Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivate-Dehvaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen¬ schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische μ-Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam und von größter Bedeutung für die Schmerztherapie. Es kann jedoch von Vorteil sein, wenn neben dem μ-Opioid-Rezeptor auch andere Opioid-Rezeptoren, insbesondere der ORL-1 -Rezeptor, beeinflusst werden, da die reinen μ-Opioide auch unerwünschte Nebenwirkungen wie Obstipation und Atemdepression aufweisen, aber auch zu Abhängigkeit führen können. Auch die Opioid-Rezeptoren δ, K und ORL-1 sind am Schmerzgeschehen beteiligt (Opioids: Introduction, S. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002).

Darüber hinaus ist bekannt, dass eine sich eine Beeinflussung der Serotonin- und/oder Noradrenalin-Wiederaufnahme günstig auf das Wirk- und Nebenwirkungsspektrum von Opioiden auswirken kann (Beispiel: Tramadol, s. Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH 2002).

Der ORL1 -Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581 ), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864) sowie zahlreiche weitere Prozesse. In einem Übersichtsartikel von CaIo et al. (BrJ. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1 -Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.: Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf μ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinathurese, Elektrolyt-Haushalt, arterieller Blutdruck, Wasserspeicher- Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.

Aus dem Stand der Technik (WO 02090317) sind strukturell verwandte Verbindungen bekannt, die eine Affinität zum ORL-1 -Rezeptor besitzen. Für diese Strukturklasse wurde bislang kein Einfluss auf die Noradrenalin- und Serotonin- Wiederaufnahme beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Opioid-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen, geeignet sind. Daüber hinaus sollten die Verbindungen die Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahme beeinflussen. Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate- Derivate der allgemeinen Formel I,

, worin

R1 und R^, unabhängig voneinander für H; CHO; C-|_5-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-|_3-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;

oder die Reste R1 und R2 zusammen für CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3.6 stehen,

wobei R10 H; C-^-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C-j.ß-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.g- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;

R^ für C-|_5-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.g- Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; über C-i.ß-Alkyl-Gruppe gebundenes Aryl, Heteroaryl oder Cß.g-C-ycloalkyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, A- Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2- Cyanophenyl/3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4- Methoxyphenyl, 2- Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2- Ethylphenyl, 3-Ethylphenyi; 4-Ethylphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, A- Ethoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,3- Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyi, 3,5-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-3- chlorphenyl, 2-Chlor-3-fluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, 4-te/t-Butylphenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 4-Brom-3-fluorphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 4-Chlor-2- trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 5-Chlor-2-methoxyphenyl, A- Phenoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 5- Fluor-2-methoxyphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethyl oder 4-Brom-2-methylphenyl, steht;

R4 für für-(CR6R7)nR8 steht, wobei n 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet R6 H oder Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet R7 H, Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder COOR9 bedeutet, oder R6 und R7 einen Ring (CH2)kCHR8(CH2)m bilden, mit k = 1 , 2, 3 und m = 1 , 2

R8 Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehfach substituiert, bedeutet, R9 H oder Ci-5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet

R5 für H oder für-(CH2)ιR8 steht, wobei I für 1 , 2 oder 3 steht, oder zusammen mit R4 für CH2CH2OCH2CH2 oder CH2CH2NR11CH2CH2 stehen,

wobei R^ ^ H; C-] .5-AIkVl1 jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cß.ß-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C^.ß-Alkyl gebundenes Aryl, Cß.ß- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet;

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den μ-Rezeptor und den ORL-1 -Rezeptor, aber auch an andere Opioidrezeptoren. Überraschenderweise zeigte es sich, dass die Verbindungen auch gute Inhibitoren der Noradrenalin- und der Serotonin-Wiederaufnahme sind. Damit eignen sie sich auch zur Behandlung von Depressionen, und/oder Bulimie und/oder Anorexie und/oder Katalepsie und/oder zur Anxiolyse und/oder zur Vigilanz- und/oder Libidosteigerung.

Die Ausdrücke "C^.5-Alkyl" und "C-^-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen bzw. 1 , 2 oder 3 C-Atomen, d.h. C-|_5-Alkanyle, C2_5- Alkenyle und C2_5-Aikinyle bzw. C-|_3-Alkanyle, C2_3-Alkenyle und C2_3-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl; Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, - C=C-CH3), 1 ,1-Dimethylethyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, Butenyl, Butinyl, Pentenyl und Pentinyl, umfaßt.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" oder "C^.g-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesättigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfasst der Begriff auch gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle, in denen ein oder zwei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Vorteilhaft ist C3_g-Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl enthält.

Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ZU verstehen.

Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung carbocyclische Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in nur einem der Ringe, u.a. Phenyle, Naphthyle und Phenanthrenyle, Fluoranthenyle, Fluorenyle, Indanyle und Tetralinyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Besonders vorteilhaft sind Phenyl- oder Naphthyl-Reste. Der Ausdruck "Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann.

Im Zusammenhang mit "Alkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste durch F, Cl, Br, I, -CN, =0, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl-Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-Alkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S- Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S-Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Aryl, O- Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, CC=O)C1.6-Alkyl, CC=S)C1.6-Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, CC=O)C1.6-Alkyl-Aryl, CC=S)C1.6-Alkyl-Aryl, C(=O)-Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)- Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-AI kyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, SO-Alkyl, SO2-Alkyl, SO2NH2, SO3H, PO(O-Ci-6-Alkyl)2, Si(C1.6-Alkyl)3, Si(C3.8-Cycloalkyl)3, Si(CH2-C3-8- Cycloalkyl)3, Si(Phenyl)3, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Ggf. kann ein Substituent auch seinerseits substituiert sein; so umfaßt -OAlkyl u.a. auch -0-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH.

In Bezug auf "Aryl", "Heteroaryl" sowie "Cycloalkyl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Heteroaryl, NH- Alkyl-Aryl, NH-Alkyl-Heteroaryl, NH-Cycloalkyl, NH-Alkyl-OH, N(Alkyl)2, N(Alkyl- Aryl)2, N(Alkyl-Heteroaryl)2, N(Cycloalkyl)2, N(Alkyl-OH)2> NO2, SH, S-Alkyl, S- Cycloalkyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, S-Alkyl-Aryl, S-Alkyl-Heteroaryl, S-Cycloalkyl, S- Alkyl-OH, S-Alkyl-SH, OH, O-Alkyl, O-Cycloalkyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, O-Alkyl-Aryl, O-Alkyl-Heteroaryl, O-Cycloalkyl, O-Alkyl-OH, CHO, C(=O)C1_6-Alkyl, C(=S)C1-6- Alkyl, C(=O)Aryl, C(=S)Aryl, CC=O)-C1.6-Alkyl-Aryl, Cf=S)C1.6-Alkyl-Aryl, C(=O)- Heteroaryl, C(=S)-Heteroaryl, C(=O)-Cycloalkyl, C(=S)-Cycloalkyl, CO2H, CO2-Alkyl, CO2-Alkyl-Aryl, C(=O)NH2, C(=O)NH-Alkyl, C(=O)NHAryl, C(=O)NH-Cycloalkyl, C(=O)N(Alkyl)2, C(=O)N(Alkyl-Aryl)2, C(=O)N(Alkyl-Heteroaryl)2, C(=O)N(Cycloalkyl)2, S(O)-Alkyl, S(O)-Aryl, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2NH2, SO3H, CF3, =0, =S; Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und/oder Heteroaryl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen (wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann). Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Thmethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Phosphorsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz, das Citrat und das Hemicitrat.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.

Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivate gilt, dass

R1 und R^ unabhängig voneinander für H; C -j .5-AIkVl1 gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, stehen;

oder die Reste R1 und R^ zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 oder (CH2)3_6 bedeuten,

wobei R10 H; C-|_5-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate, worin R1 und R^ unabhängig voneinander für CH3 oder H stehen, wobei R1 und R^ nicht gleichzeitig H bedeuten. Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate, worin R3 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Naphthyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C-j_2-Alkyl-Gruppe gebundenen C$_Q- Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3- Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 3- Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, A- Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4- Methoxyphenyl, 2- Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2- Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 3- Ethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, A- Hydroxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Chlor-3-fluorphenyl, 2-Chlor-4- fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor-3- methylphenyl, 4-te/t-Butylphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Brom-3- fluorphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 4-Chlor-2-trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 5-Chlor-2-methoxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 5-Fluor-2- methoxyphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethyl oder 4-Brom-2-methylphenyl steht;

insbesondere

R3 für Naphthyl, Thiophenyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte C^. 2-Alkyl-Gruppe gebundenen C5_g-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2- Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3- Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4- Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4- Methoxyphenyl, 2- Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2- Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 3- Ethoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5- Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5- Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Chlor-3- fluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 4-Fluor-3-methylphenyl, 4-terr.-Butylphenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 4-Chlor-2-trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 5-Chlor-2-methoxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 3-Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl oder 4-Chlor- 3-trifluormethyl, steht

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate, worin R^ für Pyridyl, substituiert oder unsubstituiert, oder Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl oder 4-Fluorphenyl steht, insbesondere Phenyl.

Bevorzugt sind auch substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate, bei denen R6 H und R7 H oder COOR9 bedeutet.

Außerdem bevorzugt sind substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate, bei denen R5 H bedeutet.

Weiterhin bevorzugt sind substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate, bei denen R8 Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, . Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1 ,2,5]thiazolyl oder 1 ,2- Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet,

insbesondere

R^ Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate, bei denen R8 Phenyl oder Indolyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate aus der Gruppe 2-[(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-(1 H-indol-3-yl)- propansäure-methylester-hydrochlorid; unpolareres Diastereomer 2-[(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonyl)-amino]-3-(1 H-indol-3-yl)- propansäure-methylester-hydrochlorid; polareres Diastereomer 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonsäure-(3-phenyl-pr opyl)-amid- hydrochlorid; unpolareres Diastereomer 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonsäure-(3-phenyl-pr opyl)-amid- hydrochlorid; polareres Diastereomer

in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.

Die erfindungsgemäßen Substanzen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten ORL-1 -Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Cyclohexycarbonsäure-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applika¬ tionszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivate verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivate können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivats appliziert. Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivat noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes Cyclohexylcarbonsäure-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Der ORL-1 -Rezeptor, aber auch die anderen Opioid-Rezeptoren, wurden insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Dehvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Katalepsie, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem Opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neu rodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Cyclohexylcarbonsäure-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Allgemeines Syntheseschema:

Oxidation R4R5-NH

R01 und R02 haben die Bedeutung von R1 und R2 und können zusätzlich die Bedeutung einer Schutzgruppe annehmen.

Die Herstellung geeigneter 4-Aminocyclohexanone gemäß Formel A ist aus der Literatur bekannt (Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317).

Ein Alkoxymethyl-phosphoniumsalz, vorzugsweise Methoxymethyl- triphenylphosphonium-chlorid oder Methoxymethyl-triphenylphosphonium-bromid, wird zunächst mit einer starken Base, vorzugsweise Kalium-terf.butylat, Natriumhydrid oder Butyllithium, dann mit einem 4-Aminocyclohexanon gemäß Formel A umgesetzt. Dabei entsteht ein Cyclohexylcarbaldehyd gemäß Formel II.

Der Cyclohexylcarbaldehyd Il wird mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise mit Kaliumpermanganat, Chrom(VI)oxid oder anderen Chrom(VI)- Salzen, zur korrespondierenden Cyclohexyl-carbonsäure gemäß Formel III oxidiert. Die Carbonsäure gemäß Formel III wird als solche oder als ihr korrespondierendes Hydrochlorid mit einem wasserentziehenden Reagens, bevorzugt mit einem Carbodiimid, besonders bevorzugt mit Dicyclohexyl-carbodiimid, in Gegenwart von einem Aktivierungsreagens, bevorzugt mit 1-Hydroxybenzotriazol, mit einem Amin der Formel R4R5NH zu dem korrespondierenden Amid gemäß der Formel I umgesetzt.

Gegebenenfalls werden anschließend die Schutzgruppen an R01 und R02 nach dem Fachmann bekannten Methoden abgespalten. Alternativer Syntheseweg:

B IV

VIl

Ein mit den Gruppen S1 und S2, die für Schutzgruppen stehen - beispielsweise

substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, insbesondere (Ch^)n mit n = 2-4 -

geschütztes Cyclohexan-1 ,4-dion gemäß Formel B wird in Gegenwart einer starken

Base, vorzugsweise Kalium-te/tbutylat, Natriumhydrid oder Butyllithium mit einem

Alkoxymethyl-phosphoniumsalz, vorzugsweise Methoxymethyl-triphenyl-

phosphonium-chlorid oder Methoxymethyl-triphenylphosphonium-bromid,

umgesetzt. Dabei entsteht ein Cyclohexylcarbaldehyd gemäß Formel IV.

Der Cyclohexylcarbaldehyd IV wird mit einem geeigneten Oxidationsmittel,

vorzugsweise mit Kaliumpermanganat, Chrom(VI)oxid oder anderen Chrom(VI)- Salzen, zur korrespondierenden Cyclohexyl-carbonsäure oxidiert. Diese Carbonsäure wird als solche oder als ihr korrespondierendes Hydrochlorid mit einem wasserentziehenden Reagens, bevorzugt mit einem Carbodiimid, besonders bevorzugt mit Dicyclohexyl-carbodiimid, in Gegenwart von einem Aktivierungs¬ reagens, bevorzugt mit 1-Hydroxybenzotriazol, mit einem Amin der Formel R4R5NH zu dem korrespondierenden Amid gemäß der Formel V umgesetzt.

An der Verbindung gemäß Formel V werden die Schutzgruppen S^ und S^ abgespalten, so dass ein 4-substituiertes Cyclohexanonderivat gemäß Formel VI entsteht.

Die Verbindung gemäß Formel VI wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid oder TMSCN, zu einem 4- substituierten i-Amino-i-cyano-cyclohexanderivat gemäß Formel VII umgesetzt.

Das Aminonitril gemäß Formel VII wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R^ umgesetzt, so dass die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I entstehen.

Gegebenenfalls werden anschließend die Schutzgruppen an R01 und R02 nach dem Fachmann bekannten Methoden abgespalten.

Beispiele

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „THF" Tetra hydrofu ran, „DMF" Dimethylformamid, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlormethan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „Zers." Zersetzung, „RT" Raumtemperatur , „abs." absolut (wasserfrei), ,"rac." racemisch , „konz." konzentriert, „min" Minuten, „h" Stunden, „d" Tage, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.

Die im folgenden eingesetzten Verbindungen waren entweder kommerziell erhältlich, oder ihre Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt oder in für den Fachmann offensichtlicher Weise aus dem Stand der Technik abgeleitet worden.

4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbaldehyd 46 mmol (10,0 g) von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon werden in Toluol gelöst. Diese Lösung wird bei 70 0C zu einer Suspension von 138,1 mmol (47,33 g) Methoxymethyl-triphenylphosphoniumchlorid und 138,1 mmol (25,82 g) Kalium tert.- butylat getropft. Man lässt noch einige Stunden bei 70 0C nachrühren, hydrolysiert mit Wasser und extrahiert mit EE. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene braune Harz wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält den gewünschten Aldehyd als cis/trans-Gemisch.

4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonsäure-hydrochlo rid 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbaldehyd (2,3 g, 10 mmol) wurde in THF (60 ml) gelöst. Kaliumpermanganat (3 g, 19 mmol) wurde bei 50 0C in 50 ml dest. Wasser gelöst, auf RT abgekühlt und zu der Lösung des Aldehyds getropft, so dass die Temperatur unter 40 0C gehalten wurde. Es wurde noch 3 h bei RT gerührt. Ausgeschiedenes Mangandioxid wurde abgesaugt und nacheinander gründlich mit THF und Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und mit Ether (3 * 15 ml) extrahiert. Danach wurde mit 2M Salzsäure auf pH 1 eingestellt und erneut mit Ether (3 * 20 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über P2Os getrocknet. Der Feststoff wurde in Isopropanol (30 ml) suspendiert, der unlösliche Rückstand abgesaugt, die Mutterlauge eingeengt und bis zum Eintreten einer Trübung mit Ether versetzt. Nach 16-stündigem Kühlen wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Durch fraktionierte Fällung wurden 1 ,5 g (54 %) von 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid mit einem Smp. von 112-130 0C gewonnen.

2-[(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonyl)-amino]-3 -(1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester-hydrochlorid (Beispiele 1 und 2) 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonsäure-hydrochlohd (568 mg, 2 mmol) und L-Tryptophan-methylester-hydrochlorid (509 mg, 2 mmol) wurden in 5 ml trockenem DMF gelöst und Λ/-Methylmorpholin (0,88 ml, 8 mmol) zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde 1-Hydroxybenzotriazol (1 g, 8 mmol) zugegeben, auf 0 0C abgekühlt und Dicyclohexylcarbodiimid (1 ,6 g, 8 mmol) eingetragen. Zur Aufarbeitung wurde der Niederschlag abgesaugt und mit kaltem DMF gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer Mischung aus gesättigter NaCI-Lösung (93 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (7 ml) versetzt. Es wurde Ether zugegeben, die Phasen wurden getrennt, die Ether-Phase wurde getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand (1 ,3 g) wurde durch Chromatographie ein Teil des unpolareren Diastereoisomers (25 mg, 2,8 %) isoliert. Die wässrige Phase wurde mit EE extrahiert, mit 1M NaOH auf pH 10 eingestellt und erneut mit EE ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand (862 mg) wurden durch Chromatographie das unpolarere Diastereoisomer (14 mg, 1 ,5 %), das polarere Diastereoisomer (62 mg, 7 %) und eine Mischfraktion (75 mg, 8,4 %) isoliert. Das unpolarere Diastereoisomer (72 mg, 0,16 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Bei RT wurde mit 3,3 M ethanolischer HCl (75 μl, 0,24 mmol) versetzt und 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Ether verrieben. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mit Ether gewaschen. Das unpolarere Diastereoisomer von 2-[(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexan- carbonyl)-amino]-3-(1 H-indol-3-yl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid wurde so als beiger Feststoff (70,2 mg, 91 %) mit einem Smp. von 138-144 0C erhalten (Beispiel 1 ).

Analog wurde mit dem polareren Diastereoisomer (77 mg, 0,17 mmol) verfahren. Das Hydrochlorid des polareren Diastereoisomers wurde so als beiger Feststoff (83 mg, 99 %) mit einem Smp. von 185-195 0C erhalten (Beispiel 2).

4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonsäure (3-phenyl-propyl)-amid- hydrochlorid (Beispiele 3 und 4) 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid (357 mg, 1 ,25 mmol) und 3-Phenyl-propylamin-hydrochlorid (170,1 mg, 1 ,25 mmol) wurden in trockenem DMF (6 ml) gelöst und Λ/-Methylmorpholin (0,28 ml, 2,5 mmol) zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde 1-Hydroxybenzotriazol (510 mg, 3,8 mmol) zugegeben, auf 0°C abgekühlt, Dicyclohexylcarbodiimid (778 mg, 3,8 mmol) eingetragen und 6 Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch 2h gekühlt, der Feststoff abgesaugt und mit kaltem DMF gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer gekühlten Mischung aus gesättigter NaCI-Lösung (46 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (4 ml) versetzt. Es wurde Ether zugegeben und die Phasen getrennt. Die Ether-Phase wurde getrocknet und eingeengt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (4 x 10 ml) extrahiert. Die Dichlormethan-Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Die Extraktionsrückstände wurden vereinigt und durch Chromatographie gereinigt. So wurden das unpolarere Diastereoisomer (21 mg, 4 %), ein Gemisch (30 mg, 7 %) und das polarere Diastereoisomer (109 mg, 24 %) erhalten.

Das unpolarere Diastereoisomer (20 mg, 0,05 mmol) wurde in Ethanol (2 ml) und Methylethylketon (2 ml) gelöst. Bei RT wurde mit 3,3 M ethanolischer HCl (25 μl, 0,08 mmol) versetzt und 2 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert und der Rückstand mit Ether verrieben. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt und mit Ether (2 x 1 ml) gewaschen. Das unpolarere Diastereoisomer von 4-Dimethylamino- 4-phenyl-cyclohexancarbonsäure (3-phenyl-propyl)-amid-hydrochlorid wurde so als hellgelber Feststoff (19 mg, 88 %) mit einem Smp. von 100-105 0C erhalten (Beispiel 3).

Mit dem polaren Diastereomer (105 mg, 0,29 mmol) wurde analog verfahren. Das Hydrochlorid des polaren Diastereomers wurde so als farbloser Feststoff (115 mg, 96 %) mit einem Smp. von 112-115 0C erhalten (Beispiel 4).

Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Messung der ORL1 -Bindung Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptor- bindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51 , 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von ^H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1 -Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Kj-Wert in oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.

Messung der μ-Bindung Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivates mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM- Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/i des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglύtinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC5O Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.

Messung der Serotonin-Wiederaufnahme Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhirnarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den 5HT-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus der Medulla + Pons-Region von männlichen Rattengehirnen isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (IM), 11 , 1029-1036). Messung der Noradrenalin-Wiederaufnahme

Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhimarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und VP. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.

Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (Nl), 11 , 1029-1036).

Beispielhaft wurden die folgenden Bindungsdaten bestimmt:

Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivats

38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivate, hier Beispiel 1 , wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.