Die Aminosäure L-Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im Gehirn. Glutamatrezeptoren lassen sich in zwei große Klassen einteilen : 1. ionotrope Rezeptoren, die Ionenkanäle direkt steuern und 2. metabotrope Rezeptoren (mGluRs).

Metabotrope Glutamatrezeptoren sind eine heterogene Klasse von G-Protein- gekoppelten Rezeptoren. Sie modulieren prä-bzw. postsynaptisch die Ausschüttung von Glutamat bzw. die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Glutamat. Die Effekte werden über unterschiedliche Second-Messenger Kaskaden hervorgerufen. Diese Antwort beeinflußt wiederum die ionotropen Glutamatrezeptoren.

Derzeit kennt man 8 verschiedene Suptypen der metabotropen Glutamatrezeptoren, die sich durch Second-Messenger Kaskade, Pharmakologie und Lokalisation im Hirn unterscheiden (zur Übersicht : Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997,37,205).

Außerdem sind 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyltetra- hydrofuran-2-on, 3-3-Dibenzyltetrahydrofuran-2-on aus Synthesepublikationen be- kannt (vgl. hierzu Bull. Soc. Chim. 1970,3661,3667 ; C. R. Acad. Sc. Paris, Ser. C, 267 1968,983 ; J. Org. Chem. 1979,44,2165 und J. Am. Chem. Soc. 1955,77, 5601).

In J. Am. Chem. Soc. 1955,77,5601 wird zwar auch 3-Benzyl-tetrahydro-pyran-2- on als Substanz erwähnt, jedoch nicht rein isoliert oder charakterisiert.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher R1 für Wasserstoff, (C,-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder für (C,-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-Aryl oder Cyano substituiert ist, R2 für (C,-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch (C6-CI0)-Aryl sub- stituiert sind, das seinerseits ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus : Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C,-C6)-Alkoxy, (C,-C6)-Alkoxy- carbonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei letztere Ringsysteme gegebe- nenfalls durch Halogen substituiert sind, oder (C,-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C,-C6)-Alkoxy- carbonyl substituiert sein kann, oder für einen Rest der Formel

steht,

und a für eine Zahl 1 oder 2 steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyl- dihydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on.

Die erfindungsgemä#en Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Methansulfonsäure,Ethansulfon-Phosphorsäure, säure, Naphthalindisulfonsäure,Essigsäure,Benzolsulfonsäure, Weinsäure,Zitronensäure,Fumarsäure,MaleinsäuireoderPropi onsäure,Milchsäure, Benzoesäure.

Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.

Cycloalkenyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielsweise seien Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl genannt. Bevorzugt sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.

(C-C, n)-Aryl) steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Vinyl, Allyl, Prop-1-en-yl, Isopropenyl, n-But-2-en-yl, n-Pent-2-enyl und n- Hex-2-enyl.

(Cl-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert. Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

(C,-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit l bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert. Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.

(C,-C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.

(C,-C)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.

Bevorzugt sind erfindungsgemäßeVerbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R'für Wasserstoff, (C,-C4)-Acyl, (C2-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl oder für (C,-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist, R2 für (C,-C4)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus : Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C,-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei letztere Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder

(C,-C4)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C,-C4)-Alkoxy- carbonyl substituiert sein kann, oder für einen Rest der Formel steht, und a für eine Zahl l oder 2 steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyl- dihydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff, (C,-C3)-Acyl, (C3-C5)-Alkenyl, Cyclopentyl oder Cyclo- hexenyl oder

für (C,-C3)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Naphthyl oder Cyano substituiert ist, R2 für (C,-C3)-Alkyl oder (C,-C4)-Alkenyl steht, die durch Phenyl oder Naphthyl substituiert sind, die ihrerseits ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus : Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, (C,-C3)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy und Benzoyl substituiert sein können, wobei letztere Ringsysteme gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder (C,-C3)-Alkyl das seinerseits durch Carboxyl oder (C,-C3)-Alkoxy- carbonyl substituiert sein kann, oder für einen Rest der Formel steht, und a für eine Zahl 1 oder 2 steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,

mit der Ausnahme von 3-Benzyl-3-methyltetrahydropyran-2-on, 3-Benzyl-3-methyl- dihydrofuran-2-on und 3-3-Dibenzyldihydrofuran-2-on.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen folgender Struktur : Struktur | 'J \ 0 -o I 0 -o 90 <0 c 0 /\ 0 \---O Struktur O 0 I H3C I// H3C4H 3

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher a die oben angegebene Bedeutung hat, entweder zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV) R''-Halogen (III) oder R'-Halogen (IV), in welche R1' die oben angegebene Bedeutung von Ri hat, aber nicht für Wasserstoff steht, R2 die oben angegebene Bedeutung hat,

und Halogen vorzugsweise für Brom steht, in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder (Ia) in welcher a, R'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und abschließend im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden :

Als Lösemittel eignen sich alle inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktions- bedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether.

Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran.

Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-oder Kalium- hydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium-oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl) amid, Lithium- diisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethyl- silyl) amid.

Die Base wird in hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) ein- gesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von-78°C bis +20°C.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durch- geführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normal- druck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) sind teilweise bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise bekannt oder wie oben beschrieben herstellbar.

Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel (I') in welcher R1 für Wasserstoff steht, oder für (C,-C6)-Acyl steht, oder für (C2-C6)-Alkenyl steht, oder für Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder

für (C,-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Aryl oder Cyano substituiert ist, R2 für (C,-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die durch Aryl substituiert sind, das seinerseits ein-bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus : Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (C,-C6)-Alkoxy, (C,-CG)-Alkoxy- carbonyl, Phenyl, Phenoxy und Benzoyl, wobei letztere Ringsysteme gegebe- nenfalls durch Halogen substituiert sind, oder (C,-C6)-Alkyl, das seinerseits durch Carboxyl oder (C,-C6)-Alkoxy- carbonyl substituiert sein kann, oder für einen Rest der Formel steht, und a fiir eine Zahl 1 oder 2 steht,

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zur Verwendung als Medikament in der Behandlung von Menschen und Tieren.

Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, in Zusammenmischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht giftigen Träger oder Exzipienten umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Modulation von metabotropen Glutamatrezeptoren und beeinflussen daher das glutamaterge Neurotransmitter- system.

Ein Modulator des metabotropen Glutamatrezeptors im Sinne der Erfindung ist ein Agonist oder Antagonist dieses Rezeptors. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders als Modulatoren des metabotropen Glutamatrezeptors vom Subtyp 1 geeignet, ganz besonders als Antagonisten dieses Rezeptorsubtyps.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen oder Erkrankungen, die mit einer Entgleisung der physiologischen oder bei pathophysiologischen Zuständen des glutamatergen Systems im zentralen und peripherem Nervensystem in Verbindung gebracht werden, eingesetzt werden.

Zur Behandlung und/oder Prävention von neuronalen Schädigungen beispielsweise verursacht durch ischämischen, thromb-und/oder thrombemolischen, und hämorrha- gischen Schlaganfall, Zuständen nach direkten und indirekten Verletzungen im Bereich des Gehirnes und des Schädels. Ferner zur Behandlung und/oder Prävention von cere- bralen Ischämien nach sämtlichen operativen Eingriffen am Gehirn oder peripheren Organen bzw. Körperteilen und damit einhergehenden oder vorausgehenden Zuständen

krankhafter bzw. allergischer Natur, die primär und/oder sekundär zu einer neuronalen Schädigung führen können.

Gleichfalls eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von primären und/oder sekundären krankhaften Zuständen des Gehirnes, beispielsweise wahrend oder nach cerebralen Vasospasmen, Hypoxie und/oder Anoxie nicht vorher genannter Genese, perinataler Asphyxie, Autoimmunerkrankungen, Stoffwechsel-und Organerkrankungen, die mit einer Schädigung des Gehirnes einhergehen können sowie Schädigungen des Gehirnes infolge primärer Gehirnerkrankungen beispielsweise Krampfleiden und artero-und/oder arteriosklerotischer Veränderungen. Zur Behandlung chronischer oder psychiatrischer Leiden wie beispielsweise Depression, neurodegenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimersche, Parkinsonsche oder Huntingtonsche Erkrankung, Multiple Sklerose, amyotrophische laterale Sklerose, Neurodegeneration durch akute und/oder chronische virale oder bakterielle Infektionen und Multiinfarktdemenz.

Darüber hinaus können sie als Arzneimittel eingesetzt werden zur Prävention und/oder Behandlung von Demenzen unterschiedlichsten Ursprungs, Hirnleistungs- störungen im Alter, Gedächnisstörungen, Rückenmarksverletzungen, Schmerzzu- ständen, Angstzuständen unterschiedlichen Ursprungs, medikamentös bedingtem Parkinson-Syndrom, Psychosen (wie zum Beispiel Schizophrenie), Hirnödem, neuronalen Schädigungen nach Hypoglykämie, Emesis, Übelkeit, Fettsucht, Suchter- krankungen und Entzugserscheiningen, ZNS-vermittelten Krampfen, Sedation sowie Bewegungsstörungen.

Außerdem können die Verbindungen verwendet werden zur Förderung der neuronalen Regeneration in der post-akuten Phase cerebraler Verletzungen oder chronischer Erkrankungen des Nervensystems.

Bevorzugt werden sie als Arzneimittel eingesetzt zur Behandlung von cerebralen Ischämien, Schädel-/Hirntrauma, Schmerzzuständen, Konvulsionen oder Epilepsie.

Die Modulation von Substanzen am metabotropen Glutamatrezeptor (direkte oder in- direkte Beeinflussung der Kopplungseffizienz des Glutamat-Rezeptors an G-Pro- teinen) kann an primären Kömerzellkulturen aus dem Kleinhirn überprüft werden. Elektrophysiologische Messungen an diesen Zellkulturen im"cell attached"-Modus zeigen, daß L-Typ-Ca2+-Kanäle in dieser Präparation durch mGluRl Glutamat- Rezeptoren aktiviert werden (J. Neurosci. 1995,15,135), wohingegen sie durch Gruppe II Rezeptoren blockiert werden (J. Neurosci. 1994,14,7067). Durch entsprechende experimentelle Anordnung kann die modulatorische Wirkung von pharmakologischen Prüfsubstanzen an Glutamatrezeptoren kontrolliert werden. Eine detaillierte Überprüfung der Subtypspezifität unter kontrollierten Bedingungen kann an Xenopus-Oocyten durch Injektion der entsprechenden mGluR-Subtyp-DNA erfolgen (WO 92/10583).

Mit den folgenden Testmodellen kann die antiischämische Wirksamkeit der Verbindungen in vivo belegt werden.

Permanente focale cerebrale Ischämie bei der Ratte (MCA-O) Unter Isofluran Anästhesie wird die Arteria cerebri media einseitig freipräpariert mittels Elektrokoagulation diese und deren Nebenäste irreversibel verschlossen. Als Folge des Eingriffs entsteht ein cerebraler Infarkt. Während der Operation wird die Körpertemperatur des Tieres auf 37°C gehalten. Nach Wundverschluß und Abklingen der Narkose werden die Tiere wieder in ihren Käfig entlassen. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschiedlichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p.) nach der Okklusion. Die Infarktgröße wird nach 7 Tagen bestimmt. Dazu wird das Gehirn entnommen, histologisch aufgearbeitet und mit Hilfe eines computergestützten Auswertsystemes das Infarktvolumen bestimmt.

Subdurales Hämaton bei der Ratte (SDH) Unter Anästhesie wird den Tieren einseitig subdural Eigenblut injiziert. Unter dem Hämatom bildet sich ein Infarkt. Die Substanzapplikation erfolgt nach unterschiedlichen zeitlichen Schemata und über unterschiedliche Applikationswege (i. v., i. p.). Die Bestimmung der Infarktgröße erfolgt wie beim Modell der permanenten focalen Ischämie bei der Ratte (MCA-O) beschrieben.

Auf antiepileptische Wirkung kann nach der in NeuroReport 1996,7,1469-1474 beschriebenen Methode getestet werden.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schizo- phrenie kann nach den in Science 1998,281,1349-1352 und Eur. J. Pharmacol.

1996,316,129-136 beschriebenen Methoden bestimmt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs-und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formeln (I) und (Ia) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoffe der Formeln (I) und (Ia) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Neben den Wirkstoffen der Formeln (I) und (Ia) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formeln (I) und (Ia) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behan- delten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

Allgemeines Laufmittel zur Chromatographie I Dichlormethan/Methanol II Dichlormethan/Ethanol III Cyclohexan/Ethylacetat IV Cyclohexan/Dichlormethan V Butylacetat (200), Butanol (26), Essigsäure (100), Phosphat-Puffer pH = 6 (60) Abkürzungen DME 1,2-Dimethoxyethan HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid LiHMDS Lithiumbistrimethylsilylamid LDA Lithiumdiisopropylamid MTBE Methyl-tert. butylether THF Tetrahydrofuran

Ausgangsverbindungen Beispiel 1A 3-Allyl-dihydro-furan-2-on Zu einer Lösung von LDA (82.5 ml, 165 mmol, 2 M in THF) wird bei-78 °C und unter Argon eine Lösung von Butyrolacton (12.9 g, 150 mmol) in 150 ml THF langsam zugetropft. Nach der Zugabe wird die Mischung noch 30 min gerührt und anschließend eine Lösung von Allylbromid (15.6 ml, 180 mmol) in 30 ml HMPA langsam zugetropft. Die Lösung wird dann auf-30 °C erwärmt und noch 3 h gerührt.

Danach wird der Ansatz in der Kälte mit gesättigter Ammoniumchloridlösung ver- setzt, das organische Lösungsmittel im Vakuum verdampft und die wässrige Phase mit MTBE extrahiert. Die organische Phase wird noch einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch. Ausbeute : 6.3 g (33.3 %).

Rf (Cyclohexan/Ethylacetat = 3 : 1) = 0.36 MS (CI) : m/z = 127 [M + H+] Herstellungsbeispiele Beispiel 1 und Beispiel 2 3- (Naphth-2-ylmethyl)-tetrahydropyran-2-on (Beispiel 1) und 3,3- Bis- (naphth-2-yl- methyl)-tetrahydropyran-2-on (Beispiel 2)

Zu einer auf-78 °C vorgekühlten Lösung von 2 g (20 mmol) Valerolacton in 50 ml THF tropft man unter Argon 22 ml einer 1 molaren Lösung von Lithium-bis- (tri- methylsilyl)-amid in THF so zu, daß die Temperatur des Gemisches-65°C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe rührt man 10 min bei-78 °C und fügt 4.64 g (21 mmol) Naphth-2-ylmethylbromid hinzu. Das Kühlbad wird entfernt, und man läßt auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 16 h Rühren bei Raumtemp. nimmt man das Gemisch mit Wasser/Diethylether auf und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge- trocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Eluent : Dichlormethan) chromatographiert.

Ausbeute : Beispiel 1 : 2.3 g (47%) ; Beispiel 2 : 0.2 g (<5%) Beispiel 1'H-NMR (200 MHz ; [d6]-DMSO) : 8 [ppm] : 1. 37-1.51 (m ; lH), 1.65- 1.9 (m ; 3H), 2.76 (dd ; 1H), 3.03 (m ; lH), 3.28 (dd ; lH), 4,2-4.25 (m ; 2H), 7.48-7.55 (m ; 3H), 7.73 (s ; lH), 7.81-7.95 (m ; 3H) Beispiel 2'H-NMR (200 MHz ; [d6]-DMSO) : 8 [ppm] : 1.25 (q ; 2H), 1.87 (t ; 2H), 2.9 (d ; 2H), 3.50 (d ; 2H), 3.72 (t ; 2H), 7.37 (dd ; 2H), 7.45-7.49 (br m ; 4H), 7.72 (s ; 2H), 7.88 (m ; 6H) Beispiel 3 3-Allyl-3- (naphth-2-ylmethyl)-tetrahydropyran-2-on :

Zu einer auf-78 °C gekühlten Lösung von 0.24 g (1 mmol) 3- (Naphth-2-ylmethyl)- tetrahydropyran-2-on (Beispiel 1) in 10 ml THF tropft man unter Argon l ml einer 1 molaren Lösung von Lithium-bis- (trimethylsilyl)-amid in THF so zu, daß die Temp. des Gemisches-65°C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe rührt man 10 min bei-78 °C und fügt auf einmal 0.15 g (1.2 mmol) Allylbromid hinzu. Das Kühlbad wird entfernt, und man läßt das Gemisch sich auf Raumtemp. erwärmen.

Nach 16 h Rühren bei Raumtemp. nimmt man das Gemisch mit ges. Ammonium- chloridlösung und Essigester auf und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrock- net und anschlie#end eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (Eluent : Dichlormethan) chromatographiert. Ausbeute : 53 mg (18%) MS (DCI, NH3) : 298 [M+NH4] + 'H-NMR (200 MHz ; CDCl3) : 8 [ppm] : 1. 37-1.51 (m ; lH), 1.55-1.8 (m ; lH), 1.9 (m ; 2H), 2.3 (dd ; lH), 2.78 (m ; lH), 2.80 (d ; lH), 3.48 (d ; lH), 3.89. (m ; lH), 4.17 (m ; lH), 5.18 (dd ; lH), 5.22 (d, lH), 5.7 (m ; lH), 7.42 (dd ; lH), 7.45-7.49 (br m ; 2H), 7.68 (s ; lH), 7.88 (m ; 3H).

Beispiel 4 und Beispiel 5 3- (2-Naphthylmethyl)-dihydro-furan-2-on (Beispiel 4) und 3,3-Di- (2-naphthyl- methyl)-dihydro-furan-2-on (Beispiel 5) Diisopropylamin (8.4 ml, 60 mmol) wird in 60 ml THF bei 0°C unter Argon vorge- legt und Buthyllithium (24 ml, 60 mmol, 2.5 M in Hexan) zugetropft. Die Mischung wird 15 min bei 0°C gerührt, auf-78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Butyrolacton (4.3 g, 50 mmol) in 10 ml THF versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird 30 min gerührt und anschließend eine Lösung von 2-Brommethyl- naphthalin (13.4 g, 60 mmol) in 30 ml THF langsam zugetropft. Die Mischung wird 2 h bei-78°C, 1 h im Eisbad und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Ansatz eingedampft und in Dichlormethan/halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird abge- trennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung und Trennung der Komponenten (Beispiel 4) und (Beispiel 5) erfolgt säulenchromato- graphisch (Fließmittel Cyclohexan : Ethylacetat 3 : 1).

Ausbeute : Beispiel 4 : 4.8 g (35.4 %) Beispiel 5 : 1.2 g (2.7 %).

Beispiel 4 Rf (II) = 0.28 MS (CI) : m/z = 227 [M + H+]

Beispiel 5 Rf (II) = 0.49 MS (CI) : m/z= 367 [M + H+] Beispiel 6 3-Allyl-3-benzyl-dihydro-furan-2-on Diisopropylamin (7.8 ml, 55 mmol) wird in 50 ml THF bei 0°C unter Argon vor- gelegt und Buthyllithium (20 ml, 55 mmol, 2.5 M in Hexan) zugetropft. Die Mischung wird 15 min bei 0°C gerührt, auf-78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 3-Benzyl-dihydro-furan-2-on (8.8 g g, 50 mmol) in 20 ml THF versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 min gerührt und anschließend eine Lösung von Allylbromid (4.23 ml, 60 mmol) in 10 ml HMPA langsam zugetropft. Anschließend wird die Mischung noch 3 h bei-30°C gerührt. Danach wird der Ansatz eingedampft und in Dichlormethan/halbgesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung erfolgt säulenchro- matographisch (Fließmittel Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1). Ausbeute : 5.1 g (47.2 %).

Rf (Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1) = 0.54 MS (CI) : m/z = 217 [M + Ho In Analogie zu den oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Tabelle 1 : Bsp.-Struktur Edukt-Nr. Ausbeute Rf/LM MS [CI] Nr. po 7 0 ° 4 56 0, 49 267 / (II, 1 : 1) [M+H+ C 8 40 0,54 293 i (III, 3 : 1) [M+H+] PO / \v 9 X 1 0, 59 293 (III, 3 : 1) [M+H+] 0 H3C 10 0 56 0,27 269 n (II, 1 : 1) [M+H+] Bsp.-Struktur Edukt-Nr. Ausbeute R,/LM MS [CI] Nr. PO w 11 0 1 12,4 0,59 231 (III, 3 : 1) [M+H+] Hic PO 12 0 1 9,62 295 Br (111,3 : 1) [M+H+] PO 13 0 O 15, 1 0,55 296 (III ; 3 : 1) [M+H+] Br po 14 F F t 1 8, 4 0,58 285 (III, (III, 3 : 1) [M+H+] ; PO 15 1 8, 9 0,47 285 ) (III, 3 : 1) [M+H+] F F F Bsp.-Struktur Edukt-Nr. Ausbeute R,/LM MS [CI] Nr. < 1 \\ 16 0 1 9,4 0,47 285 (III, 3 : 1) [M+H+] FI F F -O w 17 \ ° 1 12, (III, 3 : 1) [M+H+] Br Ber PO C 18 0 1 13,4 0,63 289 (III, 3 : 1) [M+H+] 0 0 PO 19 0 1 6,2 0,38 356 (III, 3 : 1) [M+H+] O 0 ci Bsp.-Struktur Edukt-Nr. Ausbeute R,/LM MS [CI] Nr. PO 20 0 1 14,2 0,25 261 (III, 3 : 1) [M++CH3] "sC-O o-CH, PO 0 21 0 1 9,8 0,63 273 (III, 3 : 1) [M+H+] HUI, C CH, -O 22 F 1 6, 5 0, 45 307 ! F7F (III, 3 : 1) [M+H+] F F F F -O 23 0 1 10,5 0,53 286 ci (111,3 : 1) [M+H+] A0 24 0 1 16, 8 0, 38 242 Ne 3 : 1) [M+H+] Bsp.-Struktur Edukt-Nr. Ausbeute R,/LM MS [CI] Nr. PO c 25 0 1 18,7 0,47 275 (III, 3 : 1) [M+H+] z O O HIC 26 H3c 0 4 7,3 0, 44 247 (III, 3 : 1) [M+H+] PO 27 0 1 8, 4 0,61 231 (III, 3 : 1) [M+H+] 0 28 0 1 3, 7 0,39 255 (ici, (111, 3 : 1) [M+H+] Bsp.-Struktur Edukt-Nr. Ausbeute R,/LM MS [CI] Nr. w 0 29 0 1 11, 6 0, 47 261 (III ; 3 : 1) [M+H+] 0 H 3c- PO c 30 0 1 9,5 0,67 295 3 (III ; 3 : 1) [M+H+] H3Co 0 i 31 0 1 8,0 0,52 243 (III ; 3 : 1) [M+H+] CH3 0 32 H3C 0 4 8,4 0,58 309 (III, 3 : 1) [M+H+] Bsp.-Struktur Edukt-Nr. Ausbeute R,/LM MS [CI] Nr. -O 33 0 4 6,3 0,70 307 (III, 3 : 1) [M+H+] N N w 34 XO 4 5,5 0,35 294 (III, 3 : 1) [M+H+] 0 w 35 0 1 25,6 0,54 235 (III, 3 : 1) [M+H+] PO 36 0 1 8,5 0,57 235 F (III, 3 : 1) [M+H+] C0 37 0 1 12,3 0,51 271 F F (111,3 : 1) [M+H+] F Bsp.-Struktur Edukt-Nr. Ausbeute R,/LM MS [CI] Nr. 0 38 1 62,4 0,70 257 (III ; 3 : 1) [M+H+] 0 39 vo 1 7,4 0,25 323 (111, 10 ; 1) [M+H+] 3 H3C CH3 H3

Beispiel 40 3- (4-Biphenylmethyl)-dihydro-furan-2-on

Diisopropylamin (8.4 ml, 60 mmol) wird in 60 ml THF bei 0°C unter Argon vorgelegt und Buthyllithium (24 ml, 60 mmol, 2.5 M in Hexan) zugetropft. Die Mischung wird 15 min bei 0°C gerührt, auf-78°C abgekühlt und dann tropfenweise mit einer Lösung von Butyrolacton (4.3 g, 50 mmol) in 10 ml THF versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 min gerührt und anschließend eine Lösung von

4-Brommethyl-biphenyl (14.8 g, 60 mmol) in 30 ml THF langsam zugetropft.

Anschließend wird die Mischung noch 2 h bei-78°C gerührt, dann 1 h im Eisbad und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird der Ansatz eingedampft und in Dichlormethan/halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenom- men. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch (Fließmittel Cyclo- hexan/Ethylacetat 3 : 1). Ausbeute : 8.1 g (64.2 %).

Rf (Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1) = 0.28 MS (CI) : m/z = 253 [M + H+]