Diese neue Zubereitung hat eine verbesserte Stabilität und kann z. B. zur Prävention von Osteoporose, zur Behandlung von Vitamin D3-und/oder Calcium-Mangelzuständen, zur Prävention von Oberschenkelhalsfrakturen sowie zur Prävention der Pagetschen Krankheit verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine pharmazeutische Zuberei- tung, dadurch gekennzeichnet, daß 100 bis 1400 IU einer aktiven Form von Vitamin D3 und 1000 bis 4500 mg Tricalciumphosphat eingesetzt werden.

1000 bis 4500 mg Tricalciumphosphat entsprechen 360 bis 1640 mg Calcium.

Bevorzugt werden 200 bis 1200 IU, insbesondere 400 bis 1000 IU einer aktiven Form von Vitamin D3 eingesetzt. Weiterhin bevorzugt werden 1300 bis 4000 mg Tricalciumphosphat, insbesondere 1600 bis 3500 mg eingesetzt.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin eine pharmazeutische Zuberei- tung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine feste Zubereitung in Form von Pulver oder Granulaten handelt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zuberei- tung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine feste Zubereitung zur oralen täglichen Einmalapplikation, abgefüllt in Sachets oder Tabletten, handelt.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Suspension handelt, die aus Pulvern vor der Einnahme hergestellt werden.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwend- bare Arzneimittel.

Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine aktive Form von Vitamin D3 zusammen mit Tricalciumphosphat zu einem Kombinationspräparat verarbeitet werden können.

Tricalciumphosphat hat die Formel Ca3 (PO4) 2.

Als aktive Formen von Vitamin D3 sind insbesondere solche aktiven Vitamin D3-Formen bevorzugt, in denen die aktive Form eine Hydroxyl- gruppe in der 1a-Position trägt, z. B. 1a-Hydroxycholecalciferol, 1a, 25-Di- hydroxycholecalciferol, 1a, 24-Dihydroxycholecalciferol, 1a, 24,25-Tri- hydroxycholecalciferol, 1a-Hydroxy-24-oxocholecalciferol, 1a, 25-Di- hydroxy-24-oxo-cholecalciferol, 1 a, 25-Di hydroxy-cholecalciferol-26, 23 lacton, 1a, 25-Dihydroxy-cholecalciferol-26, 23-peroxylacton oder 26,26, 26,27, Ferner sind bevorzugt z. B. 25-Hydroxycholecalciferol, 24-Hydroxychole- calciferol, 24-Oxocholecalciferol, 24,25-Dihydroxycholecalciferol, 25- Hydroxy-24-oxo-cholecalciferol, 25-Hydroxycholecalciferol-26, 23-lacton oder 25-Hydroxycholecalciferol-26, 23-peroxylacton.

Ganz besonders bevorzugt ist la-Hydroxycholecalciferol. Dieses wird auch einfach Vitamin D3 oder Cholecalciferol genannt.

In der EP 0 413 828 und EP 0 702 954 sind bereits pharmazeutische Präparate genannt, die Kombinationen von Vitamin D3 und Calciumsalzen enthalten.

In EP 0 413 828 wird eine pharmazeutische feste Zubereitung einer aktiven Form von Vitamin D3 beansprucht, umfassend eine aktive Form von Vitamin D3, die in einem in einem organischen Lösungsmittel leicht töstichen Exzipienten dispergiert ist, und eine basische Substanz enthält.

Unter den basischen Substanzen wird Tricalciumphosphat nicht genannt.

Die basische Substanz dient zur Stabilisierung von Vitamin D3.

In EP 0 702 954 wird eine pharmazeutische Zubereitung beschrieben, die ein Calciumsalz, Vitamin D und wenigstens eine Bor-, Kupfer-oder Magnesiumverbindung, enthält. In der zur Osteoporose-Behandlung geeigneten Zusammensetzung können 1000 bis 2500 mg Calciumsalz, entsprechend 400 bis 1000 mg Calcium, enthalten sein.

Tricalciumphosphat ist als Calciumsalz nicht genannt.

Die genannten Bor-und Kupfer-Verbindungen könnten bei längerer Anwendung zu unerwünschten Nebenwirkungen führen.

Im japanischen Schutzrecht JP 05255095 wird eine Komposition beschrieben, die ein mikrokristallines Pulver von Calciumphosphat (Hydroxylapatit oder Calciumtriphosphat) und z. B. Vitamin D3 enthält. Der Gegenstand zielt jedoch auf die i. v.-Applikation und die Anwendung an Blutgefäßen ab.

Als Calciumquelle sind für den Fachmann aus dem Stand der Technik zusätzlich Calciumgluconat,-lactat,-citrat, dibasisches Calciumphosphat oder vorzugsweise Calciumcarbonat bekannt.

Im Vergleich zum Stand der Technik weist die erfindungsgemäße Zuberei- tung eine überraschende Stabilität auf.

Die Daten der Stabilitätsuntersuchung ist in Tabelle I am Beispiel einer Charge angegeben.

In EP 0 413 828 sind Ergebnisse von Stabilitätstests auf Seite 5 in Tabelle I offengelegt.

Überraschenderweise kann, im Gegensatz zu EP 0 413 828, die erfin- dungsgemäße Zusammensetzung ohne die Verwendung organischer Lösungsmittel, die das Ziel haben klebende Hilfsstoffe zu lösen, herstellt werden.

Im Vergleich zu dem nach 30 Tagen bei 40 °C und 75 % rel. Feuchte gemessenen Vitamin D3-Gehalt von 91 %, beschrieben in EP 0 413 828, Seite 5, weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung unter den

gleichen Meßbedingungen, allerdings nach 13 Wochen, noch einen Vitamin D3-Gehalt von 97 % auf.

Tabelle I Stabilität der Charge 41/95 ; hergestetit analog Beispiel 2 ChargenNr.Aussehen,GehaltAbbau-Wasser-Ca-pH- 41/95Geruch,Chole-produktegehalt [%] gehaltWert Geschmackcalciferol Chole- [g] I.U.]calciferol Start entspricht9180,5 % Tc. 1,60 1, 186,2 25°C/60% rel.Feuchte 13 Wochenentspricht8971 % Ts.1,641,196,2 26Wochenentspricht8791,3 % Tc. 1,771,196,3 0,9%Ts. 52Wochenentspricht8491,2 % Tc. 1,451,196,2 0,6% Ts. 30°C/60% rel.Feuchte 26Wochenentspricht8611,5 % Tc.1,771,186,2 0,6% Ts. 52Wochenentspricht8261,3 % Tc. 1, 411,196,2 0,6% Ts. 40°C/75% rel.Feuchte 13 Wochenentspricht890u.N.1,721,196,1 26Wochenentspricht7570,6% Tc. 1,821,196,2 u. N. : unter Nachweisgrenze Tc. : Transcholecalciferol Ts. : Tachysterol l. U. : internationale Ein- heit

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine aktive Form von Vitamin D3 und Tricalciumphosphat zusammen mit mindestens einem festen Träger-oder Hilfsstoff durch Mischen in eine geeignete Dosierungsform bringt.

Bevorzugt wird die aktive Form von Vitamin D3 in Form eines festen Konzentrates eingesetzt. Als Cholecalciferol-Konzentrate sind z. B.

Duphasol D3-1000@ dry stable oder Vitamin D3 Typ 100 CWSs bevorzugt.

Als Träger-und Hilfsstoffe (Bindemittel und/oder Viskositätserhöher) kommen in Frage z. B. Mannitol, Hydroxypropylcellulose, Lactose, Poly- vinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Gelatine, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextrin, Lactose, Sorbitol, Sucrose, Talk (Magnesiumsilicat Hydrat), Kaolin, gefälites Calciumcarbonat, Natriumchlorid, Titanoxid, Gummi Arabicum und/oder Xanthan Gummi.

Als Fließregulierungsmittel eignet sich z. B. Aerosil.

Weitere Träger-oder Hilfsstoffe können zugesetzt werden, wie z. B.

Bindemittel, Antioxidantien, Farbstoffe, Gleitmittel, Süßungsmittel und/oder Aromastoffe.

Bevorzugte Antioxidantien sind z. B. Butylhydroxytoluol (BHT), Propylgallat, Butylhydroxyanisol (BHA), Lecithin, a-Tocopherol, Hydrochinon, Octyl- gallat, Dodecylgallat, Isoamylgallat, Nordihydroguaialansäure, Guaianharz, a-Naphthylamin, Ethylprotocathecuat, Ascorbinsäure-stearinsäure-ester, Ascorbinsäurepalmitat, Cysteinhydrochlorid, Natriumsalz des Ascorbin- säurestearats, Thioglycerol oder Thiosorbitol.

Als Gleit-oder Schmiermittel sind bevorzugt z. B. Talk, Stärke, Magnesium- und Calciumstearat, Borsäure, Paraffin, Kakaobutter, Macrogol, Leucin oder Natriumbenzoat.

Als Süßungsmittel sind bevorzugt z. B. Aspartam oder Saccharin-Natrium, als Aromastoffe sind z. B. Zitronen-oder Orangenaroma bevorzugt.

Wie in Beispiel 1 angeführt, ist der Herstellungsgang dadurch gekenn- zeichnet, daß er, trotz hoher Anforderungen an die Gleichmäßigkeit der Verteilung des Wirkstoffes (siehe Beispiel 2 ; 20 ptg Cholecalciferol in 4,1 g Pulver pro Sachet) durch einfaches Mischen, und ohne Sprühgranulation, die kostenaufwendig ist und sich stabilitätsbeeinträchtigend auswirkt, auskommt.

Die neue pharmazeutische Zubereitung kann hergestellt werden, indem man eine aktive Form von Vitamin D3 und Tricalciumphosphat, zusammen mit mindestens einem festen Träger-oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Prävention von Osteoporose und Oberschenkelhalsfrakturen sowie bei der Behandlung von Vitamin D3-und/oder Calcium-Mangelzuständen sowie zur Prävention der Pagetschen Krankheit, eingesetzt werden. Als Träger- substanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die orale Applikation eignen und mit den Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie Lactose, Mannitol oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen oder Granulate bzw. Pulver, abgefüllt in Sachets zur Verwendung in Suspensionen.

Die Zubereitungen können Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Farb-und/oder Aromastoffe enthalten.

Die tägliche einmalige Dosierung von Vitamin-D3 und Tricalciumphosphat liegt vorzugsweise zwischen etwa 200 bis 1200 IU Vitamin D3 und 1200 bis 4000 mg Tricalciumphosphat, insbesondere zwischen etwa 400 bis 1000 IU Vitamin D3 und 1600 bis 3500 mg Tricalciumphosphat, ganz besonders zwischen etwa 700 bis 900 IU Vitamin D3 und 3200 bis 3500 mg Tri- calciumphosphat. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Ganz bevorzugte Dosierungen enthalten 400 IU Vitamin D3 und 1650 mg Tricalciumphosphat, bzw. die jeweils doppelte Menge, also 800 IU Vitamin D3 und 3300 mg Tricalciumphosphat.

Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vor- zugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleich- zeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen die Herstellung und die Zusammen- setzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung : Beispiel 1 : Cholecalciferol-Konzentrat und Sorbit werden gesiebt und in einem Trommelmischer 30 Minuten lang miteinander gemischt (Mischung a).

Tricalciumphosphat, kolloidales wasserfreies Silica, Hydroxypropyl- methylcellulose, Gummi Arabicum, Gelatine, Aspartam und Zitronenaroma werden gesiebt. Anschließend werden die Komponenten zusammen mit Mischung a in einem Trommelmixer 30 Minuten miteinander vermischt.

Die Mischung wird noch einmal gesiebt und anschließend noch einmal gemischt.

Alternativ kann das Mischen aller Komponenten auch in einem Schnell- mischer durchgeführt werden.

Beispiel 2 : Cholecalciferol-Konzentrat und Lactose werden gesiebt und in einem Trommelmischer 30 Minuten lang miteinander gemischt (Mischung a).

Tricalciumphosphat, kolloidales wasserfreies Silica, Hydroxypropyl- methylcellulose, Gummi Arabicum, Gelatine, Aspartam und Orangen- aroma werden gesiebt. Anschließend werden die Komponenten zusam-

men mit Mischung a in einem Trommelmixer 30 Minuten miteinander vermischt.

Die Mischung wird noch einmal gesiebt und anschtießend noch einmal gemischt.

Alternativ kann das Mischen aller Komponenten auch in einem Schnell- mischer durchgeführt werden.

Beispiel 3 Zusammensetzung eines Pulvers, abgefüllt in ein Sachet, für eine orale Suspension, das 1,2 g Calcium und 20 lig Vitamin D3 enthält : Cholecalciferol-Konzentrat* 8,0 mg Sorbit 227 mg Tricalciumphosphat** 3300,0 mg Kolloidales wasserfreies Silica 130,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 150,0 mg Gummi Arabicum Saccharin Natriumsalz natürliches Zitronenaroma 100,0 mq 4100,0 mg * entspricht 800 IU Choelcalciferol ** entspricht Beispiel 4 Zusammensetzung eines Pulvers, abgefüllt in ein Sachet, für eine orale Suspension, das 0,6 g Calcium und 10 ; j. g Vitamin D3 enthält : Cholecalciferol-Konzentrat* 4,0 mg Sorbit Tricalciumphosphat** Kolloidales wasserfreies Silica 65,0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 75,0 mg Gummi Xanthan 87,0 mg Saccharin Natriumsalz 5,0 mg natürliches Zitronenaroma 50, 0 ma 2050,0 mg * entspricht 400 IU Choelcalciferol ** entspricht 0,6 g Calcium Beispiel 5 Zusammensetzung einer Suspension, die 1,2 g Calcium und 20 p. g Vitamin D3 enthält : Cholecalciferol-Konzentrat* 8,0 mg Sorbit 227 mg Tricalciumphosphat** 3300,0 mg Kolloidales wasserfreies Silica 130,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 150,0 mg Gummi Arabicum 175,0 mg Saccharin Natriumsalz natürliches Zitronenaroma 100,0 mg gereinigtes Wasser 10 ml * entspricht 800 IU Choelcalciferol ** entspricht 1,2 g Calcium