lösung von 10.0 g (67.0 mmol) 4-Methyl-3H-benzoxazol-2-on in 200 ml_ THF wurde mit 8.0 g (70.6 mmol) Kalium-fe/t-butylat versetzt, 30 min bei RT gerührt, dann mit 7.0 ml_ (110.3 mmol) lodmethan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 mL EtOAc versetzt, zweimal mit je 50 mL gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und i.vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit PE/EtOAc 2:1 versetzt, der Niederschlag abgesaugt und bei 600C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 9.0 g (82% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 164 Rf = 0.56 (Kieseigel, PE/ EtOAc 2:1 )

4b) 6-Brom-3.4-dimethyl-3H-benzoxazol-2-on Zu einer Lösung von 9.0 g (55.2 mmol) 3,4-Dimethyl-3H-benzoxazol-2-on in 50 mL AcOH wurden 11.0 g (60.0 mmol) /V-Bromsuccinimid zugegeben und das Reaktions¬ gemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 300 mL Wasser versetzt, 15 min bei RT gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dieser bei 600C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 12.7 g (95% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 242/244 (Br) Rf = 0.52 (Kieselgel, PE/ EtOAc 2:1 )

4c) fZ,E)-2-Acetylamino-3-(3,4-dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzox azol-6-yl)- acrylsäure-methylester Unter Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung von 13.2 g (54.5 mmol) 6-Brom- 3,4-dimethyl-3/-/-benzoxazol-2-on und 9.0 g (61.6 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäure- methylester in 250 mL Acetonitril und 160 mL Triethylamin 1.8 g (8.0 mmol) Pd(OAc)2 und 2.5 g (8.0 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan gegeben und das Reaktionsge¬ misch 18 h bei 8O0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde i.vac. eingeengt, der Rück¬ stand mit 100 mL Wasser und 50 mL EtOAc versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser wurde in MeOH/DCM (1 :1 ) gelöst, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 8.7 g (52% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 305 Rf = 0.47 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/Nhb 70:15:15:2)

4d) 3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-pro pionsäure Zu einer Lösung von 8.7 g (28.6 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(3,4-dimethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acrylsäure-methylester in 80 mL 1 ,4-Dioxan wurden 40 mL 4 M HCl zugegeben und die Reaktionslösung 5 h unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei RT belassen. Man engte i.vac. ein, filtrierte das ausgefallene Produkt ab, wusch dieses mit Wasser und trocknete bei 600C im Vakuumtrocken- schrank. Ausbeute: 6.6 g (93% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 250 Rf = 0.13 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

4e) fffl-3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-2-hv droxy-propion- säure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -350C gekühlten Lösung von 6.6 g (26.5 mmol) 3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-pro pionsäure und 5.0 mL (36.0 mmol) Triethylamin in 100 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 15.0 g (46.8 mmol) (IR)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 50 mL THF zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde bei 5°C mit 60 mL 1 M NaOH und 100 mL EtOAc versetzt, 15 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 30 mL 1 M NaOH und mit 40 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halbkonz. HCl sauer gestellt und zweimal mit je 100 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organi¬ schen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 3.4 g (51 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 252 Rf = 0.13 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

4f) (ff)-3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-2-hv droxy-propion- säure-methylester 3.4 g (13.5 mmol) (R)-3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-hyd roxy- propionsäure wurden in 40 ml_ methanolischer HCl (1.3 M) gelöst und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 200 ml_ EtOAc auf, wusch mit 15% K2CO3-Lösung und trocknete die organische Phase über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2.5 g (70% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 266 Rf = 0.54 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

4g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- ('R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol- 6-vO-ethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei 60 0C innerhalb von 10 min zu 20 ml_ Pyridin eine Lösung von 2.0 g (10.0 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 10 mL THF zugegeben und 10 min nachgerührt. Dann wurde eine Lösung von 2.5 g (9.4 mmol) (R)-3-(3,4-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-hyd roxy-propion- säuremethylester in 10 mL Pyridin zugegeben, das Gemisch weitere 2.5 h bei 60°C gerührt und anschließend mit 2.5 g (10.0 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzdiazepin-2-on versetzt. Die Reaktionslösung wurde 3 h bei 100 0C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch i.vac. eingeengt, mit 150 mL EtOAc versetzt, die organische Phase dreimal mit je 40 mL 1 M KHSθ4-Lösung und 12 mal mit je 30 mL 15% K2CO3-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrock¬ net. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand in 60 mL THF gelöst, mit 250 mg LiOH in 10 mL Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt. Man entfernte i.vac. das THF, verdünnte die wässrige Phase mit 60 mL EtOAc, filtrierte von unlöslichen Bestandteilen ab und trennte die organische Phase ab. Die wässrige Phase wurde mit 15 mL 1 M HCl sauer gestellt, dreimal mit je 50 mL EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand bei 8O0C in 30 mL Isopropanol gelöst. Die Lösung ließ man über Nacht langsam abkühlen, saugte den Niederschlag ab, wusch mit Isopropanol und trocknete bei 600C im Vakuumtrockenschrank. Ausbeute: 1.1 g (22% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 523 Rf = 0.31 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)

4h) 4-(2-Oxo-1.2.4.5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-v0-piperidin- 1 -carbonsäure- fR)-1-f3.4-dimethyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-ylmethvn- 2-r4-d-methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-vn-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 80 mg (0.15 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl -2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-yl)-ethy!ester, 52 mg (0.16 mmol) TBTU, 24 μl_ (0.17 mmol) Triethylamin und 30 mg (0.16 mmol) 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-piperazin in 1.5 ml_ DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 70 mg (66% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 688 Rf = 0.36 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 80 mg (Beispiele 4.1 und 4.2) bzw. aus jeweils 100 mg (Beispiele 4.3 bis 4.6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -carboxy-2-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydro-benzoxazol-6-yl)-ethylester und der entsprechenden Menge an Amin herge¬ stellt:

Beispiel 4.7

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1- (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo -2-(r-sulfamoyl-4,4'- bipiperidinyl-1 -yl)-ethylester

Eine Lösung von 75 mg (0.14 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl -2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-yl)-ethylester, 51 mg (0.16 mmol) TBTU, 42 μl_ (0.30 mmol) Triethylamin und 41 mg (0.14 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-sulfonsäureamid (eingesetzt als Hydro- chlorid-Salz) in 2 ml_ DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktions¬ mischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 31 mg (29% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 752 Retentionszeit: 3.7 min (Methode B)

Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 83 mg 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetra- hydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy -2-(3,4-dimethyl- 2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-ethyiester und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:

Beispiel 4.10

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1- (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo -2-(4-piperazin-1-yl- piperidin-1 -yl)-ethylester

60 mg (0.08 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-(R)-2-[4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-1-(3,4-dimethyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester (Beispiel 4.3) wurden in 20 ml_ MeOH gelöst und mit 10 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte bei 5O0C und 3 bar Wasserstoff-Druck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit MeOH und Wasser versetzt und lyophilisiert. Ausbeute: 50 mg (94% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 674 Rf = 0.33 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

Beispiel 4.11

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- 4)4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-be nzoxazol-6-ylmethyl)-2- oxo-ethylester

Analog Beispiel 4.10 wurde aus 40 mg (0.05 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '-benzyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 - (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo -ethylester (Beispiel 4.4) das Produkt erhalten. Ausbeute: 35 mg (99% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 673 Rf = 0.29 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

Beispiel 4.12

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/:?)-1- (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo -2-(4-piperidin-4-yl- piperazin-1 -yl)-ethylester

Analog Beispiel 4.10 wurde aus 60 mg (0.08 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-[4-(1-benz yl-piperidin-4-yl)-pipera- zin-1-yl]-1-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylm ethyl)-2-oxo-ethylester (Beispiel 4.5) das Produkt erhalten. Ausbeute: 45 mg (85% der Theorie)

Rf = 0.22 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

Beispiel 4.13

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4- amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol- 6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester

Eine Lösung von 80 mg (0.15 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 I3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl- 2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-yl)-ethylester, 58 mg (0.18 mmol) TBTU, 140 μL (1.00 mmol) Triethylamin und 59 mg (0.16 mmol) (4-Methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4-yl)-carb-aminsäure-fe/t-butyl- ester in 1.8 mL DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Der erhaltene Rückstand wurde in 4 mL DCM gelöst, mit 0.5 mL TFA versetzt und die Reaktionslösung 5 h bei RT gerührt. Man ließ das DCM über Nacht verdunsten, versetzte den Rückstand mit 2 mL 15% K2CO3-Lösung und extrahierte zweimal mit je 2 mL DCM. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 1 mL DMF aufgenommen und via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 40 mg (35% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 702 Retentionszeit (HPLC): 4.6 min (Methode A)

Beispiel 4.14

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-(1' -ethoxycarbonylmethyl- 4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethylester

Analog Beispiel 4h konnte aus 200 mg (0.38 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2I4,5,-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3- dihydro-benzoxazol-6-yl)-ethylester und 110 mg (0.43 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-yl- essigsäureethylester das Produkt erhalten werden. Ausbeute: 60 mg (21 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 759 Rf = 0.54 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) Beispiel 4.15

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '- carboxymethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(3,4-dimethyl-2-oxo -2,3-dihydro-ben2oxazol- 6-yl methyl)-2-oxo-ethyl ester

Zu einer Lösung von 60 mg (0.08 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-S-ylJ-piperidin-i-carbonsäure-^-I^S^-dimethyl^-oxo^. S-dihydro-benzoxa- zol-6-ylmethyl)-2-(1I-ethoxycarbonylmethyl-4,4I-bipiperidiny l-1-yl)-2-oxo-ethylester (Beispiel 4.14) in 6 ml_ THF wurde eine Lösung von 4 mg (0.16 mmol) LiOH in 3 mL Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch 14 h bei RT gerührt. Man versetzte mit 1 M HCl bis zur sauren Reaktion, engt i.vac. ein, nahm den Rückstand in wenig DMF und reinigte das Rohprodukt via HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 20 mg (35% der Theorie) ESI-MS: (M-H)- = 729 Rf = 0.43 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

Beispiel 4.16

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- 1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2- oxo-ethylester

Eine Lösung von 70 mg (0.13 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(3,4-dimethyl -2-oxo-2,3-clihyclro-benz- oxazol-6-yl)-ethylester, 50 mg (0.16 mmol) TBTU, 25 μL (0.18 mmol) Triethylamin und 59 mg (0.16 mmol) [1 ,4']Bipiperidinyl in 1.0 ml_ DMF wurden über Nacht bei RT geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 68 mg (75% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 673 Rf = 0.78 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)

Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 70 mg 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetra- hydro-I .S-benzdiazepin-S-ylJ-piperidin-i-carbonsäure-^-i-carboxy^^ S^-dimethyl- 2-oxo-2, 3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-ethylester und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:

a Verwendung von 4 eq. an Triethylamin, da Aminkomponente als Bis-Hydrochlorid- SaIz eingesetzt wurde

Beispiel 5

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]- 2-oxo-ethylester

5a) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(2,3-dihvdro-1 A-benzdioxin-6-vO-acrvisäure Eine Suspension von 15.0 g (91.4 mmol) 2,3-Dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-carbaldehyd, 16.0 g (137 mmol) /V-Acetylglycin und 11.2 g (137 mmol) NaOAc in 50 ml_ Acet- anhydrid wurde im Ölbad 4 h auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden langsam 35 mL Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h bei 8O0C nachgerührt. Die abgekühlte Lösung wurde auf 350 mL Wasser gegossen und mit 150 mL Toluol versetzt. Weitere 200 mL Wasser wurden zugesetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase erneut mit Toluol extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 500 mL DCM versetzt und die Phasen erneut getrennt. Nach längerem Stehen bei RT fiel aus der wässrigen Phase ein Niederschlag aus, der abfiltriert und getrocknet wurde. Die organische Phase wurde auf ca. 100 mL eingeengt und bei RT belassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde ebenfalls filtriert und getrocknet. Beide Produktfraktionen wurden vereinigt. Ausbeute: 9.3 g (38% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 264

5b) 3-f2.3-Dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-2-oxo-propionsäure Zu einer siedenden Lösung 9.25 g (35.1 mmol) (Z,£)-2-Acetylamino-3-(2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-yl)-acrylsäure in 100 mL Isopropanol wurden 110 mL 4 M HCl zuge- geben, das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt, mit weiteren 40 mL 4 M HCl versetzt, weitere 4 h unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei RT belassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde filtriert und bei 600C getrocknet. Das Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 4.6 g (59% der Theorie) ESI-MS: (M-H)- = 221

5c) (ft)-3-(2,3-Dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-2-hvdroxy-propionsäure Zu einer auf -350C gekühlten Lösung von 4.6 g (20.7 mmol) 3-(2,3-Dihydro-1 ,4- benzdioxin-6-yl)-2-oxo-propionsäure und 3.14 mL (23.0 mmol) Triethylamin in 150 mL THF wurden innerhalb von 30 min eine Lösung von 12.4 g (23.0 mmol) (1R)-B- Chlordiisopinocampheylboran in 50 mL THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei dieser Temperatur und 4 h bei RT gehalten. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde erneut mit einer Lösung von 5.0 g (9.3 mmol) (IR)-B-Chlordiisopino- campheylboran in 50 mL THF versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. THF wurde i.vac. entfernt und das Rohprodukt (2.0 g) ohne Reinigung weiter umgesetzt. ESI-MS: (M+H)+ = 225 Retentionszeit (HPLC): 5.1 min (Methode A)

• 5d) (f?y-3-(2,3-Dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vO-2-hvdroxy-propionsäuremethylester 2.0 g des Rohproduktes aus Beispiel 5c wurden in 150 mL methanolischer HCl (1.25 M) gelöst und das Reaktionsgemisch für 70 h bei RT gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel i.vac, nahm den Rückstand in 50 mL EtOAc und 50 mL gesättigter K2CO3-Lösung auf, trennte die organische Phase ab und entfernte das Lösungs¬ mittel. Das Rohprodukt wurde anschließend via HPLC gereinigt. Ausbeute: 0.23 g (5% der Theorie über 2 Stufen) ESI-MS: (MH-H)+ = 239 Retentionszeit (HPLC): 6.0 min (Methode A)

5e) 4-(2-Oxo-1.2.4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vD-piperidin-1 -carbonsäure- (R)- 1 -carboxy-2-(2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer Lösung von 230 mg (0.97 mmol) (S)-3- (2,3-Dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-2-hydroxy-propionsäure-methylester in 25 mL THF bei 00C 55 mg (55% in Mineralöl, 1.2 mmol) Natriumhydrid zugegeben, das Reak¬ tionsgemisch 30 min gerührt, dann mit 424 mg (0.97 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde i.vac. zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 20 mL EtOAc und 20 mL 10% Zitronensäurelösung versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige erneut mit 20 mL EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 15% K2CO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 4 M HCL versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 35 mg (7% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 496 Retentionszeit (HPLC): 7.3 min (Methode A)

5f) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-vD-piperidin-1 -carbonsäure- (/?)-1-(2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-f4-(4-methyl-piperazin-1-vπ- piperidin-1-vπ-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 35 mg (0.07 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethyl- ester, 25 mg (0.08 mmol) TBTU, 11 μL (0.08 mmol) Triethylamin und 14 mg (0.08 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin in 1 mL DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthal¬ tenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 30 mg (64% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 661 Retentionszeit (HPLC): 5.4 min (Methode A)

Beispiel 6

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(8- methyl-2>3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pip eri- din-1 -yl]-2-oxo-ethylester

6a) 3,4-Dihvdroxy-5-methyl-benzoesäure Unter Stickstoffatmosphäre wurden 50.0 g (0.25 mol) 3,4-Dimethoxy-5-methyl- benzoesäure und 170 g Pyridin-Hydrochlorid 2 h bei 1600C Badtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1 L Zitronensäurelösung gegossen und mit 1 L EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 L Wasser gewaschen, getrock¬ net und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 38.5 g (90% der Theorie) ESI-MS: (M-H)" = 167 Retentionszeit (HPLC): 4.2 min (Methode A)

6b) 3,4-Dihvdroxy-5-methyl-benzoesäure-methylester Eine Lösung von 41.5 g (0.25 mol) 3,4-Dihydroxy-5-methyl-benzoesäure in 500 mL methanolischer HCl (1.25 M) wurde über Nacht bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, versetzte den Rückstand mit DIPE, filtrierte den Niederschlag ab und trocknete diesen im Vakuumtrockenschrank. Ausbeute: 36.0 g (80% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 183 Retentionszeit (HPLC): 5.9 min (Methode A) 6c) 8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-carbonsäure-methylester Ein Gemisch aus 34.0 g (0.19 mol) 3,4-Dihydroxy-5-methyl-benzoesäure-methyl- ester, 77.12 g (0.56 mol) K2CO3 und 32.1 ml_ (0.37 mol) Dibromethan in 500 mL Acetonitril wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 100 mL Acetonitril gewaschen und das Filtrat i.vac. zur Trockene eingeengt. Der Rück¬ stand wurde mit 500 mL Wasser und 500 mL EtOAc versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase getrocknet und i.vac. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 120 mL DIPE versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit 50 mL DIPE gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 32.5 g (84% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 209 Retentionszeit (HPLC): 4.2 min (Methode B)

6d) 8-Methyl-2.3-dihvdro-1.4-benzdioxin-6-carbonsäure Zu einer Lösung von 33.60 g (0.16 mol) 8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6- carbonsäuremethylester in 200 mL THF wurde eine Lösung von 6.65 g (0.28 mol) LiOH in 100 mL Wasser zudosiert und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden 150 mL 6 M NaOH zugegeben und weitere 2 h bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i.vac eingeengt, der Rückstand mit THF versetzt, unter Eiskühlung mit konz. HCl sauer gestellt, der Niederschlag abfiltriert, dieser mit 150 mL Wasser gewaschen und bei 60°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 31.1 g (99% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 195 Retentionszeit (HPLC): 3.3 min (Methode B)

6e) (8-Methyl-2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-methanol Eine Lösung von 31.0 g (0.16 mol) 8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-carbon- säure in 500 mL THF wurde mit 29.2 g (0.18 mol) CDI versetzt, 2 h bei 400C gerührt und diese dann zu einer Lösung aus 18.14 g (0.48 mol) Natriumborhydrid in 200 mL Wasser bei ca. 2O0C zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde 2 h bei RT gerührt, dann unter Kühlung mit halbkonz. HCl angesäuert, mit 300 mL Wasser und 600 mL EtOAc versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatogra¬ phisch (Kieselgel, PE/EtOAc 2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 25.8 g (90% der Theorie) ESI-MS: (M-H20+H)+ = 163 Rf = 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)

6f) 8-Methyl-2,3-dihvdro-1.4-benzdioxin-6-carbaldehvd Zu einer Lösung von 25.8 g (0.14 mol) (8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)- methanol in 300 mL DCM wurde unter Eisbadkühlung portionenweise 73.9 g (0.85 mol) Mangandioxid zugegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Man filtrierte den Niederschlag ab, wusch mit 100 mL DCM nach und engte das Filtrat i.vac. zur Trockene ein. Ausbeute: 23.6 g (93% der Theorie) ESI-MS: (2M+Na)+ = 179 Rf = 0.75 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1 )

6g) fZ,£)-2-Acetylamino-3-(8-methyl-2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vπ-acrylsäure Ein Gemisch aus 15.0 g (0.08 mol) 8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-carbalde- hyd, 14.9 g (0.13 mol) Λ/-Acetylglycin und 10.4 g (0.13 mol) NaOAc in 60 mL Acet- anhydrid wurde 5 h bei 1200C Badtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 60 0C gekühlt und tropfenweise mit 40 mL Wasser versetzt, anschließend erneut 1.5 h auf 800C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde auf 200 mL Wasser und 100 mL Toluol gegossen, mit 200 mL EtOAc versetzt, 30 min bei RT gerührt, der Nieder¬ schlag abgesaugt, dieser mit 100 mL EtOAc gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11.0g (47% der Theorie) ESI-MS: (M-H)- = 276 Rf = 0.1 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)

6h) 3-(8-Methyl-2,3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 11.0 g (39.7 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(8-methyl-2,3-di- hydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-acrylsäure in 120 mL 1 ,4-Dioxan wurden 60 mL 4 M HCl zudosiert und die Reaktionslösung 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde i.vac eingeengt, der Rückstand mit 100 mL Wasser versetzt, der Niederschlag abfil- triert, mit Wasser gewaschen und bei 5O0C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 9.2 g (98% der Theorie) ESI-MS: (M-H)- = 235 Retentionszeit (HPLC): 3.5 min (Methode B)

6i) (ffl^-Hvdroxy-S-fδ-methvI^.S-dihvdro-I Λ-benzdioxin-θ-vD-propionsäure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -35°C gekühlten Lösung von 9.2 g (38.9 mmol) 3-(8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-2-oxo-propionsäure und 5.4 mL (39.0 mmol) Triethylamin in 100 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 15.1 g (47.0 mmol) (Ifi)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 50 mL THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung i.vac. eingeengt, mit 200 mL 1 M NaOH und 150 mL TBME versetzt, nachgerührt, die wässrige Phase abgetrennt, diese mit 2 M HCl angesäuert und zweimal mit je 250 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, über Aktivkohle abfiltriert und i.vac. eingeengt Ausbeute: quantitativ ESI-MS: (M-H)- = 237 Retentionszeit (HPLC): 2.8 min (Methode B)

6j) (R)-2-Hvdroxy-3-f8-methyl-2,3-dihvdro-1.4-benzdioxin-6-vπ-p ropionsäure- methylester 11.3 g (47.4 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin~6-yl)- propionsäure wurden in 250 mL methanolischer HCl (1.3 M) gelöst, über Nacht bei RT gerührt und dann i.vac. eingeengt. Das Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 10.3 g (86% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 253 Retentionszeit (HPLC): 3.4 min (Methode B)

6k) 4-(2-Oxo-1 ,2.4.5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-vO-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(methoxycarbonyl-2-(8-methyl-2.3-dihvdro-1 ,4-benzdioxin-6-vπ-ethyl- ester Unter Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung von 2.7 g (21.8 mmol) Dimethyl- aminopyridin in 20 ml_ Pyridin unter Eisbadkühlung 4.0 g (19.8 mmol) Chlorameisen- säure-4-nitrophenylester in 10 mL THF zugetropft, das Kältebad entfernt und 30 min bei RT gerührt. Unter erneuter Kühlung auf 00C wurden 5.0 g (19.8 mmol) (R)-2- Hydroxy-3-(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yI)-propionsäuremethylester in 10 mL Pyridin zugegeben, das Kältebad entfernt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktions¬ lösung wurde mit 5.3 g (21.8 mmol) 3-Piperidin-4~yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-2-on versetzt und 20 h bei RT gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch i.vac. eingeengt, mit 150 mL EtOAc versetzt, die organische Phase mit 1 M KHSO4- und gesättigter K2CO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 5.2 g (50% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 524 Retentionszeit (HPLC): 4.4 min (Methode B)

6I) 4-(2-Oxo-1 ,2.4,5-tetrahvdro-1.3-benzdiazepin-3-vO-piperidin-1 -carboπsäure- (ffl-i-carboxy^-Cδ-methvI^.S-dihvdro-I Λ-benzdioxin-θ-vπ-ethylester Zu einer Lösung von 2.2 g (4.2 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(methoxycarbonyl-2-(8-m ethyl-2,3-dihydro-1 )4- benzdioxin-6-yI)-ethylester in 50 mL THF wurden 151 mg (6.3 mmol) LiOH in 50 mL Wasser zudosiert und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde i.vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 mL Wasser und 100 mL EtOAc versetzt, die wässrige Phase abgetrennt, mit 2 M HCl sauer gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand i.vac. zur Trockene eingeengt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.9 g (86% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 510 Retentionszeit (HPLC): 3.9 min (Methode A)

6m) 4-(2-Oxo-1.2.4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vO-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(8-methyl-2,3-dihvdro-1.4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-r4- (4-methyl-pipera- zin-1 -vh-piperidin-i -vn-2-oxo-ethvlester Eine Lösung von 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(8-methyl-2,3-d ihydro-1 ,4-benzdioxin-6- yl)-ethylester, 51 mg (0.16 mmol) TBTU, 42 μL (0.30 mmol) Triethylamin und 29 mg (0.16 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin in 1 ml_ DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 60 mg (57% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 675 Retentionszeit (HPLC): 5.0 min (Methode A)

Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 80 mg 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetra- hydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(8-methyl-2,3- dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethylester und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:

Beispiel 6.13

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(8- methyI-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidi n-1- yl)-ethylester

35 mg (0.04 mmol) 4-(1-{(R)-3-(8-Methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl)-2-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyloxyj-propionyl}- piperidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 6.12) wurden in 10 mL MeOH gelöst und mit 50 mg 10% Pd/C versetzt. Man hydrierte bei 5O0C und 3 bar Wasserstoff-Druck bis zur theoretischen Aufnahme an Wasserstoff (3 h). Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat i.vac. zur Trockene einge¬ engt, der Rückstand in 2 mL DMF aufgenommen und via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 15 mg (52% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 661 Retentionszeit (HPLC): 2.8 min (Methode A)

Beispiel 6.14

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(8- methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazi n-1- yl)-ethylester

Analog Beispiel 6.13 wurde aus 85 mg (0.11 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdi- oxin-6-ylmethyI)-2-[4-(1-benzyloxy-carbonyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo- ethylester (Beispiel 6.11) das Produkt erhalten. Ausbeute: 50 mg (52% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 661 Retentionszeit (HPLC): 2.6 min (Methode A)

Beispiel 6.15

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '- carboxymethyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihyd ro-1 ,4-benzdioxin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester

Zu einer Lösung von 28 mg (0.04 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(1I-ethoxycarbon ylmethyl-4,4'-bipiperidi- nyl-1 -yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl-ester (Beispiel 6.5) in 0.5 mL THF wurde eine Lösung von 1.4 mg (0.06 mmol) LiOH in 0.5 mL Wasser gegeben und die Reaktionslösung für 3 h bei RT gerührt. Das Reaktions¬ gemisch wurde ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 23 mg (85% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 718 Retentionszeit (HPLC): 3.2 min (Methode B)

Beispiel 6.16

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3~benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4- amino-4-methyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdioxin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester Analog Beispiel 3.2 wurde aus 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-1-carboxy-2 -(8-methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethylester und 59 mg (0.16 mmol) (4-Methyl-[1 ,4']bipiperidinyl-4- yl)-carbaminsäure-fe/t-butylester (eingesetzt als Bis-Hydrochlorid Salz) das Produkt erhalten. Ausbeute: 50 mg (43% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 689 Retentionszeit (HPLC): 4.9 min (Methode A)

Beispiel 6.17

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-i ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '- methansulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(8-methyl-2,3-dihy dro-1 ,4-benzdioxin-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester

Analog Beispiel 6m wurde aus 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-S-ylJ-piperidin-i-carbonsäure-^-i-carboxy^^δ- methyl^.S-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethylester und 39 mg (0.16 mmol) 1-Methansulfonyl-[4,4']bi- piperidinyl das Produkt erhalten. Ausbeute: 90 mg (78% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 738 Retentionszeit (HPLC): 4.2 min (Methode B) Beispiel 6.18

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydroi ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4- (4-methansulfonyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(8-methyl-2,3-dihydro-1 ,4-benzdi- oxin-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester

Analog Beispiel 6m wurde aus 80 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-1-carboxy-2 -(8-methyl-2,3-dihydro- 1 ,4-benzdioxin-6-yl)-ethylester und 40 mg 1-Methansulfonyl-4-piperidin-4-yl-piperazin das Produkt erhalten. Ausbeute: 52 mg (45% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 739 Retentionszeit (HPLC): 3.1 min (Methode B)

Beispiel 7

4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(8- methyl-imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]- 2-oxo-ethylester

7a) (Z.EVΣ-AcetvIamino-S-^δ-amino-δ-methvI-pyridin-S-vIVacrvI säuremethvIester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer Mischung aus 33.6 g (180 mmol) 5-Brom-3-methyl-pyridin-2-ylamin, 28.9 g (198 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäure- methylester, 4.42 g (14.4 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan und 30.9 mL (180 mmol) Ethyldiisopropylamin in 500 mL Butyronitril 6.58 g (7.19 mmol) Tris-(dibenzyliden- aceton)-Palladium gegeben und das Reaktionsgemisch 17 h auf 11O0C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde i.vac. eingeengt und der Rückstand mit ca. 500 mL Wasser verrührt. Der Niederschlag wurde filtriert, aus Acetonitril umkristallisiert und getrock¬ net. Die wässrige Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand chromatogra¬ phisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1) gereinigt. Die das Produkt enthalten¬ den Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand mit wenig Acetonitril verrieben, filtriert, getrocknet und mit obiger Produktfraktion vereinigt. Ausbeute: 16.6 g (37% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 250 Rf = 0.46 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1 )

7b) 3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-yl)-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 15.57 g (62.46 mmol) (Z,£)-2-Acetylamino-3-(6-amino-5-methyl- pyridin-3-yl)-acrylsäuremethylester in 250 mL 1 ,4-Dioxan wurden 230 mL 4 M HCl gegeben, das Reaktionsgemisch für 1.5 h unter Rückfluss erhitzt und weitere 16 h bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein, verrieb den Rückstand mit EtOAc/DIPE (1 :1), filtrierte und trocknete im Umlufttrockenschrank. Das Produkt fiel als Hydrochlorid- Salz an. Ausbeute: 14.4 g (100% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 195 Retentionszeit (HPLC): 2.7 min (Methode A)

7c) f/?)-3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-yl)-2-hvdroxy-propionsäu remethylester Unter Argonatmosphäre wurde eine Mischung aus 13.8 g (59.9 mmol) 3-(6-Amino-5- methyl-pyridin-3-yl)-2-oxo-propionsäure und 17.5 mL (125.7 mmol) Triethylamin in 140 mL THF auf -35°C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 40.3 g (126 mmol) (IR)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 210 mL THF so zugetropft, dass die Reak- tionstemperatur zwischen -350C und -25°C blieb; man hielt das Reaktionsgemisch 3 h bei dieser Temperatur ehe man bei 0-50C mit 150 mL 1 M NaOH versetzte und 2 h bei RT nachrührte. Man versetzte mit 200 mL TBME, trennte die organische Phase ab und säuerte diese mit 200 mL 2 M HCl an. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, eingeengt, der Rückstand in THF/MeOH (1 :1) aufgenommen, filtriert und das Filtrat anschließend eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (12.5 g) wurde in 300 mL MeOH gelöst, unter Eiskühlung tropfenweise mit 4.3 mL (59.3 mmol) SOCl2 versetzt und weitere 2 h bei RT gerührt. Man engte i.vac ein und reinigte den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1). Ausbeute: 5.62 g (45% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 211 Retentionszeit (HPLC): 2.4 min (Methode A)

7d) (RV2-Hvdroxy-3-f8-methyl-imidazoπ ,5-a1pyridin-6-yl)- propionsäuremethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 800 mg (3.81 mmol) (R)-3-(6- Amino-5-methyl-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-propionsäuremethyles ter und 1.6 mL (12.6 mmol, 50% in Wasser) Chloracetaldehyd in 16 mL MeOH 2 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 100 mL DCM auf, extrahierte mit 10 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, trennte die organische Phase ab und trocknete diese über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Alox, DCM/MeOH 40:1) gereinigt. Ausbeute: 610 mg (68% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 235 Rf = 0.57 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)

7e) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (f?)-1-methoxycarbonyl-2-(8-methyl-imidazoπ .5-a1pyridin-6-vπ-ethylester Analog Beispiel 6k konnte aus 685 mg (2.92 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(8-methyl- imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-yl)-propionsäuremethylester und 800 mg (3.26 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on das Produkt erhalten wer¬ den, welches durch Chromatographie (erste Reinigung: Alox, Gradient DCM/MeOH 50:1 zu 40:1 ; zweite Reinigung: Kieselgel, DCM/MeOH 15:1) gereinigt wurde. Ausbeute: 570 mg (39% der Theorie) ESI-MS: (MH-H)+ = 506

7f) 4-(2-Oxo-1 ,2,4.5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-vO-piperidin-1 -carbonsäure- ('/?)-1-carboxy-2-(8-methyl-imidazori .5-a1pyridin-6-vn-ethylester Zu einer Lösung von 560 mg (1.11 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(f?)-1-methoxycarbonyl -2-(8-methyl-imidazo[1 ,5- a]pyridin-6-yl)-ethylester in 20 mL THF wurde eine Lösung von 40.0 mg (1.67 mmol) LiOH in 15 mL Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Man - engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 30 mL Wasser auf und säuerte mit AcOH an. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet. Ausbeute: 700 mg (100% der Theorie, Produkt enthielt AcOH) ESI-MS: (M+H)+ = 492

7g) 4-(2-Oxo-1.2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)- 1 -(8-methyl-imidazoπ .5-a1pyridin-6-ylmethyl)-2-f4-(4-methyl-piperazin-1 - vP-piperidin-1-vπ-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 115 mg (0.18 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(8-methyl-imi dazo[1 ,5-a]pyridin-6-yl)- ethyiester, 70 mg (0.22 mmol) TBTU und 40 μL (0.29 mmol) Triethylamin in 10 mL THF und 1 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von 50 mg (0.27 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde erneut mit 70 mg TBTU und 50 mg 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin versetzt, weitere 65 h bei RT gerührt und erneut mit 70 mg TBTU, 50 mg 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin, 40 μL Triethylamin und 1 mL DMF versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Zum Reaktions¬ gemisch wurden 10 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung gegeben, zweimal mit je 30 mL EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrock- net. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 49 mg (29% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 657 Retentionszeit (HPLC): 2.0 min (Methode B)

Analog wurden folgende Verbindungen aus jeweils 115 mg 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetra- hydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(8-methyl- imidazo[1 ,5-a]pyridin-6-yI)-θthylester und der entsprechenden Menge an Amin hergestellt:

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwen¬ dungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten:

Beispiel I

Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mα 71.0 mg

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel Il

Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15.0 μl

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.

Beispiel III

Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält: Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst. Beispiel IV

Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μl

Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel V

Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel VI

Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstiarm 5 mg Glucose 250 mg Human-Se>rι.ιm-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml

Herstellung: Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvol Linien auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel VII

InjektionslösLing mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml

Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg

Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

Herstellung: Polysorbat BO, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphal in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel VIIl Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml

Herstellung: Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel IX

Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg Herstellung: Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel X

Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg

Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.

Beispiel Xl

Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg

Herstellung: Hartfett bei ca. 380C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 350C in vorgekühlte Formen ausgießen. Beispiel XIl

Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml_

Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml

Herstellung: Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.