Substituierte l,2,4-Triazm-5(2H)-one

Die Erfindung betrifft substituierte l,2,4-Triazin~5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.

Die Synthese von Amid-substituierten l,2,4-Triazin-5(2H)-onen ist beschrieben in G. Hornyak, et al., Acta Chimica Acaderniae Scientiarum Hungaricae, 1969, 61(2), 181-196.

WO 03/41712 betrifft unter anderem Triazinone als Lp-PLA2 Inhibitoren zur Behandlung von Arteriosklerose.

Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Arteriosklerose ist heute allgemein anerkannt. Die entzündlichen Gefäßveränderungen entstehen durch die Reaktion von einwandernden Monozyten mit pathogenen Lipoproteinen in der Arterienwand. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten durch Aufnahme von oxidierten Lipiden nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaqueentwicklung und -Stabilität ein. Um von Monozyten erkannt zu werden, müssen native Lipoproteine zu einer atherogenen Form modifiziert werden. Das Enzym 'Platelet-activating factor acetylhydrolase' (PAF-AH) ist daran massgeblich beteiligt, indem es aus oxidiertem LDL (low-density lipoprotein) die Entzündungsmediatoren Lysophosphatidylcholin sowie oxidierte Fettsäuren bildet.

Plasma PAF-AH ist ein von Monozyten und Makrophagen sekretiertes, calcium-unabhängiges Mitglied der Phospholipase A2 Familie. Die Substrate der PAF-AH sind der platelet-activating factor (PAF) und oxidierte Phospholipide im oxidierten LDL (oxLDL). Durch Abspaltung eines Acyl-Restes in sn-2 Position entstehen oxidierte Fettsäuren und Lysophosphatidylcholin (LysoPC). Der proinflammatorische Mediator LysoPC ist für die Akkumulation von Cholesterolestern beladenen Monozyten (Schaumzellen) in den Arterien verantwortlich (Quinn, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1988, 55, 2805-2809). Dies führt zur Ausbildung der sogenannten 'fatty streaks', welcher die erste sichtbare arteriosklerotische Gefässveränderung darstellt. Ein Inhibitor der PAF- AH würde die Bildung dieser Makrophagen-angereicherten Läsionen stoppen und wäre damit nützlich für die Behandlung der Arteriosklerose.

Der gesteigerte LysoPC Gehalt von oxLDL scheint auch für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich zu sein, die man bei Patienten mit Arteriosklerose beobachtet. PAF-AH Inhibitoren eignen sich deshalb auch zur Behandlung dieses Phänomens. Weiterhin wäre ihr Einsatz sinnvoll,

bei allen Erkrankungen, denen eine endotheliale Dysfunktion zugrunde liegt, wie z.B. Diabetes, Bluthochdruck und Angina pectoris.

Außerdem könnten PAF-AH Inhibitoren bei jeder Krankheit, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten aufweist ihre Anwendung finden, da alle diese Zellen das Enzym exprimieren.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Inhibitoren der PAP-AH zur Behandlung von chronisch-inflammatorischen Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten 1 ,2,4-Triazin-5 (2H)-one Inhibitoren der PAF-AH sind.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

in welcher

A für ein Schwefelatom oder Methylen steht,

R ¹ für (C _r C ₄ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C ₆ )-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und (Q- C ₆ )-Alkylaminocarbonyl,

R ² für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,

wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C ₁ -Ce)-AIlCyI, (Q-

C ₆ )-Alkoxy, (Ci~C ₆ )-Alkylamino, (C ₁ -Ce)-AUCyItIIiO, Phenyl, Phenoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C ₆ )-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C ₁ -C ₆ )-Alkylaminocarbonyl, (Ci-Ce)-Alkyl- carbonyl und

R ³ für (C _r C ₆ )-Alkyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, (C _J -Ce)-AIkOXy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (Ci-C ₆ )-Alkylthio, 3- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, (Ci-C ₆ )- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci-C ₆ )-Alkylaminocarbonyl, (Ci-C ₆ )-Alkylcarbonyl, (C _r Ce)-Alkylcarbonylamino und (Ci-C ₆ )-Alkoxycarbonylamino,

worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, (C _r C ₆ )-Alkyl, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _t -C^-Alkylthio, Hydroxycarbonyl, (C _r C ₆ )-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci-C ₆ )-Alkylaminocarbonyl,

(Ci-C ₆ )-Alkylcarbonyl und (Ci-Ce)-Alkylcarbonylamino,

oder

R ³ für ein 3- bis 9-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,

wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus

Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (Ci-C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (Ci-Ce)-Alkoxy substituiertes (Ci-C ₆ )-Alkyl,

R ⁴ für 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)ρyridin-3-yl oder 5-(Phenyl)pyridin-2- yl steht,

wobei 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridyl)phenyl, 6-(Phenyl)pyridin-3-yl und 5-(Phenyl)ρyridin-

2-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (C _r C ₆ )-Alkyl, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (Ci-C ₆ )-Alkylamino, (Ci-C ₆ )-Alkylthio, (Ci-C ₆ )-Alkylsulfonyl, Hydroxycarbonyl, (CrCe)-Alkoxycarbonyl,

Aminocarbonyl, (C ₁ -C ₆ )-Alkylaminocarbonyl, (Ci-C ₆ )-Alkylcarbonyl, (C ₁ -Cg)-AIlCyI- carbonylamino, (Ci-C ₆ )-Alkylaminosulfonyl und (Q-C^-Alkylsulfonylamino,

R ⁵ für (C,-C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl steht,

wobei Alkyl und Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus

Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (Q-C^-Alkyl und (C ₁ -Cs)-AIkOXy,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditions- salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium-

salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Die freie Base der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch Zusatz einer wässrigen Base, beispielsweise verdünnte Natronlauge, und anschließende Extraktion mit einem Lösungsmittel nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden.

Pm Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylthio. Alkylamino. Alkylsulfonyl. Alkoxy- carbonyl. Alkylaminocarbonyl. Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylammo, Alkyl- aminosulfonyl und Alkylsulfonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio undn-Hexylthio.

Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-

Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino,

N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. Ci-C ₃ -Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkyl- substituent.

Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.

Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.

Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylamino- carbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexyl- aminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert- Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylamino- carbonyl. Q-Cs-Altylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.

Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propyl- carbonyl, Isopropylcarbonyl, tert.-Butylcarbonyl, n-Penτylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.

Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylamino, n-Pentyl- carbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.

Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxy- carbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, n- Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.

Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylarninosulfonyl, n-Propylamino- sulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n-Pentylarninosulfonyl, n-Hexylamino- sulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-tert.-Butyl-N-methyl- aminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. C ₁ -C ₃ -

Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaxninosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.

Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonyl- amino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonyl- amino und n-Hexylsulfonylamino.

Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl und Naphthyl.

Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Lnidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.

Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Per- hydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.

Wenn Reste in den erfmdungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Sub- stitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für ein Schwefelatom oder Methylen steht,

R ¹ für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht,

R ² für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl, Thienyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Q- C ₄ )-Alkyl, (Q-C ₄ )-Alkoxy und (Q-C ₆ )-Alkylamino,

R ³ für (d-C ₄ )-Alkyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, (Q-C ₆ )-Alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl und (Q-C ₆ )-Alkoxycarbonylarnino,

worin Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der

Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C _r C ₄ )-Alkyl, (Q-C ₄ )-Alkoxy und (Q-C ₆ )-Alkylamino,

oder

R ³ für ein 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,

wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (Q-C ₄ )-Alkoxy, (Q-C ₄ )-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls (Q-C ₄ )-Alkoxy substituiertes (Q-C ₄ )-Alkyl,

R ⁴ für 4-(Phenyl)phenyl oder 4-(Pyridin-2-yl)phenyl steht,

wobei 4-(Phenyl)phenyl und 4-(Pyridin-2-yl)ρhenyl substituiert sein können mit 1 bis 3

Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluor- methyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (Q-C ₄ )- Alkyl, (Q-C ₄ )-Alkoxy und (Ci-C ₆ )-Alkylamino,

R ⁵ für (C ₁ -Ce)-AUyI steht,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für ein Schwefelatom oder Methylen steht,

R ¹ für Methyl oder Ethyl steht,

R ² für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,

R ³ für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, (Ci-C ₆ )-Alkylamino und Pyrrolidinyl,

worin Pyrrolidinyl wiederum substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus

Oxo und (C _r C ₄ >Alkyl,

oder

R ³ für Azetidinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht,

wobei Azetidinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Formyl, (C _r C ₄ )-Alkoxycarbonyl und gegebenenfalls Methoxy substituiertes (Ci-C ₄ )-Alkyl,

R ⁴ für 4-(Phenyl)phenyl oder 4-(Pyridin-2-yl)phenyl steht,

wobei 4-(Phenyl)phenyl und 4-(Pyridin-2-yl)phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und Monofluormethoxy,

R ⁵ für (C ₁ -Co)-AIlCyI steht,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für Methyl oder Ethyl steht.

Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R ² für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl.

Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (T), in welcher R ² für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (Ci-C ₆ )-Alkoxy, (C ₁ - C ₆ )-Alkylamino, (C ₁ -Ce)-AIkYItWo, Phenyl, Phenoxy, Hydroxycarbonyl, (C _r C ₆ )-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C ₁ -C ₆ )-Alkylaminocarbonyl, und (C ₁ -C ₆ )- Alkylcarbonylamino .

Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R ² für Pyridyl oder Thienyl steht.

Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (T), in welcher R ³ für Diethylaminoethyl, N- Methylpiperidin-4-yl, N-Ethylpiperidin-4-yl oder l,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin-4-yl steht.

Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (T), in welcher R ⁴ für 4-(Phenyl)phenyl steht, wobei 4-(Phenyl)phenyl in para-Position zum Verknüpfungspunkt der Phenylringe substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Trifluormethyl.

Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (T), in welcher R ⁵ für Methyl steht.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (T), wobei Verbindungen der Formel

in welcher

A, R ¹ , R ² und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der Formel

H ₄ R ^3/ ^^ (I ^Q ),

in welcher

R ³ und R ⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,

umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisie- rungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0 ⁰ C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2- Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylarnino)phosphoniumhexafluoroph osphat, oder O-(Benzotria- zol-l-yl)-N,NN'N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl> 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN',N- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzo1xiazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluor ophosphat (BOP), oder Mis-

chungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylarninopyridin oder Düsopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Düsopropylethylamin durchgeführt.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.

Die Verbindungen der Formel (HI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher

A, R ¹ , R ² und R ⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, und

R ⁶ für Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, steht,

mit Basen (Methyl, Ethyl) oder mit Säuren (tert.-Butyl) umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O ⁰ C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.

Ln Falle der Umsetzung mit Basen eignen sich als Basen beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-

oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Di- methylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol oder Dioxan.

Im Falle der Umsetzung mit Säuren eignen sich als Säuren beispielsweise Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan oder Trichlormethan, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher

A, R ¹ und R ² die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der Formel

in welcher

R ⁵ und R ⁶ die oben angegebene Bedeutung haben, und

X ¹ für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,

umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O ⁰ C bis 40 ⁰ C bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumami d, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Natriumhydrid.

Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Die Verbindungen der Formel (V), in welcher A für eine Methylengruppe steht, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher

R ² die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat, und

R ⁷ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,

umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 200 ⁰ C bei Normaldruck. Bevorzugt wird die Reaktion so durchgeführt, daß zunächst 5 bis 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird und dann auf die Rückflußtemperatur des Lösemittels erhitzt wird.

Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid..

Die Verbindungen der Formeln (VH) und (VUI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Beispielsweise können Verbindungen der Formel (VTI) aus den entsprechenden Amidinen hergestellt werden durch Umsetzung mit einer etherischen Hydrazinlösung oder Hydrazinhydrat in Ethanol. Eine Reinigung der so hergestellten Verbindungen der Formel (VII) ist im Allgemeinen für die weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (V) nicht notwendig.

Die Verbindungen der Formel (V), in welcher A für ein Schwefelatom steht, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel

in welcher

R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

mit Verbindungen der Formel

,2 w2

^R \/ ^X (X) ₃

in welcher

R ² die oben angegebene Bedeutung hat, und

X ² für Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,

umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O ⁰ C bis 4O ⁰ C bei Normaldruck.

Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlor- methan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, oder Wasser oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Wasser.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.

Von den Verbindungen der Formel (X) wird ein Äquivalent eingesetzt, bezogen auf die Verbindungen der Formel (BQ.

Die Verbindungen der Formeln (K) und (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Die Herstellung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden.

Schema 1:

TFA

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfmdungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als PAF-AH Inhibitoren erklären.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Herz-Kreislauf Erkrankungen, insbesondere von Arteriosklerose.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren arteriellen und venösen Gefäßerkrankungen und essentiellem oder schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder Art von Erkrankungen, welche Lipidoxidation, Entzündung und eine gesteigerte Enzymaktivität beinhaltet, eingesetzt werden, wie

z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes mellitus, Nierenentzündung, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), entzündliche Erkrankungen des Gehirns wie die Alzheimer Erkrankung, Sepsis und akute sowie chronische Entzündungen, Restenose nach PTCA, Transplantat-Abstoßungen, chronisch- entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere mit anti- hyperlipidämischen, anti-arteriosklerotischen, anti-diabetischen, anti-entzündlichen oder antihypertensiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Beispiele dafür sind Cholesterol-Synthese- Inhibitoren wie z.B. Statine, Antioxidantien wie z.B. Probucol, PPAR Aktivatoren, Insulin- Sensitizer, Calcium-Kanal-Antagonisten, und Nicht-steroidale Antirheumatika.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfmdungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungs gemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster

Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise

mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszu- bereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Bevorzugt ist die orale Applikation.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthe- tische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.

A) Beispiele

Abkürzungen:

abs. absolut

Boc tert.-Butoxycarbonyl

CDCl ₃ Deuterochloroform

CO ₂ Kohlendioxid

DC Dünnschichtchromatographie

DIEA NN-Diisopropylethylamin

DMF N,N-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie

EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid eq. Äquivalent

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt

H Stunde

HOBt 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min. Minuten

MS Massenspektroskopie

MW Molekulargewicht [g/mol]

NMR Kernresonanzspektroskopie

Rf Retentionsindex (bei DC)

RP-HPLC Reverse Phase HPLC

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit (bei HPLC)

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofüran

HPLC Methode:

Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO ₄ /! Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 3O ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Ausgangsverbindungen:

Beispiel IA

6-Ethyl-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-5(2H)-on

Eine Lösung von 5 g (21.8 mmol) 3-Phenylpropanimidamid Hydrobromid wird in 50 ml Ethanol gelöst und bei O ⁰ C mit 26.2 ml (26.2 mmol) einer IM Lösung von Hydrazin in THF versetzt. Nach 2 h wird das Ethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand in 40 ml DMF aufgenommen und mit 3.22 g (30.6 mmol) 2-Oxobutansäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird zunächst 30 min bei Raumtemperatur und anschließend 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer FIPLC gereinigt. Man erhält 2.14 g (40% d. Th.) des Produktes.

LC-MS (Methode 1): R _t = 3.58 min

MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H) ⁺

Beispiel 2A

2-[6-Ethyl-5-oxo-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl ]propansäure-tert-butylester

1.50 g (6.54 mmol) 6-Ethyl-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-5(2H)-on werden in 50 ml N,N- Dimethylformamid gelöst und zunächst unter Kühlung portionsweise mit einer Suspension von

0.29 g (7.20 mmol) 60%-igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung rührt man 15 min nach und gibt dann 1.64 g (7.85 mmol) 2-Brompropan- säure-tert-butylester hinzu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extra- hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 1.06 g (45% d. Th.) des Produktes.

HPLC (Methode 1): R _t = 4.76 min

MS (ESIpos) : m/z = 358 (M+H) ⁺

Beispiel 3A

2-[6-Ethyl-5-oxo-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl ]propansäure

1.05 g (2.9 mmol) 2-[6-Ethyl-5-oxo-3-(2-phenylethyl)-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]pr opansäure-tert- butylester werden in 12 ml Dichlormethan gelöst und mit 3.4 ml (44 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei 4O ⁰ C gerührt. Nach dem Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.45 g (51% d. Th.) des Produktes.

HPLC (Methode 1): R _t = 3.84 min

MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 13 (s breit, IH), 7.35-7.15 (m, 5H), 4.9 (q, IH), 3.2-2.9 (m, 4H), 2.55 (q, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.1 (t, 3H).

Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu den Beispielen IA bis 3A hergestellt.

Beispiel 13 A

3-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-l,2,4-triazin-5(2H)-o n

Eine Lösung von 5.0 g (32 mmol) 6-Ethyl-3-mercapto-l,2,4-triazin-5(2H)-on und 4.4 g (32 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml Wasser wird mit 6.65 g (32 mmol) 2,3-Difluorbenzylbromid versetzt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit IN Salzsäure-Lösung auf pH 1 gestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wird anschließend in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7.98 g (88% d. Th.) des Produktes.

LC-MS (Methode 1): R _t = 4.06 min

MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H) ⁺

Beispiel 14A

2-[3-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazi n-2(5H)-yl]propansäure-tert-butylester

1.50 g (5.3 mmol) 3-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-l,2,4-triazin-5(2H)-on werden in 20 ml N ₅ N- Dimethylformamid gelöst und zunächst unter Kühlung portionsweise mit einer Suspension von 0.23 g (5.8 mmol) 60%-igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung rührt man 15 min nach und gibt dann 2.21 g (10.6 mmol) 2-Brom- propansäure-tert-buτylester hinzu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.84 g (38% d. Th.) des Produktes.

HPLC (Methode 1): R _t = 5.15 min

MS (ESIpos) : m/z = 412 (M+H) ⁺

Beispiel 15A

2-[3-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazi n-2(5H)-yl]propansäure

2.39 g (5.8 mmol) 2-[3-[(2 ₅ 3-Difluorbenzyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H )-yl]propan- säure-tert-butylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 6.7 ml (87 mmol) Trifluor- essigsäure versetzt und über Nacht bei 4O ⁰ C gerührt. Nach dem Entfernen des Lösemittels im

Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 1.9 g (90% d. Th.) des Produktes.

HPLC (Methode 1): R _t = 4.2 min

MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 13.5 (s breit, IH), 7.35 (m, 2H) ₃ 7.2 (m, IH), 5.2 (q, IH), 4.5 (s, 2H), 2.55 (q, 2H), 1.6 (d, 3H), 1.1 (t, 3H).

ie Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 13A bis 15A hergestellt.

Beispiel 21A

4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd

1.0 g (4.44 mmol) l-Brom-4-(trifluormethyl)benzol, 1.13 g (7.56 mmol) 4-Formylphenyl- boronsäure und 0.94 g (8.89 mmol) Natriumcarbonat werden in 7.5 ml Wasser und 20.0 ml Dimethoxyethan vorgelegt. Es wird 1 h Argon durch die Mischung geleitet. Dann werden 0.26 g (0.22 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (Pd(PPh ₃ ) ₄ ) zugesetzt, und es wird für 18 h am Rückfluss nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 25 ml Essigsäureethylester aufge- nommen, über Kieselgur filtriert, je einmal mit 20 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 10/1 -> 3/1) werden die Produktfraktionen eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.01 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.

HPLC (Methode 1): R ₁ = 4.99 min. MS (EI): m/z = 285 (M+N ₂ H ₇ ) ⁺ .

Beispiel 22A

N,N-Diethyl-N'- { [4'-(trifluoπnethyl)biphenyl-4-yl]methyl} ethan- 1 ,2-diamin

Zu einer Lösung aus 500 mg (2.00 mmol) 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd und 280.8 μl (2.00 mmol) l-Amino-2-diethylaminoethan werden 500 mg Molsieb 4 Ä (Pulver, < 5 micron) hinzugefugt. Nach 18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlor- methan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in 5 ml absolutem Ethanol gelöst und bei 0 ⁰ C mit 90.7 mg (2.40 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 h bei Raum- temperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester: 3/1) werden die Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 585 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.

HPLC (Methode 1): R _t = 4.10 min.

MS (EIpos): m/z = 351 (M+H) ⁺ .

Beispiel 23A

4'-(Trifluormethyl)biρhenyl-4-carbonitril

wird analog zur Herstellung von Beispiel 21A erhalten.

Beispiel 24A

l-[4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methanamin

Eine Lösung von 6.2 g (22.7 mmol) 4 ^l -(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbonitril in 70 ml trockenem THF wird bei 0 ⁰ C langsam mit 32.6 ml (32.6 mmol) einer IM Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach 3 h wird langsam mit 100 ml Wasser versetzt und anschließend vom gebildeten Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mehrfach mit Methyl-tert-butylether gewaschen und die Waschlösungen mit dem Filtrat vereinigt und in einen Scheidetrichter gegeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Methyl-tert-butylether nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und anschließend über Kieselgel gereinigt. Man erhält 3.2 g (54% d. Th.) des Produktes.

HPLC (Methode 1): R ₄ = 4.18 min.

MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H) ⁺ .

Beispiel 25A

l-Methyl-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}pipe ridin-4-amm

Eine Lösung von 0.96 g (3.52 mmol) l-[4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methanamin in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 0.6 ml Essigsäure wird mit 0.45 g (3.87 mmol) l-Methyl-4- piperidon und 0.28 g (4.22 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktion mit 20 ml IN Natronlauge versetzt, das Methanol im Vakuum weitgehend entfernt und das zurückbleibende wässrige Reaktionsgemisch mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird im Vakkum eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 0.86 g (70% d. Th.) des Produktes.

HPLC (Methode 1): R ₁ = 4.10 min.

MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H) ⁺ .

ie Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 22A und 25A hergestellt.

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-[6-ethyl-3-[(4-fluorbenzyl)th io]-5-oxo-l,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'- (trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}propanamid

Zu einer Lösung von 100 mg (0.30 mmol) 2-[6-Emyl-3-[(4-fluorbenzyl)thio]-5-oxo-l,2,4-triazm- 2(5H)-yl]propansäure in 2 ml DMF werden 104 mg (0.30 mmol) N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluor- methyl)biphenyl-4-yl]methyl}ethan-l,2-diamin, 171 mg (0.53 mmol) (Benzotriazol-l-yloxy)bis- dimethylaminomethyliumtetrafluoroborat und 0.1 ml Diisopropylethylamin gegeben und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand über präparative HPLC geeinigt, wobei die wässrige Phase 1% Ameisensäure enthält. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit Natronlauge basisch gestellt und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und eingeengt. Man erhält 105 mg (53% d. Th.) Produkt.

HPLC (Methode 1): R _t = 4.86 min.

MS (ESIpos): m/z = 670 (M+H) ⁺

¹ H-NMR (400 MHz, TFA-d^: δ = 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H) ₃ 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (m, 2H), 5.9 (q, IH), 5.05 (d, IH), 4.9 (d, IH), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.3-3.8 (m, 6H), 3.5 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.0 (d, 3H), 1.55-1.35 (m, 9H).

Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 hergestellt. In den Fällen wo Formiatsalze gezeigt sind, wird auf die basische Extraktion verzichtet. In den Fällen von

Hydrochloriden werden diese aus den freien Basen durch Versetzen mit Salzsäure in Diethylether gewonnen.

B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

Die Eignung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:

In vitro Assay der PAF-AH

Aufreinigung der PAP-AH aus humanem Plasma

PAF-AH Aktivität wird aus der LDL-Fraktion von humanem Plasma isoliert. Dies erfolgt nach einem Protokoll von Stafforini et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262: 4223-4230). Nach Isolierung der LDL-Fraktion über einen Kaliumbromid-Dichtegradienten erfolgt Solubilisierung mit 0.1% Tween-20 (Puffer: 20 mM K ₂ HPO ₄ ZKH ₂ PO ₄ , pH 6.8). Danach Fraktionierung über eine DEAE- Sepharose Säule (Puffer: 20 mM K ₂ HPO ₄ ZKH ₂ PO ₄ , pH 6.8, 0.1% Tween-20, Gradient: 0-300 mM KCl). Die Fraktionen mit PAF-AH Aktivität werden gepoolt, dialysiert (50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20) und anschließend auf einer MonoQ-Säule gereinigt (Puffer: 50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20, Gradient: 0-600 mM KCl).

Thio-PAF-Assav

2-Thio-PAF (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA) wird als Substrat für die PAF-AH benutzt. BODIPY FL L-cysteine (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) dient als Indikator für die freie Thiol-Gruppe des entstehenden Produktes. Die Reaktion wird in einem Puffer aus 100 mM Tris- HCl, pH 8.2, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 50 mM MgCl ₂ unter Zugabe von 25 μM Substrat, 10 μM Indikator und 0.1 μg/ml PAF-AH bei 37 ⁰ C inkubiert und die Fluoreszenz (Excitation 485 nmZ Emmission 515 nm) im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Germany) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:

Tabelle A:

In vivo Assay der PAF-AH

Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von PAF-AH Inhibitoren wird das LDL- Rezeptor-defiziente Watanabe Kaninchen (Buja, L.M., Arteriös der osis 1983, 3, 87-101) verwendet. Dabei wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1-2 Monate) die anti- atherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfälligem Gewebe indirekt bestimmt, oder in Langzeituntersuchungen (3- 6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.

C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:

Tablette:

Zusammensetzung:

100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).

Orale Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Khodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.

Intravenös applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.

Herstellung:

Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.