DERIVES DU NAPHTOSULTAME ANTAGONISTES DE LA SEROTONINE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

La présente invention concerne des composés de formule

leurs sels, leur procédé de préparation et les médicaments les contenant.

Dans la formule (I), n est égal à 2 ou 3 et représente un hétérocycle choisi parmi les formules suivantes :

dans lesquelles R ₂ représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.

L'invention concerne également les sels des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.

Les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de fluor. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogène de formule :

(II)

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et n a les mêmes significations que dans la formule (I), sur une aminé de formule :

HR _X (III)

dans laquelle i a les mêmes significations que dans la formule (I) .

Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrogénocarbonate de métal alcalin (sodium, potassium de préférence) ou une trialkylamine, éventuellement en présence d'iodure de sodium, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température comprise entre 20 ^β C et la température d'ébullition du solvant.

Les dérivés halogènes de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par M.T. COMTE et coll. dans le brevet EP 350403.

Les aminés de formule (III) peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par J.J. PLATTNER, brevet US 4 001 263 et Z. PELCHO ICZ et coll., J. Chem. Soc, 847 (1959) . Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie... ) ou chimiques (formation de sels, ...).

Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.

Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des prupriei.es intéressanres. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5 HT2) et sont donc utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée, notamment les affections du système nerveux central, du système

cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux.

Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.

L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J.E. LEYSEN et coll., Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la CI50 des composés de formule (I) est généralement inférieure à 25 nM.

Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Us sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique.

Sont particulièrement intéressants les composés suivants :

- { (tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-2 éthyl] -2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - {(fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[ ,3-b] indolyl-2)

-2 éthyl) -2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1

- ((fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2) -3 propyl}-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1

- { (tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indolyl-2)-2 éthyl) -2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1

- ( (tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indolyl-2)-3 propyl) -2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1

Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables.

Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophilline-

acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-β-oxy- naphtoates ou des dérivés de substitution de ces dérivés.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment 1'invention peut être mise en pratique.

EXEMPLE 1

On porte 48 heures au reflux un mélange de 2,08 g de tétrahydro-1 ,2,3,4 5H-pyrido[ ,3-b]indole monochlorhydrate, 2,67 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 1,68 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,5 g d'iodure de sodium dans 25 cm^ de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 Pa), le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait deux fois par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) . Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichloro éthane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 3,1 g d'une huile jaune qui est cristallisée dans 30 c 3 d'acétone bouillant. On isole ainsi 1,62 g de {(tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-2 éthyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 104°C.

Le tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[ ,3-b] indole monochlor- hydrate peut être préparé selon la méthode décrite par J.J. PLATTNER, brevet américain 4 001 263. La (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparée selon la méthode décrite par M. . COMTE et coll., brevet européen 350 403.

EXEMPLE 2

On porte 60 heures au reflux un mélange de 1,9 g de fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indole, 2,67 g de (chloro-2

éthyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 0,84 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,5 g d'iodure de sodium dans 30 cm3 de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris par 50 c 3 d'eau et extrait deux fois par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) . Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) comme éluant. On obtient 1,9 g d'une huile brune qui est cristallisée dans 50 cm ³ d'éthanol bouillant. On isole ainsi 1,2 g de {(fluoro-8 tétrahydro-1 ,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-2 éthyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 169°C. Le fluoro-8 tétrahydro-1 ,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indole peut être préparé selon la méthode décrite par J.J. PLATTNER dans le brevet américain 4 001 263.

EXEMPLE 3

On porte 24 heures au reflux vin mélange de 1,9 g de fluoro-8 tétrahydro-1,2,3, 5H-pyrido[4,3-b] indole, 3,1 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et 0,84 g d'hydro- génocarbonate de sodium dans 30 cm ³ de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ;

2.7 kPa), le résidu est repris par 50 cm ³ d'eau et extrait deux fois par 50 cm ³ de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) . Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) comme éluant. On obtient

2.8 g d'une huile brune qui dissoute dans 35 cm ³ d'acétone et après addition de 0,41 g d'acide oxalique donne 1,9 g de {(fluoro-8

tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-3 propyl}-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'oxalate, fondant à 250°C.

La (chloro-3 propyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde- 1,1 peut être préparée selon la méthode décrite par M. . COMTE dans le brevet européen 350 403.

EXEMPLE 4

On porte 48 heures au reflux un mélange de 1,7 g de tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indole, 2,67 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphtoM ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 1,7 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,5 g d'iodure de sodium dans 25 cm ³ de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris par 50 cm ³ d'eau et extrait trois fois par 25 cm ³ de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) . Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane- acétate d'éthyle (99,5-0,5 en volumes) comme éluant. On obtient 2,6 g d'un solide brun qui est recristallisé dans 80 cm ³ d'acétonitrile bouillant. On isole ainsi 2,2 g de {(tétrahydro- 1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indolyl-2)-2 éthyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 180°C.

EXEMPLE 5

On porte 16 heures au reflux un mélange de 1,7 g de tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indole, 3,4 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 1,7 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,5 g d'iodure de sodium dans 40 cm ³ de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous

pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris par 50 cm ³ d'eau et extrait trois fois par 50 cm ³ de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 2,6 g d'un solide beige qui est recristallisé dans un mélange de 200 cm ³ d'éthanol et de 50 cm ³ d'acétone bouillant. On isole ainsi 2 g de {(tétrahydro-1 ,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indolyl-2)-3 propyl}-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 189°C.

Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles

végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oleate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisantε, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de 1'emploi dans de 1'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasale ou aérosols.

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles intestinaux. Ils sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme

inhibiteurs de 1'agrégation plaquettaire.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :

EXEMPLE A

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- {(tétrahydro-1 ,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-

2)-2 éthyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole di- oxyde-1 ,1 50 mg

- Cellulose 18 mg

- Lactose 55 mg - Silice colloïdale 1 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg

- Talc 10 mg

- Stéarate de magnésium 1 mg

EXEMPLE B

On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle :

- {(fluoro-8 tétrahydro-1,2,3, 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-3 propyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothi¬ azole dioxyde-1,1 50 mg

- Lactose 104 mg

- Cellulose 40 mg - Polyvidone 10 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg

- Talc 10 mg

- Stéarate de magnésium 2 mg

- Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (71-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg

EXEMPLE C

On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- {(tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3, -b] indolyl -2)-2 éthyl}-2 naphto!1,8-cd] isothiazole di- oxyde-1,1 10 mg

- Acide benzoïque 80 mg - Alcool benzylique 0,06 cm ³

- Benzoate de sodium 80 mg

- Ethanol à 95 % 0,4 cm ³

- Hydroxyde de sodium 24 mg

- Propylène glycol 1,6 cm ³ - Eau q.ε.p. 4 cm ³