SUBSTITUIERTE 1 ,2,4-TRIAZIN-3,5-DIONE UND IHRE VERWENDUNG ALS CHYMASE HEMMERN

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte l,2,4-Triazin-3,5-dion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

Chymase ist eine Chymotrypsin-ähnliche Serinprotease, die als makromolekularer Komplex mit Heparin-Proteoglykanen in sekretorischen Vesikeln von Mastzellen gespeichert wird. Nach einer Aktivierung der Mastzellen wird Chymase in die extrazelluläre Matrix freigesetzt und aktiviert.

Aktivierte Mastzellen spielen eine wichtige Rolle in Wundheilung und inflammatorischen Prozessen, wie z.B. Fibrosierung von Wunden, Angiogenese und kardialem Remodeling (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., . Hypertens. 21 (2003), 1823-1825). Eine Erhöhung der Anzahl der Mastzellen wurde beobachtet bei Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Ischämie, in humanen atherosklerotischen Plaques sowie in abdominalem Aortenaneurysma (Kovanen et al., Circulation 92 (1995), 1084-1088; Libby and Shi, Circulation 115 (2007), 2555-2558; Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14(4) (2006), 187-193). Chymase- positive Mastzellen können auch eine wichtige Rolle in dem vaskulären Remodeling der Atemwege bei Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen spielen. Eine erhöhte Anzahl der Mastzellen wurde in endobronchialen Biopsien von Asthmapatienten gefunden (Zanini et al., . Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333). Außerdem steht die Chymase im Verdacht, für die Entstehung von vielen Nierenerkrankungen, wie diabetischer Nephropathie und polyzystischer Nierenerkrankung, mitverantwortlich zu sein (Huang et al., . Am. Soc. Nephrol. 14(7) (2003), 1738-1747; McPherson et al., . Am. Soc. Nephrol. 15(2) (2004), 493-500).

Chymase ist überwiegend beteiligt an der Produktion von Angiotensin II im Herzen, in der Wand der Arterien sowie in der Lunge, wogegen das Angiotensin-konvertierende Enzym für die Entstehung des Peptides im Kreislaufsystem verantwortlich ist (Fleming I., Circ. Res. 98 (2006), 887-896). Darüber hinaus spaltet Chymase eine Reihe von anderen Substraten von pathologischer Bedeutung. Chymase führt zum Abbau von extrazellulären Matrixproteinen, wie Fibronektin, Prokollagen und Vitronektin, und zum Abreißen von fokalen Adhäsionen. Sie bewirkt Aktivierung und Freisetzung von TGFß aus seiner latenten Form, das eine wichtige Rolle in der Entstehung von Herzhypertrophie und Herzfibrose spielt. Das Enzym wirkt atherogen, indem es Apolipoproteine abbaut und die Aufnahme von Cholesterol durch HDL verhindert. Die Wirkung von Chymase führt zu Freisetzung und Aktivierung von dem Zytokin Interleukin 1 mit seinen pro-inflammatorischen Eigenschaften. Darüber hinaus trägt sie zur Produktion von Endothelin 1 bei (Bacani and Frishman, Cardiol. Rev. 14(4) (2006), 187-193). Eine Ansammlung von Chymase-positiven Mastzellen hat man in Biopsien von Patienten mit atopischer Dermatitis, Morbus Crohn, chronischer Hepatitis und Leberzirrhose sowie idiopatischer interstitieller Pneumonie gefunden (Dogrell S. A., Expert Opin. Ther. Patents 18 (2008), 485-499).

Die Möglichkeit, Chymase-Inhibitoren für die Therapie unterschiedlicher Krankheiten zu verwenden, wurde in zahlreichen tierexperimentellen Studien nachgewiesen. Inhibition der Chymase kann nützlich sein für die Behandlung des Myokardinfarktes. Jin et al. (Pharmacol. Exp. Ther. 309 (2004), 409-417) zeigten, dass eine Ligatur der Koronararterie im Hund zu ventrikulären Arrhythmien sowie erhöhter Produktion von Angiotensin II und Chymaseaktivität im Herzen geführt hat. Eine intravenöse Gabe des Chymase-Inhibitors TY-501076 reduzierte die Chymaseaktivität sowie die Angiotensin II-Konzentration im Plasma und unterdrückte das Auftreten von Arrhythmien. Positive Wirkung der Chymase-Inhibition wurde in einem in vivo Model für Myokardinfarkt in Hamster gezeigt. Die Behandlung der Tiere mit dem Chymase- Inhibitor BCEAB reduzierte die Chymaseaktivität, verbesserte die Hämodynamik und reduzierte die Mortalität (Jin et al., Life Sei. 71 (2002), 437-446). Im kardiomyopatischen Syrischen Hamster, wo die Anzahl der Mastzellen im Herzen erhöht ist, hat eine orale Behandlung der Tiere mit dem Chymase-Inhibitor die Herzfibrose um 50% reduziert (Takai et al., Jpn. J. Pharmacol. 86 (2001), 124-126). In einem Tachykardie -induzierten Herzinsuffizienzmodel im Hund hat die Chymase-Inhibition mit SUN-C82257 zu Reduktion der Anzahl der Mastzellen und der Fibrose im Herzen geführt. Darüber hinaus war die diastolische Funktion des Herzens nach der Behandlung verbessert (Matsumoto et al., Circulation 107 (2003), 2555-2558). Inhibition von Chymase stellt somit ein wirksames Prinzip in der Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, entzündlichen und allergischen sowie unterschiedlichen fibrotischen Erkrankungen dar.

In WO 2007/150011 und WO 2009/049112 wird ein Prozess zur Herstellung von Pyrimidin- trionen mit Glycin-Substituenten offenbart. WO 2008/056257 beschreibt Triazindione als GABA- B-Rezeptor Modulatoren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, WO 2004/058270 Triazindione als P2X7 Antagonisten und WO 2012/002096 beschreibt Triazindion-Derivate als Herbicide. In WO 2008/103277 werden verschiedene Stickstoff-Heterocyclen zur Behandlung von Krebs offenbart. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Inhibitoren der Chymase wirken und sich als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere kardiovaskulären Erkrankungen eignen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher

R ¹ für Wasserstoff oder (G-C ₄ )-Alkyl steht, für eine Gruppe der Formel

steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,

A für -CH ₂ -, -CH2-CH2-, -O-CH2-** oder Sauerstoff steht, worin ** für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R ⁴ für Wasserstoff, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder (Ci-C.4)-Alkoxy steht,

R ³ für

steht, wobei

# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht, für (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy oder -N(R ¹⁴ R ¹⁵ ) steht, worin (Ci-C ₄ )-Alkyl bis zu dreifach mit Halogen substituiert sein kann, worin (Ci-C ₄ )-Alkoxy mit einem Substituenten Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C ₄ )-alkylamino, Di-(Ci-C ₄ )-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C ₄ )-alkylaminocarbonyl oder Di-(Ci-C ₄ )-alkylamino- carbonyl substituiert sein kann, worin

R ¹⁴ für (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxycarbonyl oder (C ₁ -C4)-

Alkylaminocarbonyl steht, worin (Ci-C ₄ )-Alkylaminocarbonyl mit Hydroxy oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy substituiert sein kann,

R ¹⁵ für Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

für 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und (Ci-C ₄ )-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, worin 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Hydroxy, Amino und (Ci-C ₄ )-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht, für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C )-Alkyl oder (Ci-C )-Alkoxy steht,

für steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,

Ring Q für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trideuteromethyl, (Ci-C ₆ )-Alkyl, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, Oxo, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkyl- carbonyl, (Ci-C -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und (Ci-C -Alkyl- sulfonyl substituiert sein können, worin (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und worin zwei an ein Kohlenstoff atom von 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl gebundene (Ci-C6)-Alkyl-Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus bilden können,

R ¹⁶ für Halogen, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachstehend aufgeführten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, wo-Butyl, sec. -Butyl und tert. -Butyl.

Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkyl- carbonylrest, der über ein Sauers toffatom gebunden ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette trägt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, «-Propylcarbonyloxy, «o-Propylcarbonyloxy, «-Butylcarbonyloxy, iso- Butylcarbonyloxy und tert. -Butylcarbonyloxy.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy, Isopropoxy, «-Butoxy und tert. -Butoxy. Aikoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. -Butoxycarbonyl. Aikoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonyl- amino, «-Butoxycarbonylamino, «o-Butoxycarbonylamino und tert. -Butoxycarbonylamino.

Alkylsulfonyl steht in Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist. Beispielhaft und vorzugsweise seinen genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, «-Propylsulfonyl, iso- Propylsulfonyl, «-Butylsulfonyl und teri.-Butylsulfonyl.

Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, «-Propylamino, Isopropylamino und tert. -Butylamino.

Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n- propylamino und N-teri.-Butyl-N-methylamino.

Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- aminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, «-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, «-Butyl- aminocarbonyl und teri.-Butylaminocarbonyl

Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl- N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-«-propylaminocarbonyl, N-«-Butyl-N-methyl- aminocarbonyl und N-tert. -Butyl-N-methylaminocarbonyl.

Mono-alkylaminocarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die einen linearen oder verzweigten Alkylaminocarbonyl-Substituenten trägt, der 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonylamino, Ethylamino- carbonylamino, «-Propylaminocarbonylamino, Isopropylaminocarbonylamino, «-Butylamino- carbonylamino und teri.-Butylaminocarbonylamino.

Di-alkylaminocarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die einen linearen oder verzweigten Di-alkylaminocarbonyl-Substituenten trägt, der jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist, die gleich oder verschieden, sein können, und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN- Dimethylaminocarbonylamino, N,N-Diethylaminocarbonylamino, N-Ethyl-N-methylamino- carbonylamino, N-Methyl-N-«-propylaminocarbonylamino, N-«-Butyl-N-methylaminocarbonyl- amino undN-ter -Butyl-N-methylaminocarbonylamino.

Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der 1 bis 3 Ring- Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, Pyrazolidinyl, Dihydrotriazolyl, Oxazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Thiazolidinyl, Dihydrooxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazinanyl, Hexahydropyrimidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Azepanyl. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Heterocyclylreste mit 1 bis 3 Ring-Heteroatomen. Beispiehaft und vorzugsweise seien genannt: Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, Pyrazolidinyl, Dihydrotriazolyl, Oxazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Piperazinyl und Morpholinyl.

Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind monocychsche 5-gliedrige Heteroaryl-Reste mit zwei oder drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und/oder S wie beispielsweise Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor. Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.

In den Formeln der Gruppe, für die A, R ² , R ³ und R ¹¹ stehen können, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen * bzw. ** bzw. # bzw. ## steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH ₂ -Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das A, R ² , R ³ bzw. R ¹¹ gebunden sind.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

R ² für eine Gruppe der Formel steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,

A für -CH ₂ - oder -CH ₂ -CH ₂ - steht,

m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R ⁴ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder Methyl steht, R ³ für

steht, wobei

# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,

R ⁹ für Wasserstoff steht,

R ¹⁰ für Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht,

R ¹¹ für (Ci-C ₄ )-Alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy oder -N(R ¹⁴ R ¹⁵ ) steht,

worin R ¹⁴ für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

R ¹⁵ für Wasserstoff oder (Ci -C ₄ )-Alkyl steht, oder

R ¹¹ für 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, worin 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, (Ci-C -Alkyl und Oxo substituiert sein kann,

R ¹² für Wasserstoff steht,

R ¹³ für Wasserstoff oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, oder

R ³ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, G ¹ für C=0 oder S0 ₂ steht,

G ² für CR ^21A R ^21B , NR ²² , O oder S steht, worin

_R 2iA _für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder Hydroxy steht, R2 _für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder Trifluormethyl steht, oder R ^21A und R ^21B bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus,

R ²² für Wasserstoff, (Ci-C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl steht, R ¹⁹ für Fluor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0 oder 1 steht,

R ²⁰ für Wasserstoff, (G -C ₆ )-Alkyl oder (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R ¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R ² für eine Gruppe der Formel

steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,

A für -CH ₂ - oder -CH ₂ -CH ₂ - steht, für Chlor oder Trifluormethyl steht,

R für

steht, worin für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,

R ⁹ für Wasserstoff steht,

R ⁱ o f _ur Wasserstoff steht,

R ¹¹ für Methoxy oder Ethoxy steht,

oder

für eine Gruppe der Formel

(d-1) (e-1)

steht, worin

für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht,

R ¹² für Wasserstoff steht,

für Wasserstoff oder Methyl steht,

oder

für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher

R ² für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

* für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,

A für -CH ₂ - oder -CH ₂ -CH ₂ - steht,

R ⁴ für Chlor oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher

R ³ für

steht, worin # für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht,

R ⁹ für Wasserstoff steht, R ¹⁰ für Wasserstoff steht, R ¹¹ für eine Gruppe der Formel

(d-1) (e-1) steht, worin

## für die Anknüpfungsstelle an den Phenylring steht, R ¹² für Wasserstoff steht, R ¹³ für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ³ für eine Gruppe der Formel

steht, wobei

# für die Anknüpfungsstelle an das Triazindion-Stickstoffatom steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man

[A] eine Verbindung der Formel (II)

in welcher

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumnitrit und einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (II-l) in welcher

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, diazotiert, und das Diazoniumsalz gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)

in welcher für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV) 3 *

R— N

H

O T

(IV), in welcher

R ³ und T ¹ jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel, gegebenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base in eine Verbindung der Formel (V)

in welcher

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, anschließend unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VI)

zu einer Verbindung der Formel (VII) in welcher

A, m, R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (1-1)

in welcher

A, m, R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

R ^1A für Wasserstoff steht, hydrolysiert, oder

[B] eine Verbindung der Formel (V)

in welcher R ³ die oben angegebene Bedeutung hat,

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (VIII)

in welcher

R ^1A für Wasserstoff steht, und

R ³ die oben angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert, anschließend die Säurefunktion verestert zu einer Verbindung der Formel (IX)

in welcher

R ³ die oben angegebenen Bedeutungen hat, und R ^1B für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, und diese anschließend analog zu Verfahren [A] unter Mitsunobu-Bedingungen mit einem Aktivierungsreagenz, z.B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), sowie einem Phosphinreagenz, z.B. Triphenylphosphin oder Tributylphosphin in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VI) in welcher

A, m, und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in eine Verbindung der Formel (1-2)

in welcher

A, m, R ³ und R ⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

R ^1B für (Ci-C ₄ )-Alkyl steht, überführt, oder

[C] eine Verbindung der Formel (1-2) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure oder Base zu einer Verbindung der Formel (I-l)

in welcher A, m, R ³ und R ⁴ jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, und R ^1A für Wasserstoff steht, hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/ oder die Verbindungen der Formeln (1-1) und (1-2) gegebenenfalls mit den entsprechenden ( ) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

Die Verbindungen der Formeln (1-1) und (1-2) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) — > (II-l) sowie (II- 1) + (III) — > (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol oder n-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ), Pyridin, Aceton, 2-Butanon; Sulfolan, Sulfolen, Wasser oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Wasser verwendet.

Geeignete Säuren für den Verfahrensschritt (II) — > (II-l) sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure. Bevorzugt wird Salzsäure verwendet.

Als Base für die Verfahrensschritte (II-l) + (III)— » (IV) und (IV)— » (V) eignen sich Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalicarboxylate wie Natrium- oder Kaliumacetat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)- amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Basen wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO ^® ) oder Phosphazenbasen wie z.B. l-[N-tert.- Butyl-P,P-di(pyrrolidin-l-yl)phosphorimidoyl]pyrrolidin oder N"'-tert.-Butyl-N,N,N',N'- tetramethyl-N"-[tris(dimethylaniino)-lambda ⁵ -phosphanyliden]phosphorimidsäuretriamid.

Bevorzugt sind Pyridin, Natriumacetat, Natriumethanolat und Kalium-tert.-butylat.

Die Umsetzung (II) — > (II-l) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +30°C, bevorzugt bei 0°C. Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Umsetzung (II-l) + (III)— > (IV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +120°C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Umsetzungen (V) + (VI) — > (VII) und (IX) + (VI) — » (1-1) erfolgen unter Mitsunobu- Bedingungen [siehe: a) Hughes, D. L.„The Mitsunobu Reaction" Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127]. Die Mitsunobu-Reaktion erfolgt unter Verwendung von Triphenylphosphin, oder Tri-n-butylphosphin, l,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), Diphenyl(2-pyridyl)phosphin (Ph2P-Py), (p- Dimethylaminophenyl)diphenylphosphin (DAP-DP), tris(4-Dimethylaminophenyl)-phosphin (tris- DAP) und eines geeigneten Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), Di-tert-butyl-azodicarboxylat, Ν,Ν,Ν'Ν'- Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), l,l'-(Azodicarbonyl)-dipiperidin (ADDP) oder 4,7- Dimethyl-3,5,7-hexahydro-l,2,4,7-tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bervorzugt werden Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) verwendet.

Inerte Lösungsmittel für die Mitsunobu-Reaktionen (V) + (VI)— » (VII) und (IX) + (VI)— » (1-1) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid (DMF). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF oder ein Gemisch von THF und DMF verwendet.

Die Mitsunobu-Reaktionen (V) + (VI)— » (VII) und (IX) + (VI)—» (1-1) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78 °C bis +180°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).

Die Hydrolyse der Nitril-Gruppe der Verbindungen (V) und (VII) zu Verbindungen der Formel (VIII) bzw. (1-1) erfolgt, indem man die Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit geeigneten Säuren behandelt. Als Säuren eignen sich für die Hydrolyse der Nitrilgruppe im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt ist Chlorwasserstoff.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser, Diethylether, Tetra- hydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Essigsäure. Die Hydrolyse der Nitrilgruppe erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +80°C bis 120°C.

Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. Die Veresterung der Säure-Gruppe R ^1A der Verbindung (VIII) zu Verbindungen der Formel (IX) erfolgt indem man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkohol, beispielweise Methanol oder Ethanol, in Gegenwart von Thionylchlorid behandelt.

Als Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird als Lösungsmittel der Alkohol, der die Umsetzung eingeht, zum Beispiel Methanol oder Ethanol.

Alternativ kann die Säure zuerst mit Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt werden, welches anschließend mit einem Alkohol der Formel R ^1B OH umgesetzt werden kann. Alternativ kann die Veresterung der Säure-Gruppe R ^1A der Verbindung (VIII) zu Verbindungen der Formel (IX) durch Erhitzen der Verbindung der Formel (VIII) mit einem Alkohol der Formel R ^1B OH in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, erfolgen.

Die Veresterung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +20°C bis 120°C.

Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.

Die Hydrolyse der Ester-Gruppe R ^1A der Verbindung (1-2) zu Verbindungen der Formel (1-1) erfolgt, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei Letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Allgemeinen erfolgt die Ester-Hydrolyse bevorzugt mit Säuren.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril verwendet. Bei der Hydrolyse von tert- Butylestern wird im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan als Lösungsmittel verwendet. Bei der Hydrolyse von anderen Estern unter sauren Bedingungen wird Essigsäure oder ein Gemisch von Essigsäure und Wasser bevorzugt.

Als Basen sind die Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat geeignet. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.

Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Gemisch mit Essigsäure, sowie Schwefelsäure im Gemisch mit Essigsäure und Wasser im Falle der Methylester und Ethylester.

Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt bei +20°C bis 120°C.

Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und 2) beispielhaft veranschaulicht werden:

chema 1:

[a) Natriumnitrit, 6N Salzsäure, 0°C-5°C; b) Pyridin, Wasser, RT; c) Natriumcarbonat, Wasser, Rücklluss; d) DIAD, Triphenylphosphin, DMF / THF 2: 1, RT; e) Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1, Rücklluss].

Schema 2:

[a) Natriumnitrit, 6N Salzsäure, 0°C-5°C; b) Natriumacetat, Wasser, RT; c) Natriumacetat, Eisessig, Rückfluss; d) Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1, Rückfluss; e) Thionylchlorid, Methanol, Rückfluss; f) DIAD, Triphenylphosphin, DMF / THF 2: 1, RT; e) Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1, Rückfluss].

Die Verbindungen der Formeln (II), (III) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R ³ aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I).

Diese Umwandlungen werden wie im vorliegenden experimentellen Teil beschrieben, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, und umfassen beispielsweise

Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung,

Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Chymase dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer, entzündlicher, allergischer und/ oder fibrotischer Erkrankungen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems beziehungsweise kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herz- erkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Schock, Atherosklerose, Herzhypertrophie, Herzfibrose, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, sowie Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiter geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung der polyzystischen Nierenkrankheit (PCKD) und des Syndroms der inadäquaten ADH- Sekretion (SIADH).

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff akute Niereninsuffizienz akute Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, Volumenmangel (z.B. Dehydratation, Blutverlust), Schock, akute Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vaskuläre Kathastrophe (arterielle oder venöse Thrombose oder Embolie), Cholesterinembolie, akute Bence-Jones-Niere bei Plasmozytom, akute supravesikal oder subvesikale Abflussbehinderungen, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplant- atabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, tubuläre Dilatation, Hyper- phosphatämie und/ oder akute Nierenerkrankungen, die durch die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und - infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal-tubuläre Azidose, sowie Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte akute interstitielle Nierenerkrankungen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff chronische Niereninsuffizienz chronische Erscheinungsformen der Nierenerkrankung, des Nierenversagens und/ oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, glomeruläre und tubuläre Proteinurie, renale Ödeme, Hämaturie, primäre, sekundäre sowie chronische Glomerulonephritis, membranöse und membrano- proliferative Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/ oder Wasser- Aus Scheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/ oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Nierenzellkarzinomen, nach Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrollierter Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion und -infekt und Amyloidose sowie Systemerkrankungen mit glomerulärer Beteiligung, wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, sowie Nierenarterienstenose, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Analgetikanephropathie und renal-tubuläre Azidose zu verstehen. Weiterhin Röntgen-Kontrastmittel- sowie Medikamenten-induzierte chronische interstitielle Nierenerkrankungen, Metabolisches Syndrom und Dyslipidämie. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus..

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs- Syndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem), der zystischer Fibrose (CF), von akutem Koronarsyndrom (ACS), Herzmuskelentzündungen (Myokarditis) und anderen autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiplem Organ versagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktives Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.

Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Kardiomyopathie, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Skleroderma, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukoma-Operationen. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Nephropathie und Neuropathie), Krebserkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Knochenmarktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen- Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes sowie bösartige Tumore des lymphoproliferativen Systems wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, chronischer Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), Hauterkrankungen (allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet-Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis, vielfältige Formen der Arthropathien, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise paraneoplastisches Syndrom, bei Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eignen sich weiterhin zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ophthalmologischen Erkrankungen wie beispielsweise Glaukom, normotensivem Glaukom, Augenhochdruck und deren Kombinationen, von altersbedingter Makuladegeneration (AMD), trockener oder nicht-exsudativer AMD, feuchter oder exsudativer oder neovaskulärer AMD, choroidaler Neovascularization (CNV), Netzhautablösung, diabetischer Retinopathie, atrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), hypertrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), diabetischem Makulaödem, Netzhautvenenverschluss, choroidalem Netzhautvenenverschluss, Makulaödem, Makulaödem aufgrund von Netzhautvenenverschluss, Angiogenese an der Vorderseite des Auges wie kornealer Angiogenese beispielsweise nach Keratitis, Hornhauttransplantation oder Keratoplastik, korneale Angiogenese aufgrund von Hypoxie (extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subretinalem Ödem und intraretinalem Ödem. Desweiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erhöhten und hohem Augeninnendruck als Folge von traumatischem Hyphaema, periorbitalem Ödem, postoperativer viscoelastischer Retention, intraokularer Entzündung, Anwendung von Kortikosteroiden, Pupillarblock oder idiopathischen Ursachen sowie von erhöhtem Augeninnendruck nach Trabekulektomie und aufgrund von prä-operativen Zusätzen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, pulmonaler Hypertonie, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Asthma, Niereninsuffizienz, Nephropathien, fibrotischen Erkrankungen der inneren Organe und dermatologischen Fibrosen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;

Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP- 12);

Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT _2b -Rezeptors; organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;

NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;

NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;

Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol;

Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Oi- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3-{5- [2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl } -harnstoff ; den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;

Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phos- phodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika;

Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 oder BAY 86-8050; bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta- adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Formoterol oder Salmeterol, oder aus der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid; anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Gluco- corticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason; und/ oder den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bortezo- mib, Canertinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Sorafenib, Regorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Fasudil, Lonidamin, Leflunomid, BMS-3354825 oder Y-27632, eingesetzt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Serotonin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise PRX-08066, eingesetzt. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Xime- lagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, mLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-B locker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK- 269962A oder BA-1049, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasi- mibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC- 435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zu- vor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zer- fallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, phar- mazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen:

Ac Acetyl

aq. wässrig, wässrige Lösung

br.d breites Dublett (NMR)

br.m breites Multiplett (NMR)

br.s breites Singulett (NMR)

br.t breites Triplett (NMR)

Bsp. Beispiel

c Konzentration

cat. katalytisch

DC Dünnschichtchromatographie

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

DIAD Diisopropylzaodicarboxylat

DIEA N,N-Diisopropylethylamin

DMAP 4-N, N-Dimethylaminopyridin

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)

EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ee Enantiomerenüberschuss

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)

HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexalluorophosphat

HOBt 1 -Hydroxy- 1 H -benzotriazol-Hydr at

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. Konzentriert

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

Me Methyl

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie MTBE Methyl-teri.-butylether

NMR Kernresonanzspektrometrie

Pd/C Palladium auf Aktivkohle

Ph Phenyl

PyBOP Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluoro phosphat quant. quantitativ (bei Ausbeute)

rac racemisch, Racemat

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit (bei HPLC)

tBu tert.-Butyl

tert. Tertiär

TFA Trifluoressigsäure

TFAA Trifluoressigsäureanhydrid

THF Tetrahydrofuran

TPPO Triphenylphosphinoxid

UV Ultraviolett-Spektrometrie

v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)

HPLC-, GC-MS- und LC-MS-Methoden:

Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 mL 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 mL 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 mL/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Methode:2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS): Instrument: Agilent MS Quad 6150;HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 1,20 ml/min; UV- Detektion: 205 - 305 nm.

Methode 4 (präparative HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm. Eluent A: Ameisensäure 0.1% in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Fluss: 50 ml/min; Programm: 0 bis 6 min: 90%A /10% B; 6 min bis 27 min: Gradient bis 95% B; 27 min bis 38 min 95%B; 38 min bis 39 min Gradient bis 10 %B; 39 min bis 43 min (Ende): 60% A/ 40%B. Geringe Abweichungen des Gradients sind möglich.

Methode 5 (präparative HPLC): Wie Methode 4 aber mit Säule Chromatorex C18 5μιη, 250x20mm.

Methode 6 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A — > 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 7 (MS; ESI): Instrument: Waters ZQ 2000; Elektrospray-Ionisierung; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige

Ameisensäure; 25% A, 75% B; Fluss: 0.25 ml/min. Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A

Ethyl- { 2-cyan-2-[2-(4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazinyliden] acetyl } carbamat

Eine Lösung von 5.00 g (36.45 mmol) 4-Methoxy-2-methylanilin wurde in 50 ml 6N wässriger Salzsäure auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 2.51 g (36.45 mmol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser wurde so dazu getropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 5°C stieg. Anschließend wurde die Mischung weiter 30 min bei 0°C gerührt. In einem anderen Kolben wurden 6.09 g (39.0 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat in 150 ml Wasser gelöst, mit 30 ml Pyridin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Die vorher hergestellte Lösung des Diazoniumsalzes aus 4-Methoxy-2- methylanilin wurde langsam unter Rühren hinzugetropft und dann die Reaktionsmischung 30 min bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im HV getrocknet. Man erhielt 7.42 g (Reinheit 64%) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 2): R _t = 2.05 min., m/z = 305 (M+H) ⁺ Beispiel 2A

2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro -l,2,4-triazin-6- carbonitril

Eine Suspension von 7.4 g des Rohprodukts aus Beispiel 1A in 60 ml Wasser wurde mit 2.91 g (27.5 mmol) Natriumcarbonat versetzt und 2.5 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde durch Zugabe von IN wässriger Salzsäure auf pH = 1 gestellt. Der entstandene Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und im HV getrocknet. Man erhielt 4.46 g (45% d. Th. über zwei Stufen) der Titelverbindung. ^! H-NMR (400MHZ, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.84 - 6.95 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 12.94 (br.s, 1H).

Beispiel 3A

3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-2 ,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril

Herstellung von Lösung 1 : Eine Lösung von 1.49 g (9.54 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat in 5 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 3.44 g (42.0 mmol) Natriumacetat in 13 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung 2 h bei RT gerührt.

Herstellung von Lösung 2: 1.70 g (9.54 mmol) 3-(4-Aminophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung: siehe WO2010/019903, S.222, Method 38; oder Farmaco Sei. Ed. (1969), 179) wurden nacheinander mit 5 ml Ethanol, 8 ml Wasser und 1.2 ml konz. Salzsäure versetzt. Die resultierende Mischung wurde auf 0°C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 658 mg (9.54 mmol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt, so dass die Reaktionstemperatur nicht wärmer als 2°C wurde. Die resultierende Lösung wurde 30 min weiter bei 0°C gerührt. Die kalte Lösung 2 wurde in die Lösung 1 eingerührt und die Mischung bei RT über Nacht weiter gerührt, wobei ein Feststoff ausfiel. 40 ml 6N wässrige Salzsäure wurden zugegeben, die Suspension weitere 30 min gerührt und der Feststoff unter Absaugen abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 25 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml 2-Propanol verrührt und erneut abfiltriert. Anschließend wurde er in 80 ml Eisessig suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 1.15 g (14.0 mmol) Natriumacetat zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die erhaltene Lösung auf IL Eiswasser gegossen und die Mischung 10 min verrührt. Das entstandene Produkt wurde unter Absaugen abfiltriert und im HV getrocknet. Man erhielt 1.57 g (55% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.70 min., m z = 300 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm]= 4.10 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 13.02 (br. s, 1H).

Beispiel 4A 3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxoinridazolidin-l-yl)ph

Analog zu Beispiel 3A wurden aus 500 mg (2.82 mmol) l-(4-Aminophenyl)-imidazolidin-2-on (Herstellung siehe: P. Stabile et al., Tetrahedron Letters 2010, 51 (24), 3232-3235) und 441 mg (2.82 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat die Titel Verbindung hergestellt, mit dem Unterschied, dass die Eisessig-Lösung des Rohprodukts komplett durch präparative HPLC (Methode 4) getrennt worden ist. Man erhielt 173 mg (16% d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.58 min., m/z = 299 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm]= 3.38 - 3.49 (m, 2H), 3.88 (dd, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 2H), 12.98 (br. s., 1H).

Beispiel 5A

2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-3,5-di oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin- 6-carbonitril

Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 3A aus 1.53 g (9.30 mmol) 6-Amino-3-methyl-l,3- benzoxazol-2(3H)-on und 1.45 g (9.30 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat hergestellt und isoliert. Man erhielt 0.82 g (30% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.71 min., m/z = 286 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 3.38 (s, 3H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 13.07 (br. s, 1H).

Beispiel 6A 3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6- carbonsäure

1.50 g (5.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A wurden mit 13.8 ml Eisessig und 6.9 ml konz. Salzsäure versetzt und 2.5 Tage auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde die Lösung mit 200 ml eisgekühltem Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in HV getrocknet. Man erhielt 1.20 g der Titelverbindung (Reinheit ca. 42% laut LC-MS). Die wässrige Phase wurde ebenfalls am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (380 mg) enthielt die Titelverbindung zu ca. 52% (LC-MS). Beide Rückstände wurden vereinigt und zum entsprechenden Methylester umgewandelt (siehe Beispiel 7A).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.23 min., m/z = 319 (M+H) ⁺

Beispiel 7A

Methyl-3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6- carboxylat

Die vereinigten Rückstände aus Beispiel 6A (1.58 g) wurden in 100 ml Methanol aufgenommen und die Suspension tropfenweise mit 1.81 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurden 100 ml Diethylether zugegeben. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und in HV getrocknet. Man erhielt 418 mg (25% d. Th. über zwei Stufen) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.58 min., m/z = 333 (M+H) ^{+ !} H-NMR (400MHZ, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 3.81 (s, 3H), 4.06 - 4.14 (m, 2H), 4.41 - 4.51 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 12.55 (s, 1H).

Beispiel 8A

2-(4-Methoxyphenyl)-3 ,5-dioxo-4- [5 -(trifluormethyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen- 1 -yl] -2,3 ,4,5- tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (Racemat)

50.0 mg (0.205 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triaz in-6- carbonitril (Herstellung: siehe J. Slouka, Monatshefte für Chemie 1968, 99 (5), 1808) wurden mit

53.1 mg (0.25 mmol) 5-(Trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) und 91.3 mg (0.35 mmol) Triphenylphosphin in 1.22 ml DMF und 0.61 ml THF vorgelegt. Zu diesem

Gemisch wurden bei RT 65 μΐ (0.33 mmol) DIAD getropft und die resultierende Mischung wurde 1 h bei RT gerührt. Unter Eiskühlung wurde 1 ml IN wässriger Salzsäure zugegeben. Die Mischung wurde 10 min weiter gerührt und anschließend direkt durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt. Man erhielt 15 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung, sowie 17 mg einer weiteren Fraktion mit ca. 60 % Reinheit.

LC-MS (Methode 3): R _t = 1.54 min., ESI-neg. m/z = 487 (M+HCOOH-H) ^"

^! H-NMR (400MHZ, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 1.71 - 1.89 (m, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 2H), 2.29 - 2.44 (m, 1H), 2.86 - 3.02 (m, 1H), 3.05 - 3.17 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.14 - 6.30 (m, 1H), 6.88 - 7.02 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H, teilweise vom CHC1 ₃ -Signal verdeckt), 7.34 (d, 2H) 7.53 (d, 1H).

Beispiel 9A

4-(5 -Chlor- 1 ,2,3 ,4-tetrahydronaphthalen- 1 -yl)-2-(4-methoxyphenyl)-3 ,5 -dioxo-2,3 ,4,5- tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonitril (Racemat)

Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.205 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (Herstellung: siehe J. Slouka, Monatshefte für Chemie 1968, 99 (5), 1808) mit 44.9 mg (0.25 mmol) 5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 24 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.

Ή-NMR (400MHz, CDC1 ₃ ): δ [ppm]= 1.70 - 1.88 (m, 1H), 2.07 - 2.24 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.68 - 2.83 (m, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.12 - 6.24 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H, teilweise unter dem CHC1 ₃ -Signal), 7.34 (d, 2H).

Beispiel 10A 2-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dioxo-4-[(lR)-4-(trilluormethyl)-2,3 -dihydro-lH-inden-l-yl]-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonitril (R-Enantiomer)

Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.205 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (Herstellung: siehe J. Slouka, Monatshefte für Chemie 1968, 99 (5), 1808) mit 49.7 mg (0.25 mmol) (i5)-4-(Trifluormethyl)indan-l-ol (5-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 17 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.22 min., ES neg. m/z = 473 (M+HCOOH-H) ^{" !} H-NMR (400MHZ, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 3.1 1 - 3.27 (m, 1H), 3.51 - 3.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.48 - 6.59 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 4H), 7.50 - 7.59 (m, 1H).

Beispiel IIA 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo-4-[5-(trifl^

yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,2,4-triazin-6-carbonitril (Racemat)

Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.194 mmol) 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril aus Beispiel 2A mit 50.2 mg (0.23 mmol) 5- (Trilluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 20 mg (23% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.29 min., ES neg. m/z = 501 (M+HCOOH-H) ^"

^! H-NMR (400MHZ, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 1.71 - 1.87 (m, 1H), 2.07 (br. s, 3H), 2.13 - 2.25 (m, 2H), 2.28 - 2.42 (m, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.15 - 6.28 (m, 1H), 6.75 - 6.86 (m, 2H), 7.12 (dd, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.47 - 7.58 (m, 1H).

Beispiel 12A

4-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-2-(4-methox y-2-methylphenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonitril (Racemat)

Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.194 mmol) 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril aus Beispiel 2A mit 42.4 mg (0.23 mmol) 5-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 38 mg (36% d. Th., Reinheit 77%) der Titelverbindung. Ή-NMR (400MHz, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 1.71 - 1.86 (m, 1H), 2.03-2.21 (m, 5H), 2.30 - 2.43 (m, 1H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.10 - 6.23 (m, 1H), 6.75 - 6.88 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.22 - ca. 7.27 (m, 1H, teilweise unter dem Chloroform- Signal).

Beispiel 13A 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo-4-[(lR)-4-(trifluorme thyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]- 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (R-Enantiomer)

Analog zu Beispiel 8A wurden 50.0 mg (0.194 mmol) 2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril aus Beispiel 2A mit 52.2 mg (0.23 mmol, Reinheit 90%) (;S)-4-(Trifluormethyl)indan-l-ol (S-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 38 mg (40% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.25 min., ES neg. m/z = 487 (M+HCOOH-H) ^"

^! H-NMR (400MHZ, CDC1 ₃ ): δ [ppm]= 2.09 (s, 3H), 2.36 - 2.48 (m, 1H), 2.64 - 2.72 (m, 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.49 - 3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.52 (dd, 1H), 6.79 - 6.85 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.54 (d, 1H).

Beispiel 14A

3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)phenyl]-4-[(lR)-4- (trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH- inden-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (R-Enantiomer)

Analog zu Beispiel 8A wurden 100.0 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A mit 81.4 mg (0.40 mmol) (iS)-4-(Triiluormethyl)indan-l-ol (S-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 73 mg (38% d. Th., Reinheit 85%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min., m/z = 483 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400MHZ, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 2.38 - 2.51 (m, 1H), 2.60 - 2.76 (m, 1H), 3.1 1 - 3.27 (m, 1H), 3.50 - 3.71 (m, 3H), 3.88 - 4.13 (m, 2H), 4.72 (br. s., 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 2H).

Beispiel 15A

3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-4-[(lR) -4-(trilluormethyl)-2,3-dihyd] inden-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (R-Enantiomer)

Analog zu Beispiel 8A wurden 60.0 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A mit 48.6 mg (0.24 mmol) (iS)-4-(Triiluormethyl)indan-l-ol (S-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 35 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.12 min., ES neg. m/z = 528 (M+HCOOH-H) ^"

^! H-NMR (400MHZ, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 2.39 - 2.50 (m, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 3.14 - 3.26 (m, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 4.53 (dd, 2H), 6.53 (dd, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 2H).

Beispiel 16A

2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-3,5-di oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin- 6-carbonsäure

620 mg (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A wurden in 6 ml Eisessig und 3 ml konz. Salzsäure 2 Tage bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser verdünnt und nach 10 min der entstandene Feststoff unter Absaugen abfiltriert. Das Produkt wurde im HV getrocknet. Man erhielt 502 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.

^! H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 3.38 (s, 3H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 12.55 (br. s, 1H), 13.70 (br. s, 1H).

Beispiel 17A

Methyl-2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl) -3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4- triazin-6-carboxylat

550 μΐ (7.56 mmol) Thionylchlorid wurden zu einer Suspension von 460 mg (1.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A in 20 ml Methanol zugegeben und das Gemisch über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschließend wurden alle flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit wenig Diethylether verrührt, unter Absaugen abfiltriert und im HV getrocknet. Man erhielt 475 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.58 min., m z = 319 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400MHZ, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 3.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.36 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 12.59 (s, 1H).

Beispiel 18A

5-Amino-l,3-dimethyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on Hydrochlorid

33.2 g (160 mmol) l,3-Dimethyl-5-nitro-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Herstellung: siehe WO 2007/120339, Beispiel 2, Seite 33) wurden in 1790 ml Ethanol in Gegenwart von 8.8 g Palladium- Katalysator (10%-ig auf Aktivkohle mit 50% Wasser angefeuchtet) bei RT und unter Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Nach vollständiger Umsetzung nach 6 h wurde der Katalysator durch Filtration über Kieselgur entfernt. Das Filtrat wurde mit 45 ml einer Chlorwasserstoff-Lösung (4N in Dioxan) versetzt und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im HV weiter getrocknet. Man erhielt 31.8 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.18 min; m/z = 178 (M+H) ⁺ .

^! H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 3.33 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 10.29 (br.s, 3H). Beispiel 19A

2-(l,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-3 ,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4- triazin-6-carbonsäure

Eine Lösung von 3.65 g (23.4 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat in 10 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 8.5 g (103 mmol) Natriumacetat in 25 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. In einem anderen Kolben wurden 5.00 g (23.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A in 10 ml Ethanol suspendiert. Nacheinander wurden 15 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und langsam mit einer Lösung von 1.62 g (23.4 mmol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt, so dass die Temperatur nicht über 2 °C stieg. Am Ende der Zugabe wurde diese Lösung 30 min bei 0°C weitergerührt und anschließend in die vorher hergestellte Ethyl-(cyanacetyl)carbamat-Lösung eingerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die entstandene Suspension wurde mit 80 ml 6N wässriger Salzsäure verdünnt und 10 min gerührt. Der Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen, mit 200 ml 2-Propanol verrührt und erneut abfiltriert. Der Feststoff wurde in 100 ml Eisessig suspendiert und mit 2.9 g (35.1 mmol) Natriumacetat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine kleine Probe zeigte in LC-MS das Zwischenprodukt 2-(l,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5- yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonitril (Methode 1, R _t = 0.62 min; m/z = 299 (M+H) ⁺ .). Das Gemisch wurde leicht abgekühlt (auf ca. 95°C), mit 19 ml konz. Salzsäure versetzt und wieder 3 Tage auf Rückfluss erhitzt, wobei die Reaktionskontrolle durch LC-MS erfolgte. Nach vollständiger Hydrolyse ließ man das Gemisch auf RT abkühlen und gab es anschließend in 1.5 1 Eiswasser. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im HV getrocknet. Man erhielt 4.10 g (54% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 6): R _t = 0.51 min; m/z = 318 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 3.37 (s, 3H), 7.16 - 7.27 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 12.54 (br. s, 1H), 13.67 (br. s, 1H). (Signal für eine Methylgruppe wahrscheinlich unter dem Wassersignal verdeckt).

Beispiel 20A

2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-3,5- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin- 6-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 19A aus 2.50 g (13.9 mmol) 6-Amino-3-methyl- l,3-benzothiazol-2(3H)-on (J. Het. Chem. 1992, 29 (5), 1069-1076, Beispiel 8b) und 2.17 g (13.9 mmol) Ethyl-(cyanacetyl)carbamat hergestellt. Ausbeute: 2.24 g (50% d.Th.). MS (Methode 7): ESpos.: m/z = 321 (M+H) ⁺ .

Beispiel 21A

Methyl-2-(l,3-Dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- l,2,4-triazin-6-carboxylat

Analog zu Beispiel 17A wurden 1.86 g (5.86 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A in 75 ml Methanol mit 2.13 ml (29.1 mmol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhielt 2.0 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.54 min; m/z = 331 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 3.37 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 12.56 (s, 1H). (Signal für eine Methylgruppe wahrscheinlich unter dem Wassersignal verdeckt).

Beispiel 22A

Methyl-2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-y l)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- l,2,4-triazin-6-carboxylat

Analog zu Beispiel 17A wurden 2.24 g (6.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A in 89 ml Methanol mit 2.55 ml (34.9 mmol) Thionylchlorid umgesetzt. Man erhielt 2.10 g (75% d. Th., Reinheit 83%) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.69 min; m/z = 335 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ): δ [ppm] = 3.44 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.43 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.82 (d, IH), 12.60 (br. s, IH).

Ausführungsbeispiele : Beispiel 1

3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-1 -oxazolidin-3-yl)phenyl]-4-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2 -dihyd] inden-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carbonsäure (R-Enantiomer)

32 mg (66 μmol) der Verbindung aus Beispiel 15 A wurden in 2 ml Eisessig und 1 ml konz. Salzsäure 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das gesamte Reaktionsgemisch durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt. Man erhielt 22 mg (66% d.Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.94 min; m/z = 503 (M+H) ⁺ .

^! H-NMR (400MHZ, CDC1 ₃ ): δ [ppm] = 2.43 - 2.55 (m, 1H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 3.16 - 3.30 (m, 1H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.49 - 7.61 (m, 3H), 7.68 (d, 2H).

Folgende Verbindungen in der Tabelle 1 (Beispiele 2 bis 8) wurden analog zu Beispiel 1 aus den entsprechenden Vorstufen hergestellt, wobei die Reaktionsdauer durch Reaktionskontrolle mittels HPLC oder LC-MS bestimmt worden ist. Alle in der Tabelle 1 angegebene LC-MS-Daten sind nach Methode 1 gemessen worden. Tabelle 1:

Beispiel 9

Methyl-2-( 1 ,3-dimethyl-2-oxo-2,3 -dihydro- 1 H-benzimidazol-5 -yl)-3 ,5 -dioxo-4- [( lR)-4-

(trilluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-2,3,4,5-tetra hydro-l,2,4-triazin-6-carboxylat

Enantiomer)

100 mg (302 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 21A sowie 79.3 mg (392 μιηοΐ) (iS)-4- (Triiluormethyl)indan-l-ol und 261.3 mg (1 mmol) Triphenylphosphin wurden in 3 ml THF und 3 ml DMF vorgelegt. 89 μΐ (453 μιηοΐ) DIAD wurden tropfenweise zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die gesamte Reaktionsmischung durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt Man erhielt 85 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min., m/z = 516 (M+H) ⁺ . ^-NMR (400MHZ, CD ₂ C1 ₂ ): δ [ppm] = 2.36 - 2.51 (m, 1H), 2.57 - 2.72 (m, 1H), 3.11 - 3.24 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.54 (d, 1H).

Beispiel 10

Methyl-2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-y l)-3,5-dioxo-4-[(lR)-4- (trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-2,3,4,5-tetrahyd ro-l,2,4-triazin-6-carboxylat (R- Enantiomer)

Analog zu Beispiel 9 wurden 100 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A mit 156 mg (598 μιηοΐ) Triphenylphosphin, 106 μΐ (538 μιηοΐ) DIAD und 66.5 mg (0.33 mmol) (iS)-4- (Trifluormethyl)indan-l-ol (S-Enantiomer) umgesetzt. Man erhielt 50 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.17 min., m/z = 519 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400MHz, CD ₂ C1 ₂ ): δ [ppm]= 2.38 - 2.50 (m, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 1H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.43 - 3.58 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).

Beispiel 11

Methyl-3 ,5-dioxo-2- [4-(2-oxo- 1 ,3 -oxazolidin-3 -yl)phenyl] -4- [5 -(trifluormethyl)- 1 ,2,3 ,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin- 6-carboxylat (Racemat)

150 mg (451 μιηοΐ) der Verbindung aus Beispiel 7A sowie 117.1 mg (542 μιηοΐ) 5- (Trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) und 201.3 mg (767 μιηιηοΐ) Triphenylphosphin wurden in 3.1 ml THF und 6.2 ml DMF gelöst. 142 μΐ (722 μιηοΐ) DIAD wurden tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die gesamte Reaktionsmischung durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt. Man erhielt 102 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.15 min., m/z = 531 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400MHz, CD ₂ C1 ₂ ): δ [ppm] = 1.73 - 1.88 (m, 1H), 2.11 - 2.23 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 4.45 - 4.52 (m, 2H), 6.18 - 6.27 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.46 - 7.55 (m, 3H), 7.66 (d, 2H).

Beispiel 12

Methyl-4-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-3,5- dioxo-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-carboxylat (Racemat)

Analog zu Beispiel 11 wurden 150 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A unter Mitsunobu Bedingungen mit 90.9 mg (0.54 mmol) 5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol umgesetzt. Man erhielt 140 mg (62% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.13 min., m/z = 497 (M+H) ^! H-NMR (400MHZ, CD ₂ C1 ₂ ): δ [ppm]= 1.72 - 1.88 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 3H), 2.33 - 2.46 (m, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 1H), 2.99 - 3.09 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 4.49 (t, 2H), 6.12 - 6.23 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).

Beispiel 13 Methyl-4-(5-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl)-2-(3-me thyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3- benzoxazol-6-yl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin- 6-carboxylat (Racemat)

Analog zu Beispiel 11 wurden 150 mg (0.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A, 210 mg (801 μιηοΐ) Triphenylphosphin und 148 μΐ (754 μιηοΐ) DIAD mit 103.3 mg (570 μιηοΐ) 5-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 140 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.14 min., m/z = 483 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400MHz, CD ₂ C1 ₂ ): δ [ppm] = 1.73 - 1.88 (m, 1H), 2.06 - 2.22 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.67 - 2.79 (m, 1H), 3.04 (br. d, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.11 - 6.23 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.31 - 7.44 (m, 2H).

Beispiel 14

Methyl-2-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl) -3,5-dioxo-4-[5-(trilluormethyl)- l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4- triazin-6-carboxylat (Racemat)

Analog zu Beispiel 11 wurden 150 mg (0.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A, 210 mg (801 μιηοΐ) Triphenylphosphin und 148 μΐ (754 μιηοΐ) DIAD mit 122.3 mg (570 μιηοΐ) 5- (Trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ol (Racemat) umgesetzt. Man erhielt 135 mg (55% d. Th.) der Titel Verbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.16 min., m z = 517 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400MHz, CD ₂ C1 ₂ ): δ [ppm] = 1.73 - 1.88 (m, 1H), 2.12 - 2.23 (m, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 1H), 2.87 - 2.99 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.18 - 6.27 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.53 (d, 1H). Beispiel 15

3,5-Dioxo-2-[4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-4-[5-(t rifluormethyl)-l, 2,3,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin- 6-carbonsäure (Racemat)

90 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 wurden in 3 ml Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1 (v/v) 2h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit 2.5 ml DMSO und 2.5 ml Acetonitril verdünnt und direkt durch präparative HPLC (Methode 5) getrennt. Man erhielt 59 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.16 min., m/z = 517 (M+H) !H-NMR (400MHZ, CD ₂ C1 ₂ ): δ [ppm]= 1.76 - 1.89 (m, 1H), 2. 14 - 2.27 (m, 2H), 2.33 - 2.44 (m, 1H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 4.03 - 4. 1 1 (m, 2H), 4.49 (dd, 2H), 6.25 - 6.34 (m, 1H), 7. 15 - 7.21 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 3H), 7.69 (d, 2H), 1 1.93 (br.s, 1H).

Folgende Verbindungen in der Tabelle 2 (Beispiele 16 bis 19) wurden analog zu Beispiel 1 aus den entsprechenden Vorstufen unter sauren Hydrolysebedingungen hergestellt:

Tabelle 2: (Alle LC-MS-Daten sind nach Methode 1 gemessen worden).

Beispiel IUPAC-Name / Struktur Vorstufe Analytische Daten

(Ausbeute)

16 4-(5 -Chlor- 1 ,2,3 ,4-tetr ahydronaphthalen- 1 - Bsp. 12 LC-MS: R _t = 0.99 min., m/z = yl)-3,5-dioxo-2-[4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3- 483 (M+H) ⁺ .

yl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l ,2,4-triazin-6-

Ή-NMR (500MHz, CD ₂ C1 ₂ ): carbonsäure (Racemat)

5 [ppm]= 1.76 - 1.89 (m, 1H), 2.12 - 2.25 (m, 1H), 2.34 - oH 2.46 (m, 1H), 2.70 - 2.81 (m,

1H), 3.07 (br. d, 1H), 4.03 - 4.11 (m, 2H), 4.49 (dd, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.55 (br. d, 2H), 7.69 (d, 2H),

(65% d.Th.) c 12.0 (br.s, 1H).

17 2-( 1 ,3 -Dimethyl-2-oxo-2,3 -dihydro- 1 H- Bsp. 9 LC-MS: R _t = 0.92 min., benzimidazol-5 -yl) -3 ,5 -dioxo-4- [( 1 R) -4- m/z = 502 (M+H) ⁺ .

(trifluormethyl)-2,3-dihydro-lH-inden- 1 -yl] - 2,3,4,5-tetrahydro-l ,2,4-triazin-6-

^! H-NMR (500MHz, CD ₂ C1 ₂ ): carbonsäure (R-Enantiomer)

δ [ppm]= 2.43 - 2.54 (m, 1H), 2.65 - 2.77 (m, 1H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.49 - 3.61 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 2H), 7.58 (d, 1H). Beispiel IUPAC-Name / Struktur Vorstufe Analytische Daten

(Ausbeute)

19 2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3- Bsp.14 LC-MS: R _t = 1.02 min., benzoxazol-6-yl)-3,5-dioxo-4-[5- m/z = 503 (M+H) ⁺ .

(trifluormethyl)-l ,2,3,4- tetrahydronaphthalen-l-yl]-2,3,4,5-

^! H-NMR (500MHZ, CD ₂ C1 ₂ ): tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonsäure

5 [ppm]= 1.76 - 1.89 (m, 1H), (Racemat)

2.14 - 2.27 (m, 1H), 2.32 - 2.44 (m, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.41 (s, 1H), 6.25 - 6.33 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 7.56 (d, 1H).

(64% d.Th.)

Beispiel 20

2-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-3,5- dioxo-4-[(lR)-4-(trifluormethyl)-2,3- dihydro- 1 H-inden- 1 -yl] -2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 ,2,4-triazin-6-carbonsäure (R-Enantiomer)

95 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 wurden in 1.9 ml Eisessig / konz. Salzsäure 2: 1 (v/v) 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf RT wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und 5 min kräftig gerührt. Der entstandene Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im HV getrocknet. Man erhielt 58 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.99 min., m/z = 505 (M+H) ⁺ .

Ή-NMR (400MHz, CD ₂ C1 ₂ ): δ [ppm] = 2.33 - 2.44 (m, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 1H), 3.09 - 3.20 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.56 (d, 1H).

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend beschriebenen Assays gezeigt werden:

Abkürzungen:

B-l. Enzymatischer Chymase-Assav

Als Enzymquelle wird rekombinante humane Chymase (exprimiert in HEK293 Zellen) oder Chymase aufgereinigt aus Hamsterzungen benutzt. Als Substrat für Chymase wird Abz-HPFHL- Lys(Dnp)-NÜ ₂ benutzt. Für den Assay werden 1 μΐ einer 50-fach konzentrierten Lösung von Testsubstanz in DMSO, 24 μΐ Enzymlösung (Verdünnung 1 :80.000 human oder 1:4.000 Hamster) und 25 μΐ Substratlösung (finale Konzentration 10 μΜ) in Assaypuffer (Tris 50 mM (pH 7.5), Natriumchlorid 150 mM, BSA 0.10%, Chaps 0.10%, Glutathion 1 mM, EDTA 1 mM) in einer weißen 384-Loch Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) zusammengegeben. Die Reaktion wird 60 min bei 32 Grad inkubiert und die Fluoreszenz- Emission bei 465 nm nach Anregung mit 340 nm wird in einem Fluoreszenz-Reader z.B. Tecan Ultra (Tecan, Männedorf, Schweiz) gemessen.

Eine Testverbindung wird auf der gleichen Mikrotiterplatte in 10 verschiedenen Konzentrationen von 30 μΜ bis 1 nM in Doppelbestimmung getestet. Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition, alle Assaykomponenten ohne Enzym = 100% Inhibition) und ICso-Werte mit einer hauseigenen Software kalkuliert. Verbindungen im Sinne der Erfindung, die in diesem Assay getestet wurden, hemmten die Chymaseaktivität mit einem IC5 ₀ - Wert kleiner 10 μΜ. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative ICso-Werte sind in der folgenden Tabelle 3 wiedergegeben:

B-2. Kontraktionsmessung an isolierten Aortenringen vom Hamster

Männliche Syrische Hamster (120-150 g) wurden mit Kohlendioxid euthanisiert. Die Aorta wurde präpariert und in eiskalten Krebs-Henseleit-Puffer gelegt. (Zusammensetzung in mmol/1: Natriumchlorid 112, Kaliumchlorid 5.9, Calciumchlorid 2.0, Magnesiumchlorid 1.2, Natriumdihydrogenphosphat 1.2, Natriumhydrogencarbonat 25, Glucose 11.5). Die Aorta wurde in 2 mm lange Ringe geschnitten, in ein Organbad gefüllt mit 5 mL Krebs-Henseleit Puffer übertragen und an einen Myographen (DMT, Dänemark) angeschlossen. Der Puffer wurde auf 37°C gewärmt und mit 95% Sauerstoff, 5% Kohlendioxid begast. Um die isometrische Muskelkontraktion zu messen, wurden die Aortenringe zwischen zwei Haken montiert. Einer der Haken war mit einem Druckaufnehmer verbunden. Der zweite Haken war beweglich und erlaubte eine präzise Einstellung der Vorlast nach einem von Mulvany und Halpern beschriebenen Protokoll (Circulation Research 1977; 41 :19-26). Vor jedem Experiment wurde die Ansprechbarkeit des Präparates durch Zugabe von kaliumhaltiger Krebs-Henseleit-Lösung (50 mmol/1 KCl) überprüft. Mit einem künstlichen Peptid Angiotensin 1-18 wurde eine Kontraktion der Aortenringe induziert. Das Angiotensin 1-18 wird unabhängig von ACE zu Angiotensin II umgewandelt. Anschließend wurden die Aortenringe mit der Testsubstanz 20 Min inkubiert und die Kontraktionsmessung wiederholt. Die Chymase- Inhibition wird als Reduktion der von Angiotensin 1-18 induzierten Kontraktion dargestellt.

B-3. Isoprenalin-induziertes Herzfibrosemodell im Hamster

Für die Versuche wurden männliche Syrische Hamster mit einem Körpergewicht von 130-160 g verwendet. Herzhypertrophie und Herzfibrose wurden durch eine tägliche subkutane Injektion von 20 mg/kg Isoprenalin über 7 Tage induziert. Die Testsubstanz wurde den Tieren oral 2 Stunden vor der Injektion des Isoprenalins appliziert. Kontrollgruppen wurden entsprechend mit Lösungsmitteln subkutan und oral behandelt. Am Ende des Versuches wurden die Herzen entnommen, gewogen und fixiert. Das fibrotische Gewebe wurde auf den histologischen Schnitten aus den Herzen mit Hilfe der Siriusrot-Färbung markiert. Anschließend wurde die fibrotische Fläche planimetrisch bestimmt.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette: Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5 -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel ^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 mL orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchlorid-Lösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.