Acetylsalicylsäure-haltige, im Wesentlichen wasserfreie pharmazeutische

Zusammensetzungen

Die vorliegende Erfindung betrifft eine im Wesentlichen wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Kombination der Komponenten

Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon (Komponente (A)), wenigstens einen C^-aliphatischen, einwertigen Alkohol (Komponente (B)), wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol (Komponente (C)), wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen (Komponente (D)), und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n).

Acetylsalicylsäure (ASS) ist unter dem Namen "Aspirin" bekannt und wird seit langem als Wirkstoff gegen unterschiedliche medizinische Indikationen eingesetzt. ASS wird beispielsweise als Analgetikum, Antipyretikum, Antiphlogistikum eingesetzt. Zudem eignet sich ASS zur Herzinfarktprophylaxe, zur Behandlung von Angina pectoris und zur Prävention ischämischer Schlaganfälle.

Acetylsalicylsäure weist mit ihrer acetylierten Phenol-Funktion eine Ester-Bindung auf, die zwar in trockener Umgebung und in kristalliner Form der ASS stabil, dagegen jedoch in feuchter Umgebung wie z.B. in einer wässrigen Lösung empfindlich gegen Hydrolyse ist.

Wasserhaltige pharmazeutische Zusammensetzungen, die ASS als Wirkstoff enthalten, werden z.B. in WO 01/03774 A2, WO 03/041743 A1 , DE 27 21 831 A1 und EP 0 784 975 A1 beschrieben.

In Gegenwart von Wasser kann es jedoch aufgrund der unzureichenden Hydrolyse- Stabilität von ASS zu einer Spaltung von ASS in Salicylsäure und Essigsäure kommen, was einen weitestgehenden Verlust der pharmakologischen Wirksamkeit

BESTÄTIGUNGSKOPIE von ASS zur Folge hat. Diese Hydrolyse-Reaktion kann zudem durch

Wärmeeinwirkung beschleunigt werden.

Im Stand der Technik bekannte halbfeste oder flüssige Darreichungsformen der Acetylsalicylsäure zeigen daher üblicherweise eine unzureichende Hydrolyse- Stabilität, insbesondere über einen längeren Zeitraum. In EP 0 803 254 A1 werden ASS-haltige alkoholische Lösungen beschrieben. Aus US 4,126,681 , US 4,219,548 und EP 1 009 410 B1 sind Lösungen von Acetylsalicylsäure mit wasserfreien organischen Lösungsmitteln bekannt. Aus EP 0 055 635 A1 sind ASS-haltige Gel- Zusammensetzungen bekannt.

ASS wird daher zumeist in fester Form appliziert, z.B. in Form von Tabletten, Retard- Kapseln oder als Granulat zur Einnahme. Solche festen Darreichungsformen wie z.B. Tabletten werden z.B. in EP 0 140 203 A2 beschrieben. Üblicherweise werden solche festen, ASS-haltige Darreichungsformen oral verabreicht.

Jedoch weist auch die orale Applikationsroute die vorstehend angeführten Nachteile auf, da auch oral verabreichte ASS aufgrund ihrer unzureichenden Hydrolyse- Stabilität einer raschen Hydrolyse unterliegt. Die orale Verfügbarkeit von ASS in festen Tabletten-Zusammensetzungen liegt daher bei nur etwa 50%. Zudem kann das freigesetzte Abbauprodukt Salicylsäure zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie z.B. zu schwerwiegenden Magenblutungen führen.

Zudem ist schon seit langem bekannt, dass die galenische Verarbeitung des

Wirkstoffs ASS, insbesondere in feste Darreichungsformen, oftmals zu

verschiedenen Kondensationsprodukten der Acetylsalicylsäure wie z.B.

Acetylsalicylsäureanhydrid führt, was u.a. ebenfalls zu einer Verringerung der pharmakologischen Wirksamkeit von ASS führt.

Es besteht daher ein Bedarf an ASS-haltigen pharmazeutischen

Zusammensetzungen, die die vorstehend genannten Nachteile nicht aufweisen. Eine Aufgabe der Erfindung bestand daher darin, neue pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere in halbfester oder flüssiger Darreichungsform, insbesondere zur topischen Anwendung, zur Verfügung zu stellen, die ASS als Wirkstoff enthalten und Vorteile gegenüber Zusammensetzungen des Standes der Technik aufweisen. Insbesondere bestand eine Aufgabe der Erfindung darin, ASS- haltige pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer stabilen Lösung oder eines stabilen Gels zur Verfügung zu stellen. Diese pharmazeutischen

Zusammensetzungen sollten sich insbesondere durch eine Langzeitstabilität der darin enthaltenen Acetylsalicylsäure gegenüber Hydrolyse in ihre Abbauprodukte auszeichnen.

Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung der erfindungsgemäßen, im

Wesentlichen wasserfreien pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Kombination der Komponenten (A) bis (D):

(A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon,

(B) wenigstens einen C2-4-aliphatischen, einwertigen Alkohol,

(C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol,

(D) wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n), gelöst.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine im Wesentlichen wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Kombination der Komponenten (A) bis (D):

(A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon,

(B) wenigstens einen C^-aliphatischen, einwertigen Alkohol, (C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol,

(D) wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n)

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere in halbfester oder flüssiger Darreichungsform wie in Form einer Lösung oder eines Gels, dadurch auszeichnet, dass die darin enthaltene Komponente (A) über einen längeren Zeitraum von 6 Monaten auch bei Raumtemperatur stabil gegenüber Hydrolyse in ihre

Abbauprodukte, d.h. vor allem in Salicylsäure und Essigsäure ist, und es daher zu keiner Verringerung der pharmakologischen Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere bei topischer Anwendung, auch über einen längeren Zeitraum der Lagerung kommt.

Unter dem Begriff "stabil" bzw. "Stabilität" versteht man im Sinne dieser Erfindung, dass sich die erfindungsgemäße pharmazeutischen Zusammensetzung dadurch auszeichnet, dass die darin enthaltene Komponente (A) über einen Zeitraum von 6 Monaten stabil gegenüber Hydrolyse in ihre Abbauprodukte ist, d.h. vor allem stabil gegenüber einer Hydrolyse in Salicylsäure und Essigsäure, ist. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung nach einer Dauer von 6 Monaten bei Raumtemperatur noch wenigstens 85%, besonders bevorzugt noch wenigstens 90%, ganz besonders bevorzugt noch wenigstens 95%, insbesondere noch wenigstens 98%, der anfänglich darin enthaltenen Menge der Komponente (A).

Unter dem Begriff "im Wesentlichen wasserfrei" versteht man im Sinne dieser Erfindung, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen Wasser-Gehalt von höchstens 5 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 2 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 0,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 0,1 Gew.-%, insbesondere von höchstens 0,05 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von wenigstens 0,01 Gew.-% aufweist, jeweils bezogen auf das

Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die Bestimmung des Wasser-Gehalts kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise mittels Karl-Fischer-Titration.

Als pharmakologisch wirksame Komponente (A) liegt Acetylsalicylsäure (ASS) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder ein physiologisch verträglicher Ester davon in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor. Dem Fachmann ist klar, dass es sich bei Acetylsalicylsäure um 2-Acetoxybenzoesäure handelt.

Unter dem Begriff der physiologisch verträglichen Salze der Acetylsalicylsäure versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Physiologisch verträgliche Salze der Acetylsalicylsäure umfassen Salze mit Kationen oder Basen, in denen Acetylsalicylsäure vorzugsweise durch Deprotonierung der Carboxyl- Funktion als Anion mit wenigstens einem anorganischen oder organischen, vorzugsweise anorganischen, Kation, als Gegenion vorliegt. Besonders bevorzugt sind Metallsalze, ganz besonders bevorzugt die Salze der Alkali- und

Erdalkalimetalle, d.h. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium-Salze. Insbesondere bevorzugt sind (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze der Acetylsalicylsäure. Physiologisch verträgliche Salze der Acetylsalicylsäure sind vorzugsweise aber auch Salze mit basischen Verbindungen wie mit Ammoniumsalzen [NH _n R4 _-n ] ⁺ , worin n = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen verzweigten oder unverzweigten C-i-e-Alkyl-Rest steht oder Salze mit protonierten oder C _1-8 -alkylierten Aminosäuren, vorzugsweise Lysin oder Arginin.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Esters der Acetylsalicylsäure versteht man im Sinne dieser Erfindung vorzugsweise labile, d.h. Hydrolyseempfindliche Ester der Acetylsalicylsäure, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Dabei ist die

Carboxyl-Funktion der Acetylsalicylsäure mit einem ggf. mit wenigstens einer NH ₂ - Gruppe substituierten C _1-8 -Alkanol, vorzugsweise mit einem ggf. mit wenigstens einer NH2-Gruppe substituierten d-4-Alkanol verestert. Besonders bevorzugte C- - Alkanole sind C^-Alkanole ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Aminomethanol, Ethanol, Aminoethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso- Butanol und tert.-Butanol. Vorzugsweise liegt Acetylsalicylsäure (ASS) als pharmakologisch wirksame

Komponente (A) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.

Vorzugsweise liegt die Komponente (A) in der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter von 2 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von 3 bis 7 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 4 bis 6 Gew.-%, insbesondere von 4,5 bis 5,5 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (A) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 7 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 6 Gew.-%, insbesondere von höchstens 5,5 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der

Zusammensetzung.

Als Komponente (B) liegt wenigstens ein C _2- 4-aliphatischer, einwertiger Alkohol in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.

Der Ausdruck "C2-4-aliphatischer, einwertiger Alkohol" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte, verzweigte oder unverzweigte, C^-aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4, d.h. 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein Kohlenstoffatom eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe trägt, d.h. einwertige C2-4- Alkanole. Bevorzugt ist der C-2-4-aliphatische, einwertige Alkohol aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol und tert- Butanol ausgewählt. Ein besonders bevorzugter C^-aliphatischer, einwertiger Alkohol ist Ethanol. Ganz besonders bevorzugt ist im Wesentlichen wasserfreies, Ethanol, d.h. reinstes Ethanol mit einem Ethanol-Gehalt von wenigstens 99,5%, vorzugsweise von wenigstens 99,8%.

Vorzugsweise liegt die Komponente (B) in der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, bevorzugter von 15 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt von 18 bis 32 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere von 21 bis 28 Gew.-%, vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (B) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von wenigstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von wenigstens 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von wenigstens 18 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 20 Gew.-%, insbesondere von wenigstens 21 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von wenigstens 23 Gew.-% vor.

Als Komponente (C) liegt wenigstens ein zumindest zweiwertiger Alkohol in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.

Der Ausdruck "zumindest zweiwertiger Alkohol" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische und cyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, d.h. aliphatische und cycloaliphatische Reste, wobei zumindest zwei unterschiedliche Kohlenstoffatome dieser Reste jeweils eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe tragen. Gegebenenfalls kann ein Kohlenstoffatom dieser aliphatischen und cycloaliphatischen Reste durch die Gruppierung -0-C(=0)- ersetzt sein. Aliphatische Kohlenwasserstoffreste können verzweigt oder unverzweigt sein. Neben zweiwertigen Alkoholen, d.h. Alkandiolen und Cycloalkandiolen sind aber auch mehrwertige Alkohole (Polyole) mit mehr als zwei OH-Funktionen, d.h. z.B. drei-, vier- oder fünf-wertige Alkohole, in denen drei, vier oder fünf unterschiedliche Kohlenstoffatome jeweils eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe tragen, von diesem Ausdruck umfasst. Cycloaliphatische, zumindest zweiwertige Alkohole weisen vorzugsweise 3 bis 10, d.h. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome als Ringglieder auf, sind also zumindest zweiwertige C-3-ιο- cycloaliphatische Alkohole. Beispiele für zumindest zweiwertige C3-io- cycloaliphatische Alkohole sind Zuckeralkohole, vorzugsweise Sorbitol oder Inositol. Aliphatische, zumindest zweiwertige Alkohole weisen vorzugsweise 2 bis 24, d.h. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 oder 24

Kohlenstoffatome als Kettenglieder auf, sind also zumindest zweiwertige C2-24- aliphatische Alkohole. Bevorzugt sind zumindest zweiwertige C^-e-aliphatische Alkohole mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen als Kettengliedern. Zumindest zweiwertige C2-24-aliphatische Alkohole sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glykol (1 ,2-Ethandiol), 1 ,2-Propandiol (Propylenglykol), 1 ,3-Popandiol, 1 ,2- Butandiol, 1 ,3-Butandiol, 1 ,4-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1 ,2-Pentandiol und Glycerin (1 ,2,3-Propantriol). Ist ein zumindest zweiwertiger C2-24-aliphatischer Alkohol zumindest einfach mit einer gegebenenfalls mit OH-substituierten Fettsäure wie z.B. Hydroxystearylsäure verestert, so ist formal ein Kohlenstoffatom des resultierenden zumindest zweiwertigen C^^-aliphatischen Alkoholes durch die durch die

Esterbindung gebildete Gruppierung 0-C(=0) ersetzt, wie z.B. im zumindest zweiwertigen C^^-aliphatischen Alkohol Propylenglykol Hydroxystearat. Bevorzugt sind aliphatische, vorzugsweise C^-e-aliphatische, zumindest zweiwertige Alkohole als Komponente (C) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Besonders bevorzugt sind aliphatische, vorzugsweise C _2- 8-aliphatische, zweiwertige Alkohole als Komponente (C) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Ganz besonders bevorzugt sind Glykol, 1 ,2-Propandiol und 1 ,3-Propandiol. Insbesondere bevorzugt ist 1 ,2-Propandiol (Propylenglykol).

Vorzugsweise liegt die Komponente (C) in der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, bevorzugter von 15 bis 35 Gew.-%, besonders bevorzugt von 18 bis 32 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere von 21 bis 28 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (C) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von wenigstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von wenigstens 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von wenigstens 18 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 20 Gew.-%, insbesondere von wenigstens 21 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von wenigstens 23 Gew.-% vor.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegen die Komponenten (B) und (C) in einem relativen

Gewichtsverhältnis von 5:1 bis 1 :5, vorzugsweise von 3:1 bis 1 :3, besonders bevorzugt von 2:1 bis 1 :2, ganz besonders bevorzugt von 1 ,5:1 bis 1 :1 ,5,

insbesondere von 1 :1 in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.

Die Komponenten (B) und (C) dienen vorzugsweise als Lösungsmittel für die

Komponente (A) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Als Komponente (D) liegt wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen, vorzugsweise wenigstens ein Zuckerersatzstoff, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.

Vorzugsweise bewirkt Komponente (D) eine Stabilisierung der in der

erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen Komponente (A).

Zuckerersatzstoffe weisen eine Süßkraft auf, die wesentlich höher als die Süßkraft von Saccharose ist. Erfindungsgemäß eingesetzte Zuckerersatzstoffe weisen vorzugsweise eine Süßkraft auf, die zumindest achtfach so hoch wie die von

Saccharose ist. Zuckeraustauschstoffe weisen dagegen eine Süßkraft auf, die in der Größenordnung von Saccharose oder darunter liegt. Zuckeraustauschstoffe sind z.B. Zuckeralkohole und Fructose.

Vorzugsweise ist der Zuckerersatzstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin, Acesulfam, Dulcin, Miraculin, Suosan, Steviosid (Stevia) und deren physiologisch verträglichen Salze. Besonders bevorzugt ist der Zuckerersatzstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin, Acesulfam, Stevia und deren physiologisch verträglichen Salze.

Vorzugsweise ist der Zuckeraustauschstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Xylit, Lactit, Sorbit, Isosorbit, Mannit, Isomalt, Maltit, Fructose und deren physiologisch verträglichen Salze.

Unter dem Begriff der physiologisch verträglichen Salze der vorstehend genannten Zuckeraustauschstoffe und Zuckerersatzstoffe versteht man im Sinne dieser

Erfindung Salze, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Physiologisch verträgliche Salze der

Zuckeraustauschstoffe und Zuckerersatzstoffe umfassen Salze mit Kationen, vorzugsweise anorganischen oder organischen Kationen, oder Basen. Besonders bevorzugt sind Metallsalze und Ammoniumsalze, ganz besonders bevorzugt die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle, d.h. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium-Salze.

Ein besonders bevorzugter Zuckerersatzstoff als Komponente (D) ist Saccharin oder dessen physiologisch verträglichen Salze, insbesondere dessen Natrium-, Kalium-, oder Calcium-Salze. Ein ganz besonders bevorzugter Zuckerersatzstoff als

Komponente (D) ist Saccharin, welches nicht in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze vorliegt, d.h. Saccharin in salzfreier Form.

Vorzugsweise liegt die Komponente (D) in der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 5,5 Gew.-%, bevorzugter von 0,2 bis 5,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,5 bis 4,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 0,7 bis 4 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 3 Gew.-% vor, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (D) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 5,5 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 5,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 4,5 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 4 Gew.-%, insbesondere von höchstens 3 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von höchstens 2,5 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Vorzugsweise liegt Komponente (A) in einer höheren Menge an Gew.-% als die Komponente (D) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegen die Komponenten (A) und (D) in einem relativen

Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 1 :1 , vorzugsweise von 8:1 bis 1 :1 , besonders bevorzugt von 5:1 bis 1 :1 , ganz besonders bevorzugt von 2:1 bis 1 :1 , insbesondere von 1 ,5:1 bis 1 :1 in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße

Zusammensetzung eine Kombination der Komponenten (A) bis (D): (A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon, vorzugsweise

Acetylsalicylsäure, in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

(B) wenigstens einen C^-aliphatischen, einwertigen Alkohol, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol, iso-Butanol und tert.-Butanol, in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

(C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol, vorzugsweise

wenigstens einen zumindest zweiwertigen C2-8-aliphatischen Alkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glykol (1 ,2-Ethandiol), 1 ,2- Propandiol (Propylenglykol), 1 ,3-Popandiol, 1 ,2-Butandiol, 1 ,3- Butandiol, 1 ,4-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1 ,2-Pentandiol und Glycerin

(1 ,2,3-Propantriol), in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

(D) wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zuckerersatzstoffen und Zuckeraustauschstoffen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin, Acesulfam, Dulcin, Miraculin, Suosan, Steviosid (Stevia), Xylit, Lactit, Sorbit, Isosorbit, Mannit, Isomalt, Maltit, Fructose und deren physiologisch verträglichen Salze, besonders bevorzugt wenigstens ein Zuckerersatzstoff, in einer Menge von 0,1 bis 5,5 Gew.- %, vorzugsweise von 0,2 bis 5,0 Gew.-%, jeweils auf das

Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n). Alle Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung addieren sich immer auf 100 Gew.-%. Addieren sich die Komponenten (A) bis (D) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht auf 100 Gew.-%, so umfasst die erfindungsgemäße

Zusammensetzung einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n), so dass sich insgesamt alle Komponenten der

Zusammensetzung auf 100 Gew.-% addieren.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (E) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) vor

(I). worin k für 0 oder 1 , vorzugsweise für 1 steht,

R ¹ für H, für einen Ci _-8 -aliphatischen Rest oder für einen C(=0)-Ci. ₈ - aliphatischen Rest steht, und

R ² für einen C-i _-8 -aliphatischen Rest oder für einen C(=0)-Ci-8- aliphatischen Rest steht.

Die Komponente (E) dient vorzugsweise als weitere Lösungsmittel-Komponente für die Komponente (A) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Der Ausdruck "C _1-8 -aliphatischer Rest " im Zusammenhang mit der Komponente (E) umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte, verzweigt oder

unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen als Kettengliedern. Bevorzugt ist der d _-8 -aliphatische Rest aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl und umfasst. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl.

Vorzugsweise ist die Komponente (E) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykoldiethylether,

Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykoldimethylether,

Diethylenglykolmethylethylether, Diethylenglykolmethyletheractetat,

Diethylenglykolethyletheractetat Ethylenglykolmonoethylether,

Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykoldiethylether,

Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykolmethyletheractetat,

Ethylenglykolethyletheractetat. Besonders bevorzugt ist

Diethylenglykolmonoethylether.

Vorzugsweise liegt die Komponente (E) in der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugter von 7 bis 19 Gew.-%, besonders bevorzugt von 9 bis 18 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 10 bis 16 Gew.-%, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (E) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von wenigstens 5 Gew.-%, vorzugsweise von wenigstens 7 Gew.-%, besonders bevorzugt von wenigstens 10 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 12 Gew.-%, insbesondere von wenigstens 14 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der

Zusammensetzung.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (F) wenigstens ein Fettalkohol vor.

Der Ausdruck "Fettalkohol" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder unverzweigt sein können, mit 7 bis 35 Kohlenstoffatomen, d.h. mit 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34 oder 35 Kohlenstoffatomen als Kettengliedern, wobei zumindest ein, vorzugsweise genau ein, Kohlenstoffatom eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe trägt, d.h.

vorzugsweise einwertige C ₇ -35-Alkanole, C _7- 35-Alkenole und C _7- 35-Alkinole. Ein besonders bevorzugter C _7- 35-aliphatischer Rest ist ein C^s-aliphatischer Rest, wobei zumindest ein, vorzugsweise genau ein, Kohlenstoffatom dieses Restes eine OH-Funktion als Alkohol-Gruppe trägt. Ein besonders bevorzugter Fettalkohol ist eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (II)

(II). worin R ³ für H steht und R ⁴ für einen vorzugsweise verzweigten C6-34-aliphatischen Rest steht, d.h. für einen C^-Alkyl-, C6-34-Alkenyl- oder C6-34-Alkinyl-Rest, vorzugsweise für einen C^-Alkyl-Rest, steht.

Besonders bevorzugt steht R ⁴ für CHR ^4a R ^4b , wobei R ^4a für einen C3-io-aliphatischen Rest, d.h. für einen C3-io-Alkyl-, C3-io-Alkenyl- oder Ca^o-Alkinyl-Rest, vorzugsweise für einen C3-io-Alkyl-Rest steht, besonders bevorzugt für einen C3-io-Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1- Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo- Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 1-Heptyl, 2-Heptyl, 1-Octyl, 2-Octyl, 1-Nonyl. 2-Nonyl, 1- Decyl und 2-Decyl steht, und wobei R ^4b für einen C _3-2 4-aliphatischen Rest steht, d.h. für einen C2-24-Alkyl-, C _3-2 4- Alkenyl- oder C3-24-Alkinyl-Rest, vorzugsweise für einen C3-24-Alkyl-Rest, steht, besonders bevorzugt für einen C _3- i ₀ -Alkyl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, 1 -Hexyl, 2-Hexyl, 1-Heptyl, 2-Heptyl, 1-Octyl, 2-Octyl, 1- Nonyl, 2-Nonyl, 1 -Decyl, 2-Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl,

Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl, Henicosyl, Docosyl, Tricosyl und Tetracosyl. Ganz besonders bevorzugt ist die Komponente (F) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol, Stearyalkohol und 2- Octyldocecanol. Insbesondere bevorzugt ist 2-Octyldocecanol.

Vorzugsweise liegt die Komponente (F) in der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, bevorzugter von 6 bis 14 Gew.-%, besonders bevorzugt von 7 bis 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 8 bis 12 Gew.-%, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (F) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 15 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 14 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 12 Gew.-%, insbesondere von höchstens 10 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der

Zusammensetzung.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (G) wenigstens ein nicht-ionischer Lösungsvermittler vor.

Die Komponente (G) dient vorzugsweise als Emulgator und umfasst vorzugsweise nicht-ionische Tenside. Emulgatoren werden vorzugsweise in solchen Mengen beigegeben, dass sie ein gleichmäßiges Vermischen der Komponenten der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Zusammensetzung ermöglichen.

Vorzugsweise werden nichtionische Lösungsvermittler als Komponente (G) für die pharmazeutische Zusammensetzung verwendet, die Glycerinester,

Polyoxyethylenglycerinether, Polyglycerinfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Sorbitanester, vorzugsweise Sorbitanstearate, besonders bevorzugt

Sorbitanmonostearate, Polyoxyethylensorbitanester, vorzugsweise

Polyoxyethylensorbitanoleate, besonders bevorzugt

Polyoxyethylensorbitanmonooleate, Polyethylenglykole und Polyethylenglykol- Derivate umfassen. Bevorzugte Polyethylenglykole haben die allgemeine Formel (IV)

H-(0-CH ₂ CH ₂ )i-OH (IV), worin

I für 4 bis 1000, vorzugsweise 100 bis 800, besonders bevorzugt 200 bis 600, steht.

Bevorzugte Polyethylenglykole-Derivate haben die allgemeine Formel (V) HO-R ⁵ -C(=0)-(0-CH ₂ CH ₂ )m-OR ⁶ (V), worin m für 4 bis 1000, vorzugsweise 100 bis 800, besonders bevorzugt 200 bis 600, steht, und R ⁵ für (CH ₂ )i _-30 , vorzugsweise (CH ₂ ) _4-25 , besonders bevorzugt (CH ₂ )8- ₂ o, steht, und

R ⁶ für CH ₂ -(CHOH)-CH ₂ OH steht.

Eine besonders bevorzugte Komponente (G) ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykolen der allgemeinen Formel (IV) mit I = 200 bis 600und Polyethylenglykol-Derivaten der allgemeinen Formel (V) mit m = 200 bis 600. Eine besonders bevorzugte Komponente (G) ist

Polyethylenglykolglycerolhydroxystearat (Macrogol-Glycerolhydroxystearat).

Vorzugsweise liegt die Komponente (G) in der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, bevorzugter von 6 bis 14 Gew.-%, besonders bevorzugt von 7 bis 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 8 bis 12 Gew.-%, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (G) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 15 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 14 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 12 Gew.-%, insbesondere von höchstens 10 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Kombination der Komponenten (A) bis (G):

(A) Acetylsalicylsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträglichen Ester davon, vorzugsweise

Acetylsalicylsäure, in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

(B) wenigstens einen C2-4-aliphatischen, einwertigen Alkohol, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol, iso-Butanol und tert.-Butanol, besonders bevorzugt Ethanol, in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

(C) wenigstens einen zumindest zweiwertigen Alkohol, vorzugsweise

wenigstens einen zumindest zweiwertigen C^-e-aliphatischen Alkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glykol (1 ,2-Ethandiol), 1 ,2- Propandiol (Propylenglykol), 1 ,3-Popandiol, 1 ,2-Butandiol, 1 ,3- Butandiol, 1 ,4-Butandiol, 2,3-Butandiol, 1 ,2-Pentandiol und Glycerin (1 ,2,3-Propantriol), besonders bevorzugt Propylenglykol, in einer Menge von 10 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 15 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

(D) wenigstens einen Zuckerersatzstoff, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin, Acesulfam, Stevia und deren physiologisch verträglichen Salze, besonders bevorzugt Saccharin oder dessen physiologisch verträglichen Salze, ganz besonders bevorzugt Saccharin, in einer Menge von 0,1 bis 5,5 Gew.-%, vorzugsweise von 0,2 bis 5,0 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

(E) wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin k für 0 oder 1 , vorzugsweise für 1 steht,

R ¹ für H, für einen Ci _-8 -aliphatischen Rest oder für einen

aliphatischen Rest steht, und

R ² für einen Ci. ₈ -aliphatischen Rest oder für einen C(=0)-Ci-8- aliphatischen Rest steht, in einer Menge von 5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 7 bis 19 Gew.- %, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

(F) wenigstens einen Fettalkohol der allgemeinen Formel (II), worin

R ³ für H steht und R ⁴ für einen vorzugsweise verzweigten Ce-3 - aliphatischen Rest steht, in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise von 6 bis 14 Gew.- %, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung,

(G) wenigstens einen nicht-ionischen Lösungsvermittler ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbitanester, vorzugsweise Sorbitanstearate, besonders bevorzugt Sorbitanmonostearate,

Polyoxyethylensorbitanester, vorzugsweise

Polyoxyethylensorbitanoleate, besonders bevorzugt

Polyoxyethylensorbitanmonooleate, Polyethylenglykole, vorzugsweise Polyethylenglykole der allgemeinen Formel (IV), und Polyethylenglykol- Derivate, vorzugsweise Polyethylenglykol-Derivate der allgemeinen Formel (V), in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise von 6 bis 14 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n).

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (H) wenigstens ein cyclisches Oligosaccharid vor.

Vorzugsweise bewirkt die Komponente (H) eine zusätzliche Stabilisierung der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen Komponente (A) und/oder eine zusätzliche Stabilisierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen

Zusammensetzung.

Als Komponente (H) liegt vorzugsweise wenigstens ein cyclisches Oligosaccharid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a-, ß- und γ-Cyclodextrinen vor, deren OH-Funktionen gegebenenfalls verestert oder verethert vorliegen können, d.h.

vorzugsweise mit einem C(=O)-Ci _-8 -aliphatischen oder d-e-aliphatischen Rest substituiert sein können, wobei der Ci-s-aliphatische Rest ggf. jeweils wiederum mit wenigstens einer OH-Gruppe substituiert sein kann.

Der Ausdruck "Ci _-8 -aliphatischer Rest " im Zusammenhang mit der Komponente (H) umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte, verzweigt oder

unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen als Kettengliedern. Bevorzugt ist der Ci-e-aliphatische Rest aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl und umfasst. Besonders bevorzugt sind Methyl und Ethyl. Besonders bevorzugte a-, ß- und γ-Cyclodextrine als Komponente (H) sind Methyl-ß- Cyclodextrin, Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin, Acetyl-ß-Cyclodextrin, Diacetyl-ß- Cyclodextrin, Triacetyl-ß-Cyclodextrin, Acetyl-a-Cyclodextrin, Diacetyl-a-Cyclodextrin, Triacetyl-a-Cyclodextrin, Acetyl-y-Cyclodextrin, Diacetyl-y-Cyclodextrin und Triacetyl- γ-Cyclodextrin. Ganz besonders bevorzugt ist Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin.

Vorzugsweise liegt die Komponente (H) in der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, bevorzugter von 4 bis 16 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 15 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 8 bis 12 Gew.-% vor, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (H) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 20 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 13 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 1 1 Gew.-%, insbesondere von höchstens 10 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der

Zusammensetzung.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (I) wenigstens ein Öl, vorzugsweise ein Pflanzenöl vor, welches aus Pflanzen oder Pflanzenteilen extrahiert werden kann. Vorzugsweise liegt als

Komponente (I) ein ätherisches Öl vor. Besonders bevorzugt liegt als Komponente (I) wenigstens ein Öl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anethol enthaltendes ätherisches Öl aus Ravensara anisata, trans-Anethol enthaltendes ätherisches Anisöl aus dem Anis (Pimpinella anisum), trans-Anethol enthaltendes ätherisches Öl aus dem Sternanis (lllicum verum), Fenchelöl (süß) (Foeniculum vulgare),

Phenylethylmethylether enthaltenes Pandanusöl (Pandanus odoratissimus), Fagara- Öl (Szechuan-Pfeffer, Callophyllum inophyllum lam.), Muskatnuss-Öl (Myristica fragrans), Sojaöl, Olivenöl, Kokosnussöl, Sesamöl, Mandelöl und Walöl. Ganz besonders bevorzugt liegt als Komponente (I) Anethol enthaltendes ätherisches Öl aus Ravensara anisata vor. Vorzugsweise liegt die Komponente (I) in der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung in einer Ivlenge von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter von 2 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von 3 bis 6 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 4 bis 5 Gew.-% vor, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die Komponente (I) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 6 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere von höchstens 4 Gew.% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der

Zusammensetzung.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (J) wenigstens ein Zucker vor. Als Zucker kommen Mono-, Di-, Oligo- und/oder Polysaccharide in Frage, wie beispielsweise Erythrose, Threose, Xylose, Arabinose, Galactose, Raffinose, Lyxose, Ribose, Allose, Altrose, Glucose,

Mannose, Gulose, Idose, Talose, Psicose, Fructose, Sorbose, Tagatose, Fucose, Sucrose (Saccharose), Lactose, Maltose, Trehalose, Chitin oder Cellobiose.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt neben ASS wenigstens ein weiterer physiologisch verträglicher und pharmakologisch wirksamer Wirkstoff als Komponente (K) vor. Vorzugsweise ist dieser ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dexpanthenol, Codeinphosphat, Paracetamol, Phenacetin, Propyphenazon, Butalbital, Salicylamid, Ethenzamid, Aluminiumglycinat, basisches Magnesiumcarbonat, Coffein,

Phenobarbital, Pentobarbital, Cyclobarbital, Benzylmandelat, Ascorbinsäure, Thiamin, Meprobamat, Chinin, nicht steroidale anti-inflammatorische Rheumatika, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Diclofenac, Indometaein, Metamizol, Tiaprofensäure, Mefenaminsäure, Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam und Phenylbutazon und antiphlogistische Wirkstoffe, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Suprofen, Cliprofen, Cicloprofen und Fenoprofen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (L) wenigstens eine Fettsäure oder wenigstens eines ihrer

physiologisch verträglichen Salze, vor. Als physiologisch verträgliche Salze kommen die gleichen Salze in Frage, die vorstehend im Zusammenhang mit Komponente (A) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung genannt worden sind. Der Ausdruck "Fettsäure" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische, gesättigte und zumindest einfach, ggf. auch mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, ungesättigte, aliphatische Carbonsäuren, die verzweigt oder unverzweigt sein können, mit 7 bis 35

Kohlenstoffatomen, d.h. mit 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34 oder 35 Kohlenstoffatomen als

Kettengliedern, d.h. C7-35-Fettsäuren, vorzugsweise C7-30-Alkyl- und C7-3o-Alkenyl- Fettsäuren. Besonders bevorzugte Fettsäuren und deren physiologisch verträglichen Salze sind Ölsäure, Oleate, Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Cetoleinsäure, Linolsäure, a-, und γ-Linolensäure, Omega-3-Fettsäuren, Capronsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (M) wenigstens ein Fettsäureester vor. Der Ausdruck "Fettsäureester" umfasst im Sinne dieser Erfindung Ester eines ein- oder mehrwertigen, d.h. z.B. eines zwei-, drei-, vier- oder fünfwertigen Alkohols, wobei wenigstens eine der Alkoholfunktionen eines solchen mehrwertigen Alkohols mit einer der vorstehend genannten Fettsäuren verestert ist. Sind mehrere Alkoholfunktionen des mehrwertigen Alkohols mit Fettsäuren verestert, so können diese Alkoholfunktionen jeweils unabhängig voneinander mit unterschiedlichen Fettsäuren verestert sein. Bevorzugte mehrwertige Alkohole sind Ethylenglycol und Glycerin (Glycerol). Ein Glycerinfettsäureester umfasst somit Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride wie z.B. Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat oder Capryltriglycerid. Bevozugte einwertige Alkohole sind C2-6-Alkanole, z.B. Ethanol, iso-Propanol, iso-Butanol, 1- Pentanol und 1-Hexanol. Bevorzugte Fettsäureester, die aus einwertigen Alkoholen gebildet worden sind, sind Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat. Es wird unter einem "Fettsäureester" im Sinne der vorliegenden Erfindung auch ein Ester einer ein- oder mehrwertigen, d.h. z.B. einer zwei-, drei-, vier- oder fünfwertigen Carbonsäure wie z.B. Adipinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure oder Pimelinsäure verstanden, wobei wenigstens eine der Carbonsäurefunktionen einer solchen mehrwertigen Carbonsäure mit einem Fettalkohol, wie er bereits im Zusammenhang mit

Komponente (F) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung genannt worden ist, verestert ist.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (N) wenigstens ein Ester eines einwertigen C2-6-Alkanols, vorzugsweise Ethanol, iso-Propanol, iso-Butanol, 1 -Pentanol oder 1 -Hexanol und einer

zweiwertigen Carbonsäure wie z.B. Adipinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure oder Pimelinsäure vor. Vorzugsweise liegt als Komponente (N) Butyladipat vor.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (O) wenigstens ein Terpen, vorzugsweise wenigstens ein Triterpen oder ein monozyklisches Monoterpen vor, besonders bevorzugt ein Terpen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Squalanen, Squalenen und Limonen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff als Komponente (P) wenigstens ein Phospholipid, vorzugsweise wenigstens ein natürliches oder synthetisches Phospholipid vor, besonders bevorzugt ein

Phospholipid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phosphatidylcholin

(Lecithin), Phosphatidylglycerol, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Sphingomyeline, Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC),

Dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG), Cardiolipin, Lysophosphatidylethanolamine, Lysophosphatidylcholine, Ganglioside, Ceramide, Cerebroside, Methacrylatlipide, Thiol und Disulphidlipide und polymerisierbare Lipide. Besonders bevorzugt liegt als Komponente (P) wenigstens ein Phospholipid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG) vor, ganz besonders bevorzugt eine Mischung aus DPPC und DMPG.

Liegt als Komponente (P) eine Mischung aus DPPC und DMPG in der

erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor, so liegen DPPC und DMPG vorzugsweise in einem relativen Gewichtsverhältnis von 25:1 bis 1 :25, vorzugsweise von 20:1 bis 1 :20, besonders bevorzugt von 15:1 bis 1 :15, ganz besonders bevorzugt von 10:1 bis 1 :10, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor. Insbesondere bevorzugt ist ein relatives Gewichtsverhältnis von DPPC zu DMPG in der

erfindungsgemäßen Zusammensetzung von wenigstens 25:1 , vorzugsweise von wenigstens 15:1 , besonders bevorzugt von wenigstens 10:1.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen

Zusammensetzung liegt als ein weiterer physiologisch verträglicher Hilfsstoff, wie z.B. als Trägermaterial, Füllstoff, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoff, Konservierungsstoff, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aroma und Bindemittel wenigstens eine weitere Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus polycyclischen Alkoholen, vorzugsweise Cholesterol, Ointment-Basen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus weiße und gelbe Vaseline (Petrolatum), Lanoline, Bienenwachs, dick- und dünnflüssige sowie harte Paraffine, Piastibase, Cetanol und Wollwachsalkohole, Duft- und Aromastoffe, vorzugsweise

Benzylalkohol, transdermale Uptake-Promotoren, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, Permeationsbeschleuniger, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der cyclischen Terpene, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-menthol, Thymol und Cineol, Mucopolysaccharide, vorzugsweise Acemannan, Proteine, vorzugsweise Rinderserumalbumin (BSA),

wasseradsorbierende Substanzen, vorzugsweise Zeolithe, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Heulandit (Klioptilolith), Natrolith und Thromsonith, gebranntes Silizium, gebranntes Aluminium, modifizierte Stärke, Inhibitoren der ASS-Hydrolyse, vorzugsweise Acetanhydrid, anorganische Salze, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumcarbonat,

Kaliumcarbonat, Natriumchlorid, Calciumacetat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat, Natriumphosphat, Natriumsulfat,

Kaliumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Chelatbildner, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Nitrilotriessigsäure (NTA) und Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Keratolytika, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Harnstoff (Urea), Salicylsäure,

Milchsäure, Mandelsäure und Glykolsäure, Konservierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumbenzoat, Chlorbutanol, Benzoesäure, Phenylethylalkohol und Phenol, Vitamine, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitamin A (Retinol), Vitamin E (Tocopherol) und Vitamin K (Phyllochinon), Ketone, vorzugsweise Aceton, nicht mit Wasser mischbare Alkane und Cycloalkane, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Hexan und Cyclohexan, Diethyltoluamid (DEET), Glyceryl- Acetat (Monoacetin), Benzoylperoxid, Schwefel, d-a-Tocophenyl-Polyethylen Glykol 1000 Succinat (TPGS), pflanzliche Extrakte, vorzugsweise Aloe vera und/oder Momordica charantia (Bittermelone), vor.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, in denen zumindest eine Komponente von den anderen

Komponenten getrennt vorliegt. Insbesondere kann beispielsweise die Komponente (A) von den Komponenten (B), (C) und (D) und ggf. weiteren Komponenten getrennt vorliegen. Es ist aber beispielsweise auch möglich, dass die Komponente (A) zusammen mit einer oder mehreren Komponenten vorliegt und diese Kombination dann von der Kombination der übrigen Komponenten getrennt vorliegt. Die jeweils getrennt vorliegenden Komponenten können dann insbesondere unmittelbar vor oder während der Verabreichung zusammengeführt werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erscheinen toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als Medizinprodukt bzw.

Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und

Säuglingen und können als flüssige, pastöse, halbfeste oder feste Arzneimittelformen (Darreichungsformen), beispielsweise in Form von Lösungen, z.B. Injektions- und Infusionslösungen, micellaren Lösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays,

Suspensionen, Tabletten, Patches, d.h. Pflastern, Kapseln, Zäpfchen, Dispersionen, Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Fluidosome, Liposome, Nanosome, Ointments, Gelen, Emulsionen, vorzugsweise Nanoemulsionen und Mikroemulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpresst, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.

Des Weiteren sind bevorzugte Arzneimittelformen Patches, d.h. transdermale bzw. sustained release transdermale Pflastersysteme, auch als transdermale

therapeutische Systeme (TTS) bezeichnet, dem Fachmann als Matrix- bzw.

Membranpflaster bekannt, in denen die erfindungsgemäße pharmazeutische

Zusammensetzung, flüssig oder halbfest, z.B. als Lösung oder Gel, vorliegt oder aber direkt vor, während oder nach topischer Applikation durch Mischen des Wirkstoffs in fester Form mit dem flüssigen oder halbfesten Lösungsmittel innerhalb des Pflasters, z.B. unter Verwendung eines Zwei- oder Mehrkammersystems, nach z.B. Schütteln, Knicken, Drücken etc., in die erfindungsgemäße pharmazeutische

Zusammensetzung überführt wird.

Der Aufbau von Pflastern bzw. transdermalen therapeutischen Systemen ist dem Fachmann grundsätzlich bekannt, beispielsweise aus DE 42 41 128 A1 , DE 199 49 202 A1 , WO 00/76315, EP 0 617 623, WO 2005/084255, WO 97/04759,

WO92/20343, WO 92/20343, WO 00/76315 sowie aus Mäder, Karsten; Weidenauer, Uwe; Innovative Arzneiformen. Ein Lehrbuch für Studium und Praxis. 2010,

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart. Kapitel 18, Seiten 301-321 :

Transdermale therapeutische Systeme (ISBN: 978-3-8047-2455-6).

Bevorzugte Arzneimittelformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen

Zusammensetzungen sind flüssige oder halbfeste Formulierungen, die sich dadurch auszeichnen, dass sie - hinsichtlich des ASS-Gehalts - stabile Formulierungen sind.

Besonders bevorzugte flüssige Arzneimittelformen sind Lösungen, Dispersionen, Suspensionen und Emulsion. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer stabilen Lösung umfassend die Komponenten (A) bis (D), vorzugsweise (A) bis (G), besonders bevorzugt (A) bis (H) vor. In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die

erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in halbfester Form vor. Besonders bevorzugte halbfeste Arzneimittelformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung sind Salben, Cremes, Lotionen und Gele. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines stabilen Gels vor, umfassend die Komponenten (A) bis (D), vorzugsweise (A) bis (G), besonders bevorzugt (A) bis (H) vor.

Liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form eines Gels vor, so weist diese vorzugsweise eine Komponente (H) auf, welche vorzugsweise zur zusätzlichen Stabilisierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung dient.

Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Gels zudem wenigstens einen Gelbildner (Q).

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung flüssig und liegt in Form einer stabilen Lösung vor oder sie ist halbfest und liegt in Form eines Gels vor und umfasst wenigstens einen Gelbildner (Q).

Als Gelbildner (Q) können synthetische, natürliche und/oder semi-synthetische Polymere verwendet werden, die in nicht-wässrigen Lösungsmitteln quellbar sind und generell hydrophile Eigenschaften haben.

Vorzugsweise weist der Gelbildner (Q) eine Temperaturbeständigkeit bis mindestens 50°C, bevorzugter mindestens 75°C, noch bevorzugter mindestens 100°C, am bevorzugtesten mindestens 125°C und insbesondere mindestens 150°C auf. In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff "Temperaturbeständigkeit", dass bei Erwärmung des Gelbildners (Q) auf die jeweilige Temperatur für 10 Minuten und Abkühlen auf Raumtemperatur keine signifikanten Eigenschaftsänderungen eintreten im Vergleich zu einer Referenzprobe des Gelbildners (Q), welche nicht erwärmt wurde. Bevorzugte Gelbildner (Q) sind synthetische bzw. semi-synthetische Polymere, wie Cellulosen und deren Derivate, vorzugsweise Cellulose, Cellulose-Ether und

Cellulose-Ester, wie beispielsweise Hydroxyethylcellulose, Hydroxy- propylmethylcellulosen (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC),

Carboxymethylcellulose oder deren Salze wie Na-Carboxymethylcellulose,

Methylcellulose, Methylethylcellulose, etc.. Besonders bevorzugt ist der Gelbildner (Q) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMC) und Hydroxypropylcellulose (HPC).

Vorzugsweise liegt der Gelbildner (Q) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,7 bis 6 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von 1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 1 ,5 bis 4 Gew.-% vor, jeweils auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gelbildner (Q) in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von höchstens 10 Gew.-%, vorzugsweise von höchstens 8 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 6 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt von höchstens 5 Gew.-%, insbesondere von höchstens 4 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von höchstens 3 Gew.-% vor, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Gelbildner, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalkohole, Polyvinylacetate, Polyvinylpyrrolidone, vorzugsweise Kollidon 12 PF und/oder Kollidon 17 PF, Polyacrylsäuren und Polyacrylat-Derivate (Carbopole), Gelantine, Aerosil, Aluminium- und Zink-Stearate und Natrium-Alginat, enthalten.

Die Auswahl der weiteren physiologisch verträglichen Hilfsstoffe einschließlich der Komponenten (E) bis (Q) sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, topisch, inhalativ, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder transdermal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen. Für die buccale und die inhalative Applikation eignen sich bevorzugt Sprays. Besonders bevorzugt ist jedoch eine topische Applikation. Für diese eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,

Dispersionen, Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Fluidosomen, Ointments, Gele und besonders bevorzugt Lösungen und Gele, ganz besonders bevorzugt Gele, insbesondere in Form eines Roll-On Systems, als Spray oder abgepackt als Tube oder in Form eines topischen Pflastersystems.

Besonders bevorzugt ist ebenfalls eine transdermale Applikation. Für diese eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Dispersionen, Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Fluidosomen, Ointments, Gele in Form von Matrix- bzw. Membran-Pflastersystemen und besonders bevorzugt Lösungen und Gele, ganz bevorzugt Gele.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere in Form einer Lösung oder eines Gels, zeichnen sich vorzugsweise nach topischer Anwendung durch eine sehr gute Spreitfähigkeit, d.h. durch eine sehr schnelle Penetration in die Haut, aus.

Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen

Zusammensetzungen zur topischen Anwendung auf intakte Haut, d.h. auf Haut ohne äußere Verletzungen.

Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen

Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Muskelschmerzen, Gelenkschmerz, Ostheoarthrose, Traumen nach Sportverletzungen, Migräne, Schmerzen des Mund und Rachenraumes, z.B. Halsschmerzen, Akne,

Insektenstiche, Insektenbisse, Psoriasis, Neurodermitis, atopische Dermatitis, Ekzemen, Kontaktdermatitis, thermische oder chemische Verbrennungen,

Sonnenbrand, Pruritus und akute herpetische Neuralgie. Die Acetylsalicylsäure (ASS) wird bekanntermaßen fast ausschließlich über die orale Applikation in der antithrombotischen Therapie zur Verhinderung der

Thrombozytenaggregation eingesetzt. Die antithrombotische Wirkung von ASS erfolgt über die irreversible Hemmung der Thromboxane A2 Biosynthese, die einen Vorteil gegenüber anderen nicht-steroidalen anti-entzündlichen Wirkstoffen darstellt, deren Wirkung reversibel ist. ASS eignet sich daher besonders zur Behandlung und/oder Prophylaxe von von einer oder mehreren cardiovaskulären und

cerebrovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder

Prophylaxe des Herzinfarkts, Schlaganfalls, zur Behandlung von instabiler Angina pectoris und zur Thromboseprophylaxe nach Einsatz von Gefäßprothesen (Stents) bzw. künstlichen Herzklappen, cerebralem Durchblutungsmangen sowie zur

Thromboseprophylaxe der peripheren arteriellen Gefäße und zur Behandlung von atherosklerotischen arteriellen Erkrankungen.

Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen

Zusammensetzungen daher ebenfalls zur antithrombotischen Therapie, d.h. zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren cardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung und/oder

Prophylaxe des Herzinfarkts, Schlaganfalls, zur Behandlung von instabiler Angina pectoris und zur Thromboseprophylaxe nach Einsatz von Gefäßprothesen (Stents) bzw. künstlichen Herzklappen, cerebralem Durchblutungsmangen sowie zur

Thromboseprophylaxe der peripheren arteriellen Gefäße und zur Behandlung von atherosklerotischen arteriellen Erkrankungen, besonders bevorzugt zur Hemmung der Thrombozytenaggregation.

Die Eignung von ASS zur antithrombotischen Therapie ist beispielsweise aus WO2006/010748, US 2006/0189584, US 2006/0217352, WO 01/03774 und WO 03/041743 bekannt.

Die orale Art der Verabreichung von ASS ist hierbei ungünstig aufgrund der kurzen biologischen Halbwertszeit des Wirkstoffs und dem Wunsch nach möglichst konstanter Verabreichung. Thrombozytenaggregationshemmung erfolgt ausschließlich über die

Acetylsalicylsäure, das Hydrolyseprodukt Salicylsäure bewirkt keine

Thrombozytenaggregationshemmung.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind anwendbar auch zur transdermalen Verabreichung. Der Vorteil einer transdermalen

Verabreichung liegt in der engen Kontrolle der Wirkstofffreigaberate.

Die Permeationsfähigkeit von ASS durch die menschliche Haut und damit ihre grundsätzliche Eignung als Bestandteil von wirkstoffhaltigen Hautpflastern ist grundsätzlich bekannt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch transdermale

Systeme (TTS), z.B. in Form von sustained release transdermalen Systemen von im Wesentlichen wasserfreien pharmazeutischen ASS enthaltenden

Zusammensetzungen für die antithrombotische Therapie mit dem Ziel der Einstellung konstanter und reproduzierbarer ASS-Blutspiegelwerte.

TTS-Systeme vermeiden den bei der oralen Applikation auftretenden First Pass Metabolismus Effekt und verhindern die im Gastrointestinalsystem durch ASS bekannterweise verursachten Nebenwirkungen, wie z.B. Magenblutungen.

Besonders bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen

Zusammensetzungen daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

Muskelschmerzen, Osteoarthrose und Traumen nach Sportverletzungen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine kosmetische Zusammensetzung umfassend eine Kombination der Komponenten (A) bis (D) und ggf. einen oder mehrere weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe als weitere Komponente(n), vorzugsweise wenigstens eine der Komponenten (E) bis (G), besonders bevorzugt wenigstens eine der Komponenten (E) bis (H). Bevorzugt dient die kosmetische Zusammensetzung der Pflege der Haut, vorzugsweise durch topische Anwendung. Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in„Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen Komponenten der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere der Menge an Komponente (A), kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0.001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0.05 bis 50 mg/kg,

Körpergewicht des Patienten der Komponente (A) der erfindungsgemäßen

pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise verpackt. Bevorzugte Verpackungsmittel sind Tuben, vorzugsweise Tuben aus Metall, besonders bevorzugt aus Aluminium, farblose oder eingefärbte

Pharmagläser, vorzugsweise Pharmagläser, der Glasarten I, II III und IV, dosierbare Behältnisse wie Gelspender, Verpackungsmittel basierend auf Polymer-Materialien, vorzugsweise Kunststoffmaterialien, vorzugsweise basierend auf wenigstens einem Polymer-Material ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylidenchlorid (PVC), Polyethylene (PE), Prolypropylene (PP), Polyester, vorzugsweise

Polyterephthalate (PET), Polyvinylacetate (PVA) und cyclische Olefin-Homo- oder Copolymere (COC), Beschichtungen aus Siegellacken, Tubenlacken, Silikonölen, Teflon sowie Elastomeren wie Butyl-, Brombutyl- oder Chlorbutyl-Kautschuk,

Silikone, Spezialkautschuk, z.B. Nitrilkautschuk für Ölverschlüsse, ein- oder mehrschichtige Folien für Suppositorien, Pflasterfolien und Sachets.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur

Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen

Zusammensetzungen z.B. in Form von Lösungen oder Gele, im Wesentlichen unter Luft-und Feuchtigkeitsausschluss hergestellt bzw. aufbewahrt.

Die dafür eingesetzten Herstellungsmethoden sind dem Fachmann bekannt.

Vorzugsweise umfasst das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen die Schritte ggf. (a) Lösen der Komponente (H) in der Komponente (B),

(b) Mischen der ggf. Komponente (H) enthaltenen Komponente (B) mit

Komponente (C),

(c) Lösen von Komponente (A) in der Mischung aus Komponenten

(B) und (C) und ggf. (H),

(d) Lösen von Komponente (D) in der Mischung aus Komponenten (A), (B),

(C) und ggf. (H),

ggf- (e) Lösen der Komponente (Q) in der Mischung aus Komponenten (A), (B),

(C), (D) und ggf. (H), ggf. unter Erwärmen der Mischung, ggf- (f) Zugabe wenigstens einer der Komponenten (E), (F), (G), (I) bis

(P) sowie ggf. wenigstens eines weiteren physiologisch verträglichen

Hilfsstoffes zu der Mischung aus Komponenten (A), (B), (C), (D), und ggf. (H) und/oder (Q), ggf. unter Erwärmen der Mischung.

Bestimmung des ASS-Gehalts (Stabilitätsuntersuchunqen)

Die Stabilität der Acetylsalicylsäure wird direkt über die Bestimmung deren Gehalts in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen mittels HPLC- Analytik über den Zeitraum von sechs Monaten bei einer Lagerungstemperatur von 4°C und bei Raumtemperatur RT (RT entspricht 20 bis 25°C) bestimmt.

Im Gegensatz zu sonst üblichen Stabilitätsuntersuchungen, bei denen die Menge des Hydrolyse-Produktes von ASS, d.h. von Salicylsäure bestimmt wird, zeichnet sich die vorstehend genannte Methode dadurch aus, dass diese genauer ist, da auch andere Abbauprodukte als Salicylsäure berücksichtigt werden.

Die zur Bestimmung des ASS-Gehalts der einzelnen Proben eingesetzte HPLC- Anlage umfasste eine Pumpe der Firma Agilent (Pump series 1100), einen

Autosampier der Firma Perkin Elmer (Perkin Elmer series 200) und einen UV- Detektor der Firma Agilent (Agilent DAD series 1 100, Wellenlänge 234 nm). Die chromatographische Trennung (Injektionsvolumen: 20 μΙ) erfolgte an einer analytischen Säule der Firma Phenomenex (150 x 4,6 mmm Luna® 5 μιη C18, Part 00F-4041-EO) mit einer vorgeschalteten Vorsäule der Firma Phenomenex (4 x 4 mmm Luna® C18) bei einer Flussrate von 1 ml/min. Als mobile Phase MB _geS amt wurde eine 70:30-Mischung aus der mobilen Phase A (MB _A ) und einer mobilen Phase B (MB _B ) eingesetzt. Als MB _A wurde eine wässrige Kalium- dihydrogenphosphat-Lösung (20 mM) mit einem pH-Wert von 2,2 (eingestellt durch Phosphorsäure) verwendet. Als MBA wurde Mischung aus Acetonitril und Methanol (7:1 ) eingesetzt.

Proben jeder pharmazeutischen Zusammensetzung werden jeweils über die Dauer von sechs Monaten bei den entsprechenden Temperaturen (bei 4°C bzw. bei RT) gelagert und der Gehalt an Acetylsalicylsäure wird am Tag der Herstellung

(Anfangswert), nach einem Monat und nach sechs Monaten mittels HPLC-Analytik bestimmt. Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.

I. Beispiele - Gel-Formulierungen:

Alle nachfolgenden %-Angaben sind jeweils Gew.-%.

Beispiel B1 - Gel-Formulierung A

Eine Mischung aus Ethanol (8,40 g) und Propylenglykol (8,40 g) wird vorgelegt. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,75 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2-Octyldodecanol (2,70 g) und

Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung A hat die nachfolgende

Zusammensetzung:

Beispiel B2 - Gel-Formulierung B

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (1 ,50 g) wird vollständig in Ethanol (7,65 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (7,65 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,75 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2- Octyldodecanol (2,70 g) und Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung B hat die nachfolgende Zusammensetzung:

Beispiel B3 - Gel-Formulierung C

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (7,13 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (7,13 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,30 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,75 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2- Octyldodecanol (2,70 g) und Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung C hat die nachfolgende Zusammensetzung: Komponenten Menge

Acetylsalicylsäure (ASS) 5%

Propylenglykol 23,75%

Ethanol (99.8%) 23,75%

Saccharin (Natrium-frei) 1 %

Hydroxypropyl-3-Cyclodextrin 10%

Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%

2-Octyldodecanol 9%

Diethylenglykolmonoethylether 15%

Hydroxypropylcellulose (HPC) 2,5%

Beispiel B4 - Gel-Formulierung D

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (6,90 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (6,90 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,75 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2- Octyldodecanol (2,70 g) und Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung D hat die nachfolgende Zusammensetzung:

Komponenten Menge

Acetylsalicylsäure (ASS) 5%

Propylenglykol 23%

Ethanol (99.8%) 23%

Saccharin (Natrium-frei) 2,5%

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%

Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%

2-Octyldodecanol 9%

Diethylenglykolmonoethylether 15%

Hydroxypropylcellulose (HPC) 2,5% Beispiel B5 - Gel-Formulierung E

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (6,90 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (6,90 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (0,75 g). Es resultiert die Mischung A, welche solange auf 70°C erhitzt wird, bis sich die HPMC vollständig gelöst hat. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2-Octyldodecanol (2,70 g) und

Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die erhitzte Mischung A eingerührt, die Temperatur danach für weitere 5 Minuten konstant auf 60°C gehalten und im Anschluss für eine weitere Stunde bei 40°C gerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend unter Abkühlung auf Raumtemperatur bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung E hat die nachfolgende Zusammensetzung:

Beispiel B6 - Gel-Formulierung F

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (6,90 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (6,90 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt Hydroxypropylcellulose (0,60 g). Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (2,40 g), 2- Octyldodecanol (2,70 g), Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) und das ätherische Öl Ravensara anisata (0,75 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung F hat die nachfolgende Zusammensetzung:

Beispiel B7 - Gel-Formulierung G

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (6,90 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (6,90 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren zunächst Saccharin (0,75 g) zugegeben und zuletzt

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (0,60 g). Es resultiert die Mischung A, welche solange auf 70°C erhitzt wird, bis sich die HPMC vollständig gelöst hat. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (2,40 g), 2-Octyldodecanol (2,71 g), Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) und das ätherische Öl Ravensara anisata (0,74 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die erhitzte Mischung A eingerührt, die Temperatur danach für weitere 5 Minuten konstant auf 60°C gehalten und im Anschluss für eine weitere Stunde bei 40°C gerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend unter Abkühlung auf

Raumtemperatur bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung E hat die nachfolgende Zusammensetzung: Komponenten Menge

Acetylsalicylsäure (ASS) 5%

Propylenglykol 23%

Ethanol (99.8%) 23%

Saccharin (Natrium-frei) 2,5%

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%

Macrogol-Glycerolhydroxystearat 8%

2-Octyldodecanol 9%

Diethylenglykolmonoethylether 15%

Ravensara anisata (ätherisches Ol) 2,5%

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 2,0%

II. Vergleichsbeispiel - Gel-Formulierung:

Alle nachfolgenden %-Angaben sind jeweils Gew.-%. Vergleichsbeispiel V1 - Gel-Formulierung H

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (3,00 g) wird vollständig in Ethanol (7,28 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (7,28 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,50 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Hydroxypropylcellulose (0,75 g) hinzugegeben. Es resultiert die Mischung A. Macrogol-Glycerolhydroxystearat (3,00 g), 2-Octyldodecanol (2,70 g) und

Diethylenglykolmonoethylether (4,50 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird tropfenweise in die Mischung A eingerührt. Die resultierende Mischung wird anschließend bis zur vollständigen Quellung des Gels weitergerührt. Die so erhaltene Gel-Formulierung H hat die nachfolgende

Zusammensetzung: Komponenten Menge

Acetylsalicylsäure (ASS) 5%

Propylenglykol 24,25%

Ethanol (99.8%) 24,25%

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%

Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%

2-Octyldodecanol 9%

Diethylenglykolmonoethylether 15%

Hydroxypropylcellulose (HPC) 2,5%

Gel-Formulierung H enthält keine Komponente (D). III. Beispiele - stabile Lösungen: Beispiel B8 - Formulierung I

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (2,50 g) wird vollständig in Ethanol (5,76 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (5,75 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,25 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Saccharin (0,63 g) hinzugegeben. Es resultiert die Mischung A. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (2,50 g), 2-Octyldodecanol (2,25 g),

Diethylenglykolmonoethylether (3,76 g) und das ätherische Öl Ravensara anisata (0,64 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird in die Mischung A eingerührt. Die so erhaltene Formulierung I hat die nachfolgende Zusammensetzung:

Komponenten Menge

Acetylsalicylsäure (ASS) 5%

Propylenglykol 23%

Ethanol (99.8%) 23%

Saccharin (Natrium-frei) 2,5%

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%

Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%

2-Octyldodecanol 9%

Ravensara anisata (ätherisches Ol) 2,5%

Diethylenglykolmonoethylether 15% Beispiel B9 - Formulierung J

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (2,50 g) wird vollständig in Ethanol (5,38 g) gelöst und zu dieser Lösung Propylenglykol (5,38 g) zugegeben. Zu dieser Mischung wird unter leichtem Rühren Acetylsalicylsäure (ASS) (1 ,25 g) hinzugegeben und bis zur vollständigen Lösung der ASS weitergerührt. Im weiteren Verlauf wird unter leichtem Rühren Saccharin (1 ,25 g) hinzugegeben. Es resultiert die Mischung A. Macrogol- Glycerolhydroxystearat (2,50 g), 2-Octyldodecanol (1 ,50 g),

Diethylenglykolmonoethylether (3,75 g), Natrium-Oleat (0,75 g) und das ätherische Öl Ravensara anisata (0,75 g) werden miteinander zur Mischung B vermischt. Die Mischung B wird in die Mischung A eingerührt. Die so erhaltene Formulierung J hat die nachfolgende Zusammensetzung:

Komponenten Menge

Acetylsalicylsäure (ASS) 5%

Propylenglykol 21 ,5%

Ethanol (99.8%) 21 ,5%

Saccharin (Natrium-frei) 5%

Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin 10%

Macrogol-Glycerolhydroxystearat 10%

2-Octyldodecanol 6%

Natrium-Oleat 3%

Ravensara anisata (ätherisches Ol) 3%

Diethylenglykolmonoethylether 15%

III. Stabilitätsuntersuchungen (Bestimmung des ASS-Gehalts)

Von Proben der Gel-Formulierungen A bis H (Beispiele B1 bis B7 und

Vergleichsbeispiel V1) sowie von Proben der Formulierungen I und J (stabile

Lösungen; B8 und B9) wurde die Stabilität der Acetylsalicylsäure über deren Gehalt in den Formulierungen gemäß der vorstehend beschriebenen Methode über den Zeitraum von sechs Monaten bestimmt.

Die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchungen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1.

^* n.b. = nicht bestimmt

Der ASS-Gehalt in % bezieht sich jeweils auf die anfänglich in den Proben der einzelnen Formulierungen vorhandene Menge an ASS in Gew.-%, bezogen auf die gesamte Probe, d.h. hier jeweils auf 5 Gew.-% ASS, wobei dieser Anfangswert gleich 100% gesetzt wird.