Das cyclische GABA Analoge Gabapentin ist ein klinisch erprobtes Antiepileptikum.

Gabapentin zeigt zudem weitere interessante, medizinische relevante Eigenschaften, insbesondere als Analgetikum. Interessant sind deshalb neue Strukturklassen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle aufweisen. Es besteht bei den genannten Indikationen weiterer Bedarf an Substanzen, die in ihren Eigenschaften Übereinstimmungen mit Gabapentin zeigen, beispielsweise in der analgetischen Wirkung.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen- schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder

inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Strukturen, die Affinität zur Gabapentin- Bindungsstelle und/oder entsprechende physiologische Wirksamkeiten, beispielsweise in Hinblick auf Analgesie, aufweisen, aufzufinden.

Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate der allgemeinen Formel t, ) , worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cul-6- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert oder R1 und R2 zusammen einen (CH2) 2 9-Ring bilden, der gegebenfalls mit C1 8-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; oder Aryl, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; substituiert sein kann, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cl-6- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; C3 6-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert oder

die Reste R3 und R4 zusammen einen Ring bilden und CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR22CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R22 ausgewählt aus H ; C1-10-Alkyl oder C3-10-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenem Aryl, C3 1 0-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R5 ausgewählt ist aus C1 10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 9-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt ; Aryl, Heteroaryl, über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem C3 10-Cycloalkyl oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Heteroaryl, wobei alle Aryl, Heteroaryl und Cycloalkyl-Reste jeweils unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OR18, SR18, SO2R18, SO2OR18, CN, COOR1 8, NR19R20 ; C1 10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 9-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-

Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; mit R18 ausgewählt aus H ; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; C3 g-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R19 und R20 unabhängig voneinander ausgewählt aus H ; Cl- 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; C3 9- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder R19 und R20 zusammen CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR21CH2CH2 oder (CH2)3-6 bilden, mit R21 ausgewählt aus H, C1-10-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R6 ausgewählt ist aus H ; Aryl oder Heteroaryl ; jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; und

R7 ausgewählt ist aus Halogen, CF3 ; C1-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; C3-Cg-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Die erfindungsgemäßen Substanzen binden an die Gabapentin-Bindungsstelle und zeigen eine ausgeprägte analgetische Wirkung.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2-oder C3-Alkyl, C1 4-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C1 5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1 6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C1 7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-oder C10- Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C34-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3 7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C3 8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C4_6-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C4 7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C5 6-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und Cs 7-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug

auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH20H sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste (s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter, mehrfach substituiert"bzw."substituiert"bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1 3-Alkyl oder C1 3-Alkyl teweils ein-oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH2) 3 6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 1-4 ist-CH2-,- CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der

Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo [1,2,5] thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert- wenn nicht ausdrücklich anders definiert-die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem C1 6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3 8-Cycloalkoxy, einem C3 8-Cycloalkyl oder einem C2 6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R23 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über C1-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2) 3-6, und der Rest R26 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz,"nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1 X6 benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-

Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsaure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bei den erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivaten gemäß Formel I R6 ausgewählt aus H oder Heteroaryl oder ist vorzugsweise ein Rest gemäß Formel II, mit R9 bis R13, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14, OCF3, SR14, S02CH3, S02CF3 C1-6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; Phenyl, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; CN, COOR14, NO2 oder worin R9 und R10 oder R10 und Rll zusammen einen OCH2O- oder OCH2CH20-Ring bilden, und R14 ausgewählt ist aus C1 6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert.

In einer weiteren, aber besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden bei den erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivaten gemäß Formel I

R1 und R2 zusammen einen (CH2) 2 5-Ring, der gegebenfalls mit Cl-6- Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; oder Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ; substituiert sein kann, der aber vorzugsweise unsubstituiert ist.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind bei den erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivaten gemäß Formel I R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus C1 6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert. Vorzugsweise sind beide CH3. oder bilden die Reste R3 und R4 zusammen einen Ring und bedeuten CH2CH2NR22CH2CH2 oder (CH2) 3-6, bedeuten insbesondere zusammen oder (CH2) 4-5 oder CH2CH2NR22CH2CH2, mit R22 ausgewählt aus H oder C1 6-Alkyl, gesättigt, verzweigt oder unverzweigt und unsubstituiert ; insbesondere H oder CH3.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bei den erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivaten gemäß Formel I R5 ausgewählt ist aus C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Phenyl, über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem C5-6-Cycloalkyl oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Thiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, wobei alle Aryl, Heteroaryl und Cycloalkyl-Reste jeweils unabhängig voneinander unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können,

vorzugsweise R5 ausgewählt ist aus Phenyl oder Thiophenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, NHZ und/oder SH, substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, NH2 und/oder SH, substituiert, insbesondere R5 ausgewählt ist aus Phenyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OC2H5, OC3H7, SH, CH3, C2H5, C3H7 und/oder C4H9, substituiert.

Insgesamt ist es bezüglich des Substituenten R5 bevorzugt, wenn dann, wenn R5 ausgewählt ist aus direkt oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl, diese einfach oder mehrfach vorzugsweise mit Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OR18, SR18, COOR18, NH2 ; C1-10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; mit R18 ausgewählt aus H ; C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere mit Resten unabhängig voneinander ausgewähit aus F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, NH2 und/oder SH ; substituiert oder unsubstituiert sind.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bei den erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivaten gemäß Formel I R7 ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; C5- C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert, vorzugsweise Cyclohexyl ; Phenyl, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Phenyl, jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert, vorzugsweise R7 ausgewählt ist aus Phenyl, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert ; über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Phenyl, jeweils unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bei den erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivaten gemäß Formel I, wenn R5 und/oder R7 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes Cri-3- Alkyl gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, das C1 3-Alkyl über das Aryl, Heteroaryl oder Cycloalkyl gebunden ist, ausgewählt aus : -CH2-,-C2H4-, C3H6-, -C#C-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, - C=-C-CH2-oder-CH2-C=-C-, vorzugsweise-CH2-,-C2H4-oder-C=C-.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäß. en substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivate ausgewählt aus der folgenden Gruppe : <BR> <BR> <BR> . 2-Benzyl-1-(2, 4-dichlor-benzyl)-6-dimethylaminomethyl-cyclohexanol<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> . 2-Benzyl-1-(3-chlor-benzyl)-6-dimethylaminomethyl-cyclohexan ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-(2, 5-dimethyl-benzyl)-cyclohexanol

2-Benzyl-1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-6-dimethylaminomethyl-cy clohexanol<BR> <BR> # 2-Benzyl-1-(4-chlor-benzyl)-6-dimethylaminomethyl-cyclohexan ol<BR> <BR> # 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-c yclohexanol<BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-(2-methyl-benzyl)-cyclohexa nol<BR> <BR> . 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-phenyl)-cyclohex anol<BR> <BR> # 2-Benzyl-1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-6-dimethylamino methyl- cyclohexanol <BR> <BR> . 2-Benzyl-1-(2-chlor-benzyl)-6-dimethylaminomethyl-cyclohexan ol<BR> <BR> # 2-Benzyl-1-(3,5-dichlor-phenyl)-6-dimethylaminomethyl-cycloh exanol<BR> <BR> # 2-Benzyl-1-(3-chlor-phenyl)-6-dimethylaminomethyl-cyclohexan ol<BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (5-fluor-2-methoxy-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> 2-Benzyl-1-cyclohexylmethyl-6-dimethylaminomethyl-cyclohexan ol<BR> <BR> # 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-cyclohex anol<BR> <BR> . 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol<BR& gt; <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (3-phenyl-propyl)-cyclohexanol<BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol& lt;BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-phenylethynyl-cyclohexanol& lt;BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-bicyclohexyl-1-ol<BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol<BR& gt; <BR> # 2-Benzyl-1-(4-tert-butyl-phenyl)-6-dimethylaminomethyl-cyclo hexanol<BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-vinyl-cyclohexanol<BR> ; <BR> . 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-o-tolyl-cyclohexanol<BR& gt; <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-3-methyl-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> 1, 2-Dibenzyl-6-dimethylaminomethyl-cyclohexanol<BR> <BR> # 2-Benzyl-1-(4-chlor-phenyl)-6-dimethylaminomethyl-cyclohexan ol<BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanol<BR&g t; <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-1-(2,5-dimethyl-phenyl)-6-(3-methoxy-p henyl)- cyclohexanol 1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol

1- (2, 4-Dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol . 2-Dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl)-1-phenylethynyl- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> . 2-Dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl)-1-o-tolyl-cyclohe xanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol * 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-phenyl)-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> * 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-4-methoxy-phenyl)-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol # 1-(3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl )- cyclohexanol * 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-benzyl)-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> # 1-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol 1- (3, 5-Dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol # 2-Dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-1-phenylethynyl- cyclohexanol # 1-(4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl )- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl)-1-o-tolyl-cyclohe xanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (2, 5-dimethyl-benzyl)-6-methyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 1-(2-Chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-cy clohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-D 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1- (3-methyl-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1- (3-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (2-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-cycl ohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1- (2-methyl-benzyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (2-methoxy-phenyl)-6-methyl-cyclohexanol

# 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-benzyl)-6-methyl-cyclohexan ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . 2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-benzyl)-6-methyl-cyclohexan ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (2-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (3, 5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexano l<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 1-(3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-cyclohexan ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-phenyl)-6-methyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-4-methoxy-phenyl)-6-methyl- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1-(4-methoxy-phenyl)-6-methyl-cyclohex anol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-p-tolyl-cyclohexanol<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1- (3-phenyl-propyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-6-methyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexanol& lt;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-phenylethynyl-cyclohexanol& lt;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-phenethyl-cyclohexanol<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-phenyl)-6-methyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 1-(3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl )- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-2-methoxy-phenyl)-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol # 2-Dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-phneyl)-6-(3-methoxy-phen yl)- cyclohexanol 2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-benzyl)-6-(3-methoxy-phenyl )- cyclohexanol 1- (3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-1-p-tolyl-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl)-1-(3-phenyl-propy l)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> 2-Dimethylaminomethyl-1, 6-bis- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl)-1-thiophen-2-yl-c yclohexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # 2-Dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl)-1-phenethyl-cyclo hexanol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3-Dimethylaminomethyl-2- (4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-cyclohexyl]-phenol

. 3-(3-Dimethylaminomethyl-2-hydroxy-2-phenyl-cycloheXyl)-phen ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [2- (4-tert-Butyl-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2-hydroxy-cycioh exyl]- phenol <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (3-Dimethylaminomethyl-2-hydroxy-2-vinyl-cyclohexyl)-phenol& lt;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy-phenyl)-bicyclohexyl-2-ol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (4-trifluormethyl-phenyl)-cyclohexanoi<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenol <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (2-tert-Butyl-6-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-ph enol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, insbesondere der Hydrochloridsalze.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 1-Aminobutan-3-ol-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal,

intramuskular, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Haut- penetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen.

Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemafßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivate verzögert freisetzen.

Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol- Derivats appliziert.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes 1-Aminobutan-3-ol-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Gabapentin ist ein bekanntes Antiepileptikum mit antikonvulsiver Wirkung. Neben dieser wird Gabapentin von auch in verschiedenen anderen Indikation eingesetzt, unter anderem von behandelnden Ärzten bei Migräne und bipolaren Störungen sowie Hitzewallungen (z. B. in der Postmenopause) verschrieben (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, S. 11). Andere Indikationenen, in denen Gabapentin ein therapeutisches Potential zeigt, wurden während der Humanstudien und im klinischen Gebrauch identifiziert (J. S. Bryans, D. J. Wustrow ;"3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity : A Review"in Med. Res. Rev.

(1999), S. 149-177). In diesem Übersichtsartikel wird detailliert die Wirkung von Gabapentin aufgelistet. So ist Gabapentin wirksam in der Behandlung chronischer

Schmerzen und Verhaltensstörungen. Insbesondere sind aufgeführt : Antikonvulsive und antiepileptische Wirkungen, der Einsatz gegen chronischen, neuropathischen Schmerz, insbesondere thermische Hyperalgesie, mechanische Allodynie, Kälte- Allodynie. Weiter wirkt es gegen durch Nervenschädigungen ausgelöste Neuropathie, insbesondere eben neuropathischen Schmerz, wie auch inflammatorischen und postoperativen Schmerz erfolgreich. Gabapentin ist auch erfolgreich bei antipsychotischen Effekten insbesondere als Anxiolytikum. Weitere überprüfte Indikationen umfassen : Amyotropische Laterale Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastische Lähmung, Restless Leg Syndrom, Behandlung von Symptomen und Schmerz aufgrund von Multipler Sklerose, erworbener Nystagmus, Behandlung der Symptome der Parkinsonschen Krankheit, der schmerzvollen diabetischen Neuropathie und psychatrischer Störungen, z. B. bipolare Störungen, Stimmungsschwankungen, manisches Verhalten. Weiter erfolgreich war der Einsatz von Gabapentin bei erythromelalgischem Schmerz, postpoliomyelitisem Schmerz, trigeminaler Neuralgie und postherpetischer Neuratgie (Bryans und Wustrow (1999), a. a. O.). Allgemein bekannt und auch dem genannten Übersichtsartikel anhand der Beispiele zu entnehmen ist auch die allgemeine Wirksamkeit in neurodegenerativen Erkrankungen. Solche Neurodegenerativen Erkrankungen sind z. B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie. Bekannt ist auch die Wirksamkeit von Gabapentin bei gastrointestinalen Schädigungen.

Alle erfindungsgemäßen Substanzen verdrängen Gabapentin von seiner-auch in der Wissenschaft bisher noch unbekannten-Bindungsstelle. Das impliziert aber, daß die erfindungsgemäßen Substanzen an der gleichen Bindungsstelle binden und über sie physiologische wirken werden, vermutlich mit dem gleichen Wirkungsprofil wie Gabapentin. Daß diese Annahme der gleichen Wirkung bei gleicher Bindungsstelle auch zutrifft, wird durch die analgetische Wirkung bewiesen. So verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur Gabapentin von seiner Bindungsstelle sondern wirken auch-wie Gabapentin-deutlich analgetisch.

Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivats zur Herstellung eines

Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind auch zur Behandlung insbesondere mit neuropathischem Schmerz verbundener Symptome aber auch anderen verwandten Indikationen einsetzbar. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz.

Auch in anderen Indikationen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen einsetzbar.

Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus ; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfallen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten ; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie ; gastrointestinaler Schädigung ; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie ; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.

Dabei kann es bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes 1-Aminobutan-3- ol-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol- Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz ; Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz ; Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus ; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten ; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer Disease, Huntington's Disease, Parkinson Disease und Epilepsie ; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten 1-Aminobutan-3-ol-Derivats wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Allgemeine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Für die synthetischen Arbeiten sind in der Literatur beschriebene Reaktionen angewandt (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley, New York 1999 und dort zitierte Literatur) sowie im Hause bekannte Erfahrungen eingebracht worden.

Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate der allgemeinen Formel I lassen sich durch ein Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ß-

Aminoketon (im weiteren auch als Mannich-Basen bezeichnet) der Formel la, in der die Reste R'bis R4, R6und R7 eine der oben für Formel I beschriebenen Bedeutungen haben, wobei diese Reaktion besonders bevorzugt ist für Verbindungen, in denen R6 g H ist,

la mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III in der Z MgCI, MgBr, Mgl oder Li bedeutet und R5 eine der oben für Formel I beschriebenen Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt.

Die Umsetzung eines ß-Aminoketons la mit einer Grignardverbindung der Formel 111, in der Z MgCI, MgBr oder Mgl bedeutet, oder mit einer lithiumorganischen Verbindung der Formel III kann in einem aliphatischen Ether, beispielsweise Diethylether und/oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen-70 °C und +60 °C durchgeführt werden. Lithiumorganische Verbindungen der Formel III, in der Z Cl, Br oder I bedeutet, lassen sich durch Umsetzung mit beispielsweise einer n- Butyllithium/Hexan-Lösung durch Halogen-Lithiumaustausch erhalten.

ß-Aminoketone der allgemeinen Formel la lassen sich nach literaturbekannten Verfahren (Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21 b, 1995, S.

1925-1929 ; M. Tramontini, L. Angiolini, Mannich Bases, Chemistry and Uses, CRS Press, 1994 und dort zitierte Literatur) herstellen. Bevorzugt lassen sich ß- Aminoketone der allgemeinen Formel la durch Umsetzung von Enaminen der allgemeinen Formel IV, wobei diese Reaktion besonders bevorzugt ist für Verbindungen, in denen R6 # H ist,

mit einem Iminiumsalz der allgemeinen Formel V, worin Y vorzugsweise Cl-, AICI4-, Br oder I-bedeutet, erhalten.

Verbindungen, in denen R6 H entspricht, können analog mit den literaturbekannten Verfahren der klassischen Mannich-Reaktion über das Eschnmoser-Salz oder BuLi hergestellt werden.

Die Enamine der allgemeinen Formel IV werden nach literaturbekannten Verfahren durch die Umsetzung von Ketonen der allgemeinen Formel VI mit sekundären Amine, vorzugsweise Dimethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin, erhalten. (Acta Chem. Scand. B 38, 1984, S. 49-53). Die Iminiumsalze der allgemeinen Formel V werden nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung von Aminalen der allgemeinen Formel Vil

mit Säurechloriden, beispielsweise Acetylchlorid oder Thionylchlorid, hergestellt (Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21 b, 1995, S. 1925-1929).

Die Imminiumsalze der allgemeinen Formel V müssen dabei nicht isoliert werden, sondern können in situ erzeugt und mit Enaminen der allgemeinen Formel IV zu Mannichbasen der allgemeinen Formel la umgesetzt werden (Angew. Chem. 106, 1994, S. 2531-2533). Aufgrund der Keto-Enol-Tautomerie analogen Enamin-lmin- Tautomerie sind statt der Enamine der allgemeinen Formel IV auch Imine der allgemeinen Formel VIII Voll einsetzbar. Alternativ dazu können Ketone der allgemeinen Formel VI auch direkt mit Imminiumsalzen der allgemeinen Formel V umgesetzt werden.

Mannichbasen der aligemeinen Formel la können aber auch durch Umsetzung von Enaminen der allgemeinen Formel IV mit einem aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel IX und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR3R4 X auch in Form des korrespondierenden Hydrochlorids HNR3R4 HCI, vorzugsweise in Gegenwart von Triethylamin, Chlortrimethylsilan und Natriumiodid direkt hergestellt werden (Synlett 1997, S. 974-976).

Die Mannichbasen der allgemeinen Formel la werden mit den oben beschriebenen Verfahren in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen bevorzugt mit der relativen Konfiguration der allgemeine Formel Ila erhalten,

in denen die Aminogruppe anti zu R2 angeordnet ist. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel Ila lassen sich durch Kristallisation, auch ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, oder durch chromatographische Trennung diastereomerenrein erhalten.

Die Darstellung von Mannichbasen der allgemeinen Formel la durch 1,4-Addition sekundärer Amine der allgemeinen Formel X an Enone der allgemeinen Formel XI, die aus der Aldolkondensation von Ketonen der allgemeinen Formel VI mit aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden der allgemeinen Formel IX erhalten werden, verläuft dagegen weniger stereoselektiv (US-Patent 4,017,637). Diese Vorgehensweise eignet sich daher zur Darstellung der anderen möglichen Stereosiomeren.

Werden chirale Amine zur Darstellung von Enaminen der allgemeinen Formel IV oder Imine der allgemeinen Formel Vlil eingesetzt, so können in der nachfolgenden Mannichreaktion enantiomeren-angereicherte bis enantiomerenreine Mannichbasen der allgemeinen Formel la erhalten werden (Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21 b, 1995, S. 1925-1929).

Enantiomerenreine Mannichbasen der Formel la können auch durch eine Aminomethylierung unter Verwendung enantiomerenreiner Ketone der Formel VI (wenn R 6 und W ungleich sind) erhalten werden oder durch Racematspaltung über die Kristallisation diastereomerer Salze unter Verwendung chiraler Säuren, bevorzugt Weinsäure, Weinsäure-Derivate oder Mandelsäure (J. Gawrohski, K.

Gawrohska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, Wiley, New York 1999 und dort zitierte Literatur), hergestellt werden.

Die bei der Aminomethylierungsreaktion entstehenden diastereomeren Mannichbasen lassen sich entweder durch säulenchromatographische Trennung oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride aus einem organischem Lösungsmittel wie z. B. 2-Butanon oder Aceton diastereomerenrein erhalten.

Ketone der Formel VI wurden entweder kommerziell erworben oder nach Literaturverfahren synthetisiert.

Ketone der Formel Vl mit R7 C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl lassen sich nach literaturbeschriebenen Verfahren durch a-Addition an Ketone der Formel xi erhalten.

Für die regioselektive a-Addition über Enolether, Enolate, oder Enoxydialkylborane sind verschiedene Verfahren beschrieben worden (z. B. I. Kuwajima et al., J. Am.

Chem. Soc. 1982,104,1025 ; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., Benjamin, Menlo Park, California, 1972, J. K. Rasmussen, Synthesis 1977,91, E.-i.

Negishi et al, Tetrahedron Lett. 1979,845). Die Verwendung von a-metallierten Hydrazonen von enolisierbaren Ketonen als Enolatequivalente über die Sequenz Carbonylverbindung, Hydrazon-Derivat, Metallierung, Umsetzung mit Halogeniden und anschließender Spaltung durch oxidativer Hydrolyse zur a-substituierten Carbonylverbindung ist von Enders et al. (D. Enders, W. Betray, Pure Appl. Chem.

1996,69,569-580. Recent Advances in the Development of Highly Enantioselective Synthetic Methods und D. Enders, in Asymmetric Synthesis Vol. 3, J. D. Morrison (Ed.), Academic Press, Orlando, 1984,275-339, Alkylation of Chiral Hydrazones.) umfassend beschrieben worden. Nach diesen Verfahren sind auch durch Verwendung von chiralen Hydrazonen enantiomerenreine Ketone der Formel VI zugänglich (SAMP-Methode). Die Metallierung von Hydrazonen gelingt mit Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid quantitativ, wobei die anschließende Umsetzung der metallierten Hydrazone mit Halogeniden zu den a-substituierten Hydrazonen ebenfalls in hohen Ausbeuten verlauft. Alernativ zur Umsetzung von metallierten Hydrazonen lassen sich auch Metalloenamine mit Halogeniden umsetzen (z. B. I.

Paterson et al., Tetrahedron 1990,46,4663).

Ketone der allgemeinen Formel Vl lassen sich auch durch Oxidation der entsprechenden Alkohole der aligemeinen Formel Xlil darstellen, wobei R', R2 und R7 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben.

Verbindungen der Formel XIII lassen sich durch Hydroborierung, vorzugsweise unter Verwendung von 9-Borabicyclo- [3. 3.0] nonan als Reduktionsmittel mit anschließender oxidativer Aufarbeitung vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid im alkalischen pH-Wertbereich, aus den entsprechenden Olefinen der Formel XlVa und XIVb herstellen, wobei R', R2 und R7 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben (z. B. H. C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 1977,99,3427).

Hydroxyl-Derivate der Formel XH ! können auch durch cuprat-katalysierte Offnung der entsprechenden Oxiran-Derivate (Epoxide) der Formel XV durch Nukleophile, vorzugsweise Grignardverbindungen oder litiumorganische Verbindungen des Typs R7-Z XVI, erhalten werden (z. B. C. Huyn et al., Tetrahedron Lett. 1979,1503 ; J. K.

Whitesell, et al., Chimia 1986,40,318), wobei Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat und R7 C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl ist. Durch enzymatische Racematspaltung lassen sich auch die enantiomerenreine Alkohole der Xlil erhalten.

Alkohole der Formel XIII, in denen R7 ein Halogen darstellt, lassen sich z. B. durch Umsetzung der Oxiran-Derivate der Formel XV mit Litiumhalogeniden in Gegenwart von Säuren zu den entsprechenden Alkoholen der Formel XIII mit R7 Halogen umsetzen (J. S. Bagwa et al., Tetrahedron Lett. 1991,32,3021). Verbindungen der Formel (X), in denen R7 Brom ist, können durch Umsetzung der Olefine der Formel (XIVa, b) mit N-Bromsuccinimid in Wasser erhalten werden (C. O. Guss, J. Am.

Chem. Soc. 1955,77,2549).

Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate der Formel I, in denen R5 eine Phenolgruppe darstellt, lassen sich aus den Methoxyaryl-Derivaten durch selektive Etherspaltung z. B. mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem aromatischen Kohlenwas- serstoff, beispielsweise Toluol, bei einer Temperatur zwischen 60 und 130 °C herstellen (Synthesis 1975, 617 ; DBP 2409990,2409991 und Chem. Abstr. 84, 59862 (19974)).

Weiterhin lassen sich 1-Aminobutan-3-ol-Derivate der Formel I, in denen R5 eine Phenolgruppe darstellt, aus den entsprechendern Benzyloxy-arylen durch reduktive Debenzylierung erhalten. Die Debenzylierung führt man bevorzugt in Gegenwart von Platin oder Palladium auf einem Trägermaterial wie Aktivkohle absorbiert als Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff in einem Lösungsmittel wie Essigsäure oder einem C1 4-Alkylalkohol bei Drücken von 1 bis 100 bar und Temperaturen von 20-100 °C durch.

Salzbildung

Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1 A6-benzo [dlisothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsaure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure, in der sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon oder auch Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in wäßriger Lösung.

Synthese der Verbindungen, bei denen R6 nicht Wasserstoff bedeutet : Diese Verbindungen wurden nach Verfahren hergestellt, wie sie in der Literatur beschrieben sind, z. B.

Risch et al., Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21 b (1995) 1925- 1929 ; Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533 ; Synlett (1997) 974-976.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.

Dabei gelten generell folgende Angaben :

Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).

Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie und/oder HPLC und/oder NMR- Spektroskopie.

In einem ausgeheizten und unter Inertgas auf-10°C abgekühlten Reaktionsgefäß wurde die in THF gelöste Mannichbase (400ut, 0,5 mol/1) vorgelegt. Unter Rühren wurden daraufhin 2 Äquivalente des vorbereiteten Grignard-oder Organolithium- Reagenzes zugegeben (0,5 mol/I in THF oder Diethylether, 800 ul). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach drei Stunden wurde erneut auf-10°C gekühit und mit Ammoniumchlorid-Lösung hydrolisiert.

Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und bei 40°C im Vakuum eingeengt.

Zur Charakterisierung der chlorierten Verbindungen wurde ein ESI-MS aufgenommen. Zur Charakterisierung der übrigen Verbindungen wurde ein NMR- Spektrum aufgenommen.

Beispiel für die Synthese von 1- (3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (4-methoxy-phenyl)-cyclohexanol ; Hydrochlorid 1. Stufe : 2- (4-Methoxy-phenyl)-cyclohexanol

Die Reaktion wurde unter Stickstoff als Schutzgas durchgeführt. 19,4 g (0,8 mol) Magnesiumspäne wurden in 50 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gerührt. Man tropfte 100 ml (150 g, 0,8 mol) 1-Brom-4-methoxy-benzol, gelöst in 300 ml absolutem Tertrahydrofuren, so zu, dass die Reaktionsmischung siedete.

Anschließend wurde noch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt bevor auf 10 °C abgekühlt wurde. Bei dieser Temperatur wurden portionsweise 14.9 g Kupferiodid zugegeben. Es wurde eine Stunde nachgerührt. Hiernach tropfte man 81 ml (78,6 g, 0,8 mol) 7-Oxa-bicyclo [4.1.0] heptan, gelöst in 160 mi getrocknetem Tetrahydrofuran so zu, dass die Innentemperatur der stark exothermen Reaktion 25 °C nicht überschritt (Aceton/Trockeneis-Kühlung). Nach beendeter Zugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.

Zur Hydrolyse versetzte man das Reaktionsgemisch unter Eisbadkühlung zunächst mit 90 ml Wasser, bevor eine Mischung bestehend aus 17 g Ammoniumchlorid, 50 ml konzentrierter Salzsäure und 350 ml Wasser zugetropft wurde. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase dreimal mit 250 ml Diethylether extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit jeweils 150 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Filtration über 200 g Kieselgel wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurden 150 g (89 % der Theorie) hellgelbe, wachsartige Kristalle erhalten, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wurden.

2. Stufe : 2- (4-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon

146 g (0,71 mol) 2- (4-Methoxy-phenyl)-cyclohexanol aus der 1. Stufe wurden in 600 ml Diethylether gelöst. Unter kräftigem Rühren wurde unter Eisbadkühlung eine Lösung bestehend aus 69,9 g (0,23 mol) Natriumdichromat (als Dihydrat), 355 ml Wasser und 53,2 ml konzentrierter Schwefelsäure so zugetropft, dass die Innentemperatur 10 °C nicht überschritt. Nach beendeter Zugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase noch zweimal mit 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende Öl destilliert und bei 128-134 °C/0, 05 bar die übergehende Fraktion aufgefangen. Nach Kristallisation aus n-Hexan wurden 130 g farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 90 °C erhalten (90 % der Theorie).

3. Stufe : 2-Dimethylaminomethyl-6- (4-methoxy-phenyl)-cyclohexanon 200 g (0,98 mol) 2- (4-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon aus Stufe 2 und 91 g (1 mol) Dimethylammoniummethylenchlorid wurden in 1000 ml trockenem Acetonitril bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Acetylchlorid wurde noch drei Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, wobei eine farblose, klare Lösung entstand. Anschließend wurden 2000 ml getrockneter Ether zum Reaktionsgemisch

getropft, wobei das Hydrochlorid auskristallisierte. Es wurden 160 g (56 % der Theorie) farblose Kristalle erhalten. Aus dem Hydrochlorid wurde mit Dichlormethan/Natronlauge die Base freigesetzt und nach dem Trocknen der Lösung das Dichlormethan destillativ entfernt.

Dies ist ein allgemeingültiges Beispiel, an sich die Anwendung der literaturbekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit R6 = H zeigen läßt.

4. Stufe : 1- (3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (4-methoxy-phenyl)- cyclohexanol ; Hydrochlorid Die Reaktion wurde unter Stickstoff als Schutzgas durchgeführt. 18.3 g (0.75 mol) Magnesiumspäne wurden in 150 mi getrocknetem Tetrahydrofuran gerührt. Man tropfte 88 ml (144 g, 0,75 mol) 1-Brom-3-chlor-benzol, gelöst in 500 ml absolutem Tertrahydrofuran, so zu, dass die Reaktionsmischung siedete. Anschließend wurde noch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt bevor auf 10 °C abgekühlt wurde. Hiernach tropfte 131 g (0,5 mol) 2-Dimethylaminomethyl-6- (4-methoxy-phenyl)-cyclohexanon aus Stufe 3, gelöst in 400 ml getrocknetem Tetrahydrofuran so zu, dass die Innentemperatur 20 °C nicht überschritt. Nach beendeter Zugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt.

Zur Hydrolyse versetzte man das Reaktionsgemisch unter Eisbadkühlung mit 1000 mi 20 % iger Ammoniumchlorid-Lösung. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase dreimal mit 250 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit jeweils 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurden 166 g (93 % der Theorie) hellgelbes Öl als Rohprodukt erhalten.

Die erhaltene Rohprodukt wurde auf eine 8 x 60 cm Säule, gefüllt mit Kieselgel, gegeben und mit Ethylacetat/Methanol im Verhältnis 1 : 1 eluiert.

Es wurden 91,7 g reine Base erhalten (52 % der Theorie). Die Base wurde in 920 ml 2-Butanon aufgenommen und mit 31,1 ml Trimethylchlorsilan und 4,4 ml Wasser versetzt. Über Nacht kristallisierten bei 4-5 °C 58,7 g (31,4 % der Theorie) Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 243 °C aus.

Liste der Beispiele : Name Beispiel 1 2-Benzyl-1-(2, 4-dichlor-benzyl)-6-dimethylaminomethyl- cyclohexanol Beispiel 2 2-Benzyl-1- (3-chlor-benzyl)-6-dimethylaminomethyl- cyclohexanol Beispiel 3 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-(2, 5-dimethyl-benzyl)- cyclohexanol Beispiel 4 2-Benzyl-1-(2-chlor-6-fluor-benzyl)-6- dimethylaminomethyl-cyclohexanol Beispiel 5 2-Benzyl-1- (4-chlor-benzyl)-6-dimethylaminomethyl- cyclohexanol Beispiel6 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (3-trifluormethyl- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 7 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-(2-methyl-benzyl)- cyclohexanol Beispiel 8 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanol Beispiel 9 2-Benzyl-1- (4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-6- dimethylaminomethyl-cyclohexanol Beispiel 10 2-Benzyl-1-(2-chlor-benzyl)-6-dimethylaminomethyl- cyclohexanol Beispiel 11 2-Benzyl-1- (3, 5-dichlor-phenyl)-6-dimethylaminomethyl- cyclohexanol Beispiel 12 2-Benzyl-1- (3-chlor-phenyl)-6-dimethylaminomethyl- cyclohexanol Beispiel 13 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-(3-fluor-phenyl)- cyclohexanol Beispiel 14 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (5-fluor-2-methoxy- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 15 2-Benzyl-1-cyclohexylmethyl-6-dimethylaminomethyl- cyclohexanol Beispiel 16 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (4-methoxy-phenyl)- cyclohexanol Beispiel 17 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-p-tolyl-cyclohexanol Beispiel 18 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (3-phenyl-propyl)- cyclohexanol Beispiel 19 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol Beispiel 20 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-thiophen-2-yl- cyclohexanol Beispiel 21 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-phenylethynyl- cyclohexanol Beispiel 22 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-phenyl)- cyclohexanol Beispiel 23 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-bicyclohexyl-1-ol Beispiel 24 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-m-tolyl-cyclohexanol Beispiel 25 2-Benzyl-1- (4-tert-butyl-phenyl)-6-dimethylaminomethyl- cyclohexanol Beispiel 26 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-vinyl-cyclohexanol Beispiel 27 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-o-tolyl-cyclohexanol Beispiel 28 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-3-methyl- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 29 1,2-Dibenzyl-6-dimethylaminomethyl-cyclohexanol Beispiel 30 2-Benzyl-1- (4-chlor-phenyl)-6-dimethylaminomethyl- cyclohexanol Beispiel 31 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanol Beispiel32 2-Dimethylaminomethyl-1- (2, 5-dimethyl-phenyl)-6- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol Beispiel 33 1-Cyclohexylmethyl-2-dimethylaminomethyl-6- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol Beispiel 34 1- (2, 4-Dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol Beispiel 35 2-Dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-1- phenylethynyl-cyclohexanol Beispiel 36 2-Dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-1-o-tolyl- cyclohexanol Beispiel 37 1- (4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 38 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-phenyl)-6- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 39 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-4-methoxy-phenyl)-6- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol Beispiel 40 1- (3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 41 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-benzyl)-6- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol Beispiel42 1- (4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol Beispiel 43 1- (3, 5-Dichlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol Beispiel 44 2-Dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-1- phenylethynyl-cyclohexanol Beispiel 45 1- (4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 46 2-Dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-1-o-tolyl- cyclohexanol Beispiel 47 1- (3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 48 2-Dimethylaminomethyl-1-(2, 5-dimethyl-benzyl)-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 49 1- (2-Chlor-6-fluor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6- methyl-cyclohexanol Beispiel 50 1- (4-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 51 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1- (3-methyl-benzyl)- cyclohexanol Beispiel 52 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-(3-trifluormethyl- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 53 1- (2-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- methyl-cyclohexanol Beispiel 54 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1- (2-methyl-benzyl)- cyclohexanol Beispiel 55 2-Dimethylaminomethyl-1-(2-methoxy-phenyl)-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 56 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-benzyl)-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 57 2-Dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-benzyl)-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 58 1- (2-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 59 1- (3, 5-Dichlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 60 1- (3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 61 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-filuor-phenyl)-6-methyl- cyclohexanol Beispiel62 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-fluor-4-methoxy-phenyl)-6- methyl-cyclohexanol Beispiel63 2-Dimethylaminomethyl-1- (4-methoxy-phenyl)-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 64 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-p-tolyl-cyclohexanol Beispiel 65 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-(3-phenyl-propyl)- cyclohexanol Beispiel 66 2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-6-methyl- cyclohexanol Beispiel67 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-thiophen-2-yl- cyclohexanol Beispiel 68 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-phenylethynyl- cyclohexanol Beispiel 69 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-1-phenethyl- cyclohexanol Beispiel 70 2-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluor-phenyl)-6-methyl- cyclohexanol Beispiel 71 1- (3-Chlor-benzyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 72 2-Dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-2-methoxy-phenyl)-6- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol Beispiel 73 2-Dimethylaminomethyl-1- (2-methoxy-phenyl)-6- (3- methoxy-phenyl)-cyclohexanol Beispiel 74 2-Dimethylaminomethyl-1- (4-fluor-benzyl)-6- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 75 1- (3-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 76 2-Dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-1-p-tolyl- cyclohexanol Beispiel 77 2-Dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-1- (3- phenyl-propyl)-cyclohexanol Beispiel 78 2-Dimethylaminomethyl-1, 6-bis- (3-methoxy-phenyl)- cyclohexanol Beispiel 79 2-Dimethylaminomethyl-6-(3-methoxy-phenyl)-1-thiophen- 2-yl-cyclohexanol Beispiel 80 2-Dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy-phenyl)-1- phenethyl-cyclohexanol Beispiel 81 3- [3-Dimethylaminomethyl-2- (4-fluor-phenyl)-2-hydroxy- cyclohexyl]-phenol Beispiel 82 3- (3-Dimethylaminomethyl-2-hydroxy-2-phenyl- cyclohexyl)-phenol Beispiel 83 3- [2- (4-tert-Butyl-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2- hydroxy-cyclohexyl]-phenol Beispiel 84 3-(3-Dimethylaminomethyl-2-hydroxy-2-vinyl-cyclohexyl)- phenol Beispiel 85 1- (4-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6- (3-methoxy- phenyl)-cyclohexanol Beispiel86 3-Dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy-phenyl)- bicyclohexyl-2-ol Beispiel 87 2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1- (4-trifluormethyl- phenyl)-cyclohexanol Beispiel 8 3- (2-Benzyl-6-dimethylaminomethyl-1-hydroxy- cyclohexyl)-phenol Beispiel 89 3- (2-tert-Butyl-6-dimethylaminomethyl-1-hydroxy- cyclohexyl)-phenol

Pharmakologische Untersuchungen Beim Bindungsassay wird Gabapentin benutzt, um die Bindung und Affinitäten der ausgewählten Verbindungen zu überprüfen. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird über die Verdrängung von Gabapentin von seiner Bindungsstelle gemessen. Wenn die ausgewählten Verbindungen Gabapentin von seiner Bindungsstelle verdrängen können, so kann man erwarten, daß sie dem Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften entfalten z. B. als Agenz gegen Schmerz oder Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Hemmung (Verdrängung von Gabapentin) in diesem Assay. Die untersuchten Verbindungen weisen daher in diesem einem biochemischen Assay eine Affinität zur bislang unbekannten Gabapentin-Bindungsstelle auf. Beispiel % Hemmung Gabapentin, lOpMol 82 55 81 48 76 53 75 54 45 58

Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach I. C. Hendershot und J. Forsaith, J.

Pharmacol. Exp. Ther. 1959,125,237-240) durchgeführt. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse im Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0, 02%igen wä#rigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen ; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Äthanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezähit. Als Kontrolle wurden Tiere mit- geführt, die nur physiologische Kochsa) z) ösung erhatten. Für einige Beispiele wurde die Zahl der reagierenden Tiere bestimmt : Beispiel Reagierende Tiere/Kontroiltiere (Writhing) 85 10/10 (46, 4 mg/kg ; iv) 86 3/10 (21, 5 mg/kg ; po) 87 2/10 (10 mg/kg; iv 88 2/10 (10 mg/kg; iv 89 3/10 (10 mg/kg ; iv)