Campo de la Invención

La presente invención se refiere a un dispositivo para el tratamiento de tumores profundos mediante electroquimioterapia. Más específicamente, la presente invención se refiere a un dispositivo que comprende una aguja única, la cual a su vez comprende dos electrodos, para el tratamiento de tumores profundos mediante electroquimioterapia.

Antecedentes de la Invención

La electroquimioterapia (ECT) es un tratamiento ampliamente utilizado en Europa para el tratamiento de tumores superficiales en pacientes humanos y veterinarios. Es un tratamiento de rutina con una respuesta del orden del 80% independientemente de la histología del tumor. Su utilización ha crecido de forma exponencial en los últimos años. La principal limitación es que los electrodos que se utilizan solo permiten el tratamiento de tumores superficiales.

La electroquimioterapia es la combinación de pulsos eléctricos de alta intensidad y corta duración, generalmente 100 microsegundos, y de fármacos anticancerosos que no entran en las células por simple difusión a través de la membrana celular. Los pulsos eléctricos utilizados modifican transitoriamente las propiedades de la membrana celular, resultando en la permeabilización reversible de la célula. De los fármacos anticancerosos habitualmente utilizados para el tratamiento de los pacientes, la bleomicina es la más apta para utilizarla en combinación con los pulsos eléctricos permeabilizantes, ya que el aumento en la permeabilidad de la membrana celular implica un influjo mucho mayor de este agente quimioterapéutico al interior de la célula, lo que provoca un incremento de la toxicidad en forma localizada de más de mil veces. De esta forma, una dosis habitual de bleomicina, generalmente 15 U/m ² inyectados por vía intravenosa, permite obtener resultados antitumorales intensos, por ejemplo desaparición de los nodulos tumorales tratados por los impulsos eléctricos. El cisplatino y las otras sales del platino también se utilizan con estos pulsos, resultando en un incremento de 5 a 10 veces de la citotoxicidad del cisplatino in vivo. Habitualmente, con electrodos aplicados sobre la piel, es decir de forma no invasiva , se utilizan 8 pulsos de 100 microsegundos y 1300 voltios por centímetro a la frecuencia de repetición de 1 hertzio, es decir, uno por segundo. El voltaje aplicado es pues función de la distancia entre los electrodos, que no suele superar un centímetro. El protocolo es tan rápido que si es necesario se hacen varias aplicaciones para cubrir aquellos nodulos cuyo diámetro superaría ampliamente un centímetro. Nodulos de hasta 3 centímetros pueden tratarse fácilmente con el material actualmente disponible. Los electrodos pueden ser externos, para impulsos eléctricos transcutáneos, en cuyo caso se aplican el polo positivo y el polo negativo de ambas parte del nodulo tumoral cutáneo o transcutáneo. Los electrodos también pueden ser invasivos, a base de agujas que penetran los tumores.

A pesar de su amplio uso, los dispositivos para el tratamiento de tumores por electroquimioterapia actualmente disponibles son inadecuados para el tratamiento de cierto tipo de tumores. En particular, estos métodos y dispositivos requieren la utilización de múltiples electrodos. Esto, además de ser muy invasivo sobre el tejido del paciente, de presentar dificultades al momento de mantener los electrodos paralelos entre sí y de prolongar el tratamiento, dificulta el tratamiento de tumores profundos como ser en el hígado, los ríñones, pulmones, entre otros, y da lugar a la posibilidad de que partes del tumor permanezcan sin tratamiento o con escaso tratamiento. Por esta razón, el tratamiento de tumores profundos mediante las técnicas actualmente disponibles de electroquimioterapia requiere cirugía para poder alcanzar los mismos.

En un desarrollo previo, publicado en ' Electrochemical treatment of tumors using a one-probe two-electrode device '- N. Olaiz, F. Maglietti, C. Suárez, F.V. Molina, D. Miklavcic, L. Mir, G. Marshall, 2010, se describe la posibilidad de utilizar un dispositivo de inserción único que comprende ambos electrodos, ánodo y cátodo, con el objeto de simplificar un procedimiento de tratamiento y reducir las lesiones al paciente. Dicho desarrollo describe un dispositivo para ser montado sobre una aguja central, el cual posee dos agujas correspondientes a un ánodo y a un cátodo respectivamente, las cuales se encuentran eléctricamente aisladas en toda su superficie excepto en un pequeño tramo en la punta. El objetivo del dispositivo es administrar tratamientos localizados mediante ablación electrolítica. Si bien el dispositivo descripto en Olaiz et al se encuentra formado por una única aguja que comprende dos electrodos, un ánodo y un cátodo, las dimensiones y geometría puntiforme de dichos electrodos, al igual que la distancia entre ellos, hace que el dispositivo no sea apto para la realización de tratamientos por campo eléctrico a altos voltajes como ser, por ejemplo, la electroquimioterapia, electrotransferencia génica, electroporación irreversible, electroporación con calcio, o nano electroporación.

A los voltajes requeridos para un tratamiento de electroquimioterapia, con el dispositivo descripto en Olaiz et al. se provocarían arcos voltaicos entre los electrodos. Además, el área reducida de los electrodos proveería un campo eléctrico muy pequeño o inexistente. Existe entonces una necesidad de disponer de un dispositivo que permita la realización de tratamientos de tumores profundos mediante técnicas basadas en campo eléctrico, pero minimizando la complejidad del tratamiento y las lesiones provocadas en el tejido tratado.

Breve Descripción de la Invención

Es entonces un objeto de la presente invención proveer un dispositivo para el tratamiento de tumores profundos mediante electroquimioterapia, que permite el tratamiento de tumores profundos sin necesidad de cirugía. El dispositivo de la presente invención utiliza una única aguja, lo cual minimiza la invasión del tejido, mantiene paralelos ambos electrodos y permite predecir el campo aplicado, simplificando de este modo enormemente el tratamiento. Asimismo, dispositivo de la presente invención puede ser guiado por ecografía, tomografía o resonancia magnética nuclear, procedimientos ampliamente utilizados en medicina.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el dispositivo de aguja única para el tratamiento de tumores profundos mediante electroquimioterapia comprende una aguja central la cual presenta dos electrodos, uno a cada lado de la aguja, que definen un ánodo y un cátodo respectivamente, en donde dichos electrodos se conectan a un equipo generador de pulsos eléctricos.

En una forma de realización preferida de la presente invención, dicha aguja central está eléctricamente aislada.

En una forma de realización preferida de la presente invención, cada uno de dichos electrodos está compuesto por una placa eléctricamente conductora. En una forma de realización preferida de la presente invención, cada uno de los electrodos comprende un conector a través del cual se vincula el electrodo con el equipo generador de pulsos eléctricos.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el dispositivo comprende un soporte principal o empuñadura para el manejo manual del dispositivo, y sobre el cual se conecta la aguja central.

En una forma de realización preferida de la presente invención, los electrodos están compuestos por un material eléctricamente conductor seleccionado del grupo que comprende acero inoxidable, acero quirúrgico, cobre, oro, plata, platino o similar.

En una forma de realización preferida de la presente invención, dicha aguja central está compuesta por un material no conductor.

En una forma de realización preferida de la presente invención, dicho material no conductor de dicha aguja central está seleccionado del grupo que comprende PVC, resina, o un material plástico.

En una forma de realización preferida de la presente invención, dicha aguja central está compuesta por un metal revestido por una capa aislante.

En una forma de realización preferida de la presente invención, dicho metal de la aguja central es acero quirúrgico, y en donde dicha capa aislante de la aguja central está compuesta por un material aislante seleccionado del grupo que comprende silicona, cerámica, o barniz aislante.

En una forma de realización preferida de la presente invención, el equipo generador de pulsos eléctricos es un electroporador. En una forma de realización preferida de la presente invención, las placas eléctricamente conductoras presentan una longitud de entre 10 y 60 milímetros.

En una forma de realización preferida de la presente invención, las placas eléctricamente conductoras presentan una longitud de 38 milímetros.

En una forma de realización preferida de la presente invención, las placas eléctricamente conductoras presentan una altura de 2 milímetros.

En una forma de realización preferida de la presente invención, los electrodos presentan una separación entre si mayor a 2 milímetros.

En una forma de realización preferida de la presente invención, los electrodos presentan una separación entre sí de 3,4milímetros.

La distribución de los electrodos sobre la aguja central en el dispositivo de la presente invención es tal que provoca la generación de un campo eléctrico aproximadamente cilindrico que envuelve la aguja, el cual permite el tratamiento de tumores de relativamente gran diámetro sin requerir la inserción de múltiples dispositivos en el tejido, maximizando la eficiencia del tratamiento al mismo tiempo que minimiza el daño al tejido y reduce complejidad de planificación y realización del tratamiento.

Breve descripción de los Dibujos

Para mayor claridad y comprensión del dispositivo objeto de la presente invención, se lo ha ilustrado en varias figuras, en las que se ha representado el mismo en una de las formas preferidas de realización, todo a título de ejemplo, en donde:

La figura 1 es un esquema del dispositivo objeto de la presente invención;

La figura 2 es una vista frontal del dispositivo mostrado en la figura 1, La figura 3 es un modelo numérico del campo eléctrico generado por el dispositivo de la presente invención;

La figura 4 es una ampliación de la punta de la aguja del dispositivo mostrado en la figura 1 ;

La figura 5 es una vista en perspectiva del dispositivo de la presente invención;

La figura 6 es un esquema que ilustra el funcionamiento del dispositivo de la presente invención en un organismo.

La figura 7 es una imagen muestra los resultados de experimentación del dispositivo en un modelo in-vitro en papas.

La figura 8a es una imagen de resonancia magnética de un tejido afectado en un paciente, previo a un tratamiento con el dispositivo de la presente invención.

La figura 8b es una imagen de resonancia magnética del tejido afectado de la figura 8a, posterior a un tratamiento con el dispositivo de la presente invención.

Descripción Detallada de la Invención

La invención será ahora descripta en detalle haciendo referencia a las figuras que la ilustran.

En las figura 1 a 5, se observa el dispositivo objeto de la presente invención, señalado con el número de referencia general 1, en donde en una forma de realización el mismo comprende un soporte principal o empuñadura 2 para el manejo manual del dispositivo, sobre el cual se conecta una aguja central 3, estando esta aguja 3 eléctricamente aislada. La aguja 3 presenta un par de placas eléctricamente conductoras o electrodos 4, los cuales definen cada una un cátodo y un ánodo respectivamente. Cada uno de dichos electrodos 4 presenta al menos un conector 5, a través del cual puede conectarse un medio generador de pulsos, como ser un electroporador, con el objeto de administrar los pulsos eléctricos al dispositivo para la realización del tratamiento de electroquimioterapia. Medios de soporte o fijación 6 aseguran los electrodos 4 a la aguja 3, y además facilitan la determinación visual de la profundidad de inserción del dispositivo durante su uso. Como se puede observar en la figura 2, los electrodos 4, que corresponden a un ánodo y un cátodo respectivamente, yacen cada uno en respectivos laterales de la aguja 3.

La característica de la aguja 3 de estar eléctricamente asilada puede obtenerse mediante la utilización de una aguja compuesta por un material no conductor como ser por ejemplo PVC, una resina, o un material plástico. Alternativamente, también es posible utilizar una aguja de metal revestida con una capa de material eléctricamente aislante, como ser silicona, cerámica, o un barniz aislante.

Por otra parte, los electrodos 4 pueden estar compuestas por cualquier material conductor, como ser por ejemplo acero inoxidable, acero quirúrgico, cobre, oro, plata, o platino.

Con relación a la Figura 3, se observa una representación de la distribución del campo eléctrico generado por los electrodos 4. Dicha representación fue obtenida mediante una simulación numérica del campo eléctrico generado utilizando el software COMSOL Multiphysics®. Como se puede apreciar, la distribución del campo eléctrico tiene forma cilindrica y envuelve a la aguja 3, la cual atraviesa el eje central del campo cilindrico. Esta distribución sustancialmente cilindrica del campo eléctrico es producto de la novedosa disposición de los electrodos 4 de forma alargada sobre los laterales de la aguja 3. Es ésta distribución de campo eléctrico la que le brinda al dispositivo de la presente invención la capacidad de tratamiento de tumores profundos de relativamente grandes dimensiones utilizando un único elemento de inserción en el tejido.

Con el objeto de obtener una distribución óptima de dicho campo eléctrico, se deberán seleccionar las dimensiones de los electrodos 4 adecuadamente. En una forma de realización preferida de la presente invención, la longitud de los electrodos 4 es de entre 10 a 60 milímetros, más preferiblemente 38 milímetros, y la altura de los mismos es preferiblemente 2 milímetros, dando como resultado un área de los electrodos 4 es de 76 mm ² cada uno.

Adicionalmente, la separación entre ánodo y cátodo en los electrodos 4 es preferiblemente no menor a 2 milímetros, y en una forma de realización preferida de la presente invención, la separación entre ánodo y cátodo es de 3,4 milímetros. Esta separación, en combinación con el material aislante de la aguja central 3 entre los electrodos 4 permite la realización de tratamientos utilizando altos voltajes sin que se produzcan arcos voltaicos entre los electrodos. Esto permite el tratamiento de tumores mediante la aplicación de campos eléctricos importantes, los cuales no serían posibles con electrodos de menores dimensiones.

Las dimensiones anteriormente mencionadas corresponden a una forma de realización preferida de la invención, no obstante, el dispositivo de la presente invención puede ser construido a mayor o menor escala sin perjudicar las prestaciones ni la efectividad del mismo. Un dispositivo de la presente invención construido a mayores dimensiones producirán mayores lesiones al paciente durante la inserción del dispositivo, pero también será mayor el volumen del campo eléctrico generado, pudiendo así tratar tumores mayores. Inversamente, un dispositivo de menores dimensiones provocará menores lesiones al paciente, a expensas de un menor volumen de campo eléctrico generado. De esta manera, el dispositivo pude ser construido con dimensiones en función al tratamiento necesario o al tamaño de tumores a tratar.

Una ventaja importante del dispositivo de la presente invención radica en que el campo generado por los electrodos 4 envuelve el dispositivo y abarca una gran área cilindrica alrededor del mismo. Esto presenta un gran contraste con los dispositivos utilizados actualmente en el arte, en los cuales el campo generado se encuentra restringido únicamente al espacio entre electrodos. Así, el dispositivo de la presente invención permite abarcar un mayor volumen de tejido sujeto a electroporación mediante una única inserción, a diferencia de los dispositivos conocidos en el arte, que requieren una pluralidad de inserciones en distintos puntos del tejido para generar el campo necesario sobre el tejido a tratar.

Para una mejor interpretación del objeto de la presente invención, se explica el uso del dispositivo de la invención en diversos ensayos y los resultados experimentales obtenidos.

Modelo In-Vitro

El modelo de experimentación de dispositivos de electroquimioterapia en papas es un modelo que permite visualizar el campo eléctrico con gran precisión. Colocando el dispositivo de la presente invención sobre una papa y aplicando una serie de pulsos, se producirá la permeabilización de las células en la misma. Dicha permeabilización de las células permite la salida de peroxidasas, las cuales provocan un daño oxidativo sobre el tejido de la papa produciendo una coloración oscura en la misma. La utilidad de este modelo de experimentación radica en que dicha coloración oscura puede ser utilizada para determinar con gran exactitud el área efectivamente electroporada. Este modelo de experimentación es ampliamente utilizado para el diseño de electrodos debido a su simpleza y precisión. En la figura 7 se puede observar el resultado de una serie de experimentos sobre papas utilizando el dispositivo de la presente invención. En dichas figuras, el área efectivamente electroporada por los electrodos 4 corresponde a una sección transversal del campo eléctrico cilindrico generado (como se observa en la simulación de la Figura 3). Efectivamente, el volumen del campo eléctrico cilindrico generado coincide con el volumen de papa electroporada. En la figura 7, las imágenes a, b y c muestran el área electroporada utilizando 32, 24 y 16 pulsos eléctricos, respectivamente. La barra de escala en la figura 7a indica 1 cm.

En base a los experimentos realizados, la configuración óptima final para el uso del dispositivo de la presente invención es la aplicación de 32 pulsos de 100 microsegundos de duración y 300 V a una frecuencia de 10 Hz.

Haciendo referencia a la figura 6, se observa una forma de uso preferida del dispositivo objeto de la presente invención, en donde el dispositivo se inserta de modo de atravesar el tumor, haciendo pasar la aguja 3 por el centro del mismo. Una vez en posición, se aplica una pluralidad de pulsos eléctricos, generando así un campo eléctrico que permeabiliza el tejido dentro del su volumen o área de influencia.. La pluralidad de pulsos eléctricos está definida por una cantidad de pulsos, la duración de los pulsos (ms), la tensión o voltaje de los pulsos (V), y la frecuencia (Hz).

Dependiendo del tamaño del tumor a tratar, de ser necesario se puede repetir el procedimiento en distintas zonas del tumor, pero siempre utilizando los mismos parámetros eléctricos. Este procedimiento puede ser realizado con guía de imágenes (tomografía computada, resonancia magnética o ecografía) Modelo in-vivo El uso de animales con tumores espontáneos es un modelo que ha cobrado importancia en los últimos tiempos. Dicho modelo de experimentación posee numerosas ventajas respecto al modelo in-vitro anteriormente mencionado, las cuales se detallan a continuación. Los modelos in-vivo son de particular interés en la investigación oncológica.

El uso de pacientes caninos/felinos con neoplasias espontáneas constituye el modelo más apto para la comprobación de los ventajosos resultados obtenidos con la presente invención.

En primer lugar, los animales domésticos están naturalmente expuestos a factores carcinogénicos ambientales, por lo que los tumores que desarrollen presentarán similares características de heterogeneidad e interacciones tumor-estroma que poseen los tumores humanos. En los animales, los tumores muestran metástasis espontáneamente, y poseen resistencia a distintas modalidades terapéuticas. Adicionalmente, los animales poseen un sistema inmune intacto, desarrollado a través de los años y la exposición a distintos antígenos lo que permite estimar de forma más realista su respuesta al tratamiento.

En segundo lugar, el tamaño de los tumores en este tipo de animales permite desarrollar electrodos sin necesidad de miniaturizarlos, y el animal puede ser estudiado por métodos de imágenes convencionalmente utilizados en el ser humano. Los tratamientos a los que son candidatos están ampliamente difundidos y permiten comparar su efectividad con un tratamiento utilizando el dispositivo de la presente invención.

Adicionalmente, el hecho de que los animales sujetos a la experimentación sean cuidados por sus dueños, quienes los conocen, permite saber mucho más acerca del estado del animal. Por ejemplo se puede conocer el estado anímico, apetito, cambios en el carácter, además del hecho de que el dueño suele estar pendiente de su mascota y le brinda un cuidado adecuado.

Las diferencias entre los sujetos de experimentación pueden ser motivo de críticas de este modelo, pero ellas pueden desestimarse utilizando un número suficiente de pacientes para probar el tratamiento en cuestión. Las ventajas anteriormente mencionadas permiten afirmar que sujetos caninos o felinos con neoplasias espontáneas constituyen un modelo más apto para la experimentación del desempeño del dispositivo de la presente invención que la utilización de modelos en roedores.

Los experimentos en animales de compañía se equiparan a estudios de fase I y II en humanos.

Para el modelo de experimentación in-vivo del dispositivo de la presente invención, se han tratado perros con tumores espontáneos localizados en cavidad nasal. Usualmente, estos sujetos presentan una respuesta relativamente buena a la radioterapia. No obstante, el tratamiento con radioterapia presenta numerosos efectos adversos que no siempre son aceptados por el propietario. Un tratamiento utilizando el dispositivo de la presente invención presenta una serie de ventajas respecto de dicho método de radioterapia:

• Dichos tumores pueden ser evaluados por RMN,

• Dichos tumores son de muy difícil acceso por métodos convencionales,

• La fosa nasal presenta un orificio natural de acceso tumor

Los criterios de inclusión para los sujetos del modelo de experimentación in- vivo son:

• un diagnóstico previo confirmando la existencia de cáncer por histología, • el paciente debe ser un animal canino con tumor nasal evaluable por RMN que no posea otro tratamiento posible o el mismo sea rechazado por su dueño

• el paciente debe tener al menos un mes de expectativa de vida

Los tumores nasales en perros tienen un comportamiento muy agresivo, la expectativa de vida sin tratamiento es de 1,5 a 4, 1 meses. Si se realiza cirugía combinada con quimioterapia la expectativa alcanza de 3 a 6 meses (la cirugía sola no prolonga la expectativa de vida), y con radioterapia la misma es de 8 a 19 meses. De todos modos la radioterapia presenta una serie de efectos adversos no menores, entre ellos: mucositis, rinitis, descamación del hocico, queratoconjuntivitis y blefaritis que duran hasta 8 meses luego de del tratamiento. En caso de que se prolonguen más puede ser necesaria la esofagostomía o gastrostomía para la nutrición del animal. Los efectos adversos tardíos que pueden presentarse son: cataratas, queratoconjuntivitis, hemorragia uveal anterior, necrosis cerebral, convulsiones, degeneración del nervio óptico, osteonecrosis y fibrosis del área tratada. Estas complicaciones frecuentemente no tienen tratamiento.

Para el modelo de experimentación del dispositivo de la invención se reclutan 11 pacientes de los cuales 10 resultan evaluables. Para la experimentación del dispositivo en los pacientes, se realiza la estadificación previa de los pacientes y se realiza una RMN para registrar el estado inicial. En la imagen se mide la distancia máxima a insertar el electrodo sin comprometer estructuras nobles.

El procedimiento anestésico:

Premedicación con Xylacina 0.5 mg/kg, tramadol 2mg/kg, la inducción anestésica con propofol 3 mg/kg y el mantenimiento se realiza con anestesia inhalatoria con isofluorano 2-3% y bolo de fentanilo 2 mcg/kg, proporcionando un confort adecuado durante todo el tratamiento. Se le administran 0,1 mg/kg de meloxicam como tratamiento analgésico post tratamiento.

Se administra a criterio del veterinario tratante antibióticos según necesidad.

Una vez que el paciente se encuentra en plano anestésico se introduce el dispositivo de la invención por la fosa nasal que se va a tratar hasta la profundidad previamente establecida. Luego se administra una serie de pulsos eléctricos, 32 pulsos de 300V 100 microsegundos a 10 Hz. A continuación se rota el dispositivo 90° y se administra una nueva serie similar de pulsos eléctricos . Se extrae el electrodo 2 cm y se repite el procedimiento hasta que el mismo sea extraído completamente de la fosa nasal.

Se controlan los pacientes a los 30 días posteriores al tratamiento con una nueva RMN para evaluar la respuesta utilizando los criterios RESIST.

Del total de 11 pacientes, 10 resultan evaluables al final del ensayo. De ellos 2 (20%) alcanzan una respuesta completa, 7 (70%) alcanzan una respuesta parcial, y 1 (10%) permanece con enfermedad estable. El tiempo promedio de supervivencia luego del tratamiento es de 10,4 meses.

Se registran los efectos adversos. En particular, se registran edema del hocico, e incapacidad para ventilar por la fosa nasal tratada. Ambas complicaciones mejoran con la administración de AINEs, y remiten dentro de las 72 horas posteriores al tratamiento.

Como puede apreciarse en la imagen por resonancia magnética de la figura 8a, previo al tratamiento se evidencia en la fosa nasal izquierda una proliferación de tejido neoplásico. En la figura 8b puede apreciarse el resultado luego de 2 meses del único tratamiento. El paciente tratado continúa libre de enfermedad luego de 12 meses del tratamiento. De esta manera, se puede concluir que el dispositivo objeto de la presente invención es un dispositivo novedoso y eficiente para el tratamiento de tumores profundos, en particular para tumores de la cavidad nasal, con excelente capacidad para tratamiento de tumores en órganos internos. Se considera que este dispositivo resuelve la problemática mundial de poder utilizar la ECT para el tratamiento de tumores profundos sin necesidad de realizar una cirugía abierta para ello.