SUBSTITUIERTE INDOLE MIT THROMBIN-HEMMENDER WIRKUNG Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Indole der allgemeinen Formel deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert- volle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rb oder Rd eine Cyanophenylgruppe enthält, stellen wertvolle Zwi- schenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen all- gemeinen Formel I, in denen Rb oder Rd eine R1NH-C (=NH)-phe- nylgruppe enthalt, sowie deren Tautomere und deren Stereoiso- mere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, ins- besondere eine antithrombotische Wirkung, welche auf einer Thrombin-hemmenden Wirkung beruht.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Her- stellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen ent- haltende Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet Ra ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Carboxy-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe oder eine in-vivo in eine Carboxy- gruppe überführbare Gruppe, in denen R3 ein Wasserstoffatom, eine C1_6-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-3-alkylgruppe,C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-oder eine n-C2_3-Alkylgruppe, die in 2-oder 3-Stellung durch eine Cl-3-Alkylamino-oder Di- (Cl-3-alkyl)-aminogruppe substitu- iert ist, eine gegebenenfalls durch eine Trifluormethylgruppe substitu- ierte Phenyl-oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy-oderC1-3-Alkyl-,C1-3-Alkoxy-, Carboxygruppe mono-oder disubstituierte Phenyl-oder Naph- thylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein konnen, eine durch drei C1_3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor-oder Bromatome substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1_3-Al- kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia- zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-oder Pyridazin- ylgruppe, an welche zusätzlich über zwei o-standige Kohlen- stoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwahnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1-3-Alkylbromid oder-jodid quar- ternisiert ist, R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Di-(carboxy-C1-3-al- kyl)kyl)-amino-, Di-(carb-oder oxy-C1_3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei die bei der Definition der Reste R3 und R4 vorstehend erwähn- ten Carboxygruppen jeweils durch eine in-vivo in eine Carb- oxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein können, oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine Pyrrolidino-, Piperidino-oder Hexamethylenimino- gruppe, R5 eine Phenylaminocarbonyl-, Naphthylaminocarbonyl-, R6CO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Ausnahme des Wasser- stoffatoms die fUr R3 vorstehend erwahnten Bedeutungen be- sitzt, oder R4 und RS zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine in 3-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2,4-dion-gruppe darstellen, einer der Reste Rb oder Rd eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der A eine n-C1_3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte C1-3-Alkyl- gruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknupfte Methylengruppe der n-Cl_3-Alkylen- gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine -CH2CH2CONH-,-CONHCH2-,-CONHCH2CH2-,-CONH-,-CH2CONH-, -COCH20-oder-COCH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der -COCH20-und-COCH2CH20-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 ver- knüpft ist, und R2 eine durch die R1NH-C (=NH)-Gruppe substituierte Phenyl- gruppe, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem A1- kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Phenyl-C1-3-alkanol,einein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusdtzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl- C2-6-AlkanoylgruppesubstituierteC1-3-alkoxycarbonyl-oder Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3_5-Alkenol, ein Phenyl-C3_5-al- kenol, ein C3_5-Alkinol oder Phenyl-C3_S-alkinol mit der Mas- gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlen- stoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusatzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein A1- kohol der Formel R7-CO-O- (R8CR9)-OH, in dem R7 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe, R8 ein Wasserstoffatom, eine C1_3-Alkyl-, C5 7-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen, oder unter einem von einer Imino-oder Aminogruppe in-vivo ab- spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl-oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonyl- gruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbon- yl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hex- oxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxy- carbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-oder Hexa- decyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cl_6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl-oder Phenyl- propoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxy- carbonyl-, C1_3-Alkoxy-C2_4-alkoxy-C2_4-alkoxycarbonyl-oder R7CO-O- (RgCRg)-O-CO-Gruppe, in der R7 bis Rg wie vorstehend er- wähnt definiert sind, zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend er- wähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Koh- lenstoffatome enthalten, sowie Alkanoyl-und ungesättigten Al- kylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Bu- tyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Ra ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Carboxy-, C1-3-Alk- oxycarbonyl-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2- oder R4R5N-Gruppe, in denen R3 ein Wasserstoffatom, eine C1_6-Alkyl-, C3 7-Cycloalkyl-, C3_7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl-oder Phenyl-C1 3-alkylgruppe, eine n-C2_3-Alkylgruppe, die in 2-oder 3-Stellung durch eine Cl-3-Alkylamino-oder Di- (Cl-3-alkyl)-aminogruppe substitu- iert ist, eine Phenyl-oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy-,C1-3-Alkyl-,C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alk- oxycarbonylgruppe mono-oder disubstituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschie- den sein konnen, eine durch drei C1_3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor-oder Bromatome substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerust durch eine C1-3-Al- kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia- zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-oder Pyrida- zinylgruppe, an welche zusatzlich uber zwei o-ständige Koh- lenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwahnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1-3-Alkylbromid oder-jodid quarternisiert ist, R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, (carboxy-C1-3-al-Di- kyl)-amino-, C1_3-Alkoxycarbonyl-, C1_3-Alkoxycarbonyl- (C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl)-amino-,C1-3-alkylamino-,Di- -Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-,Di-(carboxy-C1-3-alkyl) aminocarbonyl-, C1_3-Alkoxycarbonyl-Cl_3-alkylaminocarbonyl- oder Di- (Cl-3-alkoxycarbonyl-Cl-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert ist, R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine Pyrrolidino-, Piperidino-oder Hexamethylenimino- gruppe, R5 eine Phenylaminocarbonyl-, Naphthylaminocarbonyl-, RGCO- oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Ausnahme des Wasser- stoffatoms die far R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen be- sitzt, oder R4 und RS zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine in 3-Stellung durch eine Phenylgruppe substituierte Imidazolidin-2,4-dion-gruppe darstellen, einer der Reste Rb oder Rd eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der A eine n-C1_3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-oder C1_3-Alkoxycarbonylgruppe substi- tuierte C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleichzeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine-CONH-,-CH2CONH-,-CH2CH2CONH-,-CONHCH2-, -CONHCH2CH2-,-COCH20-oder-COCH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der-COCH20-und-COCH2CH20-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknüpft ist, und R2 eine durch die R1NH-C (=NH)-Gruppe substituierte Phenyl- gruppe, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen in-vivo abspaltbaren Rest bedeutet, darstellen, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Ra in 5-oder 6-Stellung eine R3R4N-CO-, R3R4N-SO2-oder R4R5N- Gruppe, in denen R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3_7-Cycloalkyl-C1_3-alkyl-oder Phenyl-C1_3-alkylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Carboxy-C1-3-alkoxy-,C1-3-Alk-C1-3-Alkyl-,C1-3-Alkoxy-, oxycarbonyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonylgruppe mono-oder disubstituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein konnen, eine durch drei C1-3-Alkylgruppen oder durch eine Aminogruppe und zwei Chlor-oder Bromatome substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerust durch eine C1-3-Al- kylgruppe substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thia- zolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-oder Pyridazin- ylgruppe, an welche zusatzlich uber zwei o-standige Kohlen- stoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder einen der vorstehend erwahnten stickstoffhaltigen Ringe, in dem ein Stickstoffatom durch ein C1-3-Alkylbromid oder-jodid quar- ternisiert ist, R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkyl- aminocarbonyl-, Di-(carboxy-C1_3-alkyl)-aminocarbonyl-, Di-C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-oder aminocarbonylgruppesub-(C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl)- stituiert ist, R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine Pyrrolidino-, Piperidino-oder Hexamethylenimino- gruppe, R5 eine R6CO-oder R6SO2-Gruppe, in der jeweils R6 mit Aus- nahme des Wasserstoffatoms die fur R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, einer der Reste Rb oder Rd eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-oder C1_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb oder Rd eine R2-A-Gruppe, in der A eine n-C1_3-Alkylengruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-oder C1_3-Alkoxycarbonylgruppe substitu- ierte C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei gleich- zeitig eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine-CONH-,-CH2CONH-,-CH2CH2CONH-,-CONHCH2-, _ -CONHCH2CH2-,-COCH20-oder-COCH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom der-COCH20-und-COCH2CH20-Gruppe jeweils mit dem Rest R2 verknupft ist, und R2 eine durch die R1NH-C (=NH)-Gruppe substituierte Phenyl- gruppe, in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine in-vivo abspaltbare Gruppe bedeutet, darstellen, und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Ra in 5-Stellung eine R3R4N-CO-, R3R4N-SO2-oder R4R5N-Gruppe, in denen R3 eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Me- thylgruppe substituierte Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-oder Pyridazinylgruppe, an welche zusatzlich uber zwei o-ständige Kohlenstoffatome ein Phenyl- ring ankondensiert sein kann, R4 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C1-3-Alk- oxycarbonyl-, C1-3-Alk-oder oxycarbonyl-C1_3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, RS eine R6CO-oder RGS02-Gruppe, in der jeweils R6 mit Aus- nahme des Wasserstoffatoms die fUr R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, Rb eine C1-3-Alkylgruppe und Rd eine R2-A-Gruppe, in der A eine-COCH2-oder-COCH2CH2-Gruppe und R2 eine durch die R1NH-C (=NH)-Gruppe substituierte Phenyl- gruppe, in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, darstellen, und Rc ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver- fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren : a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine durch die NH2-C (=NH)-Gruppe substituierte Phe- nylgruppe darstellt : Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra und Rc wie eingangs definiert sind einer der Reste Rb'oder Rd'eine C1_3-Alkylgruppe, die durch eine C1 3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb'oder Rd'eine R2'-A-Gruppe, in der A wie eingangs erwähnt definiert ist und R2'eine durch eine Z1-C (=NH)-Gruppe substituierte Phenyl- gruppe darstellt, in welcher Zl eine Alkoxy-oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl- thio-oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra- hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, mit Ammoniak oder mit einem Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammonium- carbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalt man beispiels- weise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Saure wie Salzsaure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwe- felwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl-oder Aralkylhalo- genid. b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Rat Rb und Rd eine Carboxy- gruppe und/oder Rb oder Rd eine NH2-C (=NH)-Gruppe enthalten : Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rc wie eingangs erwahnt definiert ist, Rai, Rb"und Rd"die fUr Ra, Rb und Rd eingangs erwähnten Be- deutungen mit der Maßgabe besitzen, daß mindestens einer der Reste Rat Rb und Rd eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Saure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carb- oxylgruppe überführbare Gruppe enthält und/oder Rb oder Rd eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Saure oder Base, Thermo- lyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C (=NH)-Gruppe überführbare Gruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Saure oder Base, Thermo- lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For- mel I übergeführt wird, in der mindestens einer der Reste Rat Rb und Rd eine Carboxygruppe und/oder Rb oder Rd eine NH2-C (=NH)-Gruppe enthalten.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei- spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl- gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger- weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer- den, deren Ester mit tertiaren Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Saure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Saure wie Salzsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Es- sigsaure, Trichloressigsaure, Trifluoressigsaure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö- sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Was- ser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgefuhrt.

Enthalt eine Verbindung der Formel III beispielsweise die tert.

Butyl-oder tert. Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Saure wie Trifluoressigsaure, Amei- sensaure, p-Toluolsulfonsaure, Schwefelsaure, Salzsaure, Phos- phorsaure oder Polyphosphorsaure gegebenenfalls in einem iner- ten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Saure wie p-Toluol- PhosphorsäureoderPolyphosphor-sulfonsäure,Schwefelsäure, saure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lö- sungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, ab- gespalten werden.

Enthält eine Verbindung der Formel III beispielsweise die Benz- yloxy-oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hy- drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rd eine der ein- gangs erwähnten in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rc wie eingangs erwähnt definiert ist, Ra if, Rb"'und Rd"'die fur Ra, Rb und Rd eingangs erwähnten Be- deutungen mit der Maßgabe besitzen, daß mindestens einer der Reste RaB Rb und Rd eine Carboxygruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel HO-Rlp (V) in der Rlo der Alkylteil einer der eingangs erwahnten in-vivo abspalt- baren Reste mit Ausnahme der R7-CO-O- (R8CR9)-Gruppe far eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z2-Rll (Vi) in der R1l der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspalt- baren Reste far eine Carboxylgruppe und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge- misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra- hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel V, gegebenen- falls in Gegenwart einer Saure wie Salzsaure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor- Trimethylchlorsilan,ameisensäureisobutylester,Thionylchlori d, Methansulfonsäure,p-Toluolsulfon-Salzsäure,Schwefelsäure, saure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Carbonyldiimidazol-oder N, N'-Thionyldiimidazol, Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/- Azodicarbonsaurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N, N-Di- methylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umset- zung zweckmä#igerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo- rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform- amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe- schleunigers wie Natrium-oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiaren organischen Base wie N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen-30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 80°C, durchgefuhrt. d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, Rb"" und Rd""die far Rb und Rd eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß R2 eine durch eine NH2-C (=NH)- Gruppe substituierte Phenylgruppe darstellt, mit einer Verbin- dung der allgemeinen Formel Z3-R12, (VIII) in der R12 einen der bei der Definition des Restes R2 eingangs erwahn- ten in vivo abspaltbaren Reste darstellt und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me- thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiaren organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie- detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace- tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime- thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natri- umhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert. butylat oder N-Ethyl- diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchge- führt. e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel_I, in der die R2-A-Gruppe in 3-Stellung steht, R2 eine Cyanophen- ylgruppe und A eine n-C1-3-Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknupfte Methylengruppe der n-C1-3-Alkylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine-COCH20-oder -COCH2CH20-Gruppe darstellen, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknupft ist : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra bis Rc wie eingangs erwahnt definiert sind, mit einer Ver- bindung der allgemeinen Formel X) in der Reine Cyanophenylgruppe, n-C2-3-Alkylengruppe,eine-CH2O-oder-CH2CH2O-Gruppe,A'eine wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2'verknüpft ist, und Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeuten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Dichlorethan in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumtrichlorid bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 80°C, durchge- führt. f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1-Stellung steht und A eine n-C1-3-Alkylengruppe, in der eine mit dem Indolring verknüpfte Methylengruppe der n-Cl_3-Alkylengruppe durch eine Carbon- ylgruppe ersetzt ist, eine-COCH20-oder-COCH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2 verknupft ist : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra, roc und Rd wie eingangs erwahnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HO-CO-A'-R2',(XII) in der R2"die far R2 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, da# R1 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms wie eingangs erwahnt definiert ist oder einen Schutzrest far eine Amidino- gruppe darstellt und A'eine n-C2_3-Alkylengruppe, eine-CH20-oder-CH2CH20-Gruppe, wobei das Sauerstoffatom jeweils mit dem Rest R2'verknupft ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten und gegebenen- falls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung einer Saure der allgemeinen Formel XII wird ge- gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor- benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho- kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hy- droxy-benztriazol, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl) - 1, 1,3,3-tetra- methyluronium-tetrafluorborat, -(1H-Benzotriazol-1-yl) 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz- triazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me- thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro- pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R2-A-Gruppe in 1-odeur 3-Stellung steht, R2 eine Cyanophenylgruppe und A eine-CONH-,-CH2CONH-,-CH2CH2CONH-, -CONHCH2-oder-CONHCH2CH2-Gruppe darstellen : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ra und Rc wie eingangs erwahnt definiert sind, einer der Reste X1 oder X2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine C1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste X1 oder X2 eine HOOC- (CH2) n-Gruppe, in der n die Zahl 0,1 oder 2 darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H2N- (CH2) M-R2' (XIV) in der R2'eine Cyanophenylgruppe und m die Zahl 0,1 oder 2 bedeuten, oder mit deren reaktionsfä- higen Derivaten.

Die Umsetzung einer Saure der allgemeinen Formel XIII wird ge- gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor- benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensaureisobutylester, Orthokoh- lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di- methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc- cinimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztrizol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetraflu or- borat, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl)-1, 1,3,3-tetramethyluronium-te- trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen- falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri- din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu- ren zwischen 0 und 100°C, durchgefuhrt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XIII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methy- lenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer ter- tiare organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl- amin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. h. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine C1-3-Alkoxycarbonyl-, R3R4N-CO-, R3R4N-SO2-oder R4R5N-Gruppe und R2 eine Cyanophenylgruppe darstellen : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X4-Y,(XVI) in denen Rc wie eingangs erwahnt definiert ist, einer der Reste Rb""'oder Rd""'eine Cl_3-Alkylgruppe, die durch eine C1 3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und der andere der Reste Rb""'oder Rd""'eine R2'-A-Gruppe, in der A wie eingangs erwähnt definiert ist und R2'eine Cyanophe- nylgruppe darstellt, X3 eine HO-CO-oder HO-SO2-Gruppe, X4 ein Wasserstoffatom und Y eine C1 3-Alkyl-oder R3R4N-Gruppe oder X3 eine R4NH-Gruppe, X4 eine Phenylamino-, Naphthylamino-oder R6-Gruppe, wobei R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind und R6 mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die fUr R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, und Y eine HO-CO-oder HO-SO2-Gruppe, wobei die Hydroxygruppe der HO-CO-oder HO-SO2-Gruppe zusammen mit dem Wassersoffatom einer Aminogruppe des Restes X4 auch eine weitere Kohlensstoff-Stick- stoffbindung darstellen kann, bedeuten oder mit deren reak- tionsfahigen Derivaten.

Die Umsetzung einer entsprechenden Saure wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlo- rid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro- furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Ge- genwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensaureisobutylester, Orthokohlensauretetraethyl- 2,2-Dimethoxypropan,ester,Orthoessigsäuretrimethylester, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid,N,N'-Dicycl o- <BR> <BR> <BR> hexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(lH-Benzo-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> triazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-H y- droxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphos- phin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-mor- pholin oder Triethylamin zweckmä$igerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgefuhrt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfahigen Verbindung wie deren Ester, Isocyanate, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und gegebenenfalls vorzugsweise in Gegenwart einer ter- tiare organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl- amin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine reaktionsfähige Carboxylfunktion enthalt, kann anschließend er- forderlichenfalls mit einem entsprechenden Aminosäurederivac in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, welche wie vorstehend beschrieben erfolgt, oder eine so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, die ein reaktionsfahiges Sulfonamidwasserstoffatom enthalt, kann anschließend erforderlichenfalls mit einem entsprechenden Halogencarbonsäurederivat in die gewünschte Verbindung der all- gemeinen Formel I übergeführt werden.

Die anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Halogen- carbonsäurederivat wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dime- thylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert. buty- lat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt. i. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ra eine Aminogruppe darstellt : Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rb bis Rd wie eingangs erwahnt definiert sind.

Die Reduktion erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl- ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure wie Salzsaure bei Tem- peraturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtem- peratur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor- zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Erhalt man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For- mel I, die einen Pyridinylstickstoffatom enthalt, so kann diese Verbindung mittels Alkylierung am Pyridinstickstoffatom quar- ternisiert werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die ein aromatisch gebundenes Halogenatom enthält, so kann das Halogenatom in dieser Verbindung mittels Dehalogenierung durch ein Wasser- stoffatom ersetzt werden.

Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem C1_3-Alkylhalogenid wie Methylbromid oder-jodid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetra- hydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ge- gebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kalium- carbonat, Kalium-tert. butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgefuhrt.

Die anschließende Dehalogenierung erfolgt vorzugsweise hydro- genolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kataly- sators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungs- mittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethyl- formamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig bei Tempera- turen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtempe- ratur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugs- weise jedoch von 3 bis 5 bar.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami- no-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschutzt werden, welche nach der Umset- zung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest far eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzol-, tert. Butyl-, Trityl-, Ben- zyl-oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste far eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyra- nylgruppe und als Schutzrest far eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzol-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl-oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und far die Aminogruppe zusatzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß- rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Saure wie Trifluoressigsaure, Salzsaure oder Schwefelsaure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegen- wart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycar- bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla- dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Saure wie Salzsaure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lo- sungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/- Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise je- doch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Saure wie Trifluoressigsaure oder Salzsaure gegebenenfalls unter Ver- wendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Ge- genwart von Hydrazin oder eines primaren Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperatu- ren zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be- handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphos- phin)-palladium (O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Te- trahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium (I) chlorid in einem Lö- sungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegen- wart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octan bei Tempe- raturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVII, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, welches seinerseits zweckmäßigerweise gemä$ einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung und anschließende Umsetzung des so er- haltenen Nitrils mit einem entsprechenden Alkohol oder Mercap- tan in Gegenwart von Chlor-oder Bromwasserstoff oder mit Schwefelwasserstoff und anschließender Alkylierung.

Die hierfur als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhalt man beispielsweise durch Acylierung eines entsprechend substi- tuierten Indols und anschließende Umsetzung des so erhaltenen Indols, das am Phenylring entsprechend substituiert ist, mit einem entsprechenden Amin oder durch Acylierung eines bereits durch die Ra-Gruppe entsprechend substituierten Indols.

Eine Ausgangsverbindung, die eine gegebenenfalls monosubstitu- ierte Aminogruppe am Phenylring tragt, erhalt man zweckmäßiger- weise durch Acylierung eines entsprechenden Nitroindols, an- schließende Reduktion und gegebenenfalls anschließende Alky- lierung und/oder Arylierung des so erhaltenen Aminoindols.

Die hierfür erforderlichen Indolderivate erhält man nach li- teraturbekannten Verfahren, z. B. durch Ringschlu$ eines ent- sprechenden Acetals oder Dimethylaminovinylens.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge- meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftren- nen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Saulentren- nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B.

Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson- dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge- misches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lots- lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden konnen. Besonders gebrauchliche, op- tisch aktive Sauren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsaure oder Dibenzoylweinsaure, Di-o-Tolylweinsaure, Apfelsaure, Man- delsaure, Camphersulfonsaure, Glutaminsaure, Asparaginsaure oder Chinasaure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispiels- weise (+)-odeur (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere fUr die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Sauren, ubergefuhrt werden. Als Säuren kommen hier- far beispielsweise Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefel- Fumarsäure,Bernsteinsäure,Milchsäure,säure,Phosphorsäur e, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls these eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or- ganischen Basen, insbesondere fUr die pharmazeutische Anwen- dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen.

Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka- liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwahnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaf- ten auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb oder Rd eine Cyanophenylgruppe enthält, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rb oder Rd eine R1NH-C (=NH)-phenylgruppe enthalt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch vertraglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wir- kung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden Wirkung, auf einer die Thrombinzeit verlangernden Wirkung, auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Tryp- sin, Urokinase Faktor VICIA, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII und eine fibrinogenrezeptorantagonischtische Wirkung.

Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-s-carbon- saure-N- (2-hydroxycarbonylethyl)-N-phenyl-amid-hydrochlo rid, B = 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid und C = 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N- (4-thiazolylcarbonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht : Material : Plasma, aus humanem Citratblut.

Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt Durchführung: Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di- ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde far eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kon- trolle dienten Ansatze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.

Gemaf3 der Definition wurde tuber eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm- binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte : Substanz Thrombinzeit (ED in UM) A 0.080 B 0.048 C 0.051 Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Verbin- dungen A bis C bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i. v. keine toxi- schen Nebenwirkungen beobachtet werden.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung. von tie- fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT (C) A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskularen Gerinnung, der Pro- phylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusatzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Un- terstutzung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Bei- spiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Lang- zeitrestenose nach PT (C) A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhangigen Entzundungsprozessen geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß herge- stellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombina- tion mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehre- ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdunnungsmitteln, z. B. mit Maisstarke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen- saure, Weinsaure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Was- ser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetyl- stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub- stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb- liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nahers erlau- tern: Verwendete Abkürzungen : N,N'-CarbonyldiimidazolCDI= DMF-Dimethylformamid DMSO = Dimethylsulfoxid HOBt = 1-Hydroxy-lH-benzotriazol TBTU = 0- (Benzotriazol-i-yl)-N, N, N',N'-bis (tetramethylen)-uro- niumhexafluorophosphat <BR> <BR> <BR> THF-Tetrahydrofuran<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Relsplel l<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid a) 1-Methylindol-5-carbonsauremethylester In 200 ml DMSO werden 25 g (143 mMol) Indol-5-carbonsäureme- thylester gelost und bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minu- ten portionsweise mit 16.8 g (150 mMol) Kalium-tert. butylat versetzt. Dabei steigt die Innentemperatur auf ca. 30°C. Man noch1Stunde.DieReaktionslösungfärbtrührtanschlie#end sich grün. Danach werden innerhalb von 15 Minuten 22.7 g (10 ml, 160 mMol) Methyliodid zugetropft, wobei die Innentempe- ratur durch Kühlung auf 20°C gehalten wird. Es wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Dabei hellt sich die Farbe auf. Man gie#t in 1.2 1 Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, wascht mit Wasser nach und trocknet bei 60°C.

Ausbeute : 26.. 9 g (99 W der Theorie), Schmelzpunkt : 111-113°C (4-Cyanophenyl)-propionsaurechloridb)3- Man 1 (5st 300 g (2.29 Mol) 4-Cyanobenzaldehyd in 560 ml Pyridin und gibt nacheinander 285 g (2.74 Mol) Malonsaure und 19.5 g (22,6 ml, 0.23 Mol) Piperidin zu. Dabei steigt die Innentempe- ratur auf 40°C, und es bildet sich eine klare Lösung. Nach 30 Minuten Rühren wird noch 2.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Da- bei fallut das Reaktionsprodukt aus. Anschließend wird auf 40°C abgekühlt und auf eine Lösung von 560 ml konz. Salzsäure in 3 1 Eiswasser gegossen. Nach 20 Minuten Rühren wird der Nieder- schlag abgesaugt und zweimal mit je 1 1 Wasser gewaschen.

Ausbeute : 376 g (95 W der Theorie), Schmelzpunkt : 260-268°C Dieses Rohprodukt wird in 5.4 1 1N Kaliumkarbonat-Lösung gege- ben und mit 120 g 5%igem Palladium/Kohle versetzt. Man hydriert 40 Minuten bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar, neutralisiert mit 500 ml konzentrierter Salzsäure und abgesaugt.

Ausbeute : 291 g (74 W der Theorie), Schmelzpunkt : 134-144°C.

3.3 g (10 mMol) der erhaltenen Carbonsäure werden in 100 ml Chloroform suspendiert und mit 5.9 g (3.9 ml, 50 mMol) Thionyl- chlorid versetzt. Man gibt 2 Tropfen DMF zu und erhitzt 4.5 Stunden zum Rückflu#. Dabei bildet sich ein klare Lösung. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verrührt den Rückstand mit Ether und saugt ab.

Ausbeute : 3.47 g (99 o der Theorie) c) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- mathylester In 150 ml 1,2-Dichlormethan werden 22.7 g (0.17 Mol) Aluminium- trichlorid suspendiert und unter Eiskühlung portionsweise mit 29 g (0.15 Mol) 3- (4-Cyanophenyl)-propionsaurechlorid versetzt, so daß die Innentemperatur 6°C nicht übersteigt. Man rührt eine Stunde unter Eiskühlung, wobei sich eine klare Lösung bildet.

Anschlie#end werden unter Eiskühlung portionsweise 26.9 g (0.142 Mol) 1-Methylindol-5-carbonsauremethylester zugesetzt.

Man rührt und läßt dabei die Reaktionslösung langsam auf Raum- temperatur erwarmen. Nach 3 Stunden bildet sich ein Nieder- schlag, und es werden zum besseren Rühren 100 ml 1,2-Dichlor- ethan zugesetzt. Nach weiteren 17 Stunden Rühren wird die Re- Eiskühlungmitzersto#enemEisversetzt.aktionslösungunter Danach wird die organische Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird mit Ethanol verruhrt und abgesaugt. Der Feststoff wird mit Essigester erhitzt und aber Nacht bei Raumtemperatur belassen, anschlie#end abgesaugt und bei 80°C getrocknet.

Ausbeute : 30.4 g (62 o der Theorie), Schmelzpunkt: 182-183°C d) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- chlorid 25.1 g (72.5 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-indol-5-car- bonsauremethylester werden in 800 ml Acetonitril suspendiert und mit 40 g (28.5 ml, 0.20 Mol) Iodtrimethylsilan versetzt.

Unter Lichtausschlu# wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und die Reaktionslösung anschlie#end über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Man entfernt ca. 500 ml Lösungsmittel im Vakuum, _ setzt 1 1 Essigester und 10 ml Wasser zu und extrahiert mit insgesamt 1 1 0.5N Natronlauge. Die wassrige Phase wird mit Essigester gewaschen und anschlie#end mit 6N Salzsdure ange- säuert. Der dabei entstandenen Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig kaltem Ethanol und Aceton nachgewaschen und bei 100°C getrocknet.

Ausbeute : 21 g (87 % der Theorie).

3.3 g (10 mMol) der so erhaltenen 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-1-methyl-indol-5-carbonsäure werden in 100 ml Chloroform mit 5.9 g (3.9 ml, 50 mMol) Thionylchlorid und 2 Tropfen DMF 4.5 Stunden zum Rückflu# erhitzt. Anschlie#end entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, verrührt den Rückstand mit Ether und trocknet im Vakuum.

Ausbeute : 3.47 g (99 o der Theorie) e) Ethylaminoessigsaureethylester-hydrochlorid In 250 ml THF werden bei -12°C 15.8 g (21.3 ml, 0.15 Mol) frisch kondensiertes Ethylamin gelöst. Unter Rühren werden 25 g (16.3 ml, 0.15 Mol) Bromessigsaureethylester zugetropft. Man läßt die Reaktionslösung bei Raumtemperatur tuber Nacht stehen.

Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat vom Lösungsmit- tel im Vakuum befreit. Der Ruckstand wird an Kieselgel (Essig- ester/Methanol = 19 : 1) chromatographiert. Das so erhaltene gel- be 61 wird in Ether gelost und unter Ruhren mit etherischer Salzsäure angesäuert. Nach Stehenlassen tuber Nacht wird abge- saugt und getrocknet.

Ausbeute : 14.0 g (56 % der Theorie), Schmelzpunkt: 134-137°C C6H13NO2 x HC1 (167.64) Ber. : C 42.99 H 8.42 N 8.36 Cl 21.15 Gef. : 42.97 8.35 8.54 21.12 f) 3- [3- (4-Canophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid Bei Raumtemperatur werden 1.05 g (3.00 mmol) 3- [3- (4-Cyanophen- yl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdurechlorid gelbst irl 15 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 500 mg (3.6 mMol) Ethylaminoessigsaureethylester-hydrochlorid und 1.2 g (1.7 ml, 12 mMol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan getropft. Man lä$t tuber Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Entfernen des Lö- sungsmittels im Vakuum wird der Ruckstand in Essigester/Wasser aufgenommen und mit Wasser, 0.2N Salzsdure und nochmals Wasser gewaschen. Die organische Phase wird nach Trocknen tuber Natri- umsulfat eingedampft und der olige Ruckstand an Kieselgel (Pe- trolether/Essigester = 1 : 9) chromatographiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der erhaltene Ruckstand mit Ether ver- rieben, abgesaugt und bei 60°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 700 mg (52 W der Theorie), Schmelzpunkt : 154-156°C C26H27N3O4(445.52) Ber. : C 70.10 H 6.11 N 9.43 Gef. : 69.86 H 6.14 N 9.37 g) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbon- säure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid Bei-5°C wird in 25 ml Ethanol Chlorwasserstoff-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Man gibt unter Rühren 680 mg (1.53 mMol) -propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-3-[3-(4-Cyanophen yl) ethoxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid zu und läSt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird das Lösungsmittel im Va- kuum entfernt und der Rückstand in 30 ml absolutem Ethanol auf- genommen. Es werden 1.5 g fein gemörsertes Ammoniumkarbonat zu- gegeben und tuber Nacht bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Entfer- nen des Lösungsmittel im Vakuum wird an Kieselgel (Dichlorme- than/Methanol = 8 : 2) chromatographiert. Der so erhaltene Schaum wird mit Ether verruhrt und bei 60°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 540 mg (68 % der Theorie), Schmelzpunkt : 145-160°C C26H30N404 (462.55) Massenspektrum : (M+H) + = 463 C26H30N404 X HC1 x 1.5 H20 (526.04) Ber. : C 59.37 H 6.51 N 10.65 Gef. : 59.45 6.32 10.60 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beismel 2<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid In 10 ml Ethanol werden 368 mg (0.70 mmol) 3- [3- (4-Amidino- <BR> <BR> <BR> phenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure-N-ethoxycarbo n- ylmethyl-N-ethyl-amid-hydrochlorid gelöst und 2.1 ml 1N Natron- lauge zugesetzt. Man rührt 2.5 Stunden bei Raumtemperatur und verdünnt mit Wasser auf ein Volumen von 40 ml. Danach wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 7.2 eingestellt. Das so gefällte Produkt wird abgesaugt, nochmals in Dioxan suspendiert und mit 0.1N Salzsäure versetzt bis eine klare Lösung entsteht. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird mit Ether verrührt, abgesaugt und bei 60°C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 270 mg (80 W der Theorie), Schmelzpunkt: 135-140°C C24H26N4O4(434.50) Massenspektrum : (M+H) + = 435 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro- pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl- N- propyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 71 W der Theorie, Schmelzpunkt: 150-160°C C27H32N4O4(476.58) Massenspektrum : (M+H) + = 477 C27H32N4O4 x HC1 x H20 (531.06) Ber. : C 61.07 H 6.64 N 10.55 Gef. : 60.75 H 6.53 N 10.65 Beispiel4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-l-methylindol-5-carbonsdure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 77 k der Theorie, Schmelzpunkt : 236-239°C (Zers.) C25H28N4O4(448.53) Massenspektrum : (M+H) + = 449 C25H28N4O45 x HCl x H20 (503.00) Ber. : C 59.70 H 6.21 N 11.14 Cl 7.05 Gef. : 59.74 6.35 11.10 7.10 Relsplel E 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- <BR> <BR> <BR> N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydr o- chlorid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure - N-hydroxycarbonylmethyl-N-propyl-amid 1.9 g (4.1 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-i-methylindol- 5-carbonsaure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-propyl-amid (hergestellt analog Beispiel 1) werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 12.3 ml 1N Natronlauge versetzt. Man riihrt 2.5 Stunden bei Raumtemperatur und neutralisiert 1NSalzsäure.mit Man setzt Wasser zu, rührt über Nacht, kühlt dann mit Eis und saugt den Niederschlag ab.

Ausbeute : 1.7 g (96 W der Theorie), Schmelzpunkt: 173-175°C b) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure - N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid In 50 mi THF werden 1.7 g (3.9 mMol) 3- 3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-hydroxycarbonylmethyl -N- propyl-amid gelost und unter Ruhren mit 0.87 g (0.95 ml, 8.6 mMol) N-Methylmorpholin versetzt. Man kuhlt auf-30°C ab, tropft 0.62 ml (4.6 mMol) Chlorameisensaureisobutylester zu und rührt bei Raumtemperatur 45 Minute. Anschlie#end werden bei -30°C 0.6 g (4.3 mMol) Glycinethylester-hydrochlorid zugegeben und über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt in Wasser auf und extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser gewaschen und tuber Magnesiumsulfat getrock- net. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird aus Es- sigester kristallisiert.

Ausbeute : 1.1 g (55 k der Theorie), Schmelzpunkt: 121-123°C C2gH32N4Os (516.60) Massenspektrum : M+ = 516 c) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbon- saure-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-ami d- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propion- <BR> <BR> <BR> yll-l-methylindol-5-carbonsdure-N-ethoxycarbonylmethylaminoc ar- bonylmethyl-N-propyl-amid mit ethanolischer Salzsdure und Ammo- niumkarbonat.

Ausbeute : 69 W der Theorie, Schmelzpunkt: 136-138°C C29H35N505 (533.63) Massenspektrum : (M+H) + = 534 Beism el 6 3-[3-(4-Amidinophenyl-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäur e- <BR> <BR> <BR> N-hydroxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid-hyd ro- chlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxyc ar- bonylmethylaminocarbonylmethyl-N-propyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-200°C C27H31N5O5(505.58) Massenspektrum : (M+H) + = 506 Beispiel7 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propion- yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-bu tyl- amid mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 78 k der Theorie, Schmelzpunkt : 242-249°C (Zers.) C28H34N4°4 (490.61) Massenspektrum : (M+H) + = 491 C28H34N404 x HC1 x H20 (545.09) Ber. : C 61.70 H 6.84 N 10.28 Gef. : 61.98 6.60 10.47 Beispiel8 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-hydroxycarbonylmethyl-N-butyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N-butyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 78 % der Theorie, Schmelzpunkt : 240-241°C (Zers.) C26H30N4O4(462.55) Massenspektrum : (M+H) + = 463 C26H30N4O4 x HCl x H20 (517.03) Ber. : C 60.40 H 6.43 N 10.84 Cl 6.86 Gef. : 60.30 6.58 10.58 6.85 Beism el 9 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-pentyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propion- yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-pe n- tyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 67 k der Theorie, Schmelzpunkt: 120-130°C C29H36N4O4(504.64) Massenspektrum : (M+H) + = 505 C29H36N4O4 x HC1 x H20 (559.12) Ber. : C 62.30 H 7.03 N 10.02 Gef. : 62.30 6.89 10.17 Beyel 10<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-pentyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-i-methylindol-S-carbonsdure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N-pentyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 81 % der Theorie, Schmelzpunkt : 247-248°C (Zers.) C27H32N4O4(476.58) Massenspektrum : (M+H) + = 477 Beispiel11 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-ethoxycarbonylmethyl-N-isopropyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion- yl)-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-is o- propyl-amid mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 68 W der Theorie, Schmelzpunkt: 183-187°C C27H32N4O4(476.58) Massenspektrum : (M+H) + = 477 Beispiel12 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-hydroxycarbonylmethyl-N-isopropyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl)-1-methlindol-5-carbonsäure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N-isopropyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 81 % der Theorie, Schmelzpunkt : 206-209°C (Zers.) C25H28N4O4(448.53) Massenspektrum : (M+H) + = 449 C25H28N4O4 x HC1 x 1. 5 H2O (512.01) Ber. : C 58. 65 H 6.30 N 10.94 Gef. : 58.85 6.22 10.62 Beispiel1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclopropyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl-propion- yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cy clo- propyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 72 ci der Theorie, Schmelzpunkt: 140-160°C Massenspektrum : (M+H) + = 475 C27H30N4°4 (474. 57) C27H3oN404 x HC1 x 1. 5 H20 (538. 05) Ber. : C 60.27 H 6.37 N 10.41 Gef. : 60.30 6.49 10.43 Beispiel14 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-S-carbonsdure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-cyclopropyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxy car- bonylmethyl-N-cyclopropyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 75 W der Theorie, Schmelzpunkt: 278-280°C C25H26N4O4(446.51) Massenspektrum : (M+H) + = 447 Beispiel15 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure-< ;BR> <BR> <BR> <BR> N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propion- yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cy clo- hexyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 63 k der Theorie, Schmelzpunkt : 170-200°C (Sinterung) C30H36N4O4(516.65) Massenspektrum : (M+H) + = 517 C30H36N404 x HC1 x 2 H20 (589.14) Ber. : C 61.16 Fi 7.01 N 9.51 Gef. : 61.18 6.95 9.46 Beispiel16 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-hydroxycarbonylmethyl-N-cyclohexyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N-cyclohexyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 72 k der Theorie, Schmelzpunkt : 245-247°C (Zers.) C28H32N4O4(488.59) Massenspektrum : (M+H) + = 489 C28H32N4O4 x HCl x 1-5 ho (552.08) Ber. : C 60.92 H 6.57 N 10.15 Gef. : 61.00 6.62 10.01 Beispiel17 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-S-carbonsdure- (1-pyrrolidin)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propion- etha-yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-(1-pyrrolidin)-amidmit nolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 67 W der Theorie, Schmelzpunkt: 215-220°C C24H26N4O2(402.50) Massenspektrum : (M+H) + = 403 C24H26N4O2 x HC1 x 1.5 H20 (465.99) Ber. : C 61.86 H 6.49 N 12.02 Gef. : 61.41 6.34 11.72 Beispiel18 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- <BR> <BR> <BR> N-ethoxycarbonylmethyl-N-dimethylaminoethyl-amid-dihydrochlo rid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propion- yl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-di me- thylaminoethyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium- karbonat.

Ausbeute : 59 W der Theorie, Schmelzpunkt: 147-150°C C2gH3sNsO4 (505.62) =506Massenspektrum:(M+H)+ Beispiel19 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-dimethylaminoethyl-amid-dihydrochl o- rid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxy car- bonylmethyl-N-dimethylaminoethyl-amid-dihydrochlorid.

Ausbeute : 68 W der Theorie, Schmelzpunkt : 210-220°C C26H31NsO4 (477.57) Massenspektrum : (M+H) + = 478 Beispiel20 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-phenyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propion- yll-l-methylindol-5-carbonsdure-N-phenyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 61 k der Theorie, Schmelzpunkt: 219-225°C C26H24N4O2(424.51) Massenspektrum : (M+H) + = 425 121 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydroiodid 1.4 g (2.84 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-i-methylin- dol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amidwerde n in 25 ml Pyridin gelöst und mit 850 mg (1.2 ml, 8.5 mMol) Triethylamin versetzt. Unter Eiskühlung werden ca. 2 g Schwe- felwasserstoff-Gas eingeleitet. Man lest aber Nacht bei Raum- temperatur rühren, leitet dann Stickstoff durch die Lösung und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rock- stand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen. Nach Trocknung tuber Magne- siumsulfat und Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum erhalt man 1.45 g Feststoff, der in 50 ml Aceton suspendiert und mit 4 g (28 mMol) Methyliodid tuber Nacht gerührt wird. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum erhalt man 1.95 g schaumiges Pro- dukt. Dieses wird in einer Mischung aus 70 ml Ethanol und 20 ml Dichlormethan suspendiert und mit 1.3 g (17 mMol) Ammoniumace- tat versetzt. Man rührt über Nacht, erhitzt anschließend noch 8 Stunden auf 40°C, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/- Methanol = 17 : 3). Das so erhaltene Produkt wird mit Ether ver- rührt.

Ausbeute : 1.3 g (69 % der Theorie), Schmelzpunkt : 148-155°C (Zers.) C3oH3oN404 (510. 60) Massenspektrum : (M+H) + = 511 Bn, _ 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-hydroxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxy car- bonylmethyl-N-phenyl-amid-hydroiodid in Dioxan.

Ausbeute : 92 1 der Theorie, Schmelzpunkt : 247-249°C (Zers.) C28H26N4O4 (482.54) Massenspektrum : (M+H) + = 483 Beispiel23 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-phenyl-amid-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-ethoxycarbonylethy l)- N-phenyl-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyljodid und Ammo- niumacetat.

Ausbeute : 54 k der Theorie, Schmelzpunkt: 140-150°C C31H32N4O4(524.63) Massenspektrum : (M+H) + = 525 Beispiel24 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-phenyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3- [3- (4-Amidinophenyl)-pro- pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-ethoxycarbonylethy l)- N-phenyl-amid-hydroiodid mit Natronlauge und verdünnter Salz- saure.

Ausbeute : 73 % der Theorie, Schmelzpunkt : 277-279°C (Zers.) C29H28N4O4(496.58) Massenspektrum : (M+H) + = 497 C29H28N4O4 x HC1 x H20 (551.05) Eer. : C 63.21 H 5.67 N 10.17 Cl 6.43 Gef. : 63. 18 5.62 10.19 6.56 Beispiel25 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl- N- (8-chinolinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 56 % der Theorie, Schmelzpunkt : 200-205°C (Zers.) C33H31N5O4(561.65) Massenspektrum : (M+H) + = 562 Beispiel26 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-hydroxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl)-amid-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N- (8-chinolinyl)-amid-hydroiodid mit Natronlauqe und mitverdünnterSalzsäure.Behandeln Ausbeute : 84 % der Theorie, Schmelzpunkt : 190-195°C (Zers.) C31H27NsO4 (533.60) Massenspektrum : (M+H) + = 534 Beispiel27 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure-< ;BR> <BR> <BR> <BR> N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridyl)-amid-hydrochlorid a) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure - N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid In einer Schutzgasatmosphare werden analog Beispiel lf 1.4 g (4.0 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-car- bonsaurechlorid in 30 ml Dichlormethan gelost und bei 0°C mit 880 mg (0.63 ml, 4.4 mMol) Iodtrimethylsilan versetzt. Man ent- fernt das Lösungsmittel im Vakuum, lbst den Ruckstand in 10 ml Dichlormethan auf und gibt die so erhaltene Losung unter Eis- kuhlung zu einer Lösung von 540 mg (3.0 mMol) N-(2-Pyridyl)- glycinethylester und 1.55 g (2.1 ml, 12 mMol) Ethyl-diisopro- pylamin in 10 ml Dichlormethan. Nach 3 Stunden Ruhren bei Raum- temperatur wird mit Wasser gewaschen, aber Magnesiumsulfat ge- trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhal- tene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlorme- than/Essigester = 3 : 1) und mit Essigester verrieben.

Ausbeute : 940 mg (48 W der Theorie), Schmelzpunkt: 181-182°C C29H26N4O4(494.55) Ber. : C 70.43 H 5.30 N 10.93 Gef. : 70.06 5.36 11.16 b) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbon- säure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlori d Hergestellt analog Beispiel 1g aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl- N-(2-pyridyl)-amid mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 77 k der Theorie, Schmelzpunkt: 155-160°C C29H29N5O4(511.59) Massenspektrum : (M+H) + = 512 C29H28N5O4 x HCl x 1.5 H20 (575.07) Ber. : C 60.57 H 5.78 N 12.18 Gef. : 60.83 5.70 11.95 Beispiel28 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure-< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-hydroxycarbonylmethyl-N- (2-pyridyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-prcpionyll-i-methylindol-5-carbonsdure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 73 W der Theorie, Schmelzpunkt : 190-200°C (Zers.) C27H25NsO4 (483.53) Massenspektrum : (M+H) + = 484 Beismel 29 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N- (2-ethoxycarbonylethyl)-N- (2-pyridyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-i-methylindol-5-carbonsdure-N- (2-methoxycarbonylethyl)- N-(2-pyridyl)-amid mit ethanolischer Salzsaure und Ammonium- karbonat unter Umesterung.

Ausbeute : 76 W der Theorie, Schmelzpunkt: 135-140°C C30H31N5O4(525.61) Massenspektrum : (M+H) + = 526 Beisniel 30 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N- (2-hydroxycarbonylethyl)-N- (2-pyridyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-eth oxy- carbonylethyl)-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 71 W der Theorie, Schmelzpunkt : 170°C (Zers.) C28H27N5°4 (497.56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Bessmel 31<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-N-(2-pyridyl)-amid-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(3-ethoxycarbonylprop yl)- N-(2-pyridyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 35 k der Theorie, Schmelzpunkt: 50-55°C C31H33N5°4 (539,64) Massenspektrum : (M+H) + = 540 Beispiel32 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyl-1-methylindol-5-carbonsaure-< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-hydroxycarbonylpropyl ?-N- (2-pyridyl)-amid-hydrochlorid 250 mg (0.36 mml) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-l-methyl- <BR> <BR> <BR> indol-5-carbonsdure-N- (3-ethoxycarbonylpropyl)-N- (2-pyridyl)- amid-hydroiodid werden in 6 ml 6N Salzsäure 48 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Man saugt vom Unlöslichen ab, befreit das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum, und kristallisiert den Aceton.Rückstandaus Ausbeute : 120 mg (59 % der Theorie), Schmelzpunkt: 225-228°C C29H29NS04 (511-59) Massenspektrum : (M+H) + = 512 Beispiel33 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propion- <BR> <BR> <BR> yl-1-methylindol-5-carbonsaure-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-py- ridyl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 77 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab145°C)(sintert C29H29N504 (511.59) Massenspektrum : (M+H) + = 512 C2gH29N504 x HCl x 2 H20 (584.08) Ber. : C 59.64 H 5.87 N 11.99 Gef. : 59.45 5.78 11.73 Beispiel34 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-(3-pyridyl)-amid-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxy car- bonylmethyl-N-(3-pyridyl)-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 67 W der Theorie, Schmelzpunkt: 208-210°C C27H25N5°4 (483. 53) Massenspektrum : (M+H) + = 484 C27H25N5O4 x 2 HCl x 0.5 H20 (565.47) Ber. : C 57.35 H 4.99 N 12.39 Gef. : 57.30 5.24 12.10 Beispiel35 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-(4-pyrimidinyl)-amid-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl- N-(4-pyrimidinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 53 W der Theorie, Schmelzpunkt: ab150°C)(sintert C28H28N6O4(512.57) Massenspektrum : (M+H) + = 513 Beispiel36 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(4-pyrimidinyl)-amid-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro- <BR> <BR> <BR> pionyl-1-methylindol-5-carbonsaure-N- (2-ethoxycarbonylethyl)- N-(4-pyrimidinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab130°C)(sintert C29H30N6O4(526.60) Massenspektrum : (M+H) + = 527 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beisipiel37<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-(2-tert.butoxycarbonylethyl)-N-(4-pyrimidin)-amid-hydroiod id Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-tert.butoxycarbonyl- ethyl)-N-(4-pyrimidinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methvl- iodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 43 % der Theorie, Schmelzpunkt : 180-185°C (Zers.) C31H34N6°4 (554.65) Massenspektrum : (M+H) + = 555 Beispiel38 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-(4-pyrimidinyl)-amid-hydrochlor id Hergestellt analog Beispiel 32 durch saure Hydrolyse von <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-S-carbonsdure-< ;BR> <BR> <BR> <BR> IT- (2-tert. butoxycarbonylethyl)-N- (pyrimidin-4-yl)-amid-hydro- iodid mit 6N Salzsäure.

Ausbeute : 33 % der Theorie, Schmelzpunkt : 200-210°C (Zers.) C27H26N6°4 (498.55) Massenspektrum : (M+H) + = 499 Beispiel39 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-l-methylindol-5-carbonsdure- N-(3-methoxycarbonylpropyl)-N-(pyrimidin-4-yl)-amid-hydroiod id Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(3-methoxycarbonylpropyl )- N-(pyrimidin-4-yl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 58-60°C C29H30N6°4 (526.60) Massenspektrum : (M+H) + = 527 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> By el 40<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-(2-pyrimidin)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(ethoxycarbonylmethyl)- N-(2-pyrimidinyl)-amid mit ethanolischer Salzsdure und Ammo- niumkarbonat als untrennbares 1 : 1-Gemisch von 3- [3- (4-Amidino- phenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdureethylester und der Titelverbindung.

Ausbeute : 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160-170°C C28H28N6°4 (512.57) Massenspektrum : (M+H) + = 513 Beispiel41 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-hydroxycarbonylmethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyl)-l-methylindol-5-carbonsaure-N- (ethoxy- carbonylmethyl)-N-(2-pyrimidinyl)-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 40 ci der Theorie, Schmelzpunkt : 230°C (Zers.) C26H24N604 (484.52) Massenspektrum : (M+H) + = 485 Beispiel42 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (3- (4-Amidinophenyl)-propionyl-1-methylindol-5-carbonsaure- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(3-pyridazinyl)-amid-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- N-(3-pyridazinyl)-amid mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 29 % der Theorie, Schmelzpunkt : 140-155°C (Sinterung) C2gH30N604 (526.60) Massenspektrum : (M+H) + = 527 Beispiel43 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-(2-hydroxycarbonylethyl)-N-(3-pyridazinyl)-amid-hydrochlor id Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-(2-eth oxy- carbonylethyl)-N-(3-pyridazinyl)-amid-hydropiodid.

Ausbeute : 52 *-. der Theorie, Schmelzpunkt : >165°C Zers.

C27H26N604 (498.54) Massenspektrum : (M+H) + = 499 Beisml 44<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-m e- thyl-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 76 k der Theorie, Schmelzpunkt : 96-98°C C28H28N4O4(448.53) Massenspektrum : (M+H) + = 449 Beispiel45 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäu re- N-hydroxycarbonylmethyl-N-methyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-carbonsäure-N-ethoxy car- bonylmethyl-N-methyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 47 % der Theorie, Schmelzpunkt : 249-251°C C23H24N4O4(420.47) Massenspektrum : (M+H) + = 421 Beispiel46 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-sulfonsdure-< ;BR> <BR> <BR> N- (4-chlorphenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid a) 1-Trifluoracetylindolin-5-sulfonsaure-N- (4-chlorphenyl)-N- ethoxycarbonylmethyl-amid Zu einer Lösung von 6.0 g (50 mMol) Indolin in 30 ml Dichlorme- than werden bei Raumtemperatur 8.4 ml (12.6 g, 60 mMol) Tri- fluoressigsäureanhydrid getropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, wascht die Reaktionslösung mit Wasser, trocknet tuber Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Der Rückstand wird bei 0-4°C portionsweise innerhalb 25 Minuten zu 6.9 ml (12.1 g, 104 mMol) Chlorsulfonsäure gegeben. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, anschließend 18 Stunden bei Raumtem- peratur und 8 Stunden bei 70°C. Die zahe Reaktionslosung wird auf Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird aber Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmit- tel im Vakuum befreit. Nach weiterer rascher chromatischer Rei- nigung an Kieselgel wird das erhaltene Produkt in 20 ml Pyridin gelöst und mit 4.4 g (21 mMol) N-(4-Chlorphenyl)-glycinethyl- ester versetzt. Man erhitzt 2 Stunden auf 100°C, entfernt an- schließend das Lösungsmittel im Vakuum und setzt Wasser und verdunnter Salzsaure zu. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase aber Magnesiumsulfat getrocknet und zur weite- ren Reinigung an Kieselgel (Toluol/Essigester = 7 : 3) chromato- graphiert.

Ausbeute : 7.2 g (29 k der Theorie), b) Indol-5-sulfonsaure-N- (4-chlorphenyl)-N-hydroxycarbonylme- thyl-amid 7.1 g (15 mMol) 1-Trifluoracetylindolin-5-sulfonsaure-N- (4- chlorphenyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid wird in einer Mischung aus 220 ml Dioxan und 220 ml Methanol gelost und bei Raumtempe- ratur mit 60 ml 1N Natronlauge aber Nacht gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt in Dichlormethan und we- nig Methanol auf. Nach Trocknen aber Magnesiumsulfat wird bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml Dioxan ge- lbst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 4.5 g (20 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt. Man r-ahrt 4 Stun- den bei Raumtemperatur, saugt anschlie#end vom Unlöslichen ab, engt das Filtrat bis zur Trockene ein und chromatographiert an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol = 100 : 0 bis 92 : 8).

Ausbeute : 1.8 g (33 % der Theorie). c) 1-Methylindol-5-sulfonsaure-N- (4-chlorphenyl)-N-methoxycar- honylmethyl-amid Zu einer Lösung von 0.6 g (1.6 mmol) Indol-5-sulfonsdure-N- (4- chlorphenyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-amid in 10 ml DMSO werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 140 mg (3.2 mMol) Natrum- hydrid gegeben und 1.5 Stunden geruhrt. Man gibt 2 ml (3 g, 22 mMol) Methyliodid zu und ruhrt noch 1.5 Stunden. Danach wird auf 150 ml Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert.

Die organische Phase wird aber Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockene eingeengt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Toluol/Essigester = 9 : 1) chromatographiert.

Ausbeute : 430 mg (69 k der Theorie). d) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-sulfon- säure-N-(4-chlorphenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid Analog Beispiel lc werden 900 mg (2.3 mMol) 1-Methylindol-5- sulfonsaure-N- (4-chlorphenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid einer Friedel-Crafts-Acyclierung mit 3-(4-Cyanophenyl)-pro- pionsäurechloridunterworfen.

Ausbeute : 540 mg (44 o der Theorie). e) 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-sulfon- saure-N- (4-chlorphenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydro- chlorid Analog Beispiel 1 g werden 250 mg (0.46 mmol) 3- [3- (4-Cyano- <BR> <BR> <BR> phenyl)-propionyll-i-methylindol-5-sulfonsdure-N- (4-chlorphen- yl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid mit etherischer Salzsdure und anschlie#end mit Ammoniumkarbonat umgesetzt.

Ausbeute : 0.160 mg (58 k der Theorie), Schmelzpunkt: 132-134°C C29H29ClN4O5S(581.10) Massenspektrum : (M+H)+ = 583,581 Beisyel 47 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-5-sulfonsäu re- N-(4-chlorphenyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-sulfonsdure-N- (4-chlor- phenyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 78 k der Theorie, Schmelzpunkt : 236°C (Zers.) C27H25ClN4O5S(553.04) Massenspektrum : (M+H) + = 555,553 Beispiel48 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-5-sulfonsdure-< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-phenyl-N-hydroxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid 0.11 g (0.18 mmol) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methyl- indol-5-sulfonsaure-N- (4-chlorphenyl)-N-hydroxycarbonylmethyl- amid-hydrochlorid werden in 15 ml Methanol gelöst und mit 0.11 g Palladium/Kohle (10% ig) sowie 0.3 ml (1.9 mMol) Tri- ethylamin versetzt. Man hydriert die Reaktionslösung im Parr- Schüttler 5 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff- druck von 3.4 bar. Man entfernt den Katalysator durch Filtra- tion, gibt 6. 3 ml 1N Salzsäure zu, entfernt dann das Lösungs- mittel im Vakuum, verreibt mit Wasser und trocknet.

Ausbeute : GO mg (60 % der Theorie), C27H26N4O5S(518.60) Massenspektrum : (M+H) + =519 Beispiel49 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-<BR > <BR> <BR> <BR> <BR> valeryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid a)1-Methyl-5-nitroindol Zu einer Lösung von 50 g (0.31 Mol) 5-Nitroindol in 500 ml DMF werden bei Raumtemperatur 56 g (0.50 Mol) Kalium-tert. butylat gegeben. Man rührt 30 Minuten und tropft anschließend bei 5°C eine Lösung von 37.7 ml (85 g, 0.60 Mol) Methyliodid in 50 ml DMF zu. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur geruhrt und noch 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach werden nochmals 14 g (0.12 Mol) Kalium-tert. butylat zugegeben und 9.5 ml (0.15 Mol) Methyliodid. Nach 20 Stunden ruhren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet tuber Na- triumsulfat, engt bis zur Trockene ein und verreibt mit Ether.

Ausbeute : 50 g (92 % der Theorie), Schmelzpunkt : 169°C b)3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-nitroindol Hergestellt analog Beispiel lc durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit 3- (4-Cyanophenyl)-propionsaure- chlorid.

Ausbeute : 71 % der Theorie, Schmelzpunkt : 237°C C)3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 48 durch katalytische Hydrierung von 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-i-methyl-5-nitroindol in DMF.

Ausbeute : 95 k der Theorie, Schmelzpunkt : 228-230°C (Zers.) d) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-1- methyl-5-indolamin Zu einer Losung von 5.0 g (16 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyll-i-methyl-5-indolamin in 30 ml DMF werden 4.4 ml (3.2 g, 25 mMol) Ethyldiisopropylamin und 2.3 ml (4.1 g, 19 mol) Iod- essigsäureethylester gegeben. Man rührt bei 100°C über Nacht, entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum, chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) und verreibt den nach erneutem Entfernen des Lösungsmittels erhal- tenen Rückstand mit Ether.

Ausbeute : 5.9 g (92 k der Theorie), Schmelzpunkt : 127°C e) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- valeryl-1-methyl-5-indolamin Zu einer Losung von 0.70 g (1.8 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)- propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolaminund 0.55 ml (0.40 g, 4.0 mMol) Triethylamin in 30 ml Dichlormethan werden 0.22 ml (0.22 g, 1.9 mMol) Valerylchlorid zugetropft.

Man erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß, entfernt anschlie#end das Lösungsmittel im Vakuum, chromatographiert den Ruckstand an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) und verreibt den nach erneutem Entfernen des Rückstandmiterhaltenen Ether.

Ausbeute : 0.65 g (77 k der Theorie), Schmelzpunkt: 130-132°C f) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- valeryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-i-me- thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 75 W der Theorie, Schmelzpunkt : 132°C (Zers.) C28H34N404 (490.61) Massenspektrum : (M+H) + = 491 Beispiel50 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl ?-propionyl-N-hydroxycarbonylmethyl-N-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> valeryl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-me - thyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 70 % der Theorie, Schmelzpunkt : 226-228°C (Zers.) C26H30N4O4(462.55) Massenspektrum : (M+H) + = 463 Beispiel51 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- cyclohexylcarbonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylcar - bonyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 68 W der Theorie, C30H36N4O4(516.65) Massenspektrum : (M+H) + = 517 Beispiel52 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-N- cyclohexylcarbonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellet analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylca r- bonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 95 % der Theorie, C28H32N4O4(488.59) Massenspektrum : (M+H) + = 489 Beispiel53 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- benzoyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-i-me- thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 60 % der Theorie, Schmelzpunkt : 164°C (Zers.) C30H30N4°4 (510.60) Massenspektrum : (M+H) + = 511 Beispiel54 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-N- benzoyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-1-me - thyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 98 W der Theorie, Schmelzpunkt: >280°C C2gH26N404 (482. 54) Massenspektrum : (M+H) + = 483 Beispiel55 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (2-methoxyphenylcarbonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-methoxyphen- ylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 99 k der Theorie, Schmelzpunkt : 115°C (Zers.) C31H32N4Os (540.63) Massenspektrum : (M+H) + = 541 Beispiel56 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2-methoxyphenylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlori d Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-methoxyphen-<BR> <BR> <BR> <BR> ylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.<BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 75 k der Theorie, Schmelzpunkt : 228°C (Zers.) C29H28N405 (512-57) Massenspektrum : (M+H) + = 513 Beispiel57 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl- N-(2-naphthylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-naphthylcar- bonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 71 k der Theorie, Schmelzpunkt : 172°C (Zers.) C34H32N4O4(560.65) Massenspektrum : (M+H) + = 561 Beispiel58 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2-naphthylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-naphthylcar- bonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 84 W der Theorie, Schmelzpunkt : 236-238°C (Zers.) C32H28N4O4(532.60) Nlassenspektrum : (M+H) + = 533 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Bei_y,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (2-furoyli-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-furoyl)-i-me- thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 99 W der Theorie, Schmelzpunkt : 140°C (Zers.) C28H28N4°5 (500.56) Massenspektrum : (M+H) + = 501 Beispiel60 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> N- (2-furoyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-furoyl)- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: >278°C C26H24N4O5(472.51) Massenspektrum : (M+H) + = 473 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 6<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl- N-(2-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylcar- bonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 91 k der Theorie, Schmelzpunkt : 120°C (Zers.) C2gH2gNsO4 (511.59) Massenspektrum : (M+H) + = 512 Beispiel62 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylcar- bonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 88 k der Theorie, Schmelzpunkt: >275°C C27H25N5°4 (483.53) Massenspektrum : (M+H) + = 484 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R.Pil6<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (3-pyridylcarbonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcar- bonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 99 k der Theorie, Schmelzpunkt : 116°C (Zers.) C29H29N5O4(511.59) Massenspektrum : (M+H) + = 512 Beispiel64 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> N- (3-pyridylcarbonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcar- bonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 88 k der Theorie, Schmelzpunkt : 268°C (Zers.) C27H2sN504 (483.53) Massenspektrum : (M+H) + = 484 Beispiel65 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-N-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid a) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)- 1-methyl-5-indolamin Eine Losung von 2.0 g (6.0 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-1-methyl-5-indolamin (Beispiel 49c) und 0.76 ml (0.7 g, 7.0 mMol) Acrylsaureethylester in 15 ml Eisessig werden 6 Stun- den zum Rückflu# erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Va- kuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Was- ser verteilt. Die organische Phase wird uberNatriumsulfatge- trocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 17 : 3) chromatographiert.

Ausbeute : 0.5 g (19 k der Theorie). b) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)- N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolmain Hergestellt analog Beispiel 49e aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- Ni-pionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-methyl-5-indolaminund cotinsäurechlorid.

Ausbeute : 88 k der Theorie (schaumiges Produkt). c) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)- N-(3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-C3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-N- (3-pyridyl- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 91 % der Theorie, Schmelzpunkt : 120°C (Zers.) C30H31NsO4 (525.61) Massenspektrum : (M+H) + = 526 Beispiel66 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2-hydroxycarbonylethyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-pyridylcarbonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-N- (3-pyridyl- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 88 W der Theorie, Schmelzpunkt : 200°C (Zers.) C28H27N5°4 (497.56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 Beispiel67 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (4-thiazolylcarbonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-thiazolylcar- bonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 83 % der Theorie, Schmelzpunkt : 160°C (Zers.) C27H27N5O4S(517.61) Massenspektrum : (M+H) + = 518 Beispiel68 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-hydroxycarbonylmethyl- N- (4-thiazolylcarbonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-thiazolyl- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 92 % der Theorie, Schmelzpunkt : >280°C C25H23N5O4S(489.56) Massenspektrum : (M+H) + = 490 Beispiel69 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylcarbonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 49 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 91 k der Theorie, Schmelzpunkt : 150°C (Zers.) C33H31N5O4(561.65) Massenspektrum : (M+H) + = 562 Beispiel70 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylcarbonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 84 1 der Theorie, Schmelzpunkt : 170°C (Zers.) C31H27NsO4 (533.59) Massenspektrum : (M+H) + = 534 Beispiel71 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-methoxycarbonylmethylamino-&l t;BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin- dihydroiodid Hergestellt analog Beispielen 49 und 21 durch Umsetzung von <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N-methoxycarbonylmethylamino- carbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 82 W der Theorie, Schmelzpunkt : 115°C (Zers.) C34H32N605 (604.67) Massenspektrum : (M+H) + = 605 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethylamino-&l t;BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin- dihydroiodid Eine Losung von 0.4 g (0.5 mmol) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-pro- pionyl]-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(8-chin o- linylcarbonyl)-1-methyl-5-indolamin-dihydroiodid in 5 ml Metha- nol und 5 ml Dioxan werden mit 3.2 ml 1N Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, trocknet den Rückstand im Vakuum aber Kaliumhydroxid verreibt mit Ethanol und Dichlormethan.

Ausbeute : 0.33 g (96 o der Theorie), Schmelzpunkt : 90°C (Zers.) C33H30N6°5 (590.64) Massenspektrum : (M+H) + = 591 Beispiel73 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-13- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methyl-5-indolyl)-3-phe- nyl-imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid a) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl- N-phenylaminocarbonyl-1-methyl-5-indolain Eine Losung von 0.90 g (2.3 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propio- 49d)nyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin(Beispie l und 0.26 ml (0.29 g, 2.4 mMol) Phenylisocyanat in 30 ml Di- chlormethan werden tuber Nacht zum Rückflu# erhitzt. Man gibt nochmals 0.15 ml (1.4 mMol) Phenylisocyanat zu und erhitzt wei- tere 3 Stunden zum Rückflu#. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Toluol/Essig- ester = 7 : 3) chromatographiert.

Ausbeute : 0.80 g (68 % der Theorie), Schmelzpunkt : 78°C b) 1-{3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl)-1-methyl-5-indolyl}- 3-phenyl-imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenylaminoca r- bonyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 62 W der Theorie, Schmelzpunkt : 210°C (Zers.) C28H2sN503 (479.54) Massenspektrum : (M+H) + = 480 ispiel74 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> N-phenylaminocarbonyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 1-{3-[3-(4- <BR> <BR> <BR> Amidinophenyl)-propionyll-i-methyl-5-indolyll-3-phenyl-imida zo-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> lidin-2,4-dion-hydrochlorid.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 90 k der Theorie, Schmelzpunkt : 190°C (Zers.) C28H27N504 (497.56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 Beispi 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-butylsulfonyl-i-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid a) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N-butylsulfonyl-i-methyl- S-indolamin Zu einer Losung von 1.7 g (5.6 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-1-methyl-5-indolamin (Beispiel 49c) in 50 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur portionsweise 0.9 g (5.8 mMol) Butan- sulfonsaurechlorid gegeben. Anschlie#end erhitzt man 1 Stunde auf 110°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der er- haltene Ruckstand mit verdünnter Salzsäure versetzt und zugig mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Pha- sen werden tuber Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und der erhaltene Rückstand mit Ether verrieben.

Ausbeute : 2.0 g (84 % der Theorie), C23H25N3O3S(423.53) Schmelzpunkt: 184°C Ber. : C 65.22 H 5.94 N 9.92 Gef. : 64.95 6.06 9.79 b) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-butylsulfonyl-i-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-1-methyl-5--indolaminm it ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 48 % der Theorie, Schmelzpunkt : 80°C (Zers.) C23H28N4O3S(440.57) Massenspektrum : (M+H) + = 441 Relsplel 76 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-N-ethoxyca r- bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid a) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N-butylsulfonyl-N-ethoxycar- bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin Zu einer Lösung von 1.4 g (3.3 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-N-butylsulfonyl-1-methyl-5-indolamin (Beispiel 75a) in 25 ml DMF werden bei Raumtemperatur 0.39 g (3.5 mMol) Kalium- tert. butylat gegeben und 1 Stunde gerührt. Anschlie#end tropft man 0.39 ml (0.59 g, 3.5 mMol) Bromessigsäureethylester zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungs- mittel im Vakuum und chromatographiert den Ruckstand an Kiesel- gel (Dichlormethan/Essigester = 9 : 1).

Ausbeute : 1.3 g (77 o der Theorie), C27H31N3O5S(509.630 Schmelzpunkt : 144°C Ber. : C 63.63 H 6.13 N 8.24 Gef. : 63.53 6.25 8.05 b) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-butylsulfonyl-N-ethoxy- carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-[3-(4-cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-butylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl - 1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammonium- karbonat.

Ausbeute : 63 k der Theorie, Schmelzpunkt : 150°C (Zers.) 27H34N4°sS (526.66) Massenspektrum : (M+H) + = 527 Beispiel77 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-butylsulfonyl-N-hydroxycar-&l t;BR> <BR> <BR> <BR> bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-butylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethy l- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 99 k der Theorie, Schmelzpunkt : 186-188°C (Zers.) C25H30N4O5S(498.61) Massenspektrum : (M+H) + = 499 C25H30N4O5S X HC1 (535.07) Ber. : C 56.11 H 5.83 N 10.47 Gef. : 56.33 5.97 10.44 Beispiel78 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-benzylsulfonyl-1-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-N-benzylsulfonyl-1-methyl-5-indolaminm it ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 30 k der Theorie, Schmelzpunkt : >120°C (Zers.) C26H26N4O3S(474.59) Massenspektrum : (M+H) + = 475 Beispiel79 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-benzylsulfonyl-N-ethoxycar- bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispielen 76 und 21 aus 3- [3- (4-Cyanophe- nyl)-propionyl]-N-benzylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethyl-1-me - thyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammo- niumacetat.

Ausbeute : 51 % der Theorie, Schmelzpunkt : 226°C (Zers.) C30H32N4OsS (560.68) Massenspektrum : (M+H) + = 561 Beispiel80 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-benzylsulfonyl-N-hydroxy-< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- (3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-benzylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmeth yl- 1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.

Ausbeute : 97 k der Theorie, Schmelzpunkt : 277°C (Zers.) C28H28N405S (532.62) Massenspektrum : (M+H) + 533 Beispiel81 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-i-methyl-5- indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-1-methyl-5-indolaminm it ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 80 k der Theorie, Schmelzpunkt: >275°C C25H24N403S (460.56) Massenspektrum : (M+H) + = 461 @ispie<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-N-ethoxycar-&l t;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmethy l- 1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammonium- karbonat.

Ausbeute : 78 W der Theorie, Schmelzpunkt : 110°C (Zers.) C29H3oN405S (546.65) Massenspektrum : (M+H) + = 547 Beispiel83 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-N-hydroxy-< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethyl-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-N-ethoxycarbonylmeth yl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 95 % der Theorie, Schmelzpunkt : 276-278°C (Zers.) C27H26N4O5S(518.60) Massenspektrum : (M+H) + = 519 Beispiel84 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-[5-chlor-2-(methoxycarbo - <BR> <BR> <BR> nylmethyloxy)-phenylsulfonyll-i-methyl-5-indolamin-hydroiodi d a) 5-Chlor-2- (methoxycarbonylmethyloxy)-phenylsulfonsaurechlo- ri (i Zu 3.3 ml (5.8 g, 50 mMol) Chlorsulfonsäure werden portions- weise bei Raumtemperatur unter Rühren 1 g (5.0 mMol) 4-Chlor- phenoxyessigsauremethylester gegeben. Danach wird 10 Minuten auf 70°C erhitzt. Anschlie#end gie#t man auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Ausbeute: 1.3 g (87 % der Theorie; öliges Produkt, das beim Reibenkristallisiert). b)N-[5-Chlor-2-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenylsulfonyl]-3- Hergestellt analog Beispiel 75a aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- 5-Chlor-2-(methoxycarbonylme-pionyl]-1-methyl-5-indolaminund thyloxy)-benzolsulfonsaurechlorid.

Ausbeute : 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 224-225°C c) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- [5-chlor-2- (methoxycar- <BR> <BR> <BR> bonrlmPthrlox-Prirl_1fonrl1--merl_-5-;_ndol_am;_n-hrdroiodid Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-N-[5-Chlor-2-(methoxycarbonylmethyloxy)-phenylsulfonyl] - 1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 48 % der Theorie, Schmelzpunkt : 180°C (Zers.) C28H27ClN406S (583.07) Massenspektrum : (M+H) + = 585,583 Beispiel85 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- [5-chlor-2- (methoxycarbon-<BR> <BR> <BR> <BR> ylmethyloxy)-phenylsulfonyll-i-methyl-5-indolamin-hydrochlor id Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N- [5-chlor-2- (methoxycarbonylmethyloxy)-<BR> <BR> <BR> <BR> phenylsulfonyll-i-methyl-5-indolamin-hydroiodid.<BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 88 k der Theorie, Schmelzpunkt : 200°C (Zers.) C27H25ClN406S (569.04) Massenspektrum : (M+H) + = 571,569 Beispiel86 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2,5-dichlorphenylsul-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (2, 5-dichlorphenylsulfonyl)-i-methyl- 5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 48 W der Theorie, Schmelzpunkt : 244°C (Zers.) C25H22Cl2N403S (529.45) Massenspektrum : (M+H) + = 533,531,529 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> z 7<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2, 5-dichlorphenylsulfdn- yl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-N-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1- me- thyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammo- niumacetat.

Ausbeute : 58 % der Theorie, Schmelzpunkt : 130°C (Zers.) C29H28Cl2N405S (615.54) Massenspektrum : (M+H) + = 619,617,615 Beispiel 88 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2,5-dichlorphenylsulfon - yl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlori d Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N- (2, 5-dichlorphenylsulfonyl)-N-ethoxy- carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.

Ausbeute : 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: >272°C C27H24Cl2N4O5S(587.49) Massenspektrum : (M+H) + = 591,589,587 Beispiel8 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (4-amino-3,5-dichlorphenyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> sulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyll-N- (4-amino-3,5-dichlorphenylsulfonyl)- 1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammonium- karbonat.

Ausbeute : 46 W der Theorie, Schmelzpunkt : 192°C (Zers.) C25H23Cl2N503S (544.47) Massenspektrum : (M+H) + = 548,546,544 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3m<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (4-amino-3,5-dichlorphenyl- sulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydro- iodid Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propio- nyl]-N-(4-amino-3,5-dichlorphenylsulfonyl)-N-ethoxycarbonyl- methyl-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyl- iodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 52 k der Theorie, Schmelzpunkt : 220°C (Zers.) C29H29Cl2N5O5S(630.56) Massenspektrum : (M+H) + = 634,632,630 Beispiel 91 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(4-amino-3,5-dichlorphen yl- sulfonyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydro - chlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N- (4-amino-3,5-dichlorphenylsulfonyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: >270°C C27H25Cl2N505S (602.50) Massenspektrum : (M+H) + = 606,604,602 Beispiel92 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-i-me- thyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyll-N- (4-amino-3,5-dichlorphenylsulfonyl)- ethanolischerN-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolaminmit Salzsaure und Ammoniumkarbonat unter Sulfonamidspaltung.

Ausbeute : 50 % der Theorie, Schmelzpunkt : 120°C (Zers.) C23H26N4°3 (406.49) Massenspektrum : (M+H) + = 407 Beispiel93 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-ind ol- amin-hydrochlorid.

Ausbeute : 78 % der Theorie, Schmelzpunkt : 188°C (Zers.) C21H22N4°3 (378.44) Massenspektrum : (M+H) + = 379 Beispiel94 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2,4,6-trimethylphenylsul- fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-N- (2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 63 W der Theorie, Schmelzpunkt : 128°C (Zers.) C28H30N4O3S(502.64) Massenspektrum : (M+H) + = 503 Beispiel95 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl- N-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl-1-methyl-5-indolamin- hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2,4,6-trimethylphenylsul- fonyl)-1-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyl- iodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 40 % der Theorie, Schmelzpunkt : 100°C (Zers.) C32H36N4O5S(588.73) Massenspektrum : (M+H) + = 589 Beispiel96 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydro - chlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2,4,6-trime- thylphenylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.

Ausbeute : 72 W der Theorie, Schmelzpunkt: >270°C C30H32N4O5S(560.68) Massenspektrum : (M+H) + = 561 Beispiel97 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (l-naphthylsulfonyl)-l-methyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-naphthylsulfonyl)-1-meth yl- 5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammonium- acetat.

Ausbeute : 61 k der Theorie, Schmelzpunkt : 230°C (Zers.) C33H32N4OsS (596.71) Massenspektrum : (M+H) + = 597 Beispiel 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(1-naphthylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-naphthyls ul- fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.

Ausbeute : 99 W der Theorie, Schmelzpunkt: >275°C C31H28N4O5S(568.66) Massenspektrum : (M+H) + = 569 Beispiel99 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl- N-(2-pyridylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylsul- fonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 80 W der Theorie, Schmelzpunkt : 233°C (Zers.) C28H29N505S (547.64) Massenspektrum : (M+H) + = 548 Beispiel100 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2-pyridylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylsul- fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 82 W der Theorie, Schmelzpunkt : 232°C (Zers.) C26H25N5O5S(519.58) Massenspektrum : (M+H) + = 520 Beispiel101 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> N- (5-isochinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (5-isochinolin- ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 99 W der Theorie, Schmelzpunkt : 200°C (Zers.) C32H31N5°5S (597.70) Massenspektrum : (M+H)+ = 598 Beispiel102 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> N- (5-isochinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (S-isochinolin- ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 73 W der Theorie, Schmelzpunkt : 232°C (Zers.) C30H27N505S (569.64) Massenspektrum : (M+H) + = 570 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl- <BR> <BR> <BR> N- (4-benzthiazolylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-benzthiazol- ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 92 % der Theorie, Schmelzpunkt : 175°C (Zers.) C30H29N5O5S2(603.72) Massenspektrum : (M+H) + = 604 Beispiel104 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-benzthiazolylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-benzthiazol- ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 84 % der Theorie, Schmelzpunkt : 240°C (Zers.) C28H25N5O5S2(575.67) Massenspektrum : (M+H) + = 576 Beispiel105 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-- 1-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-in- dolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 54 k der Theorie, Schmelzpunkt : 191°C (Zers.) C28H25NsO3S (511.61) Massenspektrum : (M+H) + = 512 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beis= iel 106<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl- sulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 42 % der Theorie, Schmelzpunkt : 92°C (Zers.) C32H31NsO5S (597.70) Massenspektrum : (M+H) + = 598 Beispiel107 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> sulfonyl)-l-methyl-5-indolamin.

Ausbeute : 98 % der Theorie, Schmelzpunkt : 132°C (Zers.) C3oH27N505S (569. 64) Massenspektrum : (M+H) + = 570 Beispiel108 3-{3-[4-(N-Methoxycarbonyl)-amidinophenyl]-propionyl}-N-eth- <BR> <BR> <BR> oxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin Zu einer Losung von 0.50 g (0.79 mMol) 3- (3- (4-Amidinophenyl)- propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1 - methyl-5-indolamin (Beispiel 106) und 0.19 g (1.75 mMol) Natri- umkarbonat in 10 ml THF und 10 ml Wasser werden bei Raumtempe- ratur unter starkem Rühren 0.07 ml (87 mg, 0.92 mMol) Chlor- ameisensauremethylester getropft. Man führt 24 Stunden und fil- trier vom Unlöslichen ab. Das Filtrat wird aber Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit und aber Kie- selgel (Essigester) filtriert.

Ausbeute : 0.45 g (87 W der Theorie), Schmelzpunkt : 100°C (Zers.) C34H33N5O7S(655.74) Massenspektrum : (M+H) + = 656 Beispiel109 3-{3-[4-(N-Benzyloxycarbonyl)-amidinophenyl]-propionyl}-N-et h- <BR> <BR> <BR> oxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro- <BR> <BR> <BR> pionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-me- thyl-5-indolamin (Beispiel 106) und Chlorameisensäurebenzyl- ester.

Ausbeute : 78 W der Theorie, Schmelzpunkt : 112°C (Zers.) C40H37NsO7S (731.83) Massenspektrum : (M+H) + = 732 Beispiel110 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethylamino-< ;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin- hydroiodid a) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethylamino- carbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin Zu einer Losung von 0.55 g (1.0 mmol) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- <BR> <BR> <BR> pionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-l-me- thyl-5-indolamin in 20 ml DMF werden 0.25 g (1.4 mMol) CDI ge- geben und 30 Minuten bei 40°C geruhrt. AnschlieSend gibt man eine Losung von 0.15 g (1.1 mMol) Glycinethylester-hydrochlorid und 0.17 ml (0.12 g, 1.2 mMol) Triethylamin in 5 ml DMF zu und erhitzt 20 Stunden auf 60°C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Eiswasser mit wenig 1N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird tuber Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der erhaltene Ruckstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) chromatographiert.

Ausbeute : 0.45 g (71 W der Theorie ; 6liges Produkt). b) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in- dolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro- <BR> <BR> <BR> pionyl]-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N- (8-chino- Schwefelwasserstoff,linylsulfonyl)-1-methyl-5-indolaminmit Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 61 % der Theorie, Schmelzpunkt : 110°C (Zers.) C34H34N6O6S(654.75) Massenspektrum : (M+H) + = 655 Beispiel111 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethylamino-&l t;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin- hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylme - <BR> <BR> <BR> thyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid.

Ausbeute : 83 % der Theorie, Schmelzpunkt : 215°C (Zers.) C32H30N6°6S (626.70) Massenspektrum : (M+H) + = 627 Beispiel112 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-13- [4- (N-Methoxycarbonyl)-amidinophenyll-propionyl)-N-meth- oxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl )- 1-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)-pro- pionyl]-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(8-chin o- Chloramei-linylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodidund sensauremethylester.

Ausbeute : 29 % der Theorie, C35H34N6°8S (698.76) Massenspektrum : (M+H) + = 699 Beispiel113 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- [bis- (methoxycarbonylme-<BR> <BR> <BR> <BR> thyl)-aminocarbonylmethyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl- 5-indolamin-hydroacetat a) Bromessigsaure-N,N-bis-(methoxycarbonylmethyl)-amid Zu einer Losung von 2.0 g (10 mMol) Iminodiessigsäuredimethyl- ester-hydrochlorid und 2 ml (1.5 g, 15 mMol) Triethylamin in 40 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 1 ml (1.9 g, 12 mMol) Bromessigsäurechlorid zugetropft. Man gießt auf Eis- wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird aber Natriumsulfat ge- trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Di- chlormethan/Essigester = 9 : 1) chromatographiert.

Ausbeute : 1.4 g (50 % der Theorie ; schwach gelbes Öl). b) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N- [bis- (methoxycarbonylme- <BR> <BR> <BR> thyl)-aminocarbonylmethyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-<BR> <BR> <BR> 5-indolamin Hergestellt als 6liges Produkt analog Beispiel 76a aus 3- [3- (4- Cyanophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5- in- dolamin und Bromessigsäure-N, N-bis-(methoxycarbonylmethyl)- amid.

Ausbeute : 43 % der Theorie, c) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- [bis- (methoxycarbonylme- <BR> <BR> <BR> thyl)-aminocarbonylmethyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl- 5-indolamin-hydroacetat Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-N-[bis-(methoxycarbonylmethyl)-aminocarbonylmethyl]- N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin mit Schwefel- wasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 60 % der Theorie, Schmelzpunkt : 212°C (Zers.) C36H36N6O8S(712.79) Massenspektrum : (M+H) + = 713 <BR> <BR> <BR> <BR> 11-4<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- [bis- (hydroxycarbonylme-<BR> <BR> <BR> thyl)-aminocarbonylmethyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von N-[Bis- (methoxycarbonylmethyl)-aminocarbonylmethyl]-N-(8-chinolinyl - <BR> <BR> sulfonyl)-3- [3- (4-amidinophenyl)-propionyll-i-methyl-5-indol- amin-hydroacetat.

Ausbeute : 83 % der Theorie, Schmelzpunkt : 200°C (Zers.) C34H32N6O8S(684.73) Massenspektrum : (M+H) + = 685 Beispiel115 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2-methoxycarbonylethyl-<BR> <BR> <BR> aminocarbonylmethyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5- indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 113 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (2-methoxycarbonylethyl-aminocarbonyl- methyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 83 % der Theorie, Schmelzpunkt : 130°C (Zers.) C34H34N6O6S(654.75) Massenspektrum : (M+H) + = 655 Beispiel116 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2-hydroxycarbonylethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> aminocarbonylmethyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-in- dolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N- (2-methoxycarbonylethyl-aminocarbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydro- iodid.

Ausbeute : 85 % der Theorie, Schmelzpunkt : 200°C (Zers.) C33H32N6O6S(640.72) Beispiel117 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- [ (N-methoxycarbonylmethyl- N-methyl-amino)-carbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-m e- thyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 113 aus 3- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-N-[(N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl-amino)-carbonyl me- Schwe-thyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolaminmit felwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 51 % der Theorie, C34H34N6O6S(654.75) Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M+H) + = 655 Beispiel118 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidi nophenyl)-propionyll-N- [ (N-hydroxycarbonylmethyl- N-methyl-amino)-carbonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-1-m e- thyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyll-N- [ (N-methoxycarbonylmethyl-N-methyl- amino)-carbonylmethyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-in- dolamin-hydroiodid.

Ausbeute : 73 % der Theorie, Schmelzpunkt : 230°C (Zers.) C33H32N6O6S(640.72) Massenspektrum : (M+H) + = 641 ispiel119 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-<BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 65 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-N-(8-chinoli n- ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 73 % der Theorie, Schmelzpunkt : 175°C (Zers.) C33H33N5O5S(611.73) Massenspektrum : (M+H) + = 612 Beispiel120 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2-hydroxycarbonylethyl)-<BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indclamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-N- (8-chinolin- ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin.

Ausbeute : 87 o der Theorie, Schmelzpunkt: 284°C C31H29N5O5S(583.67) Massenspektrum : (M+H) + = 584 Beispiel121 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (3-ethoxycarbonylpropyl)-<BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyll-N- (3-ethoxycarbonylpropyl)-N- (8-chino- linylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 62 % der Theorie, Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H35NsO5S (625.75) Massenspektrum : (M+H) + = 626 <BR> <BR> <BR> <BR> 122<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N- (3-hydroxycarbonylpropyl)-<BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (3-ethoxycarbonylpropyl)-N- (8-chinolin- ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 99 % der Theorie, Schmelzpunkt : 95°C (Zers.) C32H31N5°5S (597.70) Massenspektrum : (M+H) + = 598 Beispiel123 5-(8-Chinolinsulfonamido)-1-methylindol-3-carbonsäure-4-ami - dinophenyl-amid-hydrochlorid a)1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäuremethylester Zu einer Lösung von 10.8 g (52.3 mMol) 5-Nitroindol-3-carbon- saure in 150 ml DMF werden bei Raumtemperatur portionsweise 16.8 g (150 mMol) Kalium-tert. butylat gegeben. Nach 20 Minuten Ruhren werden bei 0°C 10 ml (22.7 g, 160 mMol) Methyliodid ge- lest. Ausbeute : 30 ml DMF zugetropft. Man lai3t zunachst auf Raumtemperatur erwarmen und erhitzt anschlie3end 3 Stunden auf 80°C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die orga- nische Phase wird tuber Natriumsulfat getrocknet und der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand an Kieselgel (Dichlormethan) chromatographiert.

Ausbeute : 5.6 g (46 o der Theorie), Schmelzpunkt : 162°C b) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäur Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 1-Methyl- 5-nitroindol-3-carbonsauremethylester.

Ausbeute : 91 % der Theorie, Schmelzpunkt : 275°C (Zers.) c) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsaurechlorid Eine Losung von 2.2 g (10 mMol) 1-Methyl-5-nitroindol-3-car- bonsaure 70 ml Thionylchlorid in 20 ml Dichlormethan wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird vom Unlöslichen abge- saugt und das Filtrat vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der erhaltene Rückstand wird mit Ether verrieben.

Ausbeute : 1.9 g (80 % der Theorie), C1oH7ClN203 (238.67) Schmelzpunkt : 186°C Massenspektrum : (M+H) + = 240,238 d) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel if aus 1-Methyl-5-nitroindol-3-car- bonsäurechlorid und 4-Aminobenzonitril.

Ausbeute : 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: >278°C e) 5-Amino-1-methylindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsaure- (4-cyanophenyl)-amid in DMF.

Ausbeute : 68 % der Theorie, Schmelzpunkt : 144°C (Zers.) <BR> <BR> f) 5- (8-Chinolinsulfonamido)-1-methylindol-3-carbonsaure- (4-cy-<BR> ansphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 75a aus S-Amino-1-methylindol- 3-carbonsaure- (4-cyanophenyl)-amid und 8-Chinolinsulfonsaure- chlorid.

Ausbeute : 74 % der Theorie, Schmelzpunkt : 278°C (Zers.) g) 5- (8-Chinolinsulfonamido)-1-methylindol-3-carbonsaure-4-ami- dinophenyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 5-(8-Chino- linsulfonamido)-1-methylindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenyl) - amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 90 % der Theorie, Schmelzpunkt : >270°C (Zers.) C26H22N6°3S (498.57) Massenspektrum : (M+H) + = 499 Beispiel124 <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-phenylsulfonyl-1-me- thyl-5-indolamin-hydrochlorid a) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsäure-(4-cyanophenylmethyl)- amid 14.0 g (63 mMol) 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsaure (Beispiel 123b) werden in 150 ml DMF suspendiert und mit 30 ml (22 g, 215 mMol) Triethylamin versetzt. Unter Stickstoff werden bei Raumtemperatur unter Rühren nacheinander 20.9 g (65 mMol) TBTU, 8.8 g (65 mMol) HOBt und 13.5 g (80 mMol) 4-Cyanobenzylamin- hydrochlorid zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren wird das ausge- fallene Produkt abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen.

Ausbeute : 15.5 g (74 *1 der Theorie), C18H14N4O3(334.3) Schmelzpunkt : 264°C (DMF/Ethanol) Ber. : C 64.67 H 4.22 N 16.76 Gef. : 64.48 4. 45 16.72 b) 5-Amino-1-methylindol-3-carbonsaure- (4-cyanophenylmethyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 123e durch katalytische Hydrierung von 1-Methyl-5-nitroindol-3-carbonsaure- (4-cyanophenylmethyl)- amid.

Ausbeute : 82 % der Theorie, Schmelzpunkt : 208°C c) 3- (4-Cyanophenylmethylaminocarbonyl)-N-phenylsulfonyl-1-me- thyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 123f aus 5-Amino-1-methylindol- 3-carbonsaure- (4-cyanophenylmethyl)-amid und Benzolsulfon- saurechlorid.

Ausbeute : 90 % der Theorie, C24H20N4SO3(444.52) Schmelzpunkt: 178°C Massenspektrum : M+ = 444 Ber. : C 64.85 H 4. 55 N 12.60 Gef. : 64.72 4.66 12.67 d) 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-phenylsulfonyl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 123g durch Umsetzung von 3-(4-Cy- anophenylmethylaminocarbonyl)-N-phenylsulfonyl-1-methyl-5-in - dolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 93 o der Theorie, Schmelzpunkt : ab 145°C (Zers.) C24H23N5O3S(461.55) Massenspektrum : (M+H) + = 462 , Pl 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N- (2,5-dichlorbenzolsul- fonamido)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 123 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylmethylaminocarbonyl)-N- (2,5-dichlorbenzolsulfonamido)- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 90 01 der Theorie, Schmelzpunkt: 190°C C24H21Cl2N5O3S(530.44) Massenspektrum : (M+H) + = 534,532,530 Beispiel126 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(5-isochinolinsulfo n- amido)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 123 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- <BR> <BR> <BR> phenylmethylaminocarbonyl)-N- (5-isochinolinsulfonamido)-i-me- thyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 73 % der Theorie, Schmelzpunkt : ab 290°C C27H24N603S (512.60) Massenspektrum : (M+H) + = 513 Beispiel127 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(5-isochinolinylsul - fonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlo rid Hergestellt analog Beispielen 76 und 123 durch Umsetzung von 3-(4-Cyanophenylmethylaminocarbonyl)-N-(5-isochinolinylsul- fonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-i-methyl-5-indolamin mit ethano- lischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 86 % der Theorie, Schmelzpunkt : ab 150°C C31H30N6°5S (598.69) Massenspektrum : (M+H) + = 599 Beispiel128 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(5-isochinolinylsul - fonyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin Eine Losung von 1.0 g (1.5 mMol) 3-(4-Amidinophenylmethylamino- <BR> <BR> <BR> carbonyl)-N- (S-isochinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid in 15 ml Methanol wird mit 7.5 ml 1N Natronlauge versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raum- temperatur und verdünnt danach mit Wasser. Die Reaktionslösung wird mit 1N Salzsdure auf pH 7 neutralisiert, mit Essigester versetzt und geruhrt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen.

Ausbeute : 0.85 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt : ab 250°C (Zers.) C29H26N6O5S(570.63) Massenspektrum : (M+H) + = 571 C29H26N6°sS x H20 (588.65) Ber. : C 59.17 H 4.79 N 14.28 Gef. : 59.26 4.90 14.33 Beispiel129 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsul- fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 123 durch Umsetzung von 3- (4-Cyano- <BR> <BR> <BR> phenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl- 5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 90 % der Theorie, Schmelzpunkt : 200°C (Zers.) C27H24N6O3S(512.60) Massenspektrum : (M+H) + = 513 Beispiel130 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl ?-N- (8-chinolinylsulfon- yl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel 127 durch Umsetzung von 3- (4-Cyano-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 86 % der Theorie, Schmelzpunkt : ab 190°C C31H30N6O5S(598.69) Massenspektrum : (M+H) + = 599 Beispiel131 3-(4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N-(8-chinolinylsulfon - yl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3- (4-Ami-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dinophenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-N-eth- oxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 96 *-. der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Schmelzpunkt : ab 2 55°C C29H26N6O5S(570.63) Massenspektrum : (M+H) + = 571 Beispiel132 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [2-Methyl-3- (4-amidinophenyl)-propionyll-N-methoxycarbonylme-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thylaminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-in- dolamin-hydroiodid a) 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propionsäure Zu einer Losung von 9. 5 g (40 mMol) 2-Phosphonopropionsaure- triethylester in 50 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur por- tionsweise 2.3 g (48 mMol) Natriumhydrid gegeben. Man läßt 30 Minuten rühren und tropft anschließend bei 15-18°C ein Lösung von 5.24 g (40 mMol) 4-Cyanobenzaldehyd zu. Nach 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird Eiswasser zugesetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird tuber Natrum- sulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/To- luol/Essigester = 16 : 4 : 1) chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird in 60 ml Ethanol gelöst, mit 1.5 g Palladium/Kohle (5% ig) versetzt und 10 Minuten in einer Wasserstoffatmosphare bei 3.4 bar hydriert. Der nach Entfernen des Katalysators und Eindampfen erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufge- nommen und mit verdunnter Salzsaure gewaschen. Die organische Phase wird aber Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Me- thanol gelöst und mit 6 g Natriumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Man rührt 60 Minuten bei Raumtemperatur, sauert anschlieend mit verdünnter Salzäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird aber Natriumsulfat getrocknet, bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Petrolether verrieben.

Ausbeute : 3.6 g (49 W der Theorie), C11H11NO2(189.2) Schmelzpunkt : 95°C Ber. : C 69.83 H 5.85 N 7.39 Gef. : 69.59 5.96 7.20 b) -Mthrl--jnOhnLLzrnn,_onsaL_rPh 1.9 g (10 mMol) 2-Methyl-3- (4-cyanophenyl)-propionsaure werden in 15 ml Thionylchlorid aber Nacht zum Rückflu# erhitzt. Danach wird das Thionylchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Petrolether verrieben. Das nach Abdampfen des Lösungsmittel erhaltene 61 wird im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 2.1 g (99 W der Theorie ; gelbes Öl), C11H10ClNO(207.7) Ber. : C 63.61 H 4.85 N 6.74 Gef. : 63.33 4.96 6.51 c) 3- [2-Methyl-3- (4-cyanophenyl)-propionyll-i-methyl-5-indol- amin Hergestellt analog Beispiel 49 durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit 2-Methl-3-(4-cyanophenyl)-pro- <BR> <BR> <BR> anschlie#endekatalytischeHydrierung.pionsäurechloridund <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Ausbeute : 57 k der Theorie, Schmelzpunkt : 175°C (Zers.) d) 3- [2-Methyl-3- (4-cyanophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsul- fonyl)-1-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 75a aus 3- [2-Methyl-3- (4-amidino- phenyl)-propionyll-i-methyl-5-indolamin und 8-Chinolinsulfon- saurechlorid in Pyridin.

Ausbeute : 69 % der Theorie, Schmelzpunkt : 230°C (Zers.) C29H24N4O3S(508.6) Ber. : C 68.48 H 4.75 N 11.01 Gef. : 68.70 4.95 11.05 e) 3- [2-Methyl-3- (4-cyanophenyl)-propionyll-N-methoxycarbonyl- methylaminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl- 5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 76a aus N-(8-Chinolinylsulfonyl)- <BR> <BR> <BR> 3- [2-methyl-3- (4-amidinophenyl)-propionyll-i-methyl-s-indolamin und Bromessigsaure-N-methoxycarbonylmethyl-amid.

Ausbeute : 97 % der Theorie (schaumiges Produkt). f) 3- [2-Methyl-3- (4-amidinophenyl)-propionyll-N-methoxycar- <BR> <BR> <BR> bonylmethylaminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-me- thyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3-[3-Methyl-3-(4-cyanophe- nyl)-propionyl]-N-methoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl- N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin mit Schwefel- wasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 74 % der Theorie, Schmelzpunkt : ab 90°C (Zers.) C34H34N6O6S(654.75) Massenspektrum : (M+H) + = 655 Beispiel133 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [2-Methyl-3- (4-amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylme-<BR> <BR> <BR> thylaminocarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-in- dolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [2-Methyl- 3-(4-amidinophenyl)-propionyl]-N-methoxycarbonylmethylaminoc ar- <BR> <BR> bonylmethyl-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hy- droiodid.

Ausbeute : 81 W der Theorie, Schmelzpunkt : ab 220°C (Zers.) C33H32N6°6S (640.72) Massenspektrum : (M+H) + = 641 Beispiel1 3- (4-Amidinophenoxyacetyl)-N- (8-chinolinylsufonyl)-1-methyl- 5-indolamin-hydroiodid a).-(4-Cranihenoxli--mPhrl--nirondo Hergestellt analog Beispiel 49b durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit (4-Cyanophenoxy)-essigsaurechlo- rid.

Ausbeute : 19 W der Theorie, Schmelzpunkt : 250°C b)3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-1-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-1-methyl-5-nitroindol.

Ausbeute : 82 k der Theorie, Schmelzpunkt : 183°C (Zers.) C) 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-N-(8-chinolinylsufonyl)-1-methyl- -indolamin Hergestellt analog Beispiel 75a aus 3- (4-Cyanophenoxyacetyl)- 8-Chinolinsulfonsäurechlorid.1-methyl-5-indolaminund Ausbeute : 68 % der Theorie, d) 3- (4-Amidinophenoxyacetyl)-N- (8-chinolinylsufonyl)-1-rnethyl- 5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 79 aus 3- (4-Cyanophenoxyacetyl)- N- (8-chinolinylsufonyl)-i-methyl-5-indolamin mit H2S, Methyl- iodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 31 W der Theorie, Schmelzpunkt : 90°C (Zers.) C27H23NsO4S (513. 58) Massenspektrum : (M+H) + = 514 3-(4-Amidinophenoxyacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chino - linylsufonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid a) 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chino- linylsufonyl)-1-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 76a aus 3-(4-cyanophenoxyacetyl)- N- (8-Chinolinylsufonyl)-i-methyl-5-indolamin und Bromessig- säureethylester.

Ausbeute : 86 k der Theorie, Schmelzpunkt: 198°c b) 3-(4-Amidinophenoxyacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chi- nolinylsufonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3-(4-Cyanophenoxyacetyl)- <BR> <BR> N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylsufonyl)-1-methyl-5-in- dolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumace- tat.

Ausbeute : 16 % der Theorie, Schmelzpunkt : 100°C (Zers.) C31H29N5O6S(599.67) Massenspektrum : (M+H) + = 600 Belsplel 136 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid a)3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-5-nitroindol Hergestellt analog Beispiel 49b durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methyl-5-nitroindol mit 4-Cyanophenylessigsaurechlorid.

Ausbeute : 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 256-258°C b)3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 3- (4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-5-nitroindol.

Ausbeute : 86 % der Theorie, Schmelzpunkt : 130°C (Zers.) c) 3- (4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl- 5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 49d aus 3-(4-Cyanophenylacetyl)- 1-methyl-5-indolamin und Iodessigsäureethylester.

Ausbeute : 35 % der Theorie, Schmelzpunkt : 142°C (Zers.) d) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl- 1-methyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 49e aus 3-(4-Cyanophenylacetyl)- Valerylchlorid.N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolaminun d Ausbeute : 82 W Ausbeute als zähes Öl.

3) 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-methyl-5-in - dolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 81 W der Theorie, Schmelzpunkt : 144°C (Zers.) C27H32N4O4(476.58) Massenspektrum : (M+H) + = 477 Beispiel137 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-valeryl- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- (4-Ami- dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 89 W der Theorie, Schmelzpunkt : ab 95°C (Zers.) C25H28N404 (448. 53) Massenspektrum : (M+H) + 449 Beispiel138 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridy l- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 136 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcarbonyl)- 1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammonium- karbonat Ausbeute : 84 W der Theorie, Schmelzpunkt : ab 140°C (Zers.) C28H27N5O4(497.56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 = i 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(2-pyrid yl- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- (4-Ami- dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcarbony l)- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 92 % der Theorie, Schmelzpunkt : 115°C (Zers.) C26H23N5O4(469.50) Massenspektrum : (M+H) + 470 Beispiel140 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridy l- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 136 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcarbonyl)- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat Ausbeute : 98 ; der Theorie, Schmelzpunkt : ab 140°C (Zers.) C28H27N5°4 (497.56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 Beispiel141 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(3-pyrid yl- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- (4-Ami- dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcarbony l)- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 92 % der Theorie, Schmelzpunkt : 205°C (Zers.) C26H23N5O4(469.50) Massenspektrum : (M+H) + = 470 Beispiel1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-pyridyl- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 136 durch Umsetzung von 3- (4-Cyano- phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (4-pyridylcarbonyl)- 1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammonium- karbonat Ausbeute : 76 % der Theorie, Schmelzpunkt : ab 148°C (Zers.) C28H27N5°4 (497.56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 Beispiel143 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(4-pyrid yl- carbonyl)-1-methyl-5-indolamin-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von N-Ethoxycar- bonylmethyl-N-(4-pyridylcarbonyl)-3-(4-amidinophenylacetyl)- 1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 84 % der Theorie, Schmelzpunkt : 105°C (Zers.) C26H23N5O4(469.50) Massenspektrum : (M+H) + 470 Beispiel144 3- (4-Amidinophenylacetyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-1-methyl- 5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3- (4-Cyano- phenylacetyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 77 *-. der Theorie, Schmelzpunkt : 227°C (Zers.) C27H23N5O3S(497.58) Massenspektrum : (M+H) + = 498 Beispiel145 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinol in- ylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl )- 1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammonium- karbonat.

Ausbeute : 46 *-. der Theorie, Schmelzpunkt : 190°C (Zers.) C31H29NsOsS (583.67) Massenspektrum : (M+H) + = 584 Beispiel146 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(8-chino - linylsulfonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- (4-Ami- dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (B-chinolinylsul- fonyl)-1-methyl-5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238°C C29H25N505S (555.62) Beispiel147 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid a) 4-(2-Dimethoxyethyl)-3-nitrobenzoesaur Eine Lösung von 3.5 g (62 mMol) Kaliumhydroxid und 3.4 g (12 mMol) 4- (Trimethylsilylethinyl)-3-nitrobenzoesaure in 62 ml Methanol wird 20 Minuten zum RückfluS erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekuhlt und mit 3.4 g (62 mMol) Eisessig und 400 ml Wasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan, engt die organische Phase bis zur Trockene ein und verreibt den Rückstand mit Petrolether.

Ausbeute : 2.3 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt : 116-118°C C30H30H4O4(510.60) b) Indol-6-carbonsäur 2.3 g 4- (2-Dimethoxyethyl)-3-nitrobenzoesaure werden in 100 ml Methanol überPalladium/Kohle(5%ig)beieinemWas-und serstoffdruck von 3.4 bar 40 Minuten bei Raumtemperatur hy- driert. Man filtriert vom Katalysator und engt die Reaktions- lösung bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 10 ml Etha- nol gelost und mit 10 ml 1N Salzsaure versetzt. Die Reaktions- 16sung wird 40 Minuten auf 70°C erhitzt, anschlie#end auf Raum- temperatur abgekühlt und mit 30 ml Wasser versetzt, wobei das Produkt ausfällt, welches abgesaugt und getrocknet wird.

Ausbeute : 640 mg (44 % der Theorie), Schmelzpunkt : 254°C c)1-Methylindol-6-carbonsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel la aus Indol-6-carbonsäure, Kalium- tert. butylat und Methyliodid in DMSO.

Ausbeute : 64 k der Theorie (brunes Öl). d) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure - methylester Hergestellt analog Beispiel lc durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methylindol-6-carbonsauremethylester mit 3-(4-Cyanophen- yl)-propionsäurechlorid.

Ausbeute : 74 W der Theorie, e) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-1-methylindo]-6-carbonsäur Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäuremethyleste r.

Ausbeute : 85 % der Theorie. f) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid Hergestellt analog Beispiel lf aus 3-[3-(4-Cyanophenyl)-pro- pionyll-i-methylindol-6-carbonsdure, Thionylchlorid und N-Phe- nylglycinethylester.

Ausbeute : 56 W der Theorie. g) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbon- säure-N-ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure-N-ethoxyca r- bonylmethyl-N-phenyl-amid mit ethanolischer Salzsdure und Ammo- niumkarbonat.

Ausbeute : 46 k der Theorie, Schmelzpunkt : 86°C (Zers.) Beispiel148 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure- N-hydroxycarbonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- (3- (4-Ami- <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 77 k der Theorie, Schmelzpunkt: 218°C C28H26N4O4(482.54) Massenspektrum : (M+H) + = 484 Beispiel149 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyl-1-methylindol-6-carbonsaure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure-N-ethoxyca r- bonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 24 % Theorie (schaumiges Produkt), C29H29N5O4(511.59) Massenspektrum : (M+H) + = 512 Beispiel150 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäu re- N-hydroxycarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid.

Ausbeute : 75 W der Theorie (schaumiges Produkt), C27H25N5O4(483.53) Massenspektrum : (M+H) + = 484 Beispiel1 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amid - hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxyc ar- ethano-bonylmethylaminocarbonylmethyl-N-(2-pyridyl)-amidmit lischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 14 k der Theorie, Schmelzpunkt : ab 76 OC (Zers.) C31H32N6Os (568.64) Beispiel1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure- N-ethoxycarbonylethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxyc ar- bonylethyl-N-(2-pyridyl)-amid mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 42 W der Theorie, Schmelzpunkt : 85°C (Zers.) C30H31N5O4(525.61) Beispiel153 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure- N-hydroxycarbonylethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure-N-ethoxyc ar- bonylethyl-N-(2-pyridyl)-amid-hydrochlorid. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 79 W der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> C28H27N5°4 (497.56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 Beispiel154 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-carbonsdure- N-ethoxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 147 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxyc ar- bonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 70 W der Theorie, Schmelzpunkt : 108°C (Zers.) C33H31NsO4 (561.65) Beispiel155 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylinodl-6-carbonsäu re- N-hydroxycarbonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-carbonsäure-N-ethoxy car- <BR> <BR> <BR> bonylmethyl-N-(8-chinolinyl)-amid-hydrochlorid.<BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 62 k der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C31H27N5°4 (533.59) Massenspektrum : (M+H) + = 534 BeisIDiel 156 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-sulfonsäu re- N-methyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid a) 4-Methyl-3-nitrobenzolsulfonsäurechlorid Unter Eiskühlung werden zu 54.3 ml konzentrierter Schwefelsaure 35 ml konzentrierter Salpetersaure gegeben. Anschließend werden unter Rühren 50 g (0.26 Mol) 4-Toluolsulfonsäurechlorid por- tionsweise zugegeben, so daß die Reaktionstemperatur 40°C nicht überschreitet. Es wird 6 Stunden bei 40°C und aber Nacht bei Raumtemperatur gerürt. Anschlie#end wird auf 500 g Eis ge- gossen, mit Dichlormethan extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Ausbeute : 41 g (67 W der Theorie ; gelbes Öl). b)4-Methyl-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid Zu einer Lösung von 1.4 g (13 mMol) N-Methylanilin in 6 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur 3.2 g (13 mMol) 4-Methyl-3-nitrobenzolsulfonsaurechlorid getropft. Nach 35 Minuten wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Ruckstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 1N Salzsaure gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum und Verreiben des Rückstand mit Ether erhalt man das gewünschte Produkt.

Ausbeute : 3 g (75 k der Theorie) C) Indol-6-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid Eine Lösung von 2.7 g (8.8 mMol) 4-Methyl-3-nitro-benzolsul- fonsaure-N-methyl-N-phenyl-amid und 3.4 ml (26 mMol) N, N-Di- methylformamid-dimethylacetal in 10 ml DMF wird 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml THF aufgenommen. Man hydriert bei Raumtemperatur aber 0.6 g Palladium/Kohle (10% ig) fur 1 Stunde bei einem Wasserstoffdruck von 3.4 bar. Anschlie#end wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Ruckstand in 120 ml Essigester aufgenommen. Man wäscht mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesattigter Kochsalzlosung und entfernt das Lösungs- mittel.

Ausbeute : 2.1 g (83 1 der Theorie), Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel ; Toluol/Essigester = 9 : 1) d)1-Methylindol-6-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid Hergestellt analog Beispiel la aus Indol-6-carbonsäure, Kalium- tert. butylat und Methyliodid in DMSO.

Ausbeute : 65 k der Theorie. e) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-l-methylindol-6-sulfons&ure- N-methyl-N-phanyl-amld Hergestellt analog Beispiel lc durch Friedel-Crafts-Acylierung von 1-Methylindol-6-sulfonsaure-N-methyl-N-phenyl-amid mit <BR> <BR> <BR> 3- (4-Cyanophenyl)-propionsaurechlorid.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 68 W der Theorie. f) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-i-methylindol-6-sulfon- säure-N-methyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl)-propionyl]-1-methylindol-6-sulfonsäure-N-methyl- N-phenyl-amid mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 20 % der Theorie, Schmelzpunkt : 194°C (Zers.) Beispiel 157 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl- N-butyryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid a) 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-bu- tyryl-1-methyl-6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 49 aus 6-Nitroindol durch Alkylie- rung mit Methyliodid, Friedel-Crafts-Acylierung mit 3- (4-Cyano- phenyl)-propionylchlorid, katalytische Hydrierung, Alkylierung mit AcylierungmitButtersäurechlo-und rid.

Ausbeute : 45 k der Theorie, Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Essigester = 9 : 1) C27H32N404 (476.58) b) 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl- N-butyryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 g durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyryl-l-me- thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 75 W der Theorie, Schmelzpunkt : 77°C (Zers.) Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Beispiel158 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-butyryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-butyryl-1-me - thyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 99 W der Theorie, Rf-Wert : 0.06 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M+H) + = 449 C25H28N4O4(448.53) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> $._tl'I59<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-va- leryl1-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-i-me- thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 44 W der Theorie, Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Schmelzpunkt : 95°C (Zers.) <BR> <BR> <BR> C28H34N404 (490.61)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> y el_ 160<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-valeryl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- dinophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-valeryl-1-me - thyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 99 % der Theorie, Rf-Wert : 0.08 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Schmelzpunkt: °C C26H30N4O4(462.55) Beispiel161 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N-hexanoyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-N-ethoxycarbonylmethyl-N-hexanoyl-1-me - thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 63 k der Theorie, Rf-Wert : 0.64 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Schmelzpunkt : 80°C C29H36N4O4(504.64) Beispiel162 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-hexanoyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-hexanoyl-i-m e- thyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 97 W der Theorie, C27H32N404 (476.58) Massenspektrum : (M+H) + = 477 Beispiel163 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cy- clohexylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylcar bo- nyl-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammo- niumkarbonat.

Ausbeute : 52 W der Theorie, Schmelzpunkt: 127°C C30H36N4O4(516.65) Beispiel164 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-cyclohexylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylca r- bonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 99 k der Theorie, 59)C28H32N4O4(488.

Massenspektrum : (M+H) + = 489 Beispiel165 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N--cy-&l t;BR> <BR> <BR> <BR> clohexylmethylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylme- thylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 56 k der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> C31H38N4°4 (530.67) Massenspektrum : (M+H) + = 531 Beispiel166 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> N-cyclohexylmethylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-cyclohexylme - thylcarbonyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 99 W der Theorie, Schemlzpunkt: 126°C C29H34N4O4(502.62) Beispiel167 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl- N-benzoyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-i-me- thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 99 % der Theorie, Schmelzpunkt : 138°C (Zers.) C30H30N4O4(510.60) Beispiel168 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-benzoyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N-benzoyl-i-me - thyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 92 1 der Theorie, Schmelzpunkt : 188 °C (Zers.) C28H26N4O4(482.54) <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> iq- [ (2-methoxycarbonyl)-phenylcarbonyll-i-methyl-6-indolamin- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- [ (2-methoxycar- ethanolischerbonyl)-phenylcarbonyl]-1-methyl-6-indolaminmit Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 58 k der Theorie, Rf-Wert : 0.66 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Schmelzpunkt : 96°C C32H32N4O6(568.64) Beispiel170 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> N- [ (2-hydroxycarbonyl)-phenylcarbonyll-i-methyl-6-indolamin- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- [ (2-methoxycar- bonyl)-phenylcarbonyl]-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 41 W der Theorie, C29H26N4O6(526.55) Massenspektrum : (M+H) + = 527 Beispiel1 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl- N-(2-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylcar- bonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 18 W der Theorie (zerflie#licher Feststoff), 59)C29H29N5O4(511.

Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) Beispiel172 3- [--'- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl- N-(2-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridylcar- bonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 85 W der Theorie, Schmelzpunkt: 128°C C27H25N5O4(483.53) Beispiel173 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> N- (3-pyridylcarbonyl)-l-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcar- bonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 55 W der Theorie, Schmelzpunkt: 69°C C2gH2gNsO4 (511.59) iel17 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> N- (3-pyridylcarbonyl)-i-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcar- bonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 92 % der Theorie, Schmelzpunkt : 138°C (Zers.) C27H25N5°4 (483.53) Beispiel175 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylcarbonyl)-i-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl- carbonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 42 o der Theorie, Rf-Wert : 0.53 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1) C33H31NsO4 (561.65) Massenspektrum : (M+H) + = 562 Beispiel176 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-hydroxycarbonylmethyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylcarbonyl)-i-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinyl- carbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 84 W der Theorie,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C31H27N5°4 (533.59) Massenspektrum : (M+H) + = 534 Beispiel177 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-pyridylcarbonyl)-l-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 157 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-N- (3-pyridyl- carbonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 90 W der Theorie, Schmelzpunkt : 120°C (Zers.) C30H31N5O4(525.61) Massenspektrum : (M+H) + = 526 Beispiel178 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- N- (3-pyridylcarbonyl)-l-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-t3- (4-Ami- <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-N- (3-pyridyl- carbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid. <BR> <P>Ausbeute : 84 k der Theorie,<BR> <BR> <BR> C28H27N5°4 (497. 56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 Beispiel179 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-butylsulfonyl-i-methyl- 6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyl]-N-butylsulfonyl-1-methyl-6-indolaminmi t ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 99 % der Theorie, C23H28N4O3S(440.57) Massenspektrum : (M+H) + = 441 Beispiel180 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-i-methyl- 6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- anophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-i-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 73 W der Theorie, C25H24N4O3S(460.56) Massenspektrum : (M+H) + = 461 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (2,5-dichlorphenylsulfon- yl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (2, 5-dichlorphenylsulfonyl)-i-methyl- 6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 99 k der Theorie, Schmelzpunkt : 192-194°C (Zers.) C25H22Cl2N4O3S(529.45) Massenspektrum : (M+H) + = 533,531,529 Beispiel182 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (5-isochinolinylsulfonyl)- 1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- anophenyl)-propionyll-N- (5-isochinclinylsulfonyl)-i-methyl- 6-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 60 % der Theorie, Schmelzpunkt : ab 230°C (Zers.) C28H25NS03S (511.61) Massenspektrum : (M+H) + = 512 Beispiel183 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)- 1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cy- <BR> <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-6-in- dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 75 k der Theorie, Schmelzpunkt : 110°C (Zers.) C28H25N5O3S(511.61) Massenspektrum : (M+H) + = 512 Beispiel184 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 79 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-methyl-6-in- dolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumace- tat.

Ausbeute : 55 k der Theorie, Schmelzpunkt : 125°C (Zers.) C32H31N5°5S (597.70) Massenspektrum : (M+H) + = 598 Beispiel185 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-prcpionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- dinophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycar- bonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydroiodid.

Ausbeute : 89 W der Theorie, Schmelzpunkt : ab 210°C (Zers.) C30H27N535S (569.64) Massenspektrum : (M+H) + = 570 Beispiel186 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (3- [4- (N-Methoxycarbonyl)-amidinophenyll-propionyll-<BR> <BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-i-methyl- 6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)- propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl- 1-methyl-6-indolamin-hydroiodid und Chlorameisensauremethyl- ester.

Ausbeute : 78 k der Theorie Schmelzpunkt : ab 90°C (Zers.) C34H33N507S (655.74) Massenspektrum : (M+H) + = 656 Beispiel187 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-3- [4- (N-Benzyloxycarbonyl)-amidinophenyll-propionyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-l-methyl- 6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 108 aus 3-[3-(4-Amidinophenyl)- propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl- Chlorameisensäurebenzyl-1-methyl-6-indolamin-hydroiodidund ester.

Ausbeute : 69 % der Theorie Schmelzpunkt : ab 96°C (Zers.) C4oH37N507S (731.83) Massenspektrum : (M+H) + = 732 Beispiel188 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 76 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-propionyll-N- (8-chinclinylsulfonyl)-N- (2-ethoxycar- bonylethyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 83 W der Theorie, Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 17 : 3) C33H33N5O5S(611.73) Massenspektrum : (M+H) + = 612 Beispiel189 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)- N-(2-hydroxycarbonylethyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-N- (2-ethoxycar-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> bonylethyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 80 k der Theorie, Schmelzpunkt : ab 180°C C31H2gN505S (583.67) Massenspektrum : (M+H) + = 584 Beispiel190 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsulfon-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> yl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid a) 1-Methrl-6-nir,dol-arbonarmhrlPt-Pr Einer Lösung von 51.0 g (0.25 Mol) eines Gemisch aus 5-und 6-Nitro-1-methyl-3-indolaldehyd und 8.1 g (25 mMol) Tetrabutyl- ammoniumbromid in 1 1 Pyridin werden bei Raumtemperatur por- tionsweise 51 g (0.33 Mol) Kaliumpermanganat zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 1N Natronlauge versetzt und mit Essigester und Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wird anschlie- ßend mit halbkonzentrierter Salzsaure angesauert, der ausgefal- lene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser, Isopropanol und Essigester gewaschen. Dieses Rohprodukt (26 g) wird in 350 ml Methanol suspendiert und bei-30°C mit 17.5 ml (0.24 Mol) Thionylchlorid versetzt. Man riihrt 2 Stunden bei-30°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschlie#end werden 10 ml konzen- trierter Schwefelsaure zugegeben, und es wird 18 Stunden zum Ruckflui3 erhitzt. Danach wird Eiswasser zugesetzt, mit Dichlor- methan/Methanol (10 : 1) extrahiert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/- Essigester = 3 : 2) chromatographiert.

Ausbeute : 3.6 g (13 W der Theorie),<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C1lHl6N2o4 (234.2) Schmelzpunkt : 207°C Ber. : C 56.41 H 4.30 N 11.96 Gef. : 56.22 4.35 11.94 -MPt_h_l-6-nirondol-arbonamrP 3.60 g (15.3 mMol) 1-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsauremethyl- ester werden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 20 ml 4N Natron- lauge bei 80°C eine Stunde gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtem- peratur werden 40 ml 4N Salzsäure zugesetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 3.3 g (92 o der Theorie), Schmelzpunkt : 291°C (Zers.) c) 1-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsaure- (4-cyanophenylmethyl)- ami (9 Hergestellt analog Beispiel 124a aus 1-Methyl-6-nitroindol- 3-carbonsäure, 4-Cyanobenzylamin, TBTU und HOBt.

Ausbeute : 97 W der Theorie, C18H14N4O3(334.3) Schmelzpunkt: 262°C Ber. : C 64.67 H 4.22 N 16.76 Gef. : C 64.43 H 4.43 N 16.80 d) 6-Amino-1-methylindol-3-carbonsaure- (4-cyanophenylmethyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 124b durch katalytische Hydrierung von 1-Methyl-6-nitroindol-3-carbonsaure- (4-cyanophenylmethyl)- amid.

Ausbeute : 92 k der Theorie, C18H16N4O(304.4) Schmelzpunkt: 206°C Ber. : C 71.04 H 5.30 N 18.41 Gef. : 70.55 5.46 18.00 e) 3- (4-Cyanophenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsul- fonyl)-1-methyl-6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 124c aus 6-Amino-1-methylindol- 3-carbonsaure- (4-cyanophenylmethyl)-amid und Chinolin-8-sul- fonsaurechlorid.

Ausbeute : 76 W der Theorie, Schmelzpunkt : 272°C f) 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsul- fonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 124d durch Umsetzung von 3-(4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-i-me- thyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammoniumkar- bonat.

Ausbeute : 90 W der Theorie, Schmelzpunkt : 215°C (Zers.) C27H24NG03S (512.60) Massenspektrum : (M+H) + = 513 Beispiel191 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsulfon- yl)-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 130 durch Umsetzung von 3-(4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenylmethylaminocarbonyl)-N- (B-chinolinylsulfonyl)-N-eth- oxycarbonylmethyl-1-methyl-5-indolamin mit ethanolischer Salz- saure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 79 k der Theorie, Schmelzpunkt : 170°C (Zers.) C31H30N6°5S (598.69) Massenspektrum : (M+H) + = 599 Beisopiel192 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsulfon-<BR> <BR> <BR> yl)-N-hydroxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3- (4-Ami- <BR> <BR> dinophenylmethylaminocarbonyl)-N- (8-chinolinylsulfonyl)-N-eth- oxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 85 % der Theorie, Schmelzpunkt : 240°C (Zers.) C29H26N6O5S(570.63) Massenspektrum : (M+H) + = 571 Beispiel193 3- (4-Amidinophenylacetyl)-5-brom-1-methylindol-hydrochlorid a)5-Brom-1-methylindol Hergestellt analog Beispiel la aus 5-Bromindol und Methyliodid.

Ausbeute : 99 W der Theorie, b) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-5-brom-1-methylindol Hergestellt analog Beispiel 136 durch Friedel-Crafts-Acylierung von 5-Brom-1-methylindol mit 4-Cyanophenylessigsaurechlorid.

Ausbeute : 26 1 der Theorie, Schmelzpunkt : 190-191°C c) 3-(4-Amidinophenylacetyl)-5-brom-1-methylindol-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1g durch Umsetzung von 3- (4-Cyano- phenylacetyl)-5-brom-1-methylindol mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 63 % der Theorie, Schmelzpunkt : 246°C (Zers.) C18H16BrN3O(370.25) Massenspektrum : (M+H) + = 372,370 194<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridyl-<BR> <BR> <BR> carbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid a)6-Nitroindol-3-carbonsauremethylester Zu einer Suspension von 100 g (0.57 Mol) Indol-3-carbonsäure- methylester in 500 ml Eisessig werden bei 15°C zügig 500 ml <BR> <BR> konzentrierter Salpetersäure zugetropft. Man rührt 6 Stunden bei 4°C und läBt die Reaktionsmischung anschlie#end bei 8°C stehen. Der sich bildende Niederschlag wird abgesaugt und mit 50*iiger Essigsdure, Ethanol und Ether gewaschen.

Ausbeute : 55.5 g (44 W der Theorie), Schmelzpunkt: 265°C b) 6-Nitroindol-3-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 190b durch Verseifung von 6-Nitro- indol-3-carbonsauremethylester.

Ausbeute : 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: 273°C c)6-Nitroindol 49.7 g (241 mMol) 6-Nitroindol-3-carbonsaure und 250 ml Chino- lin werden 2.5 Stunden auf 143°C erhitzt, anschlie#end 0.5 Stunden auf AbkühlenwirddieReaktionslösungaufNach Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsaure angesauert. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen und Trocknen erhalt man die gw-anschte Verbindung.

Ausbeute : 37.0 g (94 W der Theorie), Schmelzpunkt: 140-144°C d) 1-Methyl-6-nitroindol Zu einer Losung von 37.0 g (228 mMol) 6-Nitroindol und 77.5 g (228 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 250 ml Dichlor- methan werden bei 15°C 117 ml 50%ige Natronlauge und 21.5 ml (342 mMol) Methyliodid gegeben. Man rührt eine Stunde kräftig bei Raumtemperatur und wäscht die Reaktionslösung anschlie#end mit Wasser. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 2 : 1) chromatographiert.

Ausbeute : 37.9 g (94 W der Theorie), Schmelzpunkt: 80-82°C e) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-6-nitroindol Hergestellt analog Beispiel 136a durch Friedel-Crafts-Acylie- rung von 1-Methyl-6-nitroindol mit 4-Cyanophenylessigsaure- chlorid.

Ausbeute : 44 W der Theorie, Schmelzpunkt: 235°C f)3-(4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 136b durch katalytische Hydrierung von 3- (4-Cyanophenylacetyl)-1-methyl-6-nitroindol.

Ausbeute : 62 W der Theorie, Schmelzpunkt: 185-190°C g) -N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-6- indo7amin Hergestellt analog Beispiel 136c durch Alkylierung von 3-(4-Cy- anophenylacetyl)-1-methyl-6-indolamin mit Iodessigsaureethyl- ester.

Ausbeute : 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-145°C. h) 3- (4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (2-pyridyl- carbonyl)-1-methyl-6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 136d aus 3- (4-Cyanophenylacetyl)- Pyridin-2-car-N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-6-indolaminund bonsäurechlorid.

Ausbeute : 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 148-150°C i) 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyri- dylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 136e durch Umsetzung von 3-(4-Cy- anophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcarbonyl )- 1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammonium- karbonat.

Ausbeute : 75 W der Theorie, Schmelzpunkt: 160°C C28H27N5°4 (497.56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 Bei_s- 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(2-pyrid - ylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung vcn 3- (4-Ami- dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(2-pyridylcarbony l)- 1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 75 ci der Theorie, Schmelzpunkt: 242°C C26H23N5O4(469.50) Massenspektrum : (M+H) + = 470 Beispiel196 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyri- dylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 194 durch Umsetzung von 3-(4-Cy- anophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcarbonyl )- 1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsaure und Ammonium- karbonat.

Ausbeute : 72 k der Theorie, Schmelzpunkt : ab 120°C C28H27N5°4 (497.56) Massenspektrum : (M+H) + = 498 B i97 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N-(3-py- ridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3- (4-Ami- dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(3-pyridylcarbony l)- 1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 81 W der Theorie, Schmelzpunkt: 238°C C26H23NsO4 (469.50) Massenspektrum : (M+H) + = 470 Beispiel198 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-methyl - 3-pyridiniocarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-iodid-hydrochlorid a) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-methyl- 3-pyridiniocarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-iodid Eine Lösung von 960 mg (2.0 mMol) 3-(4-Cyanophenylacetyl)-N- <BR> <BR> <BR> ethoxycarbonylmethyl-N- (3-pyridylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin in 20 ml Acetonitril werden mit 0.38 ml (6.0 mMol) Methyliodid versetzt. Man erhitzt 4 Stunden auf 60°C, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den Rückstand mit Ether.

Ausbeute : 1.2 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt: 215°C b) 3-(4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N-(1-me- thyl-3-pyridiniocarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-iodid-hydroch lo- rid Hergestellt analog Beispiel 194 durch Umsetzung von 3-(4-Cyano- <BR> <BR> <BR> phenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (l-methyl-3-pyridinio- carbonyl)-1-methyl-6-indolamin-iodid mit ethanolischer Salz- saure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 46 k der Theorie, Schmelzpunkt: 180°C C29H3oN504 (512. 27) Massenspektrum : (M+H) + = 512 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel@<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylacetyl)-N- (8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl- 6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispielen 75 und 194 durch Umsetzung von <BR> <BR> <BR> 3- (4-Cyanophenylacetyl)-N- (8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-in- dolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 68 % der Theorie, Schmelzpunkt : 200°C C27H23N5O3S(497.58) Massenspektrum : (M+H) + = 498 Beispiel200 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chino-<BR> <BR> <BR> <BR> linylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75 und 194 durch Umsetzung von 3- (4-Cyanophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chino- linylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 40 1 der Theorie, Schmelzpunkt : 160°C (Zers.) C31H29N5O5S(583.67) Massenspektrum : (M+H) + = 584 Beispiel201 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [2- (4-Amidinophenyl)-3-ethoxycarbonyl-propionyll-N-ethoxy-<B R> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin- hydrochlorid a) 3- [2- (4-Cyanophenyl)-3-ethoxycarbonyl-propionyll-N-ethoxy- carbonylmethyl-N-(8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin Eine Losung von 1.27 g (2.64 mMol) 3-(4-Cyanophenylacetyl)- N- (8-chinolinylcarbonyl)-i-methyl-6-indolamin in 50 ml Aceton wird mit 1.37 g (9.89 mMol) Kaliumcarbonat und 0.44 ml (3.96 mMol) Bromessigsaureethylester versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert anschließend vom Un- löslichen ab und engt den Rückstand bis zur Trockene ein, welcher anschließend an Kieselgel (Essigester/Petrolether = 2 : 1) chromatographiert wird.

Ausbeute : 41 % der Theorie, Schmelzpunkt : 225-230°C Massenspektrum : (M+H) + = 652 b) 3- [2- (4-Amidinophenyl)-3-ethoxycarbonyl-propionyll-N-eth- oxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylcarbonyl)-1-methyl-6-indol- amin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 194 durch Umsetzung von 3- [2- (4-Cy- <BR> <BR> <BR> anophenyl)-3-ethoxycarbonyl-propionyll-N-ethoxycarbonylmethy l- N- (8-chinolinylcarbonyl)-i-methyl-6-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 60 k der Theorie, Schmelzpunkt : 185°C (Zers.) C35H35N5O7S(669.76) Massenspektrum : (M+H) + = 670 Bi,122<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Amidinophenylacetyl)-N-hydroxycarbonylmethyl-N- (8-chino-<BR> <BR> <BR> <BR> linylcarbonyl)-1-methyl-6-indolamin Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 3- (4-Ami- <BR> <BR> <BR> dinophenylacetyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-N- (8-chinolinylcar-<BR> <BR> <BR> <BR> bonyl)-1-methyl-6-indolamin-hydrochlorid.<BR> <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 84 W der Theorie, Schmelzpunkt: 235°C C29H2SN505S (S55-62) Massenspektrum : (M+H) + = 556 B.,2'. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> 1-ethyl-5-indolamin-dihydrochlorid Hergestellt analog den Beispielen 1,49 und 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)- 1-ethyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammonium- karbonat.

Ausbeute : 28 W der Theorie, Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1) C29H27NS03S (525.63) Massenspektrum : (M+H) + = 526 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> B. 704<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl,)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)- 1-propyl-5-indolamin Hergestellt analog den Beispielen 1,49 und 75 durch Umsetzung von 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)- 1-propyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammonium- karbonat.

Ausbeute : 13 % der Theorie, Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1) C30H2gNsO3S (539.66) Massenspektrum : (M+H) + = 540 Beispiel205 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-i-ethoxy- carbonylmethyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog den Beispielen 1,49 und 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-i-ethoxy- carbonylmethyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 56 W der Theorie, Schmelzpunkt: 214-215°C C28H28N4O5S(532.62) Massenspektrum : (M+H) + = 533 <BR> <BR> <BR> <BR> 20e<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-l-hydroxy- carbonylmethyl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3-[3-(4-Ami- <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-i-ethoxycarbonylmeth yl- 5-indolamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 99 % der Theorie, Schmelzpunkt: >260°C C26H24N4O5S(504.57) Massenspektrum : (M+H) + = 505 Beispiel207 <BR> <BR> <BR> <BR> 3- [3- (4-Amidinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-N- (2-dime-<BR> <BR> <BR> thylaminoethyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-5-indolamin-dihydro- chlorid Hergestellt analog den Beispielen 1,49 und 75 durch Umsetzung von 3- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-N- (2-dime- thylaminoethyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-5-indolamin mit ethano- lischer Salzsaure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 50 % der Theorie, Schmelzpunkt : 210°C (Zers.) C32H37N5O5S(603.75) Massenspektrum : (M+H) + = 604 Beispiel208 3-[3-(4-Amidinophenyl)-propionyl]-N-phenylsulfonyl-N-(2-dime - thylaminoethyl)-1-hydroxycarbonylmethyl-5-indolamin-dihydro- chlorid Hergestellt analog Beispiel 2 durch Verseifung von 3- [3- (4-Ami- <BR> <BR> dinophenyl)-propionyll-N-phenylsulfonyl-N- (2-dimethylamino-<BR> <BR> <BR> ethyl)-1-ethoxycarbonylmethyl-5-indolamin-dihydrochlorid.< ;BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 63 W der Theorie, Schmelzpunkt : 268°C (Zers.) C30H33N5O5S(575.69) Massenspektrum : (M+H) + = 576 ispiel209 1- [3- (4-Amidinophenyl)-propyll-N-phenylsulfonyl-5-indolamin- hydrochlorid a)4-(3-Hydroxypropyl)-benzonitri] Zu einer Losung von 52.5 g (0.30 mol) 3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionsaure (Beispiel lb) und 42 ml (0.30 Mol) Triethylamin in 600 ml THF werden bei -20°C unter Stickstoff 28.6 ml (0.30 Mol) Chlorameisensaureethylester gegeben. Nach 1.5 Stunden Rühren bei-20°C wird vom Unlöslichen abgesaugt und das Filtrat bei 0°C zu einer Lösung von 34 g (0.90 Mol) Natriumborhydrid in 600 ml Wasser/Methanol (3 : 1) getropft. Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt anschließend mit Wasser und säuert mit Eisessig an. Nach Extraktion mit Essigester und Einengen erhält man die gewünschte Verbindung.

Ausbeute : 42.2 g (88 % der Theorie ; Öl). b) 4-(3-Iodpropyl)-benzonitri] Zu einer Lösung von 42.2 ml (0.26 ml) CDI und 42 ml (0.26 ml) 4- (3-Hydroxypropyl)-benzonitril werden bei Raumtemperatur 81 ml (1.3 ml) Methyliodid gegeben. Man ruhrt eine Stunde bei Raum- temperatur und erhitzt anschlie#end 1.5 Stunden zum Rückflu#.

Nach dem Abkühlen setzt man 200 ml Wasser und 400 ml Etherzu.

Die organische Phase wird abgetrennt und mit 2N Salzsaure, ge- sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 10higer Natriumthio- sulfatlösung und Wasser gewaschen. Nach Einengen und Chromato- graphie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1) erhält man die gewünschte Verbindung.

Ausbeute : 51.3 ml (73 % der Theorie ; 6liges Produkt), C10H10IN(271.09) Ber. : C 44.43 H 3.76 N 5.17 Gef. : 44.44 3.79 5.20 c) 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propyl]-5-nitroindol Zu einer Losung von 1.6 ml (10 mMol) 5-Nitroindol in 20 ml DMSO werden tuber einen Zeitraum von einer Stunde portionsweise bei Raumtemperatur 0.48 ml (10 mMol) Natriumhydrid (55%ig in Para- fin) gegeben. Anschlie#end werden 2.7 ml (10 mmol) 4- (3-Iodpro- pyl)-benzonitril zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gie#t die Reaktionslösung auf Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Verreiben mit Petrolether/Ether (5 : 1) erhalt man die ge- wünschteVerbindung.

Ausbeute : 0.9 ml (30 % der Theorie). d)1-[3-(4-Cyanophenyl)-propyl]-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 1- [3- (4-Cyanophenyl)-propyll-5-nitroindol.

Ausbeute : 99 % der Theorie. e) 1-13-(4-Cyanyhen_rl)--N-rlylfcrl--;ndolamn Hergestellt analog Beispiel 75a aus 1- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pyll-5-indolamin und Benzolsulfonsaurechlorid.

Ausbeute : 55 % der Theorie. f) 1- [3- (4-Amidinophenyl)-propyll-N-phenylsulfonyl-5-indolamin- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 75b durch Umsetzung von 1- [3- (4-Cy- anophenyl)-propyll-N-phenylsulfonyl-5-indolamin mit ethano- lischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 6 % der Theorie, Schmelzpunkt : ab 117°C (Zers.) C24H24N4O2S(432.55) Massenspektrum : (M+H) + = 433 <BR> <BR> <BR> <BR> Beiyel 210<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [ (4-Amidinophenyl)-aminocarbonylmethyll-N- (8-chinolinylsul-<BR> <BR> <BR> fonyl)-5-indolamin-hydroiodid a) 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-5-nitroindol Hergestellt analog Beispiel 1 aus 5-Nitroindol, Bromessigsäure- ethylester und Kalium-tert. butylat.

Ausbeute : 81 % der Theorie, Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Cyclohexan = 4 : 1) b)1-(Hydroxycarbonylmethyl)-5-nitroindol Hergestellt analog Beispiel 128 durch Verseifung von 1-(Ethoxy- carbonylmethyl)-5-nitroindol.

Ausbeute : 85 W der Theorie. c) 1-[(4-Cyanophenyl)-aminocarbonylmethyl]-5-nitroindol Zu einer Lösung von 9.3 ml (42.2 mMol) 1-(Hydroxycarbonyl- methyl)-5-nitroindol in 100 ml THF und 20 ml DMF werden 8.2 ml (50.2 mMol) CDI gegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur ge- rührt. Dann werden 5.9 ml (50.2 mMol) 4-Aminobenzonitril zuge- geben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt in Dichlormethan auf und wascht mit Wasser. Nach Trocknen tuber Natriumsulfat und Ein- engen erhalt man die gewünschte Verbindung.

Ausbeute : 4.8 ml (35 % der Theorie). d) 1-[(4-Cyanophenyl)-aminocarbonylmethyl]-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 49c durch katalytische Hydrierung von 1- [ (4-Cyanophenyl)-aminocarbonylmethyll-5-nitroindol.

Ausbeute : 96 % der Theorie. e) 1- [ (4-Cyanophenyl)-aminocarbonylmethyll-N- (8-chinolinylsul- fonyl)-5-indolam1n Hergestellt analog Beispiel 75a aus 1- [ (4-Cyanophenyl)-amino- carbonylmethyl]-5-indolamin und 8-Chinolinsulfonsaurechlorid.

Ausbeute : 50 % der Theorie. f) 1- [ (4-Amidinophenyl)-aminocarbonylmethyll-N- (8-chinolinyl- sulfonyl)-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 1- [ (4-Cyanophenyl)-aminocar- Schwefel-bonylmethyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-5-indolaminmi t wasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 54 % der Theorie, Rf-Wert : 0.11 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1) C26H22N6o3S(498.57) Massenspektrum : (M+H) + = 499 Beispiel211 1-[(4-Amidinophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsulfonyl- 5-indolamin-hydrochlorid a) 1-[(4-Cyanophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-5-nitroindol Hergestellt analog Beispiel 209c aus 2,3-Dimethyl-5-nitroindol, Natriumhydrid und 4-Cyanobenzylbromid in DMF.

Ausbeute : 87 W der Theorie, C18H15N3O2(305.34) Schmelzpunkt : 204-206°C Ber. : C 70.81 H 4.95 N 13.76 Gef. : 70.54 4.92 13.72 b) 1-[(4-Cyanophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 209d durch katalytische Hydrierung von 1- [ (4-Cyanophenyl)-methyll-2,3-dimethyl-5-nitroindol.

Ausbeute : 99 % der Theorie. c) 1- [ (4-Cyanophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsulfonyl- 5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 209e aus 1- [ (4-Cyanophenyl)-me- thyll-2,3-dimethyl-5-indolamin und Benzolsulfonsäurechlorid.

Ausbeute : 81 % der Theorie. d) 1- [ (4-Amidinophenyl)-methyll-2,3-dimethyl-N-phenylsulfon- yl-5-indolamin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 209f durch Umsetzung von 1- [ (4-Cy- anophenyl)-methyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsulfonyl-5-indolamin mit ethanolischer Salzsdure und Ammoniumkarbonat.

Ausbeute : 43 % der Theorie, Schmelzpunkt : 200-210°C (Zers.) C24H24N402S x HC1 x H20 (487.03) Ber. : C 59.19 H 5.59 N 11.50 S 6.58 Gef. : 59.51 5.55 11.33 6.35 Beispiel212 1-[3-(4-Amidinophenyl)-propyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsulfonyl - 5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog den Beispielen 209 und 21 aus 1- [3- (4-Cy- anophenyl)-propyl]-2,3-dimethyl-N-phenylsulfonyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 34 % der Theorie, Schmelzpunkt : ab 118°C (Zers.) C26H28N4O2S(460.60) Beispiel213 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [3- (4-Amidinophenyl)-propyll-2, 3-dimethyl-N- (8-chinolinyl- sulfonyl)-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pyl]-2,3-dimethyl-N-(8-chinolinylsulfonyl)-5-indolaminmit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 5 % der Theorie, Schmelzpunkt : 108°C (Zers.) C29H29N5O2S(511.65) Massenspektrum : (M+H) + = 512 Beispiel214 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [3- (4-Amidinophenyl)-propyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> N-methoxycarbonylmethyl-2,3-dimethyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-methoxycarbonylmethyl-2,3-di - methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 2 % der Theorie, Schmelzpunkt : 110°C (Zers.) C32H33N5O4S(583.72) Massenspektrum : (M+H) + = 584 Beispiel215 1- [3- (4-Amidinophenyl)-propyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-2,3- dimethyl-5-indolamin-hydroiodid a) 1-[3-(4-Cyanophenyl)-proplonyl]-2,3-dimethy]-5-nitroindol Zu einer Lösung von 4.4 ml (23 mMol) 2,3-Dimethylindol und 80 mg (0.23 mMol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat in 280 ml Dichlormethan gibt man bei Raumtemperatur 2.15 ml (54 mMol) gepulvertes Natriumhydroxid und 6.5 ml (34 mMol) 3-(4-Cyano- phenyl)-propionsäurechlorid und rührt anschlie#end 1.5 Stunden.

Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlor- methan extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum erhalt man die gewünschte Verbindung.

Ausbeute : 4.4 ml (55 % der Theorie). b) 1-[3-(4-Cyanophenyl)-propionyl]-2,3-dimethyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 209d durch katalytische Hydrierung von 1- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-2,3-dimethyl-5-nitroindol.

Ausbeute : 80 k der Theorie. c) 1- [3- (4-Cyanophenyl)-propionyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)- 2,3-dimethyl-5-indolamin Hergestellt analog Beispiel 209e aus 1- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-2, 3-dimethyl-5-indolamin und 8-Chinolinsulfonsaurechlo- rid.

Ausbeute : 60 % der Theorie. d) 1- [3- (4-Amidinophenyl)-propyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)- 2,3-dimethyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pionyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-2,3-dimethyl-5-indolaminmit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 3 W der Theorie, Schmelzpunkt : 172°C C29H27N5O3S(525.63) Massenspektrum : (M+H) + = 526 Beispiel216 <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [3- (4-Amidinophenyl)-propyll-N- (8-chinolinylsulfonyl)-N-eth- oxycarbonylmethyl-2,3-dimethyl-5-indolamin-hydroiodid Hergestellt analog Beispiel 212 aus 1- [3- (4-Cyanophenyl)-pro- pyl]-N-(8-chinolinylsulfonyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-2,3-di- methyl-5-indolamin mit Schwefelwasserstoff, Methyliodid und Ammoniumacetat.

Ausbeute : 25 % der Theorie, Schmelzpunkt : 110°C (Zers.) C33H33N505S (611.73) Beispiel217 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung: Wirkstoff 75,0 mg Mannitol 50,0 mg Wasser far Injektionszwecke ad 10,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser far Injektionszwecke.

W Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung: Wirkstoff 35,0 mg Mannitol 100,0 mg Wasser far Injektionszwecke ad 2,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser fur Injektionszwecke.

1B Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstgrke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 ma 215,0 mg Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- mischt. Aus dieser Mischung werden Tablette gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 9 mm.

Beispiel220 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Milchzucker 136,0 mg (3) Maisstärke 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Magnesiumstearat 4,0 ma 600,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge- mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 12 mm.

Beispiel221 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstarke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg 160,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Grole 3 abgefullt.

Beispiel222 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4, 0 mg 430,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gruge 0 abgefüllt.

Beispiel223 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 100,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat mg 2 000,0 mg