Die Erfindung betrifft Derivate der Sialinsäure, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung, insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe, Konjugate dieser Derivate sowie Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten.

Sialinsäure ist der Oberbegriff für eine Familie von 9-Kohlenstoffatom-Zuckern, die sämtliche Derivate der Neuraminsäure (Neu) und der Keto-desoxy-nonuloson-Säure (KDN) darstellen. Typischerweise befinden sich diese an den exponierten nicht-reduzierenden Enden von Oligosaccharidketten. Sialinsäuren spielen vielfältige Rollen in Säugetieren und im menschlichen Organismus (Schauer (2004) Zoology, 107, 49-64; Varki (2008) Trends in Mol. Med., 14, 8, 351- 360). Des Weiteren werden sie von vielen Pathogenen genutzt, um z.B. eine effiziente Infektion zu erreichen oder um dem Immunsystem des Wirtes zu entkommen (Glycoconjugate J. 2006, vol. 23, issue 1-2, alle Artikel). Viele solcher Funktionen werden über Proteine reguliert, welche Sialinsäuren erkennen (Lehmann et al (2006) Cell- Mol. Life Sei. 63, 1331-1354).

Eine Untergruppe solcher Proteine sind die Siglecs. Siglecs sind Lektine vom Ig-Typ, die durch eine N-terminale V-Set Domäne gekennzeichnet sind, welche eine spezifische Erkennung von Sialinsäuren ermöglicht. Ein Überblick über die bis heute bekannt gewordenen Typen von Siglec-Proteinen und mit Siglec-Inhibitoren potentiell behandelbare Krankheiten findet sich in Trends in„Pharmacological Sciences 2009, 30 (5), 240-248" und „Current Medicinal Chemistry 201 1, 18, 3537-3550" und den enthaltenen Referenzen. Insbesondere eignen sich Siglecs auch als therapeutische Targets wenn Sialinsäuren oder deren Derivate mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen verknüpft sind (Angata et al. 2015 Trends Pharmacol Sei. 36, 10, 645-660).

CD22 (Siglec-2) ist stark auf B-Zellen exprimiert. Es ist bekannt, dass bestimmte monomere Derivate der Sialinsäure mit einem Carboxyalkylrest als glykosidisch gebundenem Substituenten an Position 2 als Liganden für CD22 wirken, eine sehr hohe Affinität aufzeigen und eine potentielle Eignung als Arzneimittel aufweisen (Prescher et al. 2014 ACS Chem Biol.9(7): 1444-50; WO2015128344; Madge et al. 2016 Scientific Reports 6, Article number: 36012).

Weiter ist bekannt, dass Sialinsäuren und deren Derivate, insbesondere solche mit Affinität zu Siglec-2, zur Herstellung von onjugaten mit therapeutischer Eignung genutzt werden können (Courtney et al (2009) PNAS 106, 8, 2500-505; Collins et al (2006) Journal of Immunology 177, 2994-3003; Chen et al. 2010 Blood 1 15(23):4778-86; Schweizer et al. Eur J Immunol. 2012 42(10):2792-802; Macauley et al 2013 J Clin Invest. 123(7):3074-83; Macauley et al. 2016 J Allergy Clin Immunol. pii: S0091-6749(16)30799-0).

Obwohl die bekannten Derivate sich zur Verknüpfung mit einem Cargo eignen und die hergestellten Konjugate die gewünschten Eigenschaften haben, besteht doch ein breiter Raum für Verbesserungen, insbesondere was Valenz, Affinität und Selektivität und pharmakologisches Verhalten betrifft. Weiter besteht Raum für Verbesserungen in Bezug auf die Herstellung von Konjugaten. Weiter besteht Raum für Verbesserungen bezüglich der möglichen Verknüpfungsmöglichkeiten mit einem Cargo. Weiter besteht Raum für Verbesserungen bezüglich pharmakologischer Verträglichkeit und Verabreichungsformen sowie der Stabilität in Plasma und Leber.

Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen und Verfahren bereitzustellen, mit denen zumindest in einem oder mehreren der genannten Bereiche Vorteile erzielt werden.

Es wurde gefunden, dass sich bestimmte monomere Sialinsäurederivate mit einem an der 9-Position substituierten Stickstoff, weiteren Substituenten an der 4-Position sowie einem eine Dreifachbindung enthaltenden Substituenten an der 2-Position in besonderer Weise als Siglec-2 (CD22) Liganden und zur Herstellung von Konjugaten eignen. Zusätzlich wurden Herstellungsverfahren gefunden, die eine flexible und vereinfachte Herstellung mit verbesserten Ausbeuten erlaubt.

Gegenstand der Erfindung sind daher Sialinsäurederivate der Formel (I),

wobei die Symbole folgende Bedeutungen haben:

A ¹ ist eine Gruppe D'-fY^-D ² -],^;

D ¹ ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C ₃ -C ₁₄ -Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis zwölfgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;

D ² ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C ₃ -C ₁₄ -Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;

Y ¹ ist -C(O)-, ~S(0) ₂ -, ~CH ₂ C(0)-, ~NHC(0)- oder -OC(O)-, wobei ~ die Bindung zur Gruppe A ¹ bezeichnet;

Y ² ist -O- oder eine Bindung;

A ² ist eine Gruppe -N(R ^y )-W oder -N(H)-W;

W ist

a) eine Gruppe -SO3M oder -S0 ₂ NR ^x ₂ oder b) eine Gruppe D ³ -Y ³ -;

Y ³ ist eine Bindung oder eine Gruppe ausgewählt aus ~NHC(0)-, ~OC(0)-, ~S(0)2-, ~C(0)-, ~CH ₂ C(0)- oder ~CH ₂ S(0) ₂ -, wobei ~ die Bindung zur Gruppe D ³ bezeichnet;

D ³ ist

a) Ci-C _ö -Alkyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere nicht terminale CH ₂ -Gruppen durch O, N(R ) und/oder C(O) ersetzt sind und wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind, b) mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C ₃ -Ci - Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;

A ist ein C ₃ -Ci5 ₀ -Alkandiyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere CH ₂ -Gruppen durch S, S(0) ₂ , O, N(R ^X ) und/oder C(O) ersetzt sind;

A ⁴ ist eine Gruppe -C=CH, Bicyclo[6,l ,0]non-4-in-9-yl, Dibenzocyclooctinyl, Biarylazacyclooctinonyl, Cyclooctinyloxy, Cyclooctinyl oder

Dimethoxyazacyclooctinyl, wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind; jedes X ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Carboxymethyl, Hydroxylamino, S0 ₃ M, OS0 ₃ M, S0 ₂ NH ₂ , S0 ₂ CF ₃ , P0 ₃ M, OP0 ₃ M, Cyanomethyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfoxyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Dialkylaminocarbonyl oder Oxo (=0), wobei die Alkylgruppen und Alkoxygruppen in diesen Resten 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; m ist 0 oder 1

Z ist -O- oder -S-; R ¹ ist -C(0)OM; R ² ist H, OH, OR ^y oder F; R ³ ist H oder F;

R ⁴ ist -N(R ^x )C(0)CH ₂ OH, -N(R ^x )C(0)R ^x , -NHC(0)CH ₂ F oder -NHC(0)CH ₂ C1; R ⁵ , R ⁶ sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus OH und OR ^x ;

M ist ein Kation; jedes R ^x ist unabhängig ausgewählt aus H, R ^y und R ^z ; jedes R ^y ist unabhängig ausgewählt aus Ci-C ₄ -Alkyl, Phenyl und Benzyl und jedes R ^z ist unabhängig ausgewählt aus -C(0)-Ci-C ₄ - Alkyl, -C(0)-Phenyl und

C(0)-CH ₂ -Phenyl.

Auch Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I). Sie können beispielsweise durch ein wie in Schema 1 dargestelltes Verfahren hergestellt werden.

Schema 1: Verfahren zur Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I), wobei T eine für Glycosylierungen nutzbare Abgangsgruppe ist (vorzugsweise Alkyl oder Aryl), Q eine Amino- Schutzgruppe, bevorzugt eine Gruppe C(0)OR ^y ist und die weiteren Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben:

Ein Sialinsäuredenvat der Formel (II) wird mit einer tert-butyl geschützten Hydroxycarbonsäure umgesetzt, um ein Sialinsäurederivat der Formel (III) mit Z gleich O zu erhalten. Ein Sialinsäurederivat der Formel (III) mit Z gleich S kann analog bekannter Verfahren (siehe beispielsweise WO 98/03573) aus Methyl-4-azido-5-acetamido-7,8,9-tri-0- acetyl-2-chlor-3 ,4,5-tridesoxy-D-glycero-ß-D-galacto-2-nonulopyranosonat (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2457-2460) hergestellt werden. Anschließend wird das Sialinsäurederivat der Forniel (III) mit Z gleich O oder S mittels Entfernung der Acetylreste, Reduktion des Azides und Einführen einer Schutzgruppe in ein Sialinsäurederivat der Formel (IV) überführt. Entfernen der Acetylreste von dem Sialinsäurederivat der Formel (III) kann vor oder nach Reduktion des Azides und Einführen einer Schutzgruppe Q an Position 4 erfolgen. Das Sialinsäurederivat der Formel (IV) wird durch Austausch der Hydroxylgruppe an der Position 9 gegen ein Azid in ein Sialinsäurederivat der Formel (V) überführt. Durch Reduktion des Azides an Position 9 des Sialinsäuredenvates der Formel (V) und Umsetzung des entstehenden Amines mit einem aminreaktiven Reagenz wird ein Sialinsäurederivat der Forniel (VI) erhalten. Das Sialinsäurederivat der Formel (VI) wird anschließend durch Entfernen der Aminoschutzgruppe Q an Position 4 sowie der tert-butyl Schutzgruppe an Position 2 und durch Reaktion mit amin-reaktiven Reagenzien in ein Sialinsäurederivat der Formel (VII) überführt. Das Sialinsäurederivat der Formel (VII) wird an der freien Carboxylgruppe -COOM mit einem eine Gruppe A ⁴ enthaltenden Amin umgesetzt. Durch anschließendes Entschützen der Carboxylgruppe -COOMethyl wird ein Sialinsäurederivat der Formel (I) erhalten.

Alternativ kann das Sialinsäurederivat der Formel (VII) an der freien Carboxylgruppe -COOM mit einem monogeschütztem Diamin umgesetzt werden. Durch den Schritt verlängert sich die Gruppe A ³ wobei die Gruppen -N(H)- und -C(O)- des neu gebildeten Amids jeweils -CH ₂ - Gruppen in A ersetzen. Durch anschließendes Entschützen der Carboxylgruppe -COOMethyl sowie des geschützten Amins wird ein Sialinsäurederivat der Formel (VIII) erhalten. Durch darauf folgende Reaktion des Amins des Sialinsäurederivates der Formel (VIII) mit einem amin-reaktiven Reagenz enthaltend Gruppe A ⁴ wird ein Sialinsäurederivat der Formel (I) erhalten.

Sialinsäurederivate der Formel (I), bei denen keine der -CH ₂ -Gruppen in der Gruppe A ³ durch die Gruppen -N(H)- und -C(O)- ersetzt sind, können hergestellt werden, indem Sialinsäurederivate der Formel (II) direkt mit einem Hydroxyalkin (HO-Alkandiyl-C=CH) umgesetzt werden. Alle weiteren Umsetzungen können analog den Schritten aus Schema 1 erfolgen, wobei die genannten Umsetzungen an A , wie beispielsweise die Abspaltung der Schutzgruppe, nicht mehr notwendig sind.

Sialinsäurederivate der Formel (I), bei denen die Gruppe R ² gleich OH oder OR ^y , ist können analog bekannter Verfahren (Madge et al., 2016, Scientific Reports 6, Article number: 36012) aus Methyl 5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-2,6-anhydro-4-azido-3,4,5-tri deoxy-D- glycero-D-galacto-non-2-enonate (Carbohydr. Res. 1993, 244, 181-185) hergestellt werden.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung (Arzneimittel), enthaltend mindestens ein Sialinsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Prodrug davon als Arzneimittel. Beispielhaft werden Modifikationen einzelner Substituenten in pharmakologisch wirksamen Molekülen zu Prodrugformen beschrieben in Nature Drug Discovery Reviews, 2008, 7, 255- 270 und in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003, Bernard Testa und Joachim M. Mayer.

Die Erfindung betrifft auch Konjugate aus einem Sialinsäurederivat der Formel (I) und einer Komponente ausgewählt aus (i) einem Cargo, (ii) einem Polymer, (iii) einem polymerverknüpften Cargo, (iv) einem Nanopartikel und (v) einem Nanopartikel-verknüpften Cargo, wobei "verknüpft" vorzugsweise "kovalent gebunden" meint.

Die Erfindung betrifft beispielsweise die Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I) in einem Verfahren zur Verknüpfung mit einem Cargo und daraus resultierende Konjugate; die kovalente Bindung des Cargos an das Sialinsäurederivat erfolgt durch Reaktion der C-C Dreifachbindung der Gruppe A ⁴ .

Erfindungsgemäß wird unter Cargo eine nieder- oder hochmolekulare Substanz verstanden, die eine biologische Wirkung oder diagnostisch verwendbare Wirkung hat und mittels Sialinsäurederivat (I) an ihren Wirkort transportiert wird; Beispiele sind niedermolekulare Wirkstoffe (niedermolekulare pharmakologisch wirksame Substanzen), metallorganische Komplexe, radioaktive Stoffe, fluoreszierende Stoffe, Positronenemitter, Zytostatika, RNA, DNA, Peptide, Oligonucleotide, Proteine, antigene Proteine, Enzyme und Antigene, einschließlich niedermolekularer Antigene, sind aber nicht darauf beschränkt. Als Cargo bevorzugt sind eine niedermolekulare, pharmakologisch wirksame Substanz, ein Zytostatikum, ein Protein, ein antigenes Protein, ein Enzym, ein Antigen, ein niedermolekulares Antigen, eine DNA, eine RNA, ein Oligonucleotid, ein radioaktiver Stoff, ein metallorganischer Komplex, ein Impfstoffe sowie Impf-Adjuvantien oder ein Peptid.

Erfindungsgemäß werden unter Polymer solche Polymere verstanden, die Azidogruppen enthalten oder in die durch chemische Modifikation eine Azidogruppe eingebaut werden kann. Beispielsweise kann an Polylysin durch chemische Kopplung über die ε-Aminogruppe der Seitenkette ein Azidhaltiger Rest eingebaut werden. Weiter werden unter Polymer auch nicht lineare Polymere, z.B. Dendrimere verstanden. Optional können die Polymere mit einem oder mehreren kovalent gebundenen Cargos verknüpft sein. Erfmdungsgemäß werden unter Nanopartikeln Partikel in der Grösse von 1 bis 100 nm verstanden. Die Partikel sind aus vielen Kopien gleichartiger oder mehrerer unterschiedlicher Einheiten die kovalent oder nicht kovalent aneinander gebunden sind aufgebaut. Die Partikel können beispielsweise aus Atomen, wie z.B. Gold oder Eisen, aus Lipiden und Fettlöslichen Subtanzen wie z.B. Fettsäuren, Phospatidylethanolaminen oer Cholesterin, aus Proteinen wie z.B. Viruskapsidproteine, aus Polymeren wie z.B. Acrylamid, Chitosan, Poly(lactid-co- glycolid) (PLGA) bestehen. Erfindungsgemäß enthalten die Nanopartikel Azidogruppen oder können mit Azidogruppen modifiziert werden. Optional können die Nanopartikel mit einem oder mehreren kovalent oder nicht kovalent gebundenen Cargos verknüpft sein. Optional können die Nanopartikel mit Oberflächenstabilisatoren, z.B. Polyethylenglycolen ausgestattet sein.

Die Verbindungen der Formel (I) und Konjugate davon können beispielsweise zur Regulation des Immunsystems, beispielsweise bei Impfungen oder Transplantationen sowie zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Viruserkrankungen, beispielsweise AIDS, bakteriellen Erkrankungen, parasitären Erkrankungen, genetischen Krankheiten, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B-Zellenaktivierung gestört ist, wie Common Variable Immunodeficiency (CVID) und IgA-Defizienz, bei Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes sowie bei Krebs, beispielsweise Lymphome und Myelome sowie zur Gentherapie verwendet werden.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I) zur Herstellung eines Konjugates mit einem Cargo, einem Polymer, einem Nanopartikel, einem polymergebundenen Cargo oder einem Nanopartikel-gebundenen Cargo, bevorzugt einem Cargo ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RNA, DNA, Peptiden, niedermolekularen Antigenen, antigenen Proteinen, Enzymen und niedermolekularen pharmakologisch wirksamen Substanzen, einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe der linearen Polysaccharide, z.B. Hyaluronsäure, Pectin, Cellulose, Chitosan und deren Derivate z.B. Succinylchitosan oder Carboxymethyl Zellulose, der homopolymeren Aminosäuren, z.B. Polyglutamat oder Polylysin, einem Nanopartikel ausgewählt aus den Gruppen Metallnanopartikel (z.B. einem Gold oder Eisennanopartikel), Lipidnanopartikel (z.B. Liposomen oder Micro-Mizellen), Proteinnanopartikel (z.B. Viruskapside), Milchsäure- copolymer Nanopartikel (z.B. Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA) Nanopartikel), acrylatbasierten Nanopartikel (z.B. Polyacrylamid Nanopartikel) oder ein anderer pharmazeutisch verträglicher Nanopartikel, wobei die Nanopartikel kovalent oder nicht kovalent mit einem Cargo beladen sein können, zur Regulierung von Stoffwechselvorgängen, Immunreaktionen, Immunisierungen oder Desensibilisierungen des Zielorganismus.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines pharmakologisch wirksamen onjugates eines erfindungsgemäßen Sialinsäurederivates der Formel (I) wobei das Cargo vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus RNA, DNA, Peptiden, niedermolekularen Antigenen, antigenen Proteinen, Enzymen und niedermolekularen pharmakologisch wirksamen Substanzen, einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe der linearen Polysaccharide, z.B. Hyaluronsäure, Pectin, Cellulose, Chitosan und deren Derivate z.B. Succinylchitosan oder Carboxymethyl Zellulose, der homopolymeren Aminosäuren, z.B. Polyglutamat oder Polylysin, einem Nanopartikel ausgewählt aus den Gruppen Metallnanopartikel, z.B. einem Gold oder Eisennanopartikel, Lipidnanopartikel, z.B. Liposomen oder Micro-Mizellen, Proteinnanopartikel, z.B. Viruskapside, der Milchsäure- copolymer Nanopartikel, z.B. Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA) Nanopartikel, der acrylatbasierten Nanopartikel, z.B. Polyacrylamid Nanopartikel oder ein anderer pharmazeutisch verträglicher Nanopartikel, wobei die Nanopartikel kovalent oder nicht kovalent mit einem Cargo beladen sein können, zur Behandlung von Infektionen, Tumorerkrankungen, Immunreaktionen oder Allergien.

Konjugate mit Nanopartikeln werden vorzugsweise zur Therapie von genetischen und immunologischen Erkrankungen sowie Neoplasien verwendet.

Sialinsäurederivate der Formel (I) können auch mit einem Cargo zu diagnostischen Zwecken zu einem Konjugat verknüpft werden, d.h. mit einem Cargo mit diagnostisch verwendbarer Wirkung; beispielsweise kann ein Sialinsäurederivat der Formel (I) mit einem Cargo, ausgewählt aus einem fluoreszierenden Molekül, radioaktiv markierten Molekül, oder einem Positronenemitter verknüpft werden.

Sialinsäurederivate der Formel (I) können auch mit polyvalenten Materialien verknüpft werden. Durch Verknüpfung mit einem polyvalenten Material, beispielsweise einem Polymer, Dendrimer oder Nanopartikel können wirksame Konjugate mit verbesserten Eigenschaften hergestellt werden. Diese Konjugate können zur Regulation des Immunsystems, beispielsweise bei Impfungen sowie zur Behandlung von Krankheiten, deren Verlauf oder Aktivität durch die Siglec-Inliibitoren positiv beeinflusst werden kann, insbesondere Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, beispielsweise AIDS, bakteriellen Erkrankungen, beispielsweise Streptokokken, parasitären Erkrankungen, beispielsweise Chagas Krankheit, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B- Zellenaktivierung gestört ist, wie Common Variable Immunodeficiency (CVID) und IgA- Defizienz, bei Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes sowie bei Krebs, beispielsweise Lymphome und Myelome verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Sialinsäurederivate der Formel (I) können mit einem Cargo tragenden Polymer beispielsweise aus der Gruppe der linearen Polysaccharide, z.B. Hyaluronsäure, Pectin, Cellulose, Chitosan und deren Derivate z.B. Succinylchitosan oder Carboxymethyl Zellulose, der homopolymeren Aminosäuren, z.B. Polyglutamat oder Polylysin, oder einem Cargo tragenden Nanopartikel beispielsweise aus der Gruppe Metallnanopartikel, z.B. einem Gold oder Eisennanopartikel, Lipidnanopartikel, z.B. Liposomen oder Micro-Mizellen, Proteinnanopartikel, z.B. Viruskapside, der Milchsäure-copolymer Nanopartikel, z.B. Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA) Nanopartikel, der acrylatbasierten Nanopartikel, z.B. Polyacrylamid Nanopartikel wobei das Cargo bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus RNA, DNA, Zytostatika, Peptiden, niedermolekularen Antigenen, metallorganischen Komplexen und niedermolekularen pharmazeutisch wirksamen Substanzen, verknüpft werden, wobei dann das Polymer oder das Nanopartikel als Spacer zwischen Cargo und Verbindung (I) fungiert.

Wie aus dem vorstehenden hervorgeht, ist sowohl ein Derivat der Formel (I) als auch ein Konjugat davon mit einem Cargo, mit einem Polymer, einem Nanopartikel, einem Nanopartikel-verknüpften Cargo oder einem Polymer-verknüpften Cargo pharmakologisch wirksam.

Die Sialinsäurederivate der Formel (I) weisen trotz des neu eingeführten Restes A ⁴ an A ³ eine erhöhte Affinität im Vergleich zu bisher bekannten, für Konjugate nutzbare, monovalente CD22 Liganden auf. Der neue Rest A ⁴ enthält eine Dreifachbindung, wodurch eine Reaktion mit einer, ein Azid enthaltenden Substanz, zu einem phamiakologisch wirksamen Konjugat besonders einfach unter Bildung eines 1,2,3-Triazolrings erfolgen kann. Insbesondere die Herstellung von onjugaten von Azido Gruppen tragenden Cargos, wie niedermolekularen Molekülen, DNA, RNA, Peptiden, Nanopartikeln, Antigenen, Zellen, Proteinen, Viren, Polymeren oder Dendrimeren kann dadurch in besonders einfacher Weise erfolgen.

Der Begriff „Sialinsäurederivat der Formel (I)" umfasst alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel (I), insbesondere E/Z oder Cis/trans-Isomere bei substituierten Doppelbindungen oder Ringen und sowie Stereoisomere, die sich durch die Chiralitätszentren der Verbindungen der Formel (I) ergeben, insbesondere Enantiomere und Diastereoisomere in reiner Form oder in Form von Gemischen jeglicher Zusammensetzung, wobei die einzelnen Chiralitätszentren jeweils in der (S)- oder (R)-Form vorliegen.

Die Herstellung der einzelnen Stereoisomeren kann beispielsweise durch Aufkonzentrieren der Isomerengemische nach üblichen Methoden, wie Chromatographie oder Kristallisation, oder durch Verwendung von isomerenreinen Ausgangsstoffen erfolgen. Die Aufbesserung der Isomere kann auf Stufe der Edukte, Zwischenprodukte oder Endprodukte der Formel (I) erfolgen. Zu den erfindungsgemäß umfassten Isomeren zählen auch alle tautomeren Formen von Verbindungen (I) und alle mesomorphen Formen.

Weiterhin umfasst der Begriff „Sialinsäurederivat der Formel (I)" Solvate, beispielsweise Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie alle Kristallmodifikationen.

Weiterhin umfasst der Begriff „Sialinsäurederivate der Formel (I)" pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen (I), darunter auch interne (d.h. Zwitterionen).

Im Allgemeinen kommen die Salze derjenigen Kationen oder die Säureadditionssalze derjenigen Säuren in Betracht, deren Kationen, beziehungsweise Anionen, die pharmakologische Wirkung der Verbindungen (I) nicht negativ beeinträchtigen.

Es kommen als Kationen insbesondere Ionen der Alkalimetalle, vorzugsweise Lithium, Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, vorzugsweise Calcium und Magnesium, und der Übergangsmetalle, vorzugsweise Mangan, Kupfer, Zink und Eisen, sowie Ammonium, wobei hier gewünschtenfalls ein bis vier Wasserstoffatome durch R ^Y ersetzt sein können, vorzugsweise Ammonium, Dimethylammonium, Diisopropylammonium, Tetramethyl- ammonium, Triethylammonium, Tetrabutylammonium, 2-(2-Hydroxyeth-l-oxy)eth-l-yl- ammonium, Di-(2-hydroxyeth-l -yl)-ammonium, Trimethylbenzylammonium, desweiteren Phosphoniumionen, Sulfoniumionen, vorzugsweise Tri(C]-C ₄ -alkyl)sulfonium und Sulfoxoniumionen, vorzugsweise Tri(Ci-C4-alkyl)-sulfoxonium, in Betracht. Bevorzugt sind Na, Li, K, Ca, Mg und Ammonium (gegebenenfalls substituiert), besonders bevorzugt sind Na, Li und K, insbesondere bevorzugt ist Na.

Anionen von pharmakologisch verträglichen Säureadditionsalzen sind beispielsweise Chlorid, Bromid, Fluorid, Hydrogensulfat, Sulfat, Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Nitrat, Hydrogencarbonat, Carbonat, Hexafluorosilikat, Hexafluorophosphat, Benzoat, die Anionen von C]-C ₄ - Alkansäuren, vorzugsweise Formiat, Acetat, Propionat und Butyrat, und anderen organischen Säuren, wie Pivalinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäue, Fumarsäure, Apfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Zitronensäure und Adipinsäure.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmakologisch wirksame Metaboliten der Verbindungen (I). Insbesondere umfasst der Begriff Metaboliten durch„in vivo" auftretende Enzyme wie Esterasen, Amidasen und andere Enzyme generierte Spaltprodukte.

Soweit nicht anders angegeben können Symbole, die mehrfach verwendet werden, unabhängig voneinander die gleichen oder verschiedene Bedeutungen haben.

Die für Formel (I) vorstehend angegebenen Definitionen der Symbole haben, sofern nicht anders definiert, folgende Bedeutungen:

Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Iod;

Alkyl: gesättigte geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethyl ethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl,

3- Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,

4- Methylpentyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1 ,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1 -Ethyl- 1 -methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, Heptyl, Octyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1 -Methyl cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcylopropyl, 2,3-Dimethylcylopropyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl;

Halogenalkyl: geradkettige verzweigte oder cyclische (wie vorstehend definierte) Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei in diesen Gruppen die Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind: wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl,

1- Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1 -Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,

2- Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 1 -Fluor- 1 -methyl-ethyl, 1 -Fluorcyclopropyl, Heptafiuorpropyl oder Nonafluorbutyl;

Alkoxy: -O-Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser wie vorstehend definiert ist und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;

Halogenalkoxy: geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxyreste wie vorstehend definiert, wobei 1 oder mehr H durch Halogen ersetzt sind;

Alkylamino: -NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

Dialkylamino: -N(Alkyl) ₂ Gruppen mit gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese gleich oder verschieden sind, aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;

Trialkylamino: -N(Alkyl) ₃ ⁺ Gruppen mit gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese gleich oder verschieden sind, aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; Alkylcarbonyl: -C(O) Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylsulfonyl: -S(0) ₂ Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylsulfoxyl: -S(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylaminosulfonyl: -S(0) ₂ -NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

Dialkylaminosulfonyl: -S(0) ₂ -N(Alkyl) ₂ Gruppen mit gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;

Alkyloxycarbonyl: -C(0)OAlkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylcarbonyloxy: -0-C(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylaminocarbonyl: -C(0)NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; Dialkylaminocarbonyl: -C(0)N(Alkyl) ₂ Gruppen mit gesättigten geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;

Alkylcarbonylamino: -NH-C(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.

Dem Fachmann ist bekannt, dass eine cyclische oder verzweigte Alkylgruppe mindestens drei Kohlenstoffatome aufweist. Erfindungsgemäß wird der Begriff "Alkyl" auch für Alkylengruppen (Alkandiylgruppen) gebraucht. Dies ist jeweils aus dem Zusammenhang ersichtlich.

Mono- oder polycyclischer, aromatischer, partiell ungesättiger oder gesättiger C3-C14- Kohlenwasserstoffrest bedeutet für D vorzugsweise: a) C ₆ -Ci ₄ -Aryldiyl, insbesondere Phenylen-l,4-diyl, Phenylen-l,3-diyl, Phenylen-l,2-diyl, Naphthalin- 1 ,2-diyl, Naphthalin- 1, 3 -diyl, Naphthalin- 1,4-diyl, Naphthalin- 1,5-diyl, Naphthalin- 1 ,6-diyl, Naphthalin- 1,7-diyl, Naphthalin- 1,8-diyl, Naphthalin-2,3-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Naphthalin-2,7-diyl, Biphenylen- 1,2-diyl, Biphenylen- 1 ,3 -diyl, Biphenylen- 1,4-diyl, Biphenylen- 1 ,5-diyl, Biphenylen- 1,6-diyl, Biphenylen- 1,7-diyl, Biphenylen- 1,8-diyl, Biphenylen-2,3-diyl, Biphenylen-2,6-diyl und Biphenylen-2,7-diyl; b) C ₃ -C8-Cycloalkyldiyl, insbesondere trans-Cyclopropan- 1,2-diyl, Cyclopropan- 1,1 -diyl, trans-Cyclobutan-1 ,3-diyl, cis-Cyclobutan-1 ,3-diyl, trans-Cyclopentan-1 ,3-diyl, cis-Cyclohexan- 1 ,4-diyl, trans-Cyclohexan- 1 ,4-diyl, trans-Cycloheptan- 1 ,4-diyl, trans- Cyclooctan- 1,5-diyl und Cuban- 1,4-diyl.

Monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest bedeutet für D vorzugsweise: a) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclodiyl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, insbesondere trans-Tetrahydrofuran-2,5-diyl, trans-Tetrahydrofuran-2,4-diyl, cis-Tetrahydrofuran-2,5- diyl, trans-Tetrahydrothien-2,5-diyl, trans-Tetrahydrothien-2,4-diyl, trans-Pyrrolidin-2,5- diyl, trans-Pyrrolidin-2,4-diyl, Isoxazolidin-2,4-diyl, Isoxazolidin-2,5-diyl, Isothiazoli- din-2,4-diyl, Isothiazolidin-2,5-diyl, Pyrazolidin-l,3-diyl, trans-Oxazolidin-2,4-diyl, trans-Thiazolidin-2,5-diyl, Imidazolidin-l ,3-diyl, trans-Imidazolidin-2,4-diyl, Pyrrolin- 1 ,3-diyl, trans-Pyrrolin-2,4-diyl, trans-Pyrrolin-2,5-diyl, trans-Piperidin-2,5-diyl, Piperidin-l ,4-diyl, trans-Dioxan-2,5-diyl, trans-Tetrahydropyran-2,5-diyl, trans-Hexa- hydropyridazin-3,6-diyl, trans-Hexahydropyridazin-1 ,4-diyl, trans-Hexahydropyrimidin- 2,5-diyl, Hexahydropyrimidin-l,3-diyl, Hexahydropyrimidin-l,4-diyl, Piperazin-l ,4-diyl, trans-Piperazin-2,5-diyl und Piperazin-l ,3-diyl; b) 5-gliedriges Heteroaryldiyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, insbesondere Furan-2,4- diyl, Furan-2,5-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-2,4-diyl, Pyrrol-2,5- diyl, Pyrazol-l,3-diyl, Oxazol-2,4-diyl, Oxazol-2,5-diyl, l,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl, 1 ,2,4- Oxadiazol-3,5-diyl, l,2,4-Thiadiazol-3,5-diyl, l,3,4-Thiadiazol-2,5-diyl, Isooxazol-3,5- diyl, Thiazol-2,4-diyl, Thiazol-2,5-diyl, Isothiazol-3,5-diyl, Imidazol-2,4-diyl, 2H-Tetrazol-2,5-diyl, lH(l ,2,4)-Triazol-2,5-diyl, lH(l,2,3)-Triazol-l,4-diyl und lH(l,2,3)-Triazol-l,5-diyl; c) 6-gliedriges Heteroaryldiyl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome, insbesondere Pyridin-2,5-diyl, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridazin-3,6-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,6-diyl, Pyrazin-2,5-diyl und Tetrazin-3,5-diyl.

Polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter heterocyclischer Rest bedeutet für D vorzugsweise:

1 -Benzofuran-4,7-diyl, l-Benzofuran-2,7-diyl, 2-Benzofuran-4,7-diyl, 2-Benzofuran-3,6-diyl, Chromen-5,8-diyl, Chromen-3,7-diyl, Xanthen-l ,4-diyl, Xanthen-2,6-diyl, Indazol-4,7-diyl, Purin-2,8-diyl, 4H-Chinolizin-6,9-diyl, 3-Isochinolin-l,4-diyl, Phthalazin-l,4-diyl, l,8-Naphthyridin-2,6-diyl, Chinoxalin-2,6-diyl, Chinazolin-5,8-diyl, Cinnolin-5,8-diyl, Pteridin-2,6-diyl, Indolizin-2,6-diyl, Indol-4,7-diyl, Indol-2,5-diyl, Indol-3,6-diyl, Isoindol- 4,7-diyl, Isoindol-2,5-diyl, Carbozol-l,4-diyl, Acridin-l ,4-diyl, Phenoxazin-l ,4-diyl, Benzoxazol-4,7-diyl, Benzothiazol-4,7-diyl, Benzoimidazol-4,7-diyl, lH-Benzotriazol-4,7- diyl und Benzothiophendiyl.

Mono- oder polycyclischer, aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C ₃ -Cj ₄ -

Kohlenwasserstoffrest bedeutet für D und D vorzugsweise: a) C6-Ci -Aryl, insbesondere Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphtyl, 1 -Biphenylen, 2-Biphenylen, 1-Pyrenyl, 1-Anthracenyl, 2-Anthracenyl, 9-Anthracenyl, 4-Indenyl, 2-Fluorenyl, 3-Fluorenyl, 9-Fluorenyl und 3-Phenanthrenyl; b) C3-C] ₄ -Cycloalkenyl oder Cs-Cu-Cycloalkadienyl, insbesondere Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclopentadien-l-yl, Cyclohexadien-l -yl und Cyclooctadien-l-yl; c) C ₃ -Cg-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantan-l-yl, Cuban-l-yl und Cyclooctyl.

Monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest bedeutet für D ¹ und D ³ vorzugsweise: a) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4, 5, 6 oder 7-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, insbesondere

1- Aza-2-yclobut-l -yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Isoxazolidinyl, 4-Isoxazolidinyl, 5-Isoxazolidinyl, 3-Isothiazolidinyl, 4-Isothiazolidinyl, 5-Isothiazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl, 5-Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l ,3-oxazol-4-yl, 4,5-Dihydro- l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-l,3-thiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-thiazol-4-yl, 4,5-Dihydro- l,3-thiazol-5-yl, 4,5-Dihydro-4H-l,3-oxazin-2-yl, 4,5-Dihydro-4H-l ,3-thiazin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-l ,3-oxazepin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-l ,3-thiazepin-2-yl,

2- Thiazolidinyl, 4-Thiazolidinyl, 5-Thiazolidinyl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 5-Imidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2-yl, 3-Pyrrolin-3-yl, 1 -Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Mo holinyl, l,3-Dioxan-5- yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl,

3- Hexahydropyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl,

4- Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl, 5H-Tetrazol-5-yl, lH-Tetrazol-5-yl, 2H-Tetrazol-5-yl, 1 -Piperazinyl und 2-Piperazinyl; b) 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: insbesondere 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyra- zolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,5-Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4- Thiadiazol-5-yl, l ,2,5-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4-yl, l,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,2,3,4-Thiatriazol-5-yl, l H-(l,2,3)Triazol-l-yl, lH-(l,2,3)Triazol-4-yl, lH-(l,2,3)Triazol-5-yl, lH-(l,3,4)Triazol-l-yl und lH-(l ,3,4)Triazol-2-yl; c) 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome: insbesondere 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl.

Polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter heterocychscher Rest bedeutet für D und D vorzugsweise:

1- Benzofuran-2-yl, l-Benzofuran-3-yl, l-Benzofuran-5-yl, 1 -Benzofuran-6-yl, 1-Benzofuran- 7-yl, 2-Benzofuran-l -yl, 2-Benzofuran-3-yl, 2-Benzofuran-4-yl, 2-Benzofuran-5-yl,

2- Benzofuran-6-yl, 2-Benzofuran-7-yl, 2H-Chromen-3-yl, 2H-Chromen-4-yl, 2H-Chromen-5- yl, 2H-Chromen-6-yl, 2H-Chromen-7-yl, 2H-Chromen-8-yl, Xanthen-l-yl, Xanthen-4-yl, Xanthen-9-yl, Indazol-l-yl, lndazol-3-yl, Indazol-4-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl, Indazol-7- yl, Purin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-7-yl, Purin-8-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl, Chinolin-8-yl, lsochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4- yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl, Isochinolin-8-yl, Phthalazin-l-yl, Phthalazin-3-yl, Phthalazin-5-yl, Phthalazin-6-yl, l ,8-Naphthyridin-2-yl, l,8-Naphthyridin-3- yl, l,8-Naphthyridin-4-yl, l,8-Naphthyridin-6-yl, 1 ,8-Naphthyridin-7-yl, Chinoxalin-2-yl, Chinoxalin-5-yl, Chinoxalin-6-yl, Chinazolin-4-yl, Chinazolin-6-yl, Cinnolin-3-yl, Cinnolin- 4-yl, Cinnolin-6-yl, Pteridin-2-yl, Pteridin-4-yl, Pteridin-6-yl, Pteridin-7-yl, Indolizin-l-yl, Indol-l-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indol-7-yl, Indol-8-yl, Isoindol-l-yl, Isoindol-2-yl, Isoindol-4-yl, Isoindol-5-yl, Carbazol-9-yl, Acridin-9-yl, Phenoxazin-10-yl, l-Benzothiophen-2-yl, 1 -Benzothiophen-3-yl, l-Benzothiophen-5-yl, l-Benzothiophen-6-yl, l-Benzothiophen-7-yl, l-Benzothiophen-8-yl, Benzimidazol-l -yl, Benzimidazol-2-yl, Benzimidazol-5-yl, Benzimidazol-6-yl, Benzimidazol-7-yl, Benzimidazol-8-yl, lH-Benzotrialzol-l-yl, lH-Benzotrialzol-5-yl, lH-Benzotrialzol-6-yl, lH-Benzotrialzol-7-yl, lH-Benzotrialzol-8-yl, 4H-3,l-Benzoxazin-2-yl, 4H-2-Benzopyran-2-yl, 2H-Isochinolin-3-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzothiazol-5-yl, Benzothiazol-6-yl, Benzothiazol-7-yl, Benzothiazol-8- yl, Benzoxazol-2-yl, Benzoxazol-5-yl, Benzoxazol-6-yl, Benzoxazol-7-yl oder Benzoxazol-8- yi.

Die genannten linearen oder cyclischen Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituenten vorzugsweise unabhängig aus der Gruppe X ausgewählt sind. Bevorzugt sind, abhängig von der jeweiligen Ketten- oder Ringgröße, 1, 2, 3 oder 4 Substituenten; im Falle von Halogensubstituenten ist auch eine Substitution bis zur maximal möglichen Anzahl (Persubstitution) möglich.

Vorteilhaft haben die Symbole in der Formel (I) folgende Bedeutungen:

A ¹ ist vorteilhaft eine Gruppe D ¹ -[Y ² -D ² -] _m -

D ¹ ist vorteilhaft ein mono- oder polycyclischer aromatischer oder gesättigter C ₃ -Cj ₄ - Kohlenwasserstoffrest oder ein monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter vier- bis sechsgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.

D ist vorteilhaft eine Gruppe Phenylen-l,4-diyl, Phenylen-l,3-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyridazin-3,6-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,6-diyl, Pyrazin-2,5-diyl, trans- Cyclobutan-l ,3-diyl, trans-Cyclopentan-l ,3-diyl, trans-Cyclohexan-l ,4-diyl, Cuban- 1 ,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-2,4-diyl, Pyrrol-2,5-diyl, Pyrazol-l,3-diyl, Oxazol- 2,4-diyl, Oxazol-2,5-diyl, l,3,4-Oxadiazol-2,5-diyl, l ,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl, Isooxazol-3,5-diyl, Imidazol-2,4-diyl, 2H-Tetrazol-2,5-diyl, lH(l ,2,4)-Triazol-2,5-diyl, lH(l ,2,3)-Triazol-l ,4-diyl und lH(l ,2,3)-Triazol-l ,5-diyl, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.

Y ¹ ist vorteilhaft ~C(0)-, ~CH ₂ C(0)- oder ~OC(0)- wobei ~ die Bindung zur Gruppe A ¹ bezeichnet.

Y ist vorteilhaft -O- oder eine Bindung.

A ² ist vorteilhaft eine Gruppe -N(R ^y )-W oder -N(H)-W.

W ist vorteilhaft eine Gruppe -S0 ₃ M oder -S0 ₂ NR ^x ₂ oder eine Gruppe D ³ -Y ³ -.

Y ist vorteilhaft eine Bindung oder eine Gruppe ~S(0) ₂ -, ~C(0)-, ~CH ₂ -C(0)- oder

~CH ₂ -S(0) ₂ -, wobei ~ die Bindung zur Gruppe D bezeichnet.

D ist vorteilhaft a) ein Cj-Cs-Alkyl, wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind, b) ein monocyclischer aromatischer oder gesättigter C3-C6-Kohlenwasserstoffrest oder ein monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter vier- bis sechsgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.

A ist vorteilhaft ein C ₃ -C ₇ 5-Alkandiyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH ₂ - Gruppen durch S, O, N(R ^X ) und/oder C(O) ersetzt sind und wobei gegebenenfalls eine -CH ₂ CH ₂ -Gruppe durch -C=C- ersetzt ist;

A ⁴ ist vorteilhaft eine Gruppe -C=CH, Bicyclo[6, l ,0]non-4-in-9-yl, Dibenzocyclooctinyl, Biarylazacyclooctinonyl, Cyclooctinyloxy, Cyclooctinyl oder

Dimethoxyazacyclooctinyl, wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind; X ist vorteilhaft gleich oder verschieden Halogen, Hydroxy, Carboxymethyl, S0 ₃ M, OS0 ₃ M, S0 ₂ CF ₃ , P0 ₃ M, OP0 ₃ M, Cyanomethyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino oder Oxo (=0), wobei die Alkylgruppen in diesen Resten 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten; m ist vorteilhaft 0 oder 1

Z ist vorteilhaft -O- oder -S-;

R ¹ ist vorteilhaft -C(0)OM;

R ² ist vorteilhaft H, OH oder 0R ^y ;

R ³ ist vorteilhaft H, F;

R ⁴ ist vorteilhaft -N(R ^x )C(0)CH ₂ OH oder -N(R ^x )C(0)R ^x ;

R ⁵ , R ⁶ sind vorteilhaft gleich oder verschieden und ausgewählt aus OH oder 0R ^X ;

Bevorzugt bedeuten die in der Formel (I) angegebenen Definitionen der Symbole: Halogen: Fluor, Chlor und Brom;

Alkyl: gesättigte, geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffreste mit beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methyl ethyl, Butyl, 1 -Methyl -propyl, 2-Methylpropyl, 1,1 -Dimethyl ethyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl,

3- Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,

4- Methylpentyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1 -Ethyl- 1-methylpropyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, Heptyl, Octyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1 -Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcylopropyl, 2,3- Dimethylcylopropyl und Cyclohexyl;

Halogenalkyl: geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (wie vorstehend genannt), wobei in diesen Gruppen Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind: wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difiuormethyl, Trifiuormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifiuormethyl, 1 -Chlorethyl, 1 -Bromethyl,

1- Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl,

2- Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 1 -Fluor- 1 -methyl-ethyl, 1-Fluorcyclopropyl oder Heptafluorpropyl;

Alkoxy: -O-Alkyl Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischen Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylamino: -NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält;

Dialkylamino: -N(Alkyl) ₂ Gruppen mit gesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylresten, wobei diese gleich oder verschieden aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt sind und 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten;

Alkylsulfonyl: -S(0) ₂ Alkyl Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylaminosulfonyl: -S(0) ₂ -NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält; Alkoxycarbonyl: -C(0)-0 Alkyl Grappen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylcarbonyloxy: -0-C(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylaminocarbonyl: -C(0)NH(Alkyl) Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;

Alkylcarbonylamino: -NH-C(0)Alkyl Gruppen mit gesättigtem, geradkettigem, verzweigtem oder cyclischem Alkylrest, wobei dieser aus der vorstehend genannten Gruppe der Alkyle ausgewählt ist und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.

Mono- oder polycyclischer, aromatischer oder gesättigter C ₃ -Ci ₄ -Kohlenwasserstoffrest

1 3

bedeutet für D und D bevorzugter: a) C ₆ -Ci4-Aryl, insbesondere Phenyl, Naphth-l -yl, Napht-2-yl, Biphen-4-yl, Biphen-2-yl, Anthracen-9-yl, Inden-4-yl, Fluoren-2-yl, Fluoren-3-yl, Fluoren-9-yl und Phenanthren-3- yi; b) C -Cg-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantan-l-yl, Cuban-l-yl und Cyclooctyl.

Monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest bedeutet für D ¹ und D ³ bevorzugter: a) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4, 5 oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome und/oder ein oder zwei Sauerstoffatome, insbesondere 1-Aza-cyclobut-l-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Isoxazolidinyl, 4-Isoxazolidinyl, 5-Isoxazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl, 5-Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-4- yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-4H-l,3-oxazin-2-yl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 5-Imidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2-yl,

3- Pyrrolin-3-yl, 1 -Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, l,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 3-Hexahydropyridazinyl,

4- Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl, 4-Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexa- hydropyrimidinyl, 5H-Tetrazol-5-yl, lH-Tetrazol-5-yl, 2H-Tetrazol-5-yl 1 -Piperazinyl und 2-Piperazinyl; b) 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: insbesondere 2-Furyl,

3- Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyra- zolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Isothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,5-Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4- Thiadiazol-5-yl, l,2,5-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4-yl, l ,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,2,3,4-Thiatriazol-5-yl, lH-(l,2,3)Triazol-l-yl, lH-(l ,2,3)Triazol-4-yl, lH-(l,2,3)Triazol-5-yl, lH-(l,3,4)Triazol-l-yl und lH-(l,3,4)Triazol-2-yl; c) 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome: insbesondere 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl,

4- Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl;

Die genannten linearen oder cyclischen Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig vorzugsweise aus der Gruppe X gewählt sind. Bevorzugt sind, abhängig von der jeweiligen Ketten- oder Ringgröße, 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten; im Falle von Halogensubstituenten ist auch eine Substitution bis zur maximal möglichen Anzahl (Persubstitution) möglich.

Besonders bevorzugt haben die Symbole in der Formel (I) folgende Bedeutungen: D ¹ ist bevorzugt eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Pyrimidin-5-yl, Napth-l-yl, Napth- - yl und Thien-2-yl, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;

D ist bevorzugt eine Gruppe ausgewählt aus Phenylen-l ,4-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl und Thiophen-2,5-diyl, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;

Y ¹ ist bevorzugt ~C(0)- oder ~CH ₂ C(0)- wobei ~ die Bindung zur Gruppe A ¹ bezeichnet;

Y ist bevorzugt eine Bindung;

A ist bevorzugt eine Gruppe -N(H)-W;

W ist bevorzugt eine Gruppe -S0 ₃ M;

A ist bevorzugt ein C ₃ -C ₂ o-Alkandiyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH ₂ - Gruppen durch S, O, N(H) und/oder C(O) ersetzt sind;

A ⁴ ist bevorzugt eine Gruppe -C=CH oder Bicyclo[6,l ,0]non-4-in-9-yl; jedes X ist unabhängig bevorzugt ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl,

Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Oxo (=0); m ist bevorzugt 1 ;

Z ist bevorzugt -0-;

R ^x ist bevorzugt H, R ^y oder R ^z ;

R ^y ist bevorzugt Methyl, Ethyl oder Benzyl;

R ^z ist bevorzugt -C(0)CH ₃ , -C(Q)C(CH ₃ ) ₃ oder -C(0)Phenyl; R ist bevorzugt H; R ³ ist bevorzugt H;

R ⁴ ist bevorzugt -N(H)C(0)R\ noch bevorzugter -NHC(0)CH ₃ ;

R ⁵ und R ⁶ sind gleich oder verschieden und bevorzugt ausgewählt aus OH, OCH ₃ und

OC(0)CH ₃ ;

M ist bevorzugt Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium.

Weiterhin bevorzugte Sialinsäurederivate der Formel (I) sind solche der Formeln (Ia) - (Ic), wobei die Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen haben; bevorzugt ist dabei R gleich H:

Noch bevorzugter sind Sialinsäurederivate der Formeln (Iaa)-(Iac), wobei die Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen haben; bevorzugt ist dabei R ² gleich H:

Besonders bevorzugt sind Sialinsäurederivate der Formel (Iba), wobei die Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen und Bevorzugungen haben; bevorzugt ist dabei R gleich H:

Weiter wurde ein Verfahren zur Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I) gesucht, welches die Einführung der Substituenten an Position 9 und Position 4 sowie eine anschließende Umsetzung an der Carbonsäure des glykosidisch gebundenen Substituenten ermöglicht. Eine besondere Schwierigkeit dabei stellt die Carboxylgruppe der Sialinsäure (R ¹ in Sialinsäurederivaten der Formel (I)) dar. In ungeschützter Form würde diese bei der Umsetzung der Carbonsäure des glykosidisch gebundenen Substituenten zu Nebenprodukten führen. Die Carbonsäure des glykosidisch gebundenen Substituenten führt in ungeschützter Form zu Problemen bei den Reinigungen sowie bei der Einführung der Substituenten an Positionen 9 und 4 der Sialinsäuregerüstes.

Unerwarteterweise können bereits bekannte Sialinsäurederivaten der Formel (II) mit tert- Butyl-geschützten Hydroxycarbonsäuren in guter Ausbeute zu Sialinsäurederivaten der Formel (III) umgesetzt werden (siehe vorstehendes Schema 1), ohne dass eine nennenswerte Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt, obwohl stark saure Bedingungen durch Verwendung von Trifluormethansulfonsäure während der Reaktion auftreten. Auch die Analyse des a/ß Verhältnisses der glykosidischen Bindung im Reaktionsprodukt zeigt eine unerwartet hohe Ausbeute des biologisch wirksamen und gewünschten α-Anonieren. Von besonderem Vorteil sind die unterschiedlich geschützten Carboxylgruppen in Sialinsäurederivaten der Formel (III), welche eine selektive Umsetzung sowie vereinfachte Reinigungen erlauben. Auch alle folgenden Modifikationen an Position 9 und 4 können in guter Ausbeute erzielt werden. Die finale Abspaltung der tert.-Butyl-Schutzgruppe und weitere Modifikation an Position 4 verläuft unerwartet gut und ohne signifikante Anomerisierung der glykosidischen Bindung. Das Verfahren liefert Sialinsäurederivate der Formel (VII) in guter Ausbeute und ermöglicht dadurch den Einsatz einfacher Reinigungsverfahren wie beispielsweise Extraktion, Kristallisation oder Normalphasen-Chromatographie. Insbesondere die mehrere Reaktionen umfassenden Umwandlungen von Sialinsäurederivaten der Formel (III) zu Sialinsäurederivaten der Formel (IV), von Sialinsäurederivaten der Formel (V) zu Sialinsäurederivaten der Formel (VI) und von Sialinsäurederivaten der Formel (VI) zu Sialinsäurederivaten der Formel (VII) können ohne chromatographische Reinigungen der Zwischenstufen erfolgen. Die Sialinsäurederivate der Formel (VII) können dann an der Carbonsäure des glykosidisch gebundenen Substituenten weiter zu Sialinsäurederivaten der Formel (VIII) umgesetzt werden, welche nach abschließender Abspaltung des Esters an Position 1 und Einfuhren der Gruppe A ⁴ in die gewünschten Sialinsäurederivate der Formel (I) überführt werden können.

Die Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I) und Intermediaten kann beispielsweise gemäß vorstehendem Schema 1 erfolgen, welches durch die nachfolgenden Syntheseschemata I bis X näher erläutert wird, wobei die Symbole die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben:

Schema I

T ist ein Aryl oder Alkyl oder bildet mit dem Schwefel an den T gebunden ist eine andere für Glycosylierungen nutzbare Abgangsgruppe.

Verbindungen der Formel (III) mit Z gleich O können beispielsweise durch Reaktion von Verbindungen der Formel (II) mit N-Iodsuccinimid und einer tert-Butyl geschützten Hydroxycarbonsäure in Anwesenheit von Trifluormethansulfonsäure hergestellt werden. Beispielhaft wurde Verbindung 3 hergestellt. Nutzbare Abgangsgruppen und Reaktionsbedingungen für Glycosylierungen sind beispielsweise in Current Organic Synthesis, 2004, 1 , 31-46, Current Organic Chemistry, 20(14): 1465-1476 und „Glycochemical Synthesis: Strategies" and Applications Editor: Shang-Cheng Hung and Medel Manuel L. Zulueta (Editor) ISBN: 978-1-1 18-29984-5 beschrieben.

Verbindungen der Formel (III) mit Z gleich S können analog bekannter Verfahren (siehe beispielsweise WO 98/03573) aus Methyl-4-azido-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acteyl-2-chlor- 3,4,5-tridesoxy-D-glycero-ß-D-galacto-2-nonulopyranosonat (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2457-2460) hergestellt werden.

Schema I

Verbindungen der Formel (IX) können beispielsweise durch Abspalten der O-Acetylgruppen von Verbindungen der Formel (III), wobei Z gleich O oder S ist, hergestellt werden. Abspaltungen von O-Acetylschutzgruppen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3 ^rd Edition, Thieme 2005, „Carbohydrates: Best synthetic methods" H.M.I. Osborn, Academic Press 2003 und „Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014. Beispielhaft wurde Verbindung 4 hergestellt.

Schema I

Das Anion von Verbindung X ist beispielsweise ein Säurerest einer organischen Säure z.B. Acetat oder Formiat oder ein anorganisches Anion wie z.B. Chlorid oder Sulfat.

Verbindungen der Formel (X) können beispielsweise durch Reduktion des Azides in Verbindungen der Formel (IX) ohne Abspaltung der Carbonsäureschutzgruppen mittels eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Zink in verdünnter Essigsäure, hergestellt werden. Die Reduktion von Azidogruppen ist beispielsweise beschrieben in Angewandte Chemie 2005, 1 17, 5320-5374 und Chem. Rev. 1988, 88 (2), 297-368.

Beispielhaft wurde Verbindung 5 hergestellt.

Q in Verbindung (IV) ist eine Amino- Schutzgruppe, beispielsweise te/*t.-Butyl oder Benzyloxycarbonyl .

Verbindungen der Formel (IV) können durch Einführen einer Amino-Schutzgruppe Q, beispielsweise Di-tert-butyldicarbonat, in Verbindungen der Formel (X) hergestellt werden. Amino-Schutzgruppen und Reaktionen zum Schützen von Aminogruppen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups", Philip J. Kocienski, 3 ^ld Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 und„Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014. Beispielhaft wurde Verbindung 6 hergestellt.

Schema

Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise durch Substitution der primären Hydroxylgruppe in Verbindungen der Formel (IV) durch ein Azid hergestellt werden. Eine solche Substitution kann beispielsweise mittels TPP, CBr ₄ und Natriumazid in DMF oder über zwei Stufen, beispielsweise über eine Tosylierung der Hydroxylgruppe und anschließendem Austausch zum Azid erfolgen. Die Einführung von Azidogruppen ist beispielsweise beschrieben in Angewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374 und Chem. Rev. 1988, 88 (2), 297-368.

Beispielhaft wurde Verbindung 7 hergestellt.

Verbindungen der Formel (XI) können beispielsweise durch Reduktion des Azides in Verbindungen der Fomiel (V) ohne Abspaltung weiterer Schutzgruppen mittels eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Zink in verdünnter Essigsäure, hergestellt werden. Die Reduktion von Azidogruppen ist beispielsweise beschrieben in Angewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374 und Chem. Rev. 1988, 88 (2), 297-368.

Beispielhaft wurde Verbindung 8 hergestellt. Sche

Verbindungen der Formel (VI) können durch Reaktion des Amins in Verbindungen der Formel (XI) unter Bildung eines Amides, eines Sulfamides, eines Carbamates oder eines Harnstoffs hergestellt werden. Entsprechende Reaktionen von Aminen zu Amiden (Y ¹⁼ ~C(0) oder ~CH ₂ C(0)), Sulfonamiden (Y ¹ = ~S(0) ₂ ), Carbamaten (Y ¹ = ~OC(0)) oder Harnstoffen (Y ¹ = -NHC(O)) mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416 Mini-Reviews in Organic Chemistry, 2013, 10 (2), 160- 170, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 271 (2007) 89-92, Volume 42, Issue 31 , 30 July 2001, Pages 5227-5229, Reinhard Brückner: Reaktionsmechanismen 3. Auflage, Springer Spektrum, Berlin und Heidelberg 2004 und Synthesis, 2007, 3497-3506, Org. Lett, 2012, 14, 2814-2817.

Beispielhaft wurde Verbindung 9 hergestellt.

Sche

Verbindungen der Formel (XII) können durch selektives Entfernen der Schutzgruppen Q und tert.-Butyl in Verbindungen der Formel (IV), beispielsweise mittels Trifluoressigsäure, hergestellt werden. Schutzgruppen und Reaktionen zum Entschützen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3 Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 und„Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014. Beispielhaft wurde Verbindung 10 hergestellt. Schem

Verbindungen der Formel (VII) können beispielsweise durch Reaktion des Amins in Verbindungen der Formel (XII) mit einem aminreaktiven Reagenz, beispielsweise Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, einer aktivierten Carbonsäure oder einem Sulfonsäurechlorid hergestellt werden. Durch die Reaktion mit dem aminreaktiven Reagenz wird die Gruppe A gebildet, welche wie vorstehend für Formel (I) definiert ist. Optional kann das Amin auch in einem ersten Schritt mono-alkyliert werden und in einem zweiten Schritt mit einem weiteren amin-reaktivem Reagenz, beispielsweise einer aktivierten Carbonsäure oder Sulfonsäure oder einem anderem Halogenalkyl umgesetzt werden. Entsprechende Reaktionen von Aminen mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 57, 2001 , 7785-7811, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416 Mini-Reviews in Organic Chemistry, 2013, 10 (2), 160-170, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 271 (2007) 89-92, Volume 42, Issue 31, 30 July 2001 , Pages 5227-5229, Reinhard Brückner: Reaktionsmechanismen 3. Auflage, Springer Spektrum, Berlin und Heidelberg 2004 und Synthesis, 2007, 3497-3506, Org. Lett., 2012, 14, 2814-2817.

Beispielhaft wurde Verbindung 11 hergestellt.

Schema X

Verbindungen der Formel (VIII) können beispielsweise durch Reaktion der Carboxylgruppe in Verbindungen der Formel (VII) mit einem monogeschützten Diamin, beispielsweise N-Fmoc-l ,2-diaminoethan, und anschließender basischer Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden. Reaktionen von Aminen unter Bildung eines Amides mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416. Aminoschutzgruppen und Reaktionen zum Entschützen von Aminogruppen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 und„Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014.

Beispielhaft wurde Verbindung 13 hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Sialinsäurederivate (I) sind entweder ausgehend von Verbindung (VII) oder Verbindung (VIII) erhältlich, wie nachstehend ausgeführt wird (siehe Schema XI bzw. Schema XII).

Schema

Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise durch Reaktion der Carboxylgruppe in Verbindungen der Formel (VII) mit einem eine Dreifachbindung enthaltenden Amin, beispielsweise Propargylamin, und anschließender Entfernung der Schutzgruppen hergestellt werden, wobei sich die Gruppe A "verlängert" und die Gruppen -N(H)- und -C(O)- des neu gebildeten Amids jeweils Teil von A werden. Reaktionen von Aminen unter Bildung eines Amids mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416. Aminoschutzgruppen und Reaktionen zum Entschützen von Aminogruppen sind beispielsweise beschrieben in„Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504 und„Protective Groups in Organic Chemistry" Peter G. M. Wuts, Wiley, 2014.

Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise durch Reaktion des Amins in Verbindungen der Formel (VIII) mit einem eine Dreifachbindung enthaltenden aminreaktiven Reagenz, beispielsweise ((lR,8S,9R)-Bicyclo[6.1.0]non-4-in-9-yl)methyl

(4-nitrophenyl)-carbonat hergestellt werden. Entsprechende Reaktionen von Aminen mittels aktivierter Reagenzien oder unter Zuhilfenahme von Kupplungsreagenzien sind beispielsweise beschrieben in Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, Chem. Eur. J. 2009, 15, 9040-9416 Mini-Reviews in Organic Chemistry, 2013, 10 (2), 160-170, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 271 (2007) 89-92, Volume 42, Issue 31, 30 July 2001, Pages 5227- 5229, Reinhard Brückner: Reaktionsmechanismen 3. Auflage, Springer Spektrum, Berlin und Heidelberg 2004 und Synthesis, 2007, 3497-3506, Org. Let , 2012, 14, 2814-2817.

Beispielhaft wurde Verbindung 14 hergestellt.

Von besonderem Interesse erscheinen die Intermediate der Formel (III) wie vorstehend beschrieben, wobei Z = O ist; A ist dabei vorzugsweise ein C3 _-2 o-Alkandiyl, noch bevorzugter C _5-2 o-Alkandiyl.

Auch die sich daraus ergebenden Intermediate der Formeln (IX), (X) und (IV) sind von Interesse.

Die Sialinsäurederivate der Formel (I) eignen sich als solche als pharmakologische Wirkstoffe, aber auch zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Konjugaten. Sialinsäurederivate der Formel (I) und deren pharmakologisch wirksame Konjugate sind geeignet für Impfungen und die Behandlung von Krankheiten, deren Auftreten oder Verlauf durch Siglec-tragende Zellen beeinflusst werden, insbesondere Allergien, Autoimmunerkrankungen, genetische Erkrankungen, chronische Entzündungen, Querschnittslähmung, multiple Sklerose, Krebs und Viruserkrankungen, wie beispielsweise AIDS sowie zur Regulierung von Stoffwechselvorgängen, Immunreaktionen, Immunisierungen oder Desensibilisierungen des Zielorganismus.

Bevorzugte Indikationen sind Allergien, Krebs, Autoimmunerkrankungen und die Verwendung für Impfungen.

Bevorzugte Indikationen sind auch B-Zellen vermittelte Erkrankungen, beispielsweise Lymphome oder Autoimmunerkrankungen.

Die Sialinsäurederivate der Formel (I) bzw. daraus hergestellte pharmakologisch wirksame Konjugate können in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen, insbesondere solchen, welche die Wirksamkeit der Sialinsäurederivaten der Formel (I) bzw. der Konjugate verstärken, eingesetzt werden.

Die Behandlung einer B-Zellen oder Siglec vermittelten Krankheit, insbesondere einer aus der Gruppe der Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen (beispielsweise AIDS), Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B-Zellenaktivierung gestört ist (wie Common Variable Immunodeficiency (CVID)) und IgA-Defizienz, umfasst, dass man einem von der Krankheit betroffenen Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer aus einem der Sialinsäurederivate der Formel (I) oder einem pharmakologisch wirksamen Konjugat verabreicht.

Die Sialinsäurederivate der Formel (I) können auch zur Herstellung eines Konjugates für andere als die genannten Zwecke eingesetzt werden, beispielsweise als Diagnostika, in Verfahren zur Bestimmung der Aktivität von Siglec-Liganden, als biochemische Sonden oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren, insbesondere pharmakologisch aktiven, Verbindungen.

Auch eignen sich die Sialinsäurederivate der Formel (I) als pharmakologisch wirksame Verbindungen für Arzneimittelzubereitungen. Sie wirken als Siglec-Liganden, insbesondere als Siglec-2 (CD22) Liganden, zur Regulation des Immunsystems, insbesondere als Hilfsstoff bei Impfungen sowie zur Behandlung von Krankheiten, deren Verlauf oder Aktivität durch die Siglec-Liganden beeinflusst werden kann insbesondere Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, beispielsweise AIDS, sowie bei bakteriellen Erkrankungen, beispielsweise Streptokokken, parasitären Erkrankungen, beispielsweise Chagas Krankheit, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B-Zellenaktivierung gestört ist, wie Common Variable Immunodeficiency (CVID) und IgA- Defizienz, bei Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes sowie bei Krebs, beispielsweise Lymphome und Myelome. Bevorzugte Indikationen sind Allergien, Autoimmunerkrankungen und CVID.

Behandlung bedeutet im Sinne der Erfindung eine therapeutische Behandlung, sowohl zur Heilung einer Krankheit oder eines Zustandes als auch zur Linderung von Symptomen oder Verlangsamung des Fortschreitens einer Krankheit, wie auch eine vorbeugende Behandlung.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung einer Siglec vermittelten Krankheit, insbesondere aus der Gruppe der Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, beispielsweise AIDS, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B-Zellenaktivierung gestört ist, wie Common Variable Immunodeficiency (CVID) und IgA-Defizienz, wobei man einem von der Krankheit betroffenen Patienten eine vorzugsweise therapeutisch wirksame Menge eines Sialinsäurederivats der Formel (I) oder eines Konjugates davon verabreicht.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung ist ein Sialinsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Siglec- vermittelten Krankheiten, wie den oben beschriebenen.

Gegenstand der Erfindung ist zudem ein Sialinsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Siglec-vermittelten Erkrankungen, insbesondere den oben beschriebenen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Sialinsäurederivat der Formel (I) zur Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, zur Behandlung von Siglec vermittelten Krankheiten, insbesondere den oben beschriebenen. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung (=Arzneimittel), enthaltend mindestens ein Sialinsäurederivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,5 bis 500 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg vorzugsweise 10 bis 500 mg, jeweils ein- oder mehrmals täglich, liegen.

Für die Herstellung von Arzneimitteln lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. erfindungsgemäße Konjugate, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, zusammen mit einem oder mehreren inerten auf dem Fachgebiet üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Geschmacksmitteln, Farbmitteln etc., z.B. mit Maisstärke, Michzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren in übliche galenische Zubereitungen in fester oder flüssiger Form wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen verarbeiten.

Das Verabreichen der erfindungsgemäßen Sialinsäurederivate (I) oder Konjugate kann durch jede konventionelle Methode erfolgen, einschließlich oral und parenteral, z.B. durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen.

Die Sialinsäurederivate der Formel (I) können auch für andere als die genannten Zwecke eingesetzt werden, beispielsweise als Diagnostika, z.B. in Verfahren zur Bestimmung der Aktivität von Siglec-Liganden, als biochemische Sonden oder als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer, insbesondere pharmakologisch aktiver Verbindungen.

Spezielle Ausführungsformen der Erfindung sind wie folgt: Sialinsäurederivate der Formel (I)

wobei die Symbole folgende Bedeutungen haben:

A ¹ ist eine Gruppe ö'-[Y ² -D ² -] _m -;

D ¹ ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C ₃ -Ci ₄ -Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis zwölfgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;

D ist ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C ₃ -Ci ₄ -Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;

Y ¹ ist ~C(0)-, ~S(0) ₂ -, ~CH ₂ C(0)-, ~NHC(0)- oder ~OC(0)-, wobei ~ die Bindung zur Gruppe A ¹ bezeichnet;

Y ² ist -O- oder eine Bindung; ist eine Gruppe -N(R ^y )-W oder -N(H)-W;

W ist a) eine Gruppe -S0 ₃ M oder -S0 ₂ NR ^x ₂ oder

b) eine Grappe D -Y— ;

Y° ist eine Bindung oder eine Gruppe ausgewählt aus ~NHC(0)-, ~OC(0)- ~S(0) ₂ -, ~C(0)-, ~CH ₂ C(0)- und ~CH ₂ S(0) ₂ -, wobei ~ die Bindung zur Gruppe D ³ bezeichnet;

D ³ ist

a) Ci-C ₆ -Alkyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere nicht terminale CH ₂ - Gruppen durch O, N(R ^X ) und/oder C(O) ersetzt sind und wobei in den nicht terminalen CH ₂ -Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind, oder

b) ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C ₃ -C ₁ 4-Kohlenwasserstoffrest oder ein mono- oder polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind;

A ist ein C ₃ -Ci5o-Alkandiyl, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH ₂ - Gruppen durch -S-, -S(0 ₂ )-, -O-, -N(R ^X )- und/oder -C(O)- ersetzt sind;

A ⁴ ist eine Gruppe ausgewählt aus -C=CH, Bicyclo[6,l ,0]non-4-in-9-yl, Dibenzocyclooctinyl, Biarylazacyclooctinonyl, Cyclooctinyloxy, Cyclooctinyl oder Dimethoxyazacyclooctinyl, wobei in den genannten Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind; jedes X ist unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxyl, Carboxymethyl, Hydroxylamino, -S0 ₃ M, -OS0 ₃ M, -S0 ₂ NH ₂ , -S0 ₂ CF ₃ , -P0 ₃ M, -OP0 ₃ M, Cyanomethyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfoxyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Dialkylaminocarbonyl und Oxo (=0), wobei Alkyl und Alkoxy in den vorstehenden Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; m ist 0 oder 1

Z ist -O- oder -S-; R ¹ ist -C(0)OM; R ² ist H , OH, OR ^y oder F; R ³ ist H oder F;

R ⁴ ist -N(R ^x )C(0)CH ₂ OH, -N(R ^x )C(0)R ^x , -NHC(0)CH ₂ F oder -NHC(0)CH ₂ C1;; R ⁵ und R ⁶ sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus OH und OR ^x ;

M ist ein Kation; jedes R ^x ist unabhängig ausgewählt aus H, R ^y und R ² ; jedes R ^y ist unabhängig ausgewählt aus Ci-C ₄ -Alkyl, Phenyl und Benzyl; und jedes R ^z ist unabhängig ausgewählt aus -C(0)-(Ci-C ₄ -Alkyl), -C(0)-Phenyl oder -C(0)-CH ₂ -Phenyl; ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, Salz oder Prodrug davon. Sialinsäurederivate gemäß Punkt 1, wobei D ² ein mono- oder polycyclischer, aromatischer, partiell ungesättiger oder gesättiger C ₃ - Ci ₄ -Kohlenwasserstoffrest ausgewählt aus: i) C ₆ -C] ₄ -Aryldiyl, insbesondere Phenyl en- 1,4-diyl, Phenylen- 1,3-diyl, Phenylen-1,2- diyl, Naphthalin- 1 ,2-diyl, Naphthalin- 1,3-diyl, Naphthalin- 1 ,4-diyl, Naphthalin- 1,5-diyl, Naphthalin- 1,6-diyl, Naphthalin- 1 ,7-diyl, Naphthalin- 1,8-diyl, Naphthalin-2,3-diyl, Naphthalin-2,6-diyl, Naphthalin-2,7-diyl, Biphenylen- 1,2-diyl, Biphenylen- 1 ,3 -diyl, Biphenylen- 1 ,4-diyl, Biphenylen- 1 ,5-diyl, Biphenylen- 1 ,6- diyl, Biphenylen- 1 ,7-diyl, Biphenyl en-l ,8-diyl, Biphenylen-2,3-diyl, Biphenylen- 2,6-diyl und Biphenylen-2,7-diyl;

und

ii) Cs-Cg-Cycloalkyldiyl, insbesondere trans-Cyclopropan-l,2-diyl, Cyclopropan-1,1- diyl, trans-Cyclobutan-l ,3-diyl, cis-Cyclobutan- 1,3 -diyl, trans-Cyclopentan-1 ,3- diyl,

cis-Cyclohexan- 1 ,4-diyl, trans-Cyclohexan- 1 ,4-diyl, trans-Cycloheptan- 1 ,4-diyl, trans-Cyclooctan-l,5-diyl und Cuban-l,4-diyl; ein monocycli scher aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest ausgewählt aus: i) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclodiyl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, insbesondere trans-Tetrahydrofuran-2,5-diyl, trans-Tetrahydrofuran-2,4-diyl, cis- Tetrahydrofuran-2,5-diyl, trans-Tetrahydrothien-2,5-diyl, trans-Tetrahydrothien- 2,4-diyl, trans-Pyrrolidin-2,5-diyl, trans-Pyrrolidin-2,4-diyl, Isoxazolidin-2,4-diyl, Isoxazolidin-2,5-diyl, Isothiazolidin-2,4-diyl, Isothiazolidin-2,5-diyl, Pyrazolidin-

1.3- diyl, trans-Oxazolidin-2,4-diyl, trans-Thiazolidin-2,5-diyl, Imidazolidin-1,3- diyl, trans-Imidazolidin-2,4-diyl, Pyrrolin-l ,3-diyl, trans-Pyrrolin-2,4-diyl, trans- Pyrrolin-2,5-diyl, trans-Piperidin-2,5-diyl, Piperidin-l ,4-diyl, trans-Dioxan-2,5- diyl, trans-Tetrahydropyran-2,5-diyl, trans-Hexahydropyridazin-3,6-diyl, trans- Hexahydropyridazin- 1 ,4-diyl, trans-Hexahydropyrimidin-2,5-diyl, Hexahydropyrimidin- 1 ,3 -diyl, Hexahydropyrimidin- 1 ,4-diyl, Piperazin- 1 ,4-diyl, trans-Piperazin-2,5-diyl und Piperazin-l ,3-diyl; ii) 5-gliedriges Heteroaryldiyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, insbesondere Furan-

2.4- diyl, Furan-2,5-diyl, Thiophen-2,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-2,4-diyl, Pyrrol-2,5-diyl, Pyrazol- 1,3 -diyl, Oxazol-2,4-diyl, Oxazol-2,5-diyl, 1 ,3,4- Oxadiazol-2,5-diyl, l ,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl, l ,2,4-Thiadiazol-3,5-diyl, 1 ,3,4- Thiadiazol-2,5-diyl, Isooxazol-3,5-diyl, Thiazol-2,4-diyl, Thiazol-2,5-diyl, Isothiazol-3,5-diyl, Imidazol-2,4-diyl, 2H-Tetrazol-2,5-diyl, lH(l,2,4)-Triazol-2,5- diyl, lH(l,2,3)-Triazol-l ,4-diyl und lH(l,2,3)-Triazol-l,5-diyl; und iii) 6-gliedriges Heteroaryldiyl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome, insbesondere Pyridin-2,5-diyl, Pyridin-2,4-diyl, Pyridin-2,3-diyl, Pyridazin-3,6-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,6-diyl, Pyrazin-2,5-diyl und Tetrazin-3,5-diyl.

oder c) ein polycyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter heterocyclischer Rest ausgewählt aus:

1 -Benzofuran-4,7-diyl, l-Benzofuran-2,7-diyl, 2-Benzofuran-4,7-diyl, 2-Benzofuran-

3.6- diyl, Chromen-5,8-diyl, Chromen-3,7-diyl, Xanthen-l ,4-diyl, Xanthen-2,6-diyl, Indazol-4,7-diyl, Purin-2,8-diyl, 4H-Chinolizin-6,9-diyl, 3-Isochinolin-l,4-diyl, Phthalazin-l,4-diyl, l,8-Naphthyridin-2,6-diyl, Chinoxalin-2,6-diyl, Chinazolin-5,8- diyl, Cinnolin-5,8-diyl, Pteridin-2,6-diyl, Indolizin-2,6-diyl, Indol-4,7-diyl, Indol-2,5- diyl, Indol-3,6-diyl, Isoindol-4,7-diyl, Isoindol-2,5-diyl, Carbozol-l ,4-diyl, Acridin-1,4- diyl, Phenoxazin-l,4-diyl, Benzoxazol-4,7-diyl, Benzothiazol-4,7-diyl, Benzoimidazol-

4.7- diyl, 1 H-Benzotriazol-4,7-diyl und Benzothiophendiyl;

ist.

3. Sialinsäurederivate gemäß Punkt 1 oder 2, wobei einer von D ¹ und D ³ oder beide unabhängig sind: a) ein mono- oder polycyclischer, aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter C ₃ - Ci -Kohlenwasserstoffrest ausgewählt aus: i) C ₆ -Ci ₄ -Aryl, insbesondere Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphtyl, 1 -Biphenylen, 2- Biphenylen, 1-Pyrenyl, 1 -Anthracenyl, 2-Anthracenyl, 9-Anthracenyl, 4-Indenyl, 2- Fluorenyl, 3-Fluorenyl, 9-Fluorenyl und 3-Phenanthrenyl; ii) C ₃ -C| ₄ -Cycloalkenyl oder C ₅ -C ₁₄ -Cycloalkadienyl, insbesondere Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclopentadien-l-yl, Cyclohexadien-l-yl und Cyclooctadien-l -yl; und iii) C ₃ -C8-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantan-l-yl, Cuban-l-yl und Cyclooctyl, ein monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest ausgewählt aus: i) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4, 5, 6 oder 7-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, insbesondere l-Aza-2-yclobut-l-yl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl,

2- Tetrahydrothienyl, 3-Tetrahydrothienyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl,

3- Isoxazolidinyl, 4-Isoxazolidinyl, 5-Isoxazolidinyl, 3-Isothiazolidinyl,

4- Isothiazolidinyl, 5-Isothiazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl,

5- Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 4,5-Dihydro-l,3- oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l ,3-oxazol-4-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-l ,3-thiazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-thiazol-4-yl, 4,5-Dihydro-l ,3- thiazol-5-yl, 4,5-Dihydro-4H-l,3-oxazin-2-yl, 4,5-Dihydro-4H-l ,3-thiazin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-l ,3-oxazepin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-l ,3-thiazepin-2-yl, 2-Thiazolidinyl, 4-Thiazolidinyl, 5-Thiazolidinyl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 5-Imidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2- yl, 3-Pyrrolin-3-yl, 1 -Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, ,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl, 3-Hexahydropyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl, 4-Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl, 5H-Tetrazol-5-yl, lH-Tetrazol-5-yl, 2H-Tetrazol-5-yl, 1 -Piperazinyl und

2- Piperazinyl; ii) 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: insbesondere 2-Furyl,

3- Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,5-Thiadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol- 3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l ,2,5-Oxadiazol-3-yl, l ,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,2,3,4-Thiatriazol-5-yl, lH-(l ,2,3)Triazol-l-yl, lH-(l,2,3)Triazol-4-yl, lH-(l,2,3)Triazol-5-yl, lH-(l,3,4)Triazol-l-yl und lH-(l,3,4)Triazol-2-yl; und iii) 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei bzw. ein bis vier Stickstoffatome: insbesondere 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl; ein polycycli scher aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter heterocyclischer Rest ausgewählt aus: l-Benzofuran-2-yl, l-Benzofuran-3-yl, l-Benzofuran-5-yl, l-Benzofuran-6-yl,

1 - Benzofuran-7-yl, 2-Benzofuran-l-yl, 2-Benzofuran-3-yl, 2-Benzofuran-4-yl,

2- Benzofuran-5-yl, 2-Benzofuran-6-yl, 2-Benzofüran-7-yl, 2H-Chromen-3-yl, 2H-Chromen-4-yl, 2H-Chromen-5-yl, 2H-Chromen-6-yl, 2H-Chromen-7-yl, 2H-Chromen-8-yl, Xanthen-l-yl, Xanthen-4-yl, Xanthen-9-yl, lndazol-1 -yl, Indazol-3- yl, Indazol-4-yl, Indazol-5-yl, Indazol-6-yl, Indazol-7-yl, Purin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-

7- yl, Purin-8-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7- yl, Chinolin-8-yl, Isochinolin-l-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, lsochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl, Isochinolin-8-yl, Phthalazin-l-yl, Phthalazin-3-yl, Phthalazin-5-yl, Phthalazin-6-yl, l,8-Naphthyridin-2-yl, l,8-Naphthyridin-3-yl, 1 ,8-Naphthyridin-4-yl, 1 ,8-Naphthyridin-6-yl, l ,8-Naphthyridin-7-yl, Chinoxalin-2-yl, Chinoxalin-5-yl, Chinoxalin-6-yl, Chinazolin-4-yl, Chinazolin-6-yl, Cinnolin-3-yl, Cinnolin-4-yl, Cinnolin-6-yl, Pteridin-2-yl, Pteridin-4-yl, Pteridin-6-yl, Pteridin-7-yl, Indolizin-l-yl, Indol-l-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indol-7-yl, Indol-8-yl, Isoindol-l-yl, Isoindol-2-yl, Isoindol-4-yl, Isoindol-5-yl, Carbazol-9-yl, Acridin-9-yl, Phenoxazin-10-yl, 1 -Benzothiophen-2-yl, l-Benzothiophen-3-yl, l-Benzothiophen-5-yl, 1 -Benzothiophen-6-yl, 1 -Benzothiophen-7-yl, 1-Benzothiophen-

8- yl, Benzimidazol-l-yl, Benzimidazol-2-yl, Benzimidazol-5-yl, Benzimidazol-6-yl, Benzimidazol-7-yl, Benzimidazol-8-yl, lH-Benzotrialzol-l-yl, lH-Benzotrialzol-5-yl, lH-Benzotrialzol-6-yl, lH-Benzotrialzol-7-yl, lH-Benzotrialzol-8-yl, 4H-3,1- Benzoxazin-2-yl, 4H-2-Benzopyran-2-yl, 2H-Isochinolin-3-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzothiazol-5-yl, Benzothiazol-6-yl, Benzothiazol-7-yl, Benzothiazol-8-yl, Benzoxazol-2-yl, Benzoxazol-5-yl, Benzoxazol-6-yl, Benzoxazol-7-yl oder Benzoxazol-8-yl. . Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-3, wobei D ¹ ein mono- oder polycycli scher aromatischer oder gesättigter C ₃ -C] ₄ -Kohlenwasserstoffrest oder ein monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter vier- bis sechsgliedriger heterocyclischer Rest ist, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.

5. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-4, wobei D ² ausgewählt ist aus Phenylen-

1.4- diyl, Phenylen- 1,3 -diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyridazin-3,6-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,6-diyl, Pyrazin-2,5-diyl, trans-Cyclobutan-l,3-diyl, trans-Cyclopentan-1,3- diyl, trans-Cyclohexan-l ,4-diyl, Cuban-l,4-diyl, Thiophen-2,5-diyl, Pyrrol-2,4-diyl, Pyrrol-2,5-diyl, Pyrazol-l,3-diyl, Oxazol-2,4-diyl, Oxazol-2,5-diyl, 1,3,4-Oxadiazol-

2.5- diyl, l ,2,4-Oxadiazol-3,5-diyl, lsooxazol-3,5-diyl, Imidazol-2,4-diyl, 2H-Tetrazol- 2,5-diyl, lH(l,2,4)-Triazol-2,5-diyl, lH(l,2,3)-Triazol-l ,4-diyl und lH(l,2,3)-Triazol- 1 ,5-diyl, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind.

6. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-5, wobei Y ¹ gleich ~C(0)-, ~CH ₂ C(0)- oder ~OC(0)- ist, wobei ~ die Bindung zur Gruppe A ¹ bezeichnet.

7. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-6, wobei Y ³ eine Bindung oder eine Gruppe ~S(0) ₂ - -C(O)-, ~CH ₂ -C(0)- oder ~CH ₂ -S(C-) ₂ - ist, wobei ~ die Bindung zur Gruppe D ³ bezeichnet.

8. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-7, wobei D ³ ausgewählt ist aus:

a) Ci-C ₅ -Alkyl, wobei gegebenenfalls ein oder mehrere H-Atome durch eine Gruppe X ersetzt sind,

und

b) monocyclischer aromatischer oder gesättigter C3-C ₆ -Kohlenwasserstoffrest oder monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter vier- bis sechsgliedriger heterocycli scher Rest, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind. . Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-8, wobei A ³ ein C ₃ -C75-Alkandiyl ist, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH ₂ -Gruppen durch S, O, N(R ^X ) und/oder C(O) ersetzt sind.

10. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-9, wobei jedes X unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Carboxymethyl, S0 ₃ M, OS0 ₃ M, S0 ₂ CF ₃ , P0 ₃ M, OP0 ₃ M, Cyanomethyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylcarbonyl, Alkyl sulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino und Oxo (=0), wobei die Alkylgruppen in diesen Resten 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.

1 1. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -9, wobei R ⁴ gleich -N(R ^x )C(0)CH ₂ OH oder -N(R ^x )C(0)R ^x ist.

12. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-11, wobei einer von D ¹ und D ³ oder beide unabhängig sind:

a) mono- oder polycyclischer, aromatischer oder gesättigter C ₃ -Ci ₄ -Kohlenwasserstoffrest ausgewählt aus: i) C ₆ -Ci4-Aryl, insbesondere Phenyl, Naphth-l-yl, Napht-2-yl, Biphen-4-yl, Biphen- 2-yl, Anthracen-9-yl, Inden-4-yl, Fluoren-2-yl, Fluoren-3-yl, Fluoren-9-yl und Phenanthren-3-yl; und ii) C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantan-l -yl, Cuban-l-yl und Cyclooctyl; b) monocyclischer aromatischer, partiell ungesättigter oder gesättigter drei- bis achtgliedriger heterocyclischer Rest ausgewählt aus: i) nicht-aromatisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4, 5 oder 6-gliedriges Heterocyclyl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome und/oder ein oder zwei Sauerstoffatome, insbesondere 1-Aza-cyclobut-l-yl, 2-Tetrahydrofuranyl,

3- Tetrahydrofuranyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Isoxazolidinyl,

4- Isoxazolidinyl, 5-Isoxazolidinyl, 3-Pyrazolidinyl, 4-Pyrazolidinyl,

5- Pyrazolidinyl, 2-Oxazolidinyl, 4-Oxazolidinyl, 5-Oxazolidinyl, 4,5-Dihydro-l,3- oxazol-2-yl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazol-4-yl, 4,5-Dihydro-l ,3-oxazol-5-yl, 4,5-Dihydro-4H-l ,3-oxazin-2-yl, 2-Imidazolidinyl, 4-Imidazolidinyl, 5-Imidazolidinyl, 2-Pyrrolin-2-yl, 2-Pyrrolin-3-yl, 3-Pyrrolin-2-yl, 3-Pyrrolin-3-yl,

1 - Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Mo holinyl, l,3-Dioxan-5-yl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl,

3- Hexahydropyridazinyl, 4-Hexahydropyridazinyl, 2-Hexahydropyrimidinyl,

4- Hexahydropyrimidinyl, 5-Hexahydropyrimidinyl, 5H-Tetrazol-5-yl, lH-Tetrazol-

5- yl, 2H-Tetrazol-5-yl 1 -Piperazinyl und 2-Piperazinyl; ii) 5-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis vier Stickstoffatome oder ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom: insbesondere 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-lmidazolyl, l ,2,5-Thiadiazol-3-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-

3- yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l,2,5-Oxadiazol-3-yl, l ,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, l,2,3-Thiadiazol-4-yl, l,2,3-Thiadiazol-5-yl, 1,2,3,4-Thia- triazol-5-yl, l H-(l ,2,3)Triazol-l-yl, lH-(l ,2,3)Triazol-4-yl, lH-(l,2,3)Triazol-5-yl, lH-(l,3,4)Triazol-l-yl und lH-(l,3,4)Triazol-2-yl; iii) 6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome: insbesondere

2- Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl,

4- Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl und 2-Pyrazinyl. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-12, wobei D ¹ eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl, Pyrimidin-5-yl, Napth-l-yl, Napth-2-yl und Thien-2-yl ist, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-13, wobei D ² eine Gruppe ausgewählt aus Phenylen-l,4-diyl, Pyridin-2,5-diyl, Pyrimidin-2,5-diyl und Thiophen-2,5-diyl ist, wobei die genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch eine Gruppe X substituiert sind. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-14, wobei Y ¹ gleich ~C(0)- oder ~CH2C(0)- ist, wobei ~ die Bindung zur Gruppe A ¹ bezeichnet. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-15, wobei Y ² eine Bindung ist. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-16, wobei A ² eine Gruppe -N(H)-W ist, und W bevorzugt eine Gruppe -S0 ₃ M ist. Sialinsäuredenvate gemäß einem der Punkte 1-17, wobei A ³ gleich C ₃ -C ₂ o-Alkandiyl ist, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere -CH ₂ - Gruppen durch S, O, N(R ^X ) und/oder C(O) ersetzt sind. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-18, wobei A ⁴ gleich -C^CH oder Bicyclo[6,l ,0]non-4-in-9-yl ist. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-19, wobei jedes X unabhängig ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxyl, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Oxo (=0). Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -20, wobei R ⁴ gleich -N(R ^x )C(0)CH ₂ OH oder -N(R ^x )C(0)R ^x ist, bevorzugter -NHC(0)CH _3. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-21 , dargestellt durch die Fomieln (Ia) - (Ic), wobei die Symbole die in Punkt 1-21 angegebenen Bedeutungen haben:

2

vorzugsweise ist in den Formeln (Ia) - (Ic) R gleich H.

Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -22, dargestellt durch die Formeln (L (lac), wobei die Symbole die in Punkten 1 -22 angegebenen Bedeutungen haben:

vorzugsweise ist in den Formeln (Iaa) - (Iac) R ² gleich H. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -23, wobei Z gleich -O- ist. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 -24, wobei R ⁵ oder R ⁶ oder beide OH sind. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-25, wobei R ² oder R ³ oder beide H sind, vorzugsweise R und R beide H sind. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-26, wobei A ³ ein C3-Ci ₅₀ -Alkandiyl (vorzugsweise C ₃ -C ₂₀ -Alkandiyl) ist, bei dem ein oder mehrere -CH ₂ - Gruppen durch -O-, -N(R ^X )- und/oder -C(O)- ersetzt sind; vorzugsweise enthält A ³ ein oder mehrere Amidogruppen -C(0)-NH-. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1-27, dargestellt durch Formel (Iba), wobei die Symbole die in Punkten 1-27 angegebenen Bedeutungen haben:

Konjugat aus mindestens einem Sialinsäurederivat, einem pharmazeutisch verträglichen Solvat, Salz oder Prodrug davon wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert und einem Bestandteil ausgewählt aus einem Cargo, einem Nanopartikel, einem Polymer und einem Polymer- oder Nanopartikel-verknüpften Cargo. Konjugat gemäß Punkt 29, wobei die Nanopartikel (z.B. ausgewählt aus Goldnanopartikeln und Liposomen) das Sialinsäurederivat, das pharmazeutisch verträgliche Solvat, Salz oder Prodrug davon kovalent gebunden auf der Oberfläche der Nanopartikel tragen oder nicht kovalent oder kovalent gebunden im Inneren tragen. Konjugat gemäß Punkt 29, wobei das Cargo ausgewählt ist aus RNA, DNA, Peptiden, Enzymen, niedermolekularen Antigenen, antigenen Proteinen und niedermolekularen pharmakologisch wirksamen Substanzen. Konjugat gemäß Punkt 29, wobei das Cargo ein diagnostisch nutzbares Cargo ist, ausgewählt aus einem fluoreszierenden Molekül, einem radioaktiv markierten Molekül und einem Positronenemitter. Sialinsäurederivate gemäß einem der Punkte 1 bis 28 oder ein Konjugat gemäß einem der Punkte 29-31 zur Verwendung bei Impfungen, der Regulation des Immunsystems, sowie zur Behandlung oder Vorbeugung von Allergien, Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen, Querschnittslähmung, multipler Sklerose, Krebs, Viruserkrankungen, bakteriellen Erkrankungen, parasitären Erkrankungen, genetischen Krankheiten, Krankheiten, bei denen die Immunantwort im Rahmen der B- Zellenaktivierung gestört ist und Krankheiten der blutbildenden Organe und des Blutes. Konjugat gemäß Punkt 32 zur Verwendung bei der Diagnose von B-Zell basierten Krankheiten, z.B. Lymphome. Ein Arzneimittel, umfassend mindestens ein Sialinsäurederivat, ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, Salz oder Prodrug davon wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert, oder ein wie in einem der Punkte 29-32 definiertes Konjugat und mindestens einen Bestandteil ausgewählt aus einem pharmazeutisch verträglichen Träger, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff und optional ein oder mehrere andere Arzneistoffe. Verfahren zur Herstellung eines Sialinsäurederivats wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert, umfassend

die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII

bei der alle Symbole die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem aminreaktiven Reagens enthaltend die Gruppe A ⁴ , die wie in Punkt 1 definiert ist;

oder

die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII

mit einem die Gruppe A ⁴ enthaltenden Amin und anschließende Entfernung der Schutzgruppen.

Verfahren gemäß Punkt 36, wobei die Verbindung der Formeln VII und VIII jeweils durch mehrstufige Synthese aus der Verbindung der Formel (III) hergestellt werden

wobei alle Symbole die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben.

Verfahren gemäß Punkt 37, wobei die Verbindung der Formel (III) mit Z

Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

wobei T = Aryl oder Alkyl ist, mit einer tert.-Butyl geschützten Hydroxycarbonsäure hergestellt wird. Zwischenprodukte zur Herstellung von Sialinsäurederivaten der Formel (I) wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Anion

vorzugsweise gilt Z-0 in den Formeln (III), (IV), (IX) und (X).

Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I), eines Prodrugs, Solvates oder Salzes davon, wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert zur Herstellung eines Konjugates, bei dem das Sialinsäurederivat, Prodrug, Solvat oder Salz davon kovalent oder nicht-kovalent mit einem - optional Polymer- oder Nanopartikel-verknüpftem - Cargo ausgewählt aus RNA, DNA, Peptiden, Enzymen, niedermolekularen Antigenen, antigenen Proteinen und niedermolekularen pharmakologisch wirksamen Substanzen verknüpft ist. 7

41. Verwendung eines Sialinsäurederivates der Formel (I), eines Prodrugs, Solvates oder Salzes davon, wie in einem der Punkte 1 bis 28 definiert zur Herstellung eines Konjugates, bei dem das Sialinsäurederivat, Prodrug, Solvat oder Salz davon kovalent oder nicht-kovalent mit einem - optional Polymer- oder Nanopartikel-verknüpftem - Cargo ausgewählt aus fluoreszierendem Molekül, radioaktiv markiertem Molekül und Positronenemitter verknüpft ist.

Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher erläutert ohne sie dadurch zu beschränken.

A. Synthese von Verbindung 14.

Die Synthese erfolgte stufenweise wie in Schema 2 gezeigt.

Alle verwendeten aber nicht beschriebenen Verbindungen wurden gekauft oder nach bekannten Literaturvorschriften hergestellt.

Für chromatographische Reinigungen wurde Kieselgel Si60 43-60mm oder RP-18-Kieselgel (YMC CO LTD., YMC ODS-AQ) verwendet.

Lösungsmittel wurden mittels eines Vakuumrotationsverdampfers bei reduziertem Druck und einer Badtemperatur von 40°C entfernt. In den folgenden Synthesen wird dieser Arbeitsschritt als„Konzentration" bezeichnet.

Die Reaktionen und Substanzen wurden mit Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Hierfür wurden kieselgelbeschichtete Aluminiumplatten mit Fluoreszenzindikator verwendet (Merck TLC Silica gel 60 F ₂ 5 ₄ ). Die Substanzdetektion erfolgte unter UV-Licht bei 366 und 254 nm. Die Chromatogramme wurden anschließend mit verdünnter Schwefelsäure besprüht und erhitzt um die Substanzen nachzuweisen. Amine wurden zum Nachweis mit Ninhydrin- Lösung besprüht und erhitzt. Einzelheiten und weitere Nachweisverfahren sind in „Anfärbereagenzien für Dünnschicht- und Papierchromatographie" von Merck (1970) erläutert.

Abkürzungen

ACN Acetonitril

DMF N,N-Dimethylformamid

DCM Dichlormethan

DIPEA N,N-Diisopropylethylamin

EtOH Ethanol

EtOAc Ethylacetat

HAc Essigsäure

HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-N,N, ' ,Ν'- tetramethyluronium

HRMS High resolution mass spectrometry

MeOH Methanol

TEA Triethylamin

TLC Dünnschichtchromatografi e Verbindung 1

Hergestellt nach: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2457-2460 Verbindung 2

17 g von Verbindung 1 wurden in 50 ml ACN gelöst und es wurden 5.48 g Natriumthiophenolat zugegeben. Die Suspension wurde 4 h gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und in eiskalte, verdünnte Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde mit verd. Salzsäure und kalter NaHC0 ₃ Lösungs gewaschen, mit Na ₂ S0 ₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM gelöst und über Kieselgel (DCM zu MeOH Gradient) von Thiophenol-Resten gereinigt. TLC-Rf: 0.76 (EtOAc), UV positiv

Verbindung 3

2.40 g Verbindung 2 und 1.11 g tert-Butyl 6-Hydroxyhexansäure wurden in 30 ml ACN gelöst. Bei -40 °C wurden 0.184 ml Trifluormethansulfonsäure und 318 mg N-Jod-succinimid zugegeben. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde bei -40 °C gerührt und innerhalb von 3 h auf 0 °C erwärmt. Die Lösung wurde mit DCM verdünnt, mit gesättigter NaHC0 ₃ und Na ₂ S0 ₃ gewaschen, mit MgS0 ₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel (DCM zu MeOH Gradient) gereinigt. Ausbeute: 2.56 g TLC-Rf: 0.76 (EtOAc), schwarz nach Erhitzen mit H ₂ S0 ₄ , UV negativ auch nach Erhitzen mit H ₂ S0 ₄ ; Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ ppm 5.46 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 5.39 (ddd, J = 8.17, 4.62, 2.38 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 8.65, 1.53 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 12.51, 4.80 Hz, 1H), 3.93-3.70 (m, 5H), 3.38 (td, J = 11.23, 9.01 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 9.39, 6.48 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.05, 4.39 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 7.87, 7.04 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.71 (t, J = 12.94 Hz, 1H), 1.66-1.28 (m, 15H); MS (ESI-pos) berechnet für C ₂₈ H ₄₄ N ₄ 0 ₁₃ [M+Na] ⁺ : 667.28 g/mol, gefunden 667.3

Verbindung 4

2.50 g Verbindung 3 wurde in 20 ml trockenem MeOH gelöst. Die Lösung wurde mit 0.15 ml NaOMe- Lösung (30%) versetzt und 60 min gerührt. Die Lösung wurde mit Dowex Monosphere 650C in der H ⁺ -Form neutralisiert und filtriert. Die Lösung wurde direkt weiter verarbeitet. TLC-Rf: 0.55 (1 :6:1 EtOAc:MeOH:HAc20%) Verbindung 5

Eine Lösung erhalten wie oben beschrieben und enthaltend 2.0 g Verbindung 4 in 60 ml trockenem MeOH wurde mit 15 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von 1.74 g Zink und 2.08 g NH ₄ C1 wurde die Suspension 5 h gerührt, mit 60 ml MeOH versetzt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde direkt weiter verarbeitet. TLC-Rf: 0.21 (1 :6:1 EtOAc:MeOH:HAc20%)

Verbindung 6

Der wie oben beschrieben erhaltene Rückstand, enthaltend 2.0 g Verbindung 5, wurde mit 20 ml MeOH und 4.2 ml TEA suspendiert, mit 4.15 g Boc- Anhydrid versetzt, 5 h gerührt und filtriert. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand in einer Mischung aus EtOAc und 2% Essigsäure gelöst. Die organische Phase wurde mit ges. NaHC0 ₃ und ges. NaCl gewaschen, mit MgS0 ₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt (Verunreinigung wurde mit EtOAc eluiert, das Produkt wurde mit EtOAc:MeOH 10:1 eluiert). TLC-Rf: 0.59 (1 :6:1 EtOAc:MeOH:HAc20%); Ή NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ ppm 6.82 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.00-3.61 (m, 10H), 3.53 (dd, J = 8.71 , 1.08 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.73, 1.52 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 9.05, 6.72 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 12.96, 4.04 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.73 (t, J = 12.79 Hz, 1H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 2H); HRMS (ESI-pos) berechnet für C ₂₇ H ₄₈ N ₂ Oi ₂ [M+H] ⁺ : 593.3280 g/mol, gefunden 593.3267

Verbindung 7

1.2 g Verbindung 6 und 3.08 g NaN ₃ wurden zweimal in 20 ml trockenem DMF gelöst und konzentriert. Der wasserfreie Rückstand wurde erneut in 20 ml DMF gelöst und 1.5 g CBr ₄ und 0.755 g Triphenylphosphin wurden bei 0 °C zugegeben. Die Suspension wurde 1 h bei 0 °C und 24 h bei RT gerührt. 10 ml MeOH wurden zugeben und die Lösung wurde weitere 24 h gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgS0 ₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt (EtOAc). Ausbeute 0.840 g; TLC-RF: 0.81 (9:1 DCM:MeOH) oder 0.85 (EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ ppm 6.76 (d, J = 5.90 Hz, 1H), 4.63 (d, J - 7.52 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J - 8.92, 6.26, 2.02 Hz, 1H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.78 (td, J = 9.06, 6.33 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 12.48, 2.40 Hz, 1 H), 3.52- 3.39 (m, 3H), 3.24 (td, J = 8.80, 6.63 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 12.88, 3.47 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.73 (t, J = 12.70 Hz, 1H), 1.64-1.19 (m, 24H); MS (ESI-pos) berechnet für C27H47N5O1 1 [M+Na] ⁺ : 640.32 g/mol, gefunden 640.3

Verbindung 8

0.82 g Verbindung 7 wurde in 20 ml MeOH und 5 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0.24 g Zink und 0.29 g NH ₄ CI wurde die Suspension 1 h gerührt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde direkt weiter verarbeitet. TLC-Rf: 0.16 (9: 1 DCM: MeOH)

Verbindung 9

376 mg 4-(4-Fluorphenyl)benzoesäure wurden in 5 ml DMF und 0.94 ml TEA gelöst und 636 mg HATU wurden zu der Lösung gegeben. Nach 20 sek wurde die Lösung zu einer Lösung enthaltend 830 mg Verbindung 8 in 5 ml DMF und 0.93 ml TEA gegeben. Nach 20 min wurde filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und die Lösung wurde mit verdünnter HCl und ges. NaHC0 ₃ gewaschen, mit MgS0 ₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über RP18 Kieselgel (H ₂ 0 zu ACN) gereinigt. Ausbeute: 640 mg; TLC-Rf: 0.27 (1 : 19 DCM:MeOH); Ή NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ ppm 7.91 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.71-7.65 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.81 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 8.56, 7.28, 3.36 Hz, 1H), 3.91-3.75 (m, 6H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 13.83, 7.22 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 8.64, 1.42 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 9.15, 6.50 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 12.94, 4.03 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.74 (t, J = 12.87 Hz, 1H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.36-1.27 (m, 2H); MS (ESI-pos) berechnet für C ₄₀ H ₅₆ FN ₃ Oi ₂ [M+Na] ⁺ : 812.37 g/mol, gefunden 812.4

Verbindung 10

640 mg Verbindung 9 wurde in 10 ml DCM gelöst und mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 4 h wurde konzentriert und der Rückstand wurde dreimal mit 20 ml DCM gelöst und wieder konzentriert. Der Rückstand wurde direkt weiterverarbeitet.

Verbindung 11

Der wie oben beschrieben erhaltene Rückstand, enthaltend 510 mg Verbindung 10, wurde in 10 ml Wasser gelöst und mit verdünnter NaOH auf pH 9 eingestellt. 368 mg Pyridin-S0 ₃ - Komplex wurden portionsweise innerhalb von 2 h zugegeben, wobei der pH mit verdünnter NaOH auf pH 9 gehalten wurde. Nach Zugabe von 2 ml ges. NaHC0 ₃ wurde 1 h gerührt und anschließend über RP18 Kieselgel (H ₂ 0 zu ACN) gereinigt. Ausbeute 390 mg: TLC-Rf: 0.74 in 1 :3: 1 (EtOH:EtOAc:HAc20%); Ή NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ ppm 7.93 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.71-7.67 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.83 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.71 , 7.55, 3.31 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 13.80, 7.49 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.81, 0.72 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.23, 4.33 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 7.80, 7.35 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.75 (t, J = 12.84 Hz, 1H), 1.61-1.49 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 2H); MS (ESI-neg) berechnet für C ₃ iH ₃₈ FN ₃ Na ₂ 0 ₁₃ S [M-H] ^" : 712.19 g/mol, gefunden 712.2

Verbindung 12

Eine Lösung von 100 mg Verbindung 1 1 und 87 mg Ethylendiamin-mono-Fmoc in 5 ml DMF wurde mit 0.131 ml TEA und 72 mg HATU versetzt. Nach 5 min wurde die Lösung mit verd. Essigsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit 2 ml NaHC0 ₃ und 10 ml Wasser versetzt und über RP18 Kiesel gel (H ₂ 0 zu ACN) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden auf 6 ml konzentriert und direkt weiter verarbeitet. TLC-Rf: 0.77 in 1 :3:1 (EtOH:EtOAc:HAc20%); Ή NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ ppm 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.73-7.60 (m, 6H), 7.36 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 4.31 (d, J = 6.91 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.83 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 8.33, 7.66, 3.36 Hz, 1H), 3.88-3.70 (m, 6H), 3.55 (dd, J = 13.66, 7.61 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 8.70, 0.89 Hz, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.27- 3.16 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 13.25, 4.33 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.34, 7.07 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (t, J = 12.77 Hz, 1H), 1.63-1.44 (m, 4H), 1.39-1.24 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H); MS (ESI-neg) berechnet für C ₄₈ H ₅₅ FN ₅ Oi ₄ S [M-H] ^' : 976.34 g/mol, gefunden 976.3

Verbindung 13

Zu einer Suspension von 158 mg Verbindung 12 in 6 ml Wasser, erhalten wie oben beschrieben, wurden 2 ml Ethanol und 0.79 ml IM NaOH gegeben. Nach 3 h wurde die Suspension mit 20%iger Essigsäure neutralisiert, konzentriert und über RP18 (0.5%HAc zu ACN) gereinigt. Der Rückstand wurde direkt in weiterverarbeitet. TLC-Rf: 0.43 in 1 :2:1 (EtOH :EtOAc:HAc20%)

Verbindung 14 Eine Lösung von 182 mg Verbindung 13 in 1 ml DMF und 0.1 16 ml TEA wurde mit 77 mg exo BCN-active NPE (CAS 1380006-72-3) versetzt und 2 h gerührt. Es wurden 2 ml 20%ige Essigsäure und 20ml Wasser zugegeben und die Lösung über RP18 Kiesel gel gereinigt. Zuerst wurde mit verd. NaHC0 ₃ gespült bis 4-Nitrophenyl entfernt war und dann mit einem Wasser : ACN Gradienten eluiert). Ausbeute: 130 mg; TLC-Rf: 0.28 in 1 :2:1 (EtOH:EtOAc:HAc20%); 1H NMR (500 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.91 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.72-7.66 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.82 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 8.71, 8.11 , 3.37 Hz, 1H), 3.83 (dd, J - 13.61, 3.33 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 9.27, 6.48 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.22, 1.88 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 10.21 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.62, 7.83 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.44 (dd, J - 8.98, 1.78 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 1 1.95, 10.62, 4.57 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 12.68, 4.56 Hz, 1H), 2.28-2.09 (m, 8H), 2.01 (s, 3H), 1.68-1.48 (m, 7H), 1.40-1.30 (m, 3H), 0.95-0.85 (m, 2H); HRMS (ESI-neg) berechnet für C ₄₃ H ₅₄ FN ₅ Na ₂ 0 ₁₄ S [M-H] ^" : 984.3060 g/mol, gefunden 980.3066

B. Biologische Tests

Die biologische Aktivität der Substanzen wurde in einem ELISA basierten Inhibitionsassay wie in „ACS Chem. Biol. 2014, 9, 1444-1450" beschrieben bestimmt. Die Sialinsäurederivate der Formel (I) inhibieren die Bindung von löslichem CD22 an immobilisiertes IgM proportional zu ihrer Affinität zu CD22. Das lösliche CD22 Protein wurde in der Zelline CHO-Lecl exprimiert und isoliert wie beschrieben„ACS Chem. Biol. 2014, 9, 1444-1450". Die bekannte Substanz„BPCNeu5Ac" (J. Exp. Med. 2002, 195, 1207- 1213) wurde als Referenz in den Testen mitgetestet. Zusätzlich wurde die bekannte Substanz 15 (WO2015128344) als Referenz mitgetestet. Die relative Affinität ist als rIP (relative Inhibitorische Affinität) angegeben.

In Tabelle I ist die Affinität bzw. die relative Inhibitorische Potenz (rIP) des erfindungsgemäßen Sialinsäurederivates 14 und anderer monovalenter, bisher zur Herstellung von Konjugaten genutzten Derivate der Sialinsäure und der Referenzsubstanz BPC Neu5Ac gezeigt. Tabelle I

Ref 2: XXVIII International Carbohydrate Symposium, July 17-21, 2016, New Orleans Poster / Abstract 294

* nicht innerhalb der Patentansprüche