Es sind bereits den hier beschriebenen N-Arylheterozyklen in ihrer Gesamtstruktur ähnliche Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung im Stand der Technik beschrieben. So beschreibt z. B. WO 00/35454 Ureido substituierte Phenylpiperidine und-pyrrolidine als Mittel zur Behandlung von Entzündungs-und Autoimmunkrankheiten. Acylamido substituierte Phenylpyrrolidine werden in WO 02/042271 zur Behandlung von Diabetes, Obesitas und Lipidstoffwechselkrankheiten vorgeschlagen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Obesitas und Diabetes geeignet sind.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I, worin bedeuten R1, R2 unabhängig voneinander H, (Cl-Cs)-Alkyl,- (CR78R79) o-R12, (Ci-C4)- Alkoxy- (Ci-C4)-alkyl, Aryloxy- (C1-C4)-alkyl, (C3-Cs)-Alkenyl, (C3-Cs)-Alkinyl, CO- (C1-C8)-Alkyl,-CO-(CH2) o-R12, CO-Aryloxy- (C1-C4)-alkyl, CO-(C2-C8)- Alkenyl, CO- (C2-C8)-Alkinyl, COCH=CH (R13), COCC (R14), CO-(C1-C4)- alkyl-S (O) p- (C1-C4)-alkyl, CO (C (R15) (R16)) qN (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) rCON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) sO (R25) ; oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi-oder spirocyclischen Ring weicher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, Hydroxy- (C1-C4)-Alkyl, (Co-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), Hydroxy, COO (R29), N (R30) CO (C1-C6)-Alkyl, N (R31) (R32) oder S02CH3 ; o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; p 0, 1, 2 ; q, r, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4 ; R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Ci, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1- C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl ; R18 H, (Ci-C6)-Alkyl, CO (C1-C6)-Alkyl, CO (R33) ; oder R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, weicher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; R33 ein 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Ci, Br, CF3, N02, CN, (C1-C6)-Alkyl, 0- (C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R12 OH, 0- (C1-C6)-Alkyl, 0- (Co-C8)-Alkylen-aryl, CN, S- (C1-C6)-Alkyl, COO (R80), CON (R81) (R93), N (R82) (R83), 3-12 gliedriger mono-, bi-oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Ci, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, Oxo, O-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (Ci-C4)-alkyl, S- (C1-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O- (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, 0- (Co-C8)-Alkylen-aryl, (CO-C8)- Alkylen-aryl, N (R34) (R35), COCH=CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C1-C6)-Alkyl, COCOO (C1-C6)-Alkyl, COO (R40), S (O) u (R41) und COOH enthalten kann ; t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; u 0, 1, 2 ; R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann ; R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Ci, Br, CF3, NO2, CN, (C1- C6)-Alkyl, O- (Ci-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R40 H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Co-C8)-Alkylen-Aryl ; R41 (Ci-C6)-Alkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O- (C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R78, R79 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-Alkyl, OH, (C1- C4)-Alkoxy- (Ci-C4)-Alkyl ; R80, R81, R93 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenly, (Co-C8)-Alkylen-.

Aryl ; R82, R83 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl ; oder R82 und R83 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, weicher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann ; R3 H, (C1-C6)-Alkyl ; R4, R5 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, OH, 0- (C1-C6)-Alkyl, O-CO (C1- C6)-Alkyl, S- (Ci-C6)-Alkyl ; R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, oder R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo ; n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2 ; A, B, D, G unabhängig voneinander N, C (R42) ; oder die Gruppen A und B oder die Gruppen D und G sind jeweils C (R42) und bilden gemeinsam einen 5-oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Rest, so dass sich insgesamt ein bicyclisches System ergibt ; R42 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0- (C1-C6)-Alkyl, 0- (C1-C4)- Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, S- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, Q-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N (R43) (R44), S02-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-Alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO2 (R50), CO (R51),- (CR84R85) x-O (R86) ; R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl ; R84, R85 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R86 H, (C1-C6)-Alkyl, Aryl ; x 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; R10 H, (Ci-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl ; X N (R52), O, eine Bindung, C=C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) 0, CO, C==C, eine Gruppe der Formel -(CR87R88)Y-, worin eine oder mehrere Gruppen- (CR87R88)-durch Y ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt ; Y O, S, N (R89) ; R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl R87, R88 unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl, wobei R87 und R88 in den y Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können ; y 2, 3, 4, 5, 6 ; R89 H, (C1-C8)-Alkyl ; E 3-14 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, Oxo, O-(C1-C6)- Alkyl, 0- (C1-C4)-Alkoxy- (Ci-C4)-alkyl, S- (C1-C6)-Alkyi, (C1-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl,<BR> 0- (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (Co-C8)-Alkylen-aryl, 0- (CO-C8),- Alkylen-aryl, S-Aryl, N (R57) (R58), S02-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-Alkyl, CON (R59) (R60), N (R61) CO (R62), N (R63) SO2 (R64), CO (R65) tragen und mono-oder bicyclisch sein kann ; R57, R58, R59, R60, R61, R63 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, weicher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl ; K eine Bindung, O, OCH2, CH20, S, SO, SO2, N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70))v, CO, C=-C, C=C, eine Gruppe der Formel- (CR90R91) z-, worin eine oder mehrere Gruppen- (CR90R91)- durch Z ersetzt sein können, wobei sich ein chemisch sinnvoller Rest ergibt ; v 1, 2, 3, 4 ; R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; Z O, S, N (R92), CO, SO, SO2 ; R90, R91 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-Alkyl, wobei R90 und R91 in den z Gruppen jeweils die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können ; z 2, 3, 4, 5, 6 ; R92 H, (C1-C8)-Alkyl ; R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C3-Cs)-Alkenyl, (C3-C8)- Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri-oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Ci, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, 0- (Ci-C8)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (Co-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), Hydroxy, Hydroxy- (C1-C4)-alkyl, COO (R74), N (R75) CO (C1-C6)-Alkyl, N (R76) (R77) oder S02CH3, SCF3 ; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (Ci-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; oder E, K und R11 zusammen einen Tricyclus bilden, wobei die Ringe unabhängig voneinander gesättigt, teilgesättigt oder ungesättigt und jeweils 3-8 Ringatome enthalten können ; deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung daher Verbindungen der Formel I, worin bedeuten R1, R2 unabhängig voneinander H, (Ci-C8)-Alkyl,- (CH2) o-R12, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, Aryloxy- (C1-C4)-alkyl, (C3-Cs)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO- (C1-C8)-Alkyl,-CO- (CH2) o-R12, CO-Aryloxy- (C1-C4)-alkyl, CO- (C2-Cs)- Alkenyl, CO- (C2-C8)-Alkinyl, COCH=CH (R13), COCC (R14), CO- (C1-C4)- alkyl-S(O)p-(C1-C4)-alkyl, CO (C (R15) (R16)) qN (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) rCON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) SO (R25) ; oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 1 0-gliedrigen mono-, bi-oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C1-C6)-Alkyl, 0- (C1-C8)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), Hydroxy, COO (R29), N (R30) CO (C1-C6)-Alkyl, N (R31) (R32) oder S02CH3 ; o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; p 0, 1, 2 ; q, r, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4 ; R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Ci, Br, CF3, N02, CN, (C1-C6)-Alkyl, 0- (Ci- C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl ; R18 H, (C1-C6)-Alkyl, CO (C1-C6)-Alkyl, CO (R33) ; R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; R33 ein 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R12 OH, 3-12 gliedriger mono-, bi-oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Ci, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)- Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O- (Co-C8)-Alkylen-Aryl, N (R34) (R35), COCH=CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C1-C6)-Alkyl, COCOO (C1-C6)-Alkyl, COO (R40), S (O) u (R41) und COOH enthalten kann ; t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; u 0, 1, 2 ; R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann ; R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1- C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R40 H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Co-C8)-Alkylen-Aryl ; R41 (C1-C6)-Alkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R3 H, (C1-C6)-Alkyl ; R4, R5 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO(C1- C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl ; R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo ; n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2 ; A, B, D, G unabhängig voneinander N, C (R42) ; R42 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)- Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, S- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-<BR> C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N (R43) (R44), S02-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO2 (R50), CO (R51) R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl ; R10 H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl ; X N (R52), O, eine Bindung, C=C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) 0 ; R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl E 3-8 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O- (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, S- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl,<BR> (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-<BR> Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (Co-C8)-Alkylen-Aryl, O- (Co-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N (R57) (R58), S02-CH3, COOH, COO- (C1-C6)-Alkyl, CON (R59) (R60), N (R61) CO (R62), N (R63) SO2 (R64), CO (R65) tragen und mono-oder bicyclisch sein kann ; R57, R58, R59, R60, R61, R63 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl ; K eine Bindung, O, OCH2, CH20, S, SO, S02, N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v, CO, C_C ; v 1, 2, 3, 4 R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-oder spirocyclischer Ring, weicher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)- Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy- (Ci-C4)-alkyl, (Co-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), Hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C1-C6)-Alkyl, N (R76) (R77) oder SO2CH3 ; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, weicher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (d-Ce)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; oder E, K und R11 zusammen einen Tricyclus bilden, wobei die Ringe unabhängig voneinander gesättigt, teilgesättigt oder ungesättigt und jeweils 3-8 Ringatome enthalten können ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylreste in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92 und R93 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.

Unter dem Begriff"Aryl"wird insbesondere eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.

Unter einem"Tricyclus"werden Strukturen mit 3 Ringen verstanden, die durch mehr als eine Bindung miteinander verbunden sind. Beispiele solcher Systeme sind kondensierte Systeme mit 3 Ringen und Spirocyclen mit ankondensiertem Ringsystem.

In dem Fall, dass R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, kann dieser Ring mit einem oder mehreren der genannten Substituenten substituiert sein.

Unter die bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur E fallen auch Strukturen, die über ein und dasselbe Atom mit den beiden benachbarten Gruppen K und X verknüpft sind.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein-und Tri- fluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht- therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel (I)"auf Verbindung (en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, worin bedeuten : R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CH2)0-R12, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, CO-(C1-C8)-Alkyl,-CO-(CH2) o-R12 COCH=CH (R13), COCC (R14), CO-(C1-C4)-alkyl-S (O) p-(C1-C4)-alkYl, CO (C (R15) (R16)) qN (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) rCON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) sO (R25) ; oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi-oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterozyklische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (C1-C6)-Alkyl, O- (C1-C8)-Alkyl, (Co- C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), Hydroxy, COO (R29), N (R30) CO (C1-C6)-Alkyl, N (R31) (R32) oder S02CH3, wobei bevorzugt R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten und R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom bevorzugt keinen Morpholino-Rest darstellen ; o 0, 1, 2, 3, 4 ; p 0, 1, 2 ; q, r, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, bevorzugt sind q, s unabhängig voneinander 1, 2, 3 und r 0, 1, 2, 3 ; R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, 0- (C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl ; R18 H, (C1-C6)-Alkyl, CO (C1-C6)-Alkyl, CO (R33) ; R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, weicher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; R33 ein 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R12 OH, 3-12 gliedriger mono-, bi-oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Ci, CF3, CN, Oxo, O-(C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, O- (Co-C8)-Alkylen-Aryl, N (R34) (R35), COCH=CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (Ci- C6)-Alkyl, COCOO (C1-C6)-Alkyl, COO (R40) und S (O) u (R41) enthalten kann, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform der Substituent O-(C1- C6)-Alkyl ausgenommen ist, wenn der 3-12 gliedrige Ring Phenyl bedeutet ; t 0, 1, 2, 3, 4 ; u 0, 1, 2 ; R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, weicher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann ; R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Ci, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)- Alkyl substituiert sein kann ; R40 H, (Ci-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Co-C8)-Alkylen-Aryl ; R41 (C1-C6)-Alkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R3 H, (Ci-C6)-Alkyl ; R4, R5 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO(C1- C6)-Alkyl ; R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo ; n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2, bevorzugt ist m 0, 1, 2 und n 1 ; A, B, D, G unabhängig voneinander N, C (R42) ; R42 H, F, Ci, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Co-C2)-Alkylen-Aryl, O- (Co-C2)-Alkylen-Aryl, N (R43) (R44), S02-CH3, COO- (Ci-C6)-Alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO2 (R50), CO (R51) R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl ; R10 H, (C1-C8)-Alkyl ; X N (R52), O, eine Bindung, C=C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) 0 ; R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl E 3-8 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Ci, CF3, N02, OH, CN, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (Co-C8)-Alkylen-Aryl, O- (Co-C8)-Alkylen-Aryl, N (R57) (R58), S02-CH3, COO- (C1-C6)-Alkyl, CON (R59) (R60), N (R61) CO (R62), N (R63) SO2 (R64), CO (R65) tragen und mono-oder bicyclisch sein kann, bevorzugt weist die Gruppe E in ortho-Position zum Anknüpfungspunkt von X keinen Substituenten aus der Gruppe (Co-Cs)-Alkylen-Aryl, O- (Co-C8)-Alkylen-Aryl und N (R57) (R58), worin R57 und R58 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-6 gliedrigen Ring bilden, auf ; besonders bevorzugt ist E monocyclisch ; R57, R58, R59, R60, R61, R63 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann, wobei R59 und R60 bevorzugt nicht gleichzeitig H sind ; R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl ; K eine Bindung, O, CH20, N (R66), (C (R69) (R70)) v, C---C, OCH2, CON (R68), bevorzugt eine Bindung, O, CH20, ((CR69) (R70)) v, C-C, N (R66) ; v 1, 2 ; R66, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, ein 3 bis 10- gliedriger mono-, bi-oder spirocyclischer Ring, weicher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Ci, Br, CF3, NO2, CN, (Ci-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy- (Ci-C4)-alkyl, (Co-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), Hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (Ci-C6)-Alkyl, N (R76) (R77) oder SOTCHS, bevorzugt ist R11 nicht COO (R74) ; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C (R42) bedeuten und die Gesamtzahl der Stickstoffatome in diesem Ring 0-2, bevorzugt 0 oder 1 beträgt.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin n 1 und m 1 oder 2 bedeuten.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C (R42) bedeuten und die Gesamtzahl der Stickstoffatome in diesem Ring 0-2, bevorzugt 0 oder 1 beträgt ; n 1 und m 1 oder 2 bedeuten.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, worin bedeuten : R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl,-(CR78R79) o-R12, (C1-C4)- Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, CO- (Ci-C8)-Alkyl,-CO- (CH2) o-R12, CO-Aryloxy- (C1-C4)-alkyl, COCH=CH (R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) qN (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) rCON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) sO (R25) ; oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi-oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (Ci-C6)-Alkyl, O- (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen- aryl, Oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), Hydroxy, COO (R29), N (R30) CO (C1- C6)-Alkyl, N (R31) (R32) oder SO2CH3 ; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CR78R79) o-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(Cl-C4)-alkyl, CO-(C1-C8)-Alkyl,-CO- (CH2) o-R12, COCH=CH (R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) qN (R17) (R18), CO (C (R23) (R24)) sO (R25) ; oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-oder bicyclischen Ring weicher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (C1-C6)-Alkyl, O- (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (Co-C2)- Alkylen-Aryl, Oxo, CO (R26), Hydroxy, N (R31) (R32) oder S02CH3 ; besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl,- (CR78R79)o-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, CO-(C1-C8)-Alkyl, -CO- (CH2) o-R12, CO (C (R15) (R16)) qN (R17) (R18), oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, Oxo, CO (R26), Hydroxy, N (R31) (R32) ; o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; bevorzugt 0, 1, 2, 3, 4 ; besonders bevorzugt 0, 1, 2, 3 ; q, r unabhängig voneinander 1, 2, 3 ; bevorzugt ist q 1 oder 2 ; s 0, 1, 2, 3, 4 ; bevorzugt 0, 1, 2, 3 ; besonders bevorzugt 0, 1, 2 ; R13, R14 unabhängig voneinander einen Phenylring, der 0-1 Stickstoffatome enthalten kann ; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl ; R18 H, (C1-C6)-Alkyl, CO (C1-C6)-Alkyl, CO (R33) ; bevorzugt H, (Ci-C6)-Alkyl, CO (C1-C6)-Alkyl ; besonders bevorzugt H, (C1-C6)-Alkyl ; oder R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, weicher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; bevorzugt ist der Ring Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Morpholin ; R33 ein 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und mit F, Ci, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R12 OH, 0- (C1-C6)-Alkyl, 0- (Co-C8)-Alkylen-aryl, CN, S-(C1-C6)-Alkyl, COO (R80), CON (R81) (R82), 3-12 gliedriger mono-, bi-oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Ci, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O- (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl, 0- (Co-C8)-Alkylen-Aryl, (CO-C8)-Alkylen- aryl, N (R34) (R35), COCH=CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C1-C6)-Alkyl, COCOO (C1-C6)-Alkyl, COO (R40), S (O) u (R41) enthalten kann ; bevorzugt OH, O- (C1-C6)-Alkyl, O- (Co-C8)-Alkylen-aryl, CN, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)- alkyl, (Ci-C6)-Alkyl, (Co-C2)-Alkylen-aryl, N (R34) (R35), CO (C1-C6)-Alkyl enthalten kann ; besonders bevorzugt OH, O-(C1-C6)-Alkyl, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, Oxo, (C1-C6)-Alkyl, CO (C1-C6)-Alkyl enthalten kann ; t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; u 0, 1, 2 ; bevorzugt 0 oder 2 ; besonders bevorzugt 2 ; R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann ; R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)- Alkyl substituiert sein kann ; R40 H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Co-C8)-Alkylen-aryl ; R41 (C1-C6)-Alkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R78, R79 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy- (C1-C4)-Alkyl, OH, (C1- C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl ; R80, R81 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R3 H, (C1-C6)-Alkyl ; bevorzugt H ; R4, R5 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO(C1- C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl ; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C6)- Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO(C1-C6)-Alkyl ; besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, OH, O-(C1-C6)-Alkyl ; R6, R7, R8, R9 H ; oder R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo ; bevorzugt sind R6, R7, R8, R9 H ; n 1 m 1 oder 2 ; bevorzugt 1 ; A, B, D, G unabhängig voneinander N, C (R42) ; oder die Gruppen A und B oder D und G sind jeweils C (R42) und bilden gemeinsam eine ortho-Phenyleneinheit, so dass sich insgesamt ein 1, 4- bisubstituiertes Naphthalinsystem ergibt ; bevorzugt sind B N, C (R42) ; und A, D, G C (R42) ; besonders bevorzugt sind A, B, D, G C (R42) ; R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, 0- O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S- (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (Co-C8)-Alkylen-Aryl, O- (Co-C8)-Alkylen-Aryl, N (R43) (R44), S02-CH3, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), CO (R51),- (CR84R85) x-O (R86) ; bevorzugt H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, SO2-CH3, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), CO (R51), -(CR84R85)x-O (R86) ; besonders bevorzugt H, F, Ci, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, - (CR84R85) x-O (R86) ; R43, R44, R45, R46, R47 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, weicher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl ; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R84, R85 H ; R86 H, (C1-C6)-Alkyl ; x 0, 1, 2 ; bevorzugt 0, 1 ; besonders bevorzugt 1 ; R10 H, (Ci-C8)-Alkyl ; X N (R52), eine Bindung, C=C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) 0, C=C, CH2-CH2, YCH2 ; bevorzugt N (R52), eine Bindung, C=C, C (R53) (R54), CH2-CH2 ; besonders bevorzugt eine Bindung, C=C, C (R53) (R54), CH2-CH2 ; Y O, S, N (R89) ; R89 H, (C1-C8)-Alkyl ; R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-Cs)-Alkyl E 3-8 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1- C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O- (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (Co-C8)-Alkylen- aryl, O- (Co-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N (R57) (R58), SO2-CH3, N (R61) CO (R62), N (R63) SO2 (R64), CO (R65) tragen und mono-oder bicyclisch sein kann ; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O-(C0-C8)- Alkylen-Aryl, S-Aryl, N (R57) (R58), S02-CH3, N (R61) CO (R62), CO (R65) tragen und mono-oder bicyclisch sein kann ; besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N (R57) (R58), S02-CH3, CO (R65) tragen kann z. B. ist E ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, O-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N (R57) (R58), S02-CH3, CO (R65) tragen können ; bevorzugt die optional die vorstehend genannten Substituenten tragen können ; R57, R58, R61, R63 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl ; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; K eine Bindung, O, OCH2, CH20, S, SO, SO2, N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v, CO, C=C, C-C, SCH2, S02CH2 ; bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH20, N (R66), CON (R68), (C (R69) (R70))v, CO, C=-C, SCH2 ; besonders bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH20, CON (R68), (C (R69) (R70)) v, CO, C_C ; v 1, 2, 3, 4 ; bevorzugt 1, 2, 3 ; besonders bevorzugt 1, 2 ; R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-.

Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri-oder spirocyclischer Ring, weicher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), Hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C1-C6)- Alkyl, N (R76) (R77) oder SO2CH3 ; bevorzugt (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri-oder spirocyclischer Ring, weicher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, O- (C1-C8)-Alkyl, (Co-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), Hydroxy, N (R75) CO (C1-C6)-Alkyl, N (R76) (R77) oder SO2CH3 ; besonders bevorzugt (Ci-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, welcher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Ci, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), N (R75) CO (C1-C6)-Alkyl, oder SO2CH3 ; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (d-Ce)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; oder deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten A, B, G und D in Formel I CH oder : Wenn E 1, 4-Phenylen bedeutet, haben A, B, G und D des Weiteren bevorzugt die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführten Bedeutungen : Tabelle l : A B G D N CH CH CH CH N CH CH C-CI N CH CH C-F CH C-F CH CH CH C-F CH CH C-F CH CH CH CH CH CF CH C-Br CH CH CH CH C-Br CH CH C-Cl CH CH CH CH C-Cl CH CH CH C-CN CH CH CH CH C-CN CH CH C-CH3 CH CH CH CH C-CH3 CH CH C-CF3 CH CH CH CH C-CF3 CH CH CH CH20H CH C-F CH C-F CH C-F C-F CH CH CH C-F C-F CH CH C-F C-CI CH CH C-Cl C-CN CH C-CH3 C-Cl CH CH N CH C-CH3 CH C-CH3 CH N CH N CH3 CH N- Wenn E {) bedeutet, haben A, B, G und D des Weiteren bevorzugt die in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführten Bedeutungen : Tabelle 11 : A B G D CH C-CH3 CH CH CH C-F CH CH CH CH C-CH3 CH CH CH C-F CH CH N CH CH CH CH CH N C-F CH C-F CH N- Wenn E bedeutet, haben A, B, G und D des Weiteren bevorzugt die in der nachfolgenden Tabelle III aufgeführten Bedeutungen : Tabelle III : A B G D CH CH C-F CH CH N CH CH CH CH CH N In Tabelle IV sind weitere bevorzugte Kombinationen für E und A, B, G und D aufgeführt.

Tabelle IV : E A B G D /-\ CH C-F CH CH - COCH CH C-F CH CH C-F CH CH 0 CH C-F CH CH S CH CF CH CH l H CH CF CH CH NH2 No2 CH C-F CH CH CH C-F CH CH ci ci ci CH C-F CH CH H3CO Hs, CO F F CH C-F CH CH F F CH C-F CH CH F ci CH C-F CH CH /v CH C-F CH CH of CH C-F CH CH r CH C-F CH CH N IF-\ CH C-F CH CH s Die Reste R11, K, X und E in Formel I haben in einer besonders bevorzugten Ausführungsform eine der folgenden Bedeutungen : R11 ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : n-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, iso-Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohex- (1)-enyl, Phenyl, p-Fluorophenyl, p-Chlorophenyl, p-Bromophenyl, p-Tolyl, p- Methoxyphenyl, p-Trifluoromethylphenyl, p-Methylthiophenyl, o-Fluorophenyl, o- Chlorophenyl, o-Cyanophenyl, m-Fluorophenyl, 2, 4-Difluorophenyl, 3-Fluoro-4- methylphenyl, 2-Nitro-4-methylphenyl, 2-Amino-4-methylphenyl, K ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : - O-, Bindung, C=C, CH2, CH20, CONH, OCH2, CO, SCH2 und (CH2) 20.

X ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bindung, NH und CH2.

E ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : Bevorzugte Kombinationen von R11, K, X und E sind im Folgenden aufgeführt : Wenn K und X jeweils eine Bindung bedeuten, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden Bedeutungen : Wenn E 1, 4-Phenylen ist, ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : Cyclohexyl, p-Tolyl, p-Fluorophenyl, o-Fluorophenyl, p-Methoxyphenyl, p- Chlorophenyl, o-Chlorophenyl, 2, 4-Difluorophenyl, 3-Fluoro-4-methylphenyl, o- Cyanophenyl, 0- Wenn E {) ist, R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : p-Chlorophenyl, p-Tolyl, p-Fluorophenyl, p-Methoxyphenyl, p- Trifluoromethylphenyl, o-Fluorophenyl, Phenyl und In Tabelle V sind weitere Kombinationen von E und R11 aufgeführt, für den Fall, dass K und X jeweils eine Bindung bedeuten : Tabelle V : R11 E p-Chlorophenyl 1, 4-Cyclohexylen 2-Nitro-4-methylphenyl 0 p-Chlorophenyl p-Bromophenyl - N N- U p-Fluorophenyl p-Chlorophenyl - NON \=N'- --N p-Tolyl \ N ! N N n-butyl \ N p-Chlorophenyl N ! N N --- N S \=N'-' N p-Methylthiophenyl s 2-Amino-4-methylphenyl 0 Wenn K-O-ist und X eine Bindung, NH oder CH2 bedeutet, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden Bedeutungen : Wenn E 1, 4-Phenylen ist, ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : Phenyl, Cyclopentyl, n-Butyl, iso-Butyl, iso-Pentyl, 2, 4-Difluorophenyl und p- Fluorophenyl. In Tabelle Vl sind weitere Kombinationen von E und R11 aufgeführt, für den Fall, dass K -O- ist und X eine Bindung, NH oder CH2 bedeutet : Tabelle VI : R11 Phenyl- N Cyclopentyl N/ Phenyl 0 n-Butyl-9- F n-Butyl < -- N Wenn K C=C ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden Bedeutungen : "CH2 Wenn E o ist, ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : Phenyl, p-Fluorophenyl und p-Chlorophenyl. Wenn K CH2 ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden in Tabelle Vil angegebenen Bedeutungen : Tabelle VII : R11 E Phenyl 1, 4-Phenylen /1, 4-Phenylen r" cl N\N p-Chlorophenyl 0 Wenn K CH2O ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden Bedeutungen : Wenn E 1, 4-Phenylen ist, ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : Phenyl, Cyclopropyl und Cyclohexyl.

Wenn K CONH ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden in Tabelle VIII angegebenen Bedeutungen : Tabelle VIII : R11 E Cyclopentyl 1, 4-Phenylen Cyclohex- (1)-enyl 1, 4-Phenylen Cyclopentyl ; + F F Wenn K OCH2 ist und X eine Bindung ist, haben E und R11 besonders bevorzugt die folgenden in Tabelle IX angegebenen Bedeutungen : Tabelle IX : R11 E o-Chlorophenyl 0 p-Tolyl 1, 4-Phenylen n-Propyl 1, 4-Phenylen Cyclobutyl 1, 4-Phenylen Des Weiteren sind zusätzlich zu den vorstehend genannten Kombinationen die folgenden in Tabelle X aufgeführten Kombinationen von R11, K und E besonders bevorzugt, wobei X ganz besonders bevorzugt eine Bindung ist : Tabelle X : R11 K E o-Fluorophenyl Cozy 0 Cl 1, 4-Phenylen Phenyl S 2 Cyclopropyl (CH2) 20--9- F Die Verbindungen der Formel I sind in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform Verbindungen der Formel la worin die Reste R1, R2, R10, R11, R42, und Gruppen X, E, K die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und R42'wie R42 definiert ist, wobei R42 und R42'in den Verbindungen der Formel la gleich oder verschieden sein können, oder deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weisen die Reste R1, R2, R10, R11, R42, R42'und Gruppen X, E, K die folgenden Bedeutungen auf : R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl,-(CR78R79) o-R12, (C1-C4)- Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi-oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (C1-C6)-Alkyl, 0- (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (CO-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), Hydroxy, N (R31) (R32) oder S02CH3 ; wobei R und R2 nicht beide gleichzeitig CO (R26) sind, bevorzugt H, (C1-C8)-Alkyl,-(CR78R79) o-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-oder bicyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, Oxo, CO (R26), Hydroxy, N (R31) (R32) ; o 0, 1, 2, 3, 4, bevorzugt 0, 1, 2, 3 ; q 1, 2, 3, bevorzugt 1 oder 2 ; s 0, 1, 2 ; R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl ; oder R17 und R18, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann, bevorzugt ist der Ring ein Pyrrolidin-, Piperidin-, N-Methylpiperazin-, Morpholinring ; R12 OH, O- (C1-C6)-Alkyl, O- (Co-C2)-Alkylen-aryl, CN, S- (C1-C6)-Alkyl, 3-12 gliedriger mono-, bi-oder spirocyclischer Ring, der 1 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, CF3, CN, Oxo, (C1-C6)-Alkyl, (Co-C2)- Alkylen-aryl, N (R34) (R35), COO (R40), CO (C1-C6)-Alkyl enthalten kann, bevorzugt OH, O-(C1-C6)-Alkyl, 3-10 gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, der 1-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, Oxo, (C1-C6)- Alkyl, CO (C1-C6)-Alkyl enthalten kann ; R34, R35 unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl ; R40 H, (C1-C6)-Alkyl, (Co-C2)-Alkylen-aryl ; R78, R79 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy- (C1-C4)-Alkyl, OH, (C1- C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl ; R42, R42'unabhängig voneinander H, F, Ci, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl ; R10 H, (C1-C8)-Alkyl ; X N (R52), eine Bindung, C=C, C (R53) (R54), CH2CH2 ; R52, R53, R54 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl E 5-7 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Ci, Br, CF3, OH, CN, OCF3, NO2, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl, S02-CH3, CO (R65) tragen kann ; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe, H, F, Ci, Br, OH, CF3, N02, OCF3, O-(C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N (R57) (R58), SO2-CH3, CO (R65) tragen kann z. B. ist E ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N (R57) (R58), S02-CH3, CO (R65) tragen können ; bevorzugt die optional die vorstehend genannten Substituenten tragen können ; R65 H, (C1-C8)-Alkyl ; K eine Bindung, O, OCH2, CH20, S, S02, N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70))v, CO, C=C, SCH2, S02CH2 ; bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH20, CON (R68), (C (R69) (R70)) v, besonders bevorzugt CH2, CO, C-C ; v 1, 2, 3, bevorzugt 1, 2 ; R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R11 (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri-oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Ci, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, Oxo, CO (R71), Hydroxy, N (R75) CO (Ci- C6)-Alkyl, oder SO2CH3 ; bevorzugt (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10- gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, weicher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Ci, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), N (R75) CO (C1-C6)-Alkyl, oder SO2CH3 ; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel la, worin X CH2CH2, N (R52), CH2, OCH2, SCH2, CH=CH, bevorzugt CH2CH2, CH=CH bedeutet ; E I\ N / 1 7--1 r" [rr fTY- N IC",-0 s 3bevorzugt bedeutet I \ I /iN K eine Bindung, O oder C (R69) (R70) bedeutet ; und die übrigen Symbole R1, R2, R10, R11, R42, R42', R52, R69 und R70 die vorstehend bezüglich der Definition der Reste der Verbindung der Formel la angegebenen Bedeutungen aufweisen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel la worin X N (R52), bevorzugt NH, oder C (R53) (R54) bedeutet ; E ry ry r zu bevorzugt I/I oder I/bedeutet ; N K eine Bindung, O oder C (R69) (R70), bevorzugt 0 bedeutet ; bevorzugt O und die übrigen Symbole R1, R2, R10, R11, R42, R42', R52, R53, R54, R69 und R70 die vorstehend bezüglich der Definition der Reste der Verbindung der Formel la angegebenen Bedeutungen aufweisen.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I Verbindungen der Formel lb worin die Reste R1, R2, R10 und R11 und die Gruppen E und D die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen oder deren N-Oxide sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Reste R1, R2, R10 und R11 die Gruppen E und D die folgenden Bedeutungen auf : R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl,-(CR78R79) o-R12, (C1-C4)- Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, CO-(C1-C8)-Alkyl,-CO-(CH2) o-R12 CO-Aryloxy- (C1-C4)-alkyl, COCH=CH (R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) qN (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) rCON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) sO (R25) ; oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi-oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (C1-C6)-Alkyl, 0- (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C2)-Alkylen- aryl, Oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), Hydroxy, COO (R29), N (R30) CO (C1- C6)-Alkyl, N (R31) (R32) oder S02CHs, wobei R1 und R2 nicht beide gleichzeitig CO (R26) sind ; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CR78R79) o-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, CO-(C1-C8)-Alkyl,-CO- (CH2) o-R12, COCH=CH (R13), COCC (R14), CO (C (R15) (R16)) qN (R17) (R18), CO (C (R23) (R24)) sO (R25) ; oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-oder bicyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, CF3, (C1-C6)-Alkyl, 0- (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (CO-C2)- Alkylen-Aryl, Oxo, Hydroxy, N (R31) (R32) oder SO2CH3, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig CO- (C1-C8)-Alkyl sind ; besonders bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl,- (CR78R79) o-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, CO-(C1-C8)-Alkyl,-CO- (CH2) o-R12, CO (C (R15) (R16)) qN (R17) (R18), oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-oder bicyclischen Ring weicher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (C1- C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Oxo, CO (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy, N (R31) (R32), wobei R1 und R2 nicht beide gleichzeitig CO (C1-C8)-Alkyl sind ; o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; bevorzugt 0, 1, 2, 3, 4 ; besonders bevorzugt 0, 1, 2, 3 ; q, r unabhängig voneinander 1, 2, 3 ; bevorzugt ist q 1 oder 2 ; s 0, 1, 2, 3, 4 ; bevorzugt 0, 1, 2, 3 ; besonders bevorzugt 0, 1, 2 ; R13, R14 unabhängig voneinander einen Phenylring, der 0-1 Stickstoffatome enthalten kann ; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl ; R18 H, (C1-C6)-Alkyl, CO (C1-C6)-Alkyl, CO (R33) ; bevorzugt H, (C1-C6)-Alkyl, CO (Cj-C6)-Alkyl ; besonders bevorzugt H, (C1-C6)-Alkyl ; oder R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (Ci-Ce)- Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann ; bevorzugt ist der Ring Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin, Morpholin ; R33 ein 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R12 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, CN, S-(C1-C6)Alkyl, COO (R80), CON (R81) (R82), 3-12 gliedriger mono-, bi-oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Ci, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, (C0-C8)-Alkylen- aryl, N (R34) (R35), COCH=CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C1-C6)-Alkyl, COCOO (C1-C6)-Alkyl, COO (R40), S (O) u (R41) enthalten kann ; bevorzugt OH, O- (C1-C6)-Alkyl, O- (Co-C8)-Alkylen-aryl, CN, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-3 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, CN, Oxo, O- (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)- alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (Co-C2)-Alkylen-aryl, N (R34) (R35), CO (C1-C6)-Alkyl enthalten kann ; besonders bevorzugt OH, O-(C1-C6)-Alkyl, 3-10 gliedriger mono-, oder bicyclischer Ring, der 1-2 Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-10 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, OH, Oxo, (C1-C6)-Alkyl, CO (C1-C6)-Alkyl enthalten kann ; t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ; u 0, 1, 2 ; bevorzugt 0 oder 2 ; besonders bevorzugt 2 ; R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann ; R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)- Alkyl substituiert sein kann ; R40 H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (Co-C8)-Alkylen-aryl ; R41 (C1-C6)-Alkyl, 5-10 gliedrige aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann ; R78, R79 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Hydroxy- (C1-C4)-Alkyl, OH, (C1- C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl ; R80, R81 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R10 H, (C1-C8)-Alkyl ; E 3-8 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Ci, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1- C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O- (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (Co-C8)-Alkylen- aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-aryl, S-Aryl, N (R57) (R58), S02-CH3, N (R61) CO (R62), N (R63) SO2 (R64), CO (R65) tragen und mono-oder bicyclisch sein kann ; bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-3 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, S- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, O- (Co-C8)- Alkylen-Aryl, S-Aryl, N (R57) (R58), SO2-CH3, N (R61) CO (R62), CO (R65) tragen und mono-oder bicyclisch sein kann ; besonders bevorzugt 5-7 gliedrige bivalente carbo-oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-2 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Ci, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N (R57) (R58), SO2-CH3, CO (R65) tragen kann z. B. ist E ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N (R57) (R58), S02-CH3, CO (R65) tragen können ; bevorzugt die optional die vorstehend genannten Substituenten tragen können ; R57, R58, R61, R63 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl ; bevorzugt unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; K eine Bindung, O, OCH2, CH20, S, SO, SO2, N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v, CO, C=C, C-C, SCH2, S02CH2 ; bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH20, N (R66), CON (R68), (C (R69) (R70))v, CO, C=C, SCH2 ; besonders bevorzugt eine Bindung, O, OCH2, CH20, CON (R68), (C (R69) (R70))v, CO, C_C ; v 1, 2, 3, 4 ; bevorzugt 1, 2, 3 ; besonders bevorzugt 1, 2 ; R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- ; tri-oder spirocyclischer Ring, weicher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, Hydroxy- (C1-C4)-alkyl, (Co-C8)-Alkylen-aryl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), Hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C1-C6)- Alkyl, N (R76) (R77) oder SO2CH3 SCF3 ; bevorzugt (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi-, tri-oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Ci, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, O- (C1-C8)-Alkyl, (Co-C2)-Alkylen-aryl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), Hydroxy, N (R75) CO (C1-C6)-Alkyl, N (R76) (R77) oder S02CH3 ; besonders bevorzugt (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-oder bicyclischer Ring, weicher 0 bis 2 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Ci, Br, CF3, CN, (C1-C6)-Alkyl, 0- (C1-C8)-Alkyl, Oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), N (R75) CO (C1-C6)-Alkyl, oder S02CH3 ; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl ; oder R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, weicher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N- (C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel lb worin X eine Bindung bedeutet, E , Z,- , ! !' O S N N-N S - N- N N j N N \ l I i i S N oder \ bedeutet, wobei 5 N-0 die vorstehend genannten Gruppen optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, OCF3, O- (Ci-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N (R57) (R58), SO2- CH3, CO (R65) tragen können ; bevorzugt bedeutet E worin die Gruppen die vorstehend genannten Substituenten tragen können ; K eine Bindung bedeutet ; und die übrigen Reste R1, R2, R10 und R11 und die Gruppe D die vorstehend bezüglich der Definition der Reste der Verbindung der Formel lb angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Besonders bevorzugt ist R11 in den vorstehend genannten Verbindungen der Formel lb ein substituiertes mono-oder bicyclisches Ringsystem mit 5-10 Gliedern, das 0-3 Heteroatome, insbesondere N, O und/oder S, aufweisen kann, besonders bevorzugt Phenyl mit 0-1 N-Atom, Cyclohexyl oder ein bicyclisches System mit 8-10 Gliedern und 1-2 Heteroatomen, insbesondere N, O und/oder S.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel lb worin X eine Bindung bedeutet ; E \ \ IV \ O /I/I , /, zu S XN 3 oder ~ bedeutet, t wobei die vorstehend genannten Gruppen optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, N (R57) (R58), S02CHs und CO (R65) tragen können ; bevorzugt worin die Gruppen die vorstehend genannten Substituenten tragen können ; K CH2, CH2CH2, O, CH20, OCH2, CON (R68), N (R67) CO, S, S02, SCH2, SO2, S02CH2, CO oder eine Dreifachbindung ; bevorzugt CH2, O, CH20, OCH2, CON (R68), SCH2, CO oder eine Dreifachbindung ; und die übrigen Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R67 und R68 und die Gruppe D die vorstehend bezüglich der Definition der Reste der Verbindung der Formel lb angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0, 3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0, 3 mg bis 1, 0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann.

Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0, 1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisfor- mulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1, 0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist.

Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0, 05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindun- gen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit ; oder als eine Öl-in-Wasser-oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen.

Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0, 1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeidosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor.

Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0, 1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0, 5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.

Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z. B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als MCH Antagonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.

Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkern und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.

Als weitere pharmakologisch wirksame Substanzen sind insbesondere geeignet : Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.

Geeignete Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. LantusE oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6, 221, 633), Amylin, GLP-1-und GLP-2- Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z. B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z. B. HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR-und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501, Gl 262570, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734. 4 beschrieben verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z. B. US 6, 245, 744 oder US 6, 221, 897), wie z. B. HMR 1741, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. JTT-705, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6, 342, 512), wie z. B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimibe, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein (a) antagonist, wie z. B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3, 4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy] phenyl] methyl]- 2, 4-thiazolidindion, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem a-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice"Asakawa, A, et al., M. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Naphthalin-1-sulfonsäure {4- [ (4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}- amid ; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z. B. 1-Amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro- naphthalin-2-carbonsäure [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2, 3, 3a, 4, 6, 7-hexahydro- pyrazol [4, 3-c] pyridin-5-yl)-1- (4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid ; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z. B. 1- (2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1, 5] naphthyridin-4-yl- harnstoff ; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1- (4, 4-dimethyl- 1, 4, 6, 7-tetrahydro-imidazo [4, 5-c] pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/ 63208)) ; TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z. B. [2-Methyl-9- (2, 4, 6-trimethyl-phenyl)- 9H-1, 3, 9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z. B.

Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z. B. 1- (4-Chloro-3- methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2, 3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]- ethanol ; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-A Agonisten (z. B. {2- [4- (4-Chloro-2, 5-dimethoxy-phenyl)-5- (2- cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5, 7-dimethyl-indol-1-yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)) ; Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z. B.

Dexfenfluramine), gemischte Sertonin-und noradrenerge Verbindungen (z. B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z. B. 1- (3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z. B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic acid ter-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z. B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2-oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z. B. Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena, Marina ; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z. B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z. B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin ; siehe z. B."Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier ; Gomez- Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin oder die mono-und bisdemethylierten Wirkmetabolite von Sibutramin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z. B. Carob/Caromax (Zunft H J ; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caroma) C kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax@. Caromaxe kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z. B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.

Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive Wirkstoffe sind Betablocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer wie z. B.

Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Rampril, Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann verwiesen werden auf Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.

Beispiele Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet : Biologisches Prüfmodell : Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach 17stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht.

In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen. Tabelle 1 : Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums behandelter im Vergleich zu Kontrolltieren. Beispiel Orale Anzahl der Anzahl der Reduktion des Dosis Tiere/Tiere/kumulierten Kumulierter Kumulierter Milchkonsums [mg/kg] Milchkonsum Milchkonsum in % der der der Kontrolltiere Kontrolle behandelten Tiere N/ [mL] N/[mL] Beispiel 4 30 5/3, 55 5/1, 76 50 Beispiel 13 30 5/3, 70 5/1, 34 64 VERSUCHSBESCHREIBUNG Funktionelle Messungen zur Ermittlung von IC50-Werten Die Klonierung der cDNA für den humanen MCH-Rezeptor, Herstellung einer rekombinanten HEK293-Zellinie, welche den humanen MCH-Rezeptor exprimiert, sowie funktionelle Messungen mit der rekombinanten Zellinie erfolgten sinngemäß wie von Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001) beschrieben. Im Unterschied zur Literaturstelle wurde jedoch für die Konstruktion des Expressionsvektors das Plasmid pEAK8 der Fa. EDGE Biosystems (USA) verwendet. Als Wirt für die Transfektion diente eine transformierte HEK-Zellinie namens"PEAK Stable Cells" (ebenfalls von EDGE Biosystems). Die funktionellen Messungen des zelluläre Calciumflusses nach Agonistenzugabe (MCH) in Gegenwart von erfindungsgemäßem Ligand erfolgten mit Hilfe des FLIPR-Gerätes der Fa. Molecular Devices (USA), unter Verwendung von Vorschriften des Geräteherstellers.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können mit Hilfe von im Prinzip bekannten Reaktionen hergestellt werden. Beispielsweise wurden die Verbindungen nach folgenden allgemeinen Reaktionsschemata erhalten. 2 Ç C R ; R H2, Pd (OH) 2 R K2C03, DMF Methode B Methode C F zN zNß NR R N R1 R2 NR1 R2 A R1 = H Alkyl-X, NaH Methode F R1 = Alkyl (für R2 = Ac, Boc) R R2=Ac _ NaOH CDI, Z-NR1R2 R2 = H Methode D A ..--N-- Methode A R4 0 R2 = Boc TFA R2 = H L Methode G R H NR1R2 R3COOH, TOTU Nt SNR1R2 A R3 v-\ Methode E 3 O R2 R'TIR N NHR1 R2TCOOTUO Nt N9NHR N--N TOTU N-Ö-N Methode E O 0 0 Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf weiteren Wegen erhalten werden, die im folgenden Schema beispielhaft skizziert sind. (L = Linker) 1) I \ L /OH HO y HO/O \ Methode 1 R3, 0 0 A N Methoi le H H 1) 13Ly011 R ici I x Methoden A, E 0 N , NRi Rz Methoden 0 H R L N R oder 0 R Methoden J R'SNR1R2 R'-D-NR1R2 =. ° N- O \ \.. JN wNt/R3COCI _ O \ N R'I/ H Methode Q O I \ H H2N R3'_N/ H H O 0 R HNR1 R2 0 Ni R) 4N Methode N R'Nl R"R" R" R1 NR H R r _N R2 R r 1 N N/9 o=CR2R3 R3 O / R) 4N Methoden N, M, K R'Nl run R" Wieder andere Beispiele wurden erhalten wie im folgenden Schema angedeutet. R O R 0 N2 R 1 Rl R N5 x HNR1 R2 N, Rl Methode L 1) Nu-R/9NR1R2 0 2) MOH O N- Methoden P X<J 3) A, Methoden E N (M = Metall Nu-= Nukleophil) R R R/'NRiR2 O R N O \ N-j R I/ Methode R/ N Methode R N Nu R" Beschreibungen der verwendeten allgemeinen Methoden finden sich exemplarisch an folgenden Stellen beschrieben : Methode A, B und C im Beispiel 1 ; Methode D im Beispiel 2 ; Methode E im Beispiel 3 ; Methode E-a im Beispiel 275 ; Methode E-b im Beispiel 286 ; Methode F im Beispiel 4 ; Methode F-a im Beispiel 264 ; Methode G im Beispiel 15 ; Methode H im Beispiel 237 ; Methode H-a im Beispiel 298 ; Methode I im Beispiel 238 ; Methode J im Beispiel 245 ; Methode J-a im Beispiel 297 ; Methode K im Beispiel 250 ; Methode L im Beispiel 254 ; Methode M im Beispiel 274 ; Methode N im Beispiel 277 ; Methode O im Beispiel 279 ; Methode O-a im Beispiel 292 ; Methode O-b im Beispiel 280 ; Methode P im Beispiel 285 ; Methode Q im Beispiel 290 ; Methode R im Beispiel 309.

Allgemeine Erläuterungen a) Zeichenweise der Strukturformeln In den Strukturformeln der gegebenen Beispiele sind zur Übersichtlichkeit nur Nicht- Wasserstoffatome dargestellt.

In den Tabellen 6-13 sind enantiomerenangereicherte Verbindungen durch ein ausgezeichnetes Wasserstoffatom am stereogenen Zentrum gekennzeichnet. Falls nicht ausdrücklich anders vermerkt, sind die gezeigten enantiomerenangereicherten Beispiele am 3-Amino-pyrrolidin-Stereozentrum (R)-konfiguriert. b) Salzformen Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Basen und können mit entsprechend starken Säuren Salze bilden. Insbesondere können die Verbindungen nach HPLC- chromatograpischer Reinigung unter Verwendung eines Trifluoressigsäure enthaltenden Laufmittels als Hydrotrifluoraceatate vorliegen. Diese können durch einfaches Behandeln einer Lösung der Salze z. B. mit Natriumcarbonatlösung in die gezeigten freien Basen überführt werden. c) Einheiten der Charakterisierungsdaten Die Einheit der angegebenen Molekulargewichte ist"g/mol". Beobachtete Peaks im Massenspektrum sind angegeben als ganzzahliger Quotient der molaren Molekülionmasse und der Ladung des Molekülions (m/z).

Beispiel 1 N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid Methode A Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von Carbonyldiimidazol (2, 92 g) in DMF (12 mL) wurde eine Lösung von 4-Phenoxy-anilin (3, 33 g) in DMF (10 mL) getropft. Nach 30 Minuten wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid (3, 80 g) in DMF (10 mL) zugetropft. Die Reaktionslösung wurde zunächst für 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann für 30 Minuten bei 80°C gehalten. Die Mischung wurde in Wasser (600 mL) eingetropft und der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Alternativ kann das Produkt auch mit Ethylacetat extrahiert und nach dem Einengen durch Chromatographie gereinigt werden. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444, 54 (C26H28N403) ; MS (ESI) : 445 (M+H+).

N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid Methode B Eine Suspension von N-Methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid (3, 5 g) und Palladium (II) hydroxid (20% ig auf Kohle ; 0, 9 g) in Ethanol (150 mL) und Ethylacetat (300 mL) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) für 3 Stunden heftig gerührt.

Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 233, 32 (C13H19N30) ; MS (ESI) : 234 (M+H+).

N-Methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid Methode C Eine Suspension von N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid (25, 2 g) und Caesiumcarbonat (57, 6 g) in DMF (300 mL) wurde langsam mit 4-Fluor-nitrobenzol (25, 0 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Alternativ kann das Produkt auch mit Ethylacetat extrahiert und nach dem Einengen durch Chromatographie gereinigt werden. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 263, 30 (C13H17N303) ; MS (ESI) : 264 (M+H+).

Beispiel 2 1- [4- (3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3- (4-phenoxy-phenyl)-harnstoff Methode D Eine Mischung aus N-Methyl-N- (1-4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3- yl)-acetamid (6, 0 g), Ethanol (250 mL), Wasser (60 mL) und Natronlauge (10 M ; 80 mL) wurde für 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wurde abdestilliert und der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Zusätzliches Produkt wurde durch Einengen der organischen Phase und Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9 : 1 mit 1 % Triethylamin) gewonnen. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 402, 50 (C24H26N402) ; MS (ESI) : 403 (M+H+).

Beispiel 3 N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-2-phenyl - acetamid Methode E Eine Lösung von 1- [4- (3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3- (4-phenoxy-phenyl)- harnstoff (402 mg) in DMF (3 mL) wurde bei 0°C mit TOTU (327 mg) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Hünig-Base (130 mg) und dann eine Lösung von Phenylessigsäure (136 mg) in DMF (1 mL) zugesetzt. Nach 12 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 520, 64 (C32H32N403) ; MS (ESI) : 521 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 4 (R)-N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-p yrrolidin-3-yl)-acetamid Nach Methode A wurde (R)-N- [l- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4-Phenoxy-anilin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444, 54 (C26H28N403) ; MS (ESI) : 445 (M+H+).

(R)-N- [l- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid Nach Methode B wurde (R)-N-Methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 233, 32 (C13H19N30) ; MS (ESI) : 234 (M+H+).

(R)-N-Methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid Methode F Eine Suspension von Natriumhydrid (50% ig in Öl ; 0, 25 g) in DMF (50 mL) wurde portionsweise mit (R)-N- [1- (4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid (1, 3 g) versetzt.

Nach beendeter Gasentwicklung wurde lodmethan (0, 82 g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 263, 30 (C13H17N303) ; MS (ESI) : 264 (M+H+).

(R)-N- [1- (4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid Nach Methode C wurde (R)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 249, 27 (C12H15N303) ; MS (ESI) : 250 (M+H+).

Beispiel 5 <BR> <BR> <BR> (S)-N-Methyl-N- (1-4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid Die im Beispiel 4 beschriebene Sequenz wurde auf (S)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid angewendet. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444, 54 (C26H28N403) ; MS (ESI) : 445 (M+H+).

Beispiel 6 <BR> <BR> (R)-1- [4- (3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3- (4-phenoxy-phenyl)-harnstoff Nach Methode D wurde (R)-N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-acetamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 402, 50 (C24H26N402) ; MS (ESI) : 403 (M+H+).

Beispiel 7 (S)-1- [4- (3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3- (4-phenoxy-phenyl)-harnstoff Nach Methode D wurde (S)-N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-acetamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 402, 50 (C24H26N402) ; MS (ESI) : 403 (M+H+).

Beispiel 8 (R)-N- (1- 4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N -methyl- acetamid Nach Methode A wurde (R)-N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4-Cyclopentyloxy-anilin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436, 56 (C25H32N403) ; MS (ESI) : 437 (M+H+).

Analog wurde (S)-N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- N-methyl-acetamid aus (S)-N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid erhalten.

4-Cyclopentyloxy-anilin Eine Mischung von 4-Nitrophenol (63, 7 g), Bromcyclopentan (68, 2 g), Kaliumcarbonat (63, 3 g) und DMF (300 mL) wurde für 24 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 177, 25 (C11H15NO) ; MS (ESI) : 178 (M+H+).

Beispiel 9 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff Nach Methode D wurde N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin- 3-yl)-N-methyl-acetamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 394, 52 (C23H30N402) ; MS (ESI) : 395 (M+H+).

Analog wurden (R)-und (S)-1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin- 1-yl)-phenyl]-harnstoff aus (R)-und (S)-N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]- phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid erhalten.

Beispiel 10 (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-m ethyl- carbaminsäureethylester Zu einer Lösung von 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-harnstoff (20 mg) und Hünig-Base (10 mg) in Dichlormethan (3 mL) wurde Chlorameisensäureethylester (8 mol) getropft. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 466, 59 (C26H34N404) ; MS (ESI) : 467 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 11 1-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrroli din-3-yl)-3-ethyl-1-methyl- harnstoff Zu einer Lösung von 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-harnstoff (20 mg) und Hünig-Base (10 mg) in Dichlormethan (3 mL) wurde Ethylisocyanat (7 mol) getropft. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 465, 60 (C26H35N503) ; MS (ESI) : 466 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 12 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-{3-[methyl-((R)-5-oxo-pyrro lidin-2-ylmethyl)-amino]- pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-harnstoff Zu einer Suspension von 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff (30 mg) und Kaliumcarbonat (20 mg) in DMF (3 mL) wurde (R)-5- Brommethyl-pyrrolidin-2-on (15 mg) gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert, eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 491, 64 (C28H37N503) ; MS (ESI) : 492 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 13 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-<BR> <BR> phenyl}-amid Nach Methode A wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 455, 00 (C25H31CIN402) ; MS (ESI) : 455 (M+H+).

Analog wurden (R)-und (S)-4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl- methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid aus (R)-und (S)-N- [1- (4-Amino-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid erhalten.

Beispiel 14 (R)-[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode A wurde (R)- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 513, 09 (C28H37CIN4O3) ; MS (ESI) : 513 (M+H+).

(R)- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode B wurde (R)-Methyl- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 291, 40 (C16H25N302) ; MS (ESI) : 292 (M+H+).

(R)-Methyl- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode F wurde (R)- [i- (4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert- butylester mit lodmethan alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 321, 38 (C16H23N304) ; MS (ESI) : 322 (M+H+).

(R)- [1- (4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C wurde (R)-Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester mit 4-Fluor- nitrobenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 307, 35 (C15H21N304) ; MS (ESI) : 308 (M+H+).

Beispiel 15 (R)-4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid Methode G Eine Lösung von (R)-[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)piperidin-1-carbonyl]-amino}-p henyl)- pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester (1, 5 g) in Dichlormethan (50 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (6, 67 g) versetzt. Nach 3 Stunden wurden flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Waschen mit Natriumcarbonatlösung wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 412, 97 (C23H29CIN40) ; MS (ESI) : 413 (M+H+).

Beispiel 16 <BR> <BR> 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure (4-{(R)-3-[methyl-(1-methyl-piperidin-3-yl-<BR> <BR> <BR> carbonyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid Nach Methode E wurde (R)-4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure [4- (3- methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid mit 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 538, 14 (C30H40CIN502) ; MS (ESI) : 538 (M+H+).

Beispiel 17 <BR> <BR> 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-l-carbonsäure (4- (R)- {3- [methyl- (2-piperidin-1-yl-acetyl)-<BR> <BR> amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid Nach Methode E wurde (R)-4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure [4- (3- methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid mit Piperidin-1-yl-essigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 538, 14 (C30H40CIN502) ; MS (ESI) : 538 (M+H+).

Beispiel 18 <BR> <BR> 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure (4- (R)- {3- [methyl- (2-oxo-thiazolidin-4-<BR> <BR> carbonyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid Nach Methode E wurde (R)-4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure [4- (3- methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid mit 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 542, 10 (C27H32CIN5O3S0 ; MS (ESI) : 542 (M+H+).

Beispiel 19 (R)-4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure (4- {3- [methyl- (2, 2, 2-trifluor-acetyl)- amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid Nach Methode A wurde (R)- [N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-2, 2, 2-trifluor-N- methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 508, 98 (C25H28CIF3N402) ; MS (ESI) : 509 (M+H+).

(R)- [N- [l- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-2, 2, 2-trifluor-N-methyl-acetamid Nach Methode B wurde (R)-2, 2, 2-Trifluor-N-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 287, 29 (C13H16F3N30) ; MS (ESI) : 288 (M+H+).

(R)-2, 2, 2-Trifluor-N-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid Zu einer Lösung von (R)-Methyl- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin (0, 48 g) in Pyridin (2 mL) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0, 5 mL) getropft. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Zitronensäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 317, 27 (C13H14F3N303) ; MS (ESI) : 318 (M+H+).

(R)-Methyl- [i- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin Eine Lösung von (R)-Methyl- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert- butylester (0, 7 g) in Dichlormethan (5 mL) wurde für 1 Stunde mit Trifluoressigsäure (3 mL) behandelt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Waschen mit Natriumcarbonatlösung wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 221, 26 (C11 H15N302) ; MS (ESI) : 222 (M+H+).

Beispiel 20 <BR> <BR> 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-<BR> <BR> <BR> <BR> phenyl}-methyl-amid Nach Methode F wurde 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl- amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid mit lodmethan umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469, 03 (C26H33CIN402) ; MS (ESI) : 469 (M+H+).

Beispiel 21 <BR> <BR> (R)-4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure (4- {3- [acetyl- (2-diethylamino-ethyl)-<BR> <BR> amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid Nach Methode A wurde (R)-N- [l- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N- (2-diethylamino- ethyl)-acetamid mit 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mitdem Molekulargewicht540, 15 (C30H42CIN502) ; MS (ESI) : 540 (M+H+).

(R)-N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N- (2-diethylamino-ethyl)-acetamid Nach Methode B wurde (R)-N- (2-Diethylamino-ethyl)-N- [1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3- yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 318, 47 (C18H30N40) ; MS (ESI) : 319 (M+H+).

(R)-N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrol idin-3-yl]-acetamid Nach Methode F wurde (R)-N- [1- (4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid mit 2- Chlorethyl-diethylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 348, 45 (C18H28N403) ; MS (ESI) : 349 (M+H+).

Beispiel 22 1- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3- (4-phenoxy-phenyl)-harnstoff Nach Methode A, B und C wurde Dimethyl-pyrrolidin-3-yl-amin mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Phenoxyanilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 416, 53 (C25H28N402) ; MS (ESI) : 417 (M+H+).

Beispiel 23 N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4- isobutoxy-phenyl)- propionamid Nach Methode E wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 2- (4-Isobutoxy-phenyl)-propionsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437, 59 (C26H35N303) ; MS (ESI) : 438 (M+H+).

Beispiel 24 N- (1-t4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-a cetamid Nach Methode A, B und C wurde N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Cyclopentyloxy-anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 422, 53 (C24H30N403) ; MS (ESI) : 423 (M+H+).

In analoger Weise wurden ausgehend von (R)-und (S)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid (R)- und (S)-N- (1-4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-a cetamid erhalten.

Beispiel 25 N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrroli din-3-yl)-N-ethyl-acetamid Nach Methode A, B und C wurde N-Ethyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor- nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Cyclopentyloxy-anilin zur Reaktion gebracht.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 450, 59 (C26H34N403) ; MS (ESI) : 451 (M+H+).

Beispiel 26 <BR> <BR> <BR> 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-3-<BR> <BR> <BR> <BR> methyl-phenyl}-amid Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 1-Fluor-2- methyl-4-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469, 03 (C26H33CIN402) ; MS (ESI) : 469 (M+H+).

Beispiel 27 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-3-<BR> fluor-phenyl}-amid Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 1, 2-Difluor-4- nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 472, 99 (C25H30CIFN402) ; MS (ESI) : 473 (M+H+).

Beispiel 28 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- 2, 6-difluor-phenyl}-amid Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 1, 3, 5-Trifluor- 2-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 490, 99 (C25H29CIF2N402) ; MS (ESI) : 491 (M+H+).

Beispiel 29 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure 4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-2-<BR> methyl-phenyl}-amid Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-2- methyl-1-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469, 03 (C26H33CIN402) ; MS (ESI) : 469 (M+H+).

Beispiel 30 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-2-<BR> fluor-phenyl}-amid Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 2, 4-Difluor-1- nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 472, 99 (C25H30CIFN402) ; MS (ESI) : 473 (M+H+).

Beispiel 31 (R)- [1- (5- { [4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-pyridin-2-yl)- pyrrolidin-3-yl]-<BR> methyl-carbaminsäure tert-butylester Die Synthesesequenz zur Darstellung von (R)-[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1 carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsä ure tert-butylester ausgehend von 2-Chlor-5-nitropyridin statt 4-Fluor-nitrobenzol wurde durchlaufen. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 514, 07 (C27H36CIN503) ; MS (ESI) : 514 (M+H+).

Beispiel 32 <BR> <BR> (R)- [4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure [6- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-<BR> <BR> <BR> pyridin-3-yl]-amid Nach Methode G wurde (R)-[1-(5-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Trifluoressigsäure behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 413, 95 (C22H28CIN50) ; MS (ESI) : 414 (M+H+).

In analoger Weise konnte man racemisches [4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1- carbonsäure [6- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-amid erhalten.

Beispiel 33 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {6- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-<BR> pyridin-3-yl}-amid Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 2-Chlor-5- nitropyridin umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 490, 99 (C25H29CIF2N402) ; MS (ESI) : 491 (M+H+).

Beispiel 34 1- [4- (4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-phenyl]-3- (4-phenoxy-phenyl)-harnstoff Nach Methode A, B und C wurde Dimethyl-piperidin-4-yl-amin mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin ([1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-4-yl]-dimethyl-amin) mit CDI und 4-Phenoxy- anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 430, 55 (C26H30N402) ; MS (ESI) : 431 (M+H+).

Beispiel 35 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff Nach Methode A, B und C wurde 4-Piperidin-4-yl-morpholin mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Cyclopentyloxy-anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 464, 61 (C27H36N403) ; MS (ESI) : 465 (M+H+).

Beispiel 36 4-Butoxy-N- [4- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-phenyl]-benzamid Nach Methode E wurde ([1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-4-yl]-dimethyl-amin) mit 4-4- Butoxy-benzoesäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 395, 55 (C24H33N302) ; MS (ESI) : 396 (M+H+).

Beispiel 37 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-azetidin-1-yl]-<BR> phenyl}-amid Nach Methode A wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 440, 98 (C24H29CIN402) ; MS (ESI) : 441 (M+H+).

N- [1- (4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-N-methyl-acetamid Nach Methode B wurde N-Methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid hydriert.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 219, 29 (C12H17N30) ; MS (ESI) : 220 (M+H+).

N-Methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid Nach Methode F wurde N- [1- (4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid mit lodmethan alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 249, 27 (C12H15N303) ; MS (ESI) : 250 (M+H+).

N- [1- (4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid Eine Lösung von 1- (4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-ylamin (0, 5 g) in Pyridin (1, 2 mL) wurde mit Essigsäureanhydrid (0, 6 mL) versetzt. Nach einer Stunde wurden flüchtige Anteile entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 235, 24 (C11 H13N303) ; MS (ESI) : 236 (M+H+).

1- (4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-ylamin Nach Methode G wurde [l- (4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester mit Trifluoressigsäure behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 193, 21 (C9H11N302) ; MS (ESI) : 194 (M+H+).

[1- (4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C wurde Azetidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester mit 4-Fluor- nitrobenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 293, 33 (C14H19N304) ; MS (ESI) : 294 (M+H+).

Beispiel 38 [1- (4- { [4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)-azetid in-3-yl]-methyl- carbaminsäure tert-butylester Nach Methode A wurde [1- (4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester mit Carbonyldiimidazol und 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 499, 06 (C27H35CIN403) ; MS (ESI): 499 (M+H+).

[1- (4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester 1 Nach Methode B wurde Methyl- [1- (4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert- butylester hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 277, 37 (C15H23N302) ; MS (ESI) : 278 (M+H+).

Methyl- [1- (4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode F wurde [1- (4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester mit lodmethan alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 307, 35 (C15H21N304) ; MS (ESI) : 308 (M+H+).

Beispiel 39 <BR> <BR> <BR> 4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure [4- (3-methylamino-azetidin-1-yl)-phenyl]- amid Nach Methode G wurde [1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phen yl)- azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 398, 94 (C22H27CIN40) ; MS (ESI) : 399 (M+H+).

Beispiel 40 N-Methyl-N-[1-(4-{3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-ureido}-phe nyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid Nach Methode A wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4- (Pyridin-3-yloxy)-phenylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445, 53 (C25H27N503) ; MS (ESI) : 446 (M+H+).

Beispiel 41 N-Methyl-N- (1- f4- [3- (4-piperidin-1-yl-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-a cetamid Nach Methode A wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-Piperidin-1-yl-phenylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435, 57 (C25H33N502) ; MS (ESI) : 436 (M+H+).

Beispiel 42 N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-phe noxy-benzamid Nach Methode E wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4- Phenoxybenzoesäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 429, 52 (C26H27N303) ; MS (ESI) : 430 (M+H+).

Beispiel 43 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-butoxy-benz amid Nach Methode E wurde N- [l- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-mothyl-acetamid mit 4- Butoxybenzoesäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 409, 53 (C24H31N3O3) ; MS (ESI) : 410 (M+H+).

Beispiel 44 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- phenyl}-amid Nach Methode E wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4- (4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 454, 02 (C26H32CIN302) ; MS (ESI) : 454 (M+H+).

Beispiel 45 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-3- (4-isopropyl-phenyl)-acrylamid Nach Methode E wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 3- (4-Isopropyl-phenyl)-acrylsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 405, 54 (C25H31 N302) ; MS (ESI) : 406 (M+H+).

Beispiel 46 Tetrahydro-furan-2-carbonsäure (1-14- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyll- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid Nach Methode E wurde 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff mit Tetrahydro-furan-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 492, 62 (C28H36N404) ; MS (ESI) : 493 (M+H+).

Beispiel 47 1-Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure (1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid Nach Methode E wurde 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff mit 1-Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 533, 68 (C30H39N504) ; MS (ESI) : 534 (M+H+).

Beispiel 48 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure (1-f4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyi}- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid Nach Methode E wurde 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff mit 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 505, 62 (C28H35N504) ; MS (ESI) : 506 (M+H+).

Beispiel 49 <BR> <BR> <BR> 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid Nach Methode E wurde 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff mit 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 523, 66 (C27H33N504S) ; MS (ESI) : 524 (M+H+).

Beispiel 50 (R)-1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure {1- [4- (4-cyclohexyl-benzoylamino)-phenyl]- pyrrolidin-3-yl}-methyl-amid Nach Methode E wurde (R)-4-Cyclohexyl-N- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid mit 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 502, 71 (C31 H42N402) ; MS (ESI): 503 (M+H+).

Beispiel 51 N-(1-{4-[3-(6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-ureido]-phenyl}-p yrrolidin-3-yl)-N-methyl- acetamid Nach Methode A wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann 6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437, 55 (C24H31 N503) ; MS (ESI) : 438 (M+H+).

6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin Eine Mischung aus 5-Nitro-pyridin-2-ol (14, 0 g), Bromcyclopentan (8, 0 g), Kaliumcarbonat (14 g) und DMF (200 mL) wurde für 6 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Das erhaltene Produkt (2-Cyclopentyloxy-5-nitro-pyridin) wurde nach Methode B hydriert.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 178, 24 (C10H14N20) ; MS (ESI) : 179 (M+H+).

Beispiel 52 1- (6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff Nach Methode D wurde N- (1-14- [3- (6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-ureido]-phenyll- pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid mit Natronlauge behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 395, 51 (C22H29N502) ; MS (ESI) : 395 (M+H+).

Beispiel 53 4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- amid Nach Methode E wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4'- Fluor-biphenyl-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 431, 51 (C26H26FN302) ; MS (ESI) : 432 (M+H+).

Beispiel 54 4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- phenyl}-amid Nach Methode E wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4'- Trifluormethyl-biphenyl-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 481, 52 (C27H26F3N302) ; MS (ESI) : 482 (M+H+).

Beispiele 55-103 Nach Methode E wurde 1- (4-Phenoxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-harnstoff mit verschiedenen Carbonsäuren umgesetzt. Die Produkte sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.

Beispiele 104-144 Nach Methode E wurde 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-harnstoff mit verschiedenen Carbonsäuren umgesetzt. Die Produkte sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.

Beispiele 145-185 Nach Methode E wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit verschiedenen Carbonsäuren umgesetzt. Die Produkte sind in der Tabelle 4 zusammengefasst.

Beispiele 186-234 Nach Methode A wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit verschiedenen Aminen umgesetzt. Die Produkte sind in der Tabelle 5 zusammengefasst. Tabelle 2 Bsp. Struktur Name Summen-Molekular-M+H+ No. formel gewicht 55 n NyNV, 0 Cyclopropancarbonsäure-methyl- (1-4-C28H30N403 470, 58 471 N-4 [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-amid 56 NyN 0 3, N-Dimethyl-N- (1-14- [3- (4-phenoxy- C29H34N403 486, 62 487 ou phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- _ aN butyramid 57 K,, N) rN 2, N-Dimethyl-N- (1-4- [3- (4-phenoxy- C29H34N403 486, 62 487 phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- L_ N \ butyramid 58 0zNyNu 0 N-Methyl-N- (1-4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- C31H30N403 506, 61 507 COJS N N ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-benzamid 59 N N (E)-N-Methyl-N- (1-4- [3- (4-phenoxy- C33H32N403 532, 65 533 0 N phenyl)-ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)- aNs 3-phenyl-acrylamid 60 2-Cyclopentyl-N-methyl-N- (1-4- [3- (4- C31 H36N403 512, 66 513 i o \ NöN i N o phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-acetamid 61 N N Cyclohexancarbonsäure-methyl- (1- {4- [3- C31 H36N403 512, 66 513 uOJU heno hen I-ureido hen I pyrrolidin-3-yl)-amid L% pyrrol d 3 y) 62 N N O S N-Methyl-2-methylsulfanyl-N-(1-{4-[3-(4-C27H30N403S 490, 63 491 ° = S phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-acetamid 63 oz N yN 0 o-2-Methoxy-N-methyl-N- (1-t4 C27H30N404 474, 56 475 ° phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-acetamid 64 N5rN o 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure-methyl-C28H29N504S 531, 64 532 0 N-t4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]- phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 65 N N \ 4-Fluor-N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy- C31 H29FN403 524, 60 525 phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- benzamid 6 6 0N Pyridin-2-carbonsäure-methyl- (1-14- [3- C30H29N503 507, 60 508 0 heno hen I-ureido hen I lu-nu pyrrolid y) 67 N Nü N o 2-Acetylamino-N-methyl-N- (1- {4- [3- (4- C28H31N504 501, 59 502 phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-acetamid 68 N N 2, 2, 3, 3-Tetramethyl-C32H38N403 526, 68 527 0 N cyclopropancarbonsäure-methyl- (1-f4- vNx [3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-vl)-amid 69 NN o 3, 5-Dimethyl-isoxazole-4-carbonsäure-C30H31 N504 525, 61 526 methyl- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-amid 70 2-Ethoxy-N-methyl-N- (1-t4- [3- (4- C28H32N404 488, 59 489 [ ° tN yJ phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- puy ) 71 N5rN 3-Methoxy-N-methyl-N-(1-{4-[3-(4-C28H32N404 488, 59 489 COJS N-O phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyll- pyrrolidin-3-yl)-propionamid 72 N5rN o 2, 2, N-Trimethyl-N- (1-4- [3- (4-phenoxy- C30H36N403 500, 65 501 ul oz 0 N phenyl)-ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)- butyramid 73 NrN o l-Methyl-cyclopropancarbonsäure-C29H32N403 484, 60 485 oz 0 N methyl- (1-f4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 74 N yN 0 Cyclobutancarbonsäure-methyl- (1-4- [3- C29H32N403 484, 60 485 0 (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyll- aNs pyrrolidin-3-yl)-amid 75 n yNü, 0 N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- C30H29N503 507, 60 508 ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- isonicotinamid 76 K, N N N Pyrazin-2-carbonsäure-methyl-(1-{4-[3-C29H28N603 508, 58 509 ( (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-amid 77 NN N 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-methyl-C29H31 N504 513, 60 514 cloz 0 (1-4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]- phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 78 0, OZNyNü, 0 S Thiophene-2-carbonsäure-methyl- (1-J4-C29H28N4O3S 512, 64 513 [ [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-amid 79 Furan-3-carbonsäure-methyl- (1- {4- [3- (4- C29H28N404 496, 57 497 0 0 phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyll- pyrrolidin-3-yl)-amid 80 N N \ N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- C30H29N503 507, 60 508 ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- nicotinamid 81 0zNyNu 0 4-Cyano-N-methyl-N- (1-4- [3- (4- C32H29N503 531, 62 532 =N phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- N\ pyrrolidin-3-yl)-benzamid 82, + N N \ 1-Methyl-1 H-pyrrol-2-carbonsäure-C30H31 N503 509, 61 510 o N methyl- (1-4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- 9Ns ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 83 0 3-Cyclopentyl-N-methyl-N- (1-4- [3- (4- C32H38N403 526, 68 527 0 N henoxy-phenyl)-ureido]-phenyll- pyrrolidin-3-yl)-propionamid 84 \ N, N, N'-Trimethyl-N'- (1-4- [3- (4-phenoxy- C30H35N504 529, 64 530 phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- 'o °'NN ° succinamid 85 N-rN 0 3-Phenyl-propinsäure-methyl- (1-f4- [3- (4- C33H30N403 530, 63 531 ¢too ° gN < phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-amid 86 (1 R, 4S)-Bicyclo [2. 2. 1] heptan-2- C32H36N403 524, 67 525 CL"Tl carbonsäure-methy !- (1- {4- [3- (4- phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-amid 87 +, N5rN [1, 2, 3] Thiadiazole-4-carbonsäure-C27H26N603S 514, 61 515 0 methyl- (1-f4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- '-/ ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 88 . N N.) soxazote-5-carbonsäure-methyt- (1- {4-C28H27N504497, 56'498 [ [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-amid 89 N N 2, N-Dimethyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy- C32H32N403 520, 64 521 0 N'-9 phenyl)-ureidol-phenyll-pyrrolidin-3-yl)- benzamid 90 \ N N ° 2-Methanesulfonyl-N-methyl-N- (1- {4- [3- C27H30N405S 522, 63 523 ( (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- 9Ns pyrrolidin-3-yl)-acetamid g1 v N N-N (E)-N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy- C32H31 N503 533, 64 534 phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- 3-pyridin-3-yl-acrylamid 92 N) rN 4, 4, 4-Trifluor-N-methyl-N- (1- {4- [3- (4- C28H29F3N403 526, 56 527 phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-butyramid 93 \ N N 2-Dimethylamino-N-methyl-N- (1- {4- [3- C28H33N503 487, 61 488 >° ° gN} (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-acetamid 94 So 3-Acetylamino-N-methyl-N-(1-{4-[3-(4-C29H33N504 515, 62 516 phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- o ° N9N pyrrolidin-3-yl)-propionamid 95 c0zNYNa 0 0 Tetrahydro-furan-2-carbonsäure-methyl-C29H32N404 500, 60 501 L o uN ! (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]- phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 96 N N N-Methyl-2-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-N-C30H31N504 525, 61 526 (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)-ureido]- phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid 97 N N Chl=d (S)-1-Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-C31 H35N504 541, 66 542 0 0 methyl- (1-4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- L'N o ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 98 N N N 4-Methyl- [1, 2, 3] thiadiazole-5-C28H28N603S 528, 64 529 carbonsäure-methyl- (1-4-hen41- phenoxy-phenyl)-ureido]-pheny} pyrrolidin-3-yl)-amid gg N N 1, 5-Dimethyl-1 H-pyrazole-3-C30H32N603 524, 63 525 '0''o'ULy carbonsäure-methyt- (1- {4- [3- (4- phenoxy-phenyl)-ureido]-pheny} pyrrolidin-3-yl)-amid 100 5-Methyl-hexanoic acid methyl- (1-4- [3- C31 H38N403 514, 67 515 q : L0zNyN, a (4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyll- pyrrolidin-3-yl)-amid _ 101 NyNa 0 Tetrahydro-pyran-4-carbonsäure-C30H34N404 514, 63 515 oz 0"-Co methyl- (1-4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- aNx ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-amid 102 N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl)- C31 H37N503 527, 67 528 0 -i ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-2- LD-piperidin-1-yl-acetamid N N 103 N N , 1, 3-Dimethyl-1 H-pyrazole-4-C30H32N603 524, 63 525 ö N °/'N carbonsäure-methyl- (1- {4- [3- (4- phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-amid Tabelle 3 Bsp. Struktur Name Summenformel Molekuiar-m+h+ No. gewicht 104 Chiral (S)-5- [ (l- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C35H40N606 640, 75 641 0 N ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-methyl- N-carbamoyl]-2-oxo-imidazolidin-1- ? carbonsäure benzyl ester n 105 (R)-2- [ (l-f4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C36H43N505 625, 77 626 ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- m N N 0S° carbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure O'. N benzyl ester LD_N\ 106 a N N N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C32H39N503 541, 70 542 oo t gx ot ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-3- dimethylamino-N-methyl-benzamid / 107 Cli, al (S)-2- [ (l-f4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C36H41 N506 639, 76 640 ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbamoyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-carbonsäure benzyl ester NN 108 NrN 0 3- [ (l-f4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C34H47N505 605, 78 606 0cou 0_C N ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure tert- butylester 109 5- [ (1- {4- [3- (4-Cyc) opentyioxy-pheny))-C35H40N606640, 75641 o N ° ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbamoyl]-2-oxo-imidazolidin-1- carbonsäure benzyl ester 110 H H 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure (1-4- [3- C30H41 N503 519, 69 520 ( (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid . 111 N N o 2, 6-Dioxo-hexahydro-pyrimidin-4- C28H34N605 534, 62 535 o-JcN carbonsäure (1-f4- [3- (4-cyclopentyloxy- N-N N Ö phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- methyl-amid 112 cL N N 2-Methyl-5-oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure C29H37N504 519, 65 520 agog (1-f4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]- o phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid 113 N N 4- [ (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C32H43N505S 609, 79 610 o ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- N N'carbamoyl]-thiazolidin-3-carbonsäure tert- butylester 114 c, iras (2S, 4R)-4-tert-Butoxy-2- [ (1- {4- [3- (4- C40H51 N506 697, 88 698 m r~N N 5\o° cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- >04 Ok pyrrolidin-3-yl)-methyl-carbamoyl]- N9NX o5< pyrrolidin-1-carbonsäure benzylester 115 F FF N- (1-4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C35H36F3N505 663, 70 664 0 nül-0 ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-3- (2, 5- 9NM4 o dioxo-pyrrolidin-1-yl)-N-methyl-5- trifluormethyl-benzamid 0 116 N N 2- [ (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C33H45N506 607, 76 608 o o ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- Nt} NAN carbamoyl]-morpholin-4-carbonsäure tert- - butylester 117 °" (R)-1- (Toluene-4-sulfonyl)-pyrrolidin-2- C35H43N505S 645, 83 646 carbonsäure (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy- gaz r~N N wS O phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- \204 t gs OO Nm methyl-amid N9Nx 118 o { (3aS, 6aS)-2- [ (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy- C34H43N506 617, 75 618 r NyN n-'YOH phenyl)-ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)- oV o N N methyl-carbamoyl]-hexahydro- H cyclopenta [b] pyrrol-1-yl}-oxo-acetic acid methyl ester 119 F FChwal (S)-1-(2, 2, 2-Trifluor-acetyl)-pyrrolidin-2- C30H36F3N504 587, 65 588 a, CNlrNo OeF carbonsäure (1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy- uN < phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- methyl-amid 120 N N o 2-Chlor-N-f [ (1-4- [3- (4-cyclopentyloxy- C32H36CIN504 590, 13 590 oo t o N_ci phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- N9NX O methyl-carbamoyl]-methyl}-benzamid 121 N- {1- [ (1-4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C34H41 N504 583, 74 584 a N N O X ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- aNM carbamoyl]-ethyl}-4-methyl-benzamid non N N 122 N- { [ (l-4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C31H43N504 549, 72 550 0 0 0 ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-methyl- N9Nx N<_ carbamoyl]-methyl}-3, 3-dimethyl-butyramid 123 Q ^ N N N N- (1-4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C28H34N603 502, 62 503 o y N ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-2- (1 H- imidazol-4-yl)-N-methyl-acetamid N 124 3- [ (l-4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C37H45N505 639, 80 640 ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- 0 carbamoyl]-piperidin-l-carbonsäure benzyl l °} I l I NON 125 a N N O O 1-(Furan-2-carbonyl)-piperidin-3-C34H41 N505 599, 74 600 cou 0 N carbonsäure (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy- NON phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- methyl-amid 126 H (E)-N- (1-4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C31H35N5Ö3 525, 66 526 0 0 ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-3- NON pyridin-2-yl-acrylamid 127 H (E)-N- (1-14- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C31H35N503 525, 66 526 0 0in"0 \N ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-3- N9NX pyridin-4-yl-acrylamid H N- (1-4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C30H35N503 513, 65 514 ö o ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-2- N pyridin-3-yl-acetamid "' 129 a N N XN ° 4-Methyl-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-C33H37N504S 599, 76 600 oo t g oç benzo [1, 4] thiazin-6-carbonsäure (1- {4- [3- N (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyll- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid 130 2- [ (l- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C37H45N505 639, 80 640 ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- >Nt carbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure benzyl 0 0 0 N ester 131 ' (S)-2- [ (1- {4- [3- (4-Cyc) openty) oxy-phenyt)- C36H43N505 625, 77 626 ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- carbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure 0 0 benzyl ester aNs 132 a N N o Chiral (R)-1-Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure (1-C30H39N504 533, 68 534 OJC bo g O Nm {4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]- N) N phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid 133o (S)-1- ( (E)-3-Furan-2-y)-acry) oy))-pyrrotidin- C35H41 N505611, 75'612 9 2-carbonsäure (1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy- m AN N 0=g phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- 0 0 in,-0 methyl-amid NjaNFJi N 134 1- (2, 2-Dimethyl-propionyl)-pyrrolidin-2- C33H45N504 575, 76 576 ion\ carbonsäure (1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy- NN phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- \ methyl-amid 135 N H N (trans)-1-Methyl-5-oXo-2-pyridin-3-yl-C34H40N604 596, 74 597 o-CT o-N pyrrotidin-3-carbonsäure (1- {4- [3- (4- N-0-phenyl)-ureido]-phenyll- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid 136 Chiral (S)-1-Benzyl-pyrrolidin-2-carbonsäure (1-C35H43N503 581, 76 582 m NYN 9 {4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]- 0 in phenyll-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid NON 137 2- [ (l- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C33H45N505 591, 76 592 /o o ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- 0-N-, 0 carbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure isobutylester 138 Chlral (S)-2- [ (l-t4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)- C32H41N505 575, 71 576 ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl- 0 0 carbamoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure allyi ester 139 Nr N 0 2-Oxo-imidazolidin-4-carbonsäure (1-t4- [3- C27H34N604 506, 61 507 0 0 in"0 (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyll- pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid 140 a NYN Chiral (R)-5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure (1-{4-C28H35N504 505, 62 506 0 N 0- (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]- phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid 141 n rN N 1-Methyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure C29H37N504 519, 65 520 0 (1-4- [3- (4-cyclopentyloxy-phonyl)-ureido]- L_ _N N, phenyll-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid 142 1-Benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure C35H41N504 595, 75 596 (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]- o i, N o phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid LD-N \ 0 143 5-Oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure C34H39N504 581, 72 582 ryNyN (1-f4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]- _C 0 phenyll-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid 144 a NlrN 5-Oxo-1-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure C35H41 N504 595, 75 596 0 0 0 0 (1-f4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]- N-N\""' v phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid Tabelle 4 Bsp. Struktur Name Summenformel Molekular-M+H+ No. gewicht 145 of (E)-N-4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- C25H28N403 432, 53 433 N N phenyl}-3- (5, 6-dimethyl-benzooxazol-2-yl)- acrylamid o 146 0 4'-Ethyl-biphenyl-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl- C28H31 N302 441, 58 442 N. methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid g » NvN j O

147 oqz 4'-Propyl-biphenyl-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl- C29H33N302 455, 61 456 = Ns methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid mNtN j O 148 0 2'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl- C26H26FN302 431, 51 432 methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid » 6NtN j O F 149 0 4'-Cyano-biphenyl-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl- C27H26N402 438, 53 439 = Ns methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid NH H tN j O 150 0 4'-Brom-biphenyl-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl- C26H26BrN302 492, 42 492 methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid Br 151 or 4'-Ethoxy-biphenyl-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl- C28H31 N303 457, 58 458 Ns methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid p/\/\ N \/ O 152 ou 3', 4'-Dichlor-biphenyl-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl- C26H25CI2N30 482, 41 482 cl N, methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid 2 CI/\ /N \/N O 153 og 2-Ethyl-biphenyl-4-carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-C28H31 N302 441, 58 442 =, : r N, amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyll-amid \//\ N \/NvJ O . K N-t4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-478 N N phenyll-4-benzolsulfonyl-benzamid Zur 155 o N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C25H31 N303 421, 54 422 °@O phenyl}-4-cyclopentyloxy-benzamid V o 156 o N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C26H25CIN405 508, 97 509 oNoNj phenyl}-4-(4-chlor-phenoxy)-3-nitro-benzamid X o \/ ci 157 F o N-4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C26H26FN303 447, 51 448 G r N, phenyll-4- (4-fluor-phenoxy)-benzamid /\ N \/NJ \==/o 158 a o N- 4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C26H26CIN303 463, 97 464 O phenyl}-4-(4-chlor-phenoxy)-benzamid oxo 159 0 N-f4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C26H33N302 419, 57 420 phenyll-4-cyclohexyl-benzamid \/o 160 oqz 1- (4-Nitro-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure {4- [3- C25H31 N504 465, 56 466 t » o (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-y]-phenyl}-amid '- a W J"O 161 0 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-arnino)-pyrrolidin-1-yl]- C26H27N303 429, 52 430 (g<NoN j phenyl}-3-phenoxy-benzamid o 162 0 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C23H29N303 395, 51 396 N, phenyll-4-propoxy-benzamid o \=/o 163 0,-1 N-t4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C26H31N303 433, 56 434 'N. phenyl}-4- (cyclohex-2-enyloxy)-benzamid \ N \/NvJ O 164 og N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C25H33N303 423, 56 424 - (N. phenyl}-4- (3-methyl-butoxy)-benzamid \ N \/NvJ O 165 0 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C24H31 N303 409, 53 410 , ^ (N. phenyl}-4-isobutoxy-benzamid /p/\ N \/NvJ O 166 0 5- (4-Chlor-phenyl)-furan-2-carbonsäure {4- [3- C24H24CIN303 437, 93 438 NNoNj (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyli-amid efO O 'O O ci 167 o-y 5-(4-Methoxy-phenyl)-thiophene-2-carbonsäure {4-C25H27N303S 449, 58 450 >, NoNj [3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- amid zozo P 168 o-y 5-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-furan-2-carbonsäure {4-C24H23CIN405 482, 93 483 nu [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- amid 0. p 0 0 zu ci 169 0 5- (4-Methyl-2-nitro-phenyl)-furan-2-carbonsäure4- C25H26N405 462, 51 463 [ [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- amid ß 170 o-y 5-(4-Fluor-phenyl)-thiophene-2-carbonsäure {4-[3-C24H24FN302S 437, 54 438 SNoN N, (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid jcfS o Ia S O 171 of 5- (2, 4-Dichlor-phenyl)-furan-2-carbonsäure {4- [3- C24H23CI2N30 472, 38 472 NoNj (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid 3 cio Jo p ci 0 0 172 F F o 4-Methyl-2- (4-trifluormethyl-phenyl)-thiazol-5- C25H25F3N402 502, 56 503 carbonsäuref4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin- S N<o 1-yl]-phenyl}-amid Nô 173 og 2-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-thiazol-5-C24H25CIN402 469, 01 469 N, carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin- S 1-yl]-phenyll-amid Yis o ci 174 0-Y 5-Benzyloxy-1 H-indole-2-carbonsäure4- [3- (acetyl- C29H30N403 482, 59 483 (31, 0 methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyll-amid "0 N O 175 o N-4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C27H29N303 443, 55 444 N, phenyl}-4-benzyloxy-benzamid /\ O/\ N \/N' O 176 oy 5-Phenylethinyl-furan-2-carbonsäure4- [3- (acetyl- C26H25N303 427, 51 428 ¢NoN methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid I \ N \/NvJ go o a 177 o-y N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C27H29N302 427, 55 428 NoNj phenyl}-2-biphenyl-4-yl-acetamid po Wo O 178 og N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- C25H33N303 423, 56 424 N r N,"N phenyl}-2- (4-butoxy-phenyl)-acetamid o zozo 0 179 N-f4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- C28H31 N303 457, 58 458 8 og phenyl}-2-(4-benzyloxy-phenyl)-acetamid ° t 0, Y N, 0 180 0 N-4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- C27H29N303 443, 55 444 N, phenyl-2- (4-phenoxy-phenyl)-acetamid o zozo o b 181 oy N-4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C29H33N304 487, 60 488 y=s Ns phenyl}-2-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)- acetamid . o 0 0 o 182 F N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C27H28FN302 445, 54 446 Q og phenyl}-2-(4'-fluor-biphenyl-4-yl)-acetamid n Ns /\ N \/NN O o 183 0/N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- C27H32N402 444, 58 445 N : r N, phenyll-2- [4- (2, 5-dimethyl-pyrroi-1-yl)-phenyl]- acetamid YN > 184 0/N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- C24H31 N303 409, 53 410 ^N, phenyl}-2- (4-isopropyl-phenoxy)-acetamid /\ O \/NJ 0 185 o/N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-C23H29N303 395, 51 396 ^ (N, phenyl}-2- (4-ethyl-phenoxy)-acetamid /\ p \/NvJ o Tabelle 5 Bsp. Struktur Name Summenformel Molekular M+I1+ No. gewicht 186 NN o N-Methyl-N- (1-4- [3- (6-phenoxy-pyridin-3-yl)- C25H27N503 445, 53 446 ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid N 187 ci NNN o N- [1- (4- {3- [4- (2-Chlor-phenoxy)-phenyl]-ureido}- C26H27CIN403 478, 98 479 phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid LD-N, 188 CL N N N- [l- (4-3- [4- (3-Chlor-phenoxy)-phenyl]-ureidol- C26H27C [N403 478, 98 479 oz Y-aN O-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid , 189 NN o N-Methyl-N- (1-4- [3- (4-o-tolyloxy-phenyl)-ureido]- C27H30N403 458, 57 459 phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid __ y ( [ (v Xy-p y)] 190 QOZN y Na 0 N-Methyl-N- (1-f4- [3- (4-m-tolyloxy-phenyl)-ureido]- C27H30N403 458, 57 459 phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid 191 N N N- [l- (4-t3- [4- (2-Fluor-phenoxy)-phenyl]-ureidol- C26H27FN403 462, 53 463 [ (f [ (-P XY)-p Y] phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid L)-N, 192 Ny Na 0 N- {l- [4- (3-Biphenyl-4-yl-ureido)-phenyl]-pyrrolidin- C26H28N402 428, 54 429 0 N 3-yll-N-methyl-acetamid 193\N- [1- (4- {3- [4- (2-Methoxy-phenoxy)-pheny !]-ureido}- C27H30N404474, 56475 phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid 0 0 N O- 194 NYNÜ, 0 N- (1- {4- [3- (4-1sObutoxy-phenyl)-ureido]-phenyll- C24H32N403 424, 55 425 ro ° N9NF pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid 'LEZ 195 N N o N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-C25H32N403 436, 56 437 CL 0 N phenyll-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid LD-N, 196 F NN o N- [i- (4- {3- [4- (4-Fluor-phenoxy)-phenyl]-ureido}- C26H27FN403 462, 53 463 N N phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid 197 OZOZNyNa 0 N- [l- (4- {3- [4- (3-Methoxy-phenoxy)-phenyl]-ureidol- C27H30N404 474, 56 475 0 N phenyl)-pyrrolidin-3-yll-N-methl-acetamid 198 4-(3-Acetylamino-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure C27H35N503 477, 61 478 JN 4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- NöN % amid 0 N N LD- 199 N N N : :"N-Methyl-N- (1- {4- [3- (5-phenyl-pyridin-2-yl)-ureido]- C25H27N502 429, 53 430 N phenyll-pyrrolidin-3-yl)-acetamid , 200 ! N- (1- {4- [3- (2-Acetytamino-4-phenytsu ! fanyi-pheny))- C28H31 N503S517, 65'518 o N ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid S a I NÖN I i N N b 201 NyNa 0 N- (1-4- [3- (4'-Cyano-biphenyl-4-yl)-ureido]-phenyll- C27H27N502 453, 55 454 N N pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid LD-N, Nu 202 N N 0 N- (1-f4- [3- (2-Methoxy-biphenyl-4-yl)-ureido]- C27H30N403 458, 57 459 oy N -phenyll-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid , 203 ci 4- (2-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure 4- [3- C25H31 CIN402 455, 00 455 (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid ° gNa » N O N 204 ci N N N- (1- {4- [3- (4-Benzolsulfonyl-3-chlor-phenyl)- C26H27C1N4O4S 527, 05 527 c N-N ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid ö 205 Cl 4- (4-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-piperidin-1- C25H31 CIN403 471, 00 471 b carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin- 1-yl]-phenyl}-amid NÖN I i N N L)-N, 206 4-Pheny !-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acety)-C25H32N402420, 56'421 methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid NyNja N 0fN L)-N, N 207 4-Cyano-4-phenyl-piperidin-1-carbonsäure 4- [3- C26H3IN502 445, 57 446 N N (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid 0 NON . 208 4-Acety)-4-pheny)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3-C27H34N403462, 60'463 (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid 0 NON I/N N 0 N'- 209 < 4-(2-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4-C26H34N403 450, 59 451 [3- [3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- O N yNU 0 amid N 210 F 4- (4-Fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure 4- [3- C25H3lFN402 438, 55 439 (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid NIiN I w', LD-N, O/NV 211 F 4- (3-Fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- C25H31FN402 438, 55 439 (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid N°N I N N N9Nfi YY o 212 \ F 4- (2-Fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- C25H31 FN402 438, 55 439 (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid ° t N¢ » L_ N% 213 4-p-Tolyl-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl- C26H34N402 434, 59 435 methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid "-ON Na0 y, 214 FF 4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure C26H31 F3N402 488, 56 489 F 14- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyll- amid -% N N 0 ö N , a 0 N- 215 FF F 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure C26H31 F3N402 488, 56 489 t4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyll- amid NyNa0 N L)-N% O/NV 216 F 4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure C26H31 F3N402 488, 56 489 4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyll- amid NN N N 217 4-(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4-C26H34N403 450, 59 451 ° [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- , wyNja0 amid nu-N L N, 0 N- 218 0-4- (3-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4-C26H34N403 450, 59 451 [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- amid Nl (N O O NV L)-N, 219 4-Naphthalen-2-yl-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- C29H34N402 470, 62 471 (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid N . 0'N- 220 Benzo [c]-l-Oxa-8-aza-spiro [4. 5] decane-8-car 4- [3- C26H32N403 448, 57 449 (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid ° tN9NF NON I N N 221 N yNa 0 N- (1-4- [3- (9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-ureido]- C28H31N502 469, 59 470 /-N 0 N phenyll-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid LD-N, 222 N 0 N- [l- (4- {3- [4- (4-Chlor-phenoxy)-phenyl]-ureidol- C26H27C1N403 478, 98 479 o ° N9Ne phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid ci 223 NyN 0 N- (1-f4- [3- (4-Benzyl-phenyl)-ureido]-phenyll- C27H30N402 442, 57 443 o N-N pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid _ LNN N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-pyridin-4-ylmethyl-phenyl)-C28H30F3N5 04 443, 55 444 g i9Ns ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid LD-N% N 225 N. NN o N- [1- (4- {3- [6- (2-Fluor-phenoxy)-pyridin-3-yl]- C25H26FN503 463, 52 464 oU ° uN9NF ureido}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid "' 226 a. ZNrNa 0 N-Methyl-N- (1-J4- [3- (4-phenyisulfanyl-phenyl)- C26H28N4O2S 460, 60 461 0 ureido]-phenyll-pyrrolidin-3-yl)-acetamid N 227 NN o N-Methyl-N- [1- (4- {3- [4- (3-trifluormethyl-phenoxy)- C27H27F3N403 512, 54 513 zu ° WiNg_ » phenyl]-ureido}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid F. 228 N N N-Methyl-N- [1- (4- {3- [6- (pyridin-2-ylsulfanyl)-pyridin- C26H27F3N604S 462, 58 463 sX ° gN9NF 3-yl]-ureido}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid Nt \ 229 NN \ o N- (1- {4- [3- (4-Butoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}- C24H32N403 424, 55 425 0 N pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid /"' 230 4-Benzyl-piperidin-1-carbonsäure 4- [3- (acetyl- C26H34N402 434, 59 435 0 methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyll-amid 0 N LD-N, 231 Benzo-8-aza-spiro [4. 5] decan-8-carbonsäure {4- [3- C27H34N402 446, 60 447 (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid ° gNa » LD-N, 232 4-Benzofuran-3-yf-piperidin-1-carbonsäure {4- [3-C27H32N403460, 58'461 o- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid NON I N N ° tN9Ne 0"la LD- 233 4-p-Tolyloxy-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl- C26H34N403 450, 59 451 methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid 0'CN yNU 0 NON LD-N, 234 4- (2-Chlor-phenoxy)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- C25H31 CIN403 471, 00 471 (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid 0 N N N Beispiel 235 N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]phenyl}-pyrrolid in-3-yl)-N-methyl-2- piperidin-1-yl-acetamid

Nach Methode E wurde 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3- [4- (3-methylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff mit Piperidin-1-yl-essigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 519, 69 (C30H41N503) ; MS (ESI) : 520 (M+H+).

Beispiel 236 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure f (R)-1- [5- (4-cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2- yl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl-amid Nach Methode E wurde (R)-4-Cyclohexyl-N- [6- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- pyridin-3-yl]-benzamid mit 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 503, 69 (C30H41 N502) ; MS (ESI) : 504 (M+H+).

Beispiel 237 N-t4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyll-2- (4-butoxy-phenyl)- propionamid

Methode H Zu einer Lösung von N-4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phonyll-2- (4- hydroxy-phenyl)-propionamid (27 mg) in DMF (1 mL) wurden Cäsiumcarbonat (36 mg) und n-Butylbromid (15 mg) zugegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Diethylether/Methanol kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437, 59 (C26H35N303) ; MS (ESI) : 438 (M+H+).

N-t4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyll-2- (4-hydroxy-phenyl)- propionamid Nach Methode I wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 2- (4-Hydroxyphenyl)-propionsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 381, 48 (C22H27N303) ; MS (ESI) : 382 (M+H+).

Beispiel 238 N- 4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2- (4-isobutoxy-phenyl)- acetamid Nach Methode H wurde N-4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2- (4- hydroxy-phenyl)-acetamid mit Isobutylbromid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 423, 56 (C25H33N303) ; MS (ESI) : 424 (M+H+).

N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2- (4-hydroxy-phenyl)- acetamid Methode I 4-Hydroxyphenylessigsäure (305 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (300 mg) und 1- (3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid Hydrochlorid (480 mg) in DMF (5 mL) wurden mit N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid (470 mg) für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit ges.

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Diethylether kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 367, 45 (C21 H25N303) ; MS (ESI) : 368 (M+H+).

Beispiel 239 (R)-N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2- (4-butoxy-phenyl)- acetamid Nach Methode E wurde (R)-N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl- acetamid mit 4-Butoxyphenylessigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 423, 56 (C25H33N303) ; MS (ESI) : 424 (M+H+).

Beispiel 240 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2- (4-cyclopropylmethoxy- phenyl)-propionamid

Nach Methode H wurde N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2- (4- hydroxy-phenyl)-propionamid mit Brommethylcyclopropan umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435, 57 (C26H33N303) ; MS (ESI) : 436 (M+H+).

Beispiel 241 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2- (4-cyclobutylmethoxy- phenyl)-propionamid

Nach Methode H wurde N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4- hydroxy-phenyl)-propionamid mit Brommethylcyclobutan umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 449, 60 (C27H35N303) ; MS (ESI) : 450 (M+H+).

Beispiel 242 1- (4-Methoxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure 4- [3- (acetyl-methyl-amino)-<BR> pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid

Nach Methode E wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 1- (4-Methoxyphenyl)-1-cyclopropancarbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 407, 52 (C24H29N303) ; MS (ESI) : 408 (M+H+).

Beispiel 243 1- (4-Butoxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-<BR> <BR> pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid

Nach Methode H wurde 1- (4-Hydroxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure 4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid mit n-Butylbromid umgesetzt.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 449, 60 (C27H35N303) ; MS (ESI) : 450 (M+H+). <BR> <BR> <P>1- (4-Hydroxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure 14- [3- (acetyl-methyl-amino)-<BR> pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid Zu einer Lösung von 1- (4-Methoxy-phenyl)-cyclopropancarbonsäure {4- [3- (acetyl- methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid (540 mg) in Dichlormethan (5, 5 mL) wurde bei 0°C Bortribromid-Dimethylsulfid (460 mg) zugegeben. Nach 12 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde der Ansatz mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Chromatographie (Kieselgel, Toluol/Ethanol/Ethylacetat 8 : 1 : 1 unter Zusatz von 0, 1% Triethylamin) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 393, 49 (C23H27N303) ; MS (ESI) : 394 (M+H+).

Beispiel 244 (R)-4-(4-Fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-N-methyl-amid

Eine Suspension von Natriumhydrid (95% ig in Öl ; 0, 005 g) in DMF (1 mL) wurde mit (R)-4- (4-Fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid (22 mg) versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wurde lodmethan (0, 02 mL) zugesetzt. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionsmischung vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus Pentan kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 452, 58 (C26H33FN402) ; MS (ESI) : 453 (M+H+).

Beispiel 245 <BR> <BR> 5-2- [ (2-Fluor-phenyl)-ethinyl]-furan-2-carbonsäure 4- [3- (acetyl-methyl-amino)-<BR> <BR> <BR> pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid

Methode J Unter inerten Bedingungen wurden zu einer Suspension von Palladium bis (tri-tert.- butylphosphin) dichlorid (3, 8 mg) und Kupfer (1)-iodid (0, 9 mg) in DMF (0, 5 mL) zunächst Diisopropylamin (14, 9 mg) und dann eine Lösung von 5-Bromfuran-2- carbonsäure 4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid (50, 0 mg) und 1-Ethinyl-2-fluorbenzol (17, 7 mg) in Dioxan (0, 5 mL) und DMF (0, 2 mL) zugegeben. Nach 12 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde mit Ethylacetat verdünnt, über Kieselgel filtriert, das Filtrat eingeengt und über präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445, 18 (C26H24FN303) ; MS (ESI) : 446 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

5-Bromfuran-2-carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}- amid

Nach Methode E wurde N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 5-Brom-2-furancarbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 406, 28 (C18H20BrN303) ; MS (ESI) : 407 (M+H+).

Beispiel 246 5-2- [ (4-Fluor-phenyl)-ethinyl]-furan-2-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-<BR> pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid

Nach Methode J wurde 5-Bromfuran-2-carbonsäure 4- [3- (acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid mit 1-Ethinyl-4-fluorbenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445, 18 (C26H24FN303) ; MS (ESI) : 446 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 247 5-2-[(2-Chlor-phenyl)-ethinyl]-furan-2-carbonsäure{4-[3-(ac etyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid

Nach Methode J wurde 5-Bromfuran-2-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)- pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid mit 1-Ethinyl-2-chlorbenzol umgesetzt. Man erhielt so

das Produkt mit dem Molekulargewicht 461, 15 (C26H24CIN303) ; MS (ESI) : 462 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 248 R-4-Butoxy-N-(3-fluor-4-{3-[(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-meth yl-amino]-pyrrolidin- 1-yl}-phenyl)-benzamid

Eine Lösung von (R)-4-Butoxy-N- [3-fluor-4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid (0, 03 g) und Isobutylenoxid in Ethanol (5 mL) wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 457, 59 (C26H36FN303) ; MS (ESI) : 458 (M+H+).

Beispiel 249 R-4-Butoxy-N- (3-fluor-4-3- [ (3-hydroxy-3-methyl-butyl)-methyl-amino]-pyrrolidin-1-<BR > yll-phenyl)-N-methyl-benzamid

Eine Lösung von (R)-4-Butoxy-N- [3-fluor-4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid (0, 03 g), Triethylamin (0, 02 g) und 4-Brom-2-methyl-butan-2-ol (0, 03 g)

in DMF (2 mL) wurde 16 Stunden auf 80 gC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat (100 mL) hinzugegeben, mit Wasser (2 x 50 mL) gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 471, 62 (C27H38FN303) ; MS (ESI) : 472 (M+H+).

4-Brom-2-methyl-butan-2-ol Eine Lösung von 3-Brompropionsäure-ethylester (10 g) in Diethylether (100 mL) wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit Methylmagnesiumbromid (3M in Diethylether ; 46 mL) versetzt. Hierbei wurde der Ansatz über 20 gC und unter 35 °C gehalten. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Dann wurde mit Diethylether extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt so das gewünschte Produkt.

Beispiel 250 R-4-Butoxy-N- [6- (3-dicyclopropylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-benzami d Methode K Eine Lösung aus (R)-N- [6- (3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-4-butoxy- benzamid (0, 065 g) in Methanol (2 mL) wurde mit Eisessig (0, 11 mL), und [ (1- ethoxycyclopropyl)-oxy]-trimethylsilan (0, 19 g) versetzt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (0, 051 g) zugegeben und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert, konzentriert, in Dichlormethan aufgenommen, mit Natriumhydroxid (2N ; 20 mL) und Natriumchloridlösung (20 mL) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand

wurde mit präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 434, 59 (C26H34N402) ; MS (ESI) : 435 (M+H+).

Beispiel 251 R-4-Butoxy-N- [6- (3-dicyclopropylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methy l- benzamid

Nach Methode F wurde (R)-4-Butoxy-N- [6- (3-dicyclopropylamino-pyrrolidin-1-yl)- pyridin-3-yl]-benzamid methyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 448, 61 (C27H36N402) ; MS (ESI) : 449 (M+H+).

Beispiel 252 R-4-Butoxy-N- {6- [3- (cyclopropyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}- benzamid

Nach Methode K wurde (R)-4-Butoxy-N- [6- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin- 3-yl]-benzamid cyclopropyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 408, 551 (C24H32N402) ; MS (ESI) : 409 (M+H+).

Beispiel 253 <BR> <BR> {1- [4- (2-Amino-4-butoxy-benzoylamino)-3-fluor-phenyl]-pyrrolidin-3 -yl}-methyl- carbaminsäure tert-butylester

Nach Methode E wurde [1- (4-Amino-3-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl- carbaminsäure tert-butylester mit 4-Butoxy-2-nitro-benzoesäure umgesetzt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 500, 62 (C27H37FN404) ; MS (ESI) : 501 (M+H+).

4-Butoxy-2-nitro-benzoesäure Eine Lösung aus 4-Fluor-2-nitro-benzoesäure (1, 81 g) in Butanol (20 mL) wurde mit Schwefelsäure (3 mL) versetzt und 4 Stunden bei 110 gC gerührt. Es wurde Ethylacetat (100 mL) hinzugefügt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung (3 x 50 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (2, 2 g) wurde bei-10 gC zu einer Natriumbutoxylat Lösung, hergestellt aus Butanol (20 mL) und Natriumhydrid (2, 18 g) bei-10 gC, unter Argon zugetropft und anschließend 20 Stunden gerührt. Es wurde Ethylacetat (100 mL) hinzugegeben, mit Wasser (2 x 50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit präparativer HPLC gereinigt. Der 4-Butoxy-2-nitro- benzoesäurebutylester wurde bei Raumtemperatur über 3 Stunden mit Natriumhydroxid (5N ; 100 mL) in Ethanol verseift. Es wurde mit Salzsäure (10N ; 100 mL) sauer gestellt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 239, 23 (C11H13N05) ; MS (ESI) : 240 (M+H+).

Beispiel 254 N-14- [3- (7-Aza-bicyclo [2. 2. 1] hept-7-yl)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid

Methode L Eine Mischung von N- [4- (3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl-N- methyl-benzamid (100 mg), Kaliumcarbonat (60 mg), 7-Aza-bicyclo [2. 2. 1] heptan (44 mg) und DMF (2 mL) wurde für 6 Stunden bei 50°C gehalten. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 471, 65 (C30H37N302) ; MS (ESI) : 472 (M+H+).

N- [4- (3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl-N-methyl -benzamid N- (4-Amino-phenyl)-4-cyclohexyl-N-methyl-benzamid (3, 0 g) in Acetonitril (30 mL) wurde mit Trinatriumphosphat (0, 95 g) versetzt und bei 0°C 2-Brom-4- chlorbutyrylbromid (2, 9 g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0, 85 g) in Wasser (10 mL) zugesetzt und die Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Danach wurde die gleiche Menge Natronlauge zugesetzt und weitere 48 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Heptan 1 : 2) gereinigt.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 455, 40 (C24H27BrN202) ; MS (ESI) : 456 (M+H+).

N- (4-Amino-phenyl)-4-cyclohexyl-N-methyl-benzamid

4-Cyclohexylcarbonsäure (5, 0 g) und 4-Nitrophenylisocyanat (4, 0 g) wurden in Toluol (150 mL) für 3 Stunden gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Das erhaltene Amid wurde nach Methode F methyliert und nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 308, 43 (C20H24N20) ; MS (ESI) : 309 (M+H+).

Beispiel 255 4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (3-morpholin-4-yl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid

Nach Methode L wurde N- [4- (3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Morpholin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 461, 61 (C28H35N303) ; MS (ESI) : 462 (M+H+).

Beispiel 256 4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (2-oxo-3-piperidin-1-yl-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid

Nach Methode L wurde N- [4- (3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 459, 64 (C29H37N302) ; MS (ESI) : 460 (M+H+).

Beispiel 257 4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (2'-oxo- [1, 3'] bipyrrolidinyl-1'-yl)-phenyl]-benzamid

Nach Methode L wurde N- [4- (3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Pyrrolidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445, 61 (C28H35N302) ; MS (ESI) : 446 (M+H+).

Beispiel 258 4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (3-methylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid

Nach Methode L wurde N- [4- (3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Methylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 405, 54 (C25H31 N302) ; MS (ESI) : 406 (M+H+).

Beispiel 259 <BR> <BR> 4-Cyclohexyl-N- [4- (3-cyclohexylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-N-methyl- benzamid

Nach Methode L wurde N- [4- (3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Cyclohexylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 473, 66 (C30H39N302) ; MS (ESI) : 474 (M+H+).

Beispiel 260 4-Cyclohexyl-N-f4- [3- (cyclopropylmethyl-amino)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-N- methyl-benzamid

Nach Methode L wurde N- [4- (3-Brom-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-cyclohexyl- N-methyl-benzamid mit Cyclopropylmethylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445, 61 (C28H35N302) ; MS (ESI) : 446 (M+H+).

Beispiel 261 <BR> <BR> N-t4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-phenyll-4-cyclo hexyl-N- methyl-benzamid

4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (3-methylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid (52 mg) wurde mit Pyridin (0. 5 mL) und Acetanhydrid (130 mg) versetzt und nach 3 Stunden flüchtige Anteile im Vakuum entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 447, 58 (C27H33N303) ; MS (ESI) : 448 (M+H+).

Beispiel 262 4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (4-methylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid . 1- {4- [ (4-Cyclohexyl-benzoyl)-methyl-amino]-phenyl}-5-oxo-pyrrolidi n-3- carbonsäure (1, 5 g) wurde mit tert-Butanol (8 mL), Triethylamin (350 mg) und schliesslich mit Diphenylphosphorylazid (1, 18 g) versetzt und für 48 Stunden auf 95°C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde nach Methode G weiter

umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 405, 54 (C25H31N3O2) ; MS (ESI) : 406 (M+H+).

1-{4-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-methyl-amino]-phenyl}-5-oxo- pyrrolidin-3- carbonsäure N- (4-Amino-phenyl)-4-cyclohexyl-N-methyl-benzamid (3, 0 g) wurde mit Itaconsäure (1. 27 g) für 3 Stunden auf 100 °C erwärmt. Die Reinigung erfolgte durch Filtration über Kieselgel (Laufmittel Ethylacatat/Methanol 5 : 1). Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 420, 51 (C25H28N204) ; MS (ESI) : 421 (M+H+).

Beispiel 263 N-4- [4- (Acetyl-methyl-amino)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-phenyll-4-cyclo hexyl-N- methyl-benzamid 4-Cyclohexyl-N-methyl-N- [4- (4-methylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid (101 mg) wurde mit Pyridin (20mg) und Acetanhydrid (25 mg) versetzt und nach 3 Stunden flüchtige Anteile im Vakuum entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 447, 58 (C27H33N303) ; MS (ESI) : 448 (M+H+).

Beispiel 264 (1- {5- [ (4-Cyclohexyl-benzoyl)-propyl-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidi n-3-yl)-methyl- carbaminsäure tert-butylester

Methode F-a {1- [5- (4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-m ethyl- carbaminsäure tert-butylester (50 mg), Cäsiumcarbonat (249 mg), Kaliumiodid (17 mg), N-Methylpyrrolidon (1, 5 mL) und Propyliodid (40 mg) wurden für 5 Stunden bei 60°C gerührt. War der Umsatz unvollständig wurde auf 100°C erhitzt, weiteres Propyliodid (40 mg) zugegeben und für 12 Stunden auf 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Chromabond XTR getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 520, 72 (C31 H44N403) ; MS (ESI) : 521 (M+H+).

Beispiel 265 <BR> <BR> (1-5- [ (4-Cyclohexyl-benzoyl)- (1-ethyl-propyl)-aminol-pyridin-2-yll-pyrrolidin-3-yl)- methyl-carbaminsäure tert-butylester

Nach Methode F-a wurde {1- [5- (4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]- pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit 2-Ethylbutylbromid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 548, 78 (C33H48N403) ; MS (ESI) : 549 (M+H+).

Beispiel 266 (1- {5- [ (4-Cyclohexyl-benzoyl)- (3-methyl-but-2-enyl)-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrolidin- 3-yl)-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode F-a wurde {1- [5- (4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]- pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit 3-Methyl-2-butenylbromid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 546, 76 (C33H46N403) ; MS (ESI) : 547 (M+H+).

Beispiel 267 (1-{5-[(4-Cyclohexyl-benzoyl)-methyl-amino]-pyridin-2-yl}-py rrolidin-3-yl)-methyl- carbaminsäure tert-butylester

Nach Methode F-a wurde {1- [5- (4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin-2-yl]- pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Methyliodid umgesetzt.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 492, 67 (C29H40N403) ; MS (ESI) : 493 (M+H+).

Weiter wurden nach Methode F-a aus {1- [5- (4-Cyclohexyl-benzoylamino)-pyridin- 2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-methyl-carbaminsäure tert-butylester und dem entsprechenden Alkylierungsmittel folgende Verbindungen erhalten : <BR> <BR> <BR> (1- {5- [sec-Butyl- (4-cyclohexyl-benzoyl)-amino]-pyridin-2-yll-pyrrolidin-3-yl) -methyl- carbaminsäure tert-butylester <BR> <BR> <BR> (1- {5- [ (4-Cyclohexyl-benzoyl)-isopropyl-amino]-pyridin-2-yl}-pyrrol idin-3-yl)-methyl- carbaminsäure tert-butylester (1- {5- [ (4-Cyclohexyl-benzoyl)-prop-2-inyl-amino]-pyridin-2-yl}-pyrr olidin-3-yl)- methyl-carbaminsäure tert-butylester Beispiel 268 5-p-Tolylethinyl-furan-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid

Unter Argon wurden zu 3, 8 mg Pd (tBu) 2CI2 und 0, 95 mg Cul in 0, 2 mL DMF 0, 042 mL Diisopropylamin gegeben. Anschließend wurden eine Lösung aus 94, 6 mg 5- Brom-furan-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid in 0, 3 mL DMF und eine Lösung aus 4-Ethinyltoluol in 0, 3 mL DMF zugetropft. Die

Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Das gewünschte Produkt mit dem Molekulargewicht 413, 52 ; MS (ESI) : 414 wurde als Hydrotrifluoracetat erhalten.

5-Brom-furan-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid Nach Methode E wurde [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin mit 5- Brom-2-furancarbonsäure umgesetzt. Es wurde das Produkt mit einem Molekulargewicht von 378, 27 (C17H20BrN302) ; MS (ESI) : 379 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat erhalten.

Analog wurden die Beispiele 269-273 dargestellt : Bsp. Struktur Summenformel Molekular-M+H+ No. gewicht 269 C26H27N303 429, 21 430 0 NO_N 0-< 270 F/\F-/\ N C25H23F2N302 435, 18 436 O 0 NON 271'/C26H27N303429, 21'430 0 NO_N Z -\ 272 F C25H24FN302 417, 19 418 zon N O O I/N NA 273 No C25H24CIN302 433, 16 434 o N Zu

Beispiel 274 (R)-4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure [6- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3- yl]-amid

Methode M <BR> <BR> (R)-4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure [6- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3- yl]-amid (390 mg) gelöst in Ameisensäure (230 mg) wurde mit Formaldehydlösung (37% aq. ; 0. 4 mL) versetzt und die Mischung für 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde eingeengt und zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 404, 49 (C24H25FN40) ; MS (ESI) : 405 (M+H+).

Beispiel 275 <BR> <BR> 1- (4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-<BR> <BR> 1-yl]-phenyl}-amid

Methode E-a Eine Mischung aus 0, 048 g 1- (4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure und 0, 5 mL SOCI2 und einem Tropfen DMF wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wurde das überschüssige SOCI2 im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 0, 4 mL DMF gelöst und mit 0, 033 mL Triethylamin und 0, 048 g N- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung abfiltriert und über päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 438, 20 (C25H31 FN402) ; MS (ESI) : 439 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

1- (4-Fluor-phenyl)-piporidin-4-carbonsäure In einem ausgeheizten und mit Argon gespülten Kolben wurden 0, 875 g 4- Bromfluorbenzol, 0, 016 g Pd (dba) 3*CHCI3, 0, 022 g 2- (Dicyclohexylphosphino) biphenyl und 2, 28 g Cäsiumcarbonat gegeben und mit 0, 943 g 4-Piperidincarbonsäureethylester in 5 mL entgastem Toluol versetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 10% NaHC03-Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch päparative HPLC gereinigt.

Zu einer Lösung aus 1, 1 g 1- (4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 100 mL Methanol wurden 4, 4 mL einer 2N Kaliumhydroxidlösung gegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 5%

Salzsäure ein pH-Wert von 6 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wurde durch päparative HPLC gereinigt.

Beispiel 276 4-Phenoxy-cyclohexancarbonsäure {4- [3- (acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- phenyl}-amid Eine Lösung aus 0, 106 g 4-Phenoxy-cyclohexancarbonsäure und 0, 113 g N- [1- (4- Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid in 9 mL DMF wurde bei 0°C mit 0, 251 g PyBOP und 0, 135 mL Triethylamin versetzt. Nach 10 Minuten ließ man die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührte über Nacht bei dieser Temperatur. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser/Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatphase wurde mit 10% Zitronensäure und 10% NaHC03-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch päparative HPLC gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde erhalten.

Molekulargewicht 435, 25 (C26H33N303), MS : 436 (M+H+).

4-Phenoxy-cyclohexancarbonsäure Zu einer Lösung aus 0, 522 g 4-Hydroxycyclohexancarbonsäureethylester in 5, 0 mL Pyridin wurden 0, 63 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in Wasser und Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase dreimal mit 2 N Salzsäure und einmal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über

Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.

Das erhaltene Produkt (0, 55 g) wurde in 11, 2 mL DMF gelöst, mit 0, 159 g Phenol und 0, 549 g Cäsiumcarbonat versetzt. Dann wurde die Lösung 6 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluent : Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1). Das gewünschte Produkt wurde erhalten. Molekulargewicht 248, 32 (C15H2003), MS : 249 (M+H+).

Zu einer Lösung aus 0, 12 g 4-Phenoxy-cyclohexancarbonsäureethylester in 8 mL WASSER/THF (1 : 1) wurden 0, 06 mL2 N Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 60 °C erwärmt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat und 10% Zitronensäure versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Die erhaltene Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Beispiel 277 N- [4- (3-Cyclohexylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-isobutoxy-benz amid Methode N (4-Isobutoxy-N- [4- (3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid (50 mg) in Methanol (2 mL) wurde mit Aminocyclohexan (28 mg) und Eisessig (10 mg) versetzt und eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (1 M in Toluol ; 0, 17 mL) zugegeben. Nach 8 Stunden wurde die Reaktionslösung eingeengt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435, 61 (C27H37N302) ; MS (ESI) : 436 (M+H+).

4-Isobutoxy-N- [4- (3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid Nach Methode E-a wurde 4-Isobutoxybenzoesäure mit 4- (1, 4-Dioxa-7-aza- spiro [4. 4] non-7-yl)-phenylamin umgesetzt. Das erhaltene Amid (0, 25 g) in Aceton (10 mL) wurde mit para-Toluolsulfonsäure (Monohydrat, 109 mg) versetzt und die Mischung für 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Zusatz von Triethylamin (0, 5 mL) wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 352, 44 (C21 H24N203) ; MS (ESI) : 353 (M+H+).

Auf analoge Weise wurde unter Verwendung von 4-Butoxybenzoesäure 4-Butoxy- N- [4- (3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid erhalten. Ebenso wurde aus 4- Butoxybenzoesäure und 4- (1, 4-Dioxa-7-aza-spiro [4. 4] non-7-yl)-3-fluor-phenylamin zunächst 4-Butoxy-N- [4- (1, 4-dioxa-7-aza-spiro [4. 4] non-7-yl)-3-fluor-phenyl]- benzamid erhalten, das nach Methylierung nach Methode F und Behandeln mit para-Toluolsulfonsäure, wie oben beschrieben, 4-Butoxy-N- [3-fluor-4- (3-oxo- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid ergab.

4- (1, 4-Dioxa-7-aza-spiro [4. 4] non-7-yl)-phenylamin Eine Lösung von 1-Benzyl-3-pyrrolidinon (5. 0 g) in Dichlormethan (30 mL) und Etyhlenglykol (2, 67 g) wurde langsam mit Trimethylchlorsilan (9. 3 g) versetzt.

Nach 18 Stunden wurde das Gemisch in Natronlauge (1 N) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (30 mL) gelöst und Ammoiumformiat (5. 2 g) sowie Palladiumhydroxid (10% auf Kohle, 300 mg) zugegeben. Die Mischung wurde für 8 Stunden am Rückfluss gekocht, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode C mit 4-Fluornitrobenzol umgesetzt. Schliesslich wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 220, 27 (C12H16N202) ; MS (ESI) : 221 (M+H+).

Analog wurde 4- (1, 4-Dioxa-7-aza-spiro [4. 4] non-7-yl)-3-fluor-phenylamin unter Verwendung von 3, 4-Difluornitrobenzol erhalten.

Beispiel 278 (R)-4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure {4- [3- (methyl-pyrimidin-2-yl-<BR> <BR> amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid (R)-4- (4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid (100 mg) wurde in N-Methylpyrrolidon (3 mL) mit Kaliumcarbonat (100 mg) und 2-Brompyrimidin (50 mg) für 4 Stunden bei 100°C umgesetzt. Dann wurde die Reaktionslösung zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 491, 04 (C27H31CIN60) ; MS (ESI) : 491 (M+H+).

Beispiel 279 <BR> <BR> [1-(4-{[5-(2-Fluor-phenyl)-furan-2-carbonyl]-amino}-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-methyl- carbaminsäure-tert-butylester Methode O In einem 10 mL Zwei-Hals-Kolben wurde zu einer Lösung aus (1-f4- [ (5-Brom- <BR> <BR> furan-2-carbonyl)-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-car baminsäure tert- butylester (252 mg) in entgastem Toluol (4 mL) unter Argon

Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0) (20 mg) gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit einer Lösung von 2- Fluorbenzolboronsäure (73 mg in 1 mL Ethanol) und 0, 35 mL 2M Natriumcarbonatlösung versetzt und der Ansatz 24 Stunden bei 100 °C gerührt.

Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 mL) und Ethylacetat (5ml) versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase 2x mit Ethylacetat (10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt mit dem Molekulargewicht 479, 56 (C27H30FN304) ; MS (ESI) : 480 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat. Alternativ kann als Base Cäsiumcarbonat verwendet und die Reaktion in einer Mikrowellenapparatur für 3 Minuten auf 150°C erwärmt werden.

(1- {4- [ (5-Brom-furan-2-carbonyl)-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-me thyl- carbaminsäure-tert-butylester Nach Methode E wurde 5-Brom-furan-2-carbonsäure mit [l- (4-Amino-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 464, 36 (C21 H26BrN304) ; MS (ESI) : 464 (M+H+).

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Brom-furan-2-carbonsäure- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (1- {4- [ (5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl) -methyl- carbaminsäure-tert-butylester 2-Brom-thiazol-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid <BR> <BR> <BR> 4-lod-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (R)-N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor-phenyl]-4-iod-benz amid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Brom-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-fluor-benzamid Beispiel 280 (3R)-3'-Cyano-biphenyl-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor- phenyl]-amid

Methode O-b Zu einer Lösung aus 0, 022 g (R)-N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor- phenyl]-4-iod-benzamid in 0, 45 mL entgastem DMF wurden 0, 002 mg Pd (PPh3) 4 gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit 0, 035 mL Wasser, 0, 021 g K3P04 und 0, 008 g 3- Cyanophenylboronsäure versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht auf 80 °C erhitzt. Danach wurde die Lösung abfiltriert und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 428, 20 (C26H25FIN40) ; MS (ESI): 429 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 281 3, 2', 4'-Trifluor-biphenyl-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid Nach Methode O-b wurde 1-Brom-2, 4-difluorbenzol mit N- [4- (3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-boronsäure-benzamid umgesetzt. Man erhielt so

das Produkt mit dem Molekulargewicht 439, 19 (C25H24F3N30) ; MS (ESI) : 440 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-boronsä ure-benzamid Nach Methode E-b wurde 4-Carboxy-3-fluorphenylboronsäure mit [1- (4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 371, 18 (C19H23BFN303) ; MS (ESI) : 372 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 282 <BR> <BR> <BR> 5- (2, 4-Difluor-phenyl)-thiophen-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid

Nach Methode O-b wurde 1-Brom-2, 4-difluorbenzol mit 2-Boronsäure-thiophen-5- carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 427, 52 (C23H23F2N30S) ; MS (ESI) : 428 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

2-Boronsäure-thiophen-5-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid Nach Methode E-b wurde 5-Carboxy-2-thiophenboronsäure mit [1- (4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 359, 15 (C17H22BN303S) ; MS (ESI) : 360 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 283 N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6- (4-fluor-phenyl)-nicotinamid

[Trifluor-methansulfonsäure 5- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-pyridin-2-yl ester wurde mit 4-Fluorbenzolboronsäure unter den Bedingungen von Methode O-b umgesetzt. (Erhitzt wurde 15 Minuten in einer Mikrowellenapparatur bei 140 °C). Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 404, 20 (C24H25FN40) ; MS (ESI) : 405 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

[Trifluor-methansulfonsäure 5- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-pyridin-2-yl ester Eine Lösung aus 0, 084 mL LDA-Lösung (2M) in 0, 4 mL DME wurde bei 0°C mit einer Suspension aus 0, 0, 5 g N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6- hydroxy-nicotinamid in 0, 4 mL DME versetzt. Es wurde 2 Stunden bei 0°C nachgerührt. Anschließend versetzte man die Mischung mit einer Lösung aus 0, 055 g N-Phenyltrifluormethansulfonimid in 0, 2 mL DME. Man ließ die Reaktionslösung auf Raumtemperatur kommen und erhitzte 3 Stunden auf 80 °C.

Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch päparative HPLC gereinigt.

N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-hydroxy-nicotina mid Nach Methode E-b wurde 6-Hydroxynicotinsäure mit [1- (4-Amino-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem

Molekulargewicht 326, 17 (C18H22N402) ; MS (ESI) : 327 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 284 N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6- (2, 4-difluor-phenyl)-nicotinamid

Nach Methode O-b wurde 2, 4-Difluorphenylboronsäure mit [Trifluor- methansulfonsäure 5- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]- pyridin-2-yl ester umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 422, 00 (C24H24F2N40) ; MS (ESI) : 423 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 285 2', 4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid

Nach Methode E-a wurde 2', 4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure mit [1- (4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit

dem Molekulargewicht 421, 20 (C25H25F2N30) ; MS (ESI) : 422 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat 2', 4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure Methode P Zu einer Lösung aus 0, 051 g 2', 4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäureethylester in 1 mLTHF/WASSER (1 : 1) wurden 0, 098 mL 1 N Lithiumhydroxidlösung gegeben, es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mit 5 % Salzsäure wurde die Lösung neutral gestellt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über päparative HPLC gereinigt.

2', 4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäureethylester Zu einer Lösung aus 0, 091 g 4-lodbenzoesäureethylester in 0, 96 mL entgastem Toluol wurden 0, 009 g Pd (PPh3) 4 gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit einer Lösung aus 0, 047 g 2, 4- Difluorphenylboronsäure in 0, 114 mL Ethanol und 0, 201 mL einer 2N Na2C03- Lösung versetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf 100 °C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser/Ethylacetat versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und über päparative HPLC gereinigt.

Beispiel 286 2', 4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure {4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]- phenyl}-amid

Methode E-b Eine Lösung aus 0, 047 g 2', 4'-Difluor-biphenyl-4-carbonsäure und 0, 058 g N- [1- (4- Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid in 2 mL DMF wurde bei 0°C mit 0, 095 g HATU, 0, 068 g HOBT und 0, 035 mL Triethylamin versetzt. Nach 10 Minuten ließ man die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührte über Nacht bei dieser Temperatur. Anschließend wurde das Lösungsmitel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser/Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatphase wurde mit 10% NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde erhalten. Molekulargewicht 449, 19 (C26H25F2N302), MS : 450 (M+H+).

Beispiel 287 N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-fluor-4- (4-methyl-piperidin-1-yl)- benzamid

Nach Methode E-a wurde 3-Fluor-4- (4-methyl-piperidin-1-yl)-benzoesäure mit [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 424, 00 (C25H33FN40) ; MS (ESI) : 425 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

3-Fluor-4- (4-methyl-piperidin-1-yl)-benzoesäure 3-Fluor-4- (4-methyl-piperidin-1-yl)-benzoesäuremethylester wurde nach Methode P mit Lithiumhydroxid behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 237, 28 (C13H16FN02) ; MS (ESI) : 238 (M+H+).

3-Fluor-4- (4-methyl-piperidin-1-yl)-benzoesäuremethylester Zu einer Lösung aus 0, 086 g 3, 4-Difluorbenzoesäuremethylester und 0, 050 g 4- Methylpiperidin in 0, 5 mL DMF wurden 0, 076 g Kaliumcarbonat gegeben. Die Reaktion wurde 2 Tage auf 60 °C erwärmt, abfiltriert und durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 251, 3 (C14H18FN02) ; MS (ESI) : 252 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 288 4-Butoxy-N- (4-{3-[(2-dimethylamino-acetyl)-methyl-amino]-pyrrolidin-1-y l}-phenyl)- N-methyl-benzamid

Nach Methode E wurde 4-Butoxy-N-methyl-N- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-benzamid mit N, N-Dimethylglycin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 466, 63 (C27H38N403) ; MS (ESI) : 467 (M+H+).

Analog wurde (R)-4-Butoxy-N-(4-{3-[(2-dimethylamino-acetyl)-methyl-amino] - pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-N-methyl-benzamid erhalten.

Beispiel 289 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-butoxy-N-me thyl-benzamid 4-Butoxy-N-methyl-N- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid wurde mit Pyridin und Acetanhydrid versetzt. Flüchtige Anteile wurden nach 2 Stunden entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 423, 56 (C25H33N303) ; MS (ESI) : 424 (M+H+).

Beispiel 290 4-Butyrylamino-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid

Methode Q 4-Amino-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid (32 mg) in Dichlormethan (2 mL) wurde mit Kaliumcarbonat (50 mg) und Butyrylchlorid (11 mg) versetzt. Die Mischung wurde nach 12 Stunden filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 394, 52 (C23H30N403) ; MS (ESI) : 395 (M+H+).

Alternativ kann man nach Methode E 4-Amino-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-benzamid mit Buttersäure umsetzen.

4-Amino-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-benzamid Nach Methode E wurde 4-tert-Butoxycarbonylamino-benzoesäure mit [1- (4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt und das Produkt nach Methode G behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 324, 43 (C19H24N40) ; MS (ESI) : 325 (M+H+).

Beispiel 291 2-Phenylethinyl-thiazol-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid

2-Brom-thiazol-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (100 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 mL) gelöst und mit Phenylacetylen (52 mg), Triethylamin (52 mg), Triphenylphosphin (17 mg), Bis (triphenylphosphin) palladiumdichlorid (89 mg) und Kupfer ( !)-iodid (9, 6 mg) versetzt. Die Reaktion wurde für 3 Minuten in einer Mikrowellenapparatur auf 150°C erhitzt und anschließend eingegengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 416, 55 (C24H24N40S) ; MS (ESI) : 417 (M+H+).

Beispiel 292 <BR> <BR> 5- (4-Fluor-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid

Methode O-a <BR> <BR> <BR> 5-Chlor-pyridin-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (100 mg) gelöst in Toluol wurde mit 4-Fluorphenylboronsäure (81 mg), POPD (15 mg) und Cäsiumcarbonat (2M aq. ; 0. 5 mL) versetzt. Die Reaktion wurde für 10 Minuten in einer Mikrowellenapparatur auf 150°C erhitzt und anschließend eingegeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 404, 49 (C24H25FN40) ; MS (ESI) : 405 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <P>5-Chlor-pyridin-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin wurde nach Methode E mit 5- chlor-pyridin-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 344, 85 (C18H21 CIN40) ; MS (ESI) : 345 (M+H+).

Beispiel 293 5- (4-Fluor-phenyl)-pyridin-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid

Nach Methode O-a wurde 5-Chlor-pyridin-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid mit 4-Methylphenylboronsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 400, 53 (C25H28N40) ; MS (ESI) : 401 (M+H+).

Beispiel 294 <BR> <BR> <BR> 1-Benzolsulfonyl-piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid Piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (70 mg) gelöst in N-Methylpyrrolidon (2 mL) wurde versetzt mit Kaliumcarbonat (45 mg) und Benzolsulfonyl chlorid (35 mg). Nach 12 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 456, 61 (C24H32N403S) ; MS (ESI) : 457 (M+H+).

Beispiel 295 1- (4-Fluor-benzolsulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-<BR> <BR> 1-yl)-phenyl]-amid

Piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (70 mg) gelöst in N-Methylpyrrolidon (2 mL) wurde versetzt mit Kaliumcarbonat (45 mg) und 4-Fluor-benzolsulfonyl chlorid (40 mg). Nach 12 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 474, 60 (C24H31 FN403S) ; MS (ESI) : 475 (M+H+).

Beispiel 296 1- (Butane-1-sulfonyl)-piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid Piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (70 mg) gelöst in N-Methylpyrrolidon (2 mL) wurde versetzt mit Kaliumcarbonat (45 mg) und Butylsulfonylchlorid (30 mg). Nach 12 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436, 62 (C22H36N403S) ; MS (ESI) : 437 (M+H+).

Beispiel 297 <BR> <BR> 5- (4-Butoxy-phenylethinyl)-furan-2-carbonsäure- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-amid

Methode J-a 5-Brom-furan-2-carbonsäure- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (75 mg) wurde zusammen mit 1-Butoxy-4-ethinyl-benzol (35 mg) in N, N- Dimethylformamid (1 mL) gelöst und unter Argon zu einer Suspension von Pd (tBu3P) 2CI2 (4 mg), Kupfer ())-iodid (75 mg) und N, N-Diisopropylamin (20 mg) in Wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 mL) getropft. Der Ansatz wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reakion über einen Spritzenfilter filtriert, eingeengt und das Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 471, 6 (C29H33N303) ; MS (ESI) : 472 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 298 6-Butoxy-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-nicotinamid

Methode H-a Eine Lösung aus 0, 1 g Kaliumhydroxid in 1 mL DMSO wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerüht und anschließend mit 0, 1 g N- [4- (3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-hydroxy-nicotinamid versetzt. Die Reaktionslösung wurde 10 Minuten gerührt und anschließend mit 0, 084 g 1-Brombutan versetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und

Ethylacetat, wurde die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 382, 24 (C22H30N402) ; MS (ESI) : 383 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 299 6-Cyclopropylmethoxy-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-nicotinamid

Nach Methode H-a wurde (Brommethyl) cyclopropan mit N- [4- (3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-hydroxy-nicotinamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 380, 22 (C22H28N402) ; MS (ESI) : 381 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 300 N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-isobutoxy-nicoti namid

Nach Methode H-a wurde 1-Brom-2-methylpropan mit N- [4- (3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6-hydroxy-nicotinamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 382, 24 (C22H30N402) ; MS (ESI) : 383 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 301 N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-6- (4-fluor-phenoxy)-nicotinamid

Zu einer Lösung aus 0, 041 g 6-Chlor-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-nicotinamid und 4-Fluorphenol (30 mg) in 0, 8 mL DMF wurden 49 mg Kaliumcarbonat gegeben und die Reaktion 90 Minuten bei 140 °C in einer Mikrowellenapparatur erwärmt. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat wurde die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 420, 2 (C24H25FN402) ; MS (ESI) : 421 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

6-Chlor-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-nicotinamid Nach Methode E-b wurde 6-Chlornicotinsäure mit [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin- 3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 344, 14 (C18H21CIN40) ; MS (ESI) : 345 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Die folgenden Beispiele wurden analog dargestellt. Bsp. Struktur Summenformel Moleku M+H+ No. largewi cht 302 ° C24H26N402 402, 21 403 15 0 nu s t C24H25CIN402 436, 17 437 ci, c N-C\-- ° F C25H28N402 416, 22 417 ., cl ° nez Beispiel 305 N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-phenoxy- benzamid

Zu einer Lösung aus 0, 008 g Phenol in 0, 5 mL Methylenchlorid wurde gepulvertes Molekularsieb (4 A), 0, 01 g Kupferacetat und 0, 02 g N- [4- (3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-boronsäure-benzamid gegeben und 24 Stunden bei 40 °C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser/Ethylacetat aufgenommen und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 419, 2 (C25H26FN302) ; MS (ESI) : 420 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-fluor-4-boronsä ure-benzamid Nach Methode E-b wurde 4-Carboxy-3-fluorphenylboronsäure mit [1- (4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 371, 18 (C19H23BFN303) ; MS (ESI) : 372 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 306 4- (3-Cyano-phenyl)-3, 6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid

4- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-yl)-3, 6-dihydro-2H-pyridin-1- carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid wurde nach Methode O-a mit 3-Brombenzonitril umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 415, 54 (C25H29N50) ; MS (ESI) : 416 (M+H+) 4- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-yl)-3, 6-dihydro-2H-pyridin-1- carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid Nach Methode A wurde 4- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-yl)-1, 2, 3, 6- tetrahydro-pyridin mit [1- (4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 440, 40 (C24H37BN403) ; MS (ESI): 441 (M+H+) Beispiel 307 4- (2-Cyano-phenyl)-3, 6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid

4- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-yl)-3, 6-dihydro-2H-pyridin-1- carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid wurde nach

Methode O-a mit 2-Brombenzonitril umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 415, 54 (C25H29N50) ; MS (ESI) : 416 (M+H+) Beispiel 308 4- (3-Methylsulfanyl-phenyl)-3, 6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure [4- (3- dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid

4- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-yl)-3, 6-dihydro-2H-pyridin-1- carboxylic acid [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid wurde nach Methode O-a mit 3-Bromthioanisol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436, 62 (C25H32N40S) ; MS (ESI) : 437 (M+H+) Beispiel 309 4- (5-Chlor-pyridin-2-yloxy)-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid

Zu einer Lösung aus 0, 19 g Essigsäure 4- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-phenylester in 2 mL DMF wurden 0, 143 g Kaliumcarbonat gegeben und die Lösung 15 Minuten bei 130 °C in einer Mikrowellenapparatur erhitzt. Anschließend wurde die Lösung mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die Wasserphase gefriergetrocknet und der Rückstand ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

Methode R

Eine Lösung aus 0, 05 g N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-hydroxy- benzamid, 0, 017 g 2, 5-Dichlorpyridin, 0, 064 g Kaliumcarbonat in 0, 8 mL DMF wurde 30 Minuten auf 230 °C in einer Mikrowellenapparatur erwärmt. Die Lösung wurde abfiltriert und durch päperative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436, 17 (C24H25CIN402) ; MS (ESI) : 437 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Essigsäure 4- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-phenylest er Nach Methode E-b wurde 4-Acetoxybenzoesäure mit [l- (4-Amino-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 367, 19 (C21 H25N303) ; MS (ESI) : 368 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 310 N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4- (5-fluor-pyridin-2-yloxy)-benzamid Nach Methode R wurde 2-Chlor-5-fluorpyridin mit N- [4- (3-Dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-hydroxy-benzamid umgesetzt. Man erhielt so das Produktmit dem Molekulargewicht 420, 2 (C24H25FN402) ; MS (ESI) : 421 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 311 4- (6-Chlor-pyridin-3-yloxy)-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- benzamid

Wurde als Nebenprodukt der Umsetzung im Beispiel 310 erhalten. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436, 95 (C24H25CIN402) ; MS (ESI) : 437 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

Beispiel 312 5-Chlor-3', 6'-dihydro-2'H- [2, 4'] bipyridinyl-1'-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin (32 mg) und Carbonyldiimidazol (27, 1 mg) wurden in Acetonitril (1, 5 mL) gelöst und die Mischung für 3 Stunden gerührt. Zu einer Lösung von 5-Chlor-1', 2', 3', 6'- tetrahydro- [2, 4'] bipyridin (40, 7 mg) in THF (1 mL) und Chloroform (0, 5 mL) wurde Triethylamin (63, 4 uL) gegeben.

Nach 15 Minuten wurde die Mischung zur ersten Lösung getropft und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Um Verunreinigungen durch das primäre und/oder sekundäre Amin zu entfernen wurde der Rückstand in Dichlormethan (1, 5 mL) gelöst und die Lösung zu einer gerührten Suspension von polymergebundem p-Toluolsulfonsäurechlorid (0, 5 g) in Dichlormethan (6 mL) und Triethylamin (128, uL) gegeben. Nach 3 Stunden wurde filtriert und das Harz mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel : Ethylacetat/Dichlormethan (5%), Ammoniak (7N in Methanol, 2%) später Ethylacetat/Dichlormethan (5%), Ammoniak (7N in Methanol, 3%)

gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 425, 97 (C23H28CIN50) ; MS (ESI) : 426 (M+H+).

5-Chlor-1', 2', 3', 6'- tetrahydro- [2, 4'] bipyridin Eine Lösung von 5-Chlor-3', 6'-dihydro-2'H- [2, 4'] bipyridin-1'-carbonsäure tert- butylester (50 mg) in Chloroform (2, 4 mL) wurde mit Chlorwasserstoff (4N in Dioxan ; 0, 8 mL) versetzt und die Mischung nach 13 Stunden eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 194, 67 (C1 OH11 CIN2) ; MS (ESI) : 195 (M+H+).

5-Chlor-3', 6'-dihydro-2'H- [2, 4'] bipyridin-1'-carbaminsäure tert-butylester Zu einem Gemisch aus 4- (4, 4, 5, 5-Tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-yl)-3, 6- dihydro-2H-pyridin-1-carbaminsäure tert-butylester (Eastwood, Paul R., Tetrahedron Lett, 41, 19, 2000, 3705-3708 ; 200 mg), Kaliumcarbonat (0. 265 g) und Pd (dppf) CI2 (50 mg) wurde eine Lösung von von 2-Brom-5-chlorpyridin (131 mg) in DMF (entgast mit Stickstoff ; 4, 5 mL) gegeben. Die Mischung wurde für 8 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen.

Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel : Heptan/ Ethylacetat (2%)/Dichlormethan (5%) später Heptan/Ethylacetat (5%)/ Dichlormethan (5%) gereinigt.

Beispiel 313 5- (2-Amino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-<BR> 1-yl)-phenyl]-amid

5- (2-Nitro-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1- yl)-phenyl]-amid wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 404, 22 (C24H28N402) ; MS (ESI) : 405 (M+H+).

Beispiel 314 5- (2-Acetylamino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid

5- (2-Amino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin- 1-yl)-phenyl]-amid wurde nach Methode Q mit Acetylchlorid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 446, 23 (C26H30N403) ; MS (ESI) : 447 (M+H+).

Beispiel 315 5- (2-Isobutyrylamino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid

5- (2-Amino-4-methyl-phenyl)-furan-2-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin- 1-yl)-phenyl]-amid wurde nach Methode Q mit Isobutyrylchlorid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 474, 26 (C28H34N403) ; MS (ESI) : 475 (M+H+).

Beispiel 316 5'-Chlor-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H- [1, 2'] bipyridinyl-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl-amid

Piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl-amid (44, 4 mg) und 2, 5-Dichlorpyridin (60 mg) wurden für 15 Minuten auf 160°C erhitzt.

Es wurde o-Xylen (0, 5 mL) zugesetzt und für weitere 2 Stunden auf 160°C erhitzt.

Das abgekühlte Rohgemisch wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent : Ethylacetat/Ammoniak (7N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 442, 01 (C24H32CIN50) ; MS (ESI) : 442 (M+H+).

Piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl-amid Nach Methode G wurde 4-1 [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl- carbamoyl}-piperidine-1-carbonsäuretert-butylestermit Trifluoressigsäure behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 330, 48 (C19H30N40) ; MS (ESI) : 331 (M+H+).

Analog läßt sich Piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)- phenyl]-amid herstellen.

4-{[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl-carba moyl}-piperidine-1- carbonsäure tert-butylester Eine Lösung von N-Boc-piperidin-4-carbonsäure (550 mg) und Pyridin (0, 47 mL) in Dichlormethan (15 mL) wurde mit Thinoylchlorid (0, 21 mL) versetzt und nach 30 Minuten eine Lösung von Dimethyl- [1- (4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin (0, 5 g), Triethylamin (1, 17 mL), DMAP (0, 44 g) und Dichlormethan (10 mL) tropfenweise zugesetzt. Nach 16 Stunden wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent : Ethylacetat/Ammoniak (7N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 430, 60 (C24H38N403) ; MS (ESI) : 431 (M+H+).

Analog läßt sich 4-{[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-carbamoyl}- piperidin-1-carbonsäure tert-butylester herstellen.

Die folgenden Beispiele wurden analog dargestellt. Bsp. Struktur Summenformel Moleku M+H+ No. largewi cht 317 ci N C25H30CIN50 466, 03 466 /_0_NC N- zon N I % 0 1 C24H30CIN503 47t, 99 472 cri -Q- \--/'N NO, N- 319 _N3q° C24H30FN503 455, 54 456 NOZ N N NO, 2 N

Beispiel 320 3, 4, 5, 6-Tetrahydro-2H- [1, 2'] bipyridinyl-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid

Piperidine-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (30 mg) und 2-Chlorpyridin (90 mg) wurden für 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Es wurde 2-Chlorpyridin (0, 2 mL) zugesetzt und nochmals für 4 Stunden auf 160°C erhitzt.

Das abgekühlte Rohgemisch wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent :

Ethylacetat/Ammoniak (3N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 393, 54 (C23H31 N50) ; MS (ESI) : 394 (M+H+).

Die folgenden Beispiele wurden analog dargestellt. Bsp. Struktur Summenformel Moleku M+H+ No. largewi cht 7tfN3< C25H32CIN503 486, 02 486 NOZ/ /\ N N 322 F N/° C24H30FN503 469, 56 470 N 0, 2/ N N

Beispiel 323 5'-Chlor-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H- [1, 2'] bipyridinyl-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid

Piperidine-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid (30 mg), 2, 5-Dichlorpyridin (30 mg) und Tributylamin (0, 2 mL) wurden für 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Das abgekühlte Rohgemisch wurde mit Heptan gewaschen und durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent : Ethylacetat/Ammoniak (3N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 427, 98 (C23H30CIN50) ; MS (ESI) : 428 (M+H+).

Beispiel 324 <BR> <BR> 1- (4-Chlor-2-cyano-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino- pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid

Piperidine-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid wurde wie im Beispiel 323 beschrieben mit 2, 5-Dichlorbenzonitril umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 452, 00 (C25H30CIN50) ; MS (ESI) : 452 (M+H+).

Beispiel 325 1- (2-Acetylamino-4-chlor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-<BR> pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl-amid Zu einer Lösung von 1- (4-Chlor-2-nitro-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure [4- (3- dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-methyl-amid (50 mg) in Eisessig (5 mL) wurde Palladium auf Kohle (10% ig ; 10 mg) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff (1 bar) gerührt und mit Acetanhydrid (14, uL) versetzt. Nach einer Stunde wurde weiteres Acetanhydrid (6 µL) zugesetzt und die Mischung noch 15 Minuten gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent : Ethylacetat/Ammoniak (7N in Methanol)) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 498, 07 (C27H36CIN502) ; MS (ESI) : 498 (M+H+).

Die folgenden Beispiele wurden analog dargestellt. Bsp. Struktur Summenformel Moleku M+H+ No. largewi cht m C27H36FN502 481, 62 482 - N 0= 327 C26H34C [N502 484, 05 484 N/ N 0= 328 F < C26H34FN503 467, 59 468 N N

Beispiel 329 <BR> <BR> (R)-N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2- (4-phenyl-piperidin-1-yl)- acetamid

Zu einer Lösung von (R)-2-Chlor-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- acetamid (80 mg) in Acetonitril (5 mL) und DMF (1 mL) wurden Cäsiumcarbonat (100 mg) und 4-Phenylpiperidin (48 mg) gegeben und die Mischung für 12 Stunden bei 65°C gehalten. Die Mischung wurde von flüchtigen Anteilen befreit und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent : Methanol/Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 406, 58 (C25H34N40) ; MS (ESI) : 407 (M+H+).

Alternativ können Kaliumcarbonat oder Pyridin als Hilfsbasen eingesetzt, Kaliumiodid als Katalysator zugesetzt, oder die Reaktion bei 150°C in einer Mikrowellenapparatur durchgeführt werden.

(R)-2-Chlor-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyi]-acetamid Zu einer Lösung von (R)- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin (3, 15 g) in Dichlormethan (120 mL) wurde Triethylamin (2. 03 g) gegeben und dann Chloracetylchlorid (2, 26 g) zugetropft. Nach 3 Stunden wurde die Mischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen.

Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent : Methanol/ Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 281, 79 (C14H20CIN30) ; MS (ESI) : 282 (M+H+).

Analog wurden erhalten : N-4- [3- (Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-chlor-aceta mid<BR> 2-Chlor-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-acetamid<BR> (R)-2-Chlor-N- [6- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-acetamid Die folgenden Beispiele wurden analog der in Beispiel 329 gegeben Vorschrift hergestellt : Bsp. Struktur Summenformel Moleku M+H+ No. largewi cht '330r\/C25H34N40406, 58 407 N N 331 O_ C26H34N402 434, 59 435 , Ns N N \ 332 c Og C26H33CIN402 469, 03 469 O/N NN \ I 333 C27H30N403458, 57'459 ? X N\ n y N N \ 334 C25H29N502 431, 54 432 /v zu \ N N O 335 N C25H28CIN502 465, 99 466 n NU N \ \ I I/N O 336 0 C26H33N503 463, 59 464 0 \ N \ N O/ 337 °'/ C25H33CIN40 441, 02 441 / N muzzy N 338 C25H34N402 422, 58 423 adv N N \ 339 °/N, C24H33N502 423, 56 424 \ NN \ N 0 /

Beispiel 340 (R)-4-Benzyl-piperidin-1-carbonsäure [6-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin- 3-yl]-amid

Zu einer Lösung von Carbonyldiimidazol (53 mg) in DMF (0, 5 mL) bei 0°C wurde (R)-6- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-ylamine gegeben. Nach 15 Minuten wurde 4-Benzylpiperidin (57 mg) zugesetzt und die Mischung für eine Stunde auf 90°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, Eluent : Methanol /Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 407, 56 (C24H33N50) ; MS (ESI) : 408 (M+H+).

Analog wurden folgende Beispiele dargestellt : Bsp. Struktur Summenformel Moleku M+H+ No. largewi cht C24H31N502 421, 55 422 gnon N N \ O 342 NN C24H33N50 407, 56 408 0 \ Nu 343 N C26H34N403 450, 59 451 o vil o \ \ I N N J 0 344 NNS C25H31 CIN402 455, 00 455 43Q, NCJ 0 I N'N'v J 0 345 0 C26H30N40 414, 56 415 N N \/N i/ 346 C24H39N50 413, 61 414 o N N \. N' 1 347 r\.,/C26H37N50 435, 62 436 ° NON

Beispiel 348 <BR> <BR> (R)-4-Cyclopropylmethoxy-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor-phenyl]- benzamid

(R)-4-Benzyloxy-N- [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor-phenyl]-benzamid wurde nach Methode B debenzylierend hydriert. Das erhaltene (R)-N- [4- (3- Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluoro-phenyl]-4-hydroxy-be nzamid wurde nach Methode H mit Cyclopropylmethylbromid alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 397, 50 (C23H28N302) ; MS (ESI): 398 (M+H+).

Nach Methode H wurden ebenfalls folgende Beispiele erhalten : Bsp. Struktur Summenformel Moleku M+H+ No. largewi cht 349 f C26H34FN302 439, 58 440 ^/N -" nif \ i H' O 350 r-C25H32FN303 441, 55 442 9 " NIF \ 0 ko A, o 351 i C24H30FN302 411, 52 412 3 rV\ w I F H

Beispiel 352 <BR> <BR> (R)-N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluor-phenyl]-4- (pyridin-2-yloxy)- benzamid (R)-N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-3-fluoro-phenyl]-4-hydroxy -benzamid wurde nach Methode R mit 2-Chlorpyridin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 434, 52 (C25H27N402) ; MS (ESI) : 435 (M+H+).

Beispiel 353-Beispiel 507 Nach Methode A wurden verschiedene Pyrrolidinylaniline mit diversen Aminen umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Beispiel 508-Beispiel 1130 Nach den Methoden E wurden verschiedene Pyrrolidinylaniline mit diversen Säuren umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Beispiel 1131-Beispiel 1232 Nach den Methoden O wurden verschiedene (Hetero-) Arylhalogenide mit diversen Boronsäuren umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Beispiel 1233-Beispiel 1237

Nach den Methoden J wurden verschiedene Arylhalogenide mit diversen Acetylenen umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Beispiel 1238-Beispiel 1403 Nach der Methode N wurden verschiedene Aminopyrrolidine und N- Arylpyrrolidinone mit diversen Aldehyden, Ketonen bzw. Aminen umgesetzt. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Beispiel 1404-Beispiel 1423 Nach der Methode E wurden verschiedene Aminopyrrolidine mit Formaldehyd reduktiv methyliert. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Beispiel 1424-Beispiel 1443 Nach der Methode F wurden verschiedene Amide alkyliert. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 12 zusammengefasst.

Beispiel 1444-Beispiel 1618 Nach der Methode G wurden verschiedene Carbaminsäure tert-butylester gespalten. Die erhaltenen Produkte sind in Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 6 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 353 . C25H31FN402 438, 24 439 H N-, ( /\ N F 354 og C25H30N404 450, 23 451 O i O i N-N o I NxN I 355 \. C25H310N403 470, 21 471 HV N H 0 NJ (/ \ N0° CI Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 356 C26H30N402 430, 24 431 N- /'NN \ I 357 XN C24H29CIN40 424, 20 425 N- 0 /\/NN/\ N Cl' 358 N-C25H35N50 421, 28 422 N NJ (N/\ N J 359 N-C23H30BrN50 471, 16 472 N- /\ JON/\ N Br' 360 n, C24H34N40 394, 27 395 o i NN nNJt 2 $ \ 361 C26H28N403 444, 22 445 wNJk N.)-N oJLJü N 362 N-C24H29N50 403, 24 404 N- N/\ N in--'N -N 363 N Nx'C27H29N50S 471, 21 472 tNJ (No ruz w i N v 364 C26H30N402 430, 24 431 Tl ? r NJ (NJS 365 0-. N_ C25H30N603 462, 24 463 JGNJ4NO 0i 0 N 'LN 366C22H25N502391, 20'392 N NANJS 1'\ -0'N-N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 367 ZNf 0 C26H28N60 440, 23 441 NJLJ N N'- ( N- i 368 C24H29FN40 408, 23 409 N- 0 /\/NN/\ N F fr°T) o r'O 369 o-XN-C26H30N403 446, 23 447 ? A oNM NxN 370 Ç 2 C25H27CIN402 450, 18 451 Cl olN I i I N i N I CI o'N-' 371 C25H27FN402 434, 21 435 F \ I O I % NN \ I N N 372. N- C26H30N402 430, 24 431 N'. I NN I 373 N-C26H30N402 430, 24 431 ru i k d uNANo 374 N-C26H30N403 446, 23 447 D tNJ (No VOUNONZ ör. N N I N O-N 376 N-C23H32N402 396, 25 397 nez NN I 377 EN C25H29N502 431, 23 432 in) N '-NN- Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 378 C24H27N502 417, 22 418 C uN) 4No ' AJ 379r\. C25H35N502437, 28'438 Cr°Ti ? rr' N,)-N 380 F N C25H27FN402 434, 21 435 t aN No I I NN I 381 F F C26H27F3N402 484, 21 485 F \ C % NN \ N \ 382 F F C26H27F3N40 468, 21 469 x r \ F I/ i Jl \ (N N. 'Y o r- N) (NJS 383 N-C24H31 CIN402 442, 21 443 N- P O NN/\ N ci 384C25H28N40400, 23'401 NJ (NJS Nu nu 385 \ . N_ C26H30N402 430, 24 431 ruz OUNAN'- 386 N-C23H32N402 396, 25 397 tNJ (NJS INN 387 C25H34N402 422, 27 423 N- 0 /\ NJ (N /N O 388 XN C24H31 CIN40 426, 22 427 N- 0 /\ NJ (N/\ N CI Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 389 h C25H34N40 406, 27 407 N- O /\ NN \/N 390 C25H31F3N40 460, 24 461 N- F F-O F F 391 C25H31F3N402 476, 24 477 N- FF 0 0 /-t FN 392 N-C23H31 N504 441, 24 442 'N r-\/ 0 N _N -äN XNZ 393 N-C24H30N403 422, 23 423 N- O öNN \/N 394 n Cl Nt C24H32CIN50 441, 23 442 -äN Ä NZ 'NN'' N N 395 ci , C25H27CIN40 434, 19 435 XNJ (NJS % N ÄNZ 396 o NO C25H28N40 400, 23 401 HN) 4NJS 0 nu r1--1. » N Ä NZ 397 N-C24H28N60 416, 23 417 N) 4NJS 0 nu NN I 398 C25H34N402 422, 27 423 N- \= 399 C28H34N40 442, 27 443 N- Bsp. Struktur. Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 400 N9, C25H27N503 445, 21 446 N) 4NJS non Non 401 n, C25H27CIN40 434, 19 435 CI o i NN IZIC, N xNZ UN' 402 h C24H31 CIN402 442, 21 443 IP'0 rN- CI C-J N 403 N-C24H33N50 407, 27 408 0 g » oNM NU 404 NN-C22H30N402 382, 24 383 8 tNANo I NJIN I 405 N-C25H34N40 406, 27 407 r Ci jaN I NxN I 406 F cl N C22H22CI2F6N402 558, 10 559 F 0 N F F Ci N 407. C26H27F3N402 484, 21 485 O w O NN F I NJIN F F z 408 o C24H31FN40 410, 25 411 N- 0 NJ (/ \ N F 409 o C24H31FN40 410, 25 411 N- F, _ NJ ! (/\ N N \/ 410tC24H31FN40410, 25'4H N- /\ NJN/\ N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 411 h C25H34N40 406, 27 407 N- O /\ NN \/N 412 C25H34N40 406, 27 407 N- zen 413 C24H32N402 408, 25 409 N- 0 p-GNJ (N \/N t 414 N C22H26N60 390, 22 391 N-in N HN oNa 415 Br i C26H27BrN40 490, 14 491 /\ NON \ 1 jlN/ N 416oC21H24N60S408, 17K) 9 NI N-C4Na 417/°C26H27N50425, 22'426 NEZ "CZN N N N'L/ 418 h C24H32N40 392, 26 393 N- /\ NN \/N 419, C25H27CIN402 450, 18 451 CI'ZO'0'NONZ 420 ON-C24H30N403 | 422, 23 423 °pt 3, N O w I NJIN w I 421 o C24H29CIN402 440, 20 441 C N v 1 CI Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 422 C26H31 C1N402 466, 21 467 0 0 N Ne 8 C J/\C J N CI 423 HjR C28H35CIN40 478, 25 479 N O _, er-N5 N CI 424 C28H38N404 494, 29 495 N N V I NJIN \ I Ö O 425 C24H31 CIN402 442, 21 443 H N_ O /\ NJ (N/\ NO. CI 426 O h C25H33CIN402 456, 23 457 0 HN- N-I (/ \ NÖ. Clg/Ne 427 C25H28N403 432, 22 433 H O O i NO I NN I 428 C25H29FN402 436, 23 437 , gN Ne O -F 429 hv C24H30BrN502 499, 16 500 0 0 N-V N Br/\ N/ 430 O hv C25H29CIN402 452, 20 453 _gN Ne O CRI 431 C25H32N403 436, 25 437 N ö Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 432 h C24H32BrN502 501, 17 502 N- . O/ \ N/\ N Br 433 h C22H30N60 394, 25 395 N- N O N /\ N/ Con 434 h C24H30F3N50 461, 24 462 N- FXbr, r-N-k 'J 435 C21H29N70 395, 24 396 N- NiY JNN l N N N 436 C23H31N50 393, 25 394 N- N NJON/\ N \ J 437 N-C22H30N60 394, 25 395 N- S) _N/N2NeNO J 438 C21H29N70 395, 24 396 N- JNJ (N/\ N N r-N-k 439 h C23H30CIN50 427, 21 428 N- ci 0 1-3 r-\N-k _N 440 h C23H30CIN50 427, 21 428 N- ci 0_0,-Nr, 3 J 441 h C23H30CIN50 427, 21 428 N- CI/\ J N/\ N 442 h C23H30FN50 411 S24 412 N- /\ JNJ (N/\ NEZ N r Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew 443 o h C23H30FN50 411, 24 412 N- eNzaNllNeNg 444 C24H33N50 407, 27 408 N- OUNN-4N_Ng 445 C24H33N50 407, 27 408 N- JON/\ N 446 C24H33N50 407, 27 408 0 r N- NO'O' NJ N 447 C24H33N50 407, 27 408 N- N. l (N/\ N \ 448 F h C24H30F3N50 461, 24 462 F N_ NJ/O/\ N /\ NJ N 449 N-C24H30F3N50 461, 24 462 N- 0 F F/\ NJ N/ F F 450 C24H30N60 418, 25 419 N- _/JJ (N/\N N 451 C24H33N502 423, 26 424 N- / \ O / 452 C24H33N502 423, 26 424 N- _jan 0 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 453 O h C24H33N502 423, 26 424 N- NJON/\ N 454 C25H33N502 435, 26 436 N- \/N NJ (N/ N 'J 0 455 5 C24H29CIF3N50 495, 20 496 N- FF F cl \/ F F ci-- 456 cl h C24H32CIN50 441, 23 442 ci N- nu N 457 h C25H35N50 421, 28 422 N- N NJ (N/\ N J 458 o C23H29CI2N50 461, 17 462 _ JN/\ N cl \/ CI Cl 459 C23H29F3N60 462, 24 463 F N_ F F NJ/\ N /\ NJ N N N 460 C23H29F3N60 462, 24 463 N- F/N, N-QN/\ N F F 461 h C23H28CIF3N60 496, 20 497 N- F C) N-k F ci 462 C25H35N502 437, 28 438 N- N NJON/\N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 463 h C23H29CI2N50 461, 17 462 N- Cl Cl N-kan ci cl 464 C25H35N50 421, 28 422 N- _/NJON/\ N \ 465 N-C23H29CI2N50 461, 17 462 Clu-N/oJNAN-NO ci 466 N-C25H35N503 453, 27 454 N- N NJON/\ N O \/J 0 467 C24H32CIN502 457, 22 458 0 ci O o 468 C23H38N60 414, 31 415 N- JON/\ N i'JyfJN 469 h C23H29F2N50 429, 23 430 N- F//J.-l (N/\ N 470 C24H30N60 418, 25 419 N- /N NJ (N/\N 471 t C25H35N50 421, 28 422 N- \_/JNJ (N/\ N N 472 C23H37N50 399, 30 400 N- J JNJC°N l \ N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 473 \ C23H32N60 408, 26 409 N 0 N- CNO 474 C23H32N60 408, 26 409 N- yin 475 C26H37N50 435, 30 436 N-. rt d 476 O H 2 C28H36CIN502 509, 26 510 N 0 han ci- CI 477 , NH C25H34N40 406, 27 407 N N \/N 478 N Ne t C25H31FN402 438, 24 439 F HN- N N 479 C23H27CIFN50 443, 96 444 NNi F I 480 C23H3OFN502 427, 53 428 N 0 481 F IN N C23H29F2N502 445, 52 446 CON 0 F 482 F C23H27F2N50 427, 50 428 Non F 483 < Nv I C23H29CIFN502 461, 97 462 N4-N"N po F 484 > Nz C28H37FN404 512, 28 513 coe ND-" 0) =O I/NJIN w I Bsp. Struktur Summenformei Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 485,, . \ o C28H32FN504 521, 24 522 -O N N' F 486 XC Ne I C23H30CIN502 443, 98 444 N4 O 487 XC N v I C23H29CIFN502 461, 97 462 I F F 488 C26H34N402 434, 27 435 N- NN \/N O'- 489 C30H36N40 468, 29 469 N- r w NN \/N \ ! 490 C26H34N403 450, 26 451 r N- _N p/\ NJ (N /N N_4D 491 N-C25H32N402 420, 25 421 N- 0Go4° eNO O 492 C26H34N403 450, 26 451 -0 0 N- '=/ /O O N-iN \/N N 493 C25H30N403 434, 23 435 N- O 0 \ ! 494 C26H35N502 449, 28 450 N- O, N/, \ NN \/N 495 F h C25H30FN502 451, 24 452 N w I NJ (/ \ N , N O-N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 496 o h C25H31N50S 449, 23 450 N- /SiY\JNN l \ N .,-k 497 C26H33N50 431, 27 432 N- NJ (/ \ N Nu Nor 498 C27H35N50 445, 28 446 N- w O N/ N 499 Fxi2 h C25H31F3N402 476, 24 477 F 0 N- F \/NJ (N /\-N O'C ! \J 500 N_ C26H35N503S 497, 25 498 0 r Ö ; N NJ (N/\ N 501 C25H31N503 449, 24 450 \ Cr, t NJN \/N NO fi do 502 Cl h C23H29CIN40 412, 20 413 0 w I NJ (/ \ N N 503 C23H29FN40 396, 23 397 N- F w N.. l (C/\ N N 504 C25H31N50 417, 25 418 N- O nez NN \/N 505 C24H30N603 450, 24 451 N N- ogGN-40N NO cr° N 506 C24H31FN402 426, 24 427 N- OH 0 /\ NJN/\ N F Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 507 h C25H31 FN40 422, 25 423 N- F/1 N N __, 3

Tabelle 7 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 508 0 C-aNaN C26H33N302 419, 26 420 /\ N \/N O 509 C26H34N402 434, 27 435 N-, {NVNE N/ N \/ 510 C26H27N302 413, 21 414 ouzo /\/ N \/N N 511 C30H35N302 469, 27 470 0 /\/\ N \/ 512 C27H29N302 427, 23 428 @_N'° O 513 hv C27H28N406S 536, 17 537 X} 4Ne vs N, o- \/Ö + 0.. No- 514 hv C25H33N303 423, 25 424 Ové \ 0-0-JIN Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 515 C24H29N303 407, 22 408 oe4Ne O N \/N O/Nf- 516 hv C25H33N303 423, 25 424 , o o \/oN \/N 517 C27H29N303 443, 22 444 9 Ne \/pN \/N O 518 C27H29N302 427, 23 428 o o 519 N C27H29N302 427, 23 428 0 520 C27H29N302 427, 23 428 o o /\/ N \/N 521 C27H26F3N302 481, 20 482 F N F/\/\ N O 522 C27H26F3N302 481, 20 482 F F O F /\ N/\ N \/ 523 C28H31N304 473, 23 474 ö o o % 0 N-4D-N zu 524 hç C27H28N404S 504, 18 505 Se4Ne 0eN5 0 N 525 C26H25CIFN303 481, 16 482 Y ° F-iNeNg. Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 526 C24H25N303 403, 19 404 \ \ ON O 0 N 527 0 o C24H25N302S 419, 17 420 528 o o C25H28N402 416, 22 417 N/N \/N m /i u 529 ci N C24H24CIN303 437, 15 438 _NO ° 530 C24H24FN303 421, 18 422 O O/\ N XNe 531 h C25H33N30 391, 26 392 N- Ovni /\ N \/ 532 C25H27N302 401, 21 402 N- O 533 C25H27N30 385, 21 386 /\ \ N \/N 2 bq 534 C23H31N302 381, 24 382 N- 0 eN/) /\ N \/N -i-i 535 C26H29N302 415, 23 416 N- /\ O/\ N \/N 536 C25H27N30 385, 21 386 N- 0 r /\/ N \/N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 537 O h C24H31 N30 377, 25 378 N- 0_4D-Nr, 3 \ N \/ 538 _ N_ C25H26N404 446, 20 447 /\ N/\ N N Oo 539 C26H29N30 399, 23 400 N- ö 540 rN, C26H29N302 415, 23 416 0 o \ N 541 h C28H33N302 443, 26 444 N- O 542'C25H29N504463, 22464 O N N- 543 h C23H31 N302 381, 24 382 N- /O. Ji N N \/ 544 C25H27N302 401, 21 402 N- %/\ O O V/\ N \/N 545 C25H31N302 405, 24 406 N- N \/nez 546 C27H31N30 413, 25 414 N- 0 547 C28H33N30 427, 26 428 N- O _ je-121-1 N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 548 C21H22FN502 395, 18 396 N- N C/\ N F . N N 549 C25H25N302 399, 20 400 r s " wNeNO o'Jo 1/N \/N 550 C29H35N30 441, 28 442 N- 0 /\/\ N \/N 551 C23H23C1N404 454, 14 455 ci No 0 N- /\ nez N'Q 552 F C25H26FN302 419, 20 420 Q . ry G v° eNO 553 C26H29N30 399, 23 400 N- /\ N \/N 554 C27H29N302 427, 23 428 N- /\O \/\ N \/N 555 _N C28H38N4O3 478, 29 479 \/O 1 556 C25H26FN30 403, 21 404 N- F\= /\ N F 557 F o N_ C23H24FN30S 409, 16 410 _ t6Ne S O/\ N N 558 \ C26H26F3N302 469, 20 470 N- F F /\ N O \/N-V FEZ F F Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 559 CN O N C29H34N402 470, 27 471 N- t O/\ N \/N 560 h C25H26N404 446, 20 447 /\ I o N- Of CNaNg N 0% 561. N-C24H33N302 395, 26 396 r I NI 562 N-C24H33N302 395, 26 396 N- -'\ \ 563 h C25H26FN30 403, 21 404 N- Zu 564 C26H29N302 415, 23 416 \ wN4Ng \/\ N \/N O 565 h C25H26CIN30 419, 18 420 N- CI/\ /\ N N 566 C26H29N302 415, 23 416 . O O N HNeNO 567 C26H29N302 415, 23 416 N- \s==' /\/\ N \/ 568 h C25H26FN30 403, 21 404 N- F/\ O/\ N N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H No. Molekulargew. 569 C26H27N303 429, 20 430 N- /\ N \/N ? y 570 C26H29N30 399, 23 400 N- O /\/ N \/N 571 h C26H29N30 399, 23 400 N- O _ /\/\ N \/N 572 F h C26H26F3N30 453, 20 454 p N_ /\ C/\ N zon 573 C26H26F3N30 453, 20 454 N- /\ C/\ N F N 574 C26H35N302 421, 27 422 N- _ N \/N" 575 C27H31N302 429, 24 430 N- O _ /\/ N \/N J 576 o C25H26CIN30 419, 18 420 N- , O Cl 577 t C25H25CI2N30 453, 14 454 N- CI/\ C/\ N . ZYN, ci CI 578 C24H28N402 404, 22 405 N- XNe/) Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 579 h C27H31 N303S 477, 21 478 N- 0 N-j /\ nez \/nez \/SO i 580 -o _ C25H31 N503 449, 24 450 /\/N \/N" C 0'" 581 h C24H31 N302 393, 24 394 N- 0 582 C23H31N302 381, 24 382 N- 0 583 F F C25H25F3N402 470, 19 471 Oe Ne O' J 584 C24H39N30 385, 31 386 N- , g H H N \/N 585 h C25H25CI2N30 453, 14 454 N- O /\/\ nez N Ci 586 C25H26BrN30 463, 13 464 N- /\ C/\ N /\ N Br 587 h C25H32CIN30 425, 22 426 N- H O/\ N /\ N CI H 588 N C25H32N402 420, 25 421 0-Z--40 589 °N9 h C24H26N404 434, 20 435 No N- A Ne/) Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 590 0. C24H30FN302 411, 23 412 N our O \/ F 591-y Na C26H28FN30 417, 22 418 gf O VN>N FZ'C'L 592 C25H25N502 427, 20 428 ÓwNe O O \/N \/N 593 h C26H26N40 410, 21 411 N 4D-N/j /\/\ N \/N 594 F N-C26H32FN302 437, 25 438 \//\ N N vNe 595 h C25H26CIN30 419, 18 420 N- \= 596 C24H26N40 386, 21 387 N- O _ 597 C26H26F3N30 453, 20 454 N- /\ /\ N F/\. N F F 598 C27H31N303 445, 24 446 N- \/\ N \/N % NON 599 n C28H29N303 455, 22 456 0 o N-N po 0 O 600 , C24H33N302 395, 26 396 I N. "'N N Bsp. Struktur Summenformei Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 601 C25H27N30 385, 21 386 N- 0 r /\/\ N \/N 602 C28H30N402 454, 24 455 N- /\ N v O'cv N N 603 C26H36N404 468, 27 469 N N-- (0 N \/NH O \/O 604 C28H38N403 478, 29 479 N 0 \/N \ ! NH O zon 605 N-C22H28FN302S 417, 55 418 N- N F 606 0 C23H29N303 395, 22 396 ;'N' /0' O 607 _ N/\ N'1 C27H33N303 447, 25 448 O \/O O HH -0 0 HH 608 ., C27H37N304467, 28'468 0) 0 0 609 \ o, N, C29H39N303 477, 30 478 N \/ 0 tao 610 Fw 4 f Nlf°t C27H29FN403 476, 22 477 NI 611 N C25H34N404 454, 26 455 . lao 612 0 C27H35N302 433, 27 434 O/\ N \/NN H Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 613 o og8p C25H31 N303 421, 24 422 cO V ° 614 tN4N*HN C28H32N404 488, 24 489 o -N \/k 0-fez 615 0 C27H35C1N403 498, 24 499 N o, N't''' 616 N o C26H29N504 475, 22 476 Q N \/NN% lC \ o N/O 617 hs C28H36F3N304 535, 27 536 _gtOvNg ' fiv F F F 618 P \/C27H38N404 482, 29 483 'N \/N. JN. O 619 \/C27H38N404 482, 29 483 Nill0 N \/NNkC 620 ht C28H39N305 497, 29 498 O-N Ö/ /\ N \/ zozo O 621 N C23H23N503 417, 18 418 N o nô 622 C25H26N402 414, 21 415 N-N O 0_0, N5 0 \/- 623 ht C28H35CI N404 526, 23 527 Nt N C/ zain Ci vin Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 624 ht C28H39N304 481, 29 482 p-N \/ 0 0 625rC27H360N304501, 24'502 o ! N- N 626 F vNSO C27H35F2N304 503, 26 504 F N . F 627 ht C27H36FN304 485, 27 486 0 O/\ N \/ 628 N ° C27H36FN304 485, 27 486 jr /\ o/\ N p N 629 ht C28H39N304 481, 29 482 p-N \/ 630 N¢ C28H36F3N304 535, 27 536 N-- C N C/ OtNRFNO S F F 631 C27H35CIFN304 519, 23 520 0 r-0,- /\/\ NNO ruz CI Ci F 632 ht C28H36N404 492, 27 493 /\ O N Ö/ p-N \/ N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 633 ht° C28H38CIN304 515, 26 516 OvN4NU S O-cr, N cl 634 ht C31 H39N304 517, 29 518 OeNtNC S ° N..- J' 635 NS C27H36BrN304 545, 19 546 0 N-j< °P v _gl Br Br 636 ht C28H36N404 492, 27 493 ° N ° /\ N \/ N N 637 °I N N ° C26H35CIN404 502, 23 503 CN N0 0 OK 638 h8° C27H35F2N304 503, 26 504 nu \N N _r/F F 0 C27H36BrN304 545, 19 546 O /\ °/\r NN/ ° N 640\oC27H35F2N304503, 26'504 F N /\ °/\ NN °/ 0 F 641C23H31N303397, 24'398 ° H N_ voe4Ne ì ° Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 642 C24H33N303 411, 25 412 HN- 0 . /\ N \/NO 643 C27H37N305 483, 27 484 OCNq ß Nu zozo O 644 N o C25H34N404 454, 26 455 nu x Zoo 645T'oC27H36FN304485, 2786 O /\ /\ NN/ pin 646 C27H24FN303 457, 18 458 O/\ N O /N 647 \ o, N. H C27H33N302 431, 26 432 N-4D'NO O 648\C23H31N303397, 24'398 Han- O _ N \/NO 649 F N_ C25H24FN302 417, 18 418 I- o o/\ N', l 1/N 650 NN C27H36N403 464, 28 465 Cc 651 XNX C25H26N402 414, 21 415 wNe O N \/ N \/N 652 h C31 H33FN403 528, 25 529 N F p /\ N O HN Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 653 0 r C32H38N402 510, 30 511 _H /\/\ N \/N N O'i, 654, Ns C28H38N402 462, 30 463 /\ N \/ N'N- (11-0 655 0 r C29H34N4Ö2 470, 27 471 N N 656 hv C26H26CIN302 447, 17 448 CI/\ /\ N O ci 0 0 N 657 o X H C29H38N402 474, 30 475 OvNeNNQ o r- i 658 hv C27H29N303 443, 22 444 s wNe 0 0 ./\/\ N \/ N 659 ht C24H29N504 451, 22 452 wO_Ng ° O v i N-\/ N. N N 660 C25H33N302 407, 26 408 0 _, D-Nr, 3 661 h° C25H30N403S2 498, 18 499 N N--e \/N 662 F 0 C28H29FN403 488, 22 489 wNeNg \ non 663 C31H44N402 504, 35 505 N N \/N O Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 664 fur C32H40N402 512, 32 513 N /\/\ N \/N 0 665 ht C25H30N603 462, 24 463 N-j< XN-N Ne N N_N N \/ 666 ht C25H30N603 462, 24 463 . N 0 0 N-N N 667 ht C30H33N504 527, 25 528 N 0 N--t N po 668 C27H27N304 457, 20 458 , p@_NO ° O/\/\ N \/ 669 N° C26H31 N503 461, 24 462 XN-N Ne 670 hs C21 H27N304 385, 20 386 1 0 N \/N 671 hs C25H30N603 462, 24 463 N. N, O/. \ N Ö N N 0 672 tN C31 H35FN403 530, 27 531 HN 0 r /\ N O 1/nez 673 \ o C26H32N603 476, 25 477 _N NNeN/) 7< 0-""" \/ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 674 ht C27H42FN304 491, 32 492 N- _Ho 0 675 C25H32N40 404, 26 405 N- N N \/N'\J 676 C27H30N402 442, 24 443 0. 0, /N/\/\ N \/N 677 C29H34N402 470, 27 471 N- O p N/\/\ N \/N 678 C26H28FN30 417, 22 418 F/\/\ N \/NN. 679 h C25H32FN302 425, 55 426 t° aN/ F O 680 C23H30N402 394, 24 395 NvNe O N fo 0 681 C25H32N402 420, 25 421 NvNe O N/\ N \/N 0>o 682 _9° N C24H30N402 406, 24 407 N-&NZr N-\V/-JN 683 C26H28N402 428, 22 429 N- /\ O/\ N \/N 684 0 C23H28N402 392, 22 393 I\ _ N-&Nf Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 685 N-C26H34N402 434, 27 435 OANVNE 0 0, 686 o C24H27N503 433, 21 434 N 1 zu 687 C24H32N402 408, 25 409 t° N/\ N \/ PO 688 C22H30N402 382, 24 383 N O O \/N \/N 689 C24H33N50 407, 27 408 N O N -CN N 690 C25H28N402 416, 22 417 N- N \ O\ J O N 691 C24H26N40 386, 21 387 N- , N/\ N \/N 692 h C22H24N40S 392, 17 393 0 r N,) \eN's 693 h C21 H24N40S 380, 1 7 381 S O/\ N 6YNe 0 694 Cl C19H21 N30S2 371, 11 372 4Ne O S N/\ N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 695 \ C23H240N302 409, 16 410 CI j N' O O/\ N XNeNg 696 Cl h C22H24CIN30S 413, 13 414 ci 0 N- /\ \ N/\ N S 697 h C21 H21 CIFN30S 417, 11 418 N- F S O/\ N N-or cl 698\C21H2102N30S 433, 08 434 CI N' +) Ne/ S N CI \ 699 C21 H21 C1N403S 444, 10 445 _ N- O + _ S O N HCI cl 700\C22H2302N302S 463, 09 464 ci 0 N- zon einz CI 701 C22H24CIN302S 429, 13 430 CI N- v N/\ N S NERO 0 702 Cl h C23H26CIN30S 427, 15 428 CI N- s 1 \ N/\ NEZ 703 C24H26CIN302S 455, 14 456 N- w I S O NJ 704 \ C22H24F3N50S 463, 17 464 F N-Ne O F i S/\ N F4) NO 705 F C24H23CIF3N302 477, 14 478 F+F \ N- Filze I CI iO N/\ N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 706 F C24H24F3N302 443, 18 444 F-r-F \ N- F6 i 1 N/\ N 707 C23H28BrN502 485, 14 486 N- O Ber 708 F C24H25F3N4O2S 490, 17 491 Sone F s FF W S 10 N/ N 709 N-C22H22N40S 390, 15 391 N- O N ;/I \ N/\ NEZ s 710\C23H25N302375, 20'376 N- to 40NeNg O 71 1 h C24H27N302S 421, 18 422 N- 0 r 1S N/\ N Cf") 0 712 C24H26CIN303 439, 17 440 ci \ nez 0 1/N/," 713 h C21 H22CIN30S 399, 12 400 N- O ci 714 F C25H23F6N302 511, 17 512 N- 0 0 r F F 1/N 715 h C23H30FN302 399, 51 400 o /\ N/\ N F Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekular ew. 716 C26H34FN304 471, 25 472 Ovni /\ N/\ N O O 717 C26H29N302 415, 23 416 N- /\ "p \/N \/N 718 h C27H31 N302 429, 24 430 N- p \/N \/ \/ 719 C26H33N302 419, 26 420 QOCNEN/ "'p \/N \/N 720 °N9 h C25H28N404 448, 21 449 No N- r IN / 721 C24H33N302 395, 26 396 p O N N- 722 F h C26H28FN302 433, 22 434 ' N-. Q jr. jfY'C N 723 C26H27N302 413, 21 414 N- 0 r 1 N \/ 0 v 724 o N_ C25H33N302 407, 26 408 O \/\ N \/NJ 725 C26H28BrN30 477, 14 478 0 Br 726 \ C24H26FN30S 423, 18 424 ru- S O/\ N N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 727 C26H28FN30 417, 22 418 N- \=='' /\/\ N/\ NEZ 728 C27H31N302 429, 24 430 N- O N O \/\/N \/ 729 h C26H28CI N30 433, 19 434 N- /\/\ N/\ N CI 730 h C26H28CIN30 433, 19 434 N- CI/\ C/\ N zon 731 h C26H28CIN30 433, 19 434 N- /\I/\ N/\ N N 732 0+ \ C24H25CIN404 468, 16 469 cl o N- o/\ nu 733 C26H28FN30 417, 22 418 N- 0eNr, 3 zon 734 C27H29N303 443, 22 444 N- O /\/N \/N 735 C27H31N30 413, 25 414 N- \/N \/N 736 C27H31N30 413, 25 414 Ne _ o _ 737 h C26H26FN302 431, 20 432 Fuzz O C/\ N r Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 738 h C27H29N302 427, 23 428 N- _ 1 Q N /N t°NeNO W/ 739 h C25H35N302 409, 27 410 N- 0 -- N 740 h C26H34CIN30 439, 24 440 N- 0 r /\ N CI R S Nr4NeNaN C32H36N603 552, 28 553 N, _nui y, o 0 fui 742 ß C26H36FN302 411, 59 412 - y 743C25H32N402420, 25'421 N- O _ tN 744 C24H30N402 406, 24 407 N- O _ -N 745 C26H28N402 428, 22 429 N- FUN \===' 746 C27H30N402 442, 24 443 N- 0 0/ N \/N /\ N 747 C24H32N402 408, 25 409 N- O Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekular argew. 748 o) C24H30N402 406, 24 407 O/\ O _ (N NN \/NvJ 749 > h C24H32N402 408, 25 409 N- nez N/\ N \/ raj 750 C25H32N402 420, 25 421 N- 0 r O/\ N \/ t 751 h C24H30N402 406, 24 407 N- Ö 752 C25H34N402 422, 27 423 N- 0 rc N 0 753 N-^-C22H30N402 382, 24 383 - N'\ Nl O N 754 OV-C27H35FN406 530, 25 531 NÄO N \/N" F 755 h C24H32N402 408, 25 409 N- O N N/\ N \/ po 756 C26H27FN402 446, 21 447 @) NvNe O 757 C25H34N402 422, 27 423 N- 0 --i' N-0 N-4 0 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 758 h C24H32N402 408, 25 409 N- O N \ 0 759 h C24H26N403 418, 20 419 N- nez N/\ N \/ O 1/O 760 C24H30N402 406, 24 407 N- nez N \/N \/ 761 C26H32N402 432, 25 433 N- o N/\ N \/N 762 h_ C26H34N402 434, 27 435 N- 0So N/\ N \/ O 763\C26H34N403450, 26'451 N- zon O 764 h C25H31CIN402 454, 21 455 (NeNO N \/NJ cl 765N-C24H30N402 406, 24 407 \r4NtNe 0 0 r 766 C25H34N402 422, 27 423 N- O _ /\ N -D-40 767 h C24H26N402S 434, 18 435 N- 0 0 r Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 768 C26H34N402 434, 27 435 N@Ne O 0So 769 h C23H30CIN302 415, 20 416 N- SJ Cl N ci CI 770 C24H32FN302 413, 25 414 N- F - y (/ \-N O \/N-V F 771 C23H28FN302 397, 22 398 N- 0 0 F 772 h C24H30FN302 41 1, 23 412 N- O orne O-vl N F 773 C24H30FN302 411, 23 412 N- _ O /\-N O \/N-V ZC F 774 C25H33FN402 440, 26 441 r N- .-N /\-N O \/NJ F 775 C26H33FN403 468, 25 469 ",-Nr N- 0 0-J/N-\=/ Pilz F 776 C23H26N40 374, 21 375 N- O /\/\ N GN N - 777 C28H30N40 438, 24 439 N- S N. Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 778 C21 H25N502 379, 20 380 N- N N-O N \/ 779 C26H27N302 413, 21 414 N- O 780 C26H26N40 410, 21 411 N- N 0 r N \ N \/N 781 C25H31N50 417, 25 418 N- 0 ruz NON 782 O h C21 H24N60S 408, 17 409 N- 0 r \ nez NN-/. N 783 h C22H25N50 375, 21 376 N- N N N/J N/\ N 784 h C24H28F3N50 459, 23 460 N- _ o /\ N FiFJv FOX =N F F 785 h C25H30N60 430, 25 431 N- /\ N-N \/ N 786 C26H32N60 444, 26 445 N- /\ N \/N N N N-CRIN Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 787 h_ C25H27N30S 417, 19 418 N- /\S/\ N/\ N 788 C30H34N40 466, 27 467 /\ N N t 789 h C24H30N40S 422, 21 423 N- O S I N \ N/ N 790 ob o C24H26CIN303S2 503, 11 504 ? ä 7/1 -N' 791 C9CI h C23H23CI2N303 459, 11 460 vNe/) C 1/N-\ N 792 h C24H26CIN302 423, 17 424 N- P C rl ci 793 \ C23H26N40S 406, 18 407 N- I i S/\ N WsNE 794 C25H27N3O3S 449, 18 450 N- p/\ N/\ N S 795 Cl O C23H25CIN40S 440, 14 441 CI/N'' W S, lC (/ \ N NON 796 C23H25N303 391, 19 392 N- O O 797 F F N_ C23H23F3N402 444, 18 445 N gNtNe U U Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 798 b o h C23H28N403 408, 22 409 N- 0 N \/N 799 h C25H30N40 402, 24 403 N- O i N \ N/\ N 800 o C26H29N302 415, 23 416 oN j 801 C27H29N50 439, 24 440 N- 0 cLNN, > 802 XNe I C22H24F3N302 419, 18 420 NON O F FXF 803 C22H25N303 379, 19 380 0 0 N- \ O N Ö \/N \/ 804 C22H24N40 360, 20 361 N- \ O N 805 0 C22H23F4N30 421, 18 422 /\/N \/N F F FSF 806 C23H29N302 379, 23 380 N- \/\ N \/N 807 0 t C26H29N302 415, 23 416 P-Q o L O NoNg 808. C27H30FN30 431, 24 432 F \/H N N N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H + No. Motekutargew. 809 C22H23F3N402 432, 18 433 N- N O/\ N F /N FI O 810 C25H25N302 399, 20 400 N- O _ N \/N 811 Ng XN-C25H28N40 400, 23 401 N r N N 812 0 C21 H24F3N303 423, 18 424 N \/N N Fie Fi F 813 N-C22H30N40 366, 24 367 , N N \/N \/ 814 h C24H31 FN402 426, 24 427 N- zozo _N-l /\-N O'N : J F 815 kN O C25H31 FN403 454, 24 455 N- F p \/N/ F 816 o h C25H30FN302 423, 23 424 p N_ r_ ?- HH F 817 C23H30N40 378, 24 379 N- N \/\ N 818 h C24H27N304 421, 20 422 N- /\ N / N \/ ZU 0 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 819 zozo C30H34FN304 519, 25 520 F HO O/\ N O/ /Nt a0 \ 820 F HhtO C30H34FN304 519, 25 520 \ p F H N'f ( /\ N ( . QOCNTNO S 821C29H34FN304S539, 22'540 £9Nt n F H N-t \ son 0' o 822 l C29H38FN303 495, 29 496 A0 b ßNtO 823 v v o C30H40FN303 509, 30 510 ONt /\ NN/ \/N 824 F C31H35F2N303 535, 27 536 y O po tNd °S N 825 F 0 C28H38FN304 499, 29 500 o fro '-0- o/ ( 826 0 C30H39CIFN303 543, 27 544 F H, N--t _ C/\ NN/ 827 o C29H330FN305 557, 21 558 o o N s \F i Cl NZNjNly ci p ci 0 ZI- 828 _ F, o C29H38FN304 511, 29 512 Bsp. Struktur Summenformei Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 829 o C29H33FN406 552, 24 553 , Np F N'S' N/\ NH / /IN 830-0 C28H38FN304 499, 29 500 O F HN- \ N 831ToC30H34FN303503, 26'504 F H F of \/N 832 xo \ o C31 H36FN304 533, 27 534 /\ O F H N'Q /t° tNd ° r 833TC33H37FN404572, 28'573 O W aNtNC S N N 834 0 C31H36FN303 517, 27 518 _ O _949Nt N- \ 835 F C29H40FN304 51 3, 30 51 4 Nt 0 _ nez 836 F H N p C30H33F2N303 521, 25 522 F H F \/\/N 837 O C25H32N402 420, 25 421 N- O NN \/N O 838 O h_ C23H30N402S 426, 21 427 N- O O/\ N NON sO Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 839 h C23H30N403 410, 23 411 N- nez O NN \/ N 840 C25H36N402 424, 28 425 N- O NN \/ 841 h C24H36N402 412, 28 413 N- ö O NN \/ 842 C23H34N402 398, 27 399 O N L ° eNO v-r 843 C23H34N402 398, 27 399 N- 0 NN \/ O 844 F h C25H31 FN402 438, 24 439 WNCNe O o O 845 C26H34N402 434, 27 435 N- ß 0 NN \/ 846 C25H31 C1N402 454, 21 455 ci N- 0 0 847 C23H36N402 400, 28 401 N- 0 NN \/ N,-4 848 h C23H36N402 400, 28 401 N- O NN \/N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 849 \ C26H25N304S 475, 16 476 00 N- UC N 0 850 o N_ C21H23N30 333, 18 334 HNoNg 851 C22H25N50 375, 21 376 N O /\-N GN \/N\J 852 N h_ C21H23N50S 393, 16 394 NO--0 r N- /N 853, N o C20H22N60S 394, 16 395 N N- /\ N NI4 eNg 854 h_ C20H25N50S 383, 18 384 N- ) TV S N 1 855 C23H29N504 439, 22 440 N- jan ONrs) - 856 OrO ; _ C25H32N403S 468, 22 469 O N- N, (/ \ N ANtNeNO 857\C22H30N40S2430, 19'431 N 0 _C,-Nrj NON N N 858 C24H31 BrN40S 502, 14 503 S N<4Ne bu Br 859, . C24H24FN303421, 18'422 /\ N 1/N' Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 860 h C28H27CIN40 470, 19 471 AI NeNO zu \/N CI 861 Cl C23H31 N50S 425, 23 426 N- N i N O/\ N Son 862' C22H30N405S 462, 19 463 0 0\ o N f \ NN 863 o C23H32N404S 460, 21 461 N- 0 OY N/ N 864 h_ C27H29N50 439, 24 440 N- sN/\ o/\ N N N 865 C22H25N502 391, 20 392 N- =N ON/\ N \/N 866C26H29N304S479, 19'480 N- O \/NJ oSs-O i 867 F FF N_ C23H23F3N40S | 460, 15 461 F-F N-' -N 0 868 C22H29N702 423, 24 424 N- 0 r 0 N,/-U N4 N 869 C25H26N60 426, 22 427 N- N 0 r N N/\ N/\ N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 870 h C26H32N402 432, 25 433 N- N _ O /\/N \/N O 871 C24H27N302 389, 21 390 N- O _ N \/N 872 C27H29N50 439, 24 440 N- N 0 Nrj M 873 r C23H28N403S 440, 19 441 0, 4 0 N- S N 874 \ C28H34N40S 474, 24 475 N- I N, O/\ N S N 875\C24H28N403S452, 19'453 0 N_ 1''o"S. NN/\ N 876 N) \ C23H23CIN403 438, 15 439 ci Nô 0 877 C23H26FN50 407, 21 408 N- N O/\ N _ NN NtNeND F 878 h C25H27CIN402 450, 18 451 N- 0 _/\ nez O \/N/CIN 879 h C24H27N50 401, 22 402 N- o, non 880 h C24H30F3N50 461, 24 462 N- N /\ N Nf F F Bsp. Struktur Summenformel | Monoisotop. M+H No. Molekulargew. 881 N-o o C22H23CIN402 410, 15 411 c. 0 882 siN xN-C23H26N40S 406, 18 407 ) NaNO o'o \/N-V 883 fQ o C24H26N40 386, 21 387 N- 0 r N \ N \/N 884 N \ O C24H26N40 386, 21 387 zizi N \/N'N 885 _N C24H26N40 386, 21 387 SNeNO r /\ N \/N 886 h_ C21H23F3N60S 464, 16 465 N- O F F N/ N F _ F N 887 ; _ C23H30N403S 442, 20 443 N- . 1V . N 888 C24H26N402 402, 21 403 N- N C N O 889 ; _ C24H25F3N40S 474, 17 475 N- FF F \ I NN/\ N 890 C27H29N30 411, 23 412 N- , ° \/\ N \/N 891 N9N C26H29N30 399, 23 400 CL o in N Bsp. Struktur Summenformel | Monoisotop. M+H | No. Molekulargew. 892 O o Ns C28H31 N302 441, 24 442 00"-p I N- 0 893 C23H28N402 392, 22 393 N- O N \/\ N \/N O 894 C27H29N302 427, 23 428 N- O /\ N \/N 0-° 895 N C21H25N70 391, 21 392 non N r I,, N 896 0 C21 H28N4OS 384, 20 385 N \/N-N > 897 N>Ne t C23H26CIN50 423, 18 424 NON ruz go GI 898 X C21 H23N50S 393, 16 394 N- N i SN/\ N 899 h_ C26H26CIN50 459, 18 460 N- _ O r-ru N \/N-V Cl 900 C23H27N50 389, 22 390 N- XN-N Ne N-N N 901 C25H34N40 406, 27 407 N- O N/\ N \/N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H | No. Molekulargew. 902 C24H30N402 406, 24 407 N- O N 903 C23H30C1N302 415, 20 416 Ci N- a4° tNg p N 904 F N-C25H25F2N302 437, 19 438 \--\ /\ C/\ N F p N '905"ToC29H39FN402494, 31'495 F H N-_ z C /\ N N OvN-tN Ns 906 0 C29H32F2N402 506, 25 507 _ C F HN L /\ NON F \/\/ 907 0 C30H35FN402 502, 27 503 F HN " 908T'oC27H37FN403484, 29'485 F H N- ( OCNtNe Ns O \ l NIV 909T'oC27H37FN403484, 29'485 F HN IN/ 0 tNd tN' O \/N-J 910 C25H34FN303 443, 26 444 F N- os O \/N 0 911\C24H30C ! 2FN302 481, 17 482 F H, N- cri 0 Ne N-j Ci Bsp. Struktur Summenformei | Monoisotop. M+Hs No. Molekulargew. 912 C24H3lFN404 458, 23 459 F N- 0 /r*\ O-\/N_V + 1 913 C24H31 CIFN302 447, 21 448 F R. N- 0 nui O a cl 914 C26H36FN302 441, 28 442 F HN- 0 N- O \/N-\J 915 C25H32C12FN303 511, 18 512 F N- CI CI O 0 né 0. O 916 C24H28F5N302 485, 21 486 F F HN- F O/\ N O \/N-\J F F 917 C24H31 F2N302 431, 24 432 F HN- 0 O \/N-J F 918 C26H34FN303 455, 26 456 C F H N- o o C28H4OFN303 485, 30 486 919 N- O O F N 0 eN N 920 C25H34FN50 439, 27 440' C F H N_ /\ N/\ N N N 921 C23H3lFN402 414, 24 415 F N- OCN xNt Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H No. Molekulargew. 922 C24H26FN303 423, 20 424 O F N- \ N Nj \/O 923 C26H28FN302 433, 22 434 \ O F N \non O \/NJ 924 C26H33FN402 452, 26 453 Zon 0-10 1 0So O 925 C26H32CIFN402 486, 22 487 cri F N- /\/\ ni Zu O 926 N C25H31 FN402 438, 24 439 N- Oo'= N \/NJ Cr40 F 927 h C26H31 F3N403 504, 23 505 N- (C /\-N V N \/NJ O F F F 928 o h C26H33CIN403 484, 22 485 N- C Ne Cl 929 k C25H31 CIN402 454, 21 455 N- Cl ci V N \/N-J CI 930 C24H31 CIFN302 447, 21 448 CI F HN- -0 r3 0-& N- 931 C25H34FN302 427, 26 428 F N- 0- N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 932 F h C27H33FN402 464, 26 465 F HN- 0 0 Nj N \/N-\J 933 C26H28FN302 433, 22 434 F H N_ NON Qrc \ 934 C25H28FN3O2S 453, 19 454 p \ S N F 1 /NZNj 935 C25H32FN30 409, 25 410 0 F HN- N \ N./ N 936 C26H34FN30 423, 27 424 F HN- N- \/N-\J 937 F \ C27H29F2N30 449, 23 450 F HN- '/\ O F HN co N 938 l C24H32FN302 413, 25 414 < NtNf N NJ 939 C26H33CIFN30 457, 23 458 F H N_ /\ N Ne- CI \/ 940 C24H32FN302 413, 25 414 0 F Han- ) oNt e % ^O \/N'J (/ 941 C26H28FN30 417, 22 418 F HN- 0 r3 \/\/N-\J 942 F, , C27H30FN302 447, 23 448 ¢>0 r gf N_ \ N 1 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 943 C29H31FN402 486, 24 487 ° F N 0 NjN I N N 944/h C27H30FN30 431, 24 432 F HN- 0 eN \/\/N'J 945 C25H34FN302 427, 26 428 w xNtNß N/\ NJ 946 C26H27F2N30 435, 21 436 0 F N- F \/\/ 947 C25H27FN402 434, 52 435 M N, ozon F 948 ;, C25H27FN404466, 20'467 Nô F N- OCH 949 C24H29FN403 440, 22 441 @tNtN N-0 N. p N 950 ° o F C27H30FN302 447, 23 448 , NON 951\C23H31FN40398, 25'399 0 FHN- O N N 952 C24H26CIFN40S 472, 15 473 N, CI S N 'Nw VN 953 C25H25F2N303 453, 19 454 F HN- N/\ N \N N N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 954 F H h C24H27F2N50 439, 22 440 F HN- -Ö- N N NtNtNO F 955 C26H31 F2N302 455, 24 456 F N- 0 N..- F \/H 0 956 C23H31N302 381, 24 382 N- /\ N \/N -Ir 0 957 h C24H33N302 395, 26 396 N- O N \/N 1-ro 958 h C24H33N302 395, 26 396 N- O Xo 959 N C26H29N302 415, 23 416 N- O _ /\ O/\ N \/N 960 C25H29N502 431, 23 432 N O O 961 C24H24CIFN403 470, 15 471 /NtNt N/\ N N 0 CRI 962 C27H36FN302 453, 61 454 N- N \/N N Nf, Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 963 C24H30N402 406, 24 407 N- zozo NJ N \/N P 964 C24H28N402 404, 22 405 0 O O _ N NrNj 965 C27H29N50 439, 24 440 NwNeNO N/\ N/\ N 966 C25H28N4O4S 480, 18 481 N- ° /\-N 0. S. 0 967) C24H26N402 402, 21 403 _ N- N 968 C27H27BrN402 518, 13 519 Br N" /\/\ N N N 969 N-N p C22H24CIN50 409, 17 410 W CI I N \ N'1'N 970 0 r C22H23F2N303 415, 17 416 N . F+o F 9 1 C21 H23N50S 393, 16 394 N- O N'N/\/\ NEZ N S 972 N-C23H24CIN30S 425, 13 426 ci CI C !" GI r Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 973 \ C22H24N403 392, 18 393 N- O --JZN Nô 974 h_ C25H27CIN402 450, 18 451 N- C ! ozon ci CI 975 C25H30N40 402, 24 403 N- 0 O M 976 C22H25N50 375, 21 376 N \==/ N 977 , N C22H27N3O3S 413, 18 414 _sO - S-J' ö 978 0 _ C20H23F3N40S 424, 15 425 F S N \/NN' F \ N s 979 0, C21 H24F3N30S 423, 16 424 3 Fez s C26H24BrF3N60 572, 11 573 980 F N- F NN O/\ NEZ N Br 981 o C23H25CIN40S 440, 14 441 N-G-N s N- / i 982 C24H32N4O3S 456, 22 457 N- O 0 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 983 \ C24H310N403S 490, 18 491 N- O O/\ N /\ S-NN CI Ö 984-o h C23H25N304S 439, 16 440 s 0 0 N- tNeNO 0 N-er Nrj 985 C26H32N403 448, 25 449 N- O N /\ N \/N \ C O 986 C26H32N40 416, 26 417 \ N I \ O/I N^ N. Uja' 987 0 C22H27N30S 381, 19 382 N N \/N 988 XN-C24H31 N302 393, 24 394 , °- \/\ N \/N ggg o, C22H24F3N30S 435, 16 436 N N \/N Fus- -/-F F 990 C24H33N30 379, 26 380 vNe \/N \/ 991 C22H29N302 367, 23 368 N- \/O"% ( N N \/ 992 C25H35N30 393, 28 394 ru- \/C'N N-\/ 993 Ne, C25H30N40 402, 24 403 d -N 0 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 994 SYs tN° C22H26N40S2 426, 15 427 c sot tN tNQ "N- 995 C29H32N402 468, 25 469 o T° @ oNaN/ d /\ I N N 996 ° Nt C23H26FN50 407, 21 408 . T N, zip gg7 v C28H28CIN50 485, 20 486 t7NeNO cf N ggg C20H23N502S 397, 16 398 N- C. N C/\ N N S 999 C25H26N60 426, 22 427 N- N. f N/\ N/\ N 1000 C22H24N402 376, 19 377 fNH e N \/N N- 1001 C26H35FN402 454, 27 455 N- W F O \/N-U F N 1002 C25H34FN302 427, 57 428 0 rt" YONe O F 1003 C24H25FN40 404, 20 405 N- C /\-N N N F Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1004 h_ C25H30N402 418, 24 419 N- O N/\ N \/N Eo 1005 F h_ C26H31 FN402 450, 24 451 F N- 0 eN /\/\ nez N N Eo 1006 C25H34N402 422, 27 423 N- O N N 1007 C24H30N402 406, 24 407 N- O N/\ N \/N N-CRIN 1008 N9O C27H30N402 442, 24 443 O N \ Nl 1 1 I 1009 C27H29FN402 460, 23 461 N- _ O O 0 N F 1010 C26H34N402 434, 27 435 NtNe aNz N-N 1011\C26H260FN402480, 17'481 n O FwNvNe N, 3 F N N 1012 C26H27FN402 446, 21 447 N- F N 1013C25H27N502429, 22'430 N- O/\ O N N N, 3 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1014 C27H36N402 448, 28 449 N- N fo 1015 h C25H29N503 447, 23 448 N- O N - JN-, 4 Nto 1016 C29H32N402 468, 25 469 N/\ N \/NN 0 1017 C26H27FN402 446, 21 447 N- F 0 0 r \/N/\ N-\ N 1018 C23H30N403 410, 23 411 N- O N \ N/ N \/ rOHO 1019 h C23H30N403 410, 23 41 1 N- , of° N/\ N \/ OJ-40 i 1020 C24H30N402 406, 24 407 N- 0 0 r N \/N \/ 1021 C24H28N602 432, 23 433 N- N. N. O/\ N/\ N N 1022 C25H27N502 429, 22 430 N- 0 0 r N \ N/\ N \/N 1023 C25H34N402 422, 27 423 N- 0 N / (40 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1024 h_ C25H28N402S 448, 19 449 N- 0 0 r /\ N gNwNe 1025 C25H29N502 431, 23 432 N- 1 C) 0 r MN CNe 1026 h C26H26F2N402 464, 20 465 p " p O F0 0 r 1027 C24H27N502 417, 22 418 N- H T'N \/N \/ N 1028 C29H38N402 474, 30 475 N- LS° \ N Po y' 1029\C27H36N403464, 28'465 CNvNe Ö O/\ N V N_\J N \/ 1030 C24H27N502 417, 22 418 N- N /\ /\ N MNCNe O 1031 C27H36N402 448, 28 449 N- 0 0 r 1032 C27H36N402 448, 28 449 N- 0 d° PO 1033 NvNe/) C27H38N402 450, 30 451 N- : nez y° 0 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1034 h C29H32N402 468, 25 469 N- /\ O N \/H N N \/ Wo 1035 H N, o C27H34N402 446, 27 447 (0 N _N H N < NvJ 1036 h C26H27CIN402 462, 18 463 n N- /\I N/\ N/ N r j"\TY 1037 h C22H24N602S 436, 17 437 N- SJ N/ N/\ N 1038 C23H25N503 419, 20 420 N- O _ . O N/- N \/N v° eNO 1039 h_ C25H32N402 420, 25 421 N- 0 r N/\ N \/ NvNe O 1040)'v C26H27CIN402 462, 18 463 N- ci 0 0 r \/NON 1041 C27H30N402 442, 24 443 N- /\ N/\ N \/N 1042 ; _ C24H30N403 422, 23 423 N- O NwNe O Eo 1043 C27H30N402 442, 24 443 N- C nez 1044C30H38N402486, 30'487 N- H HN \/N \/ H Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H No. Molekulargew. 1045 C29H34N403 486, 26 487 N- % p '/ N/\ N \/N 1046 v C27H28F2N403 494, 21 495 N- FF o\/N/\ N/ N 104 v C25H32N403 436, 25 437 N- o ON/\ N \/N 1048 C27H36N402 448, 28 449 N- O/\ O N nJ (N N \/ 104 v C23H27F3N402 448, 21 449 N- /\ /\ N F N-crN F F 0 1050 C26H32N402 432, 25 433 N- 0 0, N/\ N \/N 105 C26H36N402 436, 28 437 N- O N PO 1052 C22H28FN302 385, 22 386 F N /\-N _ O-Cl 1053 C27H30N402 442, 24 443 N- O O 105 v C21H24N60 376, 20 377 N- N. N (/ \ N ZON N e 1055 C25H27N5ÖS 445, 19 446 N- /\ nez S Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1056 C24H26N40 386, 21 387 N- O N 1057 C22H24N402 376, 19 377 N- N ö-N N \/ 1058 h | C27H30N40 426, 24 427 N- O N /\ N \/ m N 1 1059 C24H32N40 392, 26 393 N- nu/\ nez N\NeNO 1060 C22H26N60 390, 22 391 N- 0 Nrj ' N SN 1061 C24H27N502 417, 22 418 N- O N' N--\ 1062 EN-C23H26CI N50 423, 18 424 N- /\ C/\ N N N ci 1063 XN-C24H26CIN302 423, 17 424 N O O/\ N ci CI 1064 C24H25CIN602 464, 17 465 N- CI CN/\ N N ci N 1065 XN-C24H27N30S 405, 19 406 N- O 1 S N/\ N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Motekufargew. 1066 h_ C20H21CIN402S 416, 11 417 N- Clt CI S CI \ 1067 C25H26N403S 462, 17 463 SvNe 0 + ou 1068 C26H28N404 460, 21 461 c" orb O \/NJ + O 1069/C30H42FN304527, 32'528 0 0 ' O/-\ \/F N 1070 /C31H42FN304 539, 32 540 0 0 /\ N \/NNkO F 1071 C27H30N402 442, 24 443 N N _ N \/ 1072 o N-C28H32N403 472, 25 473 4, SNeNO _N C/\ N \/N non 1073 F C25H32FN302 425, 25 426 0 H N- 1074\C27H30FN302447, 23'448 0 fun- 0 J/-t OCNT 0-\JT N-\/ zu 1 c 1075 C27H30FN30 431, 24 432 Q@)-CN \/N'V N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1076 C28H27FN403 486, 21 487 Fun- 0 0 r N \/ oWNtNe 1077 C28H28BrFN402 550, 14 551 Br F H N_ O/\ N/\ N 1078 C28H31 FN402 474, 24 475 0 1je N O N \/NJ 1079 F N C26H31 FN40 434, 25 435 d4>Nt ß Zu OPEN 1080 C26H29FN402 448, 23 449 FN- /\ N _ \/N- : J N- r-Gr, 1081 C28H3OFN50 471, 24 472 F N /\-N _ zur CN' 1082 0 F C29H3lFN40 470, 25 471 HN, \/N N s \ N\ J N 1083) C27H30FN30S463, 21'464 FN 0-' \/N-J vs 1084<C25H28FNSOS465, 20466 FN- 0 r Zon CON S 1085\C26H29FN40S464, 20'465 0 FFi N- S' zon N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1086 C28H29FN402 472, 23 473 F N 9/jU @oN/t CN N 1087\C27H30FN302447, 23'448 F H. N- ozon o_ó4iNtN neo 1088\C27H290FN302481, 19'482 F N_ N- _ \/N'V ranz Cri \/ 1089 C25H34FN30 411, 27 412 F H N- N/\ NJ 1090 C25H34FN302 427, 26 428 F HN- e N-j Oe4/Nt/3 1091\C23H30FN302399, 23'400 F H. N- Non -jrr O-cr, 1 1092 C24H32FN302 413, 25 414 ° tN Non 1093 C26H32FN302 437, 25 438 1094 C30H36N404 516, 27 517 "\i'' o-C/o N 1095 . °- C25H31 F2N302 443, 24 444 1 ?'° -\// 1096V\C25H31F2N302443, 24'444 / Bsp. Struktur Summenformel | Monoisotop. M+H+ | No. Molekulargew. 1097 C26H27F2N302 451, 21 452 Aoe4/<Ri F 1098 F/ ° _/C26H34F2N40 456, 27 457 zu F 1099 F\s C27H27FN402 458, 21 459 WS % 1100 # F C27H27FN402 458, 21 459 SA4t,. 1101 \ C24H30FN302 41 1, 23 412 \/ 1102 Ft C23H25FN40S 424, 17 425 weAro 5 i 1103 C28H29FN402 472, 23 473 #, 1104 C25H32FN302 425, 25 426 w0vAw 1 105 i C24H27FN40S 438, 19 439 X 1106 C25H34FN303 443, 26 444 ° j I 1107 Fß C26H27F2N302 451, 21 452 /" F 1108 C\o ¢S}/C27H36FN302 453, 28 454 F F 1109 C26H26F3N302 469, 20 470 F F Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1110/T\ o r-, C25H27FN402 434, 21 435 - ° \//i F 1111 _oX/C25H34FN302 427, 26 428 l '"Nr 1112 C26H34FN302 439, 26 440 f 1113 C27H36FN302 453, 28 454 \//\ I 1114 C25H34FN302 427, 26 428 1115 \ C25H33CIFN303 477, 22 478 /\o<SA/ 1116 ° C24H31 F2N302 431, 24 432 1117-/ ?'/C25H32FN302425, 25'426 °- 1118 C27H3OFN3O3S 495, 62 496 \l \//y \ l i N O 1119 g, C23H27F4N30 437, 21 438 /\ \/\ U N 1120 C26H36FN3Ö2 441, 28 442 l \ \ l \Ni I 1121 C25H27FN402 434321 435 I Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1122 C25H33N302 407, 26 408 / y I 1123 C24H31N302 393, 24 394 \/N/ I 1124 C25H34FN302 427, 26 428 l 1125 C23H3OFN302 399, 23 400 ci 1126 C27H29CIFN302 481, 19 482 /\/ I 1127 F °-C22H25F4N30S 455, 17 456 /\ s \/ 1128 C25H32FN302 425, 25 426 //\N 1129 C25H32F2N40 442, 25 443 -- rF T 1 130 r C26H29FN402 448, 23 449 f

Tabelle 8 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H-' No. Molekulargew. 1131 Cl Cl h C23H23CI2N302 443, 12 444 ci ci N- 1 \O N/ N 1132 C23H23CIFN302 427, 15 428 L 44NE O Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1133 C24H26FN302 407, 20 408 O O/\ N XNeNO 1134 ht C28H33N304 475, 25 476 N- p 1135 135 C29H34N405 518, 25 519 0 0 y/\ NNkO \ p N 1 N-CM 1136 hs C33H41 N304 543, 31 544 £9Ne O O 1137 ht C29H36N404 504, 27 505 XNe A \ 0 - N 1138T) C29H32N404500, 24'501 wNeNO S /o C/\ N 1139 F F v O C28H30F3N304 529, 22 530 o ' ö7 zu 1/N 1 140 o C22H22CI2N40S 460, 09 461 N- P CI SN/ er 1 141 h C22H23CIN40S 426, 13 427 N- O S N/\ N P N Ci Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1142 C22H23FN40S 410, 16 411 N- F S"N 0 N F 1143 C23H25FN40S 424, 17 425 N- S 0 gN/\ N F 1 144 o C23H22CIF3N40S 494, 12 495 N- S 0 SN/\ N ci CI \ F F F 1 145 h C26H26N40S 442, 18 443 N- N i 1 146 h_ C25H25CI2N30 453, 14 454 N- /\I/\ N/\ N CRI 1147 C23H25N30S 391, 17 392 N O 1148 h C23H23F3N40S 460, 15 461 N- 0 SN/\ N F-N \ F 1149 C22H23N503S 437, 15 438 N- O SN/\ N o + ! N gaze 1 1 50 h_ C22H24N40S 392, 17 393 N- I/S/\ N s N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1 151 h C22H22CI2N40S 460, 09 461 N- 0 SN/\ N N CI/ Cri 1152 o C22H22CIFN40S 444, 12 445 N- Cls SN/\ N N CI F 1153 C20H22N40S2 398, 12 399 N- SN O/\ N zon 1154 C23H26N4O2S 422, 18 423 APNEN/D . O I i S/\ N N 1155 C23H23F3N40S 460, 15 461 N- O N9Ne O non F F F 1156 h C23H26N40S 406, 18 407 N- YN-0 1157 C23H26N402S 422, 18 423 N- gJ N/\ N 1158 C24H27N5O2S 449, 19 450 N- Nu 1159 h C22H23CIN40S 426, 13 427 N- Clé C N cl s 1 1 60 h C22H23FN40S 410, 16 411 N- S I_'N/ N N F A \ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1161 h C26H26N40S 442, 18 443 N- /S N/\ N 1162 C23H26N40S2 438, 15 439 N- S I i S/\ N 0 Nr 1163 C22H22CI2N40S 460, 09 461 N- R ci ci zon C ! Q ci ci 1164 C24H28N4O2S 436, 19 437 N- /O I S,-J (/ \ N J N 1165 zo h C24H28N402S 436, 19 437 N- i S/\ N /N 1166. C26H32N40S 448, 23 449 N- I/S J N-\J 1167 C23H23N50S 417, 16 418 0 r N- s N N'SJ NJ 1168 C28H28N40S 468, 20 469 N- 0 ru N N, 1169 C24H28N4O2S 436, 19 437 N- I i S /\ N 0 S N 1 170, o h C23H24N403S 436, 1 6 437 0 r N- LPfyN >NeNO 1171 i C26H32N4O2S 464, 23 465 N- O SNJ (N/\ N -N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1172 C23H26N40S2 438, 15 439 N- I i S/\ N ASN-Ng S S 1173 ms vN-C24H28N40S2 452, 17 453 N- S I/S N/\ N 1174 C24H28N40S 420, 20 421 N- I i S /\ N /N 1175 C23H23F3N4O2S 476, 15 477 N9Ne) FP N N F e F F-1-0 F 1176, o h C24H28N403S 452, 19 453 N- 0 r O I/S/\ NEZ 0 S N 1177 C25H30N40S 434, 21 435 N- J (\-N I/S N'J 1178 h_ C25H30N40S 434, 21 435 Asr4Ne 1179 C23H26N4O2S 422, 18 423 _40)-Nr No 0 s 1180, o h C22H25N502S 423, 17 424 ., 0 N- o" 1181 C24H24N40S2 448, 14 449 _ N_ s, Io ( SJ N/\ N 1182 C23H23F3N4O2S 476, 15 477 N- U FF o SN/\ N \ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1183 C24H22F6N40S 528, 14 529 N- SN/r N - N F F F F F F F 1184 h_ C23H25FN40S 424, 17 425 N- 0 r S N9Ne O 0 N F 1185\C24H28N40S420, 20'421 N- I i S/\ N s N 1186 h_ C24H28N40S 420, 20 421 N- I/S/\ N N r 1187 N C25H26N403 430, 20 431 o NS _N>) N 1188 C27H31N302 429, 24 430 N- \-O 0 r r 1189 h_ C25H25CIFN30 437, 17 438 N- CI/\ C/\ N F/\ r N r 1 190 h C25H25CI2N30 453, 14 454 N- O /\/\ N/\ N r ci CI 1191 C26H26N40 410, 21 411 N- N.. \ O r N /\/r N \/ r 1192 h C27H29N302 427, 23 428 N- \erz /\/\ N \/ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1193 C27H29N302 427, 23 428 N- zu O/\/\ N \/ 1194 C25H25F2N30 421, 20 422 N- F Ne 1195 C25H25F2N30 421, 20 422 N- /\ /\ N / N _Ne F 1196 C26H28N403 444, 22 445 N- 0 N oe 1197 C27H32N40 428, 26 429 N- I N-lr\ N 1198 C25H28N402 416, 22 417 N- 0 0 N 1 199 h C27H29N303 443, 22 444 0 0 N- \==c/ 1200 C24H28N402 404, 22 405 N 0- N 1201 C23H25N302 375, 20 376 N- O N 1202 C24H25FN40 404, 20 405 N- N NON F Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1203 C22H25N50 375, 21 376 N- /\ o/\ N N' N N 1204 C26H28FN30 417, 22 418 N- /\ C/\ N N F F 1205 C26H28FN30 417, 22 418 N- /\ C/\ N razz F 1206 h C24H25CIN40 420, 17 421 N- /\ N NON CI 1207 C24H25FN40 404, 20 405 N- N F 1208 C24H25FN40 404, 20 405 N- N-/\ C/\ N N F \/ 1209 C26H28FN302 433, 22 434 N- o F zon O F 1210 e C27H30N402 442, 24 443 N- N O _ 1211 C25H26N403 430, 20 431 N- QNt SNe O 0 zon 1212 C26H25FN40 428, 20 429 F N- /\ o/\ NH zon Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1213 C24H25FN40 404, 20 405 SNtN 1214 C24H25FN40 404, 20 405 0 F N- NON N 1215C26H28FN303S481, 18482 0 F r N- ö 1216 0 C27H29FN402 460, 23 461 , J ( F N- N O HNT 1217C28H31FN402474, 24475 F HN_ /\/\ N N 1218 F C26H25F4N302 487, 19 488 FF O F cö 1219\C26H28FN303S481, 18'482 0F N- N Nu 1220 F F C26H25F4N302 487, 19 488 F Ö p F H N- /\/\ N/\ N 1221 C26H25FN40 428, 20 429 N O F 0 /-fH aNtNgH \s==' 1222 F h_ C27H29FN402 460, 23 461 F N- O/N O/\ N < 1223 C26H25F4N302 487, 19 488 0 F Han- FF/\/\ N/% N F 0w4 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1224 C25H25F2N30 421, 20 422 0 Nr, 3 O/\ NEZ \/nez t 225 N-C25H32N403S 468, 22 469 N- 0 r /NJN/\ N 1226 h C24H31 N50 405, 25 406 N- O N N \ NN \/ 1227 h C24H31 N502 421, 25 422 N- 0 N N \ \ NN \/ 0 1228 C23H28FN50 409, 23 410 N- 0 r /N/NJ (N/\ N F 1229 C26H31N50 429, 25 430 N- -k /NN/\ N NS N 1230 N-C25H29N50S 447, 21 448 N- 0 r SNJ (N/\ N N 1231 C26H34N40 418, 27 419 N- 0 /\ \ NJ (N /N 1232 C26H32N402 432, 25 4 N- O O /\ \ NJ (N /N

Tabelle 9 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekularqew. 1233 C31H29N302 475, 23 476 WNE 0 0 r 1234 C30H35N302 469, 27 470 N- 0 r \/N \/N 1235 hs C28H30N403S 502, 20 503 NI \ \/N/\ NN o/ 1236 FeA ht° C29H30FN303S 519, 20 520 XNeNO S 1237 \ O C28H30N403S 502, 20 503 NSC@O O-NO 7<

Tabelle 10 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1238 0 r C26H35N302 421, 27 422 N \/N N/ 1239 _gO C26H35N302 421, 27 422 ON 1240 F C25H31 F2N302 443, 24 444 0 _N cF O/ N \/N N 1241 0 C27H35N302 433, 27 434 pN \/NN = yO o N C26H35N302 421, 27 422 pN \/N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1243 NON C25H36N402 424, 28 425 o 1244 NO C24H33N303 41 1, 25 412 0 D-Nr, 3 OCNe O/\ N \/ 1245oC26H37N303439, 2840 N 0 D-N5 O/\ N \/N 1246 0 C27H37N302 435, 29 436 Nid 1247 N C27H37N302 435, 29 436 o, N \/N 1248 C27H33N502 459, 26 460 0 9qNoNj N \/NJ k CNo C26H35N303 437, 27 438 O/\ N \/NN 1250 F C29H34FN302 475, 26 476 o i ! N 1251 C27H32N402 444, 25 445 0 N N Y N\lN. J 1252 N C24H33N302 395, 26 396 ' Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1253 N~/C23H31 N302 381, 24 382 0 D-Nr3 \ 1254 0 _ C25H33N303 423, 25 424 o 1255 r C23H28F3N302 435, 21 436 zon O/ N \/'t" F F 1256 0 r C23H3OFN302 399, 23 400 O/\ N \/N 1 F 1257 C27H37N303 451, 28 452 L YOvNe aN0 L 1258 C24H33N303 411, 25 412 X o CNe L 0-0-IN-4 1259 N C25H33N302 407, 26 408 N O/\ N \/ 1260 P mNoNj C25H33N302 407, 26 408 /- N \/NvJ N 1261 C25H35N302 409, 27 410 - l'-N O-CN 1262 N C25H35N302 409, 27 410 o-O Bsp. Struktur Summenformei Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1263 C25H35N302 409, 27 410 N N \/N 1264 N~ C25H35N302 409, 27 410 N O 1265 0, C27H35N502 461, 28 462 /\ N \/NN 1-IN"% N 1266 NQ C28H38N403 478, 29 479 o NN o N _A"'° O O N \/N 1267 o,) C26H36N402 436, 28 437 YONe JN4N 1268 C26H38N402 438, 30 439 YOtNe 1269 N C30H35N302 469, 27 470 OtNe b , 1270 N C27H32N402 444, 25 445 o/\ o N HOeNoNS 1271 0 _ C27H36N403 464, 28 465 YOwNe kNX O 1272 0 C27H37N302 435, 29 436 ovNe Cp Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1273 0 C30H35N302 469, 27 470 O/\ N \/N N r J' 1274 OCNe O C26H35N302 421, 27 422 O-CN O/\ N \/ 1275 0 C29H39N302 461, 30 462 0-0-JZN-4D-H H 1276 C29H43N302 465, 34 466 O vNe O/\ N \/ 1277 C28H39N302 449, 30 450 O _ N --r/\ N \/NvJ 1278 C28H37N302 447, 29 448 OwNe O N O/\ N \/ 1279 0 r C28H40N402 464, 32 465 /\ N \/N N 1280 C30H35N302 469, 27 470 o, N 1281 0 r C30H34N402 482, 27 483 C-ON 1282 o N C30H35N303 485, 27 486 O/\ N \/N \ ! Viz 1283 0 r---0 C25H33N3O4S 471, 22 472 O-\ N \/N N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1284 0, C29H39N302 461, 30 462 ON 1285 C NsSuH C26H33N303 435, 25 436 -'Fi\, O 1286, C27H35N502 461, 28 462 N ^ O/ N \/N e-N 1287 N C25H35N302 409, 27 410 O N 1288 eN'; C22H35N304S 4B5, 23 . . - /o" 1289 0 _ C27H38N402 450, 30 451 N 1290 0 _ C26H31 N302S 449, 21 450 oO 1291 0 C29H41N302 463, 32 464 O/\ N \/N N 1292 0 _ C25H32N403 436, 25 437 ON 1, YN 1293 N C26H35N303 437, 27 438 c-0 Nj 1294 0 SN6PN-R C25H30N402S 450, 21 451 N-\/NN 1295 0 C24H31N302 393, 24 394 c-o.-o- Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1296 r C25H35N502 437, 28 438 0 N N Cr N, N X, Z 1297 vN C27H37N502 463, 30 464 a°g A oN b N i NJ : N 1298 C26H32N602S | 492, 23 493 'i N" Ns » NJ (NJ4 ; iV ds 1299oC24H33N503439, 26'440 ON i jl N N N N 1300 C28H40FN303 485, 30 486 F 0 O \ NJ 1301 0 F C27H36FN302 453, 28 454 N,-N / 1302 C31H37N502 511, 30 512 a glN) NJS tO J N i NJIN k 1303 rDE N C28H39N502 477, 31 478 a°n ö 1304 HNg C27H39N502 465, 31 466 r ( a g, Cr N"oxNX NZ 1305 C27H39N502 465, 31 466 o c » r", 1 0 N N Cr N"% %- N x NZ 1306 HN C26H35N502S 481, 25 482 o. o N N i NJIN w S 1307 r N C26H33N702 475, 27 476 O i I N N N NJ (nus 0 1308 rAHNo C26H35N502 449, 28 450 aAr b V O N i NkN N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1309 rY C26H37N503 467, 29 468 'o 0 0 1310 o N3N'C26H37N503 467, 29 468 a N -- Cr Ä, z h / 1311 N C26H37N503 467, 29 468 o o N) N i NJIN w ( 0 1312 o NaN'C27H37N503 479, 29 480 a glNtNJS t V N i NIN w O 1313 cozy C27H39N503 481, 30 482 a g A trN N (° N i NIN w 1314 o mH/C28H38N602 490, 31 491 gN NJS 9 N Ns-y 1315 Ns C28H39N504 509, 30 510 OAJOr N i NIN w 0 O 2 1316 N non C28H39N502 477, 31 478 O I NN H " 1317 N""er N Y N C29H40N603 520, 32 521 CLOX", J 0 *IOIN _N H (? Nto HAN zozo 1318 aN C30H44N602 520, 35 521 oirzk, N N i NJIN w N . r 1319 0 C30H44N603 536, 35 537 CLOZ-0 IOIN 1 2 . Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1320 C30H34N602 510, 27 511 ¢r aN) (NJ3 \< N nez 1321 Q N NN C33H42N602 554, 34 555 CLOZ,-0 u N ( N b 1322N. C27H35N702489, 29'490 'O i O i N N N N i NIN w I 1323 C29H38F3N502 545, 30 546 ('o- < F F F 1324 C29H39N702 517, 32 518 zozo gNJkNJS O, r, k) NYN 1325 o H, ,, N C31 H37N702 539, 30 540 Cor N Jl w I NN N N N 1326 H-4tSN C26H33N702 475, 27 476 N N NJ N-NIN w 1327 |C26H37N502S 483, 27 484 o-, N r N-N% lN i 1328 C26H35N502 449, 28 450 N N 'p o i N-N V N-NIN w 1329 rDH C27H35N702 489, 29 490 XNJ (No N NZ 1330 C28H41N503 495, 32 496 -N V o N-NAN w 1331 N. N C25H31N702S 493, 23 494 V O w O I NNS N i NIN NNJ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1332 0 C31H39N503 529, 30 530 , _o i o NN \/ mlk NZr ÖN - NNI 1333 N C30H42N604 550, 33 551 0 N o N k0 NZ 1334 NaN C28H41N502 479, 33 480 a°g A o ß \. J N r N% N . ov 00 I N'N F I i \ I N I NO 1336 C25H32FN302 425, 25 426 0 F ru oCNeNO O \/NJ 1337 F NJ C25H34FN302 427, 26 428 zur oulNt O \/N-V 1338 F N-O C24H32FN303 429, 24 430 'L. /\-N O \/NJ 1339 C26H34FN302 439, 26 440 F N oCNeNO O-\/N V 1340 C26H34FN302 439, 26 440 0 F ''N owNtNO O \/N-V 1341 O F Nf C25H34FN303 443, 26 444 0 oCNtNO 1342 \ C25H34FN303 443, 26 444 F N'O 0 /t O \/NJ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1343 o C25H34FN303 443, 26 444 ~ w NO \ nez p \/N/ 1344 C27H36FN302 453, 28 454 0 f/\-N 1345 C27H38FN302 455, 30 456 F N- \ N \ p \/N/ 1346 C27H38FN302 455, 30 456 F N O ow/Nt 0 \/NJ 1347 O F NS C27H38FN302 455, 30 456 F N-./- \ nez p \/N/ 1348\oC26H36FN303 457, 27 458 F N \ nez p \/N/ 1349 oB C26H36FN303 457, 27 458 _ o F N- !- \ nez O-cr,/ 1350 0 C25H34FN304 459, 25 460 F N O \/N-V 1351 0 0 C25H34FN304 459, 25 460 F N . O /\-N ovNtNO 1352 F N<O C28H38FN302 467, 30 468 oe4NtNg O \/N-v 1353 F N C27H38FN303 471, 29 472 F N O /\ N 0 \U/N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1354 F N-Lo C27H38FN303 471, 29 472 _ o F -'N /j N ovNeNO 0-\J'N-\ 1355 0 F N N C27H34FN502 479, 27 480 .-\ N N 1356 O F Nt C29H40FN302 481, 31 482 F N- (1 0P4NtNO O \/N : J 1357 F N C29H40FN302 481, 31 482 '-o /\ NEZ O \/N-\ : J 1358 F NN_ C28H39FN402 482, 31 483 zur 0 N O \/N- : J 1359'o \ N H'"o C28H38FN303 483, 29 484 'O -/N"_ 0 N 1360oC28H38FN303 483, 29 484 F nez -l \ N 6 O \/N-\J 1361 N C28H36FN502 493, 29 494 N- owNtNO 0 \/N : J 1362 C27H35FN602 494, 28 495 NEZ F Nez oCNtNO O \/N'\J 1363 0 F Nt) C28H37FN403 496, 29 497 owNtNO N_&Nr,) 0 \/N- : J 1364 C29H41FN402 496, 32 497 0 C, t N O \/ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1365 0 F C28H39FN403 498, 30 499 \ N N . O \/N/ N N 1366 F N C26H32FN304 469, 24 470 zur N /\-N O'-V 1367 0 F N) 0 C29H40FN303 497, 30 498 0 r O \/N \J 1368 F N C25H31 FN402 438, 24 439 OVNT O N O \/N-\J 1369 C26H34FN302 439, 26 440 F N NJ zur 1370 F N C26H36FN302 441, 28 442 ~o wNeNg non 0-43r-11 1371 F N C25H34FN303 443, 26 444 F N N O \/N-V 1372 C27H36FN302 453, 28 454 ~oe4NtNO /\-N O \/N-J 1373 F C26H34FN303 455, 26 456 \ N. NO 1374 C28H38FN302 467, 30 468 F NID /\ N ~ vNtNU 1375 r N9 C27H37FN402 468, 29 469 F N- 0 /\ N \/N-\J Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1376.-s C26H34FN3Q2S 471, 24 472 F N-/ O zu nu 1377 F Jo C26H36FN304 473, 27 474 NON 0 O \/N N O 1378 FC28H41FN402 484, 32 485 ONtNaN~Nz O \/N-\J 1379 0 C28H37FN403 496, 29 497 N F Ne O /\ N 1380 C28H37FN403 496, 29 497 N NU . O/\ N O \/ 1381 o F C32H38FN302 515, 29 516 oW/Nt ag 0 1382 0 C31H38FN303 519, 29 520 F 3N ~oCNtNO 1383 o F C31 H43FN402 522, 34 523 \ N N O 1384 0, C27H36FN303 469, 27 470 o F JN /\-N \/J 1385 o C27H36FN303 469, 27 470 C° TNO . O \ N O \/N_ V Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1386 _ o _ o C28H34F3N303 517, 26 518 p \/N \/NN F F F 1387\.. pC27H36FN304S 517, 24 518 o UNeNg /\ N O \/N 1388 C30H41 FN403 524, 32 525 F N-/'\, 0 /\ nez zon 1 1389 O F N^C\ C27H36FN303 469, 27 470 zur \ nez p \/N/ 1390 F N C22H28FN302 385, 22 386 Non 1391 F OA C29H38FN304 511, 29 512 0 ZUR \ nez 1392 C26H36FN303 457, 27 458 o F N \ Nr, CNeNg O \/N 1393 e C25H34FN303 443, 26 444 F N-/"0 /\-N O \/ 1394 C27H36FN303 469, 27 470 /\-NN O O \/ 1-J 1395 oC26H34FN303 455, 26 456 F Nu zu wNeNO . O \/N-\J 1396 \ C28H38FN303 483, 29 484 zozo F N 0 /-< P° TNO O \/ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1397 0_ C26H36FN303 457, 27 458 F N J" ~owNeNg 1398oC26H34FN304 471, 25 472 -o 0 F N /\ N O \/N-\J 1399 090 C28H38FN304 499, 29 500 po F N zur ~ovNeNO 1400 o F N C27H38FN303 471, 29 472 F N- /\-N 0-\J'N-\==/ 1401 o- C28H40FN303 485, 30 486 o F N- ~oe4NtNO 1402 O F N) C27H36FN304 485, 27 486 ou Fr N N ~ovNeNO 1403 F N () C27H36FN303 469, 27 470 F NEZ 0 r /\-N O \/NWJ

Tabelle 11 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1404 C22H30N402 382, 24 383 » Ng a . Jp 1405 C24H31 CIN40 426, 22 427 O N H N CI/\ H NN 1406 C23H32N402 396, 25 397 J m0 H O O 1407 C25H27FN40 418, 22 419 Ho-. F NON 1408 C23H32N402 396, 25 397 N \ N NN H \. O/\ 0 1409 C22H30N402 382, 24 383 , = N 1410 C23H25N502 403, 20 404 N, ° N ° /\ N \/ O N/O 1411 o ANI C24H33N302 395, 26 396 o. < 1412 0 ans C23H31N302 381, 24 382 /\ N \/NH1 Konfiguration 1413 0 _ H C23H31 N302 381, 24 382 /\ N \/NN 1414 C23H3OFN302 399, 23 400 F HL. N- N O N 1415 C24H32FN302 413, 25 414 0 F N- N Oe4/Nt t 1416 C24H32N40 392, 26 393 N N H N-, ( _N 1417 C24H32FN302 413, 25 414 F N- 1418 C24H32FN302 413, 25 414 O F N-S)_ 0 Konfiguration 1419 0 C25H34FN302 427, 26 428 . O/\ \ \/N N F 1420 C26H36FN302 441, 28 442 F H N- 0 /-\ -Mr N, _N_N 1421o./-C26H36FN302 441, 28 442 _r/< F ' 1422 o C27H36FN302 453, 28 454 , r NI F 1423 F H38FN303 471, 29 47Z o fY Tabelle 12

Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1424, o, H C27H35N302 433, 27 434 N W N . 0 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1425 r C28H39N304 481, 29 482 JN, 3HN- 0 0tao 1426 RDUN'C27H38N404 482, 29 483 ~, lNa +° N O N N0 1427 H, C24H32N403 424, 25 425 o NN N Nc, O 1428 C24H33N302 395, 26 396 N- 0 N 1429 to/Ne WNz C24H31 N303 409, 24 410 -NON \/N \/ 1 1430 C29H33FN403 504, 25 505 F_<Nt S fuzz 1431 H s C27H38N44 482, 29 483 o. rNjN 0 N,) N ofoSl + 1432 o C30H43N305 525, 32 526 o\/N\/ °1 -h 1433 o H C25H33N303 423, 25 424 o\/N\/ 0 1434 434 o nH C29H41 N305 511, 30 512 O \/N \/ O ° 1- 1435 C26H28FN30 417, 22 418 N- /\/\ N/\ N N-'0' 1436 o C27H30FN30 431, 24 432 /-N, 3-N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1437 N o C28H38FN304 499, 29 500 0 N t F ZON 1438\oC28H38FN304 499, 29 500 F H- . O/\ NN' ('/ O zu 1439T'oC28H38FN304 499, 29 500 F H NN CG o N-Konfiguration 1440 C25H32N402 420, 25 421 N- _ O _ N N 1441\C24H32CiN302 429, 22 430 Ci N- ~oPNeNO O \/N-V OF N-\ 1442 C29H40FN304 513, 30 514 o _, o o/\ \/N, tko F 1443\oC30H42FN304 527, 32 528 F HN t N N 07, p \/N

Tabelle 13 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1444 N C23H30N40 378, 24 379 OeN4Ng N 1445 % C23H30N40 378, 24 379 han N _\ N. J N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1446 C21H28N402 368, 22 369 0 HN N _\ N. J N 1447 C27H38N40 434, 30 435 ob4NO /\/\ NEZ N N 1448 C26H36N40 420, 29 421 N \/N-\, N 1449 C29H42N40 462, 34 463 N \ N 1, N--C-Nr J 1450 o N C28H38N40 446, 30 447 -" non N \/ 1451 N C24H32N40 392, 26 393 o@/) N4Ng 1452 r C26H36N40 420, 29 421 O N N N N \ 1 1453 0vS C26H32N40 416, 26 417 \ 1 N \ I rr"' 1454 4 C23H31 N302 381, 24 382 HN po N 1455 C24H31N30 377, 25 378 han 0 N \/ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1456 N C22H29N302 367, 23 368 o /\ N \/N 1457 N C22H21 FN40 376, 17 377 N \/\ N/N N F 1458 o N C20H26N402 354, 21 355 o' o'J N N 1459 C23H24N402 388, 19 389 han O O N \ N \/N t 1460 HN C22H27CIN40 398, 19 399 0 N NC _ (Nt 1461 C22H30N402 382, 24 383 o juin O \/N/N N 1462 o N C21 H21 N502 375, 17 376 O N \ N/\ N N N 1463 C22H27F2N302 403, 21 404 0 F 1464 F vN C22H28FN302 385, 22 386 F N t° tNO N 1465 O Cl vN C22H28CIN302 401, 19 402 C ! N 0 J r r,, fyNj 0 ci N p N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1466 C23H31 N302 381, 24 382 N 0 r ° qNO 1467 N C23H28F3N302 435, 21 436 N V N \/F N IF 1468 N C23H28F3N302 435, 21 436 ovON2NO N F F F F FF F 1469 N C22H27F2N302 403, 21 404 OCNa/) r N, 3 1470 OCNa/ANI C22H27CIFN302 419, 18 420 CN-p F 1471 C23H28N402 392, 22 393 N N \/N N 1472 N C23H27CIN402 426, 18 427 oe4NgN a\ Ci \\N 1473 C22H28BrN302 445, 14 446 bar N /\/\ N N 1474 C26H31N302 417, 24 418 0C a <. W 7-",, \/ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1475 C22H27F2N302 403, 21 404 F N _gO F N F 1476 N C22H28BrN302 445, 14 446 o _rJ Br Ber 1477 N C23H30CIN302 415, 20 416 o JJ Cl Cl 1478 °P0 C21 H27CIN402 402, 18 403 cri N o-ouzo O \/C 1479 0 C22H30N402 382, 24 383 N/- - l N \/N. IN I 1480 C22H30N402 382, 24 383 N 4° tN/ N N 1481 N C22H30N402 382, 24 383 _ o /\ nez f OwN4Nt 1482 C24H25FN40 404, 20 405 C han /\/ N/N NJ N 1483KNC22H29N303383, 22'384 N 0 1484 o H N C20H26N402 354, 21 355 O/\ N/\ N N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1485 0 F N C22H28FN302 385, 22 386 Ovni /\/\ N p N 1486 C22H29N302 367, 23 368 N zon \ 1487 O, N C22H28N40 364, 23 365 /\ N/\ NEZ OPNE 1488 N C25H35N303 425, 27 426 H. N p \/N \/N O os 1489 C24H33N303 411, 25 412 HN 0 N 0 0 1490 C22H29N502 395, 23 396 , N 0So 3, N 1491 C23H25N502 403, 20 404 HN o N juin nu 1492 N C23H25N502 403, 20 404 r ¢DÆoX nu NNJINwI 1493 C20H22N60 362, 19 363 N 0 N N-N N \/N 1494 EN C25H25N502 427, 20 428 N i NN, /\ N NERO cl Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1495 N C23H25N302 375, 20 376 N P 1496 N C19H21N502 351, 17 352 i\ o _ <° eN/ 1497 N C20H22N40S2 398, 12 399 N 1498 C21H23N50 361, 19 362 4° eN/ i N-N N \/N 1499 N C20H22N60 362, 19 363 N 0 r N N U 1500 N C22H28FN302 385, 22 386- N N \/N F 1501 sN C23H29FN402 412, 23 413 < tNANa F F 1502 N C22H34FN302 391, 26 392 o _ 0 r p-N \/ F 1503 F XN C23H30FN302 399, 23 400 F N 0 r O \/N-V 1504. N C22H28FN502 413, 22 414 r 01"lzkl N ,, 0 Cr N"oÄNkN- ( : ; Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1505 N C23H24FN502 421, 19 422 N v'NN F 1506 F C23H22F3N302 429, 17 430 O O/\ NEZ F<) _N/) 1507 N C24H28N402 404, 22 405 Cr 0 - N 1508 C28H33N302 443, 26 444 oONeNO 1509 N C24H24N402 400, 19 401 wNeNO N'/1/N/ N 1510 fry C24H26N403 418, 20 419 oTN<O NoN2N, 1511 N C23H30FN302 399, 23 400 N 0 r O \/N \/ F 1512) b~0 C22H27FN404 430, 20 431 OeNa aN zon F 1513 C22H29FN402 400, 23 401 N 0 r N JJ F °-N \/ F 1514 C24H26N403 418, 20 419 ° £w° eN/ 0 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1515 C23H30FN302 399, 23 400 F-ü 0 r O \/N-V 1516 N C24H29FN40 408, 23 409 -k N_0,-Nrj 1517 C25H26FN302 419, 20 420 ° F N N Or° '/O 1518 C25H26FN302 419, 20 420 /\ O F I- !,- N ne N-j O \/NJ 1519\C24H26FN302S 439, 17 440 0 F HN /\ N zon cor S O_ 1520 Nt ß C24H30FN30 395, 24 396 NN. J 1521 F H N C25H32FN30 409, 25 410 F ho o/Nt O 1522 F C26H27F2N30 435, 21 436 Q , fS F Han c N 1523 ci C22H21 CIFN302 413, 13 414 ° o F \1 /N/\ N 1524 C22H22FN302 379, 17 380 o o/\ N F/1 \/N 1525,-to, C23H25N303 391, 19 392 N . w ° N ! N O Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1526 o C23H25N303 391, 19 392 gNeNNz , ° 0 0 1527F C22H22FN302 379, 17 380 \O/rAN. i 1 N/\ N 1528 N C23H25N302S 407, 17 408 . s I o o/\ N 0 1529 N C23H25N302 375, 20 376 0 r 1530 0 d C24H27N303 405, 20 406 Ö N \° 0 0 1531 l C23H30FN302 399, 23 400 9 NtNe 1532 C25H31 CIFN30 443, 21 444 F HN N 1533 r% ° C24H25CIFN303 457, 16 458 0 0 N F a N-N - cl 1534 _ H N C24H30FN302 411, 23 412 0 FUN 1535JL. oC24H27N303405, 20'406 p w 1io''N 1 J s '1-N 1536 N-C23H22N402 386, 17 387 0 r N \/N Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1537 \ o/\ N C24H25N303 403, 19 404 N N $ cru 0 1538 oNe ANI C24H27N304 421, 20 422 07"N N _0X Q - 0 1539 sN C24H25N303 403, 19 404 £o90NeNO 10 N \/N oF 0 1540 Q+ \ C24H25FN404 452, 19 453 NE) F N 0 0'5H O/\ N zon 1541 O F XN C23H30FN302 399, 23 400 f o w/Nt 0 O \/N 1542 C25H26FN30 403, 21 404 _ O /\-N \/\/nu 1543 F H N C26H28FN302 433, 22 434 F r IOI\ O I\N N I 1 544 F XN C28H29FN402 472, 23 473 O/\ N N N 1545 O F xN C26H28FN30 417, 22 418 \/\/N-V 1546 NB e C24H32FN302 413 25 414 0 ' ( N _N'f Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1547 F F N C22H18F5N302 451, 13 452 ° ° F I /N/\ N F 1548 C24H25N303 403, 19 404 N ° \ö N \/N \, s 1549 F N C22H21 F2N302 397, 16 398 N 0 0 r 1550 N C22H21 F2N302 397, 16 398 F@NeNg FZ 0 r 1551 F N C22H21 F2N302 397, 16 398 F N 1/N/\ N WAONE 1552 XN C23H23N304 405, 17 406 o _ N \/N O \ io0" 1553 C28H26FN302 455, 20 456 N 0 r F) ~NeNO 1554 N C26H31 N303 433, 24 434 N . 0 \ O 1555 C25H25F2N30 421, 20 422 F HN /\ nez 7 \N N, 1556 s N C23H25N302S 407, 17 408 ° o \/N/\ N 1557, N C24H27N302S 421, 18 422 91 Ne/ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop M+H+ No. Molekulargew. 1558 N C24H27N302 389, 21 390 N ONeNO 1559 n C24H27N302 389, 21 390 N \0 N \/N N 1560 F C23H22F3N303 445, 16 446 F+F w ° °/\ N 0-0 \O/N 1561 N C25H29N302 403, 23 404 N N \/N O 1562 Ne ANI C25H29N302 403, 23 404 zon 9 1563 N C21H22N402 362, 17 363 N 0 su , IC- 1564 C22H21 F2N302 397, 16 398 N ° ° 1565 C22H24N403 392, 18 393 N _02 / 0 1566 seP XN C23H25N304S 439, 16 440 O O/\ N /N-0, Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1567 F N C22H21 F2N302 397, 16 398 O O /\ N F N 1568 N C23H22F3N303 445, 16 446 F w I O O/\ N F O 1/N 1569 C23H24FN302 393, 18 394 0 0 r F \ 1 \/NJ 1570 C20H21N502 363, 17 364 o _ 1 N \/N L 1 N NED 1571 C21 H21 FN402 380, 17 381 2N-NO /O /\ N 1572 F N C23H30FN302 399, 23 400 F N 0 d /\-N 1573 C22H22N4O3S 422, 14 423 N S/0 r NeN, 3 1574 XN C23H25N302S 407, 17 408 /\ N S N 0 1575\C23H25N302S407, 17'408 N S Q 0- 1576 C23H25N30S2 423, 14 424 \ O/\ N S N s S 0 s Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1577 C24H27N302S 421, 18 422 /\ N, _ N Q Q 0 1578 C24H27N3O2S 421, 18 422 N \\ N/\ N S /-oM cor s 1579 N C23H22N40S 402, 15 403 N 0 v N N 1580 C24H27N303S 437, 18 438 N (5 S rs O _. O_ 1581 C24H25N302S 419, 17 420 N 1 S N, /\ 0 p 1582 C24H25N302S 419, 17 420 N 1 S N/\ N N No 1583 C23H23N303S 421, 15 422 S N N N 0 1584 N C23H25N30S2 423, 14 424 N 1 S N/\ N ! Lg N-\ NeNg Gs Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1585 C24H27N30S2 437, 16 438 \ O/\ N 1 S N, N /-sO 0 1586 C24H27N30S 405, 19 406 N MO 1 S N. s N 1587 N C24H27N30S 405, 19 406 N S N t4NeNg X 1588 F C23H22F3N302S 461, 14 462 N N N 1589 o. C25H29N30S 419, 20 420 N e 1590 C25H29N30S 419, 20 420 N N 9 S 1591 o C24H25N303S 435, 16 436 N 0S S N oy 0 1 592 C22H24N402S 408, 1 6 409 N 1 S N, 0 0 Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1593 XF C23H22F3N302S 461, 14 462 XNE N \son \/N/\ N 1594 XN C24H26N402S 434, 18 435 N S zu N po 1595 C21H24N402S 396, 16 397 o NK 1596 C21 H21 FN40S 396, 14 397 XNeNO F IN \/N/\ N 1597 N C25H27N303S 449, 18 450 N N/\ nez S 0 1598 o C28H33N30S 459, 23 460 N S s N O U 1599 N C24H26N4O2S 434, 18 435 N s gNeNO OWN 1600 C25H28N402S 448, 19 449 0 C ON/) 1 S N. NE Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1601 N C25H28N4O2S 448, 19 449 N , N N'N-i /\ 0 s O 1602 C24H28N40S 420, 20 421 N g 0 zon 1603 C24H26N402S 434, 18 435 N £v0NaNO Q N 1 1604 C24H25N3O2S 419, 17 420 /\ nez 0 r t4Ne O 1605 C20H21 N30S2 383, 11 384 gNeNO son . S 1606 C26H28FN302 433, 22 434 , @NtNO Oo O 1607 0 F h C26H27CIFN302 467, 18 468 0 F N rcl _ \/N-\ : J C14° ci \/ 1608 N C21 H21 FN40S 396, 14 397 N wNe/ Bsp. Struktur Summenformel Monoisotop. M+H+ No. Molekulargew. 1609 0 ND C24H32FN302 413, 25 414 rN \ F 1610 C25H34FN302 427, 26 428 F H. N . N O \/N-V 1611 o C25H34FN302 427, 26 428 ) v0wk F 1612 O Nli C26H34FN302 439, 26 440 O/ N \/HN F 1613 N C25H25N30S 415, 17 416 s ° WNE D _ 1614 O C23H22N40S 402, 15 403 N w S °/\ N N 1615 FX¢A N C24H22FN30S 419, 15 420 N W s o/\ N, l \/N 1616 {t N C23H22N40S 402, 15 403 N N i O S 1/N/\ N 1617 ° N C21 H27N503 397, 21 398 ' o --' O 1618 C <0 oNC C25H28N402 416 2Z 417 °

Synthesen von als Zwischenstufen benötigten Pyrrolidinylanilinen

[l- (4-Amino-2-chlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin Methode C-a Eine Lösung von 2-Chlor-1-fluor-4-nitro-benzol (0, 52 g) in DMF (5 mL) wurde langsam mit 3-Dimethylamino-pyrrolidin (0, 34 g) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (30 mL) versetzt und mit Salzsäure 10 % (2 x 20 mL) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 mL) gewaschen, mit Ammoniak 10 % auf pH >10 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die gelbe Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde dann in Dichlormethan (50 mL) gelöst, Zink (10 g) hinzugegeben und langsam unter Eiskühlung Eisessig (5 mL) zugetropft. Die Suspension wurde 15 Minuten gerührt, filtriert, mit Ammoniak 10 % (2 x 20 mL) gewaschen und konzentriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 239, 75 (C12H18CIN3) ; MS (ESI) : 239 (M+H+), 240 (M+H+), 5-Amino-2- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-benzonitril Nach Methode C-a wurde Dimethylamino-pyrrolidin mit 2-Fluor-5-nitro-benzonitril behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 230, 32 (C13H18N4) ; MS (ESI) : 231 (M+H+), [1- (4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethylamin Nach Methode C-a wurde Dimethylamino-pyrrolidin mit 3-Chlor-1-fluor-4-nitro- benzen behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 239, 75 (C12H18CIN3) ; MS (ESI) : 239 (M+H+), 240 (M+H+), [l- (4-Amino-3-methyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethylamin Nach Methode C-a wurde Dimethylamino-pyrrolidin mit 4-Fluor-2-methyl-1-nitro- benzen behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 219, 33 (C13H21N3) ; MS (ESI) : 220 (M+H+).

(R)- [1- (4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsä ure tert- butylester Methode C-b Eine Suspension von 3, 4-Difluor-nitrobenzen (1, 59 g) und Kaliumcarbonat (2, 8 g) in DMF (10 mL) wurde langsam mit (R)- (+)-Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert- butylester (1, 86 g) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Ethylacetat (50 mL) hinzugefügt, im Scheidetrichter mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in DMF (10 mL) gelöst und mit Natriumhydrid (0, 48 g) versetzt. Nach 15 Minuten wurde dann Methyljodid (1, 41 g) unter Eiskühlung zugegeben. Nach 30 Minuten wurde mit Ethylacetat (50 mL) versetzt, im Scheidetrichter mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dann wurde die Substanz wie unter Methode B beschrieben behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 309, 39 (C16H24FN302) ; MS (ESI) : 310 (M+H+).

Analog wurde (S)- [1- (4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl- carbaminsäure tert-butylester erhalten.

(R)- [l- (2-Fluor-4-Isopropylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-ca rbamic acid tert- butyl ester (R)- [1- (4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsä ure tert- butylester wurde nach Methode N unter Verwendung von Triacetoxyborhydrid als Reduktionmittel mit Aceton alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 351, 47 (C19H30FN302) ; MS (ESI) : 352 (M+H+).

(R)- [1- (2-Fluor-4-cyclobutylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-c arbamic acid ter-butyl ester (R)- [1- (4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsä ure tert- butylester wurde nach Methode N unter Verwendung von Triacetoxyborhydrid als Reduktionmittel mit Cyclobutanon alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 363, 48 (C20H30FN302) ; MS (ESI) : 364 (M+H+).

(R)- [1- (2-Fluor-4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carba minsäure tert- butylester <BR> <BR> <BR> <BR> (R)-tl- [4- (Benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-2-f luor-phenyl]-pyrrolidin-3-yll-methyl- carbamic acid tert-butylester wurde wie unter Methode B beschrieben behandelt.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 323, 41 (C17H26FN302) ; MS (ESI) : 324 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>(R)- 1- [4- (Benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-2-fluor-phenyl]-pyrrolidin- 3-yl}-methyl- carbamic acid tert-butylester Eine Lösung von N- (Benzyloxycarbonyloxy)-succinimid (2, 49 g) in Dichlormethan (30 mL) wurde mit (R)- (+)- [1- (4-Amino-2-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl- carbaminsäure tert-butylester (0, 93 g) versetzt. Nach 12 Stunden wurde mit Wasser gewaschen (2 x 30 mL), Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt wurde in DMF (10 mL) gelöst und mit Natriumhydrid (0, 24 g) versetzt. Nach 15 Minuten wurde unter Eiskühlung mit Methyljodid (0, 71 g) versetzt. Es wurde nach 15 Minuten Ethylacetat (50 mL) hinzugegeben, mit Wasser gewaschen (3 x 30 mL), Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 457, 55 (C25H32FN304) ; MS (ESI) : 458 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>(R)- [1- (2-Fluor-4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-ami n<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (R)-1- [4- (Benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-2-fluor-phenyl]-pyrrolidin- 3-yl}-methyl- carbamic acid tert-butylester wurde nach Methode G behandelt und das erhaltene Amin nach Methode M methyliert. Abschliessend wurde nach Methode B hydriert.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 237, 32 (C13H20FN3) ; MS (ESI) : 238 (M+H+).

Analog kann Dimethyl- [1- (4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin hergestellt werden.

2-Dimethylamino-N- [l- (2-fluor-4-methylamino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl- acetamid

(R)-1- [4- (Benzyloxycarbonyl-methyl-amino)-2-fluor-phenyl]-pyrrolidin- 3-yl}- methyl-carbamic acid tert-butylester wurde nach Methode G behandelt und das erhaltene Amin nach Methode E mit N, N-Dimethylglycin umgesetzt. Abschliessend wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 308, 40 (C16H25FN40) ; MS (ESI) : 309 (M+H+).

(R)- [1- (4-Amino-3-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsä ure tert- butylester Nach Methode C-b wurde 2, 4-Difluor-nitrobenzen mit (R)- (+)-Pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt, methyliert und anschließend hydriert.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 309, 39 (C16H24FN302) ; MS (ESI) : 310 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[1- (4-Amino-naphthalen-1-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsà ¤ure tert-butylester Methode C-c Eine Suspension von 4-Fluor-1-nitro-naphtalen (1, 91 g) und Kaliumcarbonat (2, 8 g) in DMF (10 mL) wurde langsam mit Methyl-pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert- butylester (1, 86 g) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Ethylacetat (50 mL) hinzugefügt, im Scheidetrichter mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dann wurde die Substanz wie unter Methode B beschrieben behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 341, 46 (C20H27N302) ; MS (ESI) : 342 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[1- (4-Amino-3-brom-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäu re tert-butylester Nach Methode C-a wurde 2-Brom-4-fluor-1-nitro-benzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 370, 29 (C16H24BrN302) ; MS (ESI) : 370 (M+H+), 372 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[1- (4-Amino-3-cyano-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsä ure tert-butylester Nach Methode C-a wurde 2-Cyano-4-fluor-1-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt

so das Produkt mit dem Molekulargewicht 316, 41 (C17H24N402) ; MS (ESI) : 317 (M+H+).

[1- (5-Amino-6-chlor-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carba minsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-6-fluor-3-nitro-pyridin mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 326, 83 (C15H23CIN402) ; MS (ESI) : 326 (M+H+), 327 (M+H+).

[1- (4-Amino-2, 3-difluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 2, 3, 4-Trifluor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 327, 38 (C16H23F2N302) ; MS (ESI) : 328 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[1- (4-Amino-2-brom-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäu re tert-butylester Nach Methode C-a wurde 3-Brom-4-fluor-1-nitro-benzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend reduziert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 370, 29 (C16H24BrN302) ; MS (ESI) : 370 (M+H+), 372 (M+H+).

[l- (4-Amino-2, 6-difluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 3, 4, 5-Trifluor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 327, 38 (C16H23F2N302) ; MS (ESI) : 328 (M+H+).

(R)- [1- (4-Amino-2-hydroxymethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsà ¤ure tert- butylester

Nach Methode C-c wurde (2-Fluor-5-nitro-phenyl)-methanol mit (R)- (+)-Pyrrolidin- 3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 307, 40 (C16H25N303) ; MS (ESI) : 308 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[l- (4-Amino-2-chlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsä ure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-1-fluor-4-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 311, 81 (C15H22CIN302) ; MS (ESI) : 311 (M+H+), 312 (M+H+).

[l- (4-Amino-2, 5-difluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 3, 4, 6-Trifluor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 327, 38 (C16H23F2N302) ; MS (ESI) : 328 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[1- (4-Amino-2-methyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsà ¤ure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 4-Fluor-3-methyl-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 291, 40 (C16H25N302) ; MS (ESI) : 292 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[l- (4-Amino-3-trifluorrmethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yi]-methyl-c arbaminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 4-Fluor-2-trifluormethyl-nitrobenzen mit Methyl- pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 345, 37 (C16H22F3N302) ; MS (ESI) : 346 (M+H+).

[1- (4-Amino-2-chlor-3-fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-car baminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 2, 4-Difluor-3-chlor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3- yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 329, 80 (C15H21CIN302) ; MS (ESI) : 329 (M+H+), 330 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[1- (4-Amino-2-cyano-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsä ure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 3-Cyano-4-fluor-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 302, 38 (C16H22N402) ; MS (ESI) : 303 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[1- (4-Amino-5-chlor-2-methyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-ca rbaminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 1-Chlor-5-fluor-4-methyl-2-nitro-benzen mit Methyl- pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 325, 84 (C16H24CIN302) ; MS (ESI) : 325 (M+H+), 326 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>(R)- [1- (5-Amino-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäur e tert-butylester Nach Methode C-b wurde 2-Chlor-5-nitro-pyridin mit (R)- (+)-Pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 322, 37 (C16H24FN302) ; MS (ESI) : 323 (M+H+).

[1- (5-Amino-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäur e tert-butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-5-nitro-pyridin mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 322, 37 (C16H24FN302) ; MS (ESI) : 323 (M+H+).

(R)- [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-b wurde 4-Fluor-nitrobenzen mit (R)- (+)-Pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 291, 40 (C16H25N302) ; MS (ESI) : 292 (M+H+).

[1- (4-Amino-2-trifluorrmethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-c arbaminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 4-Fluor-3-trifluormethyl-nitrobenzen mit Methyl- pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 345, 37 (C16H22F3N302) ; MS (ESI) : 346 (M+H+).

[1- (5-Amino-4-methyl-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carb aminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-4-methyl-5-nitro-pyridin mit Methyl-pyrrolidin-3- yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 306, 419 (C16H26N402) ; MS (ESI) : 306 (M+H+), 307 (M+H+).

[1- (5-Amino-3-methyl-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carb aminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-3-methyl-5-nitro-pyridin mit Methyl-pyrrolidin-3- yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 306, 419 (C16H26N402) ; MS (ESI) : 306 (M+H+), 307 (M+H+). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[1- (4-Amino-2-hydroxymethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-car baminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde (2-Fluor-5-nitro-phenyl)-methanol mit Methyl-pyrrolidin- 3-yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man

erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 321, 42 (C17H27N303) ; MS (ESI) : 322 (M+H+).

[1- (4-Amino-3-chlor-2-cyano-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-car baminsäure tert- butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-6-fluor-3-nitro-benzonitril mit Methyl-pyrrolidin-3- yl-carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 350, 85 (C17H23CIN402) ; MS (ESI) : 350 (M+H+), 351 (M+H+).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>[1- (4-Amino-3-methyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsà ¤ure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 4-Fluor-2-methyl-nitrobenzen mit Methyl-pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 291, 40 (C16H25N302) ; MS (ESI) : 292 (M+H+).

[1- (5-Amino-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester Nach Methode C-c wurde 2-Chlor-5-nitro-pyridin mit (R)- (+)-Pyrrolidin-3-yl- carbaminsäure tert-butylester behandelt und anschließend hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 278, 36 (C14H22N402) ; MS (ESI) : 279 (M+H+).

5- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylamin Eine Suspension aus 5-Brom-2-nitropyridin (2 g), 3- (Dimethylamino)-pyrrolidin (1, 14 g), (R)- (+) 2, 2'-bis (diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl (0, 5 g), Palladium (11) acetat (0, 09 g), Cäsiumcarbonat (4, 5 g) in Toluen (20 mL) wurden 3 Stunden auf 100 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Salzsäure 1 N (2 x 100 mL) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniak auf pH > 10 eingestellt, mit Ethylacetat (2 x 100 mL) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Dann wurde die Substanz wie unter Methode B beschrieben behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 206, 29 (C11H18FN4) ; MS (ESI) : 207 (M+H+).

N- [1- (4-Amino-phenyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetami d Trans-N- (4-Hydroxy-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid wurde nach Methode C mit 4-Fluornitrobenzol umgesetzt und das Produkt anschließend nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 249, 32 (C13H19N302) ; MS (ESI) : 250 (M+H+).

Trans-N- (4-Hydroxy-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid Trans-3-Hydroxy-4-methylamino-pyrrolidin-1-carbonsäure tert-butylester (1. 0 g, Tetrahedron : Asymmetry 2001, 12, 2989) wurde mit Pyridin (1, 5 g) und Acetanhydrid (0. 567 g) versetzt. Nach 3 Stunden wurden flüchtige Anteile im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde nach Methode G behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 158, 20 (C7H14N202) ; MS (ESI) : 159 (M+H+).

Trans-1- (4-Amino-phenyl)-4-dimethylamino-pyrrolidin-3-ol 6-Oxa-3-aza-bicyclo [3. 1. 0] hexane-3-carbonsäure tert-butylester (2. 0 g, Tetrahedron : Asymmetry 2001, 12, 2989) wurde 12 Stunden mit Dimethylamin (40% aq., 10 mL) gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde nach Methode G behandelt.

Das erhaltene Amin wurde nach Methode C mit 4-Fluornitrobenzol umgesetzt. Die erhaltene Nitroverbindung wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 221 (C12H19N30) ; MS (ESI) : 222 (M+H+).

[1- (4-Amino-phenyl)-4-methoxy-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin Alternativ kann die in der vorhergehenden Vorschrift hergestellte Nitroverbindung nach Methode F mit Methyliodid alkyliert und dann nach Mehode B hydriert werden. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 235 (C13H21 N30) ; MS (ESI) : 236 (M+H+).

[1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin

Dimethyl-pyrrolidin-3-yl-amin wurde nach Methode C mit 4-Fluornitrobenzol umgesetzt und das Produkt anschließend nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 205, 31 (C12H19N3) ; MS (ESI) : 206 (M+H+).

1- (4-Amino-phenyl)-3-dimethylamino-pyrrolidin-2-on Eine Lösung von 4-Nitroanilin (5. 0 g) in Acetonitril (30 mL) wurde mit Trinatriumphosphat (3. 56 g) versetzt und bei 0°C 2-Brom-4-chlorbutyrylbromid (11 g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (3. 2 g) in Wasser (10 mL) zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur heftig gerührt. Nach 6 Stunden wurde nochmal die gleiche Menge Natronlauge zugesetzt und über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (0. 5 g) wurde mit Dimethylamin (160 mg) für 3 Stunden in Toluol (20 mL) auf 80°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 219, 29 (C12H17N30) ; MS (ESI) : 220 (M+H+).

Auf analoge Weise wurde 1- (4-Amino-phenyl)-3- (7-aza-bicyclo [2. 2. 1] hept-7-yl)- pyrrolidin-2-on erhalten.

4- [3- (7-Aza-bicyclo [2. 2. 1] hept-7-yl)-pyrrolidin-1-yl]-phenylamin 1- (4-Nitro-phenyl)-3- (7-aza-bicyclo [2. 2. 1] hept-7-yl)-pyrrolidin-2-on (0. 25 g) in THF (10 mL) wurde mit Boran-THF-Komplex (1 M in THF, 0, 83 mL) versetzt und 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach beendeter Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure (4 N) auf pH 9-10 gestellt. Extraktion in Ethylacetat, Trocknen und Einengen der organischen Phase ergab ein Rohprodukt, dass nach Methode B hydriert wurde. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 257, 38 (C16H23N3) ; MS (ESI) : 258 (M+H+).

(R)-1'- (4-Amino-pheny))- [1, 3'] bipyrrolidinyl-2-on

[1- (4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester wurde nach Methode G behandelt. Das Rohprodukt (1, 4 g) gelöst in Acetonitril (20 mL) wurde mit Trinatriumphosphat (0. 67 g) und 4-Chlorbuttersäurechlorid (1. 1 g) versetzt.

Nach 2 Stunden wurde Natriumhydroxid (0. 6 g) in Wasser (10 mL) zugesetzt und die Mischung heftig gerührt. Nach 12 Stunden wurde nochmal die gleiche Menge Natronlauge zugesetzt und weitere 24 Stunden gerührt. Die eingeengte Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 245, 33 (C14H19N30) ; MS (ESI) : 246 (M+H+).

1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure [ (R)-1- (4-amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl- amid (R)- [1- (4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester wurde nach Methode G behandet und nach Methode E mit 1-Methyl-piperidin-3- carbonsäure umgesetzt. Abschliessend wurde noch nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 316, 45 (C18H28N40) ; MS (ESI) : 317 (M+H+).

Auf analoge Weise wurde unter Verwendung von N, N-Diemthylglycin (R)-N- [l- (4- Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-2-dimethylamino-N-methyl-acet amid erhalten.

N- [ (R)-1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N- (2-diethylamino-ethyl)-acetamid Nach Methode B wurde N- (2-Diethylamino-ethyl)-N- [ (R)-1- (4-nitro-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 318, 47 (C18H30N40) ; MS (ESI) : 319 (M+H+).

N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-[(R)-1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidi n-3-yl]-acetamid Acetylchlorid ((2, 9 g) wurde in 50 mL trockenem Dichlormethan gelöst, mit 5, 3 mL Trieethylamin versetzt, N, N-Diethyl-N'- [ (R)-1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethan- 1, 2-diamin (5, 8 g) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend (LCMS-Kontrolle) wurde die Reaktion mit Wasser (10 mL) versetzt und mit Dichlormethan (2 x 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und das Rohprodukt über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 10 : 1) chromatografisch getrennt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 348, 45 (C18H28N403) ; MS (ESI) : 349 (M+H+).

N, N-Diethyl-N'- [ (R)-1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethan-1, 2-diamin (2-Diethylamino-ethyl)- [ (R)-1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert- butylester (7, 9 g) wurde nach Methode G mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 306, 41 (C16H26N402) ; MS (ESI) : 307 (M+H+). <BR> <BR> <P>(2-Diethylamino-ethyl)- [ (R)-1- (4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert- butylester [ (R)-1- (4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butyle ster (6, 0 g) wurde in 50 mL N, N-Dimethylformamid gelöst, mit Natriumhydrid (1, 1 g) versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Chlorethyl- diethylamin-Hydrochlorid (4, 1 g) versetzt. Anschließend wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Durch Zugabe von Wasser (50 mL) wurde die Reaktion abgebrochen, anschließend wurde mit Ethylacetat (3x50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 406, 53 (C21 H34N404) ; MS (ESI) : 407 (M+H+).

Piperidin-4-carbonsäure [4- (3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid Nach Methode E wurde Piperidin-1, 4-dicarbonsäure mono-tert-butylester mit [1- (4- amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt und das Produkt dann nach Methode G behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 316, 45 (C18H28N40) ; MS (ESI) : 317 (M+H+).

Synthese von als Zwischenstufen benötigten Aminen

Spiro [1, 3-benzodioxol-2, 1'-cyclopentan]-5-amin Eine Lösung von Spiro [5-nitro-1, 3-benzodioxol-2, 1'-cyclopentan] (8, 8 g) in Methanol (90 mL) wurde in Gegenwart von Palladium auf Kohle (10% ig, 0, 1 g) bei 6 bar hydriert. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde der Ansatz filtriert und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 191, 23 (C11H13N02) ; MS (ESI) : 192 (M+H+).

Spiro [5-nitro-1, 3-benzodioxol-2, 1'-cyclopentan] Eine Lösung von Spiro [1, 3-benzodioxol-2, 1'-cyclopentan] (8, 5 g) in 20 mL Dichlormethan wurde bei 10°C zu 65 % iger Salpetersäure (65 mL) getropft. Nach 2 Stunden bei 5-10 °C wurde der Ansatz mit Wasser verdünnt, die organische Pahse abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Heptan kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 221, 21 (C11 H11 N04) ; MS (ESI) : 222 (M+H+).

Spiro [1, 3-benzodioxol-2, 1'-cyclopentan] Brenzcatechin (11g) und Cyclopentanon (9 mL) wurden in Toluol (150 mL) mit p- Toluolsulfonsäure (0, 18 g) am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wurde der Ansatz eingeengt und durch Chromatographie (Kieselgel, Heptan/Ethylacetat 4 : 1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 176, 22 (C11H1202) ; MS (ESI) : 177 (M+H+).

5-Chlor-2', 3', 5', 6'-tetrahydro-1'H- [2, 4'] bipyridinyl-4'-ol Eine Lösung von 2-Brom-5-chlorpyridin (2, 0 g) in Diethylether (50 mL) wurde bei- 78°C tropfenweise mit Butyllithium (15% in Hexan ; 7, 6 mL) versetzt und nach einer Stunde eine Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidinon (2, 1 g) in Diethylether (10 mL) zugetropft. Nach 30 Minuten wurde vorsichtig Wasser zugesetzt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde

nach Methode G behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 212, 68 (C10H13CIN20) ; MS (ESI) : 213 (M+H+).

Analog wurden erhalten : 5-Fluor-2', 3', 5', 6'-tetrahydro-1'H- [2, 4'] bipyridinyl-4'-ol 6-Chlor-2', 3', 5', 6'-tetrahydro-1'H- [3, 4'] bipyridinyl-4'-ol.

6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin Eine Mischung von 2-Hydroxy-5-nitropyridin (1, 4 g), Cyclopentylbromid (1, 5 g) und Kaliumcarbonat (3 g) wurde in DMF (20 mL) für 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Heptan 1 : 2) gereinigt. Die so erhaltene Nitroverbindung wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 178, 24 (C10H14N202) ; MS (ESI) : 179 (M+H+).

6- (4-Fluor-phenyl)-3-aza-bicyclo [4. 1. 0] heptan Diethylzink (1 M in Hexan, 19 mL) in Dichlormethan (100 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (3 mL) bei 0°C versetzt. Nach 20 Minuten wurde Diiodmethan (3 mL) in Dichlormethan (10 mL) zugesetzt. Dann wurde 4- (4-Fluor-phenyl)-1, 2, 3, 6- tetrahydro-pyridin (3. 0 g) in Dichlormethan (10 mL) zugesetzt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Salzsäure (1 N) wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 191, 25 (C12H14FN) ; MS (ESI) : 192 (M+H+).

Synthese von als Zwischenstufen benötigten Carbonsäuren 4- (4-Methylpiperidin-1-yl)-benzoesäure 4- (4-Methylpiperidinl-yl)-benzonitril (1, 2 g) wurde mit Kaliumhydroxid (0, 7 g) in Wasser (2 mL) und Ethylenglykol (8 mL) für 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der

Ansatz wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat gewaschen und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in Dichlormethan gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Diethylether kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 219, 29 (C13H17N02) ; MS (ESI) : 220 (M+H+).

4- (4-Methylpiperidinl-yl)-benzonitril 4-Fluorbenzonitril (1, 21 g) wurde mit 4-Methylpiperidin (1, 00 g) für 1 Stunde auf 180°C erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser, 2N Natronlauge und ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und aus n-Pentan kristallisiert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 200, 29 (C13H16N2) ; MS (ESI) : 201 (M+H+).

4-Butoxy-cyclohexancarbonsäure Eine Lösung von 4-Hydroxy-cyclocarbonsäure-ethylester (10 g) und Butyljodid (10, 6 g) in DMF wurde unter Eiskühlung und Argon mit Natriumhydrid (2, 78 g) versetzt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung auf Eis (200 g) gegossen, mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert und anschließend mit Wasser (3 x 50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und mit Ethanol (50 mL) und Natriumhydroxid 5N (30 mL) versetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden auf 60 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Salzsäure 2N auf pH < 2 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 mL), Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 200, 28 (C11 H2003) ; MS (ESI) : 201 (M+H+).

1-Benzyl-1 H- [1, 2, 3] triazol-4-carbonsäure 1-Benzyl-1 H- [1, 2, 3] triazol-4-carbonsäure-methylester (217 mg) wurde in 4 mL Methanol gelöst und mit 2 mL 2N Natronlauge verseift. Nach Ansäuern mit 4 mL 2N Salzsäure wurde der entstehende Niederschlag abfiltriert, in 5 mL Ethylacetat aufgenommen und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 203, 2 (C10H9N302) ; MS (ESI) : 204 (M+H+).

1-Benzyl-1 H- [1, 2, 3] triazol-4-carbonsäure-methylester Benzylazid (266 mg) wurde zusammen mit Natriumascorbat (20 mg) und Kupfersulfat (5 mg) in 8 mL des Lösungsmittelgemisches (tert. Butanol/Wasser 3 : 1) gelöst und Propionsäuremethylester (336 mg) zugegeben. Die Lösung wurde bei 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es fiel ein weißer Niederschlag aus, der über eine Fritte abgesaugt und anschließend getrocknet wurde. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 217, 23 (C11 H11 N302) ; MS (ESI) : 218 (M+H+).

Analog wurde 1-Biphenyl-4-yl-1 H- [1, 2, 3] triazol-4-carbonsäure aus 4- Ethinylbiphenyl und Azidoessigsäureethylester hergestellt.

1-Butyl-1 H-indole-5-carbonsäure 1 H-lndole-5-carbonsäure methyl ester (5. 0 g) in DMF (100 mL) wurde mit Natriumhydrid (50% in Öl, 1, 4 g) versetzt und nach beendeter Gasentwicklung Brombutan (3, 9 g) zugesetzt. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Heptan 1 : 6) gereinigt. Der erhaltene Ester wurde in Methanol (10 mL) gelöst und mit Natriumhydroxid (0, 6 g) in Wasser (10 mL) für 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure sauer gestellt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 217, 27 (C13H15N02) ; MS (ESI) : 218 (M+H+).

3'-Acetylamino-biphenyl-4-carbonsäure 3'-Amino-biphenyl-4-carbonsäure (0, 2 g) wurde mit Pyridin (0, 7 g) und Acetanhydrid (180 mg) versetzt und nach 14 Stunden flüchtige Anteile entfernt.

Der Rückstand wurde in Natronlauge (2N) aufgenommen und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat

getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 255, 28 (C15H13N03) ; MS (ESI) : 256 (M+H+).

3'-Isobutyrylamino-biphenyl-4-carbonsäure 3'-Amino-biphenyl-4-carbonsäure (0, 2 g) in Dichlormethan wurde mit Kaliumcarbonat (121 mg) und Isobutyrylchlorid (94 mg) versetzt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung mit Natronlauge verdünnt und mit Diethylether gewaschen.

Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure sauer gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 283, 33 (C17H17N03) ; MS (ESI) : 284 (M+H+).

5-Butoxy-pyridin-2-carbonsäure 5-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure benzhydryl ester (2. 0 g) gelöst in DMF (20 mL) wurde mit Natriumhydrid (50% in Öl, 250 mg) versetzt und nach beendeter Gasentwicklung 1-Brombutan (0, 72 g) zugesetzt. Die Mischung wurde für 6 Stunden auf 90 °C erwärmt. Es wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde analog der Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 195, 22 (C10H13N03) ; MS (ESI) : 196 (M+H+).

4-Methyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H- [1, 3'] bipyridinyl-6'-carbonsäure 5-Trifluormethanesulfonyloxy-pyridin-2-carbonsäure benzhydryl ester (3, 0 g) wurde mit 4-Methylpiperidin (1, 4 g) für eine Stunde auf 80 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt durch präparative HPLC gereinigt und anschließend analog der Methode hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 220, 27 (C12H16N202) ; MS (ESI) : 221 (M+H+).

N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-terephthalamic acid Methode P-a

N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidi, n-1-yl)-phenyl]-terephthalamic acid methyl ester (1, 7 g) gelöst in Methanol (20 mL) wurde mit Natronlauge (2N, 15 mL) für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei unvollständigem Umsatz kann auch zum Rückfluss erwärmt werden. Das organische Lösungsmittel wurde abdestilliert und die Mischung mit Salzsäure sauer gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 353, 42 (C20H23N303) ; MS (ESI) : 354 (M+H+).

N- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-terephthalamic acid methyl ester [1- (4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin wurde nach Methode E mit Terephthalsäuremonomethylester umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 367, 45 (C21 H25N303) ; MS (ESI) : 368 (M+H+).

4- (Cyclopentanecarbonyl-methyl-amino)-benzoesäure 4-Methylamino-benzoesäuremethylester wurde nach Methode E mit Cyclopentancarbonsäure umgesetzt und dann nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 247, 30 (C14H17N03) ; MS (ESI) : 248 (M+H+).

Analog wurden folgende Verbindungen erhalten : 4- (Cyclopentanecarbonyl-amino)-3-methoxy-benzoesäure<BR> ; 2-Chlor-4- (cyclopentanecarbonyl-amino)-benzoesäure<BR> 2-Fluor-4- (cyclopentanecarbonyl-amino)-benzoesäure<BR> 4- (Cyclopentanecarbonyl-amino)-3-methyl-benzoesäure<BR> 4- (Cyclopentanecarbonyl-amino)-benzoesäure<BR> 4- (Cyclopentanecarbonyl-amino)-3-trifluormethoxy-benzoesäure& lt;BR> 3-Chlor-4- (cyclopentanecarbonyl-amino)-benzoesäure<BR> 5-Chlor-4- (cyclopentanecarbonyl-amino)-2-methoxy-benzoesäure 4-[(Cyclohex-1-enecarbonyl)-amino]-benzoesäure 4-[(Cyclopent-1-enecarbonyl)-amino]-benzoesäure<BR> <BR> <BR> 3-Fluor-4- (1-methyl-butoxy)-benzoesäure

Zu einer Lösung aus 1, 36 g NaOH, 1, 6 g Brom in 6, 8 mL Wasser wurde tropfenweise eine Lösung aus 0, 449 g 1- [3-Fluor-4- (1-methyl-butoxy)-phenyl]- ethanon in 6, 8 mL Dioxan getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 1 h auf 50 °C erhitzt. Der Bromüberschuß wurde durch Zugabe eine Natriumdisulfitlösung zerstört und anschließend die Lösung in 25% ige Salzsäure gegossen und 20 Minuten gerührt.

Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 226, 1 (C12H15F03) ; MS (ESI) : 227 (M+H+).

1- [3-Fluor-4- (1-methyl-butoxy)-phenyl]-ethanon Zu einer Lösung aus 0, 176 g 2-Pentanol in 2 mL DMF wurden 0, 058 g NaH gegeben und die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0, 312 g 3, 4-Difluoracetophenon zugegen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Verbindung wurde ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.

Analog wurden folgende Verbindungen erhalten : 4-Cyclobutoxy-3-fluor-benzoesäure 3-Fluor-4- (2-methyl-cyclopropylmethoxy)-benzoesäure 4- (2-Cyclopropyl-ethoxy)-3-fluor-benzoesäure <BR> <BR> <BR> 3-Fluor-4- (1-methyl-piperidin-3-yloxy)-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (1-Acetyl-piperidin-3-yloxy)-3-fluor-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Fluor-4- (1-methyl-pyrrolidin-3-yloxy)-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (1-Acetyl-pyrrolidin-3-yloxy)-3-fluor-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-Fluor-4- (1-methyl-piperidin-3-ylmethoxy)-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (2, 4-Difluorphenoxy)-benzoesäure

Zu einer Lösung aus 0, 428 g 4- (2, 4-Difluorphenoxy)-benzoesäureethylester in 2 mLTHF/Wasser (1 : 1) wurden 0, 518 g Kaliumhydroxid gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden auf 110 °C erwärmt. Anschließend wurde das THF im Vakuum entfernt, die Wasserphase gefriergetrocknet und durch päparative HPLC gereinigt.

Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 250, 04 (C13H8F203) ; MS (ESI) : 251 (M+H+).

4- (2, 4-Difluorphenoxy)-benzoesäureethylester Zu einer Lösung aus 0, 1 g 2, 4-Difluorphenol in 0, 5 mL DMF wurden mit 0, 018 g NaH versetzt. Die Reaktion wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wurden 0, 129 g 4-Fluorbenzoesäureethylester in 0, 5 mL DMF zugetropft. Die Reaktion wurde über Nacht auf 110 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat/Wasser aufgenommen.

Die Ethylacetatphase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch päparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 278, 08 (C15H12F203) ; MS (ESI) : 279 (M+H+) Nach Methode E-b wurde 4- (2, 4-Difluorphenoxy)-benzoesäure mit [1- (4-Amino- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-dimethyl-amin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437, 19 (C25H25F2N302) ; MS (ESI) : 438 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat.

4-Butoxy-3-methoxy-benzoesäure 4-Hydroxy-3-methoxy-benzoesäure methyl ester wurde nach Methode H mit Brombutan alkyliert und nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 224, 26 (C12H1604) ; MS (ESI) : 225 (M+H+).

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt : 4-Butoxy-3, 5-dichlor-benzoesäure 4-Butoxy-3-nitro-benzoesäure 4-Butoxy-3-chlor-benzoesäure 4-Butoxy-3, 5-dimethyl-benzoesäure 4-Butoxy-2, 3-dichlor-5-methoxy-benzoesäure

4-Butoxy-2, 3, 5, 6-tetrafluor-benzoesäure 4-Butoxy-3-fluor-benzoesäure 3-Acetyl-4-butoxy-benzoesäure 2, 4-Dibutoxy-benzoesäure 4-Butoxy-2-chlor-benzoesäure 4-Propoxymethyl-benzoesäure Eine Lösung von Propanol (0, 6 g) in DMF (8 mL) wurde vorsichtig mit Natriumhydrid (50% in Öl ; 0, 42g) versetzt. Nach beenderter Gasentwicklung wurde 4-Brommethyl-benzoesäure methyl ester (1, 0 g) zugesetzt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 194, 23 (C11H1403) ; MS (ESI) : 195 (M+H+).

Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt : 4-Ethoxymethyl-benzoesäure 4-Butoxymethyl-benzoesäure 4-Isobutoxymethyl-benzoesäure 4-Phenoxymethyl-benzoesäure <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (Pyridin-3-yloxymethyl)-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (Pyridin-2-yloxymethyl)-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Benzoimidazol-1-ylmethyl-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Indol-1-ylmethyl-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-Phenylsulfanylmethyl-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (Pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl)-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (Pyridin-2-ylsulfanylmethyl)-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (2-Cyano-phenoxymethyl)-benzoesäure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- (2-Chlor-phenoxymethyl)-benzoesäure 4-Cyclobutoxymethyl-benzoesäure 4-Cyclopentyloxymethyl-benzoesäure 4-Cyclohexyloxymethyl-benzoesäure 4-sec-Butoxymethyl-benzoesäure

4-Pentoxymethyl-benzoesäure 4- (3-Oxo-3a, 4, 5, 6-tetrahydro-3H-cyclopentapyrazol-2-yl)-benzoesäure Eine Lösung von 4-Hydrazinobenzoesäure (0, 3 g), Ethyl-2- oxocyclopentancarboxylat (0, 31 g) und p-Toluolsulfonsäure (340 mg) in Ethanol (12 mL) wurde für 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Die eingeengte Reaktionslösung wurde durch präparative HPLC gereingt. Das isolierte Reaktionsprodukt (als Ethylester) wurde nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 244, 25 (C13H12N203) ; MS (ESI) : 245 (M+H+).

4-Butoxy-2-methoxy-benzoesäure 4-Hydroxy-2-methoxy-benzaldehyd wurde nach Methode H mit 1-Brombutan alkyliert. Der erhaltene Aldehyd (6, 4 g) in Dioxan (100 mL) wurde mit Natriumdihydrogenphosphat (14, 4 g) und Schwefelsäure (2, 4 mL) versetzt und die Lösung auf 10°C gekühlt. Es wurde eine Lösung von Natriumchlorit (3, 61 g) in Wasser (100 mL) zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 10°C stieg. 15 Minuten nach beendeter Zugabe wurde Natriumsulfit (4, 6 g) zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gestellt und das Dioxan am Rotationsverdampfer entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 224, 26 (C12H1604) ; MS (ESI) : 225 (M+H+).

Als Nebenprodukt fiel 4-Butoxy-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure an.

4- (1-Propoxy-ethyl)-benzoesäure 4- (1-Hydroxy-ethyl)-benzoesäuremethylester (2, 0 g) gelöst in DMF (30 mL) wurde mit Propyliodid (3, 8 g) versetzt und dann Natriumhydrid (50% ig in Öl, 0, 53 g) zugegeben. Nach dem Ende der exothermen Reaktion wurde noch 1 Stunde

gerührt und dann vorsichtig Wasser zur Mischung gegeben. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode P-a verseift. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 208, 26 (C12H1603) ; MS (ESI) : 209 (M+H+).