Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly (ADP-ribose) synthase (PARS) stellt ein regulatorisches Enzym dar, das in Zellkernen gefunden wird (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31,1261-1264). Man nimmt an, daß PARP eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Brüchen spielt (M. S. Satoh et al., Nature Schädigungen oder Brüche der DNA-Stränge aktivieren das Enzym PARP, das, wenn es aktiviert ist, die Übertragung von ADP-Ribose aus NAD katalysiert (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., Dabei wird Nikotin- amid aus NAD freigesetzt. Nikotinamid wird unter Verbrauch des Energieträgers ATP von anderen Enzymen wieder in NAD umgewandelt.

Eine Überaktivierung von PARP hätte dementsprechend einen un- physiologisch hohen Verbrauch von ATP zur Folge und dies führt im Extremfall zu Zellschädigungen und Zelltod.

Es ist bekannt, daS Radikale wie Superoxid-Anion, NO und Wasser- stoffperoxid in Zellen zu DNA-Schädigungen führen können und damit PARP aktivieren. Die Bildung von großen Mengen an Radikaie-. wird bei eine Reihe von pathophysiologischen Zuständen beobachtet und man geht davon aus, daß diese Anhäufung von Radikalen zu den beobachteten Zell-bzw. Organschäden führen oder beitragen. Dazu zählt von zum Beispiel ischämische Zustände von Organen wie im Schlaganfall, Herzinfarkt (C. Thiemermann et al., Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 1997,94,679-683) oder Ischämie der Nieren, aber auch Reperfusionsschäden wie sie zum Beispiel nach der Lyse von Herzinfarkt auftreten (s. oben : C. Thiemermann et al.). Die Hemmung von dem Enzym PARP könnte demzufolge ein Mittel sein, um diese Schäden zum mindestens zum Teil zu verhindern oder abzu- mildern. PARP-Inhibitoren könnten somit ein neues Therapieprinzip zur Behandlung von eine Reihe von Krankheiten darstellen.

Das Enzym PARP beeinflußt die Reparatur von DNA-Schäden und könnte somit auch in der Therapie von Krebs-Erkrankungen eine Rolle spielen, da in Kombination mit cytostatisch wirksamen Stoffen ein höheres Wirkpotential gegenüber Tumorgewebe be- obachtet wurde (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988,22, 303).

Nicht limitierende Beispiele für Tumoren sind Leukämie, Glio- blastome, Lymphome, Melanome, Mama-und Cervicalkarzinome.

Zudem wurde gefunden, daß PARP-Inhibitoren immunosuppressive Wirkung zeigen können (D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol.

1995,17,265-271).

Es wurde ebenfalls entdeckt, daß PARP bei immunologischen Erkrankungen bzw. Krankheiten, in denen das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis und septischer Schock, involviert ist, und daß PARP-Inhibitoren einen günstigen Effekt auf den Krankheitsverlauf zeigen können (H. Kröger et al. Infammation 1996,20,203-215 ; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 1995,15,171-172 ; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998,95,3867-3872 ; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 1998,342,67-76).

Unter PARP im Sinne dieser Erfindung werden auch Isoenzyme des oben beschriebenen PARP-Enzyms verstanden.

Weiterhin zeigte der PARP-Inhibitor 3-Aminobenzamid protektive Effekte in einem Model für den Kreislaufschock (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol. 1997,121,1065-1074).

Außerdem ist PARP bei Diabetes mellitus involviert (V. Burkhart et al., Nature Medicine, 1999,5314-19).

Benzimidazole sind vielfach beschrieben worden.

Die Synthese von 2-Phenyl-benzimidazyl-4-amiden, die am Amid-Rest noch eine substituierte Alkyl-Kette tragen, und die cytotoxische Wirkung haben sollen, sind in J. Med. Chem. 1990,33,814-819 aufgeführt. In WO 97/04771 sind Benzimidazol-4-amide aufgeführt, die das PARS hemmen. Insbesondere sind Derivate dort als wirksam beschrieben, die einen Phenyl-Ring in 2-Stellung tragen, wobei der Phenyl-Ring noch mit einfachen Substituenten wie Nitro, Methoxy und CF3, substituiert sein kann. Obwohl diese Substanzen zum Teil gute Hemmung des Enzyms PARP zeigen, haben die dort beschrieben Derivate den Nachteil, daß sie nur gering oder keine Löslichkeit in wäßrigen Lösungen zeigen und somit nicht als wäßrige Lösung appliziert werden können.

Benzimidazole, die in 2-Stellung ein Piperidin-Ring tragen, sind ebenfalls bereits beschrieben worden. So sind in J. Het.

Chem. 1987,24,31 Derivate als Antihistaminika hergestellt worden. In J. Het. Chem. 1995, 32,707 und J. Het. Chem. 1989, 26,541 sind analoge Verbindungen mit der gleichen Verwendung

beschrieben worden. In EP 818454 sind 2-Piperidinylbenzimidazole als Antihistaminika und in WO 9736554 als Mittel gegen Hepatitis erwähnt. Ebenfalls in CA 80,146143, Fr. 2103639 und in Khim.

Geterotsikl. Soedin sind Derivate aufgeführt.

Allerdings ist die Bedeutung von Substituenten am Phenylaromaten im Benzimidazolfragment nicht untersucht worden. Des weiteren sind solche Benzimidazole, die einen 4-bis 8-gliedrigen Hetero- zyklus, insbesondere einen Piperidin-Ring in 2-Stellung tragen, bisher nicht als PARP-Inhibitoren beschrieben worden.

In der vorliegenden Anmeldung wird nun der überraschende Befund beschrieben, daß, wenn man ein Carbonsäureamid-Rest am Benzimida- zol-Aromaten einführt, Benzimidazole erhält, die neuartige und gut wirksame PARP-Inhibitoren darstellen, sofern sie in 2-Stel- lung mit einem gesättigten Heterozyklus substituiert sind.

In einer Reihe von Therapien wie Schlaganfall werden die Wirk- stoffe intravenös als Infusionslösung appliziert. Dazu ist es notwendig Substanzen, hier PARP-Inhibitoren, zur Verfügung zu haben, die ausreichende Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten oder angenäherten pH-Werten (z. B : pH-Werten von 5-8) aufweisen, so daß eine Infusionslösung hergestellt werden kann.

Viele der beschriebenen PARP-Inhibitoren, insbesondere die besser wirksamen PARP-Inhibitoren, haben jedoch den Nachteil, daß sie nur geringe oder keine Wasserlöslichkeit bei diesen pH-Werten zeigen und somit nicht für eine intravenöse Applikation in Frage kommen. Derartige Wirkstoffe können nur mit Hilfsstoffen, die die Wasserlöslichkeit vermitteln sollen, appliziert werden (vgl.

WO 97/04771). Diese Hilfsstoffe, zum Beispiel Polyethylenglykol und Dimethylsulfoxid, verursachen häufig Nebeneffekte oder sind sogar unverträglich. Gut wirksame PARP-Inhibitoren mit ausrei- chender Wasserlöslichkeit sind bisher nicht beschrieben worden.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Benzimidazole, die am Imidazol-Ring einen Piperidin-Ring tragen, gut wirksame Inhibitoren darstellen und die durch den Einbau des aliphatischen Amin-Restes eine Salzbildung mit Säuren ermöglichen, das dadurch eine deutlich verbesserte Wasserlöslichkeit zeigen und somit die Herstellung einer Infusionslösung ermöglicht.

In der vorliegenden Erfindung werden neue Benzimidazole-Derivate der allgemeinen Formel I beschrieben, die gegenüber den bereits beschriebenen Verbindungen Vorteile zeigen und potente PARP-Inhi- bitoren darstellen und zugleich auch ausreichende Wasserlöslich- keit zeigen. Wird von Verbindungen der Formel I gesprochen, wer- den darunter die Verbindungen der Formel Ia und Ib verstanden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Benz- imidazole der allgemeinen Formel I :

worin R¹ Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes C1-C6-Alkyl, wobei ein C-Atom des Alkyl-Restes noch OR5 (wobei R5 Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl bedeutet), oder ein C-Atom in der Kette auch eine =O-Gruppe oder eine Gruppe NR8R9 tragen kann, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl bedeuten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei die C-Ketten in R8 bzw. R9 oder der durch NR8R9 gebildete Ring noch einen Rest R6 tragen kann, der unabhängig von R2 dieselben Bedeutung wie R2 annehmen kann und R4 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes Cl-C6-Alkyl, Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Cyano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, wobei R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl bedeuten und NR8R9 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch einen Rest (verzweigtes und unverzweigtes Cl-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk- Cl-C4-Alkyl, Co-R41v CoOR41 und Phenyl) tragen kann, und R10 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten kann und R41 dieselben Bedeutungen wie R21 annehmen kann, A einen gesättigten oder einfach ungesättigten hetero- zyklischen, 4-bis 8-gliedrigen Ring, der ein oder zwei Stickstoff-Atome enthält, wobei zusätzlich noch ein Sauer- stoff-oder Schwefel-Atom eingebaut sein kann, der durch die Substituenten R2 und R3 substituiert ist, wobei R2 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes Cl-C8-Alkyl, das noch mit R23 substituiert sein kann und ein C-Atom der Kette eine =O-Gruppe tragen kann, C3-C7-Cycloalk-Cl-C4-Alkyl, -CO- (NH) o, i-R' COOR und Phenyl bedeuten kann, wobei R21 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes Cl-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-Cl-C4-Alkyl, Phen-Cl-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl

und Phenyl bedeuten kann und jeder Rest noch (CH2) o-2-R23 tragen kann, und der jeweilige Phenylring seinerseits noch mit 1,2 oder 3 der folgenden Resten substituiert sein kann : Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes Cl-C4-Alkyl, Nitro, CF3, Cyano,-(CH2)o-2-NRR,NH-CO-R-o, OR10, COOR10, S02-Cl-C4-Alkyl, S02Ph, S02NH, NHS02-Cl-C4-Alkyl, NHS02Ph und CF3, wobei R24 und R25 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl bedeuten und NR24R25 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest verzweigtes und unverzweigtes Cl-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-Cl-C4-Alkyl, CO-R22 COOR22 (mit R22 gleich Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Cl-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-Cl-C4-Alkyl, Phen-Cl-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl und Phenyl) und Phenyl tragen kann, und R10 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten, und R23 NR26R27 bedeutet, wobei R26 und R27 Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl, Co-C4-Alkyl-Phenyl, wobei der Phenylring noch mit bis zu 3 Resten Cl, F, Br, J, Cl-C4-Alkyl, CF3, CN, SO2-Cl-C4-Alkyl, S02-Phenyl, N02, NH2, NHCO-Cl-C4-Alkyl, NHCO-Phenyl, OH, O-Cl-C4-Alkyl, O-Cl-C4-Alkyl-Phenyl substituiert sein kann, und NR26R27 auch ein cyclisches Amin mit 3 bis 8 Gliedern darstellen kann, wobei zusätzlich noch ein weiteres Hetero- atom wie 0, N und S enthalten sein kann und der Ring noch mit einem Rest R28 substituiert sein kann, wobei R28 Cl-C4-Alkyl und Cl-C4-Alkyl-Phenyl sein kann, R3 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes Cl-C$-Alkyl, gegebenenfalls durch Cl-C6-Alkyl substituiertes C3-C7-Cyclo- alk-Cl-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Cl-C6-Alkyl substituier- tes C3-C7-Cycloalkyl, wobei ein C-Atom des Restes noch einen Phenyl-Ring tragen kann, der seinerseits noch mit 1,2 oder 3 der folgenden Resten substituiert sein kann : Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes Cl-C4-Alkyl, Nitro, CF3, Cyano, (CH2) o-2-NRR' NH-CO-RlO, OR10, COORIO, S02-Cl-C4-Alkyl, SO2Ph, CH3, S02NH, NHSO2-Cl-C4-Alkyl, NHS02Ph und CF3, wobei R32 und R33 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl bedeuten und NR32R33 zusammen ein zyklisches Amin mit 4 bis 8 Ringatomen sein kann, wobei der Ring noch ein Rest verzweigtes und unverzweigtes Cl-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-Cl-C4-Alkyl, CO-R31, COOR31 und Phenyl tragen kann, und RIO Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl oder Phenyl bedeuten, und R31 die selbe Bedeutung wie R21 annehmen kann,

sowie ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, deren Prodrugs, sowie mögliche physio- logisch verträgliche Salze.

Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet.

Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 an den Stickstoff von A gebunden ist.

Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl, Benzyl und Phenethyl bedeutet.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rl, R2 und R4 Wasserstoff und A Piperidin, das mit der 4-Stellung am Benzimidazol gebunden ist, sind und R3 Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl, Benzyl und Phenethyl bedeutet und in 1-Stellung am Piperidin-Ring gebunden ist.

Die jeweiligen Bedeutungen von R5 bis R10 sind in den Resten R1 bis R4 unabhängig voneinander.

Die bevorzugte Bedeutung von NR8R9, NR24R25 und NR32R33 als zyklisches Amin sind Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin und Homo- piperazin. Bevorzugterweise kann bei Piperazin und Homopiperazin der Ring noch ein Rest verzweigtes und unverzweigtes Cl-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalk-Cl-C4-Alkyl, CL-RUZ und Phenyl tragen.

Die bevorzugte Bedeutung von A ist Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin oder Homopiperazin.

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Piperazin oder Piperidin bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I können als Racemate, als enantio- merenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden.

Werden enantiomerenreine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Saure eine klassische Racematspaltung

mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischenprodukten durchführt.

Die gesättigten oder einfach ungesättigten Zyklen A können als cis-Isomere, trans-Isomere oder deren Gemische vorliegen.

Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch ver- träglichen Salze der Verbindungen I, die sich durch Umsatz von Verbindungen I mit einer geeigneten Saure oder Base erhalten lassen. Geeignete Säuren und Basen sind zum Beispiel in Fort- schritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, Bd. 10, S. 224-285, aufgelistet. Dazu zählen zum Beispiel Salz- saure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar- saure usw. bzw. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Tris.

Unter Prodrugs werden solche Verbindungen verstanden, die in vivo in Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisiert werden.

Typische Prodrugs sind Phosphate, Carbamate von Aminosäuren, Ester und andere.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazole I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, die im Syntheseschema 1 skizziert wurde.

Syntheseschema 1

Durch Kondensation des Aldehyds V mit Phenylendiaminen VI erhält man das Benzimidazol I bzw. VII, wobei man bevorzugt in polaren Lösungsmitteln wie Ethanol oder Dimethylformamid und Zusatz von Säuren wie Essigsäure bei erhöhter Temperatur arbeitet, in der Regel 80 bis 120°C. Günstig für die Reaktion ist der Zusatz von schwachen Oxidationsmittel wie Kupfer-II-Salzen, die als wäßrige Lösung zugesetzt werden.

Syntheseschema 2

Wenn in dem Bemzimidazol VII R = NH2 ist, entstehen bei der Kondensation direkt erfindungsgemäße Verbindungen I. Ansonsten kann man, falls R = O-Alkyl ist, diesen Ester mit Ammoniak, bei gegebenenfalls erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, zum Amid I umsetzten. Alternativ kann man den Ester VII mit Hydrazin in polaren Lösungsmitteln wie die Alkohole Butanol und Ethanol oder auch Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise 80 bis 130°C, umsetzten, wobei ein Hydrazid VII (R = NHNH2) anfällt, das danach noch unter reduktiven Bedingungen, wie mit Raney-Nickel in Alkoholen unter Rückfluß, zum Amid I reduziert werden kann.

Eine Einführung des Restes Rl am Benzimidazol-Rest in I (R1 = H) gelingt unter üblichen Alkylierungsbedingungen. Dabei werden Benzimidazole I mit R1-L, wobei L eine Abgangsgruppe darstellt, unter Benutzung einer Base bei 25 bis 150°C, vornehmlich aber bei erhöhter Temperatur wie 60 bis 130°C, alkyliert, wobei das neue Produkt I mit R1 # Wasserstoff entsteht. Dabei wird in Lösungs- mitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Alkohole, z. B. Ethanol, Ketonen, z. B. Methylethylketon, Aceton, aliphatischen Ethern, z. B. Tetrahydrofuran, und Kohlenwasser- stoffen, z. B. Toluol, gearbeitet, wobei man auch Gemische ein- setzen kann. Als Base können zum Beispiel Alkoholate, z. B.

Natriumethanolat und Kalium-tert.-butanolat, Karbonate, z. B : Kaliumkarbonat, Hydride, z. B. Natriumhydrid, und Hydroxide, z. B.

Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, eingesetzt werden. Zudem kann man auch verschiedene Kronenether wie 18-crown-6 in kata- lytischen Mengen zugeben. Weiterhin kann man unter Phasen- transferbedingungen arbeiten (Methoden siehe R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, S. 445f.). Als Abgangsgruppe L kann man Halogenide, z. B. Brom, Chlor und Jod, oder auch zum Beispiel Tosylate oder Mesylate einsetzen.

Syntheseschema 3 Alternativ zu den im Schema 1 gezeigten Aldehyden V kann man auch Benzoesäuren wie IX (siehe Schema 2) oder Benzonitrile wie XIII (siehe Schema 3) anstelle des Benzaldehyds einsetzen. Die Her- stellung dieser Derivate erfolgt analog zur Herstellung der substituierten Benzaldehyde V. Ausgehend von IX erfolgt die Kondensation zu VII in zwei Stufen. Zuerst wird die Benzoesäure XI mit dem Anilin VI in einer peptidartigen Kupplung zum Amid XII umgesetzt. Dabei arbeitet man nach üblichen Bedingungen, die zum Beispiel im Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., E5, Kap. V bzw. C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 972f. aufgelistet sind. Der Ringschluß zum Benzimidazol erfolgt danach bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel 60 bis 180°C, mit oder ohne Lösungs- mitteln wie Dimethylformamid, unter Zusatz von Säuren wie Essig- saure oder direkt in Essigsäure selbst.

Die Reaktion des Phenylendiamins VI mit einem Benzonitril XIII erfolgt ebenfalls unter üblichen Bedingungen. Dabei kann man in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid unter Zusatz von Säuren bei

erhöhter Temperatur wie 60 bis 200°C arbeiten. Allerdings kann man auch die üblichen Methoden zur Herstellung von Amidinen aus Benzonitrilen anwenden, wie sie in J. Amer. Chem. Soc. 1957,427 und J. Org. Chem. 1987,1017, beschrieben sind.

Die in der vorliegenden Erfindung enthaltenen substituierten Benzimidazole I stellen Inhibitoren des Enzyms Poly (ADP-ri- bose) polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) dar.

Die inhibitorische Wirkung der substituierten Benzimidazole I wurde mit einem in der Literatur bereits bekannten Enzymtest ermittelt, wobei als Wirkmaßstab ein Ki-Wert ermittelt wurde. Die Benzimidazole I wurden in dieser Weise auf Hemmwirkung des Enzyms Poly (ADP-ribose) polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) gemessen.

Die substituierten Benzimidazole der allgemeinen Formeln I stellen Inhibitoren der Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly (ADP-ribose) synthase (PARS) dar und können somit zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität dieser Enzyme verbunden sind, dienen.

Die Verbindungen der Formeln I können zur Herstellung von Arznei- mitteln zur Behandlung von Schädigungen nach Ischämien und zur Prophylaxe bei erwarteten Ischämien verschiedener Organe einge- setzt werden.

Die vorliegenden Benzimidazole der allgemeinen Formel I können danach zur Behandlung und Prophylaxe von neurodegenerativen Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma (Schädel-Hirntrauma), Massenblutungen, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt- Dementia, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und von Epilepsien, insbesondere von generalisierten epileptischen Anfällen, wie zum Beispiel Petit mal und tonisch-clonische Anfälle und partiell epileptischen Anfällen, wie Temporal Lope, und komplex-partiellen Anfällen, und weiterhin zur Behandlung und Prophylaxe von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien und Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, zum Beispiel der akuten Niereninsuffizienz, des akuten Nierenversagens, Schä- digungen, die durch medikamentöse Therapie verursacht werden, wie z. B. während der Cyclosporin-Therapie oder von Schädigungen, die während und nach einer Nierentransplantation auftreten, dienen.

Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung des akuten Myocardinfarkts und Schädigungen, die wäh- rend und nach dessen medikamentöser Lyse auftreten (zum Beispiel mit TPA, Reteplase, Streptokinase oder mechanisch mit einem Laser

oder Rotablator) und von Mikroinfarkten wie z. B. während und nach Herzklappenersatz, Aneurysmenresektionen und Herztransplantatio- nen dienen. Ebenfalls können die vorliegenden Benzimidazole I zur Behandlung einer Revascularisation kritisch verengter Koronarate- rien, zum Beispiel bei der PCTA und Bypass-Operationen, und kri- tisch verengter peripherer Arterien, zum Beispiel Beinarterien, dienen. Zudem können die Benzimidazole I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasierung nützlich sein und zur Be- handlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. rheumatischer Arthritis dienen. Außerdem können die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Diabetes mellitus dienen oder zur Behandlung von Sepsis und Multiorganversagen, wie z. B. während des spetischen Schocks und"adulte respiratory dis- tress-syndrom" (ARDS, Schocklunge).

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I.

Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen- trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.

Bei der inneren Anwendung werden die Präperationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.

Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly- ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.

Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksver- bessernde zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier-und Gleit- mittel enthalten sein.

Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei- mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Appli- kationsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intra- peritoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions-und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.

Außer den in den Beispielen genannten Substanzen sind folgende Verbindungen besonders bevorzugt und können gemäß den genannten Herstellungsvorschriften synthetisiert werden : 1.2- (N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 2.2- (N-Methyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 3.2- (N-iso-Propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 4.2- (N-Cyclohexyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 5.2- (N- (trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 6.2- (N-Benzyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 7.2- (N- (2-Phenyl) eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbo nsäureamid 8.2- (N- (2 (4-Fluorphenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 9.2- (N- (2 (4-Chlorphenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 10.2- (N- (2 (4-Bromphenyl) eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 11.2- (N- (2 (4-Iodphenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 12.2- (N- (2 (4-Nitrophenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 13.2- (N- (2 (4-Cyanphenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 14.2- (N- (2 (4- (Trifluormethyl) phenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 15.2- (N- (2 (4-Methylphenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid

16.2-(N-(2 (4-Hydroxyphenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 17.2- (N- (2 (4-Methoxyphenyl) eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 18.2- (N- (2 (4- (N', N'-Dimethylamino) phenyl) eth-l-yl)-piperidin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 19.2- (N- (2 (4- (N'-Acetylamino) phenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 20.2- (N-(2 (4-(N-Phenylsulfonylamino) phenyl) eth-l-yl)-piperidin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 21.2- (N- (2 (4- (Phenylsulfonyl) phenyl) eth-1-yl)-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 22.2- (N- (2 (4- (Methoxycarbonyl) phenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 23.2- (N-Acetyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 24.2- (N-Propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 25.2-(N-iso-Propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäu re- amid 26.2- (N-Cyclohexyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 27.2- (N- (trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 28.2- (N- (2-Phenyl) eth-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 29.2- (N- (2 (4-Chlorphenyl) eth-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 30.2-Pyrrolidin-3-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid 31.2- (N-Acetyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 32.2- (N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 33.2- (N-Propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 34.2- (N-iso-Propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 35.2- (N-Cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 36.2- (N- (trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 37.2- (N-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 38.2- (N- (2-Phenyl) eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-car- bonsäureamid 39.2- (N- (2 (4-Chlorphenyl) eth-l-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 40.2- (N- (2 (4-Nitrophenyl) eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 41.2- (N- (2 (4-Cyanphenyl) eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid

42.2- (N- (2 (4- (Trifluormethyl) phenyl) eth-l-yl)-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 43.2- (N- (2 (4-Methylphenyl) eth-l-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 44.2- (N- (2 (4-Hydroxyphenyl) eth-l-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 45.2- (N- (2 (4-Methoxyphenyl) eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 46.2- (N- (2 (4- (N', N'-Dimethylamino) phenyl) eth-l-yl)-pyrrolidin-3- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 47.2- (N- (2 (4- (N'-Acetylamino) phenyl) eth-l-yl)-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 48.2- (N- (2 (4- (N'-Phenylsulfonylamino) phenyl) eth-l-yl)-pyrroli- din-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 49.2- (N- (2 (4- (Phenylsulfonyl) phenyl) eth-l-yl)-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 50.2- (N- (2 (4- (Methoxycarbonyl) phenyl) eth-l-yl)-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 51.2-Pyrrolidin-2-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid 52.2- (N-Acetyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 53.2-(N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 54.2- (N-Methyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 55.2- (N-Propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 56.2- (N-iso-Propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 57.2- (N-Cyclohexyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 58.2- (N- (trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 59.2- (N-Benzyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 60.2- (N- (2-Phenyl) eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-car- bonsäureamid 61.2- (N- (2 (4-Fluorphenyl) eth-l-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 62.2- (N- (2 (4-Chlorphenyl) eth-l-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 63.2-(N-(2(4-Bromphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidaz ol- 4-carbonsäureamid 64.2- (N- (2 (4-Iodphenyl) eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 65.2- (N- (2 (4-Nitrophenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 66.2- (N- (2 (4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 67.2- (N-(2(4-(Trifluormethyl)phenyl)eth-1-yl)-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid

68.2- (N- (2 (4-Methylphenyl) eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 69.2- (N- (2 (4-Hydroxyphenyl) eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 70.2- (N- (2 (4-Methoxyphenyl) eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 71.2- (N-(2 (4-(N\, N-Dimethylamino) phenyl) eth-l-yl)-piperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 72.2- (N-(2 (4-(N-Acetylamino) phenyl) eth-l-yl)-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 73.2- (N- (2 (4- (N'-Phenylsulfonylamino) phenyl) eth-l-yl)-piperazin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 74.2- (N- (2 (4- (Phenylsulfonyl) phenyl) eth-l-yl)-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 75.2- (N- (2 (4- (Methoxycarbonyl) phenyl) eth-l-yl)-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 76.2-Homopiperazin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid 77.2-(N-Acetyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäu re- amid 78.2- (N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 79.2-(N-Methyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäu re- amid 80.2-(N-Propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäu re- amid 81.2- (N-iso-Propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 82.2- (N-Cyclohexyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 83.2- (N- (trans-4-Propyl-cyclohex-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benz- imidazol-4-carbonsäureamid 84.2-(N-Benzyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäu re- amid 85.2- (N- (2-Phenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 86.2- (N- (2 (4-Fluorphenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 87.2- (N- (2 (4-Chlorphenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 88.2- (N- (2 (4-Bromphenyl) eth-l-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 89.2- (N- (2 (4-Iodphenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 90.2- (N- (2 (4-Nitrophenyl) eth-l-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 91.2-(N-(2(4-Cyanphenyl)eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzim ida- zol-4-carbonsäureamid

92.2- (N- (2 (4- (Trifluormethyl) phenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 93.2- (N- (2 (4-Methylphenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 94.2- (N- (2 (4-Hydroxyphenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzi- midazol-4-carbonsäureamid 95.2- (N- (2 (4-Methoxyphenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzi- midazol-4-carbonsäureamid 96.2- (N- (2 (4- (N', N'-Dimethylamino) phenyl) eth-l-yl)-homopipera- zin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 97.2- (N- (2 (4- (N'-Acetylamino) phenyl) eth-l-yl)-homo-piperazin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 98.2- (N- (2 (4- (N'-Phenylsulfonylamino) phenyl) eth-l-yl)-homopipe- razin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 99.2- (N- (2 (4- (Phenylsulfonyl) phenyl) eth-l-yl)-homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 100.2- (N- (2 (4- (Methoxycarbonyl) phenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 101.1-Methyl-2- (piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 102.2-(N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-1-methyl-ben- zimidazol-4-carbonsäureamid 103.1-Methyl-2- (N-methyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 104.1-Methyl-2- (N-iso-Propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 105.2- (N-Benzyl-piperidin-4-yl)-l-methyl-benzimidazol-4-carbon- säureamid 106.1-Methyl-2- (N- (2-phenyl) eth-1-yl)-piperidin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 107.2- (N- (2 (4-Chlorphenyl) eth-l-yl)-piperidin-4-yl)-1-methyl- benzimidazol-4-carbonsäureamid 108.2-(N-Acetyl-piperidin-3-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carb on- säureamid 109.1-Methyl-2- (pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 110.2-(N-Acetyl-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-car bon- säureamid 111.2-(N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl- benzimidazol-4-carbonsäureamid 112.1-Methyl-2- (N-methyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 113.1-Methyl-2- (N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 114.1-Methyl-2- (N-iso-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 115.2- (N-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-l-methyl-benzimidazol-4-carbon- säureamid

116.1-Methyl-2-(N-(2-phenyl) eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 117.2- (N- (2 (4-Chlorphenyl) eth-1-yl)-pyrrolidin-3-yl)-1-methyl- benzimidazol-4-carbonsäureamid 118.1-Methyl-2- (pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 119.2- (N-Acetyl-pyrrolidin-2-yl)-l-methyl-benzimidazol-4-carbon- säureamid 120.1-Methyl-2-piperazin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsaureamid 121.2- (N-Acetyl-piperazin-4-yl)-l-methyl-benzimidazol-4-carbon- säureamid 122.2-(N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl)-1-methyl-ben- zimidazol-4-carbonsäureamid 123.1-Methyl-2- (N-methyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 124.1-Methyl-2- (N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 125.1-Methyl-2- (N-iso-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 126. 2-(N-Benzyl-piperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbon- säureamid 127.1-Methyl-2- (N- (2-phenyl) eth-1-yl)-piperazin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 128. 2-(N-(2 (4-Chlorphenyl) eth-l-yl)-piperazin-4-yl)-1-methyl- benzimidazol-4-carbonsäureamid 129.2-(Homopiperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4-carbonsä ure- amid 130.2- (N-Acetyl-homopiperazin-4-yl)-l-methyl-benzimidazol-4- carbonsäureamid 131.2-(N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-homopiperazin-4-yl)-1-methyl- benzimidazol-4-carbonsäureamid 132.1-Methyl-2- (N-methyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 133.1-Methyl-2- (N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 134.1-Methyl-2- (N-iso-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 135.2-(N-Benzyl-homopiperazin-4-yl)-1-methyl-benzimidazol-4- carbonsäureamid 136.1-Methyl-2-(N-(2-phenyl) eth-1-yl)-homopiperazin-4-yl)-benzi- midazol-4-carbonsäureamid 137.2- (N- (2 (4-Chlorphenyl) eth-l-yl)-homopiperazin-4-yl)-1-methyl- benzimidazol-4-carbonsäureamid 138. 1-Ethyl-2- (piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 139.2- (Piperidin-4-yl)-1-iso-propyl-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 140.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid

141.1- (2- (Methoxy) eth-1-yl)-2- (piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 142.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 143.1- (2-(N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (piperidin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 144.1- (2- (Piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (piperidin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 145. 2-(Piperidin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 146.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 147.1-Ethyl-2- (piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 148.2- (Piperidin-3-yl)-1-iso-propyl-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 149.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (piperidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 150.1- (2- (Methoxy) eth-1-yl)-2- (piperidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 151.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-car- bonsäureamid 152.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (piperidin-3-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 153.1- (2- (Piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (piperidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 154.2-(Piperidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 155.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (piperidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 156.1-Ethyl-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäurea mid 157.1-iso-Propyl-2- (pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 158.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 159.1-(2-(MethOxy) eth-l-yl)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 160.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 161.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (pyrrolidin-3-yl)-benzi- midazol-4-carbonsäureamid 162.1- (2- (Piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (pyrrolidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 163.2- (Pyrrolidin-3-yl)-l- (2- (pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 164.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 165.1-Ethyl-2- (pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid

166.1-iso-Propyl-2- (pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 167.1-(2-(Hydroxy) eth-l-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 168.1- (2- (Methoxy) eth-1-yl)-2- (pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 169.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 170.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-l-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzi- midazol-4-carbonsäureamid 171.1- (2- (Piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (pyrrolidin-2-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 172.2-(Pyrrolidin-2-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 173.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (pyrrolidin-2-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 174.1-Ethyl-2- (piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 175.1-iso-Propyl-2-(piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsä ure- amid 176.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 177.1- (2- (Methoxy) eth-l-yl)-2- (piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 178.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 179.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (piperazin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 180.2-(Piperazin-4-yl)-1-(2-(piperidin-1-yl) eth-1-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 181.2-(Piperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 182.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 183.1-Ethyl-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäu reamid 184.1-iso-Propyl-2- (homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 185.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (homopiperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 186.1- (2- (Methoxy) eth-1-yl)-2- (homopiperazin-4-yl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid 187.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 188.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (homopiperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 189.2-(Homopiperazin-4-yl)-1-(2-(piperidin-1-yl) eth-1-yl)-benzi- midazol-4-carbonsäureamid

190.2- (Homopiperazin-4-yl)-l- (2- (pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)-benzi- midazol-4-carbonsäureamid 191.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 192.1-Ethyl-2-(N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbo n- säureamid 193.1-iso-Propyl-2- (N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 194.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 195.1- (2- (Methoxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 196.1- (2- (Amino) eth-l-yl)-2- (N-propyl-piperidin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 197.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 198.1- (2- (Piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 199.2- (N-Propyl-piperidin-4-yl)-1- (2- (pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 200.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 201.1-Ethyl-2- (N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 202.1-iso-Propyl-2- (N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 203.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 204.1- (2- (Methoxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 205.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 206.1-(2-(N, N-Dimethylamino) eth-l-yl)-2-(N-propyl-piperidin-3- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 207.1- (2- (Piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 208.2-(N-Propyl-piperidin-3-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 209.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperidin- 3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 210.1-Ethyl-2- (N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 211.1-iso-Propyl-2- (N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 212.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid

213.1- (2- (Methoxy) eth-l-yl)-2- (N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 214.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrrolidin-3-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 215.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrrolidin-3- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 216.1- (2- (Piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrrolidin-3-yl)- benzimidazol-4-carbonsaureamid 217.2- (N-Propyl-pyrrolidin-3-yl)-1- (2- (pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 218.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrroli- din-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 219.1-Ethyl-2- (N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 220.1-iso-Propyl-2- (N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 221.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 222.1- (2- (Methoxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 223.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrrolidin-2-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 224.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrrolidin-2- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 225. 1-(2-(Piperidin-l-yl) eth-l-yl)-2-(N-propyl-pyrrolidin-2-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 226.2-(Pyrrolidin-2-yl)-1-(2-(N-propyl-pyrrolidin-l-yl) eth-l-y')- benzimidazol-4-carbonsäureamid 227.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-pyrroli- din-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 228. 1-Ethyl-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 229.1-iso-Propyl-2- (N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 230.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 231.1- (2- (Methoxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimi- dazol-4-carbonsäureamid 232.1-(2-(Amino) eth-l-yl)-2-(N-propyl-piperazin-4-yl)-benzimida- zol-4-carbonsäureamid 233.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 234. 1- (2- (Piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-piperazin-4-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 235. 2-(N-Propyl-piperazin-4-yl)-1-(2-(pyrrolidin-1-yl) eth-1-yl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid

236.1-(2-(2-Ethyl-piperidin-l-yl) eth-l-yl)-2-(N-propyl-piperazin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 237.1-Ethyl-2- (N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-car- bonsaureamid 238.1-iso-Propyl-2- (N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 239.1- (2- (Hydroxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-homopiperazin-4-yl)-ben- zimidazol-4-carbonsäureamid 240.1- (2- (Methoxy) eth-1-yl)-2- (N-propyl-homopiperazin-4-yl)-ben- zimidazol-4-carbonsäureamid 241.1- (2- (Amino) eth-1-yl)-2- (N-propyl-homopiperazin-4-yl)-benzi- midazol-4-carbonsäureamid 242.1- (2- (N, N-Dimethylamino) eth-1-yl)-2- (N-propyl-homopiperazin- 4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 243.1- (2- (Piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-homopiperazin-4- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 244.2- (N-propyl-Homopiperazin-4-yl)-l- (2- (pyrrolidin-1-yl) eth-l- yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 245.1- (2- (2-Ethyl-piperidin-1-yl) eth-1-yl)-2- (N-propyl-homopipe- razin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 246.6-Chlor-2-(piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäuream id 247.6-Chlor-2- (piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 248.6-Chlor-2- (pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 249.6-Chlor-2- (piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 250.6-Chlor-2- (homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 251.6-Ethyl-2- (piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 252.6-Ethyl-2- (piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 253.6-Ethyl-2- (pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 254.6-Ethyl-2- (piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 255.6-Ethyl-2- (homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 256.6-Amino-2- (piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 257.6-Amino-2- (piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 258.6-Amino-2- (pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 259.6-Amino-2- (piperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 260.6-Amino-2- (homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 261.2- (Piperidin-4-yl)-6- (pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 262.2- (Piperidin-3-yl)-6- (pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 263.2- (Pyrrolidin-3-yl)-6- (pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 264.2- (Piperazin-4-yl)-6- (pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 265.2- (Homopiperazin-4-yl)-6- (pyrrolidin-1-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 266.2- (3-Methyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid

267.2- (3-Cyclohexyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure- amid 268.2- (2-Cyclohexyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 269.2- (3-Phenyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 270.2- (4-Phenyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 271.2- (2- (Hydroxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 272.2- (2- (Ethoxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 273.2- (2- (Cyclohexyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 274.2- (2- (Benzyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 275. 2- (2- (Phenyloxycarbonyl)-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid Beispiel 1 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 a) N (2-Amino-3-ethoxycarbonyl)-1- (tert.-butyloxycarbonyl)- piperidin-4-carbonsäureanilid 5,5 g (24 mMol) l-(tert.-Butyloxycarbonyl) piperidin-4-carbon- säure und 4,3 g (24 mMol) 2,3-Diaminobenzoesäureethylester wurden mit 6,0 g (60 mMol) Triethylamin und 3,2 g (24 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C wurden anschließend 4,6 g (24 mMol) N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid zugegeben und alles für lh gerührt. Danach wurde noch für 24 h bei Raum- temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum ein- geengt und der erhaltene Rückstand zwischen Essigester und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung verteilt. Die Essig- ester-Phase wurde noch mit 5 % iger wäßriger Zitronensäure- Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 8,4 g des Produktes.

b) 2 (1- (tert.-Butyloxycarbonyl) piperidin-4-yl)-benzimidazol-4- carbonsäureethylester 8,1 g der Zwischenverbindung la wurden in 100 ml konzentrier- ter Essigsäure für 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. An- schließend wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essigester-Phase wurde noch mit wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,6 g des Produktes. c) 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureethylester x 2 HC1 3,7 g (9,9 mMol) der Zwischenverbindung 1b wurden in 50 ml 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit viel Ether verdünnt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 3,2 g des Produktes. d) 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäurehydrazid 2,7 g (7,8 mMol) der Zwischenverbindung lc und 2,7 g (54 mMol) Hydrazin wurden in 30 ml n-Butanol für 15 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles im Vakuum ein- geengt und der erhaltene Rückstand zwischen Essigester und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,9 g des Produktes. e) 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 Zu 0,8 g (3,1 mMol) der Zwischenverbindung 1d in 20 ml Dimethylformamid wurden ca. 2,4 g Raney-Nickel in 20 ml Wasser gegeben und alles für 8 Stunden auf 100°C erwärmt.

Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Rück- stand wurde in Ethanol aufgenommen und ein Rohprodukt durch Zugabe von Ether gefällt. Der Niederschlag wurde in Iso- propanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt 0,52 g des Produktes.

1H-NMR (D6-DMSO). 8 = 1,8-2,3 (4H), 2,8-3,5 (5H), 7,2 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (1H), 8,5 (breit) und 9,2 (breit) ppm.

Beispiel 2 2-Piperidin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid Das Beispiel wurde analog dem Beispiel 1 hergestellt.

1H-NMR (Dg-DMSO). 8 = 1.7 (1H), 1.9-2.2 (4H), 2.75 (1H), 3.8 (1H), 7.2 (1H), 7.6 (1H), 7.8 (1H) und 9.3 (breit) ppm.

Beispiel 3 2- (N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid a) 2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäuremethy l- ester 3.3 g (19,9 mMol) 2,3-Diaminobenzoesäuremethylester wurden in 100 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus 4,0 g (25,8 mMol) N-Acetylpiperidin-4-aldehyd in 100 ml Methanol zugetropft. Alles wurde für ca. 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 5,2 g (25,8 mMol) Kupfer-II-Azetat, das in 100 ml Wasser gelöst wurde, zuge- tropft und alles für 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gab man vorsichtig 25 ml konzentrierte Salzsäure zu und erwärmte erneut alles auf Rückfluß. Jetzt wurden 7,15 g (29,8 mMol) Natriumsulfid Nonahydrat, gelöst in 100 ml Wasser, hinzugetropft und alles für weitere 10 Minuten ge- kocht. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser disper- giert und filtriert. Das Filtrat wurde mit wäßriger Natrium- hydrogenkarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden noch mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,5 g des Produktes. b) 2-(N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäure- hydrazid 4,3 g (14,9 mMol) des Zwischenproduktes 3a wurden mit 3,7 g (74,3 mMol) Hydrazin Hydrat in 100 ml Ethanol für 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt, wobei man ein Rohrprodukt erhielt, das direkt im folgenden Reaktionsschritt eingesetzt wurde.

c) 2- (N-Acetyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid Zu einem Gemisch aus 100 ml Dimethylformamid und 50 ml Wasser wurden 5 g Raney-Nickel gegeben. Bei Raumtemperatur wurden anschließend der Rückstand aus dem Reaktionsschritt 3b, gelöst mit Wasser, vorsichtig zugetropft, so daß die beobach- tete Gasentwicklung kontrolliert werden kann. Danach wurde alles für 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in wenig Methylenchlorid auf- genommen und durch vorsihctige Zugabe von Ether wurde das Produkt ausgefällt. Man erhielt 3,2 g des Produktes.

1H-NMR (D6-DMSO). 6 = 1.8-2.3 (4H), 2.8-3.5 (5H), 7.2 (1H), 7.7 (1H), 7.8 (1H), 8.5 (breit) und 9.2 (Breit) ppm.

Beispiel 4 2- (N-Propyl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 0,25 g (1 mMol) des Produktes aus Beispiel 2,59 mg (1 mMol) n-Propanal und 125 FL (2 mMol) Essigsäure wurden in 25 ml Ethanol gelöst. Danach wurden bei Raumtemperatur 64 mg (1 mMol) Natrium- cyanoborhydrid zugefügt und alles für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat- Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet und i Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch mit dem Fließmittel Essigester/ Methanol = 4/1 gereinigt, wobei man 0,07 g des Produktes erhielt.

1H-NMR (Dg-DMSO). = 0.9 (3H), 1.5 (2H), 1.9 (2H), 2.3 (2H), 2.9 (2H), 3.3 (1H), 7.25 (1H), 7.6 (1H), 7.8 (1H), 9,3 (1H) und 12.8 (1H) ppm.

Beispiel 5 2-Piperidin-3-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 1,3 g (3,8 mMol) des Produktes aus Beispiel 6 wurden in 20 ml Isopropanol gelöst und mit 50 ml isopropanolische Hydrochlorid- Lösung versetzt. Alles wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, wobei man 1,1 g des Produktes erhielt.

1H-NMR (D6-DMSO). 6 = 1.95-2.3 (3H), 2.45 (1H), 3.2 (1H), 3.5 (1H), 3.9 (1H), 7.6 (1H) und 7.95 (2H) ppm.

Beispiel 6 2- (N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz- imidazol-4-carbonsäureamid a) 2-Amino-3 (N (O-tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl) amido- benzoesäureethylester 4 g (17,4 mMol) N (O-tert.-Butlyoxycarbo- nyl)-piperidin-3-carbonsäure und 4,8 ml (34,9 mMol) Triethyl- amin wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.

Bei-10°C wurden anschließend 1,7 ml (17,4 mMol) Chlor- ameisensäureethylester, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetra- hydrofuran, zugetropft. Alles wurde noch für 1 h bei 0°C gerührt. Danach wurden wieder bei-10°C 2,9 g (17,4 mMol) 2,3-Diaminobenzoesäuremethylester zugefügt und alles für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand zwischen Essig- ester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde noch mit wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 5,5 g des Produktes. b) 2- (N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz- imidazol-4-carbonsäureethylester 5,4 g (14,3 mMol) des Produktes aus 6a wurden in 100 ml Essigsäure für 75 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abküjhlen wurde alles im Vakuum eingeengt und der anfallende Rückstand chromatographisch mit dem Fließmittel Essigester/ Heptan = 1/1 gereinigt. Man erhielt 2,7 g des Produktes. c) 2- (N (0-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz- imidazol-4-carbonsäurehydrazid 2,3 g (6,4 mMol) des Produktes aus 6b wurden mit 1,6 g (32 mMol) Hydrazin Hydrat in 20 ml Ethanol für 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde alles im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, wobei ein Niederschlag anfällt, der abgesaugt und getrocknet wurde. Man erhielt 1,6 g des Produktes.

d) 2- (N (O-tert.-Butyloxycarbonyl)-piperidin-3-yl)-benz- imidazol-4-carbonsäureamid 1,6 g des Produktes aus 6c wurden analog der Vorschrift aus 3c umgesetzt. Man erhielt 1,3 g des Produktes.

1H-NMR (D6-DMSO). 8 = 1.4 (1H), 1.5 (1H), 2.9 (1H), 3.1 (1H), 3.9 (1H), 4.2 (1H), 7.3 (1H), 7.7 (1H), 7.8 (1H), 9.1 (breit) und ca. 13 (breit) ppm.

Analog den Beispielen 1 bis 6 wurden die in den folgenden Beispielen genannten Substanzen hergestellt : Beispiel 7 2(N-Benzylpiperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,6-1,8 (3H), 2,1 (2H), 2,3 (1H), 2,8 (1H), 3,1 (1H), 3,2 (1H), 3,5 (2H), 7,2-7,4 (6H), 7,6 (2H), 7,8 (2H) und 9,2 (breit) ppm.

Beispiel 8 2 (N-Methylpiperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 1H-NMR (D20) : 8 = 2,1 (2H), 2,3 (1H), 2,5 (1H), 3,1 (3H), 3,2 (1H), 3,5 (1H), 3,7 (1H), 4,0 (2H), 7,7 (1H) und 8,0 (2H) ppm.

Beispiel 9 2-Piperazin-4-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 2,5 (4H), 3,3 (4H), 7,2 (1H), 7,6-7,7 (2H), 7,8 (1H) und 9,3 (1H) ppm.

Beispiel 10 2 (N-Propylpiperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 1H-NMR (Dg-DMSO) : 8 = 0,9 (3H), 1,5 (2H), 1,9 (2H), 2,0 (4H), 2,3 (2H), 2,9 (3H), 7,2 (1H), 7,6 (2H), 7,8 (1H) und 9,3 (breit) ppm.

Beispiel 11 2 (N (3-Phenylprop-1-yl)-piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid x 2HC1 1H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 2,0-2,5 (6H), 2,8 (2H), 3,1 (1H), 3,2-3,4 (3H), 3,7 (1H), 3,8-4,0 (2H), 7,3-7,5 (5H), 7,7 (1H) und 8,0 (2H) ppm.

Beispiel 12 2 (N-Benzoylpiperidin-3-yl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 1H-NMR (CF3COOD) : 5 = 1,9 (1H), 2,6 (1H), 3,8 (1H), 3,9-4,2 (4H), 4,3 (1H), 4,8 (1H) und 7,5-8,2 (8H) ppm.

Beispiel 13 2 (N-Benzylpiperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 1H-NMR (D20) : 6 = 2,3 (2H), 2,6 (2H), 3,3 (2H), 3,8 (3H), 4,5 (2H) und 7,5-8,0 (8H) ppm.

Beispiel 14 2 (1 (1-Methylpiperidin-4-yl) piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid x 3 HC1 1H-NMR (Dg-DMSO) : 5 = 1,4 (2H), 1,6-2,0 (6H), 2,0-2,4 (7H), 2,7-3,0 (6H), 7,2 (1H), 7,7 (2H), 7,8 (1H) und 9,4 (breit) ppm.

Beispiel 15 2 (N-n-Pentylpiperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 1H-NMR (Dg-DMSO) : 8 = 0,9 (3H), 1,2-1,5 (6H), 1,7-2,1 (6H), 2,3 (2H), 2,8-3,0 (4H), 7,3 (1H), 7,6-7,8 (3H), 9,4 (1H) und 12,8 (breit) ppm.

Beispiel 16 2 (N-Isobut-l-yl-piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäuream id 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 0,9 (6H), 1,8-2,1 (1OH), 2,9 (2H), 7,2 (1H), 7,6 (2H), 7,8 (1H), 9,2 (1H) und 12,5 (breit) ppm.

Beispiel 17 2 (N-n-Butylpiperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid x HC1 1H-NMR (D6-DMSO) : 8= 0,9 (3H), 1,3 (2H), 1,7 (2H), 2,2-2,4 (4H), 3,0-3,2 (4H), 3,4-3,6 (3H),-7,5 (1H), 7,8-8,0 (2H), 8,0 (1H), 8,7 (breit) und 10,9 (breit) ppm.

Beispiel 18 2 (N- (3-Methyl-but-1-yl) piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid x HC1 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 0,9 (6H), 1,7 (3H), 2,2-2,4 (4H), 3,1 (4H), 3,3 (1H), 3,7 (2H), 7,5 (1H), 7,8-8,0 (3H), 8,7 (breit) und 10,5 (breit) ppm.

Beispiel 19 2 (1,4-Dimethylpiperazin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HCl HNMR (D6-DMSO) : 6 = 2,5 (3H), 2,9 (3H), 3,3-3,8 (5H), 3,9 (1H), 5,0 (1H), 7,4 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (1H), 7,9 (1H) und 8,6 (breit) ppm.

Beispiel 20 2-Piperazin-2-yl-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 1,83 g (3,67 mmol) des Produktes aus Beispiel 23 wurden in 250 ml Methanol mit 1 g 10 % Palladium auf Kohle vorgelegt und mit ca.

165 ml Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wurde abgesaugt und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Isopro- panol gelöst und mit 50 ml isopropanolischer Hydrochlorid-Lösung versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, wobei man 1,1 g des Produktes erhielt.

1H-NMR (Dg-DMSO) : 8 = (5H), 4,0 (1H), 5,2 (1H), 7,4 (1H), 7,8 (1H), 7,9 (1H) und 10,2 (breit) ppm.

Beispiel 21 2 (N-Isopropylpiperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid x HC1 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1, 25 (6H), 2,3 (4H), 3,1 (1H), 3,4-3,6 (4H), 3,7 (1H), 7,5 (1H), 7,7-8,0 (3H), 8,7 (1H) und 10,7 (breit) ppm.

Beispiel 22 2 (4- (2-Ethyl-prop-1-yl) piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid Beispiel 23 2 (1,4-Dibenzylpiperazin-2-yl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 1H-NMR (D6-DMSO) : 6 = 2,95-3,7 (7H), (4H), (8H), 7,65 (2H), 7,85 (2H), 7,94 (1H), 8,7 (breit) und 12,2 (breit) ppm.

Beispiel 24 2 (N-Benzylpiperidin-4-yl)-l- (l-benzylpiperidin-4-ylcarbonyl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1,7 (2H), (6H), 2,1 (4H), 2,5-2,7 (2H), 2,8-3,0 (4H), 3,5 (4H), 7,2-7,5 (11H), 7,7 (1H), 8,6 (1H), 9,5 (1H) und 12,3 (breit) ppm.

Beispiel A : Hemmung des Enzyms Poly (ADP-ribose) polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) Eine 96 well Mikrotiterplatte (Falcon) wird mit Histonen (Type II-AS ; SIGMA H7755) beschichtet. Histone werden dazu in Carbonat-Puffer (0,05 M NaHC03 ; pH 9,4) zu einer Konzentration von 50 Rg/ml gelöst. Die einzelnen Wells der Mikro- titerplatte werden über Nacht mit je 100 Rl dieser Histon Lösung inkubiert. Anschließend wird die Histon Lösung entfernt und die einzelnen Wells mit 200 R1 einer 1 % igen BSA (Bovine Serum Albu- mine) Lösung in Carbonat-Puffer für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird dreimal mit Waschpuffer (0,05 % TweenlO in PBS) gewaschen. Für die Enzymreaktion werden je Well 50 pl der Enzymreaktionslösung (5 gl Reaktions-Puffer (1M Tris-HCl pH 8,0,100 mM MgCl2,10 mM DTT,) 0,5 gl PARP (c = 0,22 pg/pl), 4 gl aktivierte DNA (SIGMA D-4522,1 mg/ml in Wasser), 40,5 p1 H20) mit 10 Hl einer Inhibitorlösung für 10 Minuten vorinkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 40 41 einer Substratlösung (4 R1 Reaktion-Puffer (s. o.), 8 tl NAD-Lösung (100 W in H20), 28 41 H20) gestartet. Reaktionszeit ist 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird durch drei- maliges Waschen mit Waschpuffer (s. o.) gestoppt. Anschließend folgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit einem spezifischen Anti-Poly-ADP-Ribose Antikörper durchgeführt. Als Antikörper wurden ein monoklonaler anti-Poly- (ADP-ribose) Anti- körpern"lOH" (Biomol SA-276) verwendet.

Die Antikörper wurden in einer 1 : 5000 Verdünnung in Antikörper- Puffer (1% BSA in PBS ; 0,05 % Tween20) eingesetzt. Nach drei- maligem Waschen mit Waschpuffer folgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit dem sekundärem Antikörper. Hier wurden fur den monoklonalen Antikörper ein anti-Maus-IgG gekoppelt mit Per- oxidase (Boehringer Mannheim) und für den Kaninchen Antikörper ein anti-Rabbit-IgG gekoppelt mit Peroxidase (SIGMA A-6154) je- weils in einer 1 : 10000 Verdünnung in Antikörperpuffer verwendet.

Nach dreimaligem Waschen mit Waschpuffer erfolgt die Farbreaktion unter Verwendung von 100 Rl/Well Farbreagenz (SIGMA, TMB-Fertig- mix, T8540) für ca. 15 min. bei Raumtemperatur. Die Farbreaktion wird durch Zugabe von 100 R1 2M H2SO4 gestoppt. Danach wird sofort gemessen (450 gegen 620 nm ; ELISA Platten Lesegerät"Easy Reader" EAR340AT, SLT-Labinstruments, Österreich. Aus den Inhibitions- kurven bei verschiedenen Substratkonzentrationen kann man auf übliche Weise den Ki bestimmen.

Beispiel B : Bestimmung des Wasserlöslichkeit Eine zu messende Verbindung wird direkt in einem festgelegten Volumen Wasser gelöst und die entstandene Lösung mit einer Natriumacetat-Lösung auf pH 5 bis 6 eingestellt, so daß die zu prüfende Konzentration des Wirkstoffs erreicht wird. Falls die Meßsubstanz nicht als wasserlösliches Salz vorliegt, wurde diese in möglichst wenig Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend mit Wasser verdünnt (Endkonzentration an Dimethylsulfoxid < l%), wonach auch hier der pH-Wert noch eingestellt wurde. Das erfindungsgemäße Beispiel 1 zeigte hier eine Löslichkeit > 0,5% aufweist.