worin R C (=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, OCOOA, OCOO (CH2) nN (A) 2 OCOO (CH2) m-Het, COO (CH2) nN (A) 2, COO (CH2) m-Het, CO-C (A) 2-R4, COOA, COSA, COOAr, COOAr' substituiert sein kann, CH2NH2, R1 X, Ar oder Ar', R2 einfach durch S (O) pA, S (O) pNHA, CF3, COOA oder CH2NHA substituiertes Phenyl, R3 H oder Hal, R4-CHal3, O (C=O) A oder Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-oder dreifach durch A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CF3, CN, Hai, COA, NHCOA, COOA,

CONH2, CONHA, CONA2, S (O) pA, S (O) pNH2, S (O) pNHA, S (O) pNA2 substituiertes Phenyl, Ar'- (CH2) n-Ar, A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C- Atomen, X unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch 0-oder S-Atome und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Het einen ein-oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-oder zweifach durch A substituiert sein kann, Hal F, Ci, Br oder 1, n 1,2, 3,4, 5 oder 6, m 1,2, 3,4, 5 oder 6, p 0,1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 beschrieben.

Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.

Regioisomere Verbindungen der erfindungsgemäßen Derivate sind in der DE 10040783.8 beschrieben (Verbindungen der Formel 7 in Syntheseschema 1).

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungs- gemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996,94, 1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J.

Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990,63, 220-223 beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.

Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.

Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84,73-81 beschrieben.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro-oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J.

Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998,273, 12089-12094 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.

Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF/Faktor Vlla und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T. Taniguchi und N. R. Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.

Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen Tumorarten : K. M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998 ; 79 : 1041-1047 ; E. G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104 : 1213-1221 (1999) ; B. M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998) ; M. E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999 ; 82 : 88-92 Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human-und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio

intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiafe Ischämie, instabil Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.

Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner trånsluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.

Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z. B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F. Morales-Asin et al., Headache, 40,2000, 45- 47).

Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z. B. mit dem

"tissue plasminogen activator"t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.

Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (Ilb/Illa)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxazolidinon- derivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt, ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasser- stoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, b) einen Rest R in einen anderen Rest R umwandelt, indem man i) eine Cyangruppe zu einer Amidinogruppe umsetzt, ii) eine Amidgruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert, iii) eine Cyangruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert,

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono-oder Dihydrate oder Alkoholate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl-oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomerer z. B. im Verhältnis 1 : 1,1 : 2,1 : 3,1 : 4,1 : 5,1 : 10, 1 : 100 oder 1 : 1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.

Vor-und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1, R2, R3 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

X bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch, und hat 1,2, 3,4, 5,6, 7,8, 9,10, 11,12, 13,14, 15,16, 17,18, 19 oder20 C-Atome. X bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- oder 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2, 3- oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1,1, 2-oder 1, 2, 2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B.

Trifluormethyl.

X bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1,2, 3,4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1, 1-Trifluorethyl.

Cyclisches Alkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch, und hat 1,2, 3, 4,5, 6,7, 8,9, 10,11, 12,13, 14, 15, 16,17, 18,19 oder 20 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, lso- propyl, Butyl, fsobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1, 2-oder 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2, 3- oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1-oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1, 1, 2- oder 1,2, 2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B.

Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1,2, 3,4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, lsobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl,

Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.

-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z. B. Benzoyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch 1.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere auch die durch-COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituierten-C (=NH)-NH2- Verbindungen der Formel I.

R bedeutet vorzugsweise Amidino, das auch durch OH substituiert sein kann oder CH2NH2.

R1 bedeutet vorzugsweise Phenyl, Benzyl oder Alkyl mit 1,2, 3,4, 5,6 oder 7 C-Atomen, R2 bedeutet vorzugsweise einen einfach durch Alkylsulfonyl [S (O) 2A] oder Aminosulfonyl [S (O) NHA] substituierten Phenylrest, wobei insbesondere die Substituenten SO2CH3 oder SO2NH2 bevorzugt sind.

R3 bedeutet vorzugsweise H oder F.

Ar bedeutet z. B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Tri- fluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder durch Aminocarbonyl mono-, di-oder trisubstituiertes Phenyl.

Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes Phenyl.

Het bedeutet z. B. 2-oder 3-Furyl, 2-oder 3-Thienyl, 1-, 2-oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2,4-oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4-oder 5- Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-

Isothiazolyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2, 3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1,2, 4-Triazol-1-,-3-oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2, 3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1,2, 4-Oxadiazol-3- oder- 5-yl, 1,3, 4-Thiadiazol-2- oder-5-yl, 1,2, 4-Thiadiazol-3- oder-5-yl, 1,2, 3- Thiadiazol-4-oder-5-yl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4-oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6-oder 7-Benz-2,1, 3-oXadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 5-oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-2H-Benzo [1,4] oxazinyl, weiter bevorzugt 1, 3-Benzodioxol-5-yl, 1, 4-Benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-Benzothia- diazol-4-oder-5-yl oder 2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2, 3-Dihydro-2-,-3-,-4-oder-5-furyl, 2,5-Dihydro-2-,-3-,-4-oder 5-fury, Tetrahydro-2-oder-3-furyl, 1,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, 2, 3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5- pyrrolyl, 2, 5-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder-5-pyrrolyl, 1-, 2-oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-,-2-oder-4-imidazolyl, 2, 3-Dihydro-1-,-2-,-3-,-4-oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1, 4-Dihydro-1-,-2-,-3- oder-4-pyridyl, 1,2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-oder-6-pyridyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Piperidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3-oder- 4-pyranyl, 1, 4-Dioxanyl, 1, 3-Dioxan-2-,-4-oder-5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2-oder 3- Piperazinyl, 1,2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-chinolyl, 1,2, 3, 4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-oder-8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8-3, 4-Dihydro-2H-benzo[1, 4] oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3, 4-Methylendioxyphenyl, 2, 3-Ethylendioxyphenyl, 3, 4-Ethylendioxyphenyl, 3, 4- (Difluormethylendioxy) phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5-oder 6-yl, 2, 3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-

Dihydro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- oder-7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2, 3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-und/oder 0-Atomen, der unsubstituiert oder ein-oder zweifach durch A substituiert sein kann.

Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4- yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Oxazolidin-3-yl.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.

Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R Amidino, das auch durch OH substituiert sein kann oder CH2NH2 bedeutet ; in Ib R1 Phenyl, Benzyl oder Alkyl. mit 1, 2,3, 4,5, 6 oder 7 C- Atomen, bedeutet ; in Ic R3 H oder F bedeutet ;

in Id R2 einen einfach durch Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituierten Phenylrest, bedeutet ; in le R einen einfach durch Methylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituierten Phenylrest, bedeutet ; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino-und/oder Hydroxygruppen entsprechende

geschützte Amino-und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R'eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe-COOH eine Gruppe-COOR" tragen, worin R"eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.

Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B.

Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkylacarbonat, Chlorameisensäureester, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid.

Es können auch mehrere-gleiche oder verschiedene-geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck"Aminoschutzgruppe"ist at ! gemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch ; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck"Acylgruppe"ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanol wie Acetyl, Propionyl, Butyryl ; Aralkanoyl wie Phenylacetyl ; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl ; Aryloxyalkanoyl wie POA ; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2, 2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl ; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC ; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.

Der Ausdruck"Hydroxyschutzgruppe"ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden ; bevorzugt sind

Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u. a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt-je nach der benutzten Schutzgruppe-z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel- säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol-oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlen- wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über- schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor- säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 % iger Perchlor- säure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5-bis 50 % igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B.

eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 % igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol odertert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefelkohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure ; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid

umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH31, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt (Pinner-Synthese), oder c) das Nitril mit Lithium-bis- (trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure- chlorid oder-anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C (=NH) -OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-60 und +30°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B.

Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,

Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins- besondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol- amin können verwendet werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits-als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R-und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,

Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato- graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/lsopropanol/ Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger-und/oder Hilfsstoffe.

Diese Zubereitungen können in der Human-oder Veterinärmedizin ver- wendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohle- hydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An-

wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beein- flussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs- weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge- wicht. Die spezielle. Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge- meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei- chungszeitpunkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung-der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittels.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z. B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittels gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase

über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel ; Laufmittel : Ethylacetat/Methanoi 9 : 1.

Massenspektrometrie (MS) : Ei (Elektronenstoß-lonisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + ESI (Electrospray lonization) (M+H) + (wenn nichts anderes angegeben) Beispiel 1 Herstellung von 1-(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(3-fluor-2'-methylsulfonylbip henyl-4-yl)- 1-ahenylsemicarbazid 8 1- (3-Amidinophenyl)-4- (3-fluor-2-methvlsulfonylbiphenvi-4-vl)-1-phenyl- semicarbazid 9 1-(3-Aminomethylphenyl)-4-(3-fluor-2'-methylsulfonylbiphenyl -4-yl)-1- phenylsemicarbazid 10 nach Syntheseschema 1 Reaktionsbedingungen zu Syntheseschema 1 : Stufe 1. 20,0 g (75,384 mmol) 3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin 2 werden in 300 mL THF gelöst und unter Rühren bei RT 9,149 mL (75,384 mmol) Trichlormethylchlorformiat zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt. So erhält man das gewünschte Isocyanat 3. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 10,037 g (75,384 mmol) 3-Hydrazino-benzonitril 1 zugesetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 28,3 g (88,4 %) 4 als weisse Kristalle ; MS (EI) = 424.

Stufe 2.9, 2 g (21,674 mmol) 4 werden in 40,0 mL DCM gelöst, mit 4,33 g (23,842 mmol) Kupfer (II) acetat und 1,924 mL (23,842 mmol) Pyridin

versetzt und 18 h bei RT geruehrt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält so 9,0 g (98, 2 %) 5 als gelbe Kristalle ; MS (EI) = 422.

Stufe 3.4, 7 g (11,13 mmol) 5 werden in 100 mL THF gelöst, auf-70°C abgeküht und unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 13,351 mL (13,351 mmol) Phenylmagnesium-bromid (1 M in THF) zugetropft. Nach weiteren 5 h bei-70°C wird über Nacht auf RT kommen gelassen Anschliessend wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält so 660 mg (11, 9 %) 6, sowie 1,3 g (23,3 %) Regioisomer 7 ; MS (EI) = 500.

Stufe Hydroxyamidin]. 600 mg (1,199 mmol) 6 werden in 30,0 mL EtOH gelöst, mit 0,665 ml (4,796 mmol) Triethylamin und 0,333 g (4,796 mmol) Hydroxylammonium-chlorid versetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man so 420 mg (65,6 %) weisse Kristalle 8 ; MS (EI) = 533.

Stufe 5. [= Amidin]. 300 mg (0,562 mmol) 8 werden in 10 mL Methanol/THF (1 : 1), 0,5 mL Eisessig mit 0, 3 g Raney-Nickel (wasserfeucht) mit 12,6 mL Wasserstoff bei RT hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man so 170 mg (52, 4%) Kristalle 9 ; MS (ESI) = 518.

Stufe 6. [= Benzylamin]. 410 mg (0, 819 mmol) 6 werden in 5 mL 10% iger methanoloischer Ammoniaklösung über 0,2 g Raney-Nickel (wasserfeucht) hydriert. Nach Aufarbeitung wird das Rohprodukt in 2 mL Methanol gelöst und mit 5 mL HCI in Diethylether (c = 2 mol/L) versetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man so 310 mg Kristalle 10 ; MS (ESI) = 505.

Syntheseschema 1

H NC, 9 H fNH, Stufel J ¢ 1 Stufe1 HN NH HAN CN ! Ho''O I 4 ozzzs z5 po HzN \ I % SWO ON \ I/SWO iSi/ F 2 F 3 Stufe 2 Y Säure 3 N N F ff < /\O H H W Y /6 F 5 F S\ CN +"Regioisomer ! 7 7 Stufe 4-6 9, Oz : : zs X 0 R F R Stufe 4 : a] R =-C=NH-OH (NH2) 8 Stufe 5 : b] R =-C=NHfNH2 9 Stufe 6 : c] R =-CH2NH2 10 Alternatives Syntheseschema

Br NH Palladiumkatalysierte N-Arylierung von Arylhalogeniden + nach Buchwald oder Hartwig N CN NC analog Mackman et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3856 //R I/ I E \ NNJ'N \. N in situ Isocyanatmethode NH2 analog Schema 1 CN ; CN analog Syntheseschema 1 Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden die nachstehenden Verbindungen erhalten <BR> <BR> 1- (3-Aminomethylphenyl)-4- (2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1-<BR> phenylsemicarbazid, 1-(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4- yl)-1- phenylsemicarbazid, 1- (3-Amidinophenyl)-4- (2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1- phenylsemicarbazid, 1- (3-Aminomethylphenyl)-4- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- phenylsemicarbazid,

1- (3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- phenylsemicarbazid, , 1- (3-Amidinophenyl)-4- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- phenylsemicarbazid, 1- (3-Aminomethylphenyl)-4- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- <BR> <BR> <BR> <BR> benzylsemicarbazid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzylsemicarbazid, 1- (3-Amidinophenyl)-4- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- benzylsemicarbazid, 1- (3-Aminomethylphenyl)-4- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- propylsemicarbazid, <BR> <BR> <BR> 1- (3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propylsemicarbazid, 1- (3-Amidinophenyl)-4- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- <BR> <BR> <BR> <BR> propylsemicarbazid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Aminomethylphenyl)-4- (2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzylsemicarbazid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4- (2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzylsemicarbazid, 1- (3-Amidinophenyl)-4- (2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1- <BR> <BR> <BR> <BR> benzylsemicarbazid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Aminomethylphenyl)-4- (2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propylsemicarbazid, 1-(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4- yl)-1- propylsemicarbazid, 1-(3-Amidinophenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1- propylsemicarbazid.

Pharmakologische Daten Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1 Verbindung FXa-IC50 [M] TF/FVIIa-IC50 [M] Nr. 8 3.8E-6 8.8E-6 9 2.8E-8 1.2-E-8 10 2. 4E-6 4. 2E-6

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04. 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 mi zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel l in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.