COMPOSTOS A/-ACILIDRAZÔNICOS INIBIDORES SELETIVOS DE HDAC6, SEUS PROCESSOS DE OBTENÇÃO, COMPOSIÇÕES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMENTO E KITS.

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a compostos N-acilidrazônicos inibidores seletivos de HDAC6, seus processos de obtenção, composições, usos, kits e métodos de tratamento para tratar ou prevenir transtornos depressivos, transtornos de ansiedade, artrite reumatoide e/ou dor neuropática.

Fundamentos da Invenção

[0002] As histonas desacetilases (HDAC, pelas siglas em inglês histone deacetylases) são enzimas responsáveis pela remoção de grupamentos acetila de resíduos de lisina de histonas e de proteínas de tipo não histona, como a-tubulina, HSP90, proteína tau, entre outras (Lawlor. Int. J. Oral Sei. 2019, 1 1 , 2). As HDACs, junto com as histonas acetiltransferases (HAT, pelas siglas em inglês acetyltransferases), fazem parte de um mecanismo de regulação de diversas funções celulares que incluem modificações epigenéticas, sinalização celular, metabolismo, entre outros (Yang. RSC Adv. 2019, 9, 19.571 ; Sangwan. Eur. J. Med, Chem. 2018, 158, 620 e 706).

[0003] Até o presente, foram catalogadas 18 isoformas de histonas desacetilases em células humanas. Estas HDACs estão filogeneticamente classificadas (baseadas na homologia primária com proteínas de levedura) em 4 classes: classe I (HDACs 1 , 2, 3, e 8), classe Ha (HDACs 4, 5, 7, e 9), classe llb (HDACs 6 e 10), classe III (denominadas sirtuínas 1 -7), e classe IV (HDAC11 ). As HDACs das classes I, II e IV são dependentes do zinco, enquanto as HDACs da classe III são dependentes da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD ⁺ ). As HADC6 e HDAC10, pertencentes à classe llb, são expressas em tecidos específicos e atuam no citoplasma celular (Roche. Eur. J. Med. Chem. 2016, 121 ; Yang. RSC Adv. 2019, 9). Em uma classificação mais recente, que permite agrupar as HDACs de acordo com sua tolerância aos substratos in vivo (Terence. J. Med. Chem. 2020, 63, 21 , 12.460 - 12.484), a HDAC6 se encontra dentro da classe das que possuem atividade catalítica desacetilando resíduos de lisina de proteínas localizadas no citoplasma da célula, como a-tubulina, HSP90, proteína tau, entre outras (Osko. Biochemistry 2019, 58, 4.912).

[0004] As HDAC6 encontram-se expressas nos tecidos cerebrais, cardíacos, renais, hepáticos, assim como no pâncreas e nos testículos (Simões-Pires. Mol Neurodegeneration. 2013, 8, 7). As HDAC6 se diferenciam, estruturalmente, das outras isoformas por ser a única que possui dois domínios catalíticos denominados CD1 e CD2, sendo este último o domínio que possui atividade catalítica sobre substratos encontrados no citosol (a-tubulina, cortactina, HSP90, HSF-1 , entre outros). Adicionalmente, HDAC6 possui o domínio C-terminal de ligação a ubiquitina (ZnF-BP, pelas siglas em inglês zinc-finger ubiquitin binding domain), que está implicado na regulação dos processos de degradação proteica no proteossoma (Brindisi. J. Med. Chem. 2020, 63, 23).

[0005] A desregulação na atividade destas enzimas, seja por expressão aberrante ou por funções anormais, está relacionada a doenças neurodegenerativas, câncer, transtornos depressivos, transtornos de ansiedade, artrite reumatoide, dor neuropática, dentre outras.

[0006] A inibição das HDACs já está estabelecida como uma via de intervenção de patologias oncológicas, especificamente linfomas hematológicos (Yang. RSC Adv. 2019, 9, 19.571 ). Atualmente, foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) 4 inibidores não seletivos para HDAC. São eles: vorinostate (SAHA) (Zolinza®, Merck & Co 2006); depsipeptídeo cíclico romidepsina (FK-228) (Istodax®, Celgene 2009), belinostate (PXD-101 ) (Beleodaq®, Onxeo 2014) e panobinostate (LBH-589) (Farydak®, Novartis 2015). Adicionalmente, o composto Chidamide (Epidaza®, Chipscreen 2015) foi aprovado na China para o tratamento do linfoma periférico de células T. Encontram-se em desenvolvimento clínico (Fase I, II ou III) diversos outros inibidores de HDAC principalmente para tratamento de inúmeros tipos de câncer. (Rodrigues. Mini Rev. Med. Chem. 2016, 16, 1175; Yang. RSC Adv. 2019, 9, 19.571 ).

[0007] Em termos de doenças neurodegenerativas, a inibição das HDACs particularmente 1 , 2, 3 e a HDAC6 tem mostrado efeitos neuro-protetores e de melhoramento de funções de plasticidade sináptica, aprendizagem e memória (Rodrigues. Med. Res. Rev. 2020, 1 , 35; laconelli. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1.605).

[0008] Os transtornos de humor e transtorno da ansiedade, caracterizados por sintomas e/ou comportamentos clinicamente reconhecidos e com interferência na vida cotidiana do indivíduo, tem como alguns exemplos os transtornos depressivo e bipolar, ansiedade, síndrome do pânico, dentre outros. Apesar de ter-se disponível um arsenal terapêutico para o tratamento desses transtornos e desordens, uma parcela de pacientes de transtorno depressivo maior, por exemplo, é refratária a tratamentos baseados em fluoxetina, citalopram, trazodona. Dado aos casos de ineficiência e remissão apontados para esses tratamentos, faz-se necessário a busca por terapias inovadoras, principalmente através de mecanismos de ação inovadores.

[0009] Em transtornos depressivos, por exemplo, observa-se que os níveis de expressão de HDAC6 apresentam valores alterados (Espallergues. J. Neurosci. 2012, 32, 4.400). Recentemente, foi demostrado em estudos de modelos animais wilde type e knock-out para HDAC6, que a inibição de HDAC6 leva a um aumento da acetilação da cr-tubulina, perturbando o complexo a-tubulina/Gas e resultando na translocação da subunidade Gas, favorecendo a interação desta última com adenil- ciclase e, consequentemente, aumentando os níveis de cAMP. O aumento do cAMP leva a um incremento na produção da forma fosforilada da proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP (p-CREB, do inglês cAMP response element-binding protein) e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês Brain-derived neurotrophic factor), dois efeitos apresentados pelos antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina (SSRIS, do inglês Selective serotonin reuptake inhibitors) associados às respostas antidepressivas em experimentos celulares e animais (Singh. Neuropsychopharmacology. 2018, 43, 7).

[0010] Além das patologias mencionadas, observa-se no estado da técnica novos estudos de inibidores de HDACs para artrite reumatoide e dor neuropática. Segundo a OMS, a artrite reumatoide é uma doença crônica que afeta as juntas, conexões, músculos, tendões e tecidos fibrosos que costuma acometer adultos na fase mais produtiva de suas vidas entre 20 e 40 anos. Os tratamentos medicamentosos consistem no uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), esteroides, além de medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos ou biológicos. Os chamados AINES são comumente utilizados para o tratamento sintomático da artrite reumatoide, embora seu uso indiscriminado e/ou crônico esteja relacionado à efeitos adversos gastrointestinais, renais e cardiovasculares, decorrentes do modo de ação desses fármacos. De forma diferente, os MMCDs interferem no decurso da doença e são amplamente utilizados como tratamento de primeira linha para artrite reumatoide. Entretanto, uma parcela significativa dos pacientes não responde ou não adere ao tratamento com MMCDs devido à progressão dos efeitos adversos provenientes da necessidade de escalonamento das doses durante o tratamento. Os glicocorticoides utilizados aliviam os sintomas inflamatórios e dores de forma rápida, mas normalmente são utilizados por curto período devido aos efeitos adversos decorrentes do seu uso crônico. Já os MMCDs biológicos apresentam o inconveniente da administração por via parenteral e o alto custo do tratamento, sendo utilizados como alternativa aos MMCDs convencionais (Smolen. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018, 4 18.001 ).

[0011] No estado da técnica, são relatados estudos pré-clínicos promissores de um inibidor seletivo de HDAC6, intitulado CKD-506 (empresa Chong Kun Dang) com potencial para o tratamento para artrite reumatoide (Lee, Inflamm. Bowel. Dis. 2020, 26, 852). Além disso, CKD- 506 se mostrou segura nos estudos clínicos de fase I e sua eficácia em humanos está sendo avaliada em estudos clínicos de fase II (NCT04204603).

[0012] Em relação à dor neuropática, ainda não se tem um tratamento específico para o controle das patologias relacionadas. No entanto, uma alternativa de tratamento de primeira linha consiste no uso de analgésicos opioides, e - como coadjuvantes - anestésicos locais, anticonvulsivantes e antidepressivos. Não obstante, os efeitos adversos e a pouca eficácia limitam drasticamente o uso destes agentes no controle das diversas patologias relacionadas com a dor (Kushnarev. Expert Opin. Investig. Drugs, 2020, 29(3), 259; Emery. Expert Opin. Ther. Targets, 2016, 20(8), 975). Embora esta patologia seja tratada com o arsenal terapêutico citado, meta-análises e revisões indicam que somente uma minoria dos pacientes tem uma resposta adequada à terapia medicamentosa, deixando um espaço a ser explorado para desenvolvimento de novos fármacos atuantes com mecanismos de ação diferentes. (Rosenberger J. Neural Transm. 2020, 127, 589). No estado da técnica, a empresa Regenacy vem trabalhando no desenvolvimento de um inibidor seletivo para HDAC6, o Ricolinostate, para o tratamento da neuropatia diabética (NCT03176472). [0013] A literatura patentária descreve exemplos de compostos com potencial para atuar como inibidores de HDAC não seletivos ou, especificamente, de HADC6, incluindo hidroxamatos, peptídeos macrocíclicos, cetonas eletrofílicas, dentre outros.

[0014] O documento WO2017018804 revela compostos derivados de 1 ,3,4-oxadiazol amida eficazes para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por HDAC6, incluindo doenças infecciosas; neoplasmas; doenças endócrinas, nutricionais e metabólicas; distúrbios mentais e comportamentais; doenças neurológicas entre outras.

[0015] O documento WO2015100363 revela derivados de ácido hidroxâmico como inibidores de HDAC6 com indicação para o tratamento de doenças neurodegenerativas.

[0016] Os compostos presentes nos documentos WO2017018804, WO2015100363 e WO20 14059306 são estruturalmente diferentes daqueles da presente invenção e apresentam características físico-químicas intrínsecas que são cruciais para a ação farmacológica dos mesmos.

[0017] O documento WO2016154694 (correspondente ao BR 10 2015 007034-9) revela compostos derivados N-acilhidrazônicos com atividade antitumoral. No entanto, diferentemente da presente invenção, esses compostos não são seletivos para HDAC6, não visam ou sugerem o tratamento dos transtornos depressivos, transtornos de ansiedade, artrite reumatoide e dor neuropática.

[0018] Os documentos WO2017222950, WO2017222952, US9464073, WO2016126726, WO2014147178, CN103880841 também revelam uma diversidade de compostos com propriedades inibitórias de HDAC visando o tratamento de diversas doenças como doenças neurodegenerativas, neoplasias, entre outras. Entretanto, nenhum deles revela ou sugere as moléculas da presente invenção.

[0019] Apesar das inúmeras alternativas de compostos descritos como inibidores de HDACs para tratar diversas patologias mencionadas anteriormente, ainda há uma necessidade de novos tratamentos para os transtornos e patologias mencionados. Dessa forma, é vantajoso o desenvolvimento de novas alternativas de compostos inibidores de HDAC, particularmente HDAC6, que possuem ação farmacológica adequada e, preferencialmente, propiciem efeitos adversos mitigados.

[0020] Nesse sentido, de modo a contribuir e avançar na técnica, a presente invenção revela novos derivados N-acilidrazônicos, inibidores potentes e seletivos de HDAC6, como alternativa e/ou complementação dos tratamentos úteis para tratar doenças ou transtornos mediados por HDAC6, incluindo sem limitação transtornos depressivos, transtornos de ansiedade, artrite reumatoide e dor neuropática.

Sumário da invenção

[0021] A presente invenção descreve novos compostos inibidores de HDAC6, além de composições, usos, kits, métodos de tratamento e processos de preparação relacionados a estes.

[0022] A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I: Fórmula I ou um sal, hidrato, solvato, isômero ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que,

- Xi, X ₂ , X ₃ , X ₄ , X ₅ , X ₆ , X ₇ , X ₈ e X ₉ são independentemente selecionados entre carbono ou nitrogênio;

- Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, benzil, 4- metóxibenzil, cicloalquil C3-C6 ou aril;

- R ₂ e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, nitrila, nitro, hidroxi, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, O-cicloaquil C3-C7, O-heterocicloalquil C3-C7, alquil C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, difluorometil, trifluorometil, difluorometóxi, trifluorometóxi, aril, amina, N-(alquil)aminas, N ,N -(dialquil)aminas, azetidiniloxi, 1 - metilazetidiniloxi, morfolina, piridinil, piridinil substituído, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, - S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil Ci- ₈ )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R ₃ e R ₅ são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, fenil, fenil substituído, aril, piridinil, alquil Ci-Ce linear ou ramificada, trifluorometil, difluorometil, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometóxi ou trifluorometóxi, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N- alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometil, trifluorometil, cicloalquil C3-6, alcóxi Ci-C ₈ linear ou ramificada, difluorometóxi, trifluorometóxi, fenil, fenil substituído, aril ou morfolina, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , /V, N- dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R7, R ₈ , R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 ou alquil C _1-6 .

[0023] Adicionalmente, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I ou seus sais, hidratos, solvatos, isômeros, ésteres farmaceuticamente aceitáveis; um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e compostos contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como por exemplo, mas não se limitando ao isótopo de hidrogênio ² H.

[0024] A presente invenção refere-se a kits para administração do um ou mais compostos de Fórmula I. Em particular, os kits de acordo com a presente invenção podem compreender composições contendo os referidos compostos associados a dispositivos de aplicação, que podem incluir ampolas, seringas e outros. Alternativamente, os kits de acordo com a presente invenção compreendem mais de um composto de Fórmula I dispostos em uma ou mais formas farmacêuticas, acompanhadas de instruções de administração.

[0025] A presente invenção ainda se refere a métodos de tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de transtornos depressivos, transtornos de ansiedade, artrite reumatoide e/ou dor neuropática. Também são ensinados usos de composto(s) de Fórmula I para preparar um medicamento para o tratamento de transtornos depressivos, transtornos de ansiedade, artrite reumatoide e/ou dor neuropática.

[0026] Finalmente, a presente invenção também relata processos de preparação de um ou mais compostos de Fórmula I.

Definições

[0027] Com o objetivo de clareza ou elucidação de termos usados na presente invenção, são apresentadas a seguir definições exemplificativas, sendo que o escopo da presente invenção não se limita a estas.

[0028] O termo “alquil C _1-6 ” refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada saturados como metil, etil, propil, butil, isopropil, tert-butil , pentil, hexil, não se limitando a estes.

[0029] O termo “halogênio” pode ser selecionado dentre cloro, bromo, flúor ou iodo.

[0030] O termo “alcóxi C _1-6 ” refere-se a grupos alquil ligados a um oxigênio radicalar, incluindo metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexóxi, isopróxi, isobutóxi, tert-butóxi, não se limitando a estes.

[0031] O termo “cicloalquil C3-7” refere-se a ciclos de cadeia alquílica saturada ou insaturada. Exemplos não limitativos são: ciclohexil, cicloheptil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, cicloheptenil, ciclobutenil, ciclopropenil e ciclohexenil.

[0032] O termo “aril” corresponde a radicais aromáticos mono, di, th ou policíclicos não substituídos ou substituídos, incluindo fenil, fenil substituído, naftil, benzil, benzil substituído, antracenil, não se limitando a esses. [0033] Os termos “benzil” e “benzil substituído” correspondem ao radical benzil sem substituição ou substituído em qualquer uma de suas posições. Exemplos não limitativos são: 4- metóxibenzil, 4-etoxibenzil, 4-tertbutoxidobenzil, 3-metóxibenzil, 3-etoxibenzil, 3- tertbutoxidobenzil, 2-metóxibenzil, 4-bromobenzil, 4-flúorbenzil, 2-metilbenzil, 3-metilbenzil, 4- metilbenzil, 2-trifluorometilbenzil , 3-trifluorometilbenzil e 4-trif luorometilbenzil .

[0034] O termo “N ,N -(dialquil)aminas” refere-se à grupos compreendendo uma amina terciária ligada à uma cadeia alquílica em sua estrutura, tais como: dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, não se limitando a estes.

[0035] O termo “N-(alquil)aminas” refere-se à grupos compreendendo uma amina secundária ligada à uma cadeia alquílica em sua estrutura, tais como: metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, não se limitando a estes.

[0036] O termo “-S-alquil C _1-6 ” refere-se a a grupos alquil ligados a um enxofre radicalar, incluindo grupos como -S-metil, -S-etil, -S-propil, -S-butil, -S-pentil, -S-isopropil, -S-isobutil, -S- terc-butil, -S-sec-butil, não se limitando a estes.

[0037] O termo “alquilsulfonilamida C _1-6 ” corresponde ao radical sulfonamida substituída. Exemplos não limitativos são: metilsulfonamida, etilsulfonamida, butilsulfonamida, tert- butilsulfonamida

[0038] Os termos “arilóxi” ou “arilóxi substituído” referem-se a grupos aromáticos substituídos com um oxigênio radicalar, como fenóxi, benzóxi, 4-etoxifenoxi; 4-metoxifenoxi; 3-metoxifenoxi, 3-etoxifenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 3-fluorfenoxi, 4-bromofenoxi, 3- bromofenoxi, não se limitando a estes.

[0039] O termo “piridinil” refere-se a um anel de piridina e seus isômeros que podem ser utilizados como substituintes. Exemplos não limitativos são: piridin-2-il, piridin-4-il e piridin-3-il. Adicionalmente, O termo “piridinil substituído” refere-se aos anéis de piridina substituídos, como 6-metoxipiridin-3-il, 5-metoxipiridin-3-il, 5-metoxipiridin-2-il, 4-metoxipiridin-2-il, 2-metoxipiridin-4- il, 6-metoxipiridin-2-il, não se limitando a estes.

[0040] O termo “haloalquilóxi C _1-6 ” refere-se a grupos alcóxi ligados a um halogênio, incluindo grupos como trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-dicloroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3-fluoroproxi, 3-cloropropoxi, 3,3- dicloropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentoxi, não se limitando a estes.

[0041] O termo “haloalquil C _1-6 ” refere-se a grupos alquil ligados a um halogênio, incluindo grupos como trifluorometil, difluormetil, fluormetil, clorometil, diclorometil, triclorometil, tribromometil, tribromobutil, bromometil, não se limitando a estes.

[0042] O termo “(C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 ” refere-se a grupos como 2-(dimetilamino)metoxi; 2-(dimetilamino)etoxi; 2-(dimetilamino)propoxi; 2-(dimetilamino)butoxi, não se limitando a estes. [0043] O termo “(-S-alquil C1 -6)alquiloxi C _1-6 ” refere-se a grupos como (-S-metil)metoxi, (-S- etil)metoxi, (-S-metil)etoxi, (-S-metil)propoxi, (-S-metil)butoxi, (-S-etil)metoxi, não se limitando a estes.

[0044] O termo “O-cicloaquil C3-C7” refere-se a grupos como ciclopropóxi; ciclopentilóxi; ciclohexilóxi; ciclobutilóxi, não se limitando a estes.

[0045] O termo “O-heterocicloaquil C3-C7” refere-se a grupos como azetidiniloxi, 1 - metilazetidiniloxi , piperidiniloxi, pirrolidiniloxi, não se limitando a estes.

[0046] O termo “alquilsulfonil C _1-6 ” refere-se a grupos como metilsulfonil, propil sulfonil, tert- butilsulfonil, isopropilsulfonil, não se limitando a estes.

[0047] O termo “alquilsulfinil C _1-6 ” refere-se a grupos como metilsulfinil, propil sulfinil, tert- butilsulf inil , isopropilsulfinil, não se limitando a estes.

[0048] O termos “N-alquilcarbamoil C _1-6 ” e “N ,N -dialquilcarbamoil C _1-6 ” referem-se a grupos como mono e di-alquilados N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N-propilcarbamoil, N,N- dimetilcarbamoil, N ,N -dietilcarbamoil, /V, N-propilcarbamoil não se limitando a estes.

[0049] Termos não explicitados aqui deverão ser interpretados em seu sentido mais amplo para aqueles versados na técnica.

Descrição detalhada da invenção

[0050] A presente invenção revela em uma primeira modalidade um composto de Fórmula I:

Fórmula I ou um sal, hidrato, solvato, isômero ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que,

- Xi, X ₂ , X ₃ , X ₄ , X ₅ , X ₆ , X ₇ , X ₈ e X ₉ são independentemente selecionados entre carbono ou nitrogênio;

- Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, benzil, 4- metóxibenzil, cicloalquil C3-C6 ou aril;

- R ₂ e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, nitrila, nitro, hidroxi, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, O-cicloaquil C3-C7, O-heterocicloalquil C3-C7, alquil C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, difluorometil, trifluorometil, difluorometóxi, trifluorometóxi, aril, amina, N-(alquil)aminas, N ,N -(dialquil)aminas, azetidiniloxi, 1 - metilazetidiniloxi, morfolina, piridinil, piridinil substituído, ariloxi, ariloxi substituído, oxetaniloxi, - S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- Rs e R ₅ são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, fenil, fenil substituído, aril, piridinil, alquil Ci-Ce linear ou ramificada, trifluorometil, difluorometil, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometóxi ou trifluorometóxi, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N- alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometil, trifluorometil, cicloalquil C3-6, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificada, difluorometóxi, trifluorometóxi, fenil, fenil substituído, aril ou morfolina, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , /V, N- dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R7, RS, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 ou alquil C _1-6

[0051] Em uma concretização da primeira modalidade, Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, butil, propil, isopropil, ciclopropil, tert-butil, benzil ou benzil substituído.

[0052] Em uma concretização preferencial da primeira modalidade, Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, butil, isopropil, ciclopropil, benzil ou 4-metóxibenzil.

[0053] Em uma concretização da primeira modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, bromo, flúor, cloro, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, metil, etil, butil, tert- butil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, difluorometil, trifluorometil, trifluorometóxi, fenil, morfolina ou piridina. Em uma outra concretização, R2 é selecionado entre hidrogênio ou fenil. Em mais uma concretização, R2 é hidrogênio. Em uma outra concretização, R2 é fenil.

[0054] Em uma concretização preferencial da primeira modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, bromo, cloro, metil, trifluorometóxi, metóxi, trifluorometil, difluorometil, ciclopropil, tert-butil, azetidiniloxi, 1 -metilazetidiniloxi, amina, N ,N -dimetilamina, metilsulfinil, fenil.

[0055] Em uma concretização da primeira modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, bromo, cloro, trifluorometil, difluorometil, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, N ,N -(dialquil)amina ou fenil. Em uma outra concretização, R3 é hidrogênio. [0056] Em uma concretização preferencial da primeira modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metil, dilfuorometil, trifluorometil, N ,N -dimetilamina, metóxi, trifluorometóxi, fenil.

[0057] Em uma concretização da primeira modalidade, FU é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, bromo, flúor, cloro, metil, etil, butil, propil, isopropil, tert-butil, dimetilamina, trifluorometil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil N ,N -(dialquil)amina ou morfolina.

[0058] Em uma concretização preferencial da primeira modalidade, FU é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, bromo, cloro, metil, tert-butil, metóxi, dimetilamina, trifluorometil, ciclopropil, fenil ou morfolina.

[0059] Em uma concretização da primeira modalidade, R ₅ é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, bromo, cloro, trifluorometil, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi ou fenil.

[0060] Em uma concretização preferencial da primeira modalidade, R ₅ é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, bromo, cloro, metil, difluorometil, trifluorometil, trifluorometóxi, metóxi, fenil, N ,N -dimetilamina ou morfolina.

[0061] Em uma concretização da primeira modalidade, Re é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, bromo, flúor, cloro, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, metil, etil, butil, tert- butil, propil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, difluorometil, trifluorometil, trifluorometóxi, fenil, morfolina ou piridina.

[0062] Em uma concretização preferencial da primeira modalidade, Re é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, bromo, flúor, cloro, metóxi, metil, tert-butil, ciclopropil, difluorometil, trifluorometil, trifluorometóxi, fenil, azetidiniloxi, 1 -metilazetidiniloxi, N ,N -dimetilamina, metilsulfinil, morfolina ou piridina.

[0063] Em uma concretização da primeira modalidade, R ₇ , Rs, Rge Rwsão independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, metil, etil, butil, propil, isopropil ou tert-butil.

[0064] Em uma concretização preferencial da primeira modalidade, R ₇ , Rs, R9 e Rw são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metóxi, etóxi ou metil.

[0065] Em uma outra concretização da primeira modalidade, 0 composto de Fórmula I é selecionado do grupo consistindo de:

(E)-4-((2-benzoil-2-etilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxi benzamida (Composto 1 );

(E)-4-((2-benzoil-2-metilhidrazinailideno)metil)-N-hidrox ibenzamida

(Composto 2);

(E)-4-((2-(4-(dimetilamino)benzoil)-2-(4-metóxibenzil)hi drazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 3);

(E)-4-((2-benzil-2-(4-(dimetilamino)benzoil)hidrazinailid eno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 4);

(E)-4-((2-butil-2-(4-(dimetilamino)benzoil)hidrazinailide no)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 5);

(E)-4-((2-etil-2-(4-morfolinobenzoil)hidrazinailideno)met il)-N-hidroxibenzamida (Composto 6);

(E)-4-((2-(4-(tert-butil)benzoil)-2-etilhidrazinailideno) metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 7);

(E)-4-((2-([1 ,1 '-bifenil]-4-carbonil)-2-etilhidrazinailideno)metil)-N-hidro xibenzamida (Composto 8);

(E)-4-((2-(4-bromobenzoil)-2-etilhidrazinailideno)metil)- N-hidroxibenzamida (Composto 9);

(E)-N-hidroxi-4-((2-metil-(2-trifluorometil)benzoil)hidra zinailideno)metil) benzamida (Composto 10);

(E)-4-((2-(2-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -N-hidroxibenzamida (Composto 1 1 );

(E)-N-hidroxi-4-((2-(4-morfolinobenzoil)hidrazinailideno) metil)benzamida

(Composto 12);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hidrazinai lideno)metil)benzamida (Composto 13);

(E)-4-((2-(2-clorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidro xibenzamida

(Composto 14);

(E)-4-((2-(2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidr oxibenzamida

(Composto 15);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidro xibenzamida (Composto 16);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometóxi)benzoil)hidrazin ailideno)metil)benzamida (Composto 17);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(2-metóxibenzoil)hidrazinailideno)me til)benzamida (Composto18);

(E)-4-((2-(3-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidr oxibenzamida

(Composto 19);

(E)-4-((2-(3-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidro xibenzamida (Composto 20);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(3-(trifluorometil)benzoil)hidrazinai lideno)metil)benzamida (Composto 21 );

(E)-N-hidroxi-4-((2-(3-(trifluorometóxi)benzoil)hidrazin ailideno)metil)benzamida (Composto 22);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(3-metóxibenzoil)hidrazinailideno)me til)benzamida (Composto 23);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(6-fenilpirazina-2-carbonil)hidrazina ilideno)metil)benzamida (Composto 24);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(3-fenilpirazina-2-carbonil)hidrazina ilideno)metil)benzamida (Composto 25);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(5-fenilnicotinoil)hidrazinailideno)m etil)benzamida (Composto 26);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(6-fenilpicolinoil)hidrazinailideno)m etil)benzamida (Composto 27);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(2-fenilisonicotinoil)hidrazinailiden o)metil)benzamida (Composto 28);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(4-fenilpicolinoil)hidrazinailideno)m etil)benzamida

(Composto 29);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(5-fenilpirazina-2-carbonil)hidrazina ilideno)metil)benzamida (Composto 30);

(E)-4-((2-benzoil-2-metilhidrazinailideno)metil)-3-fluoro -N-hidroxibenzamida

(Composto 31 );

(E)-4-((2-benzoil-2-etilhidrazinailideno)metil)-3-fluoro- N-hidroxibenzamida

(Composto 32);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(trifluormetil)be nzoil)hidrazinailideno) metil)benzamida (Composto 33);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 34);

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailid eno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 35);

(E)-4-((2-(4-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 36);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-(3-(trifluorometóxi)b enzoil)hidrazinailideno) metil)benzamida (Composto 37);

(E)-3-fluoro-W-hidroxl-4-((2-metil-2-(3-(trifluorometil)b enzoil)hidrazinailideno) metíl)benzamida (Composto 38);

(E)-4-((2-(4-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 39);

(E))-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(trifluorometóx i)benzoil)hidrazinailideno) metil)benzamida (Composto 40);

(E)-4-((2-(2-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 41 );

(E)-4-((2-benzoilhidrazinailideno)metil)-3-fluoro-N-hidro xibenzamida

(Composto 42);

(E)-4-((2-(2-clorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3-fluor o-N-hidroxibenzamida (Composto 43);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometóxi)benzoil )hidrazinailideno)metil) benzamida (Composto 44);

(E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)hidrazinailideno)meti l)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 45);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(5-fenilpirazina-2-carbonil) hidrazinailideno)metil) benzamida

(Composto 46);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(4-fenilpicolinoil)h idrazinailideno)metil) benzamida (Composto 47);

(E)-6-((2-benzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidroxinicoti namida (Composto 48);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -N-hidroxibenzamida (Composto 49);

(E)-4-((2-benzoil-2-ciclopropilhidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 50);

(E)-4-((2-benzoil-2-isopropilhidrazinailideno)metil)-N-hi droxibenzamida (Composto 51 );

(E)-4-((2-(2,4-diclorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)m etil)-N-hidroxibenzamida (Composto 52);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(5-metóxi-2-(trifluorometil)benzoil) -2-metilhidrazinailideno) metil)benzamida (Composto 53);

(E)-4-((2-(4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil)-2-metilhidr azinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 54);

(E)-4-((2-(2-bromo-3-fluorbenzoil)-2-metilhidrazinailiden o)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 55);

(E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(3-(trifluorometil)picolinoil )hidrazinailideno)metil) benzamida

(Composto 56);

(E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(trifluorometil)nicotinoil )hidrazinailideno)metil) benzamida

(Composto 57);

(E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(4-(trifluorometil)nicotinoil )hidrazinailideno)metil) benzamida

(Composto 58);

(E)-4-((2-(2-(azetidin-3-iloxi)benzoil)-2-metilhidrazinai lideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 59);

(E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-((1 -metilazetidin-3-il)oxi)benzoil)hidrazinailideno) metil)benzamida (Composto 60);

(E)-4-((2-(2-(dimetilamino)benzoil)-2-metilhidrazinailide no)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto

61 );

(E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(metilsulfinil)benzoil)hid razinailideno)metil) benzamida (Composto

62);

(E)-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil )-N-hidroxibenzamida (Composto 63);

(E)-N-hidroxi-4-((2-(2-metóxibenzoil)-2-metilhidrazinail ideno)metil)benzamida (Composto 64);

(E)-4-((2-etil-2-(2-(trifluorometil)benzoil)hidrazinailid eno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 65); (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-metilbenzoil)hidrazi nailideno)metil)benzamida (Composto 66);

(E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)-2-metilhidrazinailid eno)metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida

(Composto 67);

(E)-4-((2-(2-(tert-butil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 68);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-picolinolhidrazinail ideno)metil)benzamida (Composto 69);

(E)-4-((2-(2-(dimetilamino)benzoil)-2-metilhidrazinailide no)metil)-3-fluor-N-hidroxibenzamida (Composto 70);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(2-metóxibenzoil)-2-metillh idrazinailideno)metil)benzamida

(Composto 71);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-nicotinolhidrazinail ideno)metil)benzamida (Composto 72);

(E)-4-((2-(2,4-diclorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)me til)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 73);

(E)-4-((2-(2-bromo-4-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailiden o)metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida

(Composto 74);

(E)-4-((2-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailide no)metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida

(Composto 75);

(E)-4-((2-(2,5-difluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)m etil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida

(Composto 76);

(E)-4-((2-(2,4-difluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)m etil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida

(Composto 77);

(E)-4-((2-(2,3-difluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)m etil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida

(Composto 78);

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-metóxibenzoil)-2-metilhid razinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 79);

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metóxibenzoil)-2-metilhid razinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 80);

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-metilbenzoil)-2-metilhidra zinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 81);

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metilbenzoil)-2-metilhidra zinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 82);

(E)-3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometil)benzo il)hidrazinailideno)metil) benzamida

(Composto 83); (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3,5-difluo ro-N-hidroxibenzamida (Composto 84);

(E)-4-((2-(2-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -3,5-difluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 85);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -3,5-difluoro-N-hidroxibenzamida

(Composto 86);

(E)-4-((2-benzoil-2-metilhidrazinailideno)metil)-3,5-difl uoro-N-hidroxibenzamida (Composto 87);

(E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)-2-metilhidrazinailid eno)metil)-3,5-difluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 88);

(E)-3,5-difluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazina ilideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 89);

(E)-3,5-difluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazina ilideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 90);

(E)-N-hidroxi-6-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hidrazinai lideno)metil)nicotinamida (Composto 91 );

(E)-N-hidroxi-5-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hidrazinai lideno)metil)picolinamida (Composto 92);

(E)-2-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)h idrazinailideno)metil) benzamida (Composto 93);

(E)-3-cloro-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hi drazinailideno)metil) benzamida

(Composto 94);

(E)-2-cloro-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hi drazinailideno)metil) benzamida

(Composto 95);

(E)-N-hidroxi-3-metóxi-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil) benzamida

(Composto 96);

(E)-N-hidroxi-2-metóxi-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil) benzamida

(Composto 97);

(E)-N-hidroxi-3-metil-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hi drazinailideno)metil) benzamida

(Composto 98);

(E)-N-hidroxi-2-metil-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hi drazinailideno)metil) benzamida

(Composto 99);

(E)-6-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidro xinicotinamida (Composto 100);

(E)-5-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidro xipicolinamida (Composto 101 );

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-2-fluor o-N-hidroxibenzamida (Composto 102);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3-cloro -N-hidroxibenzamida (Composto 103);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-2-cloro -N-hidroxibenzamida (Composto 104); (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidroxi- 3-metóxibenzamida (Composto 105);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidro xi-2-metóxibenzamida (Composto 106);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidro xi-3-metilbenzamida (Composto 107);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidro xi-2-metilbenzamida (Composto 108);

(E)-6-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -N-hidroxinicotinamida (Composto 109);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -3-cloro-N-hidroxibenzamida (Composto 1 10);

(E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -N-hidroxi-3-metilbenzamida (Composto 1 11 );

(E)-6-((2-benzoil-2-metilhidrazinailideno)metil)-N-hidrox inicotinamida (Composto 1 12);

(E)-N-hidroxi-6-((2-metil-2-(2-(trifluorometil)benzoil)hi drazinailideno)metil) nicotinamida

(Composto 113);

(E)-3-cloro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(trifluorometil)be nzoil)hidrazinailideno) metil)benzamida

(Composto 114);

(E)-N-hidroxi-3-metil-4-((2-metil-2-(2-(trifluorometil)be nzoil)hidrazinailideno) metil)benzamida

(Composto 115);

(E)-5-fluoro-N-hidroxi-6-((2-metil-2-(2-(trifluorometil)b enzoil)hidrazineilideno) metil)nicotinamida

(Composto 116);

(E)-6-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -5-fluoro-N-hidroxinicotinamida (Composto 117);

(E)-6-((2-(2-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) -5-fluoro-N-hidroxinicotinamida

(Composto 118);

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-5-metilbenzoil)-2-metilhidra zinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 119);

(E)-4-((2-(4-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2-metilhidra zinailideno)metil)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 120);

(E)-4-((2-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2-metilhidra zinailideno)metil)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 121 );

(E)-4-((2-(5-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2-metilhidra zinailideno)metil)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 122);

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-5-metóxibenzoil)-2-metilhid razinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 123);

(E)-4-((2-(4-cloro-2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailide no)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 124); (E)-N-hidroxi-6-((2-metil-2-(4-(trifluorometil)nicotinoil)hi drazinailideno)metil) nicotinamida

(Composto 125);

(E)-N-hidroxi-6-((2-metil-2-(2-(trifluorometil)nicotinoil )hidrazinailideno)metil) nicotinamida

(Composto 126);

(E)-3-fluoro-4-((2-(3-fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazi nailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 127);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(3-fenilpirazina-2-c arbonil)hidrazino)metil) benzamida (Composto 128);

(E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(3-fenilpirazina-2-carbonil)h idrazina)metil)benzamida (Composto

129);

(E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(5-fenilpirazina-2-carbonil)h idrazinailideno)metil) benzamida

(Composto 130);

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazi nailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 131 );

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazi nailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 132);

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazi nailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 133);

(E)-3-fluoro-4-((2-(3-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailid eno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto

134);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(4-metilbenzoil)hidr azinailideno)metil) benzamida (Composto

135);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((3-metil-2-(4-metilbenzoil)hidr azinailideno)metil) benzamida (Composto

136);

(E)-3-fluoro-4-((2-(4-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailid eno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto

137);

(E)-4-((2-(3-(dimetilamino)benzoil)-2-metilhidrazinailide no)metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida

(Composto 138);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(4-metóxibenzoil)-2-metilhi drazinailideno)metil)benzamida

(Composto 139);

(E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(3-metóxibenzoil)-2-metilhi drazinailideno)metil)benzamida

(Composto 140);

(E)-4-((2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzoil)-2-metilhid razinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida

(Composto 141 );

(E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzoil)-2 -metilhidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 142);

(E)-4-((2-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailide no)metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 143) e,

(E)-4-((2-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailide no)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 144).

[0066] Em algumas concretizações da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula I podem apresentar mais de um isômero, incluindo sem limitação, isomeria espacial, como isomeria geométrica (E, Z) e ótica (R, S). Em uma concretização preferencial, o(s) composto (s) de Fórmula I são isômeros geométricos E.

[0067] Em algumas concretizações da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula I podem ter natureza básica e, consequentemente, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos pela adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos não limitativos de ácidos orgânicos que podem ser utilizados são ácidos fumárico, maleico, benzoico, lático, dentre outros. Dentre os ácidos inorgânicos podem-se mencionar ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, dentre outros.

[0068] Em algumas concretizações da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula I podem ser obtidos na forma de cristais, que podem ser, opcionalmente, apresentados como solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que o solvente é incorporado em proporções estequiométricas ou não à rede cristalina. Em concretizações adicionais da primeira modalidade, o solvente de cristalização é a água, resultando em hidratos farmaceuticamente aceitáveis.

[0069] Em uma concretização da primeira modalidade, os compostos de Fórmula I da presente invenção são inibidores seletivos da enzima histona desacetilase 6 (HDAC6).

[0070] Em uma segunda modalidade, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula I ou seus sais, hidratos, solvatos, isômeros e ésteres farmaceuticamente aceitáveis; um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e compostos contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como por exemplo, mas não se limitando ao isótopo de hidrogênio ² H.

[0071] Considera-se como excipientes farmaceuticamente aceitáveis qualquer substância, diferente do insumo farmacêutico ativo, que tenha sido avaliada quanto a sua segurança e que seja adicionada intencionalmente a forma de dosagem. Tais excipientes são selecionados de acordo com a forma de dosagem farmacêutica de interesse, sua via de administração, compatibilidade físico-química com o ingrediente ativo e o efeito na eficácia.

[0072] Além disso, os ditos excipientes podem ser amplamente conhecidos no estado da técnica e são classificados de acordo com sua função como diluentes, aglutinantes, desintegrantes ou desagregantes, lubrificantes, agentes de suspensão, espessantes, solventes, surfactantes, deslizantes, antiaglomerantes ou agentes de fluxo, agentes de revestimento, plastificantes, edulcorantes, adoçantes, agentes de isotonicidade, corantes e pigmentos, conservantes, antioxidantes, agentes modificadores ou de controle de pH, agentes complexantes, agentes quelantes, aromatizantes, flavorizantes, agentes modificadores de viscosidade, opacificantes, promotor de permeação, entre outros.

[0073] Em uma concretização da segunda modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por diversas vias, dentre as quais, via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular, retal, mas não limitantes a estas.

[0074] Em uma terceira modalidade, a presente invenção apresenta um kit compreendendo uma composição farmacêutica e um dispositivo de aplicação.

[0075] Em uma quarta modalidade, a presente invenção apresenta o uso de um ou mais compostos de Fórmula I na preparação de um medicamento para tratar transtornos depressivos, transtorno de ansiedade, artrite reumatoide e/ou dor neuropática.

[0076] Em uma quinta modalidade, a presente invenção apresenta um método de tratamento, prevenção, alívio supressão e/ou controle de transtornos depressivos, transtornos de ansiedade, artrite reumatoide e/ou dor neuropática compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de Fórmula I ou seus sais, solvatos, isômeros, hidratos, ésteres farmaceuticamente aceitáveis e compostos contendo um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos como por exemplo, mas não se limitando ao isótopo de hidrogênio ² H.

[0077] Em uma sexta modalidade, a presente invenção apresenta um processo de obtenção de composto de Fórmula I compreendendo as etapas de:

(a) formação de intermediário de Fórmula VI: por reação de hidrazinólise em solvente alcoólico de um composto de Fórmula VII: Fórmula VII

(b) formação de composto de Fórmula I: Fórmula I pela condensação do intermediário de Fórmula VI, obtido na etapa (a), com reagente de Fórmula II em presença de catalisador ácido e solvente alcoólico; Fórmula II em que,

- Xi, X ₂ , X ₃ , X ₄ , X ₅ , X ₆ , X ₇ , X ₈ e X ₉ são independentemente selecionados entre carbono ou nitrogênio;

-Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada ou cicloalquil Cs-Ce;

- R ₂ e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, nitrila, nitro, hidroxi, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, O-cicloaquil C3-C7, O-heterocicloalquil C3-C7, alquil C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, difluorometil, trifluorometil, difluorometóxi, trifluorometóxi, aril, amina, N-(alquil)aminas, N ,N -(dialquil)aminas, azetidiniloxi, 1 - metilazetidiniloxi, morfolina, piridinil, piridinil substituído, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, - S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R ₃ e R ₅ são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, fenil, fenil substituído, aril, piridinil, alquil Ci-Ce linear ou ramificada, trifluorometil, difluorometil, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometóxi ou trifluorometóxi, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N- alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometil, trifluorometil, cicloalquil C3-6, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificada, difluorometóxi, trifluorometóxi, fenil, fenil substituído, aril ou morfolina, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N- dialquilcarbamoil C _1-6 ,

[0078] - R ₇ , R ₈ , R ₈ e R ₁₀ são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 ou alquil C _1-6

[0079] As etapas (a) e (b) foram realizadas com base no documento: Rodrigues. Chem. Med. Chem. 2010, 20, 6439, aqui completamente incorporado para referência. Adequações das condições reacionais para determinados compostos de Fórmula IV e Fórmula I foram realizadas. [0080] Em uma concretização da sexta modalidade, a reação da etapa (a) é performada em temperatura entre 25-80 ^º C, preferencialmente à 25 ^° C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (a) varia entre 4-48h.

[0081] Em uma concretização da sexta modalidade, os intermediários de Fórmula VII utilizados na etapa (a) são benzoatos de metila ou etila ou ácidos benzóicos. Em uma outra concretização, o derivado de hidrazina utilizado na etapa (a) para a formação da benzohidrazida de Fórmula VI é preferencialmente selecionado entre hidróxido de hidrazina, monometil hidrazina, ciclopropil hidrazina e isopropil hidrazina.

[0082] Em uma concretização da sexta modalidade, os intermediários de Fórmula II utilizados na a etapa (b) são selecionados dentre 4-formil-N-hidroxibenzamida, 3-fluoro-4-formil-N- hidroxibenzamida, 2-fluoro-4-formil-N-hidroxibenzamida, 6-formil-N-hidroxinicotinamida, 5- formil-N-hidroxinicotinamida, 4-formil-N-hidroxi-3-metilbenzamida, 4-formil- N-hidroxi-2- metilbenzamida, 2-cloro-4-formil-N-hidroxibenzamida, 3-cloro-4-formil-N-hidroxibenzamida, 4- formil-N-hidroxi-2-metóxibenzamida ou 4-formil-N-hidroxi-3-metóxibenzamida; o solvente é selecionado dentre etanol ou metanol.

[0083] Em uma concretização da sexta modalidade, a etapa (b) é performada em tempos reacionais que variam entre 1 -16h.

[0084] Em uma outra concretização da sexta modalidade, o processo de obtenção pode compreender uma etapa adicional anterior à etapa (a) para obtenção dos benzoatos de metila. Tal etapa foi realizada com base em documentos prévios (Martin. Acc. Chem. Res. 2008, 41 , 1461 ; Barder. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685) referente à formação de ligação C-C mediado por catálise de paládio.

[0085] Em uma outra concretização da sexta modalidade, o processo de obtenção pode compreender uma etapa adicional anterior à etapa (a) para obtenção dos benzoatos de metila. Tal etapa a oxidação dos benzaldeídos correspondentes em meio básico na presença de iodo (l ₂ ) e foi realizada com base em documento antecessor (Yamada. Tetrahedron Lett. 33, 1992, 4329).

[0086] Em uma outra concretização da sexta modalidade, a etapa (a) do processo de obtenção é substituída pela reação entre ácidos benzóicos e metilhidrazina-1 -carboxilato de tert-butila para formação de intermediários de Fórmula V N-protegidos. O solvente selecionado é piridinaou N,N- dimetilformamida, o agente de acoplamento é selecionado preferencialmente entre 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida e/ou 1 -hidroxibenzotriazol hidratado; a base selecionada é uma base orgânica, preferencialmente N ,N -diisopropiletilamina; o tempo de reação é selecionado dentre 4-24h e a temperatura reacional é selecionada dentre 25-60 ^º C.

[0087] Em uma sétima modalidade, a presente invenção apresenta um processo de preparação de um composto de Fórmula I compreendendo as etapas de:

(a) formação de intermediário de Fórmula VI: Fórmula VI por reação de hidrazinólise em solvente alcoólico de um composto de Fórmula VII: Fórmula VII

(b) proteção do grupo funcional benzohidrazida com anidrido ftálico no composto de Fórmula VI, obtido em (a), formando um intermediário benzamida protegida de Fórmula V: Fórmula V

(c) N-alquilação do intermediário benzamida protegido de Fórmula V com um haleto de alquila de fórmula Ri-Y, em base inorgânica e solvente polar aprótico, formando intermediário de Fórmula IV: Fórmula IV em que Y é um halogênio;

(d) desproteção do grupo funcional do intermediário de Fórmula IV com hidrato de hidrazina formando o intermediário benzohidrazida de Fórmula III: Fórmula III

(e) formação de composto de Fórmula I: Fórmula I pela condensação do intermediário benzohidrazida de Fórmula III, obtido na etapa (d), com reagente de Fórmula II em presença de catalisador ácido e solvente alcoólico; em que,

- Xi, X ₂ , X ₃ , X ₄ , X ₅ , X ₆ , X ₇ , X ₈ e X ₉ são independentemente selecionados entre carbono ou nitrogênio;

- Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, benzil, 4- metóxibenzil, cicloalquil C3-C6 ou aril;

- R ₂ e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, nitrila, nitro, hidroxi, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, O-cicloaquil C3-C7, O-heterocicloalquil C3-C7, alquil C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, difluorometil, trifluorometil, difluorometóxi, trifluorometóxi, aril, amina, N-(alquil)aminas, N ,N -(dialquil)aminas, azetidiniloxi, 1 - metilazetidiniloxi, morfolina, piridinil, piridinil substituído, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, - S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R ₃ e R ₅ são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, fenil, fenil substituído, aril, piridinil, alquil Ci-Ce linear ou ramificada, trifluorometil, difluorometil, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometóxi ou trifluorometóxi, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N- alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometil, trifluorometil, cicloalquil C3-6, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificada, difluorometóxi, trifluorometóxi, fenil, fenil substituído, aril ou morfolina, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N- dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R ₇ , R ₈ , R ₉ e R ₁₀ são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 ou alquil C _1-6 .

[0088] As etapas (a), (b), (c), (d) e (e) foram realizadas com base no documento WO 2016/154694 A1 , aqui completamente incorporado para referência. Adequações das condições reacionais para obtenção de determinados intermediários e compostos de Fórmula I foram realizadas.

[0089] Em uma concretização da sétima modalidade, a dita base inorgânica da etapa (c) ser selecionada dentre carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio; pelo dito solvente polar aprótico da etapa (c) ser selecionado dentre acetona ou acetonitrila; pelo dito haleto de alquila da etapa (c) ser selecionado dentre iodeto de metila ou iodeto de etila.

[0090] Em uma concretização da sétima modalidade, a etapa (a) é performada em temperaturas entre 25-80 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (a) varia entre 4-48h.

[0091 ] Em uma concretização da sétima modalidade, o solvente utilizado na etapa (b) é tolueno ou a reação se processa sem solvente.

[0092] Em uma outra concretização da sétima modalidade, a etapa (a) do processo de obtenção é substituída pela reação entre o ácido carboxílico correspondente e 2- aminoisoindolina-1 ,3-diona para formação do intermediário de Fórmula V. O solvente selecionado é piridina, o agente de acoplamento selecionado é 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida e a reação se processa de 8-24h à temperatura de 25-80 ^º C.

[0093] Em uma concretização da sétima modalidade, a etapa (c) é performada em temperatura entre 40-70 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (c) varia entre 2-18h.

[0094] Em uma concretização da sétima modalidade, a etapa (d) é performada em temperatura variam entre 60-80 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (d) varia entre 2-16h.

[0095] Em uma concretização da sétima modalidade, os intermediários de Fórmula II utilizados na etapa (e) são selecionados dentre 4-formil-N-hidroxibenzamida, 3-fluoro-4-formil-N- hidroxibenzamida, 6-formil-N-hidroxinicotinamida, 4-formil-N-hidroxi-3-metilbenzamida, 3-cloro- 4-formil-N-hidroxibenzamida, 5-fluoro-6-formil-N-hidroxinicotinamida.

[0096] Em uma concretização da sétima modalidade, a etapa (e) o tempo de reação da etapa (e) varia entre 2-24h.

[0097] Em uma outra concretização da sétima modalidade, o processo de obtenção pode compreender uma etapa adicional anterior à etapa (a) para obtenção dos benzoatos de metila. Tal etapa é a oxidação dos benzaldeídos correspondentes em meio básico na presença de iodo (l ₂ ) e foi realizada com base em documento antecesso (Yamada. Tetrahedron Lett. 33, 1992, 4329).

[0098] Em uma outra concretização da sétima modalidade, o processo de obtenção pode compreender uma etapa adicional anterior à etapa (a) para obtenção do benzoato de metila correspondente. Tal etapa foi realizada com base na literatura existente (Wang. Org. Biomol. Chem. 16, 2018, 6191 ) através da reação entre benzoatos de alquila halogenados, preferencialmente benzoato de alquila fluorados e heterociclos saturados em meio básico para obtenção de intermediários de Fórmula VII.

[0099] Em uma oitava modalidade, a presente invenção apresenta um processo de obtenção de composto de Fórmula I compreendendo as etapas de:

(a) formação de intermediário de Fórmula VI: Fórmula VI por reação de hidrazinólise em solvente alcoólico de um composto de Fórmula VII: Fórmula VII

(b) reação da benzohidrazida intermediária de Fórmula VI com reagente de Fórmula XII: Fórmula XII em catalisador ácido e solvente alcoólico, formando intermediário de Fórmula VIII: Fórmula VIII

(c) reação de intermediário de Fórmula VIII com reagente de fórmula Ri-Y em solvente polar aprótico, formando intermediário de Fórmula IX: Fórmula IX em que Y é um halogênio;

(d) reação de intermediário de Fórmula IX com hidroxilamina em presença de hidróxido de sódio e solvente alcoólico, formando composto de Fórmula I: Fórmula I em que,

- Xi, X ₂ , X ₃ , X ₄ , X ₅ , X ₆ , X ₇ , X ₈ e X ₉ são independentemente selecionados entre carbono ou nitrogênio;

- R ₁ é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, benzil, 4- metóxibenzil, cicloalquil C ₃ -C ₆ ou aril;

- R ₂ e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, nitrila, nitro, hidroxi, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, O-cicloaquil C ₃ -C ₇ , O-heterocicloalquil C ₃ -C ₇ , alquil C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C _3-6, difluorometil, trifluorometil, difluorometóxi, trifluorometóxi, aril, amina, N-(alquil)aminas, N ,N -(dialquil)aminas, azetidiniloxi, 1 - metilazetidiniloxi, morfolina, piridinil, piridinil substituído, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, - S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R ₃ e R ₅ são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C _3-6 , fenil, fenil substituído, aril, piridinil, alquil C ₁ -C ₆ linear ou ramificada, trifluorometil, difluorometil, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometóxi ou trifluorometóxi, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N- alquilcarbamoil C _1-6 , N, N -dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometil, trifluorometil, cicloalquil C _3-6 , alcóxi C ₁ -C ₆ linear ou ramificada, difluorometóxi, trifluorometóxi, fenil, fenil substituído, aril ou morfolina, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N- dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R ₇ , RS, Rg e Rio são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 ou alquil C _1-6 .

[0100] A etapa (a) foi realizada com base no documento: Rodrigues. Chem. Med. Chem. 2010, 20, 6439, aqui completamente incorporado para referência.

[0101] Em uma concretização da oitava modalidade, o solvente alcoólico das etapas (b) e (d) é um solvente polar prótico e/ou pelo dito catalisador ácido da etapa (b) ser um ácido inorgânico forte.

[0102] Em uma concretização da oitava modalidade, o solvente alcoólico das etapas (b) e (d) é um solvente polar prótico, preferencialmente um álcool C _1-6 , preferencialmente selecionado dentre etanol, metanol ou combinação destes com água; pelo dito catalisador ácido da etapa (b) ser um ácido inorgânico forte, preferencialmente ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; pelo dito solvente polar aprótico da etapa (c) ser selecionado de acetona ou acetonitrila; e/ou pelo haleto de alquila da etapa (c) ser selecionado dentre cloreto de 4-metóxibenzila, cloreto de benzila, cloreto de butila, iodeto de etila ou iodeto de metila.

[0103] Em uma concretização da oitava modalidade, o tempo de reação da etapa (a) varia entre 5-16h.

[0104] Em uma concretização da oitava modalidade, os intermediários de Fórmula XII utilizados na etapa (b) são selecionados dentre 4-formilbenzoato de metila, 3-fluoro-4-formilbenzoato de metila ou 3,5-difluoro-4-formilbenzoato de metila.

[0105] Em uma concretização da oitava modalidade, o solvente utilizado na etapa (b) é etanol.

[0106] Em uma concretização da oitava modalidade, a etapa (b) é performada à temperatura entre 25-70 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (b) varia entre 2-16h.

[0107] Em uma concretização da oitava modalidade, o catalisador inorgânico utilizado na etapa (e) é um ácido inorgânico forte, preferencialmente ácido clorídrico.

[0108] Em uma concretização da oitava modalidade, o haleto de alquila utilizado na etapa (c) é selecionado dentre cloreto de 4-metóxibenzila, cloreto de benzila, cloreto de butila, iodeto de etila ou iodeto de metila. Em uma outra concretização, o solvente utilizado na etapa (c) é selecionado dentre acetonitrila ou acetona. Em uma outra concretização, a base utilizada na etapa (c) é selecionada entre carbonato de potássio ou carbonato de césio.

[0109] Em uma concretização da oitava modalidade, a etapa (c) é performada em temperatura entre 40-70 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (c) varia entre 2-18h.

[0110] Em uma concretização da oitava modalidade, o solvente utilizado na etapa (d) é metanol. Em uma outra concretização, a base utilizada na etapa (d) é selecionada dentre hidróxido de sódio e DBU.

[0111] Em uma concretização da oitava modalidade, a etapa (d) é performada em temperatura selecionada entre 40-80 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (d) varia entre 18-24h.

[0112] Em uma nona modalidade, a presente invenção apresenta um processo de obtenção de composto de Fórmula I compreendendo as etapas de:

(a) formação de intermediário de Fórmula VI: Fórmula VI por reação de hidrazinólise em solvente alcoólico de um composto de Fórmula VII: Fórmula VII

(b) reação da benzohidrazida intermediária de Fórmula VI com reagente de Fórmula II: Fórmula II em catalisador ácido e solvente alcoólico, formando intermediário de Fórmula VIII: Fórmula VIII

(c) reação de hidrólise básica do intermediário de Fórmula VIII, obtido na etapa (b), com hidróxido de lítio em metanol, formando intermediário de Fórmula X:

(d) reação de acoplamento de amida protegida, pela reação do intermediário de Fórmula X, obtido na etapa (c), com 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina, formando intermediário de Fórmula XI: Fórmula XI

(e) reação de hidrólise do intermediário de Fórmula XI com ácido p-toluenossulfônico formando composto de Fórmula I: em que,

- Xi, X ₂ , X ₃ , X ₄ , X ₅ , X ₆ , X ₇ , X ₈ e X ₉ são independentemente selecionados entre carbono ou nitrogênio;

- Ri é hidrogênio;

- R ₂ e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, nitrila, nitro, hidroxi, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, O-cicloaquil C3-C7, O-heterocicloalquil C3-C7, alquil C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, difluorometil, trifluorometil, difluorometóxi, trifluorometóxi, aril, amina, N-(alquil)aminas, N ,N -(dialquil)aminas, azetidiniloxi, 1 - metilazetidiniloxi, morfolina, piridinil, piridinil substituído, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, - S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R ₃ e R ₅ são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 linear ou ramificada, cicloalquil C3-6, fenil, fenil substituído, aril, piridinil, alquil Ci-Ce linear ou ramificada, trifluorometil, difluorometil, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometóxi ou trifluorometóxi, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N- alquilcarbamoil C _1-6 , N, N-dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- FU é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C _1-6 linear ou ramificada, N-(alquil)aminas, N ,N -(alquil)aminas, difluorometil, trifluorometil, cicloalquil C3-6, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificada, difluorometóxi, trifluorometóxi, fenil, fenil substituído, aril ou morfolina, arilóxi, arilóxi substituído, oxetaniloxi, -S-alquil C _1-6 , haloalquilóxi C _1-6 , haloalquil C _1-6 , (C _1-6 alquilamina)alcóxi C _1-6 , (-S-alquil C _1-6 )alquilóxi C _1-6 , sulfonamida, alquilsulfonilamida C _1-6 , sulfonil, alquilsulfonil C _1-6 , sulfinil, alquilsulfinil C _1-6 , carbamoil, N-alquilcarbamoil C _1-6 , N, N- dialquilcarbamoil C _1-6 ;

- R ₇ , R ₈ , R ₉ e R ₁₀ são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 ou alquil C _1-6

[0113] A etapa (a) foi realizada com base no documento: Rodrigues. Chem. Med. Chem. 2010, 20, 6439, aqui completamente incorporado para referência.

[0114] Em uma concretização da nona modalidade, o dito solvente alcoólico da etapa (b) é um solvente polar prótico e/ou o dito catalizador ácido da etapa (b) é um ácido inorgânico forte.

[0115] Em uma concretização da nona modalidade, o dito solvente alcoólico da etapa ( (b) é um solvente polar prótico, preferencialmente um álcool C1 -6, preferencialmente selecionado dentre metanol ou etanol; o dito catalizador ácido da etapa (b) é um ácido inorgânico forte, preferencialmente ácido clorídrico; e/ou a base utilizada na etapa (c) é inorgânica, preferencialmente hidróxido de lítio.

[0116] Em uma concretização da nona modalidade, o solvente utilizado na etapa (a) é metanol.

[0117] Em uma concretização da nona modalidade, a etapa (a) é performada à temperatura ambiente. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (a) é de 8-24h.

[0118] Em uma concretização da nona modalidade, o intermediário de Fórmula VII utilizado na etapa (a) é o benzoato de metila. Em uma outra concretização, o derivado de hidrazina utilizado na etapa (a) para a formação da benzohidrazida é o hidróxido de hidrazina.

[0119] Em uma concretização da nona modalidade, o solvente utilizado na etapa (b) é etanol.

[0120] Em uma concretização da nona modalidade, a etapa (b) é performada à temperatura ambiente ou à 40 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (b) é de 2-8h.

[0121 ] Em uma concretização da nona modalidade, a base utilizada na etapa (c) é selecionada como sendo hidróxido de lítio. Em uma outra concretização, o solvente utilizado na etapa (c) é uma mistura de metanol e água.

[0122] Em uma concretização da nona modalidade, a temperatura utilizada na etapa (c) é 25 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (c) é de 18h. [0123] Em uma concretização da nona modalidade, o ácido utilizado na etapa (d) é selecionado como sendo ácido para-toluenosulfônico. Em uma outra concretização, os solventes utilizados na etapa (d) são dimetilformamida ou diclorometano. Em uma outra concretização, o agente de acoplamento utilizado na etapa (d) é o 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

[0124] Em uma concretização da nona modalidade, a etapa (d) é performada em temperatura de 25-40 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (d) é de 8-16h.

[0125] Em uma concretização da nona modalidade, o composto de Fórmula I da etapa (d) é obtido após finalização da reação com solução ácida diluída; o dito ácido preferencial sendo o ácido clorídrico.

[0126] Em uma concretização da nona modalidade, o ácido utilizado na etapa (e) é o para- toluenosulfônico. Em uma outra concretização, o solvente utilizado na etapa (e) é o metanol.

[0127] Em uma concretização da nona modalidade, a etapa (e) é performada à temperatura ambiente. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (e) é de 12-16h.

[0128] Em uma outra concretização da nona modalidade, a etapa (b) do processo de obtenção é substituída pela reação entre cloretos de carbonila e (E)-4-((2-metilhidrazinailideno)metil) benzoato de tert-butila para obtenção de intermediários de Fórmula X, N-alquilados. A reação é performada em solvente aprótico, preferencialmente selecionado como sendo diclorometano, em meio básico. A base é orgânica, preferencialmente selecionada como sendo trietilamina; a temperatura selecionada é de 0-40 ^º C e o tempo de reação selecionado é 6-10h.

[0129] Em uma outra concretização da nona modalidade, o intermediário de Fórmula X reage com cloreto de oxalila para formação do cloreto de benzoíla correspondente. A reação é performada em solvente aprótico, preferencialmente selecionado como sendo diclorometano; a temperatura preferencialmente selecionada é 25 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 4h.

[0130] Em uma outra concretização, a etapa (e) do processo de obtenção é substituída pela reação entre cloreto de benzoíla e cloridrado de hidroxiamina para formação do composto de Fórmula I. A reação é performada em solvente aprótico, preferencialmente selecionado como sendo diclorometano; a base preferencialmente selecionada é trietilamina; a temperatura preferencialmente selecionada é 0 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 6h.

[0131] Em uma décima modalidade, a presente invenção apresenta um processo de obtenção de composto de Fórmula II compreendendo as etapas de:

(a) formação do cetal de Fórmula XIII:

Fórmula XIII por reação de diferentes aldeídos aromáticos de Fórmula XII com 2,2-dimetóxi-propano em presença de catalisador ácido:

Fórmula XII

(b) o intermediário de Fórmula XIII obtido na etapa (a) reage com hidroxilamina, em meio básico, levando à formação do intermediário ácido hidroxâmico de Fórmula XIV:

Fórmula XIV

(c) o intermediário obtido em (b) sofre uma reação de hidrólise do cetal levando à formação das formil-N-hidroxibenzamidas e derivados de interesse (Fórmula II): Fórmula II em que,

- X ₆ , X ₇ , X ₈ e X ₉ são independentemente selecionados entre carbono ou nitrogênio;

[0132] - R ₇ , R ₈ , Rg e Rw são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alcóxi C _1-6 , ou alquil CI- ₈ .AS etapas (a) - (c) foram realizadas com base no documento Rodrigues. J. Med. Chem. 2016, 59,655, aqui completamente incorporado para referência. Adequações das condições reacionais para obtenção de determinados intermediários e compostos de Fórmula II foram realizadas.

[0133] Em uma concretização da décima modalidade, a etapa (a) é performada à temperatura ambiente ou à 0 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (a) é de 2-8h.

[0134] Em uma concretização da décima modalidade, a etapa (b) é performada à temperatura ambiente ou à 0 ^º C. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (b) varia entre 4h- 16h.

[0135] Em uma concretização da décima modalidade, a etapa (c) é performada à temperatura ambiente. Em uma outra concretização, o tempo de reação da etapa (c) varia entre 2-12h.

[0136] Em uma outra concretização da décima modalidade, a etapa (a) do processo de obtenção é substituída pela reação entre ácido 4-formilbenzóico e Di-íertbutil-dicarbonato em meio básico para formação de 4-formilbenzoato de tert-butila. A reação é performada em solvente prótico, preferencialmente selecionado como sendo tert- butanol; a base preferencialmente selecionada é 4-dimetilaminopiridina; a temperatura preferencialmente selecionada é 25 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 16h.

[0137] Em uma outra concretização da décima modalidade, a etapa (a) do processo de obtenção é substituída pela reação entre ácido 4-formilbenzóico e Di-tertbutil-dicarbonato em meio básico para formação de 4-formilbenzoato de tert-butila. A reação é performada em solvente prótico, preferencialmente selecionado como sendo terí-butanol; a base preferencialmente selecionada é 4-dimetilaminopiridina; a temperatura preferencialmente selecionada é 25 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 16h.

[0138] Em uma outra concretização da décima modalidade, o processo de obtenção contém uma etapa de reação entre 4-formilbenzoato de tert-butila e monometil hidrazina para formação de (E)-4-((2-metilhidrazinailideno)metil) benzoato de tert-butila. A reação é performada em solvente prótico, preferencialmente selecionado como sendo etanol; a temperatura preferencialmente selecionada é 25 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 16h.

[0139] Os compostos de Fórmula I objeto da presente invenção, podem ser preparados a partir de quatro rotas sintéticas (métodos (i), (ii), (iii) ou (iv)) descritas no Esquema 1 a seguir, mas não se limitando a estas.

Esquema 1. Métodos utilizados para obtenção dos compostos de Fórmula I

[0140] O Método (i) compreende as etapas de (a) hidrazinólise do composto de Fórmula VII em solvente alcoólico, gerando uma benzohidrazida intermediária de Fórmula VI, (b) reação de condensação da benzohidrazida produzida em (a) com reagente de Fórmula II, em presença de catalisador ácido e solvente alcoólico, gerando compostos de Fórmula I em que Ri é hidrogênio, metila, ciclopropila ou isopopropila.

[0141] As etapas (a) e (b) foram realizadas com base no documento Rodrigues. Chem. Med. Chem. 2010, 20, 6439, aqui completamente incorporado para referência. Adequações das condições reacionais para determinados compostos de Fórmula IV e Fórmula I foram realizadas. [0142] Na etapa (a) do Método (i) a temperatura é selecionada entre 25-80 ^º C, preferencialmente à 25 ^º C e 0 tempo de reação varia entre 4-48h.

[0143] Os intermediários de Fórmula VII são benzoatos de metila ou etila ou ácidos benzóicos e 0 derivado de hidrazina utilizado para a formação da benzohidrazida de Fórmula VI é preferencialmente selecionado entre hidróxido de hidrazina, monometil hidrazina, ciclopropil hidrazina e isopropil hidrazina.

[0144] Na etapa (b) do Método (i) ocorre a reação entre as benzohidrazidas de Fórmula VI produzidas na etapa (a) com os intermediários de Fórmula II selecionados dentre 4-formil-N- hidroxibenzamida, 3-fluoro-4-formil-N-hidroxibenzamida, 2-fluoro-4-formil-N-hidroxibenzamida, 6-formil-N-hidroxinicotinamida, 5-formil-N-hidroxinicotinamida, 4-formil- N-hidroxi-3- metilbenzamida, 4-formil-N-hidroxi-2-metilbenzamida, 2-cloro-4-formil-N-hidroxibenzamida, 3- cloro-4-formil-N-hidroxibenzamida, 4-formil-N-hidroxi-2-metóxibenzamida ou 4-formil-N-hidroxi- 3-metóxibenzamida; o solvente é selecionado dentre etanol ou metanol; as reações são performadas à temperatura ambiente; o tempo de reação varia entre 1 -16h e o catalisador inorgânico é selecionado dentre ácido sulfúrico ou ácido clorídrico.

[0145] O Método (i) pode compreender uma etapa adicional anterior à etapa (a) para obtenção dos benzoatos de metila. Tal etapa é realizada através de reação entre haletos heteroaromáticos e o ácido fenilborônico conforme descrito na literatura ((Martin. Acc. Chem. Res. 2008, 41 , 1461 ; Barder. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685). O catalisador selecionado é o dicloreto de (1 ,1 '- Bis(difenilfosfina)ferroceno) paládio (II); a base selecionada é carbonato de potássio e o solvente é mistura de 1 ,4-dioxano em água. As reações são performadas de 12-24 horas à temperatura de 80-100 ^º C.

[0146] Em um outro exemplo, o Método (i) pode compreender uma etapa adicional anterior à etapa (a) para obtenção dos benzoatos de metila. Tal etapa é realizada através da reação entre oxidação dos benzaldeídos correspondentes em meio básico na presença de iodo (l ₂ ) e foi realizada com base na literatura existente (Yamada. Tetrahedron Lett. 33, 1992, 4329).

[0147] Em um outro exemplo, a etapa (a) do Método (i) é substituída pela reação entre ácidos benzóicos e metilhidrazina-1 -carboxilato de tert-butila para formação de intermediários de Fórmula V N-protegidos. O solvente selecionado é piridina ou, o agente de acoplamento selecionado preferencialmente é 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e/ou 1 - hidroxibenzotriazol hidratado; a base selecionada é uma base orgânica, preferencialmente N,N- diisopropilethilamina; o tempo de reação é selecionado dentre 4-24h e a temperatura reacional é selecionada dentre 25-60 ^º C.

[0148] O método (ii) compreende as etapas: (a) conforme descrita no método (i); (b) proteção do grupo funcional benzohidrazida com anidrido ftálico do composto de Fórmula VI formando uma benzamida protegida intermediária de Fórmula V; (c) N-alquilação do intermediário benzamida protegida de Fórmula V a partir da reação com haleto de alquila (Ri-Y, em que Y é um halogênio) com base inorgânica e solvente polar aprótico - formando um intermediário de Fórmula VI; (d) desproteção do grupo funcional do intermediário de Fórmula IV com hidrato de hidrazina, formando o intermediário benzohidrazida alquilada representado pela Fórmula III; e, (e) reação de condensação do intermediário de Fórmula III com reagente de Fórmula II, gerando compostos de Fórmula I em que Ri é um grupo alquila C _1-6 .

[0149] As etapas (a), (b), (c), (d) e (e) foram realizadas com base no documento WO 2016/154694 A1 , aqui completamente incorporado para referência. Adequações das condições reacionais para obtenção de determinados intermediários e compostos de Fórmula I foram realizadas.

[0150] Na etapa (a) do Método (ii) as reações são performadas em temperaturas entre 25-80 ^º C e o tempo de reação varia entre 4-48h. Os intermediários de Fórmula VII são benzoatos de metila e o derivado de hidrazina utilizado para a formação da benzohidrazida de Fórmula VI é hidróxido de hidrazina.

[0151] Na etapa (b) do Método (ii) ocorre a reação entre as benzohidrazidas de Fórmula VI produzidas na etapa (a) com anidrido fitálico; o solvente selecionado é tolueno ou a reação se processa sem solvente; as temperaturas variam de 1 10-150 ^º C e o tempo de reação varia entre 2-5h.

[0152] Em um outro exemplo, a etapa (a) do Método (ii) é substituída pela reação entre ácido carboxílico correspondente e e 2-aminoisoindolina-1 ,3-diona para formação do intermediário de Fórmula V. O solvente selecionado é piridina, o agente de acoplamento selecionado é 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida e a reação se processa em 8-24h à temperatura de 25-80 ^º C.

[0153] Na etapa (c) do Método (ii) ocorre a reação entre as benzohidrazidas protegidas de Fórmula V produzidas na etapa (b) com haleto de alquila selecionado dentre iodeto de metila ou iodeto de etila; o solvente é selecionado dentre acetonitrila ou acetona; a base é selecionada entre carbonato de potássio ou carbonato de césio; as temperaturas variam entre 40-70 ^º C e o tempo de reação varia entre 2-18h.

[0154] Na etapa (d) do Método (ii) ocorre a reação entre as N-alquilbenzohidrazidas protegidas de Fórmula IV produzidas na etapa (c) com hidrato de hidrazina; o solvente selecionado é etanol; as temperaturas variam entre 60-80 ^º C e o tempo de reação varia entre 2-16h.

[0155] Na etapa (e) do Método (ii) ocorre a reação entre as N-alquilbenzohidrazidas de Fórmula III produzidas na etapa (d) com os intermediários de Fórmula II selecionados dentre 4-formil-N- hidroxibenzamida, 3-fluoro-4-formil-N-hidroxibenzamida, 6-formil-N-hidroxinicotinamida, 4- formil-N-hidroxi-3-metilbenzamida, 3-cloro-4-formil-N-hidroxibenzamida, 5-fluoro-6-formil-N- hidroxinicotinamida; o solvente é selecionado dentre etanol ou metanol; as reações são performadas à temperatura ambiente; o tempo de reação varia entre 2-24h e o catalisador inorgânico selecionado é o ácido clorídrico.

[0156] O Método (ii) pode compreender uma etapa adicional anterior à etapa (a) para obtenção dos benzoatos de metila. Tal etapa é realizada através da reação entre oxidação dos benzaldeídos correspondentes em meio básico na presença de iodo (l ₂ ) e foi realizada com base na literatura existente (Yamada. Tetrahedron Lett. 33, 1992, 4329).

[0157] Em um outro exemplo, o Método (ii) pode compreender uma etapa adicional anterior à etapa (a) para obtenção do benzoato de metila. Tal etapa foi realizada com base na literatura existente (Wang. Org. Biomol. Chem. 16, 2018, 6191 ) através da reação entre benzoatos de alquila halogenados, preferencialmente benzoato de alquila fluorados, e heterociclos saturados em meio básico para obtenção de intermediários de Fórmula VII.

[0158] O método (iii) compreende as etapas: (a) conforme descrita no método (i); (b) reação da benzohidrazida intermediária de Fórmula VI com intermediário de Fórmula II em catalisador ácido e solvente alcoólico formando intermediário de Fórmula VIII; (c) reação de intermediário de Fórmula VIII com reagente Ri-Y (em que Y é um halogênio) em solvente polar aprótico, formando intermediário de Fórmula IX; (d) reação de intermediário de Fórmula IX com hidroxilamina em presença de base e solvente alcoólico, formando composto de Fórmula I em que Ri é selecionado dentre alquil C _1-6 ou aril, preferencialmente benzil ou benzil substituído.

[0159] Na etapa (a) do Método (iii) o solvente é selecionado dentre etanol, metanol ou combinação destes com água; as reações são performadas em temperaturas entre 60-70 ^º C e o tempo de reação varia entre 5-16h. Os intermediários de Fórmula VII são benzoatos de metila e o derivado de hidrazina utilizado para a formação da benzohidrazida de Fórmula VI é hidróxido de hidrazina.

[0160] Na etapa (b) do Método (iii) ocorre a reação entre as benzohidrazidas de Fórmula VI produzidas na etapa (a) com os intermediários de Fórmula XII selecionados dentre 4- formilbenzoato de metila, 3-fluoro-4-formilbenzoato de metila ou 3,5-difluoro-4-formilbenzoato de metila; o solvente selecionado é etanol; as reações são performadas entre 25 à 70e o tempo de reação varia entre 2-16h.

[0161] Na etapa (c) do Método (iii) ocorre a reação entre os intermediários de Fórmula VIII produzidas na etapa (b) com haleto de alquila selecionado dentre cloreto de 4-metóxibenzila, cloreto de benzila, cloreto de butila, iodeto de etila ou iodeto de metila; o solvente é selecionado dentre acetonitrila ou acetona; a base é selecionada entre carbonato de potássio ou carbonato de césio; as temperaturas variam entre 40-70 ^º C e o tempo de reação varia entre 2-18h.

[0162] Na etapa (d) do Método (iii) ocorre a reação entre os intermediários de Fórmula IX com hidroxilamina; o solvente selecionado é metanol; a base utilizada é selecionada dentre hidróxido de sódio e DBU; a temperatura selecionada entre 40-80 ^º C e o tempo de reação varia entre 18- 24h.

[0163] O método (iv) compreende as etapas: (a) e (b) de acordo com o método (iii); (c) reação de hidrólise do intermediário VIII em meio básico em álcool C _1-6 , preferencialmente metanol, formando composto de Fórmula X; (d) formação do intermediário de Fórmula XI, pela reação do intermediário de Fórmula X com 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina; (e) reação do intermediário de Fórmula XI com um ácido orgânico formando composto de Fórmula I em que Ri é hidrogênio.

[0164] Na etapa (a) do Método (iv) o solvente selecionado é metanol; a reação é performada à temperatura ambiente e o tempo de reação selecionado é de 8-24h. O intermediário de Fórmula

VII é o benzoato de alquila e o derivado de hidrazina utilizado para a formação da benzohidrazida é o hidróxido de hidrazina.

[0165] Na etapa (b) do Método (iv) ocorre a reação entre a benzohidrazida produzida na etapa (a) com 4-formilbenzoato de metila, o solvente selecionado é etanol; a reação é performada à temperatura ambiente ou à 40 ^º C e o tempo de reação selecionado é de 2-8h.

[0166] Na etapa (c) do Método (iv) ocorre a reação de hidrólise do intermediário de Fórmula

VIII produzido na etapa (b) em meio básico; a dita base é selecionada como sendo hidróxido de lítio; o solvente selecionado é mistura de metanol e água; a temperatura selecionada é 25 ^º C e o tempo de reação é 18h.

[0167] Na etapa (d) do Método (iv) ocorre a reação de acoplamento entre o intermediário Fórmula X produzido na etapa (c) e 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina em meio ácido; o dito ácido é selecionado como sendo ácido para-toluenosulfônico; os solventes selecionado são dimetilformamida e diclorometano; o agente de acoplamento selecionado é o 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida; a temperatura selecionada entre 25-40 ^º C e o tempo de reação é 8-16h. O composto de Fórmula I é obtido após finalização da reação com solução ácida diluída; o dito ácido preferencial é ácido clorídrico.

[0168] Na etapa (e) do Método (iv) ocorre a desproteção do intermediário de Fórmula XI em meio ácido para Formação do composto de Fórmula I. O dito ácido selecionado é o para- toluenosulfônico; o solvente selecionado é o metanol; a reação é performada à temperatura ambiente e o tempo de reação selecionado é de 12-16h.

[0169] Em um outro exemplo, a etapa (b) do Método (v) é substituída pela reação entre cloretos de carobonila e (E)-4-((2-metilhidrazinailideno)metil) benzoato de tert-butila para obtenção de intermediários de Fórmula X, N-alquilados. A reação é performada em solvente aprótico, preferencialmente selecionado como sendo diclorometano, em meio básico. A base é orgânica, preferencialmente selecionada como sendo trietilamina; a temperatura selecionada é 0-40 ^º C e o tempo de reação selecionado é 6-10h.

[0170] Em um outro exemplo, o intermediário de Fórmula X reage com cloreto de oxalila para formação do cloreto de benzoíla correspondente. A reação é performada em solvente aprótico, preferencialmente selecionado como sendo diclorometano; a temperatura preferencialmente selecionada é 25 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 4h. Em um outro exemplo, a etapa (e) do Método (iv) é substituída pela reação entre cloreto de benzoíla e cloridrado de hidroxiamina para formação do composto de Fórmula I. A reação é performada em solvente aprótico, preferencialmente selecionado como sendo diclorometano; a base preferencialmente selecionada é trietilamina; a temperatura preferencialmente selecionada é 0 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 6h.

[0171] O Esquema 2 descreve um processo de obtenção do reagente de Fórmula II (Método (v)), utilizado na etapa de formação dos processos de preparação dos compostos de Fórmula I pelos Métodos (i)-(iv), do Esquema 1 , mas não se limitando a estes. Tal processo compreende 3 etapas, sendo que a etapa (a) corresponde à reação de diferentes aldeídos aromáticos de Fórmula XII com 2,2-dimetóxi-propano em presença de ácido orgânico, preferencialmente p- toluenossulfônico, formando o cetal correspondente. Na etapa (b), o composto obtido na etapa (a) reage com hidroxilamina levando à formação do intermediário ácido hidroxâmico. Na etapa (c), o intermediário obtido em (b) sofre uma reação de hidrólise do cetal levando à formação das formil-N-hidroxibenzamidas e derivados de interesse (Fórmula II).

Esquema 2. Método utilizado para obtenção dos intermediários de Fórmula II.

[0172] As etapas (a) - (c) foram realizadas com base no documento Rodrigues. J. Med. Chem. 2016, 59,655, aqui completamente incorporado para referência. Adequações das condições reacionais para obtenção de determinados intermediários e compostos de Fórmula II foram realizadas.

[0173] Na etapa (a) do Método (v) a reação é performada à temperatura ambiente ou à 0 ^º C e o tempo de reação selecionado é de 2-8h.

[0174] Na etapa (b) do Método (v) a reação é performada à temperatura ambiente ou à 0 ^º C e o tempo de reação varia entre 4h- 16h.

[0175] Na etapa (c) do Método (v) a reação é performada à temperatura ambiente ou à 40 Ce o tempo de reação varia entre 2-12h.

[0176] Em um outro exemplo, a etapa (a) do Método (v) é substituída pela reação entre ácido 4-formilbenzóico e Di-tertbutil-dicarbonato em meio básico para formação de 4-formilbenzoato de tert-butila. A reação é performada em solvente prótico, preferencialmente selecionado como sendo tert-butanol; a base preferencialmente selecionada é 4-dimetilaminopiridina; a temperatura preferencialmente selecionada é 25 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 16h.

[0177] Em um outro exemplo, a etapa (a) do Método (v) é substituída pela reação entre ácido 4- formilbenzóico e Di-íerfoutil-dicarbonato em meio básico para formação de 4-formilbenzoato de tert-butila. A reação é performada em solvente prótico, preferencialmente selecionado como sendo tert-butanol; a base preferencialmente selecionada é 4-dimetilaminopiridina; a temperatura preferencialmente selecionada é 25 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 16h. [0178] Em um outro exemplo, o Método (v) contém uma etapa de reação entre 4-formilbenzoato de tert-butila e monometil hidrazina para formação de (E)-4-((2- metilhidrazinailideno)metil)benzoato de tert-butila. A reação é performada em solvente prótico, preferencialmente selecionado como sendo etanol; a temperatura preferencialmente selecionada é 25 ^º C e o tempo de reação preferencialmente selecionado é 16h.

[0179] As rotas sintéticas aqui descritas demonstraram-se práticas na obtenção dos compostos de Fórmula I da presente invenção, mas não são limitativas. Notadamente, aqueles versados na técnica de síntese orgânica serão capazes de realizar modificações a um ou mais parâmetros de síntese exemplificados aqui, incluindo sistema de solvente, catalisador, grupo protetor, dentre outros, sem se afastar do escopo da presente invenção. EXEMPLOS

[0180] Os exemplos a seguir, descritos detalhadamente, servem para ilustrar certas concretizações preferenciais da presente invenção sem possuir, porém, qualquer caráter limitativo ao escopo de proteção desta, que é definido tão somente pelas reivindicações que acompanham a presente descrição.

Exemplo 1. Síntese do 4-formil-AAhidroxibenzamida (Fórmula II).

[0181 ] A seguir, são descritas detalhadamente as etapas de preparação do intermediário de 4- formil-N-hidroxibenzamida, descritas anteriormente no Esquema 2.

Etapa (a). Síntese de 4-(dimetóximetil)benzoato de metila.

[0182] À uma solução de 4-formil-benzoato de metila (18,3 mmol, 1 ,0 equivalente) em metanol (43 mL), foram adicionados 2,2-dimetóxipropano (1 ,5 equivalentes) e ácido p-toluenossulfônico (0,3 equivalente). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética por 2 horas à temperatura ambiente. Após esse período, uma solução saturada de NasCOs (30 mL) foi adicionada ao bruto reacional e a reação foi extraída com alíquotas de diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada à vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 98% e foi utilizado na etapa seguinte sem posterior purificação.

Etapa (b). Síntese de 4-(dimetóximetil)-N-hidroxibenzamida.

[0183] Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (145,7 mmol, 8,0 equivalentes) em metanol (20 mL) foi adicionada gota a gota à uma solução de hidróxido de potássio (218,6 mmol, 12,0 equivalentes) em metanol (10 mL) e a mistura resultante foi mantida sob agitação por 15 minutos. Em seguida, o sal formado foi filtrado e a solução básica de hidroxilamina transferida para um balão de 50 mL. O 4-(dimetóximetil)benzoato de metila (18,2 mmol, 1 ,0 equivalente) foi adicionado lentamente à solução metanólica de hidroxilamina e a reação foi mantida sob agitação magnética por 4 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo, a mistura reacional foi neutralizada com ácido acético glacial e a reação extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada à vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 89% e foi utilizado na etapa seguinte sem posterior purificação. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 211 ,90. Síntese de 4-formil-N-hidroxibenzamida.

[0184] À uma solução de 4-(dimetóximetil)-N-hidroxibenzamida (16,0 mmol, 1 ,0 equivalente) em acetona (56 ml_) foi adicionada uma solução aquosa de ácido sulfúrico 15% (60 ml_). A mistura resultante foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi extraída com acetato de etila (3x 20 ml_) e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi lavado com pequenas alíquotas de acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 85%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 165,88. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO) <5 1 1.43 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H).

Exemplo 2. Síntese de (E)-4-((2-benzoil-2-etilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxiben zamida (Composto 1)

Síntese de benzohidrazida.

[0185] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados benzoato de metila (22 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (22 ml_) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 16h. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 67%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 136,91.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida.

[0186] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ aqueceu-se a benzohidrazida (5,9 mmol, 1 ,0 equivalente) à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 91%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 266,85. Síntese de N- ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-etilbenzamida.

[0187] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)benzamida (3,7 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (10 ml_) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de etila (5,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 71 % e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 294,84.

Síntese de N-etilbenzohidrazida.

[0188] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-etilbenzamida (2,7 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (10 ml_) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 ml_) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 86%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 164,98.

Etapa (e) Formação de (E)-4-((2-benzoil-2-etilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxiben zamida (Composto 1 ).

Composto 1

[0189] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N- etilbenzohidrazida (1 ,5 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (15 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 1 foi obtido com rendimento de 56% (250 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 311 ,86. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 11.21 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.74- 7.72 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1 H), 7.46 (ddd, J = 6.6, 4.5, 1 .2 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1 .21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Exemplo 3. Síntese (E)-4-((2-benzoil-2-metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibe nzamida (Composto 2).

Etapa (a) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida.

[0190] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)benzamida (3,4 mmol, 1 ,0 equivalente), obtido conforme Exemplo 2; etapa b, acetonitrila (8,5 mL) e carbonato de césio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (3,0 equivalentes). A reação foi mantida à 50 ^º C por 2h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 18% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 281 ,05.

Etapa (b) Síntese de N-metilbenzohidrazida.

[0191] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida (2,1 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (4,3 mL) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 96%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 150,93. Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-benzoil-2-metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibe nzamida (Composto 2).

Composto 2

[0192] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N- metilbenzohidrazida (0,57 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (5,7 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1 . A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 2 foi obtido com rendimento de 42% (70 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 297,65. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) õ (ppm): 11 .21 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 16.2, 7.7 Hz, 3H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H).

Exemplo 4. Síntese de (E)-4-((2-(4-(dimetilamino)benzoil)-2-(4-metóxibenzil) hidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 3).

Etapa (a) Síntese de 4-(dimetilamino)benzohidrazida.

[0193] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados 4- dimetilaminobenzoato de metila (19,6 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (20 ml_) e hidróxido de hidrazina (20,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 60 ^º C por 5 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_) e hexano (25 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 95%.

Etapa (b) Formação de (E)-4-((2-(4-(dimetilamino)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzoato de metila. [0194] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 100 mL contendo 4- (dimetilamino)benzohidrazida (5,7 mmol, 1 ,0 equivalente) e etanol (60 mL), foram adicionadas quantidades catalíticas de HCI concentrado (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil benzoato de metila (1 ,1 equivalentes). O meio reacional permaneceu sob agitação magnética por 2 h. Após concentração até metade do volume do meio reacional sob pressão reduzida, adicionou-se água destilada gelada (10 mL) ao balão reacional e o sólido resultante foi filtrado à vácuo. O produto desejado foi obtido com rendimento de 89%.

Etapa (c) Síntese de (E)-4-((2-(4-(dimetilamino)benzoil)-2-(4- metóxibenzil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila.

[0195] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados (E)-4-((2- (4-(dimetilamino)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila (0,61 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (1 ,7 mL) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se cloreto de 4-metóxibenzila (3,0 equivalentes). A reação foi mantida à 50 ^º C por 18h. Após esse período, adicionou-se água destilada (5,0 mL) à mistura reacional e o restante de acetonitrila foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi filtrado à vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 93%.

Etapa (d) Formação de (E)-4-((2-(4-(dimetilamino)benzoil)-2-(4-metóxibenzil) hidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 3).

Composto 3

[0196] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 15 mL contendo (E)-4-((2-(4- (dimetilamino)benzoil)2-(4-metóxibenzil)hidrazinailideno)me til) benzoato de metila (0,22 mmol, 1 ,0 equivalente) e metanol (10 mL), foram adicionados solução 50% de hidroxilamina em água (150 pL) e hidróxido de sódio (12 equivalentes). A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, o excesso de metanol foi concentrado sob pressão reduzida e o pH foi neutralizado com ácido acético glacial. Em seguida, gelo foi adicionado ao balão reacional, levando à formação de um precipitado que foi filtrado a vácuo. O Composto 3 foi obtido com rendimento de 50% (49 mg). RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-de, õ ppm): 7,98 (s, 1 H); 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 5,34 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,01 (s, 6H).

Exemplo 5. Síntese de (E)-4-((2-benzil-2-(4-(dimetilamino)benzoil) hidrazinailideno)metil)- N-hidroxibenzamida (Composto 4).

Etapa (a) (E)-4-((2-benzil-2-(4-(dimetilamino)benzoil) hidrazinailideno)metil) benzoato de metila.

[0197] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados (E)-4-((2- (4-(dimetilamino)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila (0,61 mmol, 1 ,0 equivalente), obtido conforme Exemplo 4; etapa b, acetonitrila (1 ,7 mL) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 °C e, em seguida, adicionou-se cloreto de benzila (3,0 equivalentes). A reação foi mantida à 50 ^º C por 18h. Após esse período, adicionou-se água destilada (5,0 mL) à mistura reacional e o restante de acetonitrila foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi filtrado à vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 70%.

Etapa (b) Formação de (E)-4-((2-benzil-2-(4-(dimetilamino)benzoil) hidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 4).

Composto 4

[0198] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 15 mL contendo (E)-4-((2-benzil-2- (4-(dimetilamino)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila (0,22 mmol, 1 ,0 equivalente), dissolvido em metanol (10 mL), foram adicionados solução 50% de hidroxilamina em água (150 pL) e hidróxido de sódio (12 equivalentes). A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, o excesso de metanol foi concentrado sob pressão reduzida e o pH foi neutralizado com ácido acético glacial. Em seguida, gelo foi adicionado ao balão reacional, levando à formação de um precipitado que foi filtrado a vácuo. O Composto 4 foi obtido com rendimento de 80% (73 mg). RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-de, õ ppm): 7,94 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,25 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 3,01 (s, 6H). Exemplo 6. Síntese de (E)-4-((2-butil-2-(4-(dimetilamino)benzoil) hidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 5).

Etapa (a) (E)-4-((2-butil-2-(4-(dimetilamino)benzoil) hidrazinailideno)metil) benzoato de metila.

[0199] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados (E)-4-((2- (4-(dimetilamino)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila (0,61 mmol, 1 ,0 equivalente), obtido conforme Exemplo 4; etapa b, acetonitrila (1 ,7 ml_) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se cloreto de butila (3,0 equivalentes). A reação foi mantida à 50 ^º C por 18h. Após esse período, adicionou-se água destilada (5,0 ml_) à mistura reacional e o restante de acetonitrila foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi filtrado à vácuo. O produto foi obtido com rendimento de em 45%.

Etapa (b) Formação de (E)-4-((2-butil-2-(4-(dimetilamino)benzoil) hidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 5).

Composto 5

[0200] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 15 mL contendo (E)-4-((2-benzil-2- (4-(dimetilamino)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila (0,22 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (10 mL), foram adicionados solução 50% de hidroxilamina em água (150 pL) e hidróxido de sódio (12 equivalentes). A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, o excesso de metanol foi concentrado sob pressão reduzida e o pH foi neutralizado com ácido acético glacial. Em seguida, gelo foi adicionado ao balão reacional, levando à formação de um precipitado que foi filtrado a vácuo. O Composto 5 foi obtido com rendimento de 60% (132 mg). RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-de, õ ppm): 8,05 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,98 (s, 6H), 1 ,60-1 ,54 (m, 2H), 1 ,41 -1 ,33 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 7. Síntese de (E)-4-((2-etil-2-(4-morfolinobenzoil)hidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 6).

Etapa (a) Síntese de 4-morfolinobenzoato de etila.

[0201] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 100 mL foram adicionados 4- fluorobenzoato de etila (5,9 mmol, 1 ,0 equivalente), morfolina (1 ,0 equivalente), carbonato de potássio (1 ,5 equivalentes) e DMSO (30 mL). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 140 ^º C por 16 h. Após esse período, solução saturada de cloreto de amónio (30 mL) foi adicionada ao bruto reacional e a fase orgânica foi extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto resultante foi purificado por coluna cromatográfica, utilizando mistura de hexano e acetato de etila como solvente. O produto foi obtido com rendimento de 61%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 235,95.

Síntese de 4-morfolinobenzohidrazida.

[0202] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados 4- morfolinobenzoato de etila (3,6 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em etanol (4,0 mL) e hidróxido de hidrazina (20 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 60 ^º C por 48h. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 mL), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL). O produto foi obtido com rendimento de 90%. MS(ESI) [M+H]+: 221 ,78.

Etapa (c) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-morfolinobenzamida.

[0203] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL aqueceu-se a 4- morfolinobenzohidrazida (4,5 mmol, 1 ,0 equivalente) à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação a 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 94%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 351 ,89.

Etapa (d) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-etil-4-morfolinobenzamida.

[0204] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-4-morfolinobenzamida (4,3 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (11 ml_) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de etila (5,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 92% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 380,30.

Etapa (e) Síntese de N-etil-4-morfolinobenzohidrazida.

[0205] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ adicionou-se N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-etil-4-morfolinobenzamida (4,5 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (15 ml_) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalente). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 ml_) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 64%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 249,84.

Etapa (f) Formação de (E)-4-((2-etil-2-(4-morfolinobenzoil)hidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 6).

Composto 6 [0206] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados N-etil-4- morfolinobenzohidrazida (0,48 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (5,0 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 6 foi obtido com rendimento de 79% (150 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 396,00. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 8.10 (s, 1 H), 7.78 - 7.76 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 4H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.28 - 3.26 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Exemplo 8. Síntese de (E)-4-((2-(4-(tert-butil)benzoil)-2-etilhidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 7).

Etapa (a) Síntese de 4-(terf-butil)benzohidrazida.

[0207] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 4-(tert- butil)benzoato de metila (5,2 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (6,0 mL) e hidróxido de hidrazina (15 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição água destilada gelada (20 mL), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL) e hexano (15 mL). O produto foi obtido com rendimento de 99%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 192,96.

Etapa (b) Síntese de 4-(tert-butil)-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida.

[0208] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL aqueceu-se a 4-(tert- butil)benzohidrazida (5,2 mmol, 1 ,0 equivalente) à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 89%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 323,13. :il)-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-etilbenzamida.

[0209] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados 4-(ferf-butil)- N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida (5,3 mmol, 1 ,0 equivalente), acetona (20 mL) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de etila (6,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento 81% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 350,79.

Etapa (d) Síntese de 4-(tert-butil)-N-etilbenzohidrazida.

[0210] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados 4-(ferf-butil)- N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-etilbenzamida (4,4 mmols, 1 ,0 equivalente), etanol (10 mL) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma de solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 73%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 220,95.

Etapa (e) Formação de (E)-4-((2-(4-(tert-butil)benzoil)-2-etilhidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 7).

Composto 7

[0211 ] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 4-( ferf-buti I)- N-etilbenzohidrazida (0,57 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (6,0 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 7 foi obtido com rendimento de 52% (130 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 367,67. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-d ₆ ) <5 (ppm): 1 1.23 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Exemplo 9. Síntese de (E)-4-((2-([1 ,1'-bifenil]-4-carbonil)-2-etilhidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 8).

Etapa (a) Síntese de [1 ,1 '-bifenil1-4-carbohidrazida.

[0212] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 4- fenilbenzoato de metila (4,7 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (5,0 ml_) e hidróxido de hidrazina (20 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_) e hexano (15 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 99%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 212,84.

Etapa (b) Síntese de N-( 1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-[ 1 , 1 '-bifenill-4-carboxamida.

[0213] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ aqueceu-se a [1 ,1 '-bifenil]-4- carbohidrazida (4,7 mmol 1 ,0 equivalente) à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou- se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação à 150 ^º C por 2 h. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 93%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 342,41. (c) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-etil-[1 ,1 '-bifenill-4-carboxamida.

[0214] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-[1 ,1 '-bifenil]-4-carboxamida (4,9 mmol, 1 ,0 equivalente), acetona (20 mL) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de etila (6,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 80% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 370,72.

Etapa (d) Síntese de N-etil-[1 ,1 '-bifenil1-4-carbohidrazida.

[0215] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)- A/-etil-[1 ,1 '-bifenil]-4-carboxamida (4,0 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (10 mL) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma de solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 69%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 240,94.

Etapa (e) Formação de (E)-4-((2-([1 ,1 '-bifenil1-4-carbonil)-2-etilhidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 8).

Composto 8

[0216] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados N-etil-[1 ,1 bifenil]-4-carbohidrazida (0,54 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (5,4 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalente), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 8 foi obtido com rendimento de 53% (1 12 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 387,48. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 1 1.20 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.79 - 7.72 (m, 8H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Exemplo 10. Síntese de (E)-4-((2-(4-bromobenzoil)-2-etilhidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 9).

Etapa (a) Síntese de 4-bromobenzohidrazida.

[0217] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 4- bromobenzoato de metila (9,3 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (10 mL) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 mL), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL) e hexano (15 mL). O produto foi obtido com rendimento de 86% de rendimento. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 216,66.

Etapa (b) Síntese de 4-bromo-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida.

[0218] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL aqueceu-se a 4- bromobenzohidrazida (4,6 mmol, 1 ,0 equivalente) à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 99%. MS(ESI)

[M+H] ⁺ : 345,01. Etapa (c) Síntese de 4-bromo-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-etilbenzamida.

[0219] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados 4-bromo- N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida (1 ,5 mmol, 1 ,0 equivalente), acetona (6,0 ml_) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de etila (6,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 73% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 374,20.

Etapa (d) Síntese de 4-bromo-N-etil-benzohidrazida.

[0220] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados 4-bromo- N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-etilbenzamida (1 ,1 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (5,0 ml_) e hidrato de hidrazina (1 ,9 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma de solução saturada de carbonato de sódio (20 ml_) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 96%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 244,74.

Etapa (e) Formação de (E)-4-((2-(4-bromobenzoil)-2-etilhidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 9).

Composto 9

[0221] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados N-etil-4- bromobenzohidrazida (1 ,0 mmol, 1 ,0 equivalentes), etanol (14 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalente), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética a temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 9 foi obtido com rendimento de 52% (209 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 389,84. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 1 1.22 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 3H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1 .20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Exemplo 11. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-(2-trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 10).

Etapa (a) Síntese de 2-(trifluorometil)benzoato de metila.

[0222] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 ml_ 2-(trifluorometil)benzaldeído (4,0 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (25 ml_). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (13 ml_) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (13 ml_). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 ml_) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 99%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 204,79.

[0223] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 2- (trifluorometil)benzoato de metila (4,0 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (4,0 ml_) e hidróxido de hidrazina (10 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_) e hexano (15 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 75%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 204,78. Etapa (c) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida.

[0224] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL aqueceu-se a 2- (trifluorometil)benzohidrazida (2,1 mmol, 1 ,0 equivalente) à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 88%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 335,03.

Síntese de N- ,3-dioxoisoindolin-2-i -N-metil 2-(trifluorometil)benzamida.

[0225] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-2-(trifluorometil)benzamida (1 ,8 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (5,0 mL) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (6,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 91 % e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 348,43.

Etapa (e) Síntese de N-metil-2-(trifluorometil)benzohidrazida.

[0226] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (1 ,6 mmol), etanol (3,2 mL) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em de solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 65%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 218,64. Etapa (f) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-(2-trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 10).

Composto 10

[0227] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados N-metil-2- (trifluorometil)benzohidrazida (0,63 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (6,0 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 10 foi obtido com rendimento de 45% (90 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 365,63. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-d ₆ ) <5 (ppm): 1 1 .16 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H).

Exemplo 12. Síntese de (E)-4-((2-(2-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 11).

Etapa (a) Síntese de 2-clorobenzoato de metila.

[0228] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 ml_ 2-clorobenzaldeído (14 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (90 ml_). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (45 ml_) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (45 ml_). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 ml_) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 98%. MS(ESI) [M+H] ⁺ :172,88. Etapa (b) Síntese de 2-clorobenzohidrazida.

[0229] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados 2- clorobenzoato de metila (14 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (15 mL) e hidróxido de hidrazina (6,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 60 ^º C por 8 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado e o bruto reacional foi extraído com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A hidrazida de interesse foi obtida com rendimento de 91%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 172,43.

Etapa (c) Síntese de 2-cloro-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida.

[0230] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL aqueceu-se a 2- clorobenzohidrazida (8,8 mmol, 1 ,0 equivalente) à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 63%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 302,38.

Etapa (d) Síntese de 2-cloro-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metilbenzamida.

[0231] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados 2-cloro-N- (1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida (5,3 mmols, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (21 mL) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (6,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 92% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 316,48. Sí ntese de 2-cloro-N-metilbenzohidrazida.

[0232] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados 2-cloro-N- (1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida (4,9 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (16 mL) e hidrato de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 39%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 186,56.

Etapa (f) Formação de (E)-4-((2-(2-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 1 1 ).

Composto 11

[0233] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2-cloro-N- metilbenzohidrazida (0,82 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (8,2 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 11 foi obtido com rendimento de 22% (60 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 331 ,64. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 1 1.18 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.34 (m, 6H), 3.51 (s, 3H).

Exemplo 13. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(4-morfolinobenzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 12).

Composto 12 [0234] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 4- morfolinobenzohidrazida (0,72 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme Exemplo 7; etapa b, etanol (7,2 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-A/- hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 12 foi obtido como um sólido branco com rendimento de 71% (190 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 369,27. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO) õ (ppm): 1 1 ,73 (s, 0,82 H) e 11 ,29 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H) e 8,47 (s, 0,77 H), 7,86 - 7,84 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7 ,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 - 7,02 (m, 2H), 3,75 - 3,72 (m, 4H), 3,27 - 3,25 (m, 4H).

Exemplo 14. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 13).

Composto 13

[0235] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2- trifluorometilbenzohidrazida (0,59 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme Exemplo 1 1 ; etapa b, etanol (6,0 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-A/- hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 13 foi obtido com rendimento de 68% (140 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 351 ,5. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-d ₆ ) õ (ppm): 12.14 (s, 0.4H) e 12.08 (s, 0.6H), 11 .31 (s, 0.6H) e 11 .19 (s, 0.4H), 9.10 (s, 0.6H) e 9.05 (s, 0.4H), 8.30 (s, 0.6H) e 8.07 (s, 0.4H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.85 - 7.79 (m, 3.6H), 7.78 - 7.70 (m, 2.2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 0.4H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H).

Exemplo 15. Síntese de (E)-4-((2-(2-clorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 14).

Composto 14 [0236] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2- clorobenzohidrazida (0,89 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme Exemplo 12; etapa b, etanol (9,0 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-A/- hidroxibenzamida (1 ,1 equivalente), obtido conforme descrito no Exemplo 1 . A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 14 foi obtido com rendimento 38% (106 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 318,24. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 12.09 (s, 0.4H) e 12.04 (s, 0.6H), 1 1.31 (s, 0.6H) e 11.21 (s, 0.4H), 9.09 (s, 1 H), 8.30 (s, 0.6H) e 8.09 (s, 0.4H), 7.84 (s, 3H), 7.72 - 7.65 (m, 1 H), 7.62 - 7.39 (m, 5H).

Exemplo 16. Síntese de (E)-4-((2-(2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 15).

Etapa (a) Síntese de 2-fluorobenzoato de metila.

[0237] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 ml_ 2-fluorobenzaldeído (8,1 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (50 ml_). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (25 ml_) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (25 ml_). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 ml_) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 63%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 154,83.

Etapa (b) Síntese de 2-fluorobenzohidrazida.

[0238] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 2- fluorobenzoato de metila (5,1 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (5,0 ml_) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 77%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 155,22. Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidroxi benzamida

(Composto 15).

Composto 15

[0239] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 2- fluorobenzohidrazida (1 ,0 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (10 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo O Composto 15 foi obtido com rendimento de 69% (216 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 301 ,5. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 12.07 (s, 0,3H) e 1 1.97 (s, 0,7H), 1 1.27 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.36 (s, 0,7H) e 8.10 (s, 0,3H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 ,4H) e 7.71 - 7.69 (m, 0,6H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 ,4H) e 7.68 - 7.65 (m, 0,6H), 7.62 - 7.56 (m, 1 H), 7.53 - 7.50 (m, 0,3H) e 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 0,6H), 7.38 - 7.30 (m, 2H).

Exemplo 17. Síntese de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 16).

Etapa (a) Síntese de 2-bromobenzoato de metila.

[0240] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 ml_ 2-bromobenzaldeído (5,4 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (35 ml_). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (17,0 ml_) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (17 ml_). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 ml_) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 95%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 216,92. Etapa (b) Síntese de 2-bromobenzohidrazida.

[0241] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2- bromobenzoato de metila (6,0 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (6,0 mL) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de 20 mL de água destilada gelada, observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL). O produto foi obtido com rendimento de 84%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 216,99.

Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidroxib enzamida (Composto 16).

Composto 16

[0242] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2- bromobenzohidrazida (0,56 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (5,6 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalente), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 16 foi obtido com rendimento 69% (140 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 363,67. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) õ (ppm): 12.08 (s, 0.35H) e 12.02 (s, 0.65H), 1 1.31 (s, 0.65H) e 1 1 .20 (s, 0.35H), 9.10 (s, 0.5H) e 9.06 (s, 0.3H), 8.30 (s, 0.65) e 8.09 (s, 0.35H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 .1 H) e 7.70 - 7.68 (m, 0.9H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 .1 H) e 7.46 (ddd, J = 13.1 , 7.6, 1 .5 Hz, 0.9H), 7.73 (dd, J = 8.1 , 1 .1 Hz, 0.5H) e 7.56 (dd, J = 7.5, 1 .8 Hz, 0.5H), 7.51 (td, J = 7.5, 1 .2 Hz, 0.65H), 7.43 - 7.39 (m, 1 .35H).

Exemplo 18. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometóxi)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 17).

Etapa (a) Síntese de 2-(trifluorometóxi)benzoato de metila.

OCF ₃ O [0243] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 mL 2-(trifluorometóxi)benzaldeído (3,0 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (20 mL). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (10 mL) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (10 mL). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 mL) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 64%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 220,80.

Etapa (b) Síntese de 2-(trifluorometóxi)benzohidrazida.

[0244] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 10 mL foram adicionados 2- (trifluorometóxi)benzoato de metila (1 ,2 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (1 ,5 mL) e hidróxido de hidrazina (10 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 mL), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL) e hexano (15 mL). O produto foi obtido com rendimento de 76%. MS(ESI) [M+H]+: 220,82.

Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometóxi)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 17).

Composto 17

[0245] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2- (trifluorometóxi)benzohidrazida (0,68 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (6,8 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 17 foi obtido com rendimento de 78% (180 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 367,53. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) õ (ppm): 12.10 (s, 0.4H) e 12.05 (s, 0.6H), 1 1 .32 (s, 0.6H) e 1 1 .21 (s, 0.4H), 9.10 (s, 0.6H) e 9.06 (s, 0.4 H), 8.33 (s, 0.6H) e 8.09 (s, 0.4H), 7.84 - 7.80 (m, 2.5H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 0.4), 7.57 - 7.55 (m, 0.6H),

7.54 - 7.46 (m, 1 ,9H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H).

Exemplo 19. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(2-metóxibenzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 18).

Etapa (a) Síntese de 2-metóxibenzoato de metila.

[0246] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 ml_ 2-metóxibenzaldeído (4,0 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (25 ml_). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (13 ml_) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (13 ml_). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 ml_) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 80%.

Etapa (b) Síntese de 2-metóxibenzohidrazida.

[0247] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 2- metóxibenzoato de metila (3,2 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (4,0 ml_) e hidróxido de hidrazina (10 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_) e hexano (15 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 80%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 166,88.

Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(2-metóxibenzoil)hidrazinailideno) metiDbenzamida (Composto 18).

Composto 18 [0248] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2- metóxibenzohidrazida (0,90 mmol, 1 ,1 equivalentes), etanol (9,0 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida, obtido conforme descrito no Exemplo 1 . A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 18 foi obtido com rendimento de 57% (160 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 313,56. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) õ (ppm): 11.75 (s, 0.2H) e 11.58 (s, 0.8H), 11.30 (s, 0.8H) e 11.20 (s, 0.2H), 9,09 (bs, 0.8H), 8.37 (s, 0.8H) e 8.03 (s, 0.2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1 ,6H) e 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 ,6H) e 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1 .8 Hz, 0.8H) e 7.27 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 0.2H), 7.51 (ddd, J = 9.1 , 7.5, 1.8 Hz, 0.8H) e 7.46 (ddd, J = 9, 7.2, 1.8 Hz, 0.2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 0.8H) e 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 0.2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 0.8H) e 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 0.2H), 3.88 (s, 2.4H) e 3.7 (s, 0.6).

Exemplo 20. Síntese de (E)-4-((2-(3-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 19).

Etapa (a) Síntese de 3-fluorobenzoato de metila.

[0249] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 mL 3-fluorobenzaldeído (8,1 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (50 mL). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (25 mL) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (25 mL). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 mL) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 70%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 154,91.

Etapa (b) Síntese de 3-fluorobenzohidrazida.

[0250] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 3- fluorobenzoato de metila (5,7 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (6,0 mL) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 80%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 154,91.

Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(3-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidroxi benzamida (Composto 19).

Composto 19

[0251] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 3- fluorobenzohidrazida (0,62 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (6,2 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 19 foi obtido com rendimento de 49% (91 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 301 ,67. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 12.02 (s, 1 H), 1 1.31 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.83 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.73 (dt, J = 9.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.60 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H).

Exemplo 21. Síntese de (E)-4-((2-(3-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 20).

Etapa (a) Síntese de 3-bromobenzoato de metila.

[0252] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 ml_ 3-bromobenzaldeído (5,4 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (35 ml_). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (17 ml_) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (17 ml_). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 ml_) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 89%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 217,20.

Etapa (b) Síntese de 3-bromobenzohidrazida.

[0253] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 3- bromobenzoato de metila (5,8 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (6,0 ml_) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 75%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 216,71.

Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(3-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidroxib enzamida (Composto 20).

Composto 20

[0254] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 3- bromobenzohidrazida (0,55 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (5,5 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 20 foi obtido com rendimento de 68% (136 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 364,02. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): õ 12.04 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 - 7.80 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1 H).

Exemplo 22. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(3-(trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 21).

Etapa (a) Síntese de 3-(trifluorometil)benzoato de metila. o

F ₃ C. A _CH ₃ [0255] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 mL 3-(trifluorometil)benzaldeido (3,4 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (20 mL). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (10 mL) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (10 mL). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 mL) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 84%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 205,01.

Etapa (b) Síntese de 3-(trifluorometil)benzohidrazida.

[0256] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 3- (trifluorometil)benzoato de metila (2,9 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (3,0 mL) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 mL), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL). O produto foi obtido com rendimento de 82%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 204,77.

Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(3-(trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 21 ).

Composto 21

[0257] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 3- (trifluorometil)benzohidrazida (0,59 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (6,0 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 21 foi obtido com rendimento de 36% (75 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 351 ,49. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 12.16 (s, 0,9H) e 12.08 (s, 0,1 H), 1 1.32 (s, 0,9H) e 1 1.27 (s, 0,1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.26 (s, 0,85H) e 8.15 (s, 0,15H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 0,85H) e 8.1 1 (s, 0,15H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 0,85H) e 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 0,15 H), 7.85 - 7.77 (m, 5H).

Exemplo 23. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(3-(trifluorometóxi)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 22).

Etapa (a) Síntese de 3-(trifluorometóxi)benzoato de metila.

[0258] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 mL 3-(trifluorometóxi)benzaldeído (5,2 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (35 mL). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (17 mL) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (17 mL). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 mL) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 57%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 221 ,13.

Etapa (b) Síntese de 3-(trifluorometóxi)benzohidrazida.

[0259] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 3- (trifluorometóxi)benzoato de metila (3,0 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (3,0 mL) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 mL), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL). O produto foi obtido com rendimento de 83%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 220,68. Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(3-(trifluorometóxi)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 22).

Composto 22

[0260] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 3- (trifluorometóxi)benzohidrazida (0,56 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (5,6 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida, obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 22 foi obtido com rendimento de 56% (1 15 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 367,23. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 12.08 (s, 1 H), 1 1.32 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1 H).

Exemplo 24. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(3-metóxibenzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 23).

Etapa (a) Síntese de 3-metóxibenzoato de metila.

[0261] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 ml_ 3-metóxibenzaldeído (7,3 mmol, 1 ,0 equivalente) foi dissolvido em metanol (45 ml_). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (23 ml_) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (23 ml_). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 ml_) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 81%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 166,95. Etapa (b) Síntese de 3-metóxibenzohidrazida.

[0262] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 3- metóxibenzoato de metila (6,0 mmol) dissolvido em metanol (6,0 ml_) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 62%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 166,91.

Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(3-metóxibenzoil)hidrazinailideno) metiDbenzamida (Composto 23).

Composto 23

[0263] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 3- metóxibenzohidrazida (0,72 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (7,2 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 23 foi obtido com rendimento de 62% (140 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 313,63. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-d ₆ ) õ (ppm): 11 .92 (s, 1 H), 1 1 .31 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H).

Exemplo 25. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(6-fenilpirazina-2-carbonil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 24).

Etapa (a) Síntese de 6-fenilpirazina-2-carboxilato de metila.

[0264] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 6- bromopirazina-2-carboxilato de metila (2,9 mmol, 1 ,0 equivalente), ácido fenilborônico (1 ,2 equivalentes), dicloreto de (1 ,1 '-Bis(difenilfosfina)ferroceno) paládio (II) (0,05 equivalente) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). O sistema foi fechado, desgaseificado e submetido à atmosfera de N ₂ . Em seguida, foram adicionados 1 ,4-dioxano (8,0 ml_) e água (0,8 ml_). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética e atmosfera inerte à 80 ^º C por 12 horas. Após esse período, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada em Celite e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O bruto reacional resultante foi extraído com acetato de etila (3 x 25 ml_), a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 47% após purificação por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila como solvente.

Etapa (b) Síntese de 6-fenilDirazina-2-carbohidrazida.

[0265] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 10 ml_ foram adicionados 6- fenilpirazina-2-carboxilato de metila (1 ,2 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (1 ,5 ml_) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 90%.

Etapa (c). Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(6-fenilpirazina-2-carbonil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 24).

Composto 24

[0266] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 6- fenilpirazina-2-carbohidrazida (0,21 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (2,1 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 24 foi obtido com rendimento de 88% (67 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 361 ,63. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-d ₆ ) <5 (ppm): 12.19 (s, 1 H), 1 1.34 (br s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.43 (dd, J = 8.1 , 1 .4 Hz, 2H), 7.88 - 7.84 (m, 4H), 7.62 - 7.56 (m, 3H).

Exemplo 26. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(3-fenilpirazina-2-carbonil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 25).

Etapa (a) Síntese de 3-fenilpirazina-2-carboxilato de metila.

[0267] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 3- bromopirazina-2-carboxilato de metila (5,8 mmol, 1 ,0 equivalente), ácido fenilborônico (1 ,3 equivalentes), dicloreto de (1 ,1 '-Bis(difenilfosfina)ferroceno) paládio (II) (0,05 equivalente) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). O sistema foi fechado, desgaseificado e submetido à atmosfera de N ₂ . Em seguida, foram adicionados 1 ,4-dioxano (16 mL) e água (1 ,6 mL). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética e atmosfera inerte à 80 ^º C por 12 horas. Após esse período, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada em Celite e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O bruto reacional resultante foi extraído com acetato de etila (3 x 25 mL), a fase orgânica seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 97% após purificação por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila como solvente.

Etapa (b) Síntese da 3-fenilpirazina-2-carbohidrazida.

[0268] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 3- fenilpirazina-2-carboxilato de metila (4,1 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em etanol (4,0 mL) e hidróxido de hidrazina (10 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 60 ^º C por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 mL), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 214,82. Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(3-fenilpirazina-2-carbonil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 25).

Composto 25

[0269] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 3- fenilpirazina-2-carbohidrazida (0,38 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (3,8 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalente), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 25 foi obtido com rendimento de 68% (95 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 362,07. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-d ₆ ) <5 (ppm): 12.31 (s, 0.5H), 12.15 (s, 0.5H), 1 1 .32 (s, 0.5H), 11 .21 (s, 0.5H), 9.10 (s, 0.5H), 9.06 (s, 0.5H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.73 - 7.70 (m, 1 H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).

Exemplo 27. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(5-fenilnicotinoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 26).

Etapa (a) Síntese de 5-fenilnicotinato de metila.

[0270] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 5- bromonicotinato de metila (4,6 mmol, 1 ,0 equivalente), ácido fenilborônico (1 ,2 equivalentes), dicloreto de (1 ,1 '-b/s(difenilfosfina)ferroceno) paládio (II) (0,05 equivalente) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). O sistema foi fechado, desgaseificado e submetido à atmosfera de N ₂ . Em seguida, foram adicionados 1 ,4-dioxano (13 mL) e água (1 ,3 mL). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética e atmosfera inerte à 80 ^º C por 12 horas. Após esse período, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada em Celite e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O bruto reacional resultante foi extraído com acetato de etila (3 x 25 mL), a fase orgânica seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 83% após purificação por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila como solvente.

Etapa (b) Síntese de 5-fenilnicotinohidrazida.

[0271] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 5-fenilnicotinato de metila (3,6 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (4,0 mL) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 mL), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL). O produto foi obtido com rendimento de 34%.

Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(5-fenilnicotinoil)hidrazinailideno) metiDbenzamida (Composto 26).

Composto 26

[0272] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 5- fenilnicotinohidrazida (0,28 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (2,8 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalente), obtido conforme descrito no Exemplo 1 . A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 26 foi obtido com rendimento de 79% (80 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 360,63. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-de) <5 (ppm): 12.75 (s, 0.9 H) e 12.41 (s, 0.1 H) 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 0.9 H) e 9.12 (s, 0.1 H), 8.95 (s, 0.9 H) e 8.81 (s, 0.1 H), 8.67 (s, 0.9 H) e 8.23 (s, 0.1 H) 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 .75 H) e 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 0.25 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 .75 H)] e 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 0.25 H), (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1 H).

Exemplo 28. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(6-fenilpicolinoil) hidrazinailideno) metil)benzamida (Composto 27).

Etapa (a) Síntese de 6-fenilpicolinato de metila.

[0273] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 6- bromopicolinato de metila (4,6 mmol, 1 ,0 equivalente), ácido fenilborônico (1 ,2 equivalentes), dicloreto de (1 ,1 '-b/s(difenilfosfina)ferroceno) paládio (II) (0,05 equivalente) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). O sistema foi fechado, desgaseificado e submetido à atmosfera de N ₂ . Em seguida, foram adicionados 1 ,4-dioxano (13 ml_) e água (1 ,3 ml_). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética e atmosfera inerte à 80 °C por 12 horas. Após esse período, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada em Celite e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O bruto reacional resultante foi extraído com acetato de etila (3 x 25 ml_), a fase orgânica seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 47% após purificação por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila como solvente.

Etapa (b) Síntese de 6-fenilDicolinohidrazida.

[0274] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 6- fenilnicotinato de metila (2,0 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (2,0 ml_) e hidróxido de hidrazina (4,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 76%.

Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(6-fenilpicolinoil)hidrazinailideno) metiDbenzamida (Composto 27).

Composto 27

[0275] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 6- fenilnicotinohidrazida (0,28 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (2,8 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 27 foi obtido com rendimento de 84% (85 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 360,69. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-d ₆ ) <5 (ppm): 12.03 (s, 1 H), 1 1.33 (s, 1 H), 9.1 1 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.13 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.87 - 7.84 (m, 4H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.50 (m, 1 H).

Exemplo 29. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(2-fenilisonicotinoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 28).

Etapa (a) Síntese de 2-fenilisonicotinato de metila.

[0276] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2- bromoisonicotinato de metila (4,6 mmol, 1 ,0 equivalente), ácido fenilborônico (1 ,2 equivalentes), dicloreto de (1 ,1 '-Bis(difenilfosfina)ferroceno) paládio (II) (0,05 equivalente) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). O sistema foi fechado, desgaseificado e submetido à atmosfera de N ₂ . Em seguida, foram adicionados 1 ,4-dioxano (13 mL) e água (1 ,3 mL). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética e atmosfera inerte à 80 ^º C por 12 horas. Após esse período, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada em Celite e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O bruto reacional resultante foi extraído com acetato de etila (3 x 25 mL), a fase orgânica seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 89% após purificação por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila como solvente.

Síntese de 2-fenilisonicotinohidrazida.

[0277] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2- fenilisonicotinato de metila (4,0 mmol de, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (4,0 mL) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 mL), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 mL). O produto foi obtido com rendimento de 75%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 214,06.

Composto 28 [0278] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 2- fenilisonicotinohidrazida (0,28 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (2,8 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1 . A reação foi mantida sob agitação magnética por 2 horas, à temperatura ambiente. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 mL) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 28 foi obtido com rendimento de 87% (88 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 360,68. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) õ (ppm): 12.61 (s, 0,9H) e 12.37 (s, 0.1 H), 8.92 - 8.88 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.56 - 8.52 (m, 1 H) e 8.35 (s, 0.1 H), 8.24 - 8.18 (m, 2H) e 8.15 - 8.13 (m, 0.2H), 7.93 (dd, J = 5.2, 1 .6 Hz, 1 H), 7.85 (q, J = 8.5 Hz, 4H) e 7.73 (m, 0,2), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 1 H).

Exemplo 30. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(4-fenilpicolinoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 29).

Etapa (a) Síntese de 4-fenilpicolinato de metila.

[0279] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 4- bromopicolinato de metila (4,6 mmol, 1 ,0 equivalente), ácido fenilborônico (1 ,2 equivalentes), dicloreto de (1 ,1 '-Bis(difenilfosfina)ferroceno) paládio (II) (0,05 equivalente) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). O sistema foi fechado, desgaseificado e submetido à atmosfera de N ₂ . Em seguida, foram adicionados 1 ,4-dioxano (13 mL) e água (1 ,3 mL). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética e atmosfera inerte à 80 ^º C por 12 horas. Após esse período, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada em Celite e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O bruto reacional resultante foi extraído com acetato de etila (3 x 25 mL), a fase orgânica seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 43% após purificação por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila como solvente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 213,95.

Etapa (b) Síntese de 4-fenilpicolinohidrazida.

[0280] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados 4- fenilpicolinato de metila (1 ,3 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (2,0 mL) e hidróxido de hidrazina (5,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 m L) . O produto foi obtido com rendimento de 91%.

Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(4-fenilpicolinoil)hidrazinailideno) metiDbenzamida (Composto 29).

Composto 29

[0281] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 4- fenilpicolinohidrazida (0,59 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (6,0 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 29 foi obtido com rendimento de 95% (200 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 360,68. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-d ₆ ) õ (ppm): 12.61 (s, 0.9H) e 12.37 (s, 0.1 H), 8.94 - 8.86 (m, 1 H) e 8.35 (m, 0.2H), 8.67 (s, 1 H), 8.59 - 8.51 (m, 1 H) e 8.35 (m, 0.2), 8.26 - 8.18 (m, 2H) e 8.14 (m, 0.2), 7.93 (dd, J = 5.2, 1 .6 Hz, 0.9H) e 7.85 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.61 - 7.55 (m, 2H) e 7.73 (m, 0.2), 7.55 - 7.51 (m, 1 H).

Exemplo 31. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-(5-fenilpirazina-2-carbonil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 30).

Etapa (a) Síntese de 5-fenilpirazina-2-carboxilato de metila.

[0282] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 5- bromopirazina-2-carboxilato de metila (5,8 mmol, 1 ,1 equivalente) ácido fenilborônico (1 ,3 equivalentes), dicloreto de (1 ,1 '-Bis(difenilfosfina)ferroceno) paládio (II) (0,05 equivalente) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). O sistema foi fechado, desgaseificado e submetido à atmosfera de N ₂ . Em seguida, foram adicionados 1 ,4-dioxano (16 ml_) e água (1 ,6 ml_). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética e atmosfera inerte à 80 ^º C por 12 horas. Após esse período, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada em Celite e o solvente concentrado sob pressão reduzida. O bruto reacional resultante foi extraído com acetato de etila (3 x 25 m L), a fase orgânica seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 66% após purificação por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila como solvente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 214,74.

Etapa (b) Síntese de 5-fenilpirazina-2-carbohidrazida.

[0283] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 5- fenilpirazina-2-carboxilato de metila (3,8 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (2,0 ml_) e hidróxido de hidrazina (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (20 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 83%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 214,73.

Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-(5-fenilpirazina-2-carbonil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 30).

Composto 30

[0284] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 5- fenilpirazina-2-carbohidrazida (0,76 mmol, 10 equivalente), etanol (7,6 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 1. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 30 foi obtido com rendimento de 79% (215 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 361 ,65. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 12.43 (s, 1 H), 11.34 (s, 1 H), 9.34 (dd, J = 17.1 , 1.5 Hz, 2H), 8.72 (s, 1 H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 4H), 7.66 - 7.55 (m, 3H).

Exemplo 32. Síntese do intermediário 4-formil-3-fluoro N-hidroxibenzamida.

[0285] A seguir são descritas detalhadamente as etapas de preparação do intermediário de 4- formil-3-fluoro N-hidroxibenzamida, seguindo o Esquema 2.

Etapa (a). Síntese de 4-(dimetóximetil)-3-fluoro-benzoato de metila.

[0286] À uma solução de 4-formil-3-flúor-benzoato de metila (2,7 mmol, 1 ,0 equivalente) em metanol (6,5 ml_), foram adicionados 2,2-dimetóxipropano (1 ,5 equivalentes) e ácido p- toluenossulfônico (0,3 equivalente). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética por 2 horas à temperatura ambiente. Após esse período, uma solução saturada de NasCOs (xx ml_) foi adicionada ao bruto reacional e a reação foi extraída com alíquotas de diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada à vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 91% e foi utilizado na etapa seguinte sem posterior purificação.

Etapa (b). Síntese de 4-(dimetóxirnetil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida.

[0287] Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (20 mmol, 8,0 equivalentes) em metanol (10 ml_) foi adicionada gota a gota à uma solução de hidróxido de potássio (30 mmol, 12,0 equivalentes) em metanol (10 ml_) e a mistura resultante foi mantida sob agitação por 15 minutos. Em seguida, o sal formado foi filtrado e a solução básica de hidroxilamina transferida para um balão de 100 ml_. 4-(dimetóximetil)-3-fluoro-benzoato de metila (2,5 mmol, 1 ,0 equivalente) foi adicionado lentamente à solução metanólica de hidroxilamina e a reação foi mantida sob agitação magnética por 4 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido à vácuo, a mistura reacional foi neutralizada com ácido acético glacial e a reação extraída com acetato de etila (3x 40 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada à vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 97% e foi utilizado na etapa seguinte sem posterior purificação. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 229,85.

Etapa (c). Síntese de 3-fluoro-4-formil-N-hidroxibenzamida.

À uma solução de 4-(dimetóximetil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida (2,5 mmol, 1 ,0 equivalente) em acetona (10 ml_) foi adicionada uma solução aquosa de ácido sulfúrico 15% (9,5 ml_). A mistura resultante foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml_) e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi lavado com pequenas alíquotas de acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 72% MS(ESI) [M+H] ⁺ : 183,86. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 11.52 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 7.92 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1 .5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 11 .3, 1 .5 Hz, 1 H).

[0288] Os intermediários de Fórmula II descritos abaixo foram obtidos, quando necessário, através do método descrito no Exemplo 32 a partir dos materiais de partida correspondentes.

Exemplo 33. Síntese de (E)-4-((2-benzoil-2-metilhidrazinailideno)metil)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 31).

Composto 31

[0289] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N- metilbenzohidrazida (0,54 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 3; etapa b, etanol (5,4 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3-fluoro- 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 31 foi obtido com rendimento de 66% (1 13 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 315,60. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO) õ 11.32 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.64 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.55 - 7.53 (m, 1 H), 7.52 - 7.51 (m, 1 H), 7.49 - 7.46 (m, 3H), 3.53 (s, 3H). Exemplo 34. Síntese de (E)-4-((2-benzoil-2-etilhidrazinailideno)metil)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 32).

Composto 32

[0290] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N- etilbenzohidrazida (0,73 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 2; etapa d, etanol (7,3 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3-fluoro- 4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, o solvente foi removido e o produto purificado por coluna cromatográfica, utilizando mistura de diclorometano: metanol (9, 5:0, 5) como solvente. O Composto 32 foi obtido com rendimento de 29% (70 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 329,42. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) õ (ppm): 1 1 .32 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.62 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (td, J = 7.8, 1 .7 Hz, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1 .20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Exemplo 35. Síntese de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(trifluormetil) benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 33).

Composto 33

[0291] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-metill-2- (trifluormetil)benzohidrazida (1 ,0 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 1 1 ; etapa e, etanol (10 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (3 gotas) e 3-fluoro-4-formil-N- hidroxibenzamida (1 ,2 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, o solvente foi concentrado. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica de fase reversa utilizando mistura de água e metanol. O composto 33 foi obtido com rendimento de 19%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 383,32 RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 11.27 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.07 - 8.02 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1 .6 Hz, 1 H), 7.22 - 7.09 (m, 1 H), 3.56 - 3.53 (m, 3H). Exemplo 36. Síntese de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3-fluoro- N-hidroxibenzamida (Composto 34).

Etapa (a) Síntese de 2-bromo-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida.

[0292] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ aqueceu-se a 2- bromobenzohidrazida (2,4 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 17; etapa b, à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 96%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 347,09.

Etapa (b) Síntese de 2-bromo-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida.

[0293] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados 2-bromo- N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida (2,3 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (5,7 ml_) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (5,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 88% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 360,94.

Etapa (c) Síntese de 2-bromo-N-metilbenzohidrazida.

[0294] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados 2-bromo- N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida (2,0 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (6,7 ml_) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 ml_) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila.

O produto foi obtido com rendimento de 81%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 230,72.

Etapa (d) Formação de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 34).

Composto 34

[0295] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados 2-bromo- N-metilbenzohidrazida (0,67 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (6,1 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3-fluoro-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, o solvente foi concentrado. O produto foi purificado utilizando diclorometano e éter etílico gelado. O precipitado formado foi filtrado e descartado e a solução resultante foi concentrada. O Composto 34 foi obtido com rendimento de 33% (80 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 393,77. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-cfe) õ 11.29 (s, 1 H), 8.06 (s, 0.15H) e 8.04 (s, 0.85H), 7.71 - 7.67 (m, 1 H), 7.63 (dd, J = 8.1 , 1.6 Hz, 0.15H) e 7.57 (dd, J = 1 1 .3, 1 .6 Hz, 0.85H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 0.15H) e 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 0.85H), 3.53 (s, 0.5H), 3.52 (s, 2,5H).

Exemplo 37. Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)- N-hidroxibenzamida (Composto 35).

Etapa (a) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-fluorobenzamida.

[0296] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ aqueceu-se a 2- fluorobenzohidrazida (3,9 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 16; etapa b, à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 99%. MS(ESI) [M+H] ⁺ :283,53. Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-2-fluorobenzamida.

[0297] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-2-fluorobenzamida (3,9 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (9,7 mL) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (5,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 83% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 329,40.

Etapa (c) Síntese de 2-fluoro-N-metilbenzohidrazida.

[0298] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-2-fluorobenzamida (3,2 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (10,7 mL) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 87%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 168,76.

Etapa (d) Formação de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 35).

Composto 35

[0299] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados 2-fluoro-N- metilbenzohidrazida (0,77 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (7,7 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 3-fluor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, o solvente foi concentrado. O produto lavado com metanol gelado e o sólido formado foi filtrado a vácuo. O Composto 35 foi obtido com rendimento de 30% (77 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 333,27. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-d ₆ ) õ (ppm): 1 1 .30 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.1 1 (s, 0.07H) e 8.09 (s, 0.07H) e 8.08 (s, 0.05H) e 8.06 (s, 0.83H), 7.92 - 7.82 (m, 0.19H) e 7.59 - 7.53 (m, 1 ,8H), 7.75 - 7.67 (m, 0.25H) e 7.33 - 7.28 (m, 2.75H), 7.51 - 7.46 (m, 1 ,8H) e 7.42 - 7.37 (m, 0.15H), 3.56 (s, 0.2H) e 3.55 (s, 0.2H) e 3.53 (s, 2.6H).

Exemplo 38. Síntese de (E)-4-((2-(4-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3-fluoro- N-hidroxibenzamida (Composto 36).

Etapa (a) Síntese de 4-bromo-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metilbenzamida.

[0300] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados 4-bromo- N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida (1 ,7 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 10; etapa b, acetonitrila (4,3 ml_) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 90% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 360,70.

Etapa (b) Síntese de 4-bromo-N-metilbenzohidrazida.

[0301] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados 4-bromo- N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida (1 ,0 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (2,1 ml_) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 ml_) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 61%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 230,56. Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(4-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3-fluoro-/\/- hidroxibenzamida (Composto 36).

Composto 36

[0302] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados 4-bromo- N-metilbenzohidrazida (0,64 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (6,4 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (3 gotas) e 3-fluoro-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,2 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Após esse período, o solvente foi concentrado. O produto foi purificado utilizando diclorometano e éter etílico gelado. O precipitado formado foi filtrado e descartado e a solução resultante foi concentrada. O Composto 36 foi obtido com rendimento de 35% (90 mg). MS(ESI) [M] ⁺ : 394,04. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 11.33 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.49 (m, 1 H), 3.52 (s, 3H).

Exemplo 39. Síntese de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-(3- (trifluorometóxi)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 37).

Etapa (a) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(trifluorometóxi)benzamida.

[0303] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL aqueceu-se a 3- (trifluorometóxi)benzohidrazida (2,5 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 23; etapa b, à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 87%. MS(ESI) [M] ⁺ : 350,39.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metil-3-(trifluorometóxi) benzamida.

[0304] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-(trifluorometóxi)benzamida (2,2 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (5,4 ml_) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 40 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 38% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M] ⁺ : 364,39.

Etapa (c) Síntese de N-metil-3-(trifluorometóxi)benzohidrazida.

[0305] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-3-(trifluorometóxi)benzamida (0,7 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (1 ,4 ml_) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 60 ^º C por 3 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 ml_) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 99%. MS(ESI) [M] ⁺ : 234,67.

Etapa (d) Formação de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-(3-(trifluorometóxi) benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 37).

Composto 37

[0306] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-metil-3- (trifluorometóxi)benzohidrazida (0,91 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (7 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (3 gotas) e 3-flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,3 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18 horas. Após esse período, o solvente foi concentrado. Ao produto bruto foi adicionado 5 ml_ de acetona (temperatura ambiente) e o sólido amarelado em suspenção foi filtrado a vácuo. O filtrado foi transferido para um balão e concentrado. Após adição de metanol gelado (5 ml_) observou-se a formação de um precipitado que pode foi filtrado e lavado com alíquotas de metanol a frio. O Composto 37 foi obtido com rendimento de 9.6% (27 mg). MS(ESI) [M] ⁺ : 398,35. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 11.35 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.67 - 7.59 (m, 4H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3H). Exemplo 40. Síntese de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(3- (trifluorometil)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 38).

Etapa (a) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida.

[0307] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ aqueceu-se a 3- (trifluorometóxi)benzohidrazida (1 ,7 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 22; etapa b, à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 150 ^º C por 3 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 91%. MS(ESI) [M]+: 334,12.

Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-3-(tri :il) benzamida.

[0308] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-(trifluorometil)benzamida (1 ,5 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (3,8 ml_) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 6 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 85% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M] ⁺ : 348,29.

Etapa (c) Síntese de N-metil-3-(trifluorometil)benzohidrazida.

[0309] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (1 ,3 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (2,6 ml_) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 60 ^º C por 3 horas. Apos esse periodo, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 ml_) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 99%. MS(ESI) [M] ⁺ : 218,71.

Etapa (d) Formação de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(3-(trifluorometil) benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 38).

Composto 38

[0310] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-metil-3- (trifluorometil)benzohidrazida (1 ,3 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (10 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (3 gotas) e 3-flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,3 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, o solvente foi concentrado. Adicionou-se metanol (5 ml_) e aqueceu-se o sistema à 85 ^º C por 5 minutos. E seguida o balão foi deixado em banho de gelo por 4 horas. O sólido formado foi filtrado e lavado com metanol gelado. O produto 38 foi obtido com rendimento de 18%. MS(ESI) [M] ⁺ : 383,57. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 11.35 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 11 .5, 1 .5 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1 .6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.55 (s, 4H).

Exemplo 41. Síntese de (E)-4-((2-(4-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 39).

Etapa (a) Síntese de 4-clorobenzoato de metila.

[0311] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 250 ml_ foi adicionado 4- clorobenzaldeído (29 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (150 ml_). Paralelamente, duas soluções foram preparadas separadamente: hidróxido de potássio (4,0 equivalentes) em metanol (90 ml_) e l ₂ (2,0 equivalentes) em metanol (90 ml_). Após a solubilização total, a solução metanólica de hidróxido de potássio foi adicionada, sob banho de gelo, ao balão reacional contendo o aldeído de partida, seguido da adição da solução de l ₂ . A reação foi mantida em banho de gelo por 3h horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, foi adicionada uma solução saturada de bissulfito de sódio (30 ml_) ao bruto reacional que foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml_) . A fase organica foi seca com sulfato de sodio anidro, filtrada e concentrada à vácuo. O produto foi obtido sem posterior purificação com rendimento de 84%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 170,96.

Etapa (b) Síntese de 4-clorobenzohidrazida.

[0312] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 100 ml_ foi adicionado 4- clorobenzoato de metila (12 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em etanol (50 ml_) e hidróxido de hidrazina (10 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética por 4 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado até a metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (10 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (50 ml_) e hexano (50 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 81%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 170,74.

Síntese de 4-cloro- A/-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-i

[0313] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 100 ml_ aqueceu-se a 4- clorobenzohidrazida (5,3 mmol, 1 ,0 equivalente) à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 97%. MS(ESI) [M+H] ⁺ :322,53.

Síntese de 4-cloro-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida.

[0314] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 100 mL foram adicionados 4-cloro-N- (1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida (5,2 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (13 mL) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (5,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 18 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 88% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 313,98.

Etapa (e) Síntese de 4-cloro-N-metilbenzohidrazida.

[0315] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foi adicionado 4-cloro-N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida (5,0 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (11 ml_) e hidrato de hidrazina (10 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 2 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 ml_) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 75%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 185.02.

Etapa (f) Formação de (E)-4-((2-(4-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3- fluoro-/\/- hidroxibenzamida (Composto 39).

Composto 39

[0316] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foi adicionado 4-cloro-N-metil- benzohidrazida (5 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (10 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3-flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O composto 39 foi obtido com rendimento de 93% (239 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 350.1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 11.32 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 5H), 3.53 (s, 3H).

Exemplo 42. Síntese de fE)-3-fluoro-AMiidroxi-4-((2-metil-2-(2- (trifluorometóxi)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 40).

Etapa (a) Síntese do N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(trifluorometóxi)benzamida. [0317] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 100 mL adicionou-se 2- (trifluorometóxi)benzohidrazida (2,3 mmol, 1 ,0 equiv.), obtida conforme descrito no Exemplo 18; etapa b, e o sistema foi aquecido à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 150 ^º C por 2 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 68% de rendimento. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 351 ,05.

Etapa (b) Síntese do N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metil-2-(trifluorometóxi) benzamida.

[0318] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-2-(trifluorometóxi)benzamida (1 ,4 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (5 mL) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 12 h. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 mL) e solução saturada de NaCI (2 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 59% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 367,10.

Etapa (c) Síntese do N-metil-2-(trifluorometóxi)benzohidrazida.

[0319] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 mL foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-2-(trifluorometóxi)benzamida (0,82 mmol, 1 ,0 equiv.), etanol (10 mL) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 70 ^º C por 12 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 mL) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila. O produto foi obtido com rendimento de 65%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 235,15. Etapa (d) Síntese do fE)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(trifluorometóxi) benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 40).

Composto 40

[0320] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados N-metil-2- (trifluorometóxi)benzohidrazida (0,46 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (7,7 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3-flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, o solvente foi concentrado. O bruto reacional foi lavado com etanol gelado e o sólido formado foi filtrado a vácuo. O Composto 40 foi obtido com rendimento de 39% (65mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 400,10.

Exemplo 43. Síntese de ('E/4-((2-(2-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3- fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 41).

Composto 41

[0321] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foi adicionado N-metil-2- clorobenzohidrazida (0,78 mmol, 1 ,0 equivalente), obtido conforme descrito no Exemplo 12; etapa e, etanol (7,8 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3- flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O composto 41 foi obtido com rendimento de 61 % (166 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ :349,70. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 1 1.44 (s, 0,1 H) e 1 1.29 (s, 0,74H), 9.19 (s, 1 H), 8,07 (s,0,2H) e 8.04 (s, 0,83H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 1 H), 7.44 (td, J = 5.0, 1 .3 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3H) Exemplo 44. Síntese de (E)-4-((2-benzoilhidrazinailideno)metil)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 42).

Composto 42

[0322] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados benzohidrazida (0,73 mmol, 1 ,0 equivalente) obtido conforme descrito no Exemplo 2; etapa a, etanol (7,2 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3-flúor-4- formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 42 foi obtido com rendimento de 60% (133 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 301 ,63. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO- d ₆ ) õ (ppm): 12.08 (s, 1 H), 11.41 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H).

Exemplo 45. Síntese de 6E)-4-((2-(2-clorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3-fluoro-A /- hidroxibenzamida (Composto 43).

Composto 43

[0323] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foi adicionado 2- clorobenzohidrazida (0,88 mmol, 1 ,0 equivalente), obtido conforme descrito no Exemplo 12; etapa b, etanol (8,8 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3- flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O composto 41 foi obtido com rendimento de 7% (59 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 336,00. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) Õ12.19 (s, 0,34H) e 12.15 (s, 0.60H), 11.46 (s, 0.12H) e 11 .41 (s, 0,63H) e 11 .31 (s, 0,36H), 9.27 (s, 0,1 1 H) e 9.22 (s, 0.64H) e 9.18 (s, 0,35H), 8.83 (s, 0,10H) e 8.50 (s, 0,68H) e 8.27 (s, 0,38H), 8.13 (t, J = 7.7 Hz, 0,13H) e 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 0,74H), 7.76 - 7.67 (m, 1 H), 7.66 - 7.53 (m, 3,7H), 7.53 - 7.40 (m, 2,7H) e 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 0,4H). Exemplo 46. Síntese de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometóxi)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 44).

Composto 44

[0324] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foi adicionada 2- (trifluorometóxi)benzohidrazida (0,91 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 18; etapa b, etanol (10 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3-flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, éter etílico (2 x10 ml_) e hexano (2 x 20 ml_) foram adicionados ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O composto 44 foi obtido com rendimento de 64% (0,22 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 386,10. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) Õ12.21 (s, 0.4H) e 12.17 (s, 0.6H), 1 1.42 (s, 0.6H) e 11.31 (s, 0.4H), 9.22 (s, 0.5H) e 9.19 (s, 0.3H), 8.53 (s, 0.6H) e 8.27 (s, 0.4H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 0.7H) e 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 0.4H), 7.81 - 7.61 (m, 3H), 7.60 - 7.44 (m, 3H).

Exemplo 47. Síntese de (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)hidrazinailideno) metil)-3-fluoro- N-hidroxibenzamida (Composto 45).

Etapa (a) Síntese de 2-(difluorometil)benzohidrazida.

[0325] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foi adicionado 2- (difluorometil)benzoato de metila (54 mmol, 1 ,0 equivalente) dissolvido em metanol (22 ml_) e hidróxido de hidrazina (10 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética, à 60 ^º C, por 4 horas. Em seguida, o solvente foi concentrado pela metade sob pressão reduzida e, após adição de água destilada gelada (10 ml_), observou-se a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado à vácuo e lavado com água destilada gelada (20 ml_) e hexano (20 ml_). O produto foi obtido com rendimento de 90%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 186,77. :il)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 45).

Composto 45

[0326] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foi adicionado 2- (difluorometil)benzohidrazida (0,80 mmol), etanol (7,0 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3-flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O composto 45 foi obtido com rendimento de 94% (0,23 g). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 352.10. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 12.24 (s, 0.8H) e 12.19 (s, 0.2), 11.41 (s, 0.8H) e 11.32 (s, 0.2H), 9.22 (s, 0.8H) e 9.18 (s, 0.2H), 8.58 (s, 0.8H) e 8.29 (s, 0.2H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 0.8H), 7.80 - 7.76 (m, 1 ,7H), 7.74 - 7.70 (m, 2.5H), 7.66 - 7.62 (m, 1 ,2H), 7.58 - 7.56 (m, 0.4H), 7.52 - 7.50 (m, 0.2 H), 7.42 - 7.38 (m, 0.2H), 7.34 (t, J = 56 Hz, 0.8H) e 7.06 (t, J = 56 Hz, 0.2H).

Exemplo 48. Síntese de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(5-fenilpirazina-2-carbonil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 46).

Composto 46

[0327] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ foram adicionados 5- fenilpirazina-2-carbohidrazida (0,47 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 31 ; etapa b, etanol (4,7 ml_), quantidades catalíticas de HCI 37% (1 gota em 0,5 ml_ de etanol) e 3-flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,1 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 2 horas. Após esse período, a reação foi concentrada até metade do volume inicial, água destilada gelada (10 ml_) foi adicionada ao bruto reacional e o precipitado formado foi filtrado à vácuo. O Composto 46 foi obtido com rendimento de 90% (160 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 379,02. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ (ppm): 12.63 (s, 1 H), 11 .42 (s, 1 H), 9.34 (dd, J = 11 .6, 1 .5 Hz, 2H), 8.94 (s, 1 H), 8.29 - 8.25 (m, 2H), 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 11.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.62 - 7.58 (m, 3H). Exemplo 49. Síntese de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(4-fenilpicolinoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 47).

Etapa (a) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-fenilpicolinamida.

[0328] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ adicionou-se 4- fenilpicolinoh idrazida (2,5 mmol, 1 ,0 equivalente), obtida conforme descrito no Exemplo 30; etapa b, e o sistema foi aquecido à temperatura de 120 ^º C. Em seguida, adicionou-se anidrido ftálico (2,0 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 150 ^º C por 3 horas. Posteriormente, o sistema foi resfriado, o sólido obtido foi lavado com solução saturada de NasCOs e filtrado sob vácuo. O produto foi obtido com rendimento de 78%. MS(ESI) [M] ⁺ : 343,50.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metil-4-fenilpicolinamida.

[0329] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)-4-fenilpicolinamida (2,0 mmol, 1 ,0 equivalente), acetonitrila (5 ml_) e carbonato de potássio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à 50 ^º C e, em seguida, adicionou-se iodeto de metila (3,0 equivalentes). A reação foi mantida sob refluxo por 6 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado e o bruto reacional foi extraído com acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 79% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M] ⁺ : 357,64.

Etapa (c) Síntese de N-metil-4-fenilpicolinohidrazida.

[0330] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 ml_ foram adicionados N-(1 ,3- dioxoisoindolin-2-il)- /-metil-4-fenilpicolinamida (1 ,6 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (3,2 ml_) e hidrato de hidrazina (1 ,1 equivalentes). A reação foi mantida sob agitação magnética à 60 ^º C por 4 horas. Após esse período, a mistura reacional foi vertida em uma solução saturada de carbonato de sódio (20 ml_) e extraída com alíquotas de acetato de etila (3 x 20 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica utilizando mistura de hexano e acetato de etila.

O produto foi obtido com rendimento de 48%. MS(ESI) [M] ⁺ : 227,78.

Composto 47

[0331] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados N-metil-4- fenilpicolinohidrazida (0,76 mmol, 1 ,0 equivalente), etanol (7,6 mL), quantidades catalíticas de HCI 37% (3 gotas) e 3-flúor-4-formil-N-hidroxibenzamida (1 ,3 equivalentes), obtido conforme descrito no Exemplo 32. A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, o solvente foi concentrado. O bruto reacional foi purificado por coluna cromatográfica de fase reversa utilizando mistura de água e metanol. O composto 47 foi obtido com rendimento de 15%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 393,09 RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 11 .27 (d, J = 1 .7 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.87 - 7.83 (m, 4H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3H).

Exemplo 50. Síntese de (E)-6-((2-benzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidroxinicotinam ida (Composto 48).

Etapa (a) Síntese de fE)-6-((2-benzoil)hidrazinailideno)metil)nicotinato de metila.

[0332] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 100 mL contendo benzohidrazida (1 ,1 mmol, 1 ,0 equivalente), obtido conforme Exemplo 2; etapa b, e etanol (1 1 mL), foram adicionadas quantidades catalíticas de HCI concentrado (1 gota em 0,5 mL de etanol) e 6-formil nicotinato de metila (1 ,1 equivalentes). O meio reacional permaneceu sob agitação magnética por 2 h. Após concentração até metade do volume do meio reacional sob pressão reduzida, adicionou-se água destilada gelada (10 mL) ao balão reacional e o sólido resultante foi filtrado à vácuo. O produto desejado foi obtido com rendimento de 61%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 284,02. Etapa (b) Síntese de fE)-6-((2-benzoilhidrazinailideno)metil) ácido nicotínico.

[0333] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 25 ml_ adicionou-se ('E -6-((2- benzoil)hidrazinailideno)metil)nicotinato de metila (0,67 mmol, 1 ,0 equivalente), metanokHsO (1 :0,1 , 11 ml_) e hidróxido de lítio (3,0 equivalentes). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 18h. Após esse período, a mistura reacional foi neutralizada com HCI 0,1 N e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O sólido obtido foi utilizado na etapa subsequente sem posterior purificação. O produto foi obtido com rendimento de 98%.

Etapa (c) Síntese de fE)-6-((2-benzoilhidrazinailideno)methyl)-/\/-((tetrahidro-2 H-piran-2- il)oxi)nicotinamida.

[0334] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 15 ml_ contendo (E)-6-((2- benzoil)hidrazinailideno)metil) nicotínico (0,37 mmol, 1 ,0 equivalente), 0-(tetrahidro-2H-piran-2- il)hidroxilamina (1 ,1 equivalentes), EDCI (2,0 equivalentes) foram dissolvidos em dimetilformamida (1 ,2 ml_). A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 16 horas. Após esse período, a mistura foi dissolvida em diclorometano (10 ml_) e a fase orgânica foi lavada com solução de HC1 1 N e solução saturada de cloreto de sódio. O combinado de fases orgânicas foi seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto foi obtido com rendimento de 24% sem posterior purificação. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 369,14.

Etapa (d) Síntese de (E)-6-((2-benzoil)hidrazinailideno)metil)-N-hidroxinicotinam ida (Composto

48).

Composto 48

[0335] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 15 ml_ contendo (E)-6-((2- benzoil)hidrazinailideno)metil)-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il )oxi)nicotinamida (0,1 mmol, 1 ,0 equivalente) em metanol (1 ,0 ml_) adicionou-se ácido p-toluenossulfônico (1 ,0 equivalente). A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 12 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido obtido foi lavado com mistura de H ₂ O: MeOH (1 :1 ). O Composto 48 foi obtido com rendimento de 18% (6 mg). RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ 12.16 (s, 1 H), 11.47 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.20 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).

Exemplo 51. Síntese de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 49).

Composto 49

[0336] O composto 49 foi obtido através do Método (i), etapa b, utilizando-se 2-bromo-N- metilbenzohidrazida como intermediário de Fórmula VI. O catalisador ácido utilizado foi H2SO4. Rendimento: 79%. MS(ESI) [M+2] ⁺ : 378,0; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11.17 (br s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.43-7.37 (m, 4H), 3.50 (s, 3H).

Exemplo 52. Síntese dos Compostos 50-55.

[0337] Os compostos 50-55 foram obtidos através do Método (i) utilizando-se as N-alquil- benzohidrazidas correspondentes como intermediários de Fórmula VI, 4-formil-A/- hidroxibenzamida como intermediário de fórmula II e H2SO4 como catalisador ácido.

[0338] Os intermediários IV foram obtidos através de reação de hidrazinólise entre N- alquilbenzohidrazinas e benzoatos de metila correspondentes.

Tabela 1 : Intermediários IV obtidos através do Método (i)

Tabela 2. Dados espectroscópicos dos compostos 50-55 obtidos a partir do Método (i).

Exemplo 53. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(3-(trifluorometil) picolinoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 56).

Etapa (a) Síntese de 3-(trifluorometil)Dicolinohidrazida.

[0339] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 3-(trif luorometil)picolinato de metila como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(trifluorometil)picolinamida.

[0340] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa c, utilizando-se 3-(trif luorometil)picolinohidrazida como precursor e tolueno como solvente.

Etapa (c) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metil-3-(trifluorometil) picolinamida.

[0341] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(trifluorometil)picolinamida como precursor e acetona como solvente e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Síntese de N-metil-3-(trifluorometil)picolinohidrazida.

[0342] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-3-(trifluorometil)picolinam ida como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (e) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(3-(trifluorometil)picolinoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 56).

Composto 56

[0343] O composto 56 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N-metil-3- (trifluorometil)picolinohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 31%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 367,0. RMN ¹ H <5 (ppm): 1 1.16 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.90 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.37 (dd. J = 8.4, 0.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.78-7.75 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H). Exemplo 54. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(trifluorometil) nicotinoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 57).

Etapa (a) Síntese de 2-(trifluorometil)nicotinohidrazida.

[0344] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-(trifluorometi l)nicotinato de metila como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(trifluorometil)nicotinamida.

[0345] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 58, etapa b, utilizando-se 2-(trifluorometil)n icotinoh idrazida como precursor.

Etapa (c) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metil-2-(trifluorometil) nicotinamida.

[0346] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(trifluormetil)nicotinamida como precursor, acetona como solvente e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Síntese de N-metil-2-(trifluorometil)nicotinohidrazida.

[0347] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-2-(trifluorometil)nicotinam ida como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas. Etapa (e) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(trifluorometil)nicotinoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 57).

Composto 57

[0348] O composto 57 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N-metil-2- (trifluorometil)nicotinohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 33%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 367,1 . RMN ¹ H õ (ppm): 11.17 (br s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.87 (dd, J = 4.4, 0.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.07 (dd. J = 8.0, 1 .2 Hz, 1 H), 7.86-7.83 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H).

Exemplo 55. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(4-(trifluorometil) nicotinoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 58).

Etapa (a) Síntese de 4-(trifluorometil)nicotinohidrazida.

[0349] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 4-(trifluorometil)nicotinato de metila como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-(trifluorometil)nicotinamida.

[0350] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 58, etapa b, utilizando-se 4-(trif luorometil)nicotinohidrazida como precursor.

Etapa (c) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metil-4-(trifluorometil) nicotinamida.

[0351] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-(trifluorometil)nicotinamida como precursor, acetona como solvente e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Síntese de N-metil-4-(trifluorometil)nicotinohidrazida.

[0352] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-4-(trifluorometil)nicotinam ida como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (e) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(4-(trifluorometil)nicotinoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 58).

Composto 58

[0353] O composto 58 foi através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N-metil-4- (trifluorometil)nicotinohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 41%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 367,1. RMN ¹ H <5 (ppm): 11 .18 (br s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.96 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.92 (d. J = 5.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H).

Exemplo 56. Síntese de (E)-4-((2-(2-(azetidin-3-iloxi)benzoil)-2-metilhidrazinailid eno)metil)- N-hidroxibenzamida (Composto 59).

Etapa (a) Síntese de 3-(2-(hidrazinacarbonil)fenóxi)azetidina-1 -carboxilato de tert-butila.

[0354] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 3-(2-(metóxicarbonil)fenóxi)azetidina-1 -carboxilato de tert-butila como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas. Síntese de 3-(2-((1 ,3-dioxoisoindolin-2-i i-1 -carboxilato de ferf-butila.

[0355] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 58, etapa b, utilizando-se 3-(2-(hidrazinocarbonil)fenóxi)azetidina-1 -carboxilato de ferf-butila como precursor.

Etapa (c) Síntese de 3-(2-((1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)(metil)carbamoil)fenóxi) azetidina-1 - carboxilato de ferf-butila.

[0356] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se 3-(2-(( 1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)carbamoil)fenóxi)azetidina-1 -carboxilato de ferf-butila como precursor, acetona como solvente e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Síntese de 3-(2-(1 -metillhidrazina-1 -carbonil)fenóxi)azetidina-1 -carboxilato de tert- butila.

[0357] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se 3-(2-((1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)(metil)carbamoil)fenóxi) azetidina-1 -carboxilato de ferf-butila como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas. -1 -metilhidrazina-1 - i-1 -carboxilato de ferf-butila.

[0358] O intermediário foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se 3-(2-(1 - metillhidrazina-1 -carbonil)fenóxi)azetidina-1 -carboxilato de ferf-butila como intermediário de Fórmula III.

Etapa (f) Formação de (E)-4-((2-(2-(azetidin-3-iloxi)benzoil)-2-metilhidrazinailid eno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 59).

Composto 59

[0359] À uma solução de (E)-3-(2-(2-(4-(hidroxicarbamoil)benzilideno)-1 -metilhidrazina-1 - carbonil)fenóxi)azetidina-1 -carboxilato de tert-butila (0,64 mmols, 1 ,0 equivalente) em diclorometano (5mL) adicionou-se TFA (1 ,5 ml_). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 30 minutos. Após esse período, a mistura reacional concentrada em pressão reduzida, lavada com hexano e purificada por HPLC preparativo. Rendimento: 2%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 369,1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 8.23 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 7.2, 6.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.93-4.87 (m, 1 H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 3H).

Exemplo 57. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-((1-metilazetidin-3- il)oxi)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 60).

Etapa (a) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metil-2-((1 -metilazetidin-3-il)oxi)benzamida.

[0360] À uma solução de 3-(2-((1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)(metil)carbamoil)fenóxi)azetidina-1 - carboxilato de tert-butila (0,57 mmol, 1 ,0 equivalente)em diclorometano (5mL) adicionou-se TFA (1 ,5 ml_). A reação foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 30 minutos e, após esse período, a mistura reacional concentrada em pressão reduzida. Em seguida, adicionou-se trietilamina (3,0 equivalentes) e iodeto de metila (1 ,2 equivalentes). A mistura reacional foi mantida à temperatura ambiente por 12 h. A reação foi finalizada com adição de água (10 ml_) e filtração do sólido obtido. O produto foi obtido com rendimento 47% e foi utilizado sem posterior purificação na etapa reacional subsequente. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 368,1. Etapa (b) Síntese de N-metil-2-((1-metilazetidin-3-il)óxi)benzohidrazida.

[0361] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-2-((1 -metilazetidin-3-il)oxi)benzamida como precursor.

Etapa (c) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-((1-metilazetidin-3- il)oxi)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 60).

Composto 60

[0362] O composto 60 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N-metil-2-((1 - metilazetidin-3-il)oxi)benzohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 2%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 383,2. RMN ¹ H õ (ppm): 11.15 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.58 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.84-4.82 (m, 1 H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.43-3.37 (m, 1 H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).

Exemplo 58. Síntese de (E)-4-((2-(2-(dimetilamino)benzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)- N-hidroxibenzamida (Composto 61).

Etapa (a) Síntese de 2-(dimetilamino)benzohidrazida.

[0363] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-(dimetilamino)benzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (b) Síntese de 2-(dimetilamino)-/\/-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida.

[0364] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 58, etapa b, utilizando-se 2-(dimetilamino)benzohidrazida como precursor.

Etapa (c) Síntese de 2-(dimetilamino)-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida.

[0365] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se 2-(dimetilamino)-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida como precursor, acetona como solvente e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Síntese de 2-(dimetilamino)-N-metilbenzohidrazida.

[0366] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se 2-(dimetilamino)-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (e) Formação de (E)-4-((2-(2-(dimetilamino)benzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 61 ).

Composto 61

[0367] O composto 61 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se 2-(dimetilamino)- N-metilbenzohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 48%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 341 ,1 . RMN ¹ H õ (ppm): 1 1 .1 1 (br s, 1 H), 9.04 (br s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.48 (s, 3H), 2.65 (s, 6H).

Exemplo 59. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(metilsulfinil)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 62).

[0368] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-(metilsulfinil)benzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(metilsulfinil)benzamida.

[0369] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 58, etapa b, utilizando-se 2-(metilsulfinil)benzohidrazida como precursor.

Etapa (c) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metil-2-(metilsulfinil) benzamida.

[0370] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(metilsulfinil)benzamida como precursor, acetona como solvente e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Síntese de N-metil-2-(metilsulfinil)benzohidrazida.

[0371] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-2-(metilsulfinil)benzamida como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (e) Formação de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-(metilsulfinil)benzoil) hidrazinailidenojmetiDbenzamida (Composto 62).

Composto 62

[0372] O composto 62 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N-metil-2- (metilsulfinil)benzohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 13%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 360,1. RMN ¹ H õ (ppm): 11.19 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1 H), 7.81 -7.76 (m, 1 H), 7.71 -7.63 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 1 .2, 7.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).

Exemplo 60. Síntese de (E)-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-N - hidroxibenzamida (Composto 63).

Etapa (a) Formação de (E)-4-((2-(2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila.

[0373] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-fluorobenzohidrazida como precursor, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 16 horas.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) benzoato de metila.

[0374] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila como precursor, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-N - hidroxibenzamida (Composto 63).

Composto 63

[0375] O composto 63 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(2- fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 89%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 316,1 . RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) <5 (ppm): 1 1 .30 - 10.97 (m, 1 H), 9.06 (br s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 1 H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 3.50 (s, 3H). Exemplo 61. Síntese de (E)-AMiidroxi-4-((2-(2-metóxibenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 64).

Etapa (a) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metóxibenzamida.

[0376] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa c e 2- metóxibenzohidrazida (obtido conforme Exemplo 19, etapa b) como precursor e tempo de reação de 5 horas.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metóxi-/\/-metilbenzamida.

[0377] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metóxibenzamida como precursor.

Síntese de 2-metóxi-N-metilbenzohidrazida.

[0378] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metóxi-N-metilbenzamida como precursor. xi-4-((2-(2-metóxibenzoil)-2-

Composto 64 [0379] O composto 64 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se 2-metóxi-N- metilbenzohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 33%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 349.5. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) õ (ppm): 11 .17 (s 1 H); 9.05 (s, 1 H); 7.97 (s, 1 H); 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.45 (ddd, 1 H, J = 8.3; 7.4; 1 .8 Hz); 7.38 (d, 2H; J = 8.4 Hz); 7.23 (dd, 1 H, J = 7.4; 1.7 Hz); 7.11 (dd, 1 H, J = 8.5; 0.9 Hz); 7.01 (td, 1 H, J = 7.4; 0.9); 3.68 (s, 3H); 3.45 (s, 3H).

Exemplo 62. Síntese de (E)-4-((2-etil-2-(2-(trifluorometil)benzoil)hidrazinailideno )metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 65).

Etapa (a) Síntese de (E)-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hidrazinailideno) metil)benzoato de metila.

[0380] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-(trifluorometil)benzohidrazida (obtido conforme Exemplo 11 , etapa b) como precursor e tempo de reação de 14 horas.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-etil-2-(2-(trifluorometil)benzoil)hidrazinailideno ) metil)benzoato de metila.

[0381] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hidrazinailideno)metil) benzoato de metila como precursor, iodo etano como agente alquilante e tempo de reação de 12 horas.

-N-

Composto 65

[0382] O composto 65 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se com rendimento de (E)-4-((2-etil-2-(2-(trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 36%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 379,87. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 11.14 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.86 - 7.80 (m, 1 H), 7.75 (tdd, J = 7.5, 1 .4, 0.7 Hz, 1 H), 7.70 (ddd, J = 7.7, 1 .6, 0.9 Hz, 1 H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (ddt, J = 7.7, 1.4, 0.7 Hz, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Exemplo 63. Síntese de (E)-3-fluoro-AMiidroxi-4-((2-metil-2-(2-metilbenzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 66).

Etapa (a) Síntese de 2-metilbenzohidrazida.

[0383] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-metilbenzoato de metila como precursor.

Síntese de N- ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilbenzamida.

[0384] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa c, utilizando-se 2-metilbenzohidrazida como precursor.

Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/V,2-dimetilbenzamida.

[0385] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilbenzamida como precursor.

Sí ntese de /V,2-dimetilbenzohidrazida.

CHo O [0386] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/V,2-dimetilbenzamida como precursor.

Etapa (e) Síntese de fE)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(2-metilbenzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 66).

Composto 66

[0387] O composto 66 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N,2- dimetilbenzohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 25%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 330,0. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 1 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.03 (s, 0,1 H) e 8.01 (s, 0,94H), 7.57 (dd, J = 1 1 .4, 1 .6 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1 .6 Hz, 1 H), 7.36 (ddd, J = 7.6, 5.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.29 (m, 0,5H) e 7.27 (m, 0,5H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1 H), 3.53 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).

Exemplo 64. Síntese de (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)-3- fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 67).

Etapa (a) Síntese de (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)hidrazinailideno)metil)- 3-fluorobenzoato de metila.

[0388] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-(difluorometil)benzohidrazida e 3-fluoro-4-formilbenzoato de metila, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)-3- fluorobenzoato de metila.

[0389] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando- se (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)hidrazinailideno)metil)- 3-fluorobenzoato de metila como precursor, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)-3-fluoro- N-hidroxibenzamida (Composto 67).

Composto 67

[0390] O composto 67 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(2- (difluorometil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3-flu orobenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 72% (7,6 g). MS(ESI) [M+H] ⁺ :366,1 . ¹ H NMR: (400 MHz, DMSO-de) õ (ppm): 11 .29 (br s, 1 H), 9.22 (br d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.73 - 7.68 (m, 1 H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.21 (br t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 55.0 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3H).

Exemplo 65. Síntese de (E)-4-((2-(2-(tert-butil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno)me til)-3- fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 68).

Etapa (a) Síntese de 2-(tert-butil)-N-metilbenzohidrazida

[0391] Em um balão de fundo redondo de capacidade de 50 mL foram adicionados 2-(tert-butil) ácido benzoico (3,4 mmol, 1 ,0 equivalente) em diclorometano (10 mL), seguido da adição de SOCh (1 ,5 equivalentes). A mistura reacional foi mantida à 0 ^º C por 1 h. Após esse período, adicionou-se mono-metil hidrazina (3,6 equivalentes) em diclorometano (10 mL), sob banho de gelo e deixou-se reagir por 12h. A reação foi então finalizada com adição de água, e extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O intermediário foi obtido com rendimento de 65% após lavagem com hexano. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 207,1.

Etapa (b) Formação de (E)-4-((2-(2-(tert-butil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno)me til)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida

Composto 68 [0392] O composto 68 foi obtido através do Método (i), etapa b, utilizando-se 2-(tert-butil)-N- metilbenzohidrazida como intermediário de Fórmula VI. Rendimento: 26%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 372,1. RMN ¹ H <5 (ppm): 10.52 (br s, 1 H), 9.34 (br s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.42- 7.35 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 1 .2, 7.6 Hz, 1 H), 3.51 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).

Exemplo 66. Síntese de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2- picolinoilhidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 69).

Etapa (a) Síntese de picolinohidrazida.

[0393] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se picolinato de metila como precursor.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)picolinamida.

[0394] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se picolinohidrazida como precursor.

Etapa (c) Síntese do N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilpicolinamida.

[0395] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)picolinamida como precursor e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Síntese do N-metilpicolinohidrazida.

[0396] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilpicolinamida como precursor e temperatura ajustada para 60 ^º C. Formação de -3-fluoro-N-hidroxi-4- !-metil-2-

Dicolinoilhidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 69).

Composto 69

[0397] O composto 69 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N- metilpicolinohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 55%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 316,8. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 8.69 (ddd, J = 5.0, 1.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.2, 1 .6 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 0.6 Hz, 3H).

Exemplo 67. Síntese de (E)-4-((2-(2-(dimetilamino)benzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3- fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 70).

Etapa (a) Síntese de (E)-4-((2-(2-(dimetilamino)benzoil)hidrazinailideno)metil)-3 -fluorbenzoato de metila.

[0398] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-(dimetilamino)benzohidrazida (obtida conforme Exemplo 62, etapa b) e 4-formil- 3-flúor-benzoato de metila como precursores e tempo de reação de 18 horas.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(2-(dimetilamino)benzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3- fluorbenzoato de metila.

[0399] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(2-(dimetilamino)benzoil)hidrazinailideno)metil)-3 -fluorbenzoato de metila como precursor e iodometano como agente alquilante. :il)-3-fluoro-

Composto 70

[0400] O composto 70 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(2- (dimetilamino)benzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3-fluo rbenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX e DBU como base. Rendimento: 17% (16 mg). MS(ESI) [M] ⁺ : 358,8. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) õ (ppm): 11 .27 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 7.5, 1 .7 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 1 .0 Hz, 1 H), 6.88 (t, J = 1 .0 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3H), 2.65 (s, 6H).

Exemplo 68. Síntese de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(2-metóxibenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 71).

Etapa (a) Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-metóxibenzoil)hidrazinailideno)metill ) benzoato de metila.

[0401] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-metóxibenzohidrazida (obtido conforme Exemplo 19, etapa b) e 4-formil-3-flúor- benzoato de metila como precursores e tempo de reação de 12 horas. de metila.

[0402] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-(2-metóxibenzoil)hidrazinailideno)metill )benzoato de metila como precursor, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 40°C e tempo de reação de 12 horas. Etapa (c) Formação de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-(2-metóxibenzoil)-2- metillhidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 71 ).

Composto 71

[0403] O composto 71 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3-fluoro-4- ((2-(2-metóxibenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metill) benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 64%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 345.6. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO) <5 (ppm): 7,96 (s, 1 H); 7,56 (dd, 1 H, J = 11 ,3; 1 ,6 Hz); 7,45 (m, 2H); 7,23 (m, 2H); 7,1 1 (dd, 1 H, J = 8,44; 0,9 Hz); 7,01 (td, 1 H, J = 7,4; 0.9 Hz); 3,70 (s, 3H); 3,48 (s, 3H).

Exemplo 69. Síntese de (E)-3-fluoro-N-hidroxi-4-((2-metil-2- nicotinoilhidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 72).

Etapa (a) Síntese de nicotinohidrazida.

[0404] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se nicotinato de metila como precursor.

Síntese de N- ,3-dioxoisoindolin-2-i

[0405] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 74, etapa b, utilizando-se nicotinohidrazida como precursor.

Síntese do N- ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilnicotinamida.

[0406] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)nicotinamida como precursor e tempo de reação de 12 horas.

Sí ntese do N-metilnicotinohidrazida.

[0407] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilnicotinamida como precursor e temperatura ajustada para 60 ^º C. oro-N-hidroxi-4-((2-metil-2-

Composto 72

[0408] O composto 72 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N- metilpicolinohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 14%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 316,5. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 8.93 - 8.90 (m, 1 H), 8.77 (dd, J= 5.1 , 1.6 Hz, 1 H),

8.24 (dt, J = 7.9, 1 .9 Hz, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3H).

Exemplo 70. Síntese de (E)-4-((2-(2,4-diclorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil )-3- fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 73).

Composto 73

[0409] O composto 73 foi obtido através do Método (i), etapa b, utilizando-se 2,4-dicloro-N- metilbenzohidrazida como intermediário de Fórmula VI. MS(ESI) [M+2] ⁺ : 385,9. RMN ¹ H õ (ppm): 8.97 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 7.52-7.47 (m, 4H), 7.18 (t, J = 8.00 Hz, 1 H), 3.52 (s, 3H). Exemplo 71. Síntese de (E)-4-((2-(2-bromo-4-clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)m etil)-3- fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 74).

Etapa (a) Síntese de 2-bromo-4-clorobenzohidrazida.

[0410] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-bromo-4-clorobenzoato de metila como precursor.

Etapa (b) Síntese de 2-bromo-4-cloro-/\/-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida.

[0411] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 58, etapa b, utilizando-se 2-bromo-4-clorobenzohidrazida como precursor.

Etapa (c) Síntese de 2-bromo-4-cloro-/\/-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metilbenzamida.

[0412] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se 2-bromo-4-cloro-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)benzamida como precursor, acetona como solvente e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Síntese de 2-bromo-4-cloro-/\/-metilbenzohidrazida.

[0413] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se 2-bromo-4-cloro-N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metilbenzamida como precursor, temperatura ajustada para 80 ^º C e tempo de reação de 16 horas. N-hidroxibenzamida (Composto 74).

Composto 4

[0414] O composto 74 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se 2-bromo-4-cloro- N-metilbenzohidrazida como intermediário de Fórmula III. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 427,9. RMN ¹ H õ (ppm): 1 1.29 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 2.00 Hz, 1 H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8.00 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3H).

Exemplo 72. Síntese de (E)-4-((2-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3- fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 75).

Síntese de 3-cloro-2-fluorobenzohidrazida.

[0415] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 3-cloro-2-flúorbenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Síntese de (E)-4-((2-(3-cloro-2- :il)-3-fluorobenzoato de metila.

[0416] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 3-cloro-2-fluorobenzohidrazida e 4-formil-3-flúor-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 70 ^º C e tempo de reação de 16 horas. Síntese de -((2-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3- fluorobenzoato de metila.

[0417] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(3-cloro-2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3 -fluorobenzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Formação de (E)-4-((2-(3-cloro-2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3-fluoro- N-hidroxibenzamida

Composto 75

[0418] O composto 75 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(3-cloro- 2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3-fluorobenz oato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 76%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 368.0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): = 8.09 (s, 1 H), 7.81 - 7.71 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 1 1.4 Hz, 1 H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (td, J = 7.7, 13.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H) õ 7,96 (s, 1 H); 7,56 (dd, 1 H, J = 11 ,3; 1 ,6 Hz); 7,45 (m, 2H); 7,23 (m, 2H); 7,1 1 (dd, 1 H, J = 8,44; 0,9 Hz); 7,01 (td, 1 H, J = 7,4; 0.9 Hz); 3,70 (s, 3H); 3,48 (s, 3H).

Exemplo 73. Síntese de (E)-4-((2-(2,5-difluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)meti l)-3- fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 76).

Síntese de 2,5-difluorobenzohidrazida.

[0419] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2,5-difluorobenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h. :il)-3-fluorobenzoato de metila.

[0420] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2,5-difluorobenzohidrazida e 4-formil-3-flúor-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 70 ^º C e tempo de reação de 16 horas. :il)-3- fluorobenzoato de metila.

[0421] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(2,5-difluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3-flu orobenzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Formação de (E)-4-((2-(2,5-difluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3-fluoro-/\/- hidroxibenzamida

Composto 76

[0422] O composto 76 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se com rendimento de (E)-4-((2-(2,5-difluorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)met il)-3-fluorobenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 76%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 352.0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 8.09 (s, 1 H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 3H). Exemplo 74. Síntese de (E)-4-((2-(2,4-difluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)meti l)-3- fluoro-A -hidroxibenzamida (Composto 77).

Etapa (a) Síntese de 2,4-difluorobenzohidrazida

[0423] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2,4-difluorobenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(2,4-difluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3-flu orobenzoato de metila.

[0424] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2,4-difluorobenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (c) Síntese de (E)-4-((2-(2,4-difluorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno) metil)-3- fluorobenzoato de metila.

[0425] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando- se (E)-4-((2-(2,4-difluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3-flu orobenzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas. :il)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida

Composto 77 [0426] O composto 77 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(2,4- difluorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)metil)-3-fluoroben zoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 76%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 352.0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11 .32 (br s, 1 H), 9.20 (br s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 2.3, 8.5 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3H).

Exemplo 75. Síntese de (E)-4-((2-(2,3-difluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)meti l)-3- fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 78).

Etapa (a) Síntese de 2,3-difluorobenzohidrazida.

[0427] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2,3-difluorobenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(2,3-difluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3-flu orobenzoato de metila.

[0428] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2,3-difluorobenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas. fluorobenzoato de metila

[0429] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(2,3-difluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3-flu orobenzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas. :il)-3-fluoro-N-

Composto 78

[0430] O composto 78 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(2,3- difluorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)metil)-3-fluoroben zoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 19%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 352.1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 8.09 (s, 1 H), 7.67 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 3.55 (s, 3H).

Exemplo 76. Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-metóxibenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 79).

Etapa (a) Síntese de 2-fluoro-3-metóxibenzohidrazida.

[0431] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-fluoro-3-metóxibenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h. de metila.

[0432] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-fluoro-3-metóxibenzohidrazida e 4-formil-3-flúor-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas. -3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-i il)-2- metilhidrazinailideno)metil)benzoato de metila.

[0433] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-metóxibenzoil)hidrazinailide no)metil)benzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Formação de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-metóxibenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 79).

Composto 79

[0434] O composto 79 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3-fluoro-4- ((2-(2-fluoro-3-metóxibenzoil)-2-metilhidrazinailideno)meti l)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 80%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 364.0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 8.06 (s, 1 H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 6.99 (ddd, J = 1.4, 5.7, 7.4 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).

Exemplo 77. Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metóxibenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 80).

Etapa (a) Síntese de 2-fluoro-4-metóxibenzohidrazida.

[0435] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-fluoro-4-metóxibenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para

70°C e tempo de reação de 12 h. Etapa (b) Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metóxibenzoil) hidrazinailideno)metil)benzoato de metila.

[0436] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-fluoro-4-metóxibenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (c) Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metóxibenzoil)-2- metilhidrazinailidenojmetiDbenzoato de metila.

[0437] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metóxibenzoil)hidrazinailide no)metil)benzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Formação de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metóxibenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 80).

Composto 80

[0438] O composto 80 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3-fluoro-4- ((2-(2-fluoro-4-metóxibenzoil)-2-metilhidrazinailideno)meti l)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 82%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 364.1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11.61 - 11 .06 (m, 1 H), 9.45 - 9.01 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). Exemplo 78. Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-metilbenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 81).

Etapa (a) Síntese de 2-fluoro-3-metilbenzohidrazida

[0439] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-fluoro-3-metilbenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Etapa (b) Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-metilbenzoil)hidrazinailideno )metil)benzoato de metila.

[0440] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-fluoro-3-metilbenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (c) Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-metilbenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)benzoato de metila

[0441] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-3-metilbenzoil)hidrazinailideno )metil)benzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas. N-hidroxibenzamida (Composto 81 ).

Composto 81 [0442] O composto 81 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3-fluoro-4- ((2-(2-fluoro-3-metilbenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil) benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 80%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 348,1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 1 1 .50 - 10.99 (m, 1 H), 9.51 - 8.97 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (br t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1 H), 3.53 (s, 3H), 2.30 (d, J = 1 .1 Hz, 3H), 2.08 (s, 1 H).

Exemplo 79. Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metilbenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 82).

Síntese de 2-fluoro-4-metilbenzohidrazida

[0443] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-fluoro-4-metilbenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Síntese de (E)-3-fluoro-4- !-fluoro-4- de metila.

[0444] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-fluoro-4-metilbenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas. il)-2-

[0445] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metilbenzoil)hidrazinailideno ) metil)benzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas. Etapa (d) Formação de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-4-metilbenzoil)-2-metilhidrazin ailideno)metil)- N-hidroxibenzamida (Composto 82).

Composto 82

[0446] O composto 82 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3-fluoro-4- ((2-(2-fluoro-4-metilbenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 88%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 348,0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11 .39 - 11 .20 (m, 1 H), 9.32 - 9.09 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

Exemplo 80. Síntese de (E)-3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((2-(2- (trifluorometil)benzoil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 83).

Etapa (a) Síntese de (E)-3,5-difluoro-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzoato de metila.

[0447] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-(trifluorometil)benzohidrazida (obtido conforme Exemplo 11 , etapa b) e 3,5- difluoro-4-formil-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (b) Formação de (E)-3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil) hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 83).

Composto 83

[0448] O composto 83 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3,5-difluoro- 4-((2-(2-(trifluorometil)benzoil)hidrazinailideno) metil)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 30%. MS (ESI) [M+H] ⁺ : 399,99. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 7.39 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.70 - 7.85 (m, 3 H) 7.89 (d, J = 7.82 Hz, 1 H) 8.15 - 8.48 (m, 1 H).

Exemplo 81. Síntese de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3,5-difluo ro-N- hidroxibenzamida (Composto 84).

Etapa (a) Síntese de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3,5-difluo robenzoato de metila.

[0449] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-bromobenzohidrazida e 3,5-difluoro-4-formil-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

:il)-3,5-difluoro-N-

Composto 84

[0450] O composto 84 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(2- bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3,5-difluorobenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 65%. MS (ESI) [M+H] ⁺ : 370,10. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ = 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.56 - 7.67 (m, 2 H) 7.74 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.17 - 8.45 (m, 1 H).

Exemplo 82. Síntese de (E)-4-((2-(2-clorobenzoil)-2-metilhidrazinoilideno)metil)-3, 5- difluoro-AAhidroxibenzamida (Composto 85).

Etapa (a) Síntese de (E)-4-((2-(2-clorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3,5-difluo robenzoato de metila.

[0451] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 90, etapa a, utilizando-se 2-clorobenzohidrazida e 3,5-difluoro-4-formil-benzoato de metila como precursores. difluorobenzoato de metila.

[0452] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 86, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(2-clorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3,5-difluo robenzoato de metila como precursor.

:il)-3,5-difluoro-N-

Composto 85

[0453] O composto 85 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(2- clorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3,5-difluoroben zoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento:52% (210 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 367,90. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 1 1 .28 - 11 .46 (m, 1 H), 9.16 - 9.45 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.35 - 7.50 (m, 6H), 3.52 (s, 3H).

Exemplo 83. Síntese de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3, 5- difluoro-AAhidroxibenzamida (Composto 86).

Etapa (a) Síntese de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3,5-difluo robenzoato de metila.

[0454] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 90, etapa a, utilizando-se 2-bromobenzohidrazida e 3,5-difluoro-4-formil-benzoato de metila como precursores, como precursor. Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3, 5- difluorobenzoato de metila.

[0455] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 86, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3,5-difluo robenzoato de metila como precursor.

Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(2-bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-3,5-difluoro-N- hidroxibenzamida (Composto 86).

Composto 86

[0456] O composto 86 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(2- bromobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3,5-difluoroben zoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 18%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 412,0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11.19 - 11.54 (m, 1 H), 9.17 - 9.45 (m, 1 H), 7.90 - 7.93 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 3.51 (s, 3H).

Exemplo 84. Síntese de (E)-4-((2-benzoil-2-metilhidrazinailideno)metil)-3,5-difluor o-A/- hidroxibenzamida (Composto 87).

Etapa (a) Síntese de (E)-4-((2-benzoilhidrazinailideno)metil)-3,5-difluorobenzoat o de metila.

[0457] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 90, etapa a, utilizando-se benzohidrazida como precursor. :il)-3,5-difluorobenzoato de metila.

[0458] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 86, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-benzoilhidrazinailideno)metil)-3,5-difluorobenzoat o de metila como precursor.

Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-benzoil-2-metilhidrazinailideno)metil)-3,5-difluor o-/\/- hidroxibenzamida (Composto 87).

Composto 87

[0459] O composto 87 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-benzoil- 2-metilhidrazinailideno)metil)-3,5-difluorobenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento de 28%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 334,0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 7.92 (s, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.39 - 7.52 (m, 5H), 3.50 - 3.60 (m, 4H).

Exemplo 85. Síntese de (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)- 3,5-difluoro-AAhidroxibenzamida (Composto 88).

Etapa (a) Síntese de (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)hidrazinailideno)metil)- 3,5- difluorobenzoato de metila.

[0460] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 90, etapa a, utilizando-se 2-(difluorometil)benzohidrazida e 3,5-difluoro-4-formil-benzoato de metila como precursores . Síntese de -4-((2-(2- -3,5- difluorobenzoato de metila.

[0461] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 86, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)hidrazinailideno)metil)- 3,5-difluorobenzoato de metila como precursor.

Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(2-(difluorometil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)-3,5- difluoro-ZV-hidroxibenzamida (Composto 88).

Composto 88

[0462] O composto 88 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(2- (difluorometil)benzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3,5-d ifluorobenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. O Rendimento: 26% (260 mg). MS(ESI) [M+H] ⁺ : 384,3. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 1 1 .39 (br s, 1 H), 9.28 (br s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 7.36 - 7.46 (m, 3H), 6.75 - 7.08 (m, 1 H), 3.51 (s, 3H).

Exemplo 86. Síntese de (E)-3,5-difluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 89). de metila.

[0463] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 90, etapa a, utilizando- se 2-fluorobenzohidrazida e 3,5-difluoro-4-formil-benzoato de metila como precursores. [0464] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 86, etapa c, utilizando-se (E)-3,5-difluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)met il)benzoato de metila como precursor.

Etapa (c) Formação de (E)-3,5-difluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinaili deno)metil)-N- hidroxibenzamida

Composto 89

[0465] O composto 89 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3,5-difluoro- 4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 27%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 352,0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 1 1 .20 - 11 .54 (m, 1 H), 9.17 - 9.43 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.39 - 7.54 (m, 4H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 3.52 (s, 3H).

Exemplo 87. Síntese de (E)-3,5-difluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 90). de metila.

[0466] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 90, etapa a, utilizando-se 2-metóxibenzohidrazida e 3,5-difluoro-4-formil-benzoato de metila como precursores. ü)-2-

[0467] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 86, etapa c, utilizando-se (E)-3,5-difluoro-4-((2-(2-metóxibenzoil)hidrazinailideno)me til)benzoato de metila como precursor. Etapa (c) Formação de (E)-3,5-difluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinaili deno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 90).

Composto 90

[0468] O composto 90 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3,5-difluoro- 4-((2-(2-metóxibenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 10%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 364,0. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 1 1 .39 - 11 .20 (m, 1 H), 9.32 - 9.09 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

Exemplo 88. Síntese dos Compostos 91-108.

[0469] Os compostos 91-108 foram obtidos através do Método (i) utilizando-se 2- trifluorometilbenzohidrazida ou 2-bromobenzohidrazida como intermediário de Fórmula VI. Os aldeídos precursores foram obtidos conforme descrito no Exemplo 32 através dos materiais de partidas correspondentes.

Tabela 3. Dados espectroscópicos dos compostos 91-108 obtidos a partir do Método (i).

Exemplo 89. Síntese dos Compostos 109-118.

[0470] Os compostos 109-118 foram obtidos através dos Método (i) ou Método (ii) utilizando- se acetona como solvente.

[0471] Os compostos 109-111 foram sintetizados a partir de 2-bromo-N-metilbenzohidrazida como intermediário de Fórmula VI pelo Método (i). Os aldeídos precursores foram obtidos conforme descrito no Exemplo 32, etapa b, através dos materiais de partidas correspondentes.

[0472] O composto 112 foi sintetizado a partir de N-metilbenzohidrazida como intermediário de Fórmula VI pelo Método (i) (Esquema 1). O aldeído precursor foi obtido conforme descrito no Exemplo 32, etapa b, através do material de partida correspondente.

[0473] Os compostos 113-116 foram sintetizados a partir de N-metil-2- (trifluorometil)benzohidrazida como intermediário de Fórmula III pelo Método (ii). Os aldeídos precursores foram obtidos conforme descrito no Exemplo 32, etapa b, através dos materiais de partidas correspondentes.

[0474] Os compostos 117 e 118 foram obtidos a partir de 2-bromo-N-metilbenzohidrazida e 2- cloro-N-metilbenzohidrazida, respectivamente, como intermediários de Fórmula III pelo Método (ii). Os aldeídos precursores foram obtidos conforme descrito no Exemplo 32, etapa b, através dos materiais de partidas correspondentes.

Tabela 4. Dados espectroscópicos dos compostos 109-118 obtidos a partir do Método (i) ou Método (ii).

Exemplo 90. Síntese de (E)-4-((2-(2,4-difluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)meti l)-3- fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 119).

Etapa (a) Síntese de 2-fluoro-5-metilbenzohidrazida

[0475] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-fluoro-5-metilbenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Etapa (b) Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-5-metilbenzoil)hidrazinailideno ) metiDbenzoato de metila. [0476] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-fluoro-5-metilbenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas. il)-2-

[0477] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-5-metilbenzoil)hidrazinailideno )metil)benzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Formação de (E)-3-fluro-4-((2-(2-fluoro-5-metilbenzoil)-2-metilhidrazina ilideno)metil)- N-hidroxibenzamida (Composto 119).

Composto 119

[0478] O composto 119 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3-fluoro-4- ((2-(2-fluoro-5-metilbenzoil)-2-metillhidrazinailideno) metiljbenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento de 80%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 348,1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 11.29 (br s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.11 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)

Exemplo 91. Síntese de (E)-4-((2-(4-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 120).

Etapa (a) Síntese de 4-(dimetilamino)-2-fluorobenzohidrazida

[0479] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 4-(dimetilamina)-2-fluorobenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(4-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil)hidrazinailideno ) metil)3- fluorobenzoato de metila.

[0480] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 4-(dimetilamino)-2-fluorobenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (c) Síntese de ( E)-4-((2-(4-(dimetilamino)-2-f luorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)metil)-3- fluorobenzoato de metila.

[0481] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(4(dimetilamino)-2-fluorobenzoil) hidrazinailideno)metil)3-fluorobenzoato de metila e iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

3-fluoro-N-hidroxibenzamida

Composto 120

[0482] O composto 120 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(4- (dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)met il)-3-fluorobenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 19%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 377.1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 1 1.46 - 11.15 (m, 1 H), 9.18 (br s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.75 - 7.45 (m, 3H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66 - 6.43 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.99 (s, 6H). Exemplo 92. Síntese de (E)-4-((2-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 121).

Etapa (a) Síntese de 3-(dimetilamino)-2-fluorobenzohidrazida

[0483] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 3-(dimetilamina)-2-fluorobenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil)hidrazinailideno ) metil)3- fluorobenzoato de metila.

[0484] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 3-(dimetilamino)-2-fluorobenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (c) Síntese de ( E)-4-((2-(3-(dimetilamino)-2-f luorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)metil)-3- fluorobenzoato de metila.

[0485] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(3-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil) hidrazinailideno)metil)3-fluorobenzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 121 ).

Composto 121 [0486] O composto 121 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(3- (dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)met il)-3-fluorobenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 19%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 377.1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11 .62 - 1 1 .04 (m, 1 H), 9.49 - 8.95 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.59 (br d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 7.49 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (br t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 1 H), 3.52 (s, 3H), 2.79 (s, 6H).

Exemplo 93. Síntese de (E)-4-((2-(5-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 122).

Etapa (a) Síntese de 5-(dimetilamino)-2-fluorobenzohidrazida

[0487] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 5-(dimetilamina)-2-fluorobenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h. fluorobenzoato de metila.

[0488] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 5-(dimetilamino)-2-fluorobenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (c) Síntese de ( E)-4-((2-(5-(dimetilamino)-2-f luorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)metil)-3- fluorobenzoato de metila.

[0489] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(5-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil) hidrazinailideno)metil)3-fluorobenzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Formação de (E)-4-((2-(5-(dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazin ailideno)metil)-

3-fluoro-N-hidroxibenzamida (Composto 122).

Composto 122

[0490] O composto 122 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(5- (dimetilamino)-2-fluorobenzoil)-2-metillhidrazinailideno)met il)-3-fluorobenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 79%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 377,1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11 .62 - 1 1 .04 (m, 1 H), 9.49 - 8.95 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.59 (br d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 7.49 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.35 (br t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 1 H), 3.52 (s, 3H), 2.79 (s, 6H).

Exemplo 94. Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoro-5-metóxibenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 123).

Etapa (a) Síntese de 2-fluoro-5-metóxibenzohidrazida

[0491] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-fluoro-5-metóxibenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Etapa (b) Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-fluoro-5-metóxibenzoil)hidrazinailideno) metiDbenzoato de metila.

[0492] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-fluoro-5-metóxibenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas. ü)-2-

[0493] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-fluoro-5-metóxibenzoil)hidrazinailideno) metil) benzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) de -3-fluoro-4- -(2-fluoro-5-metóxibenzoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 123).

Composto 123

[0494] O composto 123 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3-fluoro-4- ((2-(2-fluoro-5-metóxibenzoil)-2-metillhidrazinailideno)met il) benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 80%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 364,1. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 8.06 (s, 1 H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.18 (m, 1 H), 7.14 - 6.97 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).

Exemplo 95. Síntese de (E)-4-((2-(4-cloro-2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 124).

Síntese de 4-cloro-2-fluorobenzohidrazida

[0495] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 4-cloro-2-fluorobenzoato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h. Síntese de -4-((4-cloro-2- :il)-3-fluorobenzoato de metila.

[0496] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 4-cloro-2-fluorobenzohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Síntese de (E)-4-((2-(4-cloro-2- :il)-3- fluorobenzoato de metila.

[0497] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((4-cloro-2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)-3-fl uorobenzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Formação de (E)-4-((2-(4-cloro-2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno) metil)-N- hidroxibenzamida

Composto 124

[0498] O composto 124 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(4- cloro-2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)-3-fluo robenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 78%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 368,0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 8.07 (s, 1 H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 3.53 (s, 3H). Exemplo 96. Síntese de (E)-N-hidroxi-6-((2-metil-2-(4-(trifluorometil) nicotinoil)hidrazinailideno)metil)nicotinamida (Composto 125).

Composto 125

[0499] O composto 125 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N-metil-4- (trifluorometil)nicotinohidrazida como intermediário de Fórmula III. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 368,0. RMN ¹ H õ (ppm): 11 .34 (s, 1 H), 9.23 (br s, 1 H), 8.98 (dd, J = 5.2, 0.4 Hz, 1 H), 8.89-8.86 (m, 2H), 8.02 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3H).

Exemplo 97. Síntese de (E)-N-hidroxi-6-((2-metil-2-(2-(trifluorometil) nicotinoil)hidrazinailideno)metil)nicotinamida (Composto 126).

Composto 126

[0500] O composto 126 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N-metil-2- (trifluorometil)nicotinohidrazida como intermediário de Fórmula III. O solvente utilizado foi acetona. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 368,1. RMN ¹ H <5 (ppm): 1 1.35 (br s, 1 H), 9.30 (br s, 1 H), 8.89-8.87 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.01 -7.97 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3H).

Exemplo 98. (E)-3-fluoro-4-((2-(3-fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazinai lideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 127).

Etapa (a) Síntese de 3-fluoroisonicotinohidrazida

[0501] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 3-fluoroisonicotinato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h. Síntese de (E)-3-fluoro-4- de metila.

[0502] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 3-fluoroisonicotinohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas. il)-2-

[0503] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-(3-fluoroisonicotinoil)hidrazinailideno) metiljbenzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (d) Formação de (E)-3-fluoro-4-((2-(3-fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazinai lideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 127).

Composto 127

[0504] O composto 127 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3-fluoro-4- ((2-(3-fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazinailideno) metiljbenzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 80%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 335,0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11 .31 (br d, J = 1 .4 Hz, 1 H), 9.20 (br d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.65 - 7.46 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.55 (s, 3H). Exemplo 99. (E)-3-fluoro-AMiidroxi-4-((2-metil-2-(3-fenilpirazina-2- carbonil)hidrazino)metil)benzamida (Composto 128). Etapa (a) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpirazina-2-carboxamida.

[0505] À uma solução de ácido 3-fenilpirazina-2-carboxilico (14 mmol, 1 ,0 equivalente) em piridina (20 mL) foram adicionados 2-aminoisoindolina-1 ,3-diona (1 ,2 equivalentes) e EDC’HCI (1 ,5 equivalentes) à 0°C. A mistura reacional foi mantida sob agitação à temperatura ambiente por 16 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído em água gelada (50 mL). O sólido formado foi filtrado à vácuo. O intermediário obtido foi utilizado na etapa seguinte sem posterior purificação. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 345,0.

Etapa (b) Síntese de N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-/\/-metil-3-fenilpirazina-2-carboxa mida.

[0506] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa d, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-fenilpirazina-2-carboxamida como precursor, acetona como solvente e tempo de reação de 12 horas. -2-carbohidrazida.

[0507] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa e, utilizando-se N-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)-N-metil-3-fenilpirazina-2-carboxami da como precursor.

-2-

Composto 128

[0508] O composto 128 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N-metil-3- fenilpirazina-2-carbohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 67%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 394,0. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 11.28 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.12 (t, J = 16 Hz,1 H), 3.38 (s, 3H).

Exemplo 100. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(3-fenilpirazina-2 carbonil)hidrazino)metil)benzamida (Composto 129).

Composto 129

[0509] O composto 129 foi obtido através do Método (ii), etapa e, utilizando-se N-metil-3- fenilpirazina-2-carbohidrazida como intermediário de Fórmula III. Rendimento: 36%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 376,0. RMN ¹ H (600 MHz, DMSO-cfe) <5 (ppm): 11.19 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H).

Exemplo 101. Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(5-fenilpirazina-2- carbonil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 130).

Etapa (a) Síntese de (E)-4-((2-metil-2-(5-fenilpirazina-2-carbonil)hidrazinailide no) metiDbenzoato de tert-butila.

[0510] À uma solução de (E)-4-((2-metilhidrazinailideno)metil) benzoato de tert-butila (1 ,05 equivalentes) em diclorometano (30 ml_) foram adicionados trietilamina (2,8 equivalentes) e 5- fenilpirazina-2-cloreto de carbonila (9,6 mmol, 1 ,0 equivalentes) à 0 °C. A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética por 6 horas. Após esse período, o bruto foi extraído com acetato de etila (3x 30 ml_) e lavado com solução de NaCI saturado. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas à vácuo. O intermediário foi obtido com rendimento de 23% após coluna cromatográfica com sílica gel. Etapa (b) Síntese de ácido (E)-4-((2-metil-2-(5-fenilpirazina-2 carbonil) hidrazinailideno)metil)benzóico.

[0511] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 56, etapa e, utilizando-se (E)-4-((2-metil-2-(5-fenilpirazina-2-carbonil)hidrazinailide no)metil) benzoato de tert- butila como precursor. O intermediário foi obtido com rendimento de 71 %.

Etapa (c) Síntese de cloreto de (E)-4-((2-metil-2-(5-fenilpirazina-2- carbonil)hidrazinailideno)metil)benzoíla.

[0512] À uma solução de ácido (E)-4-((2-metil-2-(5-fenilpirazina-2 carbonil)hidrazinailideno) metil)benzóico (1 ,5 mmol, 1 ,0 equivalente) em diclorometano anidro (10 ml_) adicionou-se cloreto de oxalila (1 ,5 equivalentes) à 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 4 horas. Após esse período, o solvente foi removido e bruto reacional resultante foi utilizado sem posterior purificação.

Etapa (d) Síntese de (E)-N-hidroxi-4-((2-metil-2-(5-fenilpirazina-2- carbonil)hidrazinailideno)metil)benzamida (Composto 130).

Composto 130

[0513] À uma solução de cloreto de (E)-4-((2-metil-2-(5-fenilpirazina-2- carbonil)hidrazinailideno)metil)benzoíla (1 ,2 mmol, 1 ,0 equivalente) em diclorometano (15 ml_) foram adicionados trietilamina (5,0 equivalentes) e cloridrato de hidróxiamina (2,0 equivalentes) à 0 °C. A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 6 horas. Após esse período, o solvente foi removido e o bruto resultante foi lavado com água e extraído com diclorometano (2 x 40 ml_). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada à vácuo. O composto 130 foi obtido com rendimento de 24% (110 mg) após purificação por coluna cromatográfica utilizando-se mistura de metanol: diclorometano (0-10%). [M+H] ⁺ : 374,0. ¹ H RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 (ppm): 11.16 (s, 1 H), 9.35 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.25 - 8.23 (m, 2H), 8.15 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H).

Exemplo 102. (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazinai lideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 131).

Síntese de 2-fluoroisonicotinohidrazida

[0514] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 2-fluoroisonicotinato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70 °C e tempo de reação de 12 h.

Etapa (b) Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoroisonicotinoil)hidrazinailideno) metiDbenzoato de metila.

[0515] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-fluoroisonicotinohidrazida e 4-formil-3-fluoro-benzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 70 ^º C e tempo de reação de 12 horas. ü)-2-

[0516] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoroisonicotinoil)hidrazinailideno) metil)benzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas. -N- hidroxibenzamida (Composto 131).

Composto 131

O composto 131 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-3-fluoro-4-((2-(2- fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazinailideno)metil)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 80%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 335,0. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11.44 - 11.13 (m, 1 H), 9.34 - 9.07 (m, 1 H), 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.65 - 7.43 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3H).

Exemplo 103. (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazinai lideno)metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 132).

Etapa (a) Síntese de 3-(trifluorometil)isonicotinohidrazida

[0517] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 41 , etapa b, utilizando-se 3-(trifluorometil)isonicotinato de metila como precursor, temperatura ajustada para 70°C e tempo de reação de 12 h.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(3-trifluoroisonicotinoil)hidrazinailideno)metil)b enzoato de metila.

[0518] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 3-(trifluorometil)isonicotinohidrazida e 4-formilbenzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 70 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (b) Síntese de (E)-4-((2-(3-trifluoroisonicotinoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)benzoato de metila.

[0519] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-4-((2-(3-trifluoroisonicotinoil)hidrazinailideno)metil) benzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (c) Formação de (E)-4-((2-(3-tnfluoroisonicotinoil)-2-rnetilhidrazinailideno )metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 132).

Composto 132

[0520] O composto 132 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-4-((2-(3- trifluoroisonicotinoil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 61 %. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 367,3. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 11 .34 - 10.95 (m, 1 H), 9.14 - 9.01 (m, 2H), 8.96 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H).

Exemplo 104. Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(2-fluoroisonicotinoil)-2- metilhidrazinailideno)metil)-N-hidroxibenzamida (Composto 133).

Etapa (a) Síntese de (E)-2-fluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil) benzoato de metila.

[0521] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa b, utilizando-se 2-fluorobenzohidrazida e 2-fluoro-4-formilbenzoato de metila como precursores, temperatura ajustada para 60 ^º C e tempo de reação de 12 horas.

Etapa (b) Síntese de (E)-2-fluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno ) metiDbenzoato de metila.

[0522] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 4, etapa c, utilizando-se (E)-2-fluoro-4-((2-(2-fluorobenzoil)hidrazinailideno) metil)benzoato de metila, iodometano como agente alquilante, temperatura ajustada para 50 ^º C e tempo de reação de 12 horas. hidroxibenzamida (Composto 133).

Composto 133

[0523] O composto 133 foi obtido através do Método (iii), etapa d, utilizando-se (E)-2-fluoro-4- ((2-(2-fluorobenzoil)hidrazinailideno)metil)benzoato de metila como intermediário de Fórmula IX. Rendimento: 63%. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 334,3. RMN ¹ H (400 MHz, DMSO-d6) õ (ppm): 10.88 - 9.96 (m, 1 H), 9.83 - 9.06 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.13 (d, J = 1 1 .0 Hz, 1 H), 3.54 - 3.53 (m, 1 H), 3.50 (s, 2H).

Exemplo 105. Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(3-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno )metil)- N-hidroxibenzamida (Composto 134).

Síntese de 2-(3-fluorobenzoil)-2-metilhidrazina-1 -carboxilato de tert-butila.

[0524] À uma solução de ácido 3-fluorobenzóico (3,0 mmol, 1 ,0 equivalente) em DMF (3 ml_) foram adicionados EDC.HCI (1 ,5 equivalentes), HOBt (1 ,5 equivalentes) e DIPEA (3,0 equivalentes). Em seguida, adicionou-se 2-metilhidrazina-1 -carboxilato de tert-butila (1 ,3 equivalentes) e a mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 16 horas. Após esse período, o precipitado formado foi filtrado e utilizado na etapa subsequente sem posterior purificação. O intermediário foi obtido com rendimento de 88%.

Síntese de ácido 3-fluoro-N-metilbenzohidrazida hidrocloreto.

[0525] O intermediário foi obtido pelo procedimento descrito para o Exemplo 56, etapa e, utilizando-se 2-(3-fluorobenzoil)-2-metilhidrazina-1 -carboxilato de tert-butila como precursor. Etapa (c) Síntese de (E)-3-fluoro-4-((2-(3-fluorobenzoil)-2-metilhidrazinailideno ) metil)-N- hidroxibenzamida (Composto 134).

Composto 134 [0526] O composto 134 foi obtido através do Método (i), etapa b, utilizando-se 3-fluoro-N- metilbenzohidrazida hidrocloreto como intermediário de Fórmula VI. MS(ESI) [M+H] ⁺ : 334,2. RMN ¹ H õ (ppm): 11 .32 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.50-7.46 (m, 7H), 3.54 (s, 3H).

Exemplo 106. Síntese dos Compostos 135-144.

[0527] Os compostos 135-144 foram obtidos pelo procedimento descrito para o Exemplo 113 utilizando-se o Método (i) e as hidrazidas correspondentes como intermediários de Fórmula VI. Os aldeídos precursores foram obtidos conforme descrito no Exemplo 32, através dos materiais de partidas apropriados.

[0528] A Tabela 5 exemplifica as hidrazidas N-Boc-protegidas obtidas através dos ácidos carboxílicos correspondentes: Tabela 5: Intermediários IV N-Boc-protegidos obtidos através do Método (i). [0529] A Tabela 6 exemplifica os cloridratos de hidrazidas obtidas através dos intermediários IV correspondentes:

Tabela 6: Intermediários IV obtidos através do Método (i)

[0530] A Tabela 7 apresenta os dados espectroscópicos dos Compostos 137-147 obtidos através dos Método (i):

Tabela 7: Dados espectroscópicos dos compostos 135-144 obtidos a partir do Método (i).

Exemplo 107. Testes de inibição enzimática in vitro.

[0531] A atividade enzimática de HDAC6 foi observada através da identificação de desacetilação de peptídeo específico da enzima marcado com sonda fluorescente. O ensaio foi realizado com a utilização da tecnologia do HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit (BML-AK511 , 516 - Enzo Life Science Co.), e os procedimentos realizados conforme especificações do fornecedor. De forma sucinta, a enzima recombinante humana HDAC6 (Calbiochem cat#382180) foi diluída à concentração final 14,0 nM em tampão de reação (50 mM Tris-HCI, pH 8,0, 137 mM NaCI, 2.7 mM KCI, 1 mM MgCIsJ mg/mL BSA), e foi adicionado substrato específico (50.0 mM), que corresponde ao peptídeo do antígeno celular tumoral p53 (resíduos 379-382: RHKK(Ac)AMC; Fluor-de-Lys Deacetylase Substrate, BML-KI177 - Enzo Life Science).

[0532] A enzima e o substrato foram incubados pelo período de 60 minutos (30 ^º C) em presença de compostos teste e/ou controle (controle positivo de inibição: Trichostatin A - TCA; controle negativo: DMSO). Para a avaliação de potência dos compostos de Fórmula I, estes foram diluídos previamente à concentração de 10,0 mM em DMSO, seguido de diluição seriada de 10 pontos com o intuito de gerar uma curva dose-reposta para estimar o IC ₅ o-

[0533] A etapa de detecção foi realizada com a quantificação de fluorescência a partir de adição de reagente para identificação do produto (Fluor-de-Lys Developer II, BML-KI1 76 - Enzo Life Science). A coleta de dados ocorre pela identificação de intensidade de fluorescência (Excitação/Emissão=360/460 nm), em leitura única (end point) utilizando leitor de (Flexstation 3, Molecular Device). Os dados foram importados ao software de análise estatística GraphPad Prism 4.0 para gerar as curvas dose-resposta de IC ₅ o-

[0534] A Tabela 8 apresenta a eficácia in vitro de compostos selecionados frente a HDAC6. Valores de IC ₅ o menores que 500 nM estão representados com a legenda (++); valores de IC ₅ o maiores que 500 nM são demonstrados com a simbologia (+). Tabela 8. Eficácia in vitro de compostos selecionados frente HDAC6. nd = não determinado (IC ₅ o> 10 |1M). [0535] Deve-se compreender que as concretizações descritas acima são meramente ilustrativas e que diversas modificações podem ser realizadas por um técnico no assunto às mesmas sem que se afaste do escopo da presente invenção. Consequentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às concretizações exemplificativas descritas no presente pedido.