COMPOSES DERIVES DE N-(BENZYL)PHENYLACETAMIDE SUBSTITUES,

PREPARATION ET UTILISATIONS

La présente invention concerne des dérivés du type N-

(benzyl)phénylacétamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés. Les composés selon l'invention représentent un outil thérapeutique avantageux pour l'amélioration des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, hyperglycémie, etc.). Ils sont utilisables notamment pour prévenir ou traiter les pathologies associées au syndrome X, l'insulino-résistance, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc.

Par leur action simultanée sur plusieurs facteurs de risque des maladies cardiovasculaires, les composés selon l'invention permettent une diminution du risque cardiovasculaire global.

Les maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles périphériques constituent les principales maladies cardiovasculaires selon l'International Atherosclerosis Society (IAS 2003). Les maladies cardiovasculaires sont aujourd'hui la première cause de mortalité chez l'adulte dans la plupart des pays développés et dans certains pays en voie de développement. Leurs causes sont multifactorielles et notamment liées au style de vie moderne : le tabac, le mode d'alimentation (athérogénique), la sédentarité (manque d'activité physique), etc. La découverte de stratégies de traitement et/ou de prévention efficaces contre ces pathologies est devenue une urgence mondiale. Le diabète, l'obésité, les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol

LDL et de triglycérides élevés, cholestérol HDL faible, etc.) et l'hypertension font partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés (IAS 2003). Des études épidémiologiques ont montré qu'il existe un effet synergique entre ces

différents facteurs. La présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire. Il convient alors de parler de risque global (« global risk ») pour les maladies cardiovasculaires. Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent à associer plusieurs médicaments afin de réduire les différents facteurs de risque individuellement. Néanmoins, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves : par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines augmente le risque de myopathie (Denke 2003).

La nécessité d'obtenir des composés agissant à la fois sur les pathologies métaboliques et sur le risque cardiovasculaire a été démontrée (Laight 2003). Il existe aujourd'hui un réel besoin de produits capables d'agir de façon concomitante sur les différents facteurs de risque cardiovasculaire. De tels produits permettraient : - de diminuer le risque de maladie cardiovasculaire et,

- de traiter chaque dérèglement et ses conséquences pris indépendamment (dyslipidémies, diabète, pathologies associées au syndrome X, hypertension, obésité, athérosclérose, etc.).

De manière inattendue, les inventeurs ont découvert une famille de molécules originales ayant un mécanisme d'action « multimodal » Les composés selon l'invention ont notamment montré qu'ils avaient un effet sur au moins deux types de récepteurs impliqués dans des processus de régulation majeurs :

Les récepteurs nucléaires PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), impliqués dans de nombreux processus biologiques : régulation des lipides et des glucides, inflammation, etc.; Les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules β- pancréatiques, impliqués dans la régulation de la sécrétion d'insuline.

Les inventeurs ont montré, de manière surprenante, que les composés selon l'invention sont des activateurs des récepteurs nucléaires PPAR. Ils représentent donc un outil thérapeutique avantageux (Verges 2004).

Les PPARs appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires qui se définissent comme des facteurs de transcription activés par un ligand. Trois isotypes de PPAR, dénommés α, γ et δ (également appelé β) ont été décrits jusqu'à ce jour (Willson, Brown et al. 2000). Des agonistes de ces récepteurs sont commercialisés pour traiter les maladies liées à des désordres métaboliques tels que le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, etc. De nombreux modulateurs PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement avancé pour de telles pathologies (Etgen et Mantlo 2003).

Il est aujourd'hui bien connu que les PPARs jouent un rôle central dans la régulation du métabolisme des lipides et des glucides (Desvergne et Wahli 1999).

Les fibrates (fénofibrate, gemfibrozil, etc.) constituent une famille de médicaments permettant de corriger efficacement les dyslipidémies : leur caractère activateur PPARα leur permet de réguler le cholestérol plasmatique ainsi que les taux de triglycérides et d'acides gras libres. Plus généralement, l'activation de PPARα par ces agents hypolipémiants régule de nombreux processus biologiques (Chapman 2003) : ils entraînent une augmentation de l'oxydation des acides gras au niveau hépatique (β-oxydation); ils induisent une augmentation des concentrations plasmatiques de cholestérol HDL (notamment par l'augmentation de l'expression de Apo Al, Apo AII, SRB1 , ABCA1); ils favorisent la clairance des VLDL (notamment par diminution de l'ApoCIII et de la LPL), etc. Il a été également montré que les agonistes PPARα jouent un rôle sur la régulation de la glycémie : l'activation de PPARα augmente la sensibilité à l'insuline (Guerre-Millo, Gervois et al. 2000) et il a été décrit récemment que la modulation de PPARα a une influence sur la sécrétion d'insuline (Sugden et Holness 2004).

Les glitazones (pioglitazone, rosiglitazone), appelées aussi thiazolidinediones (TZD), sont actuellement commercialisées pour le traitement du diabète de type II : ils ont un caractère insulino-sensibilisateur lié à leur potentiel activateur PPARγ (Spiegelman 1998). Plus généralement, il a été montré que les activateurs PPARγ permettent la restauration de la sensibilité à l'insuline des tissus cibles ainsi que la réduction des taux plasmatiques de glucose, de lipides et d'insuline aussi bien dans des modèles animaux de diabète de type II que chez l'homme (Ram 2003).

Aucun médicament n'est actuellement commercialisé pour ses propriétés activatrices de PPARδ. Même si ce récepteur est aujourd'hui le moins étudié des PPARs, son rôle primordial dans la régulation du métabolisme lipidique a été démontré (Dressel, Allen et al. 2003). Au-delà du rôle direct joué par les ligands PPARs sur la régulation des lipides et des glucides, ces molécules ont un spectre d'action pléiotropique dû à la grande diversité des gènes cibles des PPARs. Des découvertes récentes montrent que les PPARs seraient impliqués dans la régulation de l'expression de nombreux gènes participant à des processus biologiques majeurs tels que l'inflammation (Chinetti, Fruchart et al. 2003), l'angiogenèse, la prolifération et la différenciation cellulaire, l'apoptose, les activités des « Nitric Oxide Synthases » (NOS) et des métalloprotéases (MMPs), etc.

Ces multiples propriétés font des PPARs des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de maladies comme les maladies occlusives vasculaires (athérosclérose, etc.), l'ischémie cérébrale, l'hypertension, les maladies liées à une néo-vascularisation (rétinopathies diabétiques, etc.), les maladies inflammatoires et auto-immunes (maladie de Crohn, psoriasis, sclérose en plaques, etc.) (Pershadsingh 2004), les maladies néoplasiques (carcinogenèse, etc.), l'asthme, etc.

De plus, les inventeurs ont montré, de manière surprenante, que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline : il s'agit de composés insulinosécréteurs. Les composés selon l'invention représentent donc un outil thérapeutique avantageux. La stimulation de la sécrétion d'insuline permet de réguler la glycémie et est utilisée dans le cadre de pathologies majeures telles que le diabète de type II. Principalement 2 familles de médicaments insulinosécréteurs sont actuellement commercialisées : les sulphonylurées et les méglitinides (appelés aussi glinides) (McCormick et Quinn 2002). Les principales cibles des molécules insulinosécrétrices sont les canaux potassique ATP-dépendants des cellules β- pancréatiques, qui jouent un rôle important dans le contrôle du potentiel membranaire de ces cellules (Proks, Reimann et al. 2002). La fermeture de ce canal induite par le glucose et/ou un agent insulinosécréteur (via des récepteurs

membranaires, par exemple les « SulphonylUrea Receptors » ou SUR) induit une dépolarisation de la membrane plasmique qui provoque l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. L'influx d'ions calciques (Ca ⁺⁺ ) engendré par ce phénomène provoque la sécrétion d'insuline. De nombreuses sulphonylurées sont ou ont été commercialisées : par exemple le tolbutamide, le glibenclamide, le glipizide, le gliclazide, le glimepiride, etc. Les méglitinides sont une classe de médicaments récente représentée par le répaglinide, le natéglinide et le mitiglinide.

Parmi les composés insulinosecréteurs, le répaglinide (Grell, Hurnaus et al. 1993) est un dérivé de type acide benzoïque. De nombreuses molécules contenant une fonction acide benzoïque ont été décrites dans la littérature durant les 25 dernières années, suite à la découverte du méglitinide (HB699) par modification chimique du glibenclamide (Rufer et Losert 1979).

Glibenclamide

Méglitinide

Répaglinide

II a notamment été montré que les analogues du méglitinide dans lesquels la fonction acide benzoïque est remplacée par d'autres fonctions (phénol, aniline, chlorophényl, etc.) n'avaient plus de caractère insulinosécréteur (Brown et Foubister 1984). De même, lors des travaux ayant mené à la découverte du répaglinide (Grell, Hurnaus et al. 1998), de nombreux composés ont été synthétisés et évalués. Il a été démontré que le remplacement de la fonction acide par un groupe isostère tel que tétrazolyle inhibe l'activité, rappelant ainsi le rôle essentiel de la fonction acide benzoïque.

La présente invention concerne des dérivés du type N-

(benzyl)phénylacétamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.

Les inventeurs ont mis en évidence, de manière surprenante, que les composés selon l'invention possèdent de manière intrinsèque des propriétés activatrices PPAR et des propriétés stimulatrices de la sécrétion d'insuline. Les composés selon l'invention agissent donc par au moins deux voies complémentaires et indépendantes pour prévenir ou soigner les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques.

Les molécules décrites dans l'invention, par leurs propriétés insulinosecrétrices et agonistes PPAR, sont d'un intérêt particulier pour le traitement du diabète de type II, cette pathologie étant traitée actuellement soit par des molécules insulinosecrétrices (ex : méglitinides), soit par des molécules agonistes PPAR (ex : thiazolidinediones), soit par par une combinaison de telles molécules (Gin et Rigalleau 2002). De plus, les molécules décrites dans l'invention, notamment par leurs propriétés agonistes PPAR, sont particulièrement intéressantes pour le traitement des dyslipidémies, usuellement traitées par des molécules telles que les fibrates.

Plus généralement, en agissant de manière simultanée sur plusieurs processus de régulation, les composés selon l'invention représentent un moyen thérapeutique avantageux pour prévenir et/ou traiter, en plus du diabète et des dyslipidémies, les complications associées au syndrome X, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc.

Enfin, les composés selon l'invention représentent un outil thérapeutique avantageux pour prévenir et/ou traiter plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, hyperglycémie, etc.). Ils permettent la diminution du risque global.

Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui a notamment pour objet des dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide poly-substitués de formule générale (I) :

Formule (I)

Dans laquelle, G représente : - Un radical -NR _a R _b cyclique ou non; ou

- Un radical -NR' _a COR'b, -NR' _a COOR _c , -NR' _a CONR' _b Rc, -NR' _a CSR' _b , - NR'aCOSRc, -NR'aCSOR _c , -NR' _a CSSR _c ou -NR' _a CSNR'bR _c ; ou

- Un radical -OR' _a , -SR' _a , -OOCR' _a , -SOCR' _a , -OSCR' _a , -SSCR' _a , -OOCOR _Cl - SOCORc, -OSCOR _c , -SSCORc, -OOCSRc, -SOCSR _C , -OSCSR _C , -SSCSR _Cl -OOCNR'bRc, -SOCNR'bRc, -OSCNR' _b R _c ou -SSCNR' _b R _c ; ou

- Un radical -SOR ₀ ou -SO ₂ R _C ;

R _a et R _b identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;

R _a et R _b peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés;

R' _a et R' _b identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;

R' _a , R' _b et/ou R ₀ peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote, R ₀ représentant un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;

G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec X1 ;

R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;

R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;

R1 et R4 pouvant chacun, indépendamment, être lié au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents;

L représente une fonction amide -NR-CO- ou -CO-NR- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocyle;

Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en fonction sulfoxyde ou sulfone), un groupe aminé de type NR (R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) ou un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone);

E représente :

- Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou

- Une chaîne répondant à la formule -(CH ₂ )m-Y1-Z-Y2-(CH ₂ )n-CR ₅ R ₆ -W; dans laquelle,

R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR' _a ou -SR' _a ; alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle ; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle;

W représente :

- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH, - COOR'a, -COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR' _a R' _b ; ou

- un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO ₂ Rc) ou tétrazolyle; ou - l'acide sulfonique (-SO ₃ H) ou un dérivé de type -SO ₃ R' _a ou -SO ₂ NR'aR'b;

R' _a , R' _b et R ₀ étant tels que définis précédemment;

X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO ₂ ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR' _a , -SR' _a , -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR' _a CSR' _b , -

NR'aCOSRc, -NR'aCSOR _c , -NR' _a CSSR _c , -NR' _a CSNR' _b R _C) -SOR ₀ ou -SO ₂ R ₀ , ou un hétérocycle;

R'a, R' _b et R ₀ étant tels que définis précédemment;

X1 et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement.

Dans le cadre de la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle ou cyclohexyle.

Le terme « alkényle » désigne un radical hydrocarboné insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1- propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 2-pentényle, 3- méthyl-3-butényle, éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1- pentynyle ou 2-pentynyle.

Le terme alkyloxy fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène (liaison éther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux

méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy, iso-butoxy, tertio-butoxy, sec-butoxy, hexyloxy.

Le terme alkylthio fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, iso-butylthio, tertio- butylthio, sec-butylthio, hexylthio.

Le terme « aryle » désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. Il pourra en particulier être substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, une fonction nitro. De préférence, les radicaux aryles selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1- naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3-, ou 4- biphényle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényles, substitués ou non, sont tout particulièrement préférés.

Le terme « aralkyle » désigne un radical du type alkyle substitué par un groupement aryle, substitué ou non. Les groupes benzyles et phénéthyles éventuellement substitués sont tout particulièrement préférés.

Le terme « hétérocycle » désigne un radical mono- ou poly-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être substitués avantageusement par au moins un groupement alkyle, alkényle, aryle, alkyloxy, alkylthio tels que définis précédemment ou un atome d'halogène. Les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, pyrrolidine, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofuranyle, morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pypéridin-1-yle, 2-oxo- pyrrolidin-1 -yle, hexamethylamine et tetrazole sont particulièrement préférés.

Par le terme « cycle », on entend plus particulièrement un cycle hydrocarboné, présentant éventuellement au moins un hétéroatome (tel que notamment un

atome d'azote, de soufre ou d'oxygène), saturé, insaturé ou aromatique. Les cycles incluent notamment les groupes aryle ou hétérocycle, tels que définis ci- dessus.

Les radicaux ainsi définis peuvent être substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, thiol, une fonction nitro. Ainsi, le radical alkyle peut être un radical perhalogénoalkyle, en particulier perfluoroalkyle, tel que notamment -CF ₃ .

L'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, brome, iode ou fluor.

De manière préférentielle, G représente un radical -NR _a Rb cyclique, G formant avantageusement un hétérocycle azoté de type alkylèneimino cyclique, substitué ou non (pyrrolidine, pipéridine, 3,5-diméthylpipéridine, 1- cyclohexaméthylèneimino, etc.) contenant éventuellement plusieurs hétéroatomes (morpholine, pipérazine, etc.) ou un hétérocycle azoté aromatique (indole, etc.) substitué ou non.

De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (II) :

Formule (II) dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- avant.

De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (III) :

Formule (III) Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- avant.

De manière encore plus préférentielle, un objet de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie, G représente :

- Un radical -NR ₃ R _b cyclique ou non; ou

- Un radical -NR' _a COR' _b , -NR' _a COOR _c , -NR'aCONR' _b Rc, -NR' _a CSR' _b , - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR' _a CSSR _c ou -NR' _a CSNR' _b R _c ; ou

- Un radical -OR' _a , -SR' _a ;

R ₃ , R _b , R' _a , R' _b et R ₀ étant tels que définis ci-dessus,et/ou

R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou

R2, R3, R4, R représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou

Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou

E représente :

- Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou

- Une chaîne répondant à la formule -(CH ₂ )m-Y1 -Z-Y2-(CH ₂ ) _n -CR ₅ R6-W; dans laquelle, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou -SR'a; alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou

W représente :

- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH, - COOR'a, -COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR' _a R' _b ; ou

- un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO ₂ Rc) ou tétrazolyle; R' _a , R' _b et R ₀ étant tels que définis précédemment; et/ou

X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO ₂ ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'a, -SR'a, -NR' _a R'b, -NR' _a COR' _b , -NR' _a COOR _c , -NR'aCONR' _b Rc, -NR' _a CSR' _b , - NR' _a COSRc, -NR'aCSORc, -NR' _a CSSR _c , -NR' _a CSNR' _b Rc, -SOR ₀ ou -SO ₂ R ₀ ou un hétérocycle; R' _a , R' _b et R ₀ étant tels que définis ci-avant.

De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CR1R2-) du radical phényle auquel il est attaché.

Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (lia) :

Formule (lia)

Dans laquelle G ₁ X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I lia) :

Formule (HIa)

Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.

Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché. Avantageusement, selon cette variante, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CR1 R2-) du radical phényle auquel il est attaché.

Ainsi, de manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Mb) :

Formule (Hb)

Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.

De manière préférentielle, un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (IMb) :

Formule (UIb) Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.

Selon un aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupe E représentant une chaîne répondant à la formule -(CH ₂ ) _m -Y1 -Z-Y2- (CH ₂ ) _H -CR ₅ R ₆ -W, dans laquelle au moins un des radicaux R ₅ et R ₆ est différent de l'atome d'hydrogène.

De manière encore plus préférentielle, un objet de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie :

G représente un radical -NR _a R _b cyclique ou non; R ₃ et R _b étant tels que définis ci dessus;

G formant préférentiellement un hétérocycle azoté de type alkylèneimino cyclique, substitué ou non (pyrrolidine, pipéridine, 3,5-diméthylpipéridine, 1- cyclohexaméthylèneimino, etc.) contenant éventuellement plusieurs hétéroatomes (morpholine, pipérazine, etc.) ou un hétérocycle azoté aromatique (indole, etc.) substitué ou non; et/ou

R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou

R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou

R représente un atome d'hydrogène; et/ou

Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou

E représente une chaîne répondant à la formule -(CH ₂ )m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR ₅ R6-

W dans laquelle : R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle,

-OR' _a ou -SR' _a ;

R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR' _a ou -SR' _a ; alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10;

Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre;

Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou

W représente :

- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH ou - COOR' _a ; ou

- un radical acylsulfonamide (-CONHSO ₂ Rc); R' _a et R ₀ étant tels que définis précédemment; et/ou

X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO ₂ ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR' _a , -SR' _a , -NR' _a R' _b , -NR' _a COR' _b , -NR' _a COOR _c , -NR' _a CONR' _b R _c , -NR' _a CSR' _b , - NR' _a COSRc, -NR' _a CSOR _c , -NR' _a CSSR _C) -NR' _a CSNR' _b R _c ; R' _a , R' _b et R ₀ étant tels que définis ci-avant.

Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) ont un groupe E qui représente une chaîne répondant à la formule -(CH ₂ ) _n -CR ₅ R ₆ -W, avec n, R ₅ , RQ et W étant tels que définis ci-dessus, W étant de préférence un radical -COOH ou un radical acylsulfonamide (-CONHSO ₂ R _G ).

De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Ile) :

Formule (Ile)

Dans laquelle G, Xt ₁ X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, Y, W et n sont tels que définis ci-avant.

De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Ile) :

Formule (HIc)

Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, Y, W et n sont tels que définis ci-avant.

De manière préférentielle, les composés de formule (I) ont un groupe E qui représente une chaîne répondant à la formule -(CH ₂ ) _I1 -CR ₅ Re-W avec n=0 et avec R ₅ , R ₆ et W étant tels que définis ci-dessus, W étant de préférence un radical - COOH ou un radical acylsulfonamide (-CONHSO ₂ Rc)-

De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Hd).

Formule (Hd)

Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, W et Y sont tels que définis ci-avant.

De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (MId).

Formule (IUd)

Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, W et Y sont tels que définis ci-avant.

Préférentiellement, les composés selon l'invention présentent un groupement W défini selon:

- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH ou - COOR' _a ; ou

- un radical acylsulfonamide (-CONHSO2R _C ). R' _a et R ₀ étant tels que définis ci-avant..

De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de de formule générale (I), de préférence de formules générales (II) ou (III), avantageusement de formules générales (Ile), (Hd), (Illd) et (IHc), dans laquelle l'une au moins des conditions suivante, de préférence toutes les conditions, est remplie :

G est un dérivé choisi parmi la diméthylamine, diéthylamine, pyrrolidine, 2- méthylpyrrolidine, 2,5-pyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine, pipéridine, 2- méthylpipéridine, 3-méthylpipéridine, 4-méthylpipéridine, 3,5-diméthylpipéridine, 2,6 diméthylpipéridine, 2,2,6,6 tétraméthylpipéridine, 2-éthylpipéridine, 4- phénylpipéridine, 4-benzylpipéridine, 2-(hydroxyméthyl)pipéridine, 2-(2- hydroxyéthyl)pipéridine, 4-(2-hydroxyéthyl)pipéridine, 3-Hydroxypipéridine, 4-

hydroxypipéridine, décahydroisoquinoline, morpholine, homomorpholine, hexaméthylèneimine, heptaméthylèneimine, pyrrole, indole; et/ou

R1, R5 et R6 indépendamment sont choisis parmi les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, seo butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,

R2, R3, R4 et R représentent un atome d'hydrogène; et/ou

Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou

X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, thiométhoxy, nitro, méthylamino, diméthylamino ou cyano.

Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci- dessous :

Composé 1 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 2 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 3 : Acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

Composé 4 : Acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 5 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 6 : Acide 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényI)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

Composé 7 : Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 8 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 9 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 10 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 11 : Acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 12 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] -2- méthylpropanoïque

Composé 13 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 14 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(4- morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 15 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phà ©noxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 16 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 17 : Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(4- morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-m éthylpropanoïque

Composé 18 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phén oxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 19 : Acide 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 20 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-

(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénox y]-2-méthylpropanoïque

Composé 21 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phé noxy]-2-méthylpropanoïque

Composé 22 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-

(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mà ©thylpropanoïque

Composé 23 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]ét hanoïque

Composé 24 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]pro panoïque

Composé 25 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]but anoïque

Composé 26 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-3- méthylbutanoïque

Composé 27 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- phényléthanoïque

Composé 28 : Acide 5-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2, 2-diméthylpentanoïque

Composé 29 : Acide 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 30 : Acide 2-[3-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 31 : Acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïquθ

Composé 32 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 33 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mà ©thylpropanoïque

Composé 34 : Acide 2-[4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 35 : Acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 36 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-

(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy ]-2-méthylpropanoïque

Composé 37 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-

(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mé thylpropanoïque

Composé 38 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridiny!)-4-(1H- indolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mét hylpropanoïque

Composé 39 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(phényl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-m éthylpropanoïque

Composé 40 : Acide 2-{4-{4-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]but oxy}phénoxy}-2- méthylpropanoïque

Composé 41 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-

(phénylsulfonyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phé noxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 42 : Acide 3-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 ,2-diméthylpropanoïque

Composé 43 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpr opanoïque

Composé 44 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-

(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 45 : Acide 2-[4-[1-(1-(3-fluoro-2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 46 : Acide 5-{N-éthyl-N-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amin o}-2,2- diméthylpentanoïque

Composé 47 : Acide 5-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 ,2-dichloropentanoïque

Composé 48 : Acide 2-[4-[1-(2-(4-méthoxyphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 49 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1 H- pyrrolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mé thylpropanoïque

Composé 50 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(phénéthyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy ]-2-méthylpropanoïque

Composé 51 : Acide 2-[4-[1-(3-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)propyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 52 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Composé 53 : Acide 5-[2-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 ,2-diméthylpentanoïque

Composé 54 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-

(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 55 : Acide 2-[4-[1-(2-(3-méthylphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 56 : Acide 2-[2-chloro-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 57 : Acide 6-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2, 2-diméthylhexanoïque

Composé 58 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide

Composé 59 : N-[trifluorométhylsulfonyl]-2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide

Composé 60 : N-[trifluorométhylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Composé 61 : N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Composé 62 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamidθ

Composé 63 : N-[benzylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Composé 64 : N-tphénylsulfonyl]-2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide

Composé 65 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Composé 66 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide

Composé 67 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-

(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamidθ

Composé 68 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-

(isobutyloxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy ]-2-méthylpropanoïquθ

Composé 69 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -

(éthoxycarbonyl)éthanoïque

Composé 70 : 2-(4-((1 H-tétrazol-5-yl)méthoxy)phényl)-N-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)] acétamide

Composé 71 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] éthanoïque

Composé 72 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]ac étamide

Composé 73 : Acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 74 : Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénylthio ]-2-méthylpropanoïque

Composé 75 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-

(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phéno xy]-2- méthylpropanoïque

Composé 76 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-

(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phéno xy]-2-méthylpropanamide

Composé 77 : N-[méthylsulfonyl]-2-[2-méthoxy-4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Composé 78 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-

(acétamido)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque

Composé 79 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(î- pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Composé 80 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pθntyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]- 2-méthylpropanamide

Composé 81 : Acide 1-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-1 -cyclobutane carboxylique

Composé 82 : N-[méthylsulfonyl]-1-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]cy clobutanecarboxamide

Les composés selon l'invention incluent également leurs isomères optiques et géométriques, sels, solvates et prodrogues.

Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut tous les isomères optiques et géométriques (énantiomères, diastéréoisomères), y compris les mélanges optiquement purs ou enrichis ainsi que les mélanges racémiques. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il pourra être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme de métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention.

La présente invention concerne également les sels « pharmaceutiquement acceptables » des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le composé déjà purifié.

Plus particulièrement, le groupement E tel que décrit précédemment peut avoir un caractère acide. Les sels correspondants sont choisis parmi les sels métaux (par

exemple, aluminium, zinc, chrome), les sels alcalins (lithium, sodium, potassium) ou alcalino-terreux (calcium, magnésium). Il peut s'agir par exemple de sels organiques tels que des dérivés ammonium et aminés non toxiques : ammonium, ammonium quaternaire (tétraméthylammonium, tétraéthylammonium), alkylamines (méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, triéthylamine, éthylamine, etc.), hydroxyalkylamines (2-hydroxyéthylamine, bis-(2-hydroxyéthyl)amine, tri-(2- hydroxyéthyl)amine, etc.), cycloalkylamines (bicyclohexylamine, glucamine, etc.), pyridines et analogues (collidine, quinine, quinoline, etc.) de sels d'acides aminés à caractère basique (lysine, arginine, etc.).

Le groupe G tel que décrit précédemment peut avoir un caractère basique. Les sels correspondants sont choisis avantageusement parmi les acides minéraux (chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, borique, nitrique, phosphorique, etc.) ou les acides organiques (par exemple, les acides carboxyliques ou sulfoniques tels que l'acide formique, acétique, méthylsulfonique, proprionique, toluènesulfonique, valérique, oléique, palmitique, stéarique, lactique, laurique, oxalique, citrique, maléique, succinique, glycolique, tartrique, etc.) ou encore les sels obtenus à partir d'acides aminés à caractère acide tels que l'acide glutamique.

Certains composés selon l'invention pourraient être isolés sous forme de switterions et chacune de ces formes est incluse dans l'invention ainsi que leurs mélanges.

Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono- et poly-cristallines.

Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol.

La présente invention inclut également les prodrogues des composés selon l'invention qui, après administration chez un sujet, se transforment en composés tels que décrits dans l'invention ou en leurs métabolites qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés selon l'invention.

Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement identiques mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'azote, l'oxygène, le soufre tels que ² H, ³ H, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N ₁ ¹⁸ 0, ¹⁷ 0, ³⁵ S respectivement. Les isotopes radioactifs ³ H et ¹⁴ C sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que ² H) sont particulièrement préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques.

La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-avant, à titre de médicaments.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement du diabète, des dyslipidémies, de l'insulino-résistance, des pathologies associées au syndrome X, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, etc. Les pathologies inflammatoires désignent de manière particulière l'asthme. Il s'agit préférentiellement d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, diabète de type II, obésité etc.) en permettant la diminution du risque global.

Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de diverses pathologies, notamment liées à des troubles du métabolisme parmi lesquelles on peut citer les dyslipidémies, le diabète, l'insulino-résistance, les pathologies associées au syndrome X, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc.

Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et/ou traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou des glucides et destinées à diminuer ainsi le risque global.

A titre d'exemple (et de manière non limitative) les molécules selon l'invention, à l'instar des composés insulinosécréteurs et des composés activateurs PPARs actuellement commercialisés pour le traitement des maladies métaboliques, pourront de manière avantageuse être administrés en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en développement, tels que : - des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARγ (thiazolidinediones telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARα/PPARγ (tesaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (MK-431 , vildagliptin), les agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide) etc.

- l'insuline

- des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxylmethylglutaryl Coenzyme A réductase (les statines telles que atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ezetimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou

Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'ACAT (Avasimibe, Eflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglycéride Transfer Protein), les agents séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacin), etc.

- des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti- aldosterone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine or amlodipine, diltizem or verapamil), etc.

- des agents anti-plaquettaires : Aspirine, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, flurbiprofen, etc.

- des agents anti-obésité : Sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARδ, les antagonistes du récepteur cannabinoïde CB 1 (rimonabant) etc.

- des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, betamethazone, dexamethazone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens dérivés de l'indole (indomethacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (thiaprofenic acid, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc.

- des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc.

- des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les béta

bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de Phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc.

- des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc.

- des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissants avec l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnRH, les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc.

- des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (agonistes des récepteurs béta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (montelukast), etc.

- des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites

- des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc.

L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies liées au métabolisme des lipides et/ou des glucides comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Par traitement, on entend aussi bien le traitement préventif que curatif.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants,

stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra¬ musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.

II est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes voire répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.

L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide substitués.

Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques.

Plus particulièrement, plusieurs étapes de synthèse sont nécessaires à l'obtention des composés selon l'invention.

L'étape clef est la formation de la liaison amide des composés dérivés de N- (benzyl)phénylacétamide substitués objets de l'invention, avantageusement par condensation d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué. Cette condensation peut être réalisée suivant les méthodes connues de l'homme du métier, et notamment celles qui ont été développées dans le cadre de la synthèse peptidique.

D'autres étapes consistent à incorporer ou à transformer différents groupes fonctionnels, ce qui peut intervenir avant et/ou après l'étape de condensation comme illustré dans les méthodes présentées ci-après.

La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention tels que décrits ci-avant comprenant au moins l'étape suivante : (i) Une étape de condensation, préférentiellement d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant ou après l'étape (i),

(ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.

De manière préférentielle, le procédé de préparation des composés selon l'invention permet d'obtenir des composés sous forme optiquement pure (ou enrichie).

Le procédé de préparation des composés selon l'invention permet de préparer des composés appelés ci-dessous composés intermédiaires. La présente invention a

également pour objet certaines matières premières et composés intermédiaires obtenus dans le cadre de la présente invention.

Ces composés intermédiaires sont plus particulièrement choisis parmi : - Le 4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol;

- Le 4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénol;

- Le 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméth yl]phénol; - Le 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméth yl]phénol;

- La Λ/-éthyl-/V-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amin e;

- Le 2-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol;

- Le 2-chloro-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol;

- Le 4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol;

- Le 4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]thiophénol ;

- Le 4-[1 -(1 -(2-(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phén ol.

Les procédés de préparation présentés ci-après sont donnés à titre d'exemples et ne sont en aucun cas limitatifs quant à la manière de préparer les composés selon l'invention.

Méthode A

Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par condensation entre une aminé (IVa ou IVb) et un acide carboxylique (respectivement Va ou Vb).

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.

La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies, connues de l'homme de métier. A titre d'exemple, on peut citer l'utilisation d'agents de couplages (Py-BOP, DCC, EDC, HBTU, CDI, etc.), l'utilisation de dérivés d'acide activés (dans ce cas, l'acide est d'abord transformé en dérivé actif du type chlorure d'acyle, ester activé, anhydride mixte, etc.), la condensation en masse (mise en présence des deux entités à chaud, sans solvant), la condensation par distillation azéotropique de l'eau formée en cours de réaction, etc.

Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertio-butyl éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile, ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence d'agents activant la fonction acide (DCC/HOBt, Py-BOP, etc.) ou en présence d'une forme préactivée de l'acide (chlorure d'acyle, anhydride mixte, etc.). Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250°C, préférentiellement entre -10 ⁰ C et le point d'ébullition du solvant envisagé.

Une autre voie consiste à travailler en l'absence de solvant. Dans ce cas, les réactions sont réalisées par élimination de l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre 25 ⁰ C et 250 ⁰ C. L'eau peut être éliminée par évaporation (réaction sous pression réduite par exemple).

Une autre voie consiste encore à éliminer l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation par distillation azéotropique : la réaction est dans ce cas réalisée au reflux d'un solvant tel que le toluène.

Méthode B

Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse ou fonctionnalisation de l'intermédiaire (I').

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment. Le groupe E' est par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse, ou fonctionnalisation permet de générer le groupe E.

Selon un aspect préférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction acide carboxylique. E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé carboxylique par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse.

Des exemples de fonctions chimiques hydrolysables en acide carboxylique sont les dérivés d'acide (esters, thioesters, orthoesters, etc.) et les fonctions nitrile, tétrazolyle, 1 ,3-oxazol-2-yle, 1 ,3-oxazolin-2-yle, etc.

Des exemples de fonctions chimiques dont la thermolyse génère une fonction acide sont les esters d'alkyles tertiaires, de préférence les esters tertiobutyliques. Des exemples de fonctions chimiques dont l'hydrogénolyse génère une fonction acide sont les esters d'aralkyle, de préférence les esters benzyliques.

Les réactions d'hydrolyse peuvent être avantageusement réalisées en présence d'un acide organique (ex : acide trifluoroacétique) ou inorganique (ex : acide chlorhydrique) ou en présence d'une base (ex : hydroxyde de sodium) dans l'eau ou un mélange de solvants contenant de l'eau (eau/méthanol, eau/éthanol, eau/THF(TetraHydroFuranne), eau/dioxanne, etc.). Elles sont menées à des températures comprises entre -1O ⁰ C et 120 ⁰ C, préférentiellement entre 20°C et la température de reflux du solvant utilisé.

Les réactions de thermolyse sont préférentiellement réalisées en l'absence de solvant (mélange en fusion) ou dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L'ajout de quantités catalytiques d'acides forts tels que l'acide paratoluènesulfonique est en général nécessaire à la thermolyse. Ces réactions sont menées préférentiellement à chaud, avantageusement à la température d'ébullition du solvant.

Les réactions d'hydrogénolyse sont préférentiellement réalisées en présence d'un catalyseur métallique (Pd/C, Pt, etc.) dans un solvant adapté tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne (THF), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc. Elles sont réalisées à des températures comprises entre 0 ⁰ C et 60 ⁰ C, préférentiellement à température ambiante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6 bars. Une alternative consiste à libérer l'hydrogène in situ grâce au formiate d'ammonium.

De manière préférentielle, E' contient la ou les fonctions acides sous forme protégée. Il appartient à l'homme de l'art de choisir les groupes protecteurs les plus appropriés en fonction de la nature des différents substituants (Greene et Wuts 1999). Selon un mode préféré de l'invention, les composés (I ¹ ) correspondent à la forme estérifiée des composés (I). Selon la nature de la ou des

fonctions esters contenues dans le groupe E', différentes méthodes sont applicables pour régénérer l'acide E :

- Hydrolyse basique : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de méthyle et d'éthyle; - Hydrolyse acide : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de tertio-butyle;

- Hydrogénolyse : cette méthodologie est applicable aux esters de type benzylique et analogues.

Selon un autre aspect préférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction dérivée d'acide (COOR' _a , -COSR' _a , -CONR' _a R'b, -CSNR' _a R'b) ou isostère (un radical acylsulfonamide ou tétrazolyle). E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé d'acide ou isostère d'acide parfonctionnalisation.

De manière préférentielle, E' contient une fonction acide carboxylique. Cette fonction pourra aisément être convertie en dérivé d'acide selon les méthodes connues de l'homme de l'art : à titre d'exemple, la préparation d'ester à partir d'acide carboxylique est réalisable suivant nombreuses méthodes très documentées. Selon un aspect préféré, la fonction acide carboxylique sera fonctionnalisée par condensation suivant les méthodologies décrites dans le paragraphe précédent (méthode A). Ce type de méthodologie sera aussi préférentiellement appliqué pour la préparation d'isostères de type acylsulfonamide.

De manière préférentielle, E' contient une fonction nitrile. Cette fonction pourra être aisément convertie en dérivé tétrazolyle suivant les méthodes connues de l'homme de l'art : par exemple, action d'un dérivé azoture dans un solvant anhydre (toluène, THF, etc.) à des températures comprises entre O ⁰ C et la température d'ébullition du solvant considéré.

Méthode C

Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (Vl).

Les groupes G ₁ X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, L, Y, E sont tels que définis précédemment.

Le groupe X est :

- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;

- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.

Si X est un groupe partant, il pourra avantageusement être substitué par différentes méthodes connues de l'homme de l'art.

Une voie d'accès préférentielle est la substitution nucléophile aromatique. Ce type de réaction procède à chaud en présence d'un large excès de nucléophile (qui peut le cas échéant faire office de solvant). Des bases sont souvent utilisées pour activer le nucléophile (par exemple, carbonate de césium, tertio-butylate de sodium, etc.). Ce type de réaction est préférentiellement réalisé dans des solvants usuels tels que le diméthyformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne ou le toluène. Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 20 ⁰ C et la température de reflux du solvant choisi.

Une autre voie d'accès préférentielle est le couplage catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule

générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium (telle que la réaction de Buchwald-Hartwig et ses variantes). Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Ce type de réaction nécessite la présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(OAc) ₂ , Pd ₂ (dba) ₃ ), d'un ligand (par exemple BINAP, X-Phos, tri-ferf-butylphosphine) et d'une base (par exemple, CS ₂ CO3, tertiobutylate de sodium). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 2O ⁰ C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne (THF), la N-méthyl-2-pyrrolidone, ou le dioxanne.

Si X est un groupe nucléophile, différentes méthodes connues de l'homme de l'art pourront être envisagées.

Dans ce cas, X pourra avantageusement être alkylé pour obtenir un composé de formule (I). Par exemple, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé en fonction aminé secondaire (ou tertiaire) par substitution nucléophile d'un dérivé halogène. De même si X est un atome d'oxygène (ou de soufre), il pourra être fonctionnalisé en fonction éther (ou thioéther) par substitution nucléophile d'un dérivé halogène. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 25O ⁰ C, préférentiellement entre -10 ⁰ C et le point d'ébullition du solvant envisagé.

Selon un mode préféré, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé par alkylation réductive : condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone sur l'aminé (formation d'une imine) qui peut être réduite

in situ (ou après isolement) par un agent réducteur (par exemple, NaBH ₃ CN, NaBHOAc ₃ ).

Selon un mode préféré, si X est un atome d'oxygène ou de soufre, il pourra être fonctionnalisé suivant les conditions de Mitsunobu (triphénylphosphine, azodicarboxylate de diéthyle). Cette méthodologie permet de générer une fonction éther à partir de l'intermédiaire (Vl) et d'un dérivé de type alcool.

Selon un mode particulier, si X est un atome d'oxygène, il pourra être fonctionnalisé sous forme d'acide isobutyrique (E = -C(Me) ₂ COOH) à partir du 2- trichlorométhyl-2-propanol dans l'acétone en présence d'hydroxyde de sodium. Alternativement, une stratégie préférentielle consiste à traiter le dérivé phénolique mis en présence d'hydroxyde de sodium dans l'acétone par du chloroforme à une température comprise entre 20 ⁰ C et 5O ⁰ C.

Si l'on souhaite obtenir des dérivés sulfoxyde ou sulfone, la fonction thioéther (-S- E) pourra être oxydée par les méthodes connues de l'homme de l'art. A titre d'exemple, l'oxone ^® pourra être utilisée dans un solvant tel que l'eau, le méthanol ou le dichlorométhane à température ambiante.

Méthode D

Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VII).

Les groupes X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L, G sont tels que définis précédemment.

Le groupe X est :

- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;

- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.

Le groupe G pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode C).

Dans le cas où X est un groupe nucléophile, une autre voie préférentielle consiste à condenser un dérivé de type acide carboxylique (ou dérivé activé), chloroformiate, ou isocyanate (et analogues soufrés : isothiocyanate, etc.) : par exemple si X est un atome d'azote, ces stratégies permettent de générer respectivement des groupements de type amide, carbamate ou uréido respectivement. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et

250 ⁰ C, préférentiellement entre -10 ⁰ C et le point d'ébullition du solvant envisagé.

Méthode E Les composés suivant l'invention sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VIII).

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E ₁ L sont tels que définis précédemment.

Le groupe X est : - Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;

- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.

Le groupe X1 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode D).

Dans le cas où X est un groupe partant, une autre voie préférentielle consiste à réaliser un couplage carbone-carbone catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium choisie parmi les réactions de Suzuki-Miyaura, Heck, Stille, Sonogashira, etc.. Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, la réaction de Suzuki consiste à coupler un dérivé organoboré (par exemple, un acide boronique) en présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(PPh ₃ ) ₄ , Pd(OAc) ₂ ), d'un ligand (par exemple le BINAP) et d'une base (par exemple, Cs ₂ CO ₃ , CsF). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 2O ⁰ C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne, la N-méthyl-2- pyrrolidone ou le dioxanne.

Méthode F

Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (IX).

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.

Le groupe X est :

- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;

- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.

Le groupe X3 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode E).

Méthode G

Les composés selon l'invention de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont obtenus de préférence par réaction entre un dérivé de type alcool (Xa ou Xb) et un dérivé de type nitrile (respectivement XIa ou XIb).

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.

Ce type de réaction peut être avantageusement réalisé en milieu acide fort (par exemple, acide sulfurique), de préférence en milieu aqueux, à des températures comprises entre 20 ⁰ C et 100 ⁰ C.

Méthode H

Les composés selon l'invention de formule générale (I), pour laquelle R représente un atome d'hydrogène et R1 ou R4 forment une double liaison avec le squelette de la molécule sont ici nommés (I") et (I ¹ ") respectivement. Ils sont obtenus de préférence par condensation entre un dérivé de type imine (XIIa ou XIIb) et un dérivé de type acide respectivement (Va ou Vb).

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.

Ce type de réaction peut avantageusement être mis en œuvre suivant les méthodes connues de condensation (voir méthode A pour plus de détails). Une voie privilégiée consiste à utiliser un agent de couplage (par exemple CDI, DCC) dans un solvant anhydre (par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (THF)).

II est bien entendu que les composés insaturés (I") et (I ¹ ") obtenus suivant cette voie peuvent être aisément réduits lors d'une étape supplémentaire pour générer des composés de formule générale (I) selon l'invention (pour lesquels : R=H ; R2 ou R3 = H).

Diverses méthodologies sont applicables pour réduire une double liaison. On peut citer par exemple la réduction chimique (en catalyse homogène par exemple), l'hydrogénation catalytique (en présence de Pd/C par exemple), etc.

L'utilisation d'agents réducteurs chiraux (par exemple, l'utilisation de métaux de transition en présence de ligands chiraux) pourra préférentiellement être envisagée pour synthétiser préférentiellement l'un ou l'autre des stéréoisomères au niveau de R1 ou R4. A titre d'exemple, on peut envisager une réduction catalysée par le rhodium en présence d'un ligand phosphine chiral tel que le BINAP.

Dans le cadre de l'invention, lorsque la molécule comporte un ou plusieurs centres chiraux, les composés optiquement purs (ou les mélanges enrichis) peuvent être préparés ou purifiés suivant des méthodes usuelles connues de l'homme de métier : synthèse asymétrique utilisant des agents chiraux (catalyseurs, réactifs); purification des composés ou intermédiaires par des méthodes stéréosélectives

(chromatographies sur phases chirales, précipitation d'un sel formé avec un contre-ion chiral); etc.

La synthèse des composés dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide substitués selon l'invention comprend préférentiellement une étape de condensation d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué. De manière préférentielle, ces deux réactifs seront synthétisés ou purifiés sous formes optiquement pures

(ou enrichies) avant la condensation. Une voie privilégiée consiste à purifier l'aminé ou l'acide par une technique chromatographique (par exemple, sur colonne à phase chirale). Une autre voie privilégiée consiste à purifier l'aminé ou l'acide par cristallisation des sels formés avec respectivement des acides carboxyliques chiraux énantiopurs (acide tartrique, etc.) ou des bases organiques chirales énantiopures (éphédrine, etc.). Une autre voie privilégiée consiste à protéger l'aminé ou l'acide par un groupe protecteur contenant un centre asymétrique. Le mélange pourra alors être enrichi en l'un ou l'autre des diastéréoisomères par cristallisation, ce qui permet après déprotection d'isoler l'aminé ou l'acide optiquement pur (ou enrichi).

Plus généralement, l'ensemble des méthodes présentées (A à H) peut être réalisé à partir de réactifs (IV à XII) optiquement purs (ou enrichis). Ces méthodes permettent alors d'isoler les composés selon l'invention sous forme optiquement pure (ou enrichie).

Une autre méthodologie consiste à purifier (ou enrichir) un mélange racémique de composés de formule (I) selon l'invention. Une voie privilégiée consiste à purifier les composés par chromatographie. Certains des composés selon l'invention peuvent contenir une fonction acide (notamment au niveau du groupe E) et/ou une fonction basique (notamment au niveau du groupe G). Ils pourront donc avantageusement être purifiés par cristallisation comme décrit ci-avant : formation de sels ou protection de la molécule par des agents chiraux.

Si le composé est souhaité sous forme d'un sel, ce dernier sera obtenu lors d'une dernière étape connue de l'homme du métier, non évoquée dans les voies de synthèse présentées ci-dessus. A titre d'exemple, une voie préférentielle consiste à utiliser une résine échangeuse d'ions pour obtenir les sels souhaités.

Les procédés de préparation indiqués ci-avant sont donnés à titre illustratif, et tout autre procédé équivalent pourra naturellement être également mis en œuvre. Outre les dispositions qui précèdent, la présente invention comprend également d'autres caractéristiques et avantages qui ressortiront des exemples et figures qui

suivent, et qui doivent être considérés comme illustrant l'invention sans en limiter la portée.

LEGENDES DES FIGURES

Tableau 1 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention à 10 uM L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à 10 μM sur les chimères Gal4-PPARα, γ, δ. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à une référence interne et les résultats sont donc exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR.

Figures 1a, 1b, 1c : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention en fonction de la dose

L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0.01 et 100 μM sur les chimères Gal4-PPARα, γ, δ. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR.

Tableau 2 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants à 300 nM Les résultats présentés reflètent l'affinité des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATP-dépendants (K ⁺ ATP)- Le « binding » spécifique mesuré correspond à la différence entre le « binding » total et le « binding » non- spécifique déterminé en présence d'un excès de ligand de référence non marqué

(glibenclamide 1μM). Les composés selon l'invention ont été testés à 300 nM : plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.

Figure 2 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants en fonction de la dose

Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATP-dépendants (K ⁺ _A TP)- Le « binding » spécifique mesuré correspond à la différence entre le « binding » total et le « binding » non-spécifique déterminé en présence d'un excès de ligand de référence non marqué (glibenclamide 1μM). Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 3 et 100 nM : plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.

Figure 3 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention

L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques INS-1 par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture contenant le glucose à concentration 2.8 mM. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0.01 et 10 μM. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé et la concentration induite par le glucose 2.8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère insulino-sécreteur.

Figure 4 : Evaluation du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention sur îlots humains

Des îlots humains isolés sont mis en présence des composés selon l'invention. Ils sont incubés pendant une heure puis le surnageant est isolé. L'insuline contenue dans le surnageant (qui correspond à l'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 h) est dosée. Elle est comparée à la sécrétion d'insuline basale, c'est-à-dire à la quantité d'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 heure en l'absence de

composé. Plus le rapport insuline induite / insuline basale est élevé, plus le composé a un potentiel insulinosécréteur fort.

Figures 5a. 5b. 5c : Evaluation in vivo du caractère insulinosécréteur des composés chez le rat

L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention. Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration orale de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie. Les courbes présentées témoignent des effets insulinosécréteur et hypoglycémiant des composés selon l'invention (administrés par voie orale chez le rat à jeun).

Figures 6a. 6b : Evaluation in vivo de la régulation de l'expression de gènes par les composés selon l'invention

La capacité des composés selon l'invention à induire l'activité transcriptionelle est évalué in vivo chez le cobaye Hartley. Le traitement de ces animaux par un agoniste PPARα doit se traduire au niveau hépatique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARα. Les gènes que nous étudions dans cette expérience sont l'ACO (acyl Co-enzymeA oxydase, une enzyme clé dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras) et PDK-4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique). Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé testé augmente l'expression du gène étudié.

Figure 7 : Evaluation in vivo des propriétés hypolîpémiantes des composés selon l'invention

L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez le cobaye Hartley. Chez le cobaye comme chez l'homme, une alimentation enrichie en cholestérol et en acides gras induit une augmentation des niveaux plasmatiques de lipides. La figure présentée relate les taux de lipides plasmatiques (cholestérol et triglycérides) après 14 jours de traitement. Ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les

composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.

ABREVIATIONS

BINAP 2,2'-Bis(diphénylphosphino)-1 ,1 ^l -binaphthyle

CDI N,N-Carbonyldiimidazole

DCC N,N-Dicyclohexylcarbodiimide

DCU N,N-Dicyclohexylurée

EDC Chlorure de N-éthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide

DMF Diméthylformamide

HBTU Hexafluorophosphate de 2-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3- tetraméthyluronium

HOBt 1 -Hydroxybenzotriazole

Pd Palladium

Pd(OAc)2 Palladium (II) acétate

Pd2(dba)3 Tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0)

PyBOP Hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yl- oxytrispyrrolidinophosphonium

THF Tetrahydrofuranne X-Phos 2-dicyclohexylphosphino-2'-4'-6'-triisopropylbiphényle

D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

EXEMPLES

Les réactifs et catalyseurs usuels sont disponibles commercialement (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster selon les cas).

Les dérivés organométalliques (organomagnésiens) utilisés sont disponibles commercialement ou peuvent être synthétisés à partir des halogénures correspondants suivant des méthodes connues de l'homme de métier.

Les lavages sont réalisés par des solutions aqueuses saturées en chlorure de sodium (NaCIsat), des solutions molaires de soude (NaOH 1M) ou d'acide chlorhydrique (HC1 1 M).

Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (RMN ¹ H) ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker AC300P. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (partie par million) et les multiplicités par les abréviations usuelles.

Exemple 1 : Description des protocoles généraux de synthèse selon l'invention

Protocole A : substitution nucléophile aromatique

Le dérivé du type halogénobenzonitrile (1 eq) est mis en solution dans l'aminé (0.5 à 5 mol/l) à substituer et l'ensemble est porté au reflux et agité pendant 16 h. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et/ou par lavages par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M du résidu préalablement repris dans l'acétate d'éthyle. Selon les cas, le produit attendu est purifié par

chromatographie sur gel de silice ou par cristallisation du sel correspondant (par exemple, par préparation du chlorhydrate dans l'éther diéthylique).

Protocole B : C-alkylation/réduction de la fonction nitrile Sous atmosphère anhydre, le nitrile (1 eq) est solubilisé dans le THF anhydre (0.1 à 1 mol/l) et additionné d'un organomagnésien (2.5 eq, en solution dans le THF). Le mélange est porté au reflux pendant 16 heures. Le brut réactionnel est alors versé sur un mélange équivolumétrique d'ammoniaque concentrée et de chlorure d'ammonium saturé à O ⁰ C. Après 15 min d'agitation, le brut est filtré sur célite ^® puis extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ) et évaporée.

L'huile obtenue est reprise dans le méthanol (0.1 à 1 mol/l) et refroidie à 0 ⁰ C par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (2 eq) est ajouté lentement puis le brut réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le brut est alors refroidi à 0 ⁰ C par un bain de glace et acidifié lentement par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. Le résidu est lavé au dichlorométhane puis additionné de soude concentrée jusqu'à rétablir un pH basique. La phase aqueuse est ensuite extraite au dichlorométhane. La phase organique résultante est lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ) et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole C : formation d'un ester de benzyle L'acide carboxylique (1 eq) est solubilisé dans le DMF (0.1 à 1 mol/l) et additionné de carbonate de potassium (1 eq). Le bromure de benzyle (1 eq) est ajouté à cette suspension et le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante. Les sels sont éliminés par filtration et lavés à l'éther diéthylique. De l'eau est ajoutée et le mélange est extrait 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées et successivement lavées par HCI 1 M et NaCIsat puis séchées sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ). Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole D : substitution d'un dérivé halogène par un dérivé phénoliαue Le dérivé du type phénol (1 eq) est mis en solution dans l'acétonitrile (0.1 à 1 mol/l) et du carbonate de potassium (4 eq) est additionné. La suspension est agitée 30 min au reflux puis le dérivé halogène (2 eq) est ajouté goutte à goutte. Le chauffage est maintenu pendant 16 h puis le solvant est évaporé et repris dans l'acétate d'éthyle. Le résidu est filtré et le filtrat est lavé successivement par HCI 1M, NaOH 1M et NaCIsat. Le brut réactionnel est alors séché sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtré et évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole E : hydrogénation catalvtique

Le dérivé benzylé (1 eq) est solubilisé dans le méthanol (0.1 à 1 mol/l) et additionné d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd/C 10%). Le milieu réactionnel est placé sous hydrogène à pression atmosphérique pendant 16 heures. Le brut est ensuite filtré sur célite ^® et le filtrat évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole F : condensation au PvBOP L'aminé (1 eq) et l'acide (1 eq) sont mélangés dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/l). La triéthylamine (3 eq) est additionnée suivie du PyBOP (1 eq). La solution résultante est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1 M (3 fois), NaOH 1 M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole G : condensation par DCC/HOBt

L'aminé (1 eq) est solubilisée dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/l) puis la DCC (1 eq) et l'HOBt (1 eq) sont additionnés à température ambiante. L'acide (1 eq) est additionné et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité formé (DCU) est filtré et le filtrat est successivement lavé par HCI 1 M (3 fois), NaOH 1 M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est

séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole H : saponification

L'ester (1 eq) est mis en solution dans un mélange équivolumétrique éthanol/soude 2M (0.1 à 1 mol/l) et le mélange est agité vigoureusement pendant 3 h à température ambiante. Le brut réactionnel est acidifié par adjonction d'acide chlorhydrique, concentré puis extrait au dichlorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole I : couplages carbone-azote (réaction de type Buchwald-Hartwiq) Sous atmosphère anhydre, le dérivé halogène (1 eq), le dérivé azoté (1 eq), Pd ₂ (dba) ₃ (0.04 eq), la tri-ferf-butylphophine (0.04 eq) et le carbonate de césium (1.5 eq) sont mélangés dans le toluène anhydre (0.1 à 1 mol/l). La suspension est portée au reflux sous vive agitation pendant 16 heures. Le milieu est refroidi à température ambiante, acidifié par adjonction d'acide chlorhydrique 1 M, et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSθ ₄ ), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole J : couplages carbone-carbone (réaction de type Suzuki)

Sous atmosphère anhydre, le dérivé halogène (1 eq), l'acide boronique (1.1 eq) et Pd(Ph ₃ ) ₄ (0.01 eq) sont solubilisés dans le DMF anhydre (0.1 à 1 mol/l). Le carbonate de césium (1.2 eq) est ajouté et la suspension est portée au reflux pendant 16 heures sous vive agitation. Le milieu est refroidi à température ambiante, acidifié par adjonction d'acide chlorhydrique 1 M ₁ et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole K : condensation d'un dérivé sulfonamide par DCC/DMAP A température ambiante, le sulfonamide (1 eq) est solubilisé dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/l) et additionné successivement de DMAP (1.1 eq) et de l'acide à condenser (1 eq). Le brut réactionnel est refroidi à 0°C et la DCC (1.1 eq) est ajoutée. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante. Le précipité formé (DCU) est filtré et le filtrat est successivement lavé par HC1 1 M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole L : condensation d'un dérivé sulfonamide par EDC/DMAP

A température ambiante, le sulfonamide (1 eq) est solubilisé dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/l) et additionné successivement de DMAP (1.1 eq) et de l'acide à condenser (1 eq). Le brut réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C et l'EDC (1.1 eq) est ajoutée. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole M : conversion d'un dérivé phénolique en dérivé acide de type 2-méthyl- phénoxy-propanoïque

Le phénol (1 eq) est solubilisé dans l'acétone (36 eq). La soude (9 eq) est ajoutée et la suspension qui en résulte est chauffée à 35°C pendant 30 min. Le chloroforme (4.5 eq) est additionné goutte à goutte au milieu sous agitation à 35°C (réaction fortement exothermique). La réaction est maintenue pendant 1 heure, refroidie à température ambiante, acidifié par addition de HCI 1M, et extrait par le dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est successivement lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Exemple 2 : Synthèse des intermédiaires de formule (IV) selon l'invention

Exemple 2-1 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine

Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :

Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile

Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole

A précédemment décrit. Il est purifié par cristallisation dans une solution d'éther diéthylique saturée en acide chlorhydrique, la base libre étant régénérée par extraction dans un système soude/acétate d'éthyle.

Rendement : 68 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.61 (m, 2H) ; 1.79 (m, 4H) ; 3.17 (m, 4H) ; 6.95 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H) ; 7.54 (d, 7.8 Hz, 1 H).

Etape 2 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.

Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 79 %

Aspect : huile jaune

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6/D ₂ O, δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.92 (d, 6.6

Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 9H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 4.65 (t, 7.1 Hz, 1H) ; de 7.14 à 7.29 (m, 3H) ; 7.53 (d, 6.6 Hz, 1H).

Exemple 2-2 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 48 %

Aspect : solide jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz ₁ DMSO d6, δ en ppm) : 1.42 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.53 (m, 2H) ; 1.65 (m, 4H) ; de 2.71 à 2.84 (m, 4H) ; 4.67 (q, 6.6 Hz, 1 H) ; 6.81 (s(large), 2H) ; de 7.13 à 7.31 (m, 3H) ; 7.61 (d, 7.6 Hz, 1 H).

Exemple 2-3 : 1-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile

(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 80 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.56 (m, 2H) ; 1.66 (m, 4H) ; 2.15 (s(large),

2H) ; 2.75 (m, 4H) ; 5.70 (s, 1 H) ; de 7.10 à 7.40 (m, 9H).

Exemple 2-4 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 64 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.88 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.20 à 1.40 (m, 8H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 8H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.81 (m, 4H) ; 4.34 (t, 6.7 Hz, 1 H) ; de 7.10 à 7.30 (m, 4H).

Exemple 2-5 : 1-cyclohexyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile

(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ).

Rendement : 53 %

Aspect : huile rouge pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 0.90 à 2.11 (m, 19H) ; 2.75 (m, 2H) ;

2.87 (m, 2H) ; 4.06 (d, 8.6 Hz, 1H) ; de 7.00 à 7.30 (m, 4H).

Exemple 2-6 : 2-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1 ) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 21 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.50 à 2.00 (m, 8H) ; de 2.70 à 2.90 (m, 5H) ; 3.08 (dd, 4.6 Hz, 13.3 Hz, 1 H) ; 4.70 (dd, 4.6 Hz, 9.2 Hz, 1 H) ; de 7.13 à 7.35 (m, 8H) ; 7.54 (d, 7.3 Hz, 1 H).

Exemple 2-7 : 3-méthyl-1-(3-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes ;

Etape 1 : 3-(1-pipéridinyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 3-fluorobenzonitrile selon le protocole

A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 25 %

Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.60 à 1.70 (m, 6H) ; 3.18 (m, 4H) ; 7.01

(d, 7.7 Hz, 1H) ; 7.10 (m, 2H), de 7.25 à 7.36 (m, 1 H).

Etape 2 : 3-méthyl-1-(3-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2).

Rendement : 48 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.92 (m, 6H) ; de 1.45 à 1.60 (m, 5H) ; de 1.65 à 1.80 (m, 4H) ; 1.92 (s(large), 2H) ; 3.16 (m, 4H) ; 3.90 (t, 6.8 Hz, 1H) ; 6.77 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 6.82 (dd, 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1 H) ; 6.92 (s, 1 H) ; 7.21 (m, 1 H).

Exemple 2-8 : 3-méthyl-1-(4-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes :

Etape 1 : 4-(1-pipéridinyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 4-fluorobenzonitrile selon le protocole

A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : quantitatif

Aspect : cristaux jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.66 (m, 6H) ; 3.33 (m, 4H) ; 6.84 (d, 8.9

Hz, 2H) ; 7.46 (d, 8.9 Hz, 2H).

Etape 2 : 3-méthyl-1-(4-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 31 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; de 1.40 à 1.80 (m, 9H) ; 2.12 (s(large), 2H) ; 3.13 (m, 4H) ; 3.88 (t, 6.8 Hz, 1 H) ; 6.90 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.19 (d, 8.6 Hz, 2H).

Exemple 2-9 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile

(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 71 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (t, 7.4 Hz, 3H) ; de 1.20 à 1.80 (m,

14H) ; 2.82 (m, 4H) ; 4.34 (t, 7.1 Hz, 1H) ; de 7.05 à 7.25 (m, 3H) ; 7.32 (dd, 7.4

Hz et 1.6 Hz, 1H).

Exemple 2-10 : 3-méthyl-1-(2-(1-cyclohexylamino)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes

Etape 1 : 2-(1-cyclohexylamino)benzonitrile

Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 8 %

Aspect : huile orange pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.20 à 2.07 (m, 10H) ; 3.35 (m, 1H) ;

4.45 (m, 1H) ; de 6.60 à 6.69 (m, 2H), de 7.33 à 7.39 (m, 2H).

Etape 2 : 3-méthyl-1-(2-(1-cyclohexylamino)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire après les lavages. Rendement : 78 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.91 (d, 6.1 Hz, 3H) ; 0.95 (d, 6.1 Hz, 3H) ; de 1.25 à 2.05 (m, 16H) ; 3.31 (m, 1H) ; 4.07 (t, 6.7 Hz, 1H) ; 6.57 (m, 1H) ; 6.64 (d, 7.8 Hz, 1 H) ; 7.02 (dd, 7.8 Hz et 1.7 Hz, 1 H) ; 7.11 (m, 1 H).

Exemple 2-11 : 1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes

Etape 1 : 2-(1-pyrrolidinyl)benzonitrile

Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2).

Rendement : 42 %

Aspect : huile orange pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2.01 (m, 4H) ; 3.61 (m, 4H) ; de 6.63 à 6.67 (m, 2H), de 7.30 à 7.37 (m, 1 H) ; 7.44 (dd, 8.2 Hz et 1.6 Hz, 1 H).

Etape 2 : 1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.1). Rendement : 40 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.44 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.88 à 2.01 (m, 6H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.21 (m, 2H) ; 4.53 (q, 6.6 Hz, 1 H) ; 7.05 (m, 2H) ; 7.20 (m, 1 H) ; 7.40 (dd, 7.8 Hz et 1.7 Hz, 1 H).

Exemple 2-12 : 1-(2-(4-morpholinyl)phényl)éthylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes

Etape 1 : 2-(4-morpholinyl)benzonitrile

Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 38 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 3.22 (m, 4H) ; 3.92 (m, 4H) ; de 7.01 à 7.08 (m, 2H), de 7.49 à 7.55 (m, 1 H) ; 7.59 (dd, 7.6 Hz et 1.7 Hz, 1 H).

Etape 2 : 1-(2-(4-morpholinyl)phényl)éthylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.

Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.2).

Rendement : 45 %

Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.43 (d, 6.5 Hz, 3H) ; 2.11 (s(large), 2H) ;

2.92 (m, 4H) ; 3.87 (m, 4H) ; 4.62 (q, 6.6 Hz, 1 H) ; 7.17 (m, 2H) ; 7.26 (m, 1 H) ;

7.45 (dd, 6.8 Hz et 2.0 Hz ₁ 1H).

Exemple 2-13 : 1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)éthylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes

Etape 1 : 2-(1-hexaméthylèneimino)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-fluorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 45 % Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.63 (m, 4H) ; 1.89 (m, 4H) ; 3.61 (m, 4H) ; 6.71 (m, 1 H), 6.84 (d, 8.7 Hz, 1 H) ; 7.35 (m, 1 H) ; 7.59 (dd, 7.8 Hz et 1.7 Hz, 1 H).

Etape 2 : 1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)éthylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.2).

Rendement : 57 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.43 (d, 6.9 Hz, 3H) ; 1.75 (m, 8H) ; 2.27 (s(large), 2H) ; 3.05 (m, 4H) ; 4.64 (q, 6.5 Hz, 1 H) ; de 7.08 à 7.21 (m, 3H) ; 7.38

(dd, 7.4 Hz et 1.5 Hz, 1H).

Exemple 2-14 : 3-méthyl-1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pyrrolidinyl)benzonitrile (voir exemple 2-11 ) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.2).

Rendement : 12 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.93 (m, 6H) ; de 1.52 à 1.65 (m, 3H) ; 1.93 (m, 6H) ; 3.09 (m, 4H) ; 4.47 (t, 6.6 Hz, 1H) ; 7.08 (m, 2H) ; 7.19 (m, 1 H) ; 7.36 (dd, 7.6 Hz et 1.6 Hz, 1 H).

Exemple 2-15 : 3-méthyl-1-(2-(4-morpholinyl)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(4-morpholinyl)benzonitrile (voir exemple 2-12) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 45 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; de 1.48 à 1.63 (m, 3H) ; 1.95 (s(large), 2H) ; 2.84 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.85 (m, 4H) ; 4.57 (t, 6.6 Hz, 1H) ;

7.16 (m, 2H) ; 7.24 (m, 1 H) ; 7.40 (d, 7.2 Hz ₁ 1 H).

Exemple 2-16 : 3-méthyl-1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1- hexaméthylèneimino)benzonitrile (voir exemple 2-13) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 24 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ /D ₂ O, δ en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; de 1.52 à 1.67 (m, 3H) ; 1.74 (m, 8H) ; 3.03 (m, 4H) ; 4.56 (t, 6.7 Hz, 1H) ; de 7.07 à 7.23 (m, 3H) ; 7.33 (dd, 7.6 Hz et 1.5 Hz, 1 H).

Exemple 2-17 : 2-cyclohexyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile

(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 23 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.94 (m, 2H) ; de 1.10 à 1.25 (m, 4H) ; de

1.45 à 1.90 (m, 15H) ; 2.81 (m, 4H) ; 4.53 (t, 6.7 Hz, 1H) ; de 7.09 à 7.24 (m, 3H) ;

7.35 (d, 7.7 Hz ₁ IH).

Exemple 2-18 : 3-méthyl-1-(2-(diéthylamino)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes

Etape 1 : 2-(diéthylamino)benzonitrile

Le 2-aminobenzonitrile (10 g, 84,6 mmol) est mis en solution dans le DMF (100 ml) et le milieu réactionnel est refroidi à O ⁰ C. L'hydrure de sodium (60% dans l'huile, 11 ,3 g, 60% dans l'huile, 282 mmol) est ajouté lentement par portions et le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu est à nouveau refroidi, le iodoéthane (20,3 ml, 254 mmol) ajouté goutte à goutte et

la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est hydrolyse (400 ml d'eau) puis extrait par de l'acétate d'éthyle (2x200 ml). La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 1M (1x150 ml), par une solution de soude 1 M (2x150ml) puis par une solution saturée en chlorure de sodium (2x150 ml). Elle est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au produit souhaité. Rendement : 49 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.19 (t, 7.1 Hz, 6H) ; 3.41 (q, 7.1 Hz, 4H) ; 6,84 (m, 1 H) ; 6,93 (d, 8.4 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,52 (dd, 7.7 Hz et 1.9 Hz, 1 H).

Etape 2 : 3-méthyl-1-(2-(diéthylamino)phényl)butylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.

Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol

9/1).

Rendement : 67 %

Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.95 (m, 6H) ; 1.01 (t, 7.3 Hz, 6H) ; de 1.41 à 1.71 (m, 5H) ; 2.96 (q, 7.3 Hz, 4H) ; 4.64 (m, 1 H) ; de 7.10 à 7.23 (m, 3H) ; 7.37

(d, 7.8 Hz, 1 H).

Exemple 2-19 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(trifluorométhyl)phényl) butylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes

Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)-4-(trifluorométhyl)benzonitrile

Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-fluoro-4-(trifluorométhyl)benzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Le brut réactionnel est évaporé, repris dans l'acétate d'éthyle, lavé par HCI 1M et séché. Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire Rendement : 97 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.65 (m, 2H) ; 1.81 (m, 4H) ; 3.25 (m, 4H) ; 7.20 (m, 2H), 7.65 (d, 8.2 Hz, 1H).

Etape 2 : 3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-(trif luorométhyl)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.

Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol

9/1).

Rendement : 5 % Aspect : huile orange pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.96 (m, 6H) ; de 1.47 à 1.73 (m, 11 H) ;

2.82 (m, 4H) ; 4.53 (m, 1 H) ; 7.35 (m, 2H) ; 7.47 (d, 8.7 Hz, 1 H).

Exemple 2-20 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-(chloro)phényl)butamine

Cette aminé est obtenue en 4 étapes

Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)-5-(nitro)benzonitrile

Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chloro-5-nitrobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : quantitatif Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.78 (m, 6H) ; 3.51 (m, 4H) ; 6,96 (d, 9.4 Hz, 1 H) ; 8,21 (dd, 9.4 Hz et 2.0 Hz, 1 H) ; 8,41 (d, 2.0 Hz, 1 H).

Etape 2 : 2-(1-pipéridinyl)-5-(amino)benzonitrile Le 2-(1-pipéridinyl)-5-(nitro)benzonitrile (25 g, 108 mmol) est solubilisé dans le méthanol ( 400 ml). Une pointe de spatule de Pd/C est ajoutée au mélange et le brut réactionnel est agité pendant 16 heures sous atmosphère d'hydrogène. Le milieu est filtré sur célite ^® , concentré et le produit attendu est isolé par cristallisation dans un mélange équivolumétrique de dichlorométhane et de cyclohexane.

Rendement : 87 %

Aspect : poudre jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCVD ₂ O, δ en ppm) : 1.75 (m, 2H) ; 1.76 (m, 4H) ; 2.99 (m,

4H) ; de 6.81 à 6.92 (m, 3H).

Etape 3 : 2-(1-pipéridinyl)-5-(chloro)benzonitrile

Le 2-(1-pipéridinyl)-5-(amino)benzonitrile (10 g, 49.7 mmol) est solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (50 ml, 6N). NaNO ₂ (3.4 g, 49.7 mmol) en solution dans l'eau (30 ml) est additionnée et le mélange est refroidi à 0 ⁰ C par un bain de glace. Cette solution est additionnée goutte à goutte à Cu ₂ CI ₂ (14.8 g, 74.5 mmol) [fraîchement préparé par addition d'une solution aqueuse (50 ml) de NaHSO ₃ (10.3 g, 99.4 mmol) sur une solution de CuSO ₄ .5H ₂ O (49.6 g, 199 mmol) et de NaCI (17.4 g, 298 mmol) dans l'eau (200 ml) à 35°C, filtration puis rinçage à l'eau] solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré (20 ml) à 0 ⁰ C. Une fois l'addition terminée, le brut réactionnel est chauffé à 50 ⁰ C jusqu'à l'arrêt du dégazage d'azote. Le milieu est ensuite refroidi à 20 ⁰ C, hydrolyse par addition d'eau (500 ml) puis extrait au chloroforme (3 x 200 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 76 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.61 (m, 2H) ; 1.77 (m, 4H) ; 3.14 (m, 4H) ; 6,92 (d, 8.8 Hz, 1 H) ; 7.39 (dd, 8.8 Hz et 2,7 Hz, 1 H); 7.48 (d, 2,7 Hz, 1 H).

Etape 4 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-(chloro)phényl)butamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 28 % Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 0.93 à 1.00 (m, 6H) ; de 1.41 à 1.70 (m, 11 H) ; 2.79 (m, 4H) ; 4.44 (t, 6.6 Hz, 1 H) ; 7.05 (d, 8.4 Hz, 1 H) ; 7.14 (dd, 8.4 Hz et 2.3 Hz, 1H) ; 7.31 (d, 2.3 Hz, 1H).

Exemple 2-21 : 2-((4-aminométhyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle

Cette aminé est obtenue en 3 étapes à partir de la 4-hydroxybenzylamine

Etape 1 : (4-(ferf-butoxycarbonyl)aminométhyl)phénol A une solution de 4-hydroxybenzylamine (6.25 g, 50.8 mmol) solubilisé dans le terf-butanol (200 ml) et la soude 1M (100 ml), est ajouté par portions le di-terf- butyldicarbonate (11.1 g, 50.8 mmol). La solution est agitée pendant 1 heure à température ambiante. De l'eau est ajoutée, le pH ajusté à 7 par ajout d'acide chlorhydrique 1M, puis le produit est extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ) et évaporée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).

Rendement : 83 %

Aspect : solide blanc RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 1.41 (s, 9H) ; 4.22 (s, 2H) ; 6.71

(d, 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, 8.2 Hz, 2H).

Etape 2 : 2-((4-(fert-butoxycarbonyl)aminométhyl)phénoxy)-2-méthylp ropanoate d'éthyle

Le bromoisobutyrate d'éthyle est substitué par le (4-(tert- butoxycarbonyl)aminométhyl)phénol suivant le protocole D. Le brut réactionnel est utilisé tel quel pour l'étape suivante (pas de purification sur gel de silice) Rendement : 82 % Aspect : huile jaune

Etape 3 : 2-((4-aminométhyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle

Le 2-((4-(tert-butoxycarbonyl)aminométhyl)phénoxy)-2-méthylp ropanoate d'éthyle (7.4 g, 21.9 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (100 ml). L'acide trifluoroacétique (10 ml) est ajouté et la solution est agitée à température ambiante pendant 2 heures. Le brut réactionnel est lavé par NaOH 1 M (3 x 40 ml), NaCIsat (3 x 40 ml), séché sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ) et évaporé à sec. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 85/15). Rendement : 98 % Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.25 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.57 (s, 6H) ; 2.76 (m, 2H) ; 3.80 (s, 2H) ; 4.22 (q, 7.0Hz, 2H); 6.80 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.19 (d, 8.2 Hz, 2H).

Exemple 2-22 : 1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes à partir du 4-bromo-2-fluorobenzonitrile

Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)benzonitrile

Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 4-bromo-2-fluorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 53 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.62 (m, 2H) ; 1.78 (m, 4H) ; 3.19 (m, 4H) ; de 7,06 à 7,13 (m, 2H) ; 7,38 (d, 8,0 Hz, 1 H).

Etape 2 : 1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.

Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol

9/1).

Rendement : 12 %

Aspect : huile jaune RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.89 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.18 à 1.36 (m,

4H) ; de 1.57 à 1.74 (m, 10H) ; de 2.74 à 2.86 (m, 4H) ; 4.29 (t, 7.2 Hz, 1 H) ; 7.22

(m, 3H).

Exemple 2-23 : N-isobutyl-N-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine

Cette aminé est obtenue en 1 étape à partir de l'intermédiaire 1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentylamine (voir exemple 2-9).

Sous atmosphère anhydre, l'aminé 2-9 (0.55 g, 2.24 mmol) et l'isobutyraldéhyde (0.16 g, 2.24 mmol) sont mis en solution dans un mélange de 1 ,2-dichloroéthane (10 ml) et d'acide acétique (130 μl, 2.24 mmol). Le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace et le triacétoxyborohydure de sodium (0.66 g, 3.14 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation durant 24 heures. Une solution de soude molaire est ajoutée

(20 ml), le milieu réactionnel est laissé sous agitation 20 minutes puis le tout est extrait par du dichlorométhane (2 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 39 % Aspect : huile jaune

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 0.84 à 0.90 (m, 9H) ; de 1.12 à 1.38 (m, 5H) ; de 1.58 à 1.90 (m, 9H) ; 2.19 (m, 1H) ; 2.32 (m, 1H) ; 2.80 (m, 4H) ; 4.19 (t, 7.5 Hz, 1 H) ; de 7.11 à 7.25 (m, 3H) ; 7.33 (dd, 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1 H).

Exemple 2-24 : 1-(2-(phénylthio)phényl)pentylamine

Cette aminé est obtenue en 2 étapes à partir du 2-fluorobenzonitrile

Etape 1 : 2-(phénylthio)benzonitrile

Le thiophénol (4.5 g, 41.3 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (50 ml) et le carbonate de potassium (17.1 g, 124 mmol) est ajouté. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le 2-fluorobenzonitrile (5.0 g, 41.3 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. Les sels sont filtrés, rincés, et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle (100 ml), lavé par une solution de soude 1M (3 x 50 ml), par une solution d'acide chlorhydrique 1M (3 x 50 ml) et par une solution saturée en chlorure de sodium (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 86 % Aspect : huilé jaune

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 7.14 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 7.27 (m, 1 H) ; de 7,38 à 7,51 (m, 6H) ; 7,65 (dd, 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H).

Etape 2 : 1-(2-(phénylthio)phényl)pentylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 40 % Aspect : huile beige RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.85 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.17 à 1.38 (m, 4H) ; de 1.58 à 1.76 (m, 4H) ; 4.53 (t, 6.7 Hz, 1 H) ; de 7.15 à 7.37 (m, 8H) ; 7.54 (dd, 8.0 Hz, 1.8 Hz, 1 H).

Exemple 2-25 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-(bromo)phényl)butamine

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir du 2-(1-pipéridinyl)-5-

(amino)benzonitrile dont la synthèse est décrite ci-avant (exemple 2-20).

Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)-5-(bromo)benzonitrile Le 2-(1-pipéridinyl)-5-(amino)benzonitrile (10 g, 49.7 mmol) est solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (30 ml, 6N). NaNO ₂ (5.1 g, 74.5 mmol) en solution dans l'eau (10 ml) est additionnée et le mélange est refroidi à 0°C par un bain de glace. Cette solution est additionnée goutte à goutte à Cu ₂ Cb (14.8 g, 74.5 mmol) [fraîchement préparé par addition d'une solution aqueuse (50 ml) de NaHSO ₃ (10.3 g, 99.4 mmol) sur une solution de CuSO ₄ .5H ₂ O (49.6 g, 199 mmol) et de NaCI (17.4 g, 298 mmol) dans l'eau (200 ml) à 35°C, filtration puis rinçage à l'eau] solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré (20 ml) à 0 ⁰ C. Une fois l'addition terminée, le brut réactionnel est chauffé à 50 ⁰ C jusqu'à l'arrêt du dégazage d'azote. Le milieu est ensuite refroidi à 2O ⁰ C,

hydrolyse par addition d'eau (500 ml) puis extrait au chloroforme (3 x 200 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 36 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.59 (m, 2H) ; 1.77 (m, 4H) ; 3.14 (m, 4H) ;

6,93 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 7.39 (dd, 8.8 Hz et 2,3 Hz, 1 H); 7.49 (d, 2,3 Hz, 1 H).

Etape 2 : 3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)-5-(bromo)phényl)butamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.

Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol

95/5).

Rendement : 29 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; de 1.41 à 1.72 (m, 11 H) ;

2.76 (m, 4H) ; 4.44 (t, 7.0 Hz, 1 H) ; 7.05 (d, 8.4 Hz, 1 H) ; 7.14 (dd, 8.4 Hz et 2.5

Hz, 1 H) ; 7.31 (d, 2.5 Hz, 1H).

Exemple 2-26 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)butamine

Cette aminé est obtenue à partir du 2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)benzonitrile (dont la synthèse est décrite dans l'exemple 2-22) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 8 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; de 1.47 à 1.68 (m, 11 H) ; de

2.73 à 2.83 (m, 4H) ; 4.48 (t, 7.0 Hz, 1H) ; de 7.16 à 7.26 (m, 3H).

Exemple 2-27 : 1-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)phényl)pentylami ne

Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :

Etape 1 : 2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)benzonitrile

Le 2-fluorobenzonitrile (7.88 g, 65.1 mmol) et la (3S,5R)-3,5-diméthylpipéridine (8.84 g, 78.1 mmol, préparée à partir du mélange cis/trans commercial par recristallisation de la forme chlorhydrate dans le toluène) sont solubilisés dans l'acétonitrile (30 ml) et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 5 jours. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et repris par une solution d'acide citrique 1 M (50 ml). Le brut réactionnel est partiellement évaporé puis extrait par du dichlorométhane (2 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 34 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.69 (m, 1 H) ; 0.94 (d, 6.6 Hz, 6H) ; de 1.84 à 2.01 (m, 3H) ; 2.31 (dd, 11.0 Hz et 11.0 Hz, 2H) ; 3.52 (m, 2H) ; de 6.92 à 7.01 (m, 2H) ; 7.45 (m, 1 H) ; 7.54 (dd, 7.4 Hz et 1.5 Hz, 1 H).

Etape 2 : 1-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)phényl)pentylami ne Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile précédent suivant le protocole B. Aucune purification n'est nécessaire à l'obtention de ce composé pur. Rendement : 70 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.67 (m, 1H) ; de 0.86 à 0.91 (m, 9H) ; de 1.18 à 1.43 (m, 3H) ; de 1.64 à 1.71 (m, 4H) ; de 1.79 à 1.88 (m, 3H) ; de 2.17 à 2.27 (m, 2H) ; de 2.86 à 2.98 (m, 2H) ; 4.31 (t, 7.1 Hz, 1 H) ; de 7.08 à 7.23 (m, 3H) ; 7.32 (dd, 7.3 Hz et 1.6 Hz, 1H).

Exemple 2-28 : 1-(2-(hydroxy)phényl)pentylamine

Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :

Etape 1 : 2-(benzyloxy)benzonitrile

Le 2-hydroxybenzonitrile (10.0 g, 83.9 mmol) et le bromure de benzyle (15.0 ml, 126 mmol) sont solubilisés dans l'acétonitrile (100 ml) et le carbonate de potassium est additionné (23.2 g, 168 mmol). Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant une nuit puis refroidi à température ambiante. Les sels sont filtrés et le filtrat est évaporé. Le résidu est repris dans HCI 1M (100 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 80 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 5.23 (s, 2H) ; de 7.00 à 7.05 (m, 2H) ; de

7.32 à 7.61 (m, 7H).

Etape 2 : 1-(2-(hydroxy)phényl)pentylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile précédent suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). A noter que le groupement hydroxyle (initialement protégé par un groupement benzyle) est régénéré par cette réaction. Rendement : 35 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.79 (m, 3H) ; de 1.07 à 1.59 (m,

6H) ; 3.96 (m, 1 H) ; 6.67 (m, 2H) ; 6.99 (m, 2H).

Exemple 2-29 : 1-(3-fluoro-2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine

Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :

Etape 1 : 3-fluoro-2-(1-pipéridinyl)benzonitrile Le 2,3-difluorobenzonitrile (4.76 g, 34.2 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (20 ml). La pipéridine (3.4 ml, 34.2 mmol) est ajoutée et le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est additionné d'acide citrique 1 M (50 ml), évaporé partiellement, et extrait au DCM. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 21 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.60 à 1.66 (m, 2H) ; de 1.71 à 1.79 (m, 4H) ; 3.27 (m, 4H) ; de 6.93 à 7.00 (m, 1H) ; de 7.16 à 7.23 (ddd, 12.1 Hz, 8.2 Hz, 1.3 Hz, 1 H) ; 7.33 (d, 7.4 Hz, 1 H).

Etape 2 : 1-(3-fluoro-2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile précédent suivant le protocole B. Aucune purification n'est réalisée hormis les étapes de lavage décrites dans le protocole B.

Rendement : 6 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.89 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.16 à 1.40 (m,

4H) ; de 1.66 à 1.84 (m, 8H) ; 2.37 (s(large), 2H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.17 (m, 2H) ; 4.30 (t, 7.0 Hz, 1H) ; de 6.87 à 6.95 (m, 1H) ; de 7.03 à 7.14 (m, 2H).

Exemple 2-30 : 2-(4-méthoxyphényl)-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylami ne

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (dont la synthèse est décrite dans l'exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 72 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.65 à 1.75 (m, 8H) ; de 2.67 à 3.03 (m, 6H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.64 (m, 1 H) ; 6.85 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.12 à 7.25 (m, 5H) ; 7.47 (d, 7.6 Hz, 1H).

Exemple 2-31 : 3-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)propylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (dont la synthèse est décrite dans l'exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ).

Rendement : 44 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.56 à 1.66 (m, 6H) ; de 2.00 à 2.14 (m, 4H) ; de 2.56 à 2.90 (m, 6H) ; 4.36 (t, 7.0 Hz, 1 H) ; de 7.11 à 7.37 (m, 9H).

Exemple 2-32 : 2-(3-méthylphényl)-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamin e

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (dont la synthèse est décrite dans l'exemple 2-1) suivant le protocole B. Aucun traitement supplémentaire n'est nécessaire à l'obtention de l'aminé pure. Rendement : 72 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.65 à 1.78 (m, 8H) ; 2.36 (s ; 3H) ; de 2.72 à 2.95 (m, 5H) ; 3.04 (dd, 13.1 Hz, 4.4 Hz, 1H) ; 4.70 (m, 1 H) ; de 7.04 à 7.25 (m, 7H) ; 7.51 (d, 7.3 Hz, 1 H).

Exemple 2-33 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile

(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est salifiée par l'acide glutarique dans l'acétone à 50 ⁰ C et cristallisée à froid. L'aminé libre est ensuite régénérée par solubilisation du sel dans la soude 1 M et extraction par l'acétate d'éthyle.

Rendement : 77 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.95 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.22 à 1.91 (m, 12H) ; 2.83 (m, 4H) ; 4.38 (t, 7.0 Hz, 1H) ; de 7.05 à 7.25 (m, 3H) ; 7.32 (d, 7.6 Hz,

1 H).

Exemple 2-34 : 1-(2-(diéthylamino)phényl)pentylamine

Cette aminé est obtenue à partir du 2-(diéthylamino)benzonitrile (décrit dans l'exemple 2-18) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 71 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.00 (t, 7.0 Hz, 6H) ; de 1.21 à 1.45 (m, 4H) ; de 1.63 à 1.71 (m, 4H) ; 2.96 (q, 7.0 Hz, 4H) ; 4.55 (t, 7.0 Hz, 1 H) ; de 7.11 à 7.24 (m, 3H) ; 7.37 (d, 7.6 Hz, 1 H).

Exemple 2-35 : 1-(2-(benzylamino)phényl)pentylamine

Cette aminé est obtenue en deux étapes :

Etape 1 : 2-(benzylamino)benzonitrile

Le benzaldéhyde (9.0 g, 85 mmol) et le 2-aminobenzonitrile (10 g, 85 mmol) sont solubilisés dans l'ethanol absolu (150 ml). Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 jours puis refroidi par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (3.2 g, 85 mmol) est ajouté puis le brut est agité pendant une nuit à température ambiante. Le précipité formé est filtré, lavé à l'ethanol, et séché sous pression réduite.

Rendement : 39 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 4.45 (d, 5.6 Hz, 2H) ; 5.06 (s(large), 1H) ; de 6.64 à 6.74 (m, 2H) ; de 7.30 à 7.38 (m, 7H).

Etape 2 : 1-(2-(benzylamino)phényl)pentylamine

Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile précédent suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 60 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.94 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.65 (m, 6H) ; 1.77 (m, 1 H) ; 2.02 (m, 1 H) ; 4.05 (t, 7.0 Hz ₁ 1 H) ; 4.40 (m, 2H) ; 6.64 (m, 2H) ; 7.05 (d, 7.3 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; de 7.26 à 7.45 (m, 5H).

Exemple 3 : Synthèse des intermédiaires de formule (V) selon l'invention

Exemple 3-1 : 2-((4-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet acide est synthétisé en 3 étapes :

Etape 1 : 2-(4-hydroxyphényl)acétate de benzyle

L'acide 2-(4-hydroxyphényl)acétique est benzylé suivant le protocole C. Le produit attendu est précipité à l'éther de pétrole, filtré et séché. Aucune purification supplémentaire n'est réalisée.

Rendement : 94 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 3.62 (s, 2H) ; 5.16 (s, 2H) ; 6.76 (d, 8.1 Hz,

2H) ; 7.14 (d, 8.1 Hz, 2H) ; 7.36 (m, 5H).

Etape 2 : 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle

Le bromoisobutyrate d'éthyle est substitué par le 2-(4-hydroxyphényl)acétate de benzyle suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 95 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.26 (t, 6.8 Hz, 3H) ; 1.61 (s, 6H) ; 3.61 (s, 2H) ; 4.24 (q, 6.8 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.81 (d, 8.4 Hz, 2H) ; 7.16 (d, 8.4 Hz, 2H) ; 7.33 (m, 5H).

Etape 3 : 2-((4- hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle

Le 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle est débenzylé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 97/3). Rendement : 65 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.25 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.59 (s, 6H) ; 3.57 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.79 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.15 (d, 8.7 Hz, 2H).

Exemple 3-2 : 2-((4-hydroxycarbonylméthyl-2-méthoxy)phénoxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet acide est synthétisé en 3 étapes :

Etape 1 : 2-(4-hydroxy-3-methoxyphényl)acétate de benzyle L'acide 2-(4-hydroxy-3-methoxyphényl)acétique est benzyle selon le protocole C. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 91 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 3.61 (s, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 5.15 (s, 2H) ; 5.60 (s, 1H) ; 6.80 (m, 2H) ; 6.87 (d, 8.0 Hz ₁ 1H) ; 7.35 (m, 5H).

Etape 2 : 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl-2-méthoxy)phénoxy)-2-méthy lpropanoate d'éthyle

Le dérivé de type phénol précédent est traité suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 60 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.28 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.57 (s, 6H) ; 3.61 (s, 2H) ; 3.77 (s, 3H) ; 4.24 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.74 (d, 8.4 Hz, 1H) ; 6.81 (m, 2H) ; 7.33 (m, 5H).

Etape 3 : 2-((4-hydroxycarbonylméthyl-2-méthoxy)phénoxy)-2-méthylp ropanoate d'éthyle

L'ester benzylique précédent est déprotégé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 97 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.57 (s, 6H) ; 3.58 (s,

2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.74 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 6.81 (m, 2H).

Exemple 3-3 : 2-((2,6-diméthyl-4-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet acide est synthétisé en 9 étapes :

Etape 1 : 3,5-diméthyl-4-benzyloxybenzaldéhyde

Le 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde (50.0 g ; 0.333 mol) est solubilisé dans l'acétonitrile (600 ml) puis le carbonate de potassium (92.0 g ; 0.666 mol) est ajouté. Le bromure de benzyle (39.6 ml ; 0.333 mol) est versé lentement sur le mélange sous vive agitation à température ambiante. Le brut réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 h. Les sels sont filtrés, lavés à l'acétonitrile, puis le filtrat est évaporé. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé par NaOH 1 M puis NaCIsat. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. L'huile obtenue est utilisée sans purification supplémentaire. Rendement : 99 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2.37 (s, 6H) ; 4.89 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H) ; 7.60 (s, 2H) ; 9.91 (s, 1H).

Etape 2 : 3,5-diméthyl-4-benzyloxyphénylméthanol Le borohydrure de sodium (14.2 g ; 0.374 mol) est ajouté lentement à une solution de l'aldéhyde précédent (60.0 g; 0.375 mol) dans le méthanol (200 ml) préalablement refroidie à O ⁰ C par un bain de glace. Le bain de glace est ensuite enlevé et l'agitation est maintenue à température ambiante jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le solvant est évaporé et de l'acide chlorhydrique 10% est ajouté lentement pour neutraliser le milieu. Le produit est extrait au dichlorométhane puis lavé à NaCIsat. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. L'huile obtenue est utilisée sans purification supplémentaire. Rendement : 96 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2.34 (s, 6H) ; 4.59 (s, 2H) ; 4.84 (s, 2H) ; 7.06 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H).

Etape 3 : 1-((4-chlorométhyl-2,6-diméthylphenoxy)méthyl)benzène Le chlorure de thionyle (19.3 ml ; 264 mmol) est ajouté à une solution de l'alcool précédent (53.3g ; 220 mmol) dans le dichlorométhane (30OmL) préalablement refroidi à O ⁰ C par un bain de glace. Le bain de glace est ensuite enlevé et l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 2 h. Le brut est alors

lavé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis par NaCIsat. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. Le solide obtenu est utilisé sans purification supplémentaire. Rendement : 97 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2.38 (s, 6H) ; 4.58 (s, 2H) ; 4.87 (s, 2H) ; 7.14 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H).

Etape 4 : 2-(4-benzyloxy-3,5-diméthylphényl)acétonitrile Le dérivé chloré précédent (55.7 g ; 214 mmol) est mis en solution dans le DMF (300 ml) et additionné de cyanure de potassium (15.7 g ; 320 mmol ; en solution dans 20 ml d'eau). Le mélange est chauffé à 80 ⁰ C pendant 3 h. Le brut réactionnel est alors versé sur 1.5 L d'eau et extrait 2 fois par l'acétate d'éthyle (300 ml). La phase organique est lavée à l'eau, à NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. Le solide obtenu est utilisé sans purification supplémentaire. Rendement : 91 % Aspect : solide jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2.32 (s, 6H) ; 3.66 (s, 2H) ; 4.82 (s, 2H) ; 7.01 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H).

Etape 5 : acide 2-(4-benzyloxy-3,5-diméthylphényl)acétique

Le nitrile précédent (20.0 g ; 72.5 mmol) est chauffé une nuit à 80°C en présence d'un excès de NaOH 2M (200 ml) dans le méthanol (200 ml) et le tétrahydrofurane (50 ml). Les solvants sont évaporés puis le résidu est acidifié et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. Le solide obtenu est trituré à l'éther de pétrole, filtré et séché.

Rendement : 91 % Aspect : flocons blancs

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2.32 (s, 6H) ; 3.58 (s, 2H) ; 4.82 (s, 2H) ;

6.99 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H).

Etape 6 : acide 2-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)acétique

L'ester de benzyle précédent est déprotégé suivant le protocole E. Le solide obtenu est utilisé sans purification. Rendement : 98 % Aspect : solide blanc cassé

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 2.23 (s, 6H) ; 3.52 (s, 2H) ; 6.90 (s, 2H).

Etape 7 : 2-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)acétate de benzyle

L'acide précédent est benzyle selon le protocole C. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/cyclohexane 1 /1 ).

Rendement : 74 %

Aspect : solide jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2.23 (s, 6H) ; 3.56 (s, 2H) ; 4.67 (s, 1 H),

5.15 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), de 7.30 à 7.40 (m, 5H).

Etape 8 : 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl-2,6-diméthyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle

Le dérivé de type phénol précédent est traité suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 30 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.37 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.47 (s, 6H) ; 2.18 (s,

6H) ; 3.55 (s, 2H) ; 4.30 (q, 6.7 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), de 7.30 à 7.40 (m, 5H).

Etape 9 : 2-((2,6-diméthyl-4-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méth ylpropanoate d'éthyle

L'ester de benzyle précédent est déprotégé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 97/3). Rendement : 47 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.35 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.47 (s, 6H) ; 2.19 (s, 6H) ; 3.52 (s, 2H) ; 4.29 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.90 (s, 2H).

Exemple 3-4 : 2-((3-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet acide est synthétisé en 3 étapes :

Etape 1 : 2-(3-hydroxyphényl)acétate de benzyle L'acide 2-(3-hydroxyphényl)acétique est benzylé suivant le protocole C. Le produit attendu est précipité à l'éther de pétrole, filtré et séché. Aucune purification supplémentaire n'est réalisée.

Rendement : 95 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 3.63 (s, 2H) ; 5.07 (s, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ;

6.75 (m, 2H) ; 7.85 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 7.20 (m, 1 H), 7.36 (m, 5H).

Etape 2 : 2-((3-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle

Le bromoisobutyrate d'éthyle est substitué par le 2-(3-hydroxyphényl)acétate de benzyle suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : 85%

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.24 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.59 (s, 6H) ; 3.62 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.3 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.75 (d, 8.1 Hz, 1H) ; 6.82 (s, 1 H) ; 6.92

(d, 7.3 Hz, 1 H) ; 7.19 (m, 1H) ; 7.34 (m, 5H).

Etape 3 : 2-((3- hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Le 2-((3-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle est débenzylé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 97/3).

Rendement : quantitatif Aspect : Huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.23 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.60 (s, 6H) ; 3.59 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 6.75 (dd, 8.0 Hz et 2.4 Hz, 1 H) ; 6.81 (s, 1 H) ; 6.91 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 7.20 (m, 2H).

Exemple 3-5 : acide 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanoïque

Cet acide est synthétisé en 3 étapes à partir de l'intermédiaire 2-(1- pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1 ).

Etape 1 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butan-1-ol

Sous atmosphère anhydre, le 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (10 g, 53.7 mmol) est solubilisé dans le THF anhydre (50 ml) puis le bromure d'isobutylmagnésium fraîchement préparé (83 ml à 3.9 mol/l dans le THF, 324 mmol) est ajouté et le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit. Le complexe est hydrolyse à l'eau et acidifié par une solution de HCI 1 M jusqu'à l'obtention d'un pH voisin de 7. La cétone ainsi formée est extraite par l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), et évaporée. Le résidu est solubilisé dans le méthanol (100 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (7.1 g, 188 mmol) est ajouté lentement à O ⁰ C puis le tout est laissé remonter à température ambiante lentement. Quand la cétone est réduite (disparition totale du réactif sur CCM), de l'eau est ajoutée et l'alcool est extrait par l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ) et évaporé à sec. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 60 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.99 (m, 6H) ; de 1.44 à 1.94 (m, 9H) ; 2.90 (m, 4H) ; 4.88 (m, 1H) ; 6.67 (s(large), 1H) ; de 7.11 à 7.39 (m, 4H).

Etape 2 : 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pθntanenitrile

Le 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butan-1-ol (7.0 g, 28.3 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (200 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace.

Le chlorure de thionyle (2.1 ml, 28.3 mmol) est ajouté puis la température est laissée remonter à température ambiante lentement. Quand l'alcool de départ a disparu (d'après le suivi CCM), le dichlorométhane est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le DMF (100 ml). Le cyanure de potassium (2.8 g, 43.0 mmol) est ajouté en solution dans un minimum d'eau (5 ml). Le tout est agité à température ambiante pendant 16 heures. De l'eau est ajoutée, le produit est extrait à I ¹ AcOEt, lavé par NaCIsat, séché sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), et évaporé. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : 49%

Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.98 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.01 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.44 à 1.92 (m, 9H) ; 2.73 (m, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 4.57 (m, 1 H) ; de 7.14 à 7.20

(m, 2H) ; 7.30 (m, 1H) ; 7.46 (d, 7.7 Hz, 1H).

Etape 3 : acide 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanoïque Le 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanenitrile (3 g, 11.7 mmol) est solubilisé dans l'acide chlorhydrique 6N (20 ml) et chauffé à 80 ⁰ C pendant 2 jours. Le produit est ensuite extrait au dichlorométhane (3 x 20 ml). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est lavée à l'eau (3 x 20 ml), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ) et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 80% Aspect : solide jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.89 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.27 (m, 1 H) ; de 1.43 à 1.83 (m, 8H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 4.25 (t, 7.5 Hz, 1 H) ; de 7.04 à 7.28 (m, 4H) ; 8.65 (s(large), 1 H).

Exemple 3-6 : acide 2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)hexanoïque

Cet acide est synthétisé en 3 étapes à partir de l'intermédiaire 2-(1- pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1 ).

Etape 1 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentan-1-ol

Sous atmosphère anhydre, le 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (15 g, 80.5 mmol) est solubilisé dans le THF anhydre (75 ml) puis le bromure de butylmagnésium fraîchement préparé (242 mmol dans 100 ml de THF) est ajouté et le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit. Le complexe est hydrolyse à l'eau et acidifié par une solution de HC1 1 M jusqu'à l'obtention d'un pH voisin de 7. La cétone ainsi formée est extraite par l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium (MgSθ ₄ ), et évaporée. Le résidu est solubilisé dans le méthanol (150 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (6.1 g, 161 mmol) est ajouté lentement à 0 ⁰ C puis le tout est laissé remonter à température ambiante lentement. Quand la cétone est réduite (disparition totale du réactif sur CCM), de l'eau est ajoutée et l'alcool est extrait par l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ) et évaporé à sec. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 55 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.93 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.37 à 1.78 (m, 13H) ; 2.91 (m, 4H) ; 4.79 (m, 1 H) ; de 7.14 à 7.26 (m, 4H).

Etape 2 : 2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)hexanenitrile Le 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentan-1-ol (2.3 g, 9.26 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (10 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace. Le chlorure de thionyle (1.0 ml, 13.9 mmol) est ajouté puis la température est laissée remonter à température ambiante lentement. Quand l'alcool de départ a disparu (d'après le suivi CCM), le dichlorométhane est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le DMF (10 ml). Le cyanure de potassium (1.2 g, 18.5 mmol)

est ajouté en solution dans un minimum d'eau (4 ml). Le tout est agité à température ambiante pendant 16 heures. De l'eau est ajoutée (50 ml), le produit est extrait à I ¹ AcOEt, lavé par NaCIsat, séché sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), et évaporé. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 67% Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.93 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.35 à 2.00 (m, 12H) ; 2.74 (m, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 4.45 (m, 1 H) ; de 7.14 à 7.21 (m, 2H) ; 7.31 (m, 1 H) ; 7.45 (dd, 7.6 Hz, 1.5 Hz, 1 H).

Etape 3 : acide 2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)hexanoïque

Le 2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)hexanenitrile (1.5 g, 6.0 mmol) est solubilisé dans l'acide chlorhydrique 6M (10 ml) et chauffé à 8O ⁰ C pendant une nuit. Le pH est ramené à 3 par adjonction de soude 2M et le produit est ensuite extrait au dichlorométhane (2 x 30 ml). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est lavée par NaCIsat (2 x 30 ml), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ) et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 89%

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.92 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.26 à 1.47 (m, 5H) ; 1.86 (m, 6H) ; de 2.18 à 2.29 (m, 1H) ; de 2.65 à 3.30 (m, 4H) ; 3.83 (t, 7.3 Hz, 1 H) ; de 7.19 à 7.23 (m, 4H).

Exemple 4 : Synthèse des intermédiaires de formule (Vl) selon l'invention

Exemple 4-1 : 4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarb onylméthyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 91 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.92 (d, 6.5 Hz, 6H) ; de 1.38 à 1.80 (m, 9H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.47 (s, 2H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.57 (s, 1 H) ; 6.64 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 4H) ; 7.20 (m, 2H).

Exemple 4-2 : 4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 2-(4- hydroxyphényl)propanoïque suivant le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 31 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm, mélange de diastéréoisomères 1/1) : de 0.85 à 0.94 (m, 6H) ; de 1.25 à 1.71 (m, 12H) ; 2.55 et 2.67 (m + m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; de 3.42 à 3.53 (m, 1 H) ; de 5.30 à 5.39 (m, 1H) ; 5.74 et 5.80 (s + s, 1 H) ; 6.48 (m, 1 H) ; 6.70 et 6.78 (d + d, 8.5 Hz, 2H) ; de 6.96 à 7.23 (m, 6H).

Exemple 4-3 : 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméth yl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Le produit attendu est obtenu pur sans purification supplémentaire. Rendement : 99 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.39 (m, 4H) ; de 1.46 à 1.80 (m, 8H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 5.25 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.1 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.34 (m, 8H).

Exemple 4-4 : 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméth yl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-4 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 60 % Aspect : solide beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.05 à 2.09 (m, 16H) ; 2.94 (m, 4H) ; 3.50 (s, 2H) ; 5.05 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 6.90 à 7.80 (m, 8H).

Exemple 4- 5 : /V-éthyl-Λ/-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amin e

Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :

Etape 1 : 4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénylamine

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 4- aminophénylacétique selon le protocole G. A noter qu'une mole de diisopropyléthylamine par mole d'acide est additionnée pour permettre la solubilisation de ce dernier. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4). Rendement : 51 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.92 (d, 6.3 Hz, 6H) ; de 1.35 à 1.71 (m, 9H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.45 (m, 2H) ; 3.68 (m, 2H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.31 (d, 7.9 Hz, 1H) ; 6.67 (d, 8.4 Hz, 2H) ; 7.03 (m, 4H) ; de 7.15 à 7.23 (m, 2H).

Etape 2 : Λ/-éthyl-Λ/-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amin e

L'aminé décrite ci-dessus (1.5 g, 3.95 mmol) et l'acétaldéhyde (333 μl, 5.93 mmol) sont mis en solution, à 0 ⁰ C et sous azote, dans le mélange méthanol (20 ml) - acide acétique (226 μL, 3.95 mmol), puis le borohydure de sodium (224 mg, 5.93 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le brut est hydrolyse par addition d'eau (10 ml), puis est extrait par du dichlorométhane (2 x 30 ml) et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : 68 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (d, 6.3 Hz ₁ 3H) ; 0.91 (d, 6.3 Hz, 3H) ; 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.35 à 1.70 (m, 9H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.16 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 3.44 (m, 2H) ; 3.58 (s(large), 1H) ; 5.41 (m, 1H) ; 6.28 (d, 8.3 Hz, 1 H) ; 6.59 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.07 (m, 4H) ; de 7.15 à 7.23 (m, 2H).

Exemple 4-6 : 2-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylnnét hyl]phénol

La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :

Etape 1 : acide 2-(2-(benzyloxy)phényl)acétique

L'acide 2-hydroxyphénylacétique (5 g, 32.9 mmol) est solubilisé dans l'éthanol (20 ml). La soude 6.5 M (10 ml) est ajoutée et le mélange est chauffé à 95 ⁰ C pendant 30 minutes. Le bromure de benzyle (11.7 ml, 98.6 mmol) est ajouté et le brut réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 heures. Le solvant est partiellement évaporé et acidifié par adjonction d'acide citrique 1 M (200 ml). Le brut est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et séché sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4). Rendement : 100% Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 3.75 (s, 2H) ; 5.10 (s, 2H) ; de 6.94 à 7.01 (m, 2H) ; de 7.20 à 7.43 (m, 7H).

Etape 2 : [2-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylmét hyl]phényl] benzyl éther

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 2-(2-

(benzyloxy)phényl)acétique selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 65 % Aspect : huile jaune pâle

02390

114

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.79 (t, 6.7 Hz ₁ 3H) ; de 1.03 à 1.30 (m, 4H) ; de 1.52 à 1.70 (m, 8H) ; 2.57 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 5.06 (s, 2H) ; 5.27 (m, 1H) ; 6.61 (d, 8.5 Hz, 1H) ; de 6.85 à 6.99 (m, 4H) ; de 7.08 à 7.37 (m, 9H).

Etape 3 : 2-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméth yl]phénol L'intermédiaire précédent (2.5 g, 5.31 mmol) est solubilisé dans le méthanol (25 ml) et additionné de Pd/C (10%, 565 mg, 0.53 mmol) et de formiate d'ammonium (1.7 g, 26.6 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le brut est filtré sur Célite ^® . Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 42 % Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.08 à 1.86 (m, 12H) ; 2.80 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.47 (d, 13.9 Hz, 1H) ; 3.66 (d, 13.9 Hz, 1H) ; 5.06 (m, 1H) ; 6.79 (m, 1H) ; 6.96 (m, 2H) ; de 7.09 à 7.31 (m, 5H) ; 8.39 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 10.45 (s, 1H).

Exemple 4-7 : 2-chloro-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3- chloro-4-hydroxyphénylacétique selon le protocole F. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 46 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.93 (m, 6H) ; de 1.37 à 1.80 (m, 9H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.45 (s, 2H) ; 5.37 (m, 1H) ; 5.98 (s, 1H) ; 6.74 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 6.93 (d, 8.2 Hz, 1H) ; de 7.02 à 7.11 (m, 3H) ; de 7.20 à 7.28 (m, 3H).

Exemple 4-8 : 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthy l]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-33 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G (légèrement adapté en remplaçant le HOBt par la DMAP en quantité catalytique). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 21 % Aspect : solide beige

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.88 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.02 à 1.80 (m, 10H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.54 (s, 2H) ; 5.25 (m, 1H) ; 6.83 (d, 8.0 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.40 (m, 8H).

Exemple 4-9 : 4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]thiophénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-6 et l'acide 4- mercaptophénylacétique selon le protocole G (légèrement modifié en remplaçant DCC/HOBt par EDC/N-méthylmorpholine stcechiométrique). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1). Rendement : 56 % Aspect : solide beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCVD ₂ O ₁ δ en ppm) : de 1.62 à 1.72 (m, 6H) ; 2.62 (m, 2H) ; de 2.84 à 3.07 (m, 4H) ; 3.44 (m, 2H) ; 5.56 (m, 1 H) ; de 6.92 à 7.48 (m, 13H).

Exemple 4-10 : 4-[1-(1-(2-

(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phéno l

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-34 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 63 % Aspect : solide beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.83 (t, 6.9 Hz, 3H) ; 0.96 (t, 7.0 Hz, 6H) ; de 1.10 à 1.37 (m, 4H) ; 1.64 (m, 2H) ; 2.91 (m, 4H) ; 3.51 (m, 2H) ; 5.41 (m, 1 H) ; 6.60 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.24 (m, 7H).

Exemple 5 : Synthèse des composés selon l'invention

Composé 1 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthyIpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1). Rendement : 69 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.40 à 1.80 (m, 15H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.39 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.82 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.20 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

Rendement : 74 %

Aspect : cristaux blancs

RMN ¹ H (300MHz, DMSO dβ, δ en ppm) : 0.89 (d, 5.6 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.75 (m,

15H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 5.33 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.2 Hz,

2H) ; de 7.01 à 7.18 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.7 Hz ₁ 1H) ; 8.35 (d, 8.7 Hz, 1 H) ; 12.98

(s(large), 1 H).

Composés 1A et 1B :

Les deux énantiomères du composé 1 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale ChiralpakΘAD (250*2.5mm, 20μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. La séparation est réalisée par élution graduelle d'une phase mobile n-heptane-isopropanol additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique.

La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250 ^* 4.6mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) à 30 ⁰ C ; phase mobile graduelle n-heptane- isopropanol (95/5 -> 90/10 en 20 min puis 90/10) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 203 nm. Composé 1A : t _R = 29.5 min, 100 %. Composé 1B : t _R = 21.9 min, 100 %.

Composé 2 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy]-

2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-2 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ).

Rendement : 74 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.25 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.38 (d, 7.0 Hz, 3H) ;

1.50 à 1.80 (m, 12H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.37 (m, 1H) ; 6.80 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.95 (d, 7.2 Hz, 1 H) ; de 7.07 à 7.26 (m,

6H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

02390

119

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 62 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.40 (d, 7.1 Hz ₁ 3H) ; 1.50 à 1.72 (m, 12H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.47 (s, 2H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.87 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.10 (m, 4H) ; 7.21 (m, 2H) ; 7.48 (s(large), 1H).

Composés 2A et 2B :

Les deux énantiomères du composé 2 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale ChiralpakΘAD (250*2.5mm, 20μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. La séparation est réalisée par élution graduelle d'une phase mobile n-heptane-isopropanol additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique.

La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) à 3O ⁰ C ; phase mobile graduelle n-heptane- isopropanol (95/5 -> 90/10 en 20 min puis 90/10) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 203 nm. Composé 2A : t _R = 31.8 min, 100 %. Composé 2B : t _R = 25.0 min, 100 %.

Composé 3 :

Acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

90

120

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-3 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 86 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.25 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.44 (m, 6H) ; 1.59 (s, 6H) ; 2.47 (m, 2H) ; 2.53 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 4.23 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 6.50 (d, 8.7 Hz, 1 H) ; 6.82 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.10 à 7.30 (m, 11H) ; 7.49 (d, 8.7 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 76 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.30 à 1.50 (m, 6H) ; 1.60 (s, 6H) ; 2.45 (m, 4H) ; 3.58 (m, 2H) ; 6.47 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.88 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.40 (m, 11 H) ; 7.89 (d, 8.7 Hz, 1 H).

Composé 4 :

Acide 2-[2-méthoxy-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-2 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 84 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; 1.29 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.25 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.45 (d, 8.3 Hz, 1H) ; 6.70 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.76 (s, 1 H) ; 6.84 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7.18 (m, 2H).

Etape 2 : acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 58 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 5.36 (m, 1H) ; 6.73 (dd,

8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H) ; 6.82 (m, 1H) ; 6.94 (d, 8.0 Hz, 1H) ; 7.07 (m, 2H) ; 7.18 (m,

2H).

Composé 5 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy]-

2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-4 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 92 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.86 (t, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.00 à 1.30 (m,

11H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 14H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz ₁ 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.81 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.04 (m,

2H) ; 7.13 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.19 (m, 2H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 99 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO d ^β , δ en ppm) : 0.84 (t, 6.2 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.30 (m,

8H) ; de 1.30 à 1.70 (m, 14H) ; 2.55 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 5.21

(m, 1H) ; 6.74 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.20 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.35

(d, 8.6 Hz, 1H).

Composé 6 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -cyclohexyl-1 -(2-(1 • pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-5 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 43 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 0.80 à 1.10 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 17H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 4.97 (m, 1H) ; 6.81 (m, 3H) ; de 6.95 à 7.05 (m, 2H) ; 7.13 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.20 (m, 2H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 13 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : de 0.80 à 1.10 (m, 6H) ; de 1.40 à 1.80 (m, 17H) ; 2.56 (m, 2H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.43 (m, 2H) ; 4.93 (m, 1 H) ; 6.83 (d, 8.0 Hz, 2H) ; de 6.90 à 7.20 (m, 7H).

Composé 7 :

Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-6 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 88 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.50 à 1.80 (m,

12H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.84 (dd, 8.1 Hz, 13.4 Hz, 1H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.03 (dd, 6.4

Hz, 13.4 Hz, 1H) ; 3.43 (s, 2H) ; 4.26 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.57 (m, 1H) ; 6.65 (d, 7.7

Hz, 1H) ; 6.81 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 6.80 à 7.10 (m, 6H) ; de 7.10 à 7.30 (m, 5H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 84 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : de 1.50 à 1.80 (m, 12H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.73 (m, 1H) ; 2.90 (m, 1 H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.29 (m, 2H) ; 5.47 (m, 1 H) ; 6.67 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 6.91 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.30 (m, 8H) ; 7.39 (d, 7.2 Hz ₁ 1H) ; 8.53 (d, 8.6 Hz, 1H).

Composé 8 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-7 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 88 %

Aspect : huile

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.87 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.60 (m, 11H) ; 1.72 (m, 4H) ; 3.13 (m, 4H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1

Hz, 2H) ; 4.97 (m, 1 H) ; 5.54 (m, 1H) ; 6.60 (d, 7.7 Hz, 1 H) ; 6.82 (m, 4H) ; 7.13

(m, 3H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 50 % Aspect : poudre rosé pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.87 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.60 (m, 11 H) ; de 1.70 à 1.80 (m, 4H) ; 3.12 (m, 4H) ; 3.45 (s, 2H) ; 4.97 (m, 1H) ; 5.52 (m, 1H) ; de 6.70 à 7.00 (m, 7H) ; 7.20 (m, 1H).

Composé s :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-8 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/acétate d éthyle 9/1 ).

Rendement : 60 %

Aspect : solide rouge

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.85 (m, 6H) ; 1.25 (t, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.65 (m, 11 H) ; 1.72 (m, 4H) ; 3.10 (m, 4H) ; 3.47 (m, 2H) ; 4.24 (q, 6.5 Hz, 2H) ;

4.90 (m, 1 H) ; 5.84 (m, 1 H) ; de 6.77 à 6.86 (m, 4H) ; 7.07 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 96/4). Rendement : 50 % Aspect : poudre rouge

RMN ¹ H (300MHz ₁ DMSO d6, δ en ppm) : 0.81 (d, 6.0 Hz, 3H) ; 0.83 (d, 6.0 Hz, 3H) ; de 1.25 à 1.65 (m, 15H) ; 3.06 (m, 4H) ; 3.32 (s, 2H) ; 4.70 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.1 Hz, 2H) ; 6.84 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.07 (m, 4H) ; 8.33 (d, 8.6 Hz, 1H).

Composé 10 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy]-

2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 92 %

Aspect : solide blanc cassé

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.75 (m,

21H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.23 (m, 1 H) ; 6.75 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 6.80 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.20 (m, 6H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

R2005/002390

128

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 73 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.75 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.36 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.20 (m, 5H), 7.26 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 8.35 (d, 8.3 Hz, 1H).

Composé 11 :

Acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-3 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 72 %

Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 18H) ; 2.18 (s, 6H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2 H) ; 3.43 (s, 2H) ; 4.30 (q, 6.6 Hz, 2H) ;

5.37 (m, 1H) ; 6.34 (s(large), 1H), 6.86 (s, 2H) ; 7.03 (m, 2H) ; 7.19 (m, 2H).

Etape 2 : acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

R2005/002390

129

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 32 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.21 (s, 6H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.95 (m, 2 H) ; 3.46 (s, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.55 (s(large)m, 1H), 6.88 (s, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7.18 (m, 2H).

Composé 12 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] -2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-10 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 38 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.89 (d, 6.5 Hz, 3H) ; 0.94 (d, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.17 à 2.06 (m, 22H) ; 3.26 (m, 1H) ; 3.46 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 4.93

(m, 1H) ; 5.13 (m, 1H) ; 5.27 (m, 1H) ; de 6.55 à 6.65 (m, 2H) ; 6.79 (d, 8.7 Hz,

2H) ; de 7.01 à 7.17 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] -2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 80 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O ₁ δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 6H) ; de 1.05 à 1.87 (m, 19H) ; 3.14 (m, 1 H) ; 3.31 (m, 2H) ; 4.87 (m, 1H) ; 6.54 (m, 2H) ; 6.72 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.03 (m, 1H) ; 7.11 (m, 3H).

Composé 13 : Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy]-

2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-11 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 82 %

Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.25 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.40 (d, 6.8 Hz, 3H) ;

1.59 (s, 6H) ; 1.87 (m, 4H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.24 (q,

7.3Hz, 2H) ; 5.39 (m, 1H) ; 6.57 (d, 7.8 Hz, 1 H) ; 6.80 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 6.98 (m, 1H) ; de 7.08 à 7.22 (m, 5H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 31 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 1.25 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 1.39 (s, 6H) ; 1.78 (m, 4H) ; 2.87 (m, 2H) ; 3.13 (m, 2H) ; 3.30 (s, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.69 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 6.89 à 7.14 (m, 5H) ; 7.27 (d, 7.5 Hz, 1H).

Composé 14 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(4-morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phén oxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(4-morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylmé thyl]phénoxy]-

2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-12 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 69 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.26 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.35 (d, 7.2 Hz, 3H) ;

1.60 (s, 6H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 3.74 (m, 2H) ; 3.82 (m,

R2005/002390

132

2H) ; 4.24 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.50 (m, 1H) ; 6.15 (m(large), 1H) ₁ 6.82 (d, 8.3 Hz, 2H) ; dθ 7.10 à 7.28 (m, 6H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(4- morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 26 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 1.29 (t, 6.6 Hz, 3H) ; 1.45 (s, 6H) ; 2.69 (m, 2H) ; 3.01 (m, 2H) ; 3.32 (s, 2H) ; 3.68 (m, 4H) ; 5.29 (m, 1H) ; 6.71 (d, 8.1 Hz, 2H) ; de 7.09 à 7.27 (m, 5H) ; 7.33 (d, 7.4 Hz, 1H).

Composé 15 :

Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phà ©noxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1- hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phà ©noxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-13 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 81 % Aspect : poudre blanche

90

133

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.25 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.38 (d, 6.8 Hz, 3H) ;

1.59 (s, 6H) ; 1.72 (m, 8H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.09 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.3

Hz, 2H) ; 5.48 (m, 1 H) ; 6.75 (m(large), 1H), 6.81 (d, 8.3 Hz ₁ 2H) ; 7.05 (m, 2H) ; de 7.13 à 7.24 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phà ©noxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 62 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 1.26 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 1.42 (s, 6H) ; 1.61 (m, 8H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.31 (s, 2H) ; 5.36 (m, 1H) ; 6.70

(d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.99 (m, 1H) ; 7.09 (m, 4H) ; 7.23 (d, 7.6 Hz, 1 H).

Composé 16 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-14 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

R2005/002390

134

Rendement : 95 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ / D ₂ O, δ en ppm) : 0.87 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.36 (m, 1H) ; 1.51 (m, 2H) ; 1.60 (s, 6H) ; 1.85 (m, 4H) ; 2.80 (m, 2H) ; 3.20 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.37 (m, 1 H) ; 6.82 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 6.96 à 7.05 (m, 2H) ; de 7.09 à 7.23 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 67 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 0.82 (m, 6H) ; de 1.33 à 1.51 (m,

9H) ; 1.79 (m, 4H) ; 2.77 (m, 2H) ; 3.22 (m, 2H) ; 3.34 (s, 2H) ; 5.29 (m, 1H) ; 6.71

(d, 8.1 Hz, 2H) ; 6.95 (m, 1H) ; de 7.03 à 7.14 (m, 4H) ; 7.25 (d, 7.4 Hz, 1 H).

Composé 17 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4- morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-m éthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4- morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-m éthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-15 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 84 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.33 à 1.47 (m, 3H) ; 1.61 (s, 6H) ; 2.65 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.48 (m, 2H) ; 3.75 (m, 2H) ; 3.86 (m, 2H) ; 4.25 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.52 (m, 1 H) ; 5.86 (d, 8.2 Hz, 1 H), 6.83 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.00 (dd, 7.6 Hz et 1.7 Hz, 1 H) ; de 7.08 à 7.26 (m, 5H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4- morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-m éthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu précipité et lavé par l'éther diéthylique. Rendement : 73 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 0.87 (d, 6.1 Hz, 6H) ; 1.30 (m, 1H) ; de 1.45 à 1.51 (m, 8H) ; 2.56 (m, 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.64 (m, 2H) ; 3.72 (m, 2H) ; 5.36 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 7.05 à 7.21 (m, 5H) ; 7.28 (d, 7.7 Hz, 1H).

Composé 18 :

Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phén oxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

005/002390

136

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phén oxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-16 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 61 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.39 à 1.60 (m, 9H) ; 1.78 (m, 8H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.47 (m, 1H) ; 6.35 (d, 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.01 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.20 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phén oxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est cristallisé dans l'éthanol.

Rendement : 57 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 0.83 (m, 6H) ; de 1.32 à 1.72 (m,

17H) ; 2.80 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.33 (s, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ; 6.71 (d, 8.1 Hz,

2H) ; 7.04 (m, 1H) ; 7.12 (m, 4H) ; 7.20 (d, 7.4 Hz, 1H).

Composé 19 :

Acide 2-[4-[1 -(2-cyclohexyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-17 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 67 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (m, 2H) ; 1.04 (m, 4H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.49 (m, 2H) ; de 1.51 à 1.76 (m, 17H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.38 (d, 8.7 Hz, 1 H), 6.82 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.23 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est cristallisé dans l'éthanol. Rendement : 82 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 0.83 (m, 2H) ; de 0.93 à 1.14 (m, 4H) ; de 1.34 à 1.64 (m, 19H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.72 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 6.98 à 7.24 (m, 5H) ; 7.22 (d, 7.3 Hz, 1 H).

Composé 20 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-

(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénox y]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

T/FR2005/002390

138

Etape 1 : 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-

(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénox y]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-18 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 51 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 6H) ; 0.91 (t, 7.2 Hz ₁ 6H) ; 1.16 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.30 (m, 1H) ; 1.49 (m, 8H) ; de 2.86 à 3.02 (m, 4H) ; 3.33 (m, 2H) ; 4.15 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.70 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.19 (m, 5H) ; 7.31 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 8.27 (d, 8.8 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-

(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénox y]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 85 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.86 (d, 6.8 Hz, 6H) ; 0.92 (t, 7.1 Hz, 6H) ; de 1.24 à 1.57 (m, 9H) ; de 2.86 à 3.04 (m, 4H) ; 3.35 (m, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.18 (m, 5H) ; 7.32 (d, 7.9 Hz, 1H) ; 8.31 (d, 7.9 Hz, 1H).

Composé 21 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phé noxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4- (trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénox y]-2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-19 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 74 %

Aspect : huile visqueuse

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.57 à 1.74 (m, 15H) ; 2.64 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 4.25 (q, 7.3Hz, 2H) ;

5.40 (m, 1H) ; 6.01 (d, 7.3 Hz, 1H) ; 6.84 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 7.07 à 7.15 (m, 3H) ; 7.27 (m, 1H) ; 7.37 (s, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phé noxy]-2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 44 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz ₁ DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.1 Hz, 6H) ; 1.27 (m, 1H) ; 1.45 (m, 6H) ; de 1.45 à 1.66 (m, 8H) ; 2.55 (m, 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ;

5.28 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.10 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.33 à 7.68 (m, 3H) ;

8.53 (d, 8.0 Hz, 1H).

Composé 22 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-

(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mà ©thylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-

(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mà ©thylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-20 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 75 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.38 à 1.70 (m, 15H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.25 (q, 7.2Hz, 2H) ; 5.33 (m, 1 H) ; 6.10 (d, 7.7 Hz, 1 H) ; 6.84 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 6.97 (d, 2.1 Hz, 1 H), de 7.06 à 7.15 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-

(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mà ©thylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par cristallisation dans un mélange dichlorométhane/heptane (1/1).

Rendement : quantitatif

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.2 Hz, 6H) ; 1.28 (m, 1H) ;

1.47 (s, 6H) ; de 1.47 à 1.66 (m, 8H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.38 (s, 2H) ;

5.26 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 7.11 à 7.28 (m, 5H) ; 8.43 (d, 8.0 Hz, 1H).

Composé 23 :

Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-( 1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]ét hanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ». Le bromoacétate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1) puis recristallisé dans le méthanol. Rendement : 48 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6/D ₂ O, δ en ppm) : 0.84 (d, 6.4 Hz, 6H) ; de 1.19 à 1.62 (m, 9H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.32 (s, 2H) ; 4.20 (s, 2H) ; 5.29 (m, 1H) ; 6.73 (d, 8.5 Hz ₁ 2H) ; de 7.98 à 7.22 (m, 6H).

Composé 24 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]pro panoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ». Le 2-bromopropanoate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 57 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6/D ₂ O, δ en ppm) : 0.86 (d, 6.3 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.65 (m, 12H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 4.34 (q, 6.7 Hz, 1H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.79 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.17 (m, 5H) ; 7.25 (d, 7.8 Hz, 1 H).

Composé 25 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]but anoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ». Le 2-bromobutanoate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 47 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6/D ₂ O, δ en ppm) : 0.87 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 0.95 (t, 7.5

Hz, 3H) ; de 1.24 à 1.89 (m, 11H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.33 (m, 2H) ;

4.35 (m, 1 H) ; 5.30 (m, 1 H) ; 6.73 (d, 8.0 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.14 (m, 5H) ; 7.25 (d,

7.5 Hz, 1H).

Composé 26 :

Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-3- méthylbutanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ».

Le 2-bromo-3-méthylbutanoate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 58 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6/D ₂ O, δ en ppm) : 0.87 (d, 6.2 Hz, 6H) ; 0.97 (d, 6.7 Hz, 6H) ; de 1.21 à 1.64 (m, 9H) ; 2.15 (m, 1H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 4.30 (d, 5.1 Hz, 1H) ; 5.30 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.17 (m, 5H) ; 7.23 (d, 7.7 Hz, 1H).

Composé 27 :

Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- phényléthanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ».

Le 2-bromo-2-phénylacétate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 24 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.1 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.66 (m, 9H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.29 (m, 2H) ; 5.22 (s, 1H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.3 Hz ₁ 2H) ; de 7.06 à 7.32 (m, 9H) ; 7.53 (d, 7.2 Hz, 2H) ; 8.35 (d, 8.3 Hz, 1H).

Composé 28 :

Acide 5-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-( 1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2, 2-diméthylpentanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :

Etape 1 : 5-bromo-2,2-diméthylpentanoate de fertfo-butyle Sous atmosphère anhydre, une solution de diisopropylamine (11 ,4 ml, ; 83,2 mmol) dans le THF (150 ml) est refroidie à 0 ⁰ C. Une solution de nButyllithium (2.5M dans l'hexane, 32,9 ml ; 82,3 mmol) est additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 30 min à 0 ⁰ C puis refroidi à -78°C à l'aide d'un bain de carboglace. Le 2-méthylpropanoate de ferf/o-butyle (12 g ; 83,2 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 45 min à -78°C. Le 1 ,3-dibromopropane (15,2 ml ; 149,7 mmol) est additionné et l'agitation est prolongée pendant 1h. Le milieu réactionnel est ramené progressivement à température ambiante. L'ensemble est versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (250 ml). La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), puis concentrées. Le produit attendu est purifié par distillation sous pression réduite. Rendement : 30 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.10 (s, 6H) ; 1.40 (s, 9H) ; 1.57 (m, 2H) ; 1.75 (m, 2H) ; 3.34 (t, 6.5 Hz, 2H).

Etape 2 : 5-[4-[1 -(3-méthyl -1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2, 2-diméthylpentanoate de ferf/o-butyle

Le 5-bromo-2,2-diméthylpentanoate de fertfo-butyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15).

Rendement : 34 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.91 (d, 6.7 Hz, 6H) ; 1.17 (s, 6H) ; de 1.35 à 1.79 (m, 13H) ; 1.45 (s, 9H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.93 (t, 7.1 Hz, 2H) ; 5.39 (m, 1H) ; 6.38 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.85 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; de 7.14 à 7.19 (m, 4H).

Etape 3 : acide 5-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2, 2-diméthylpentanoïque L'ester terf/o-butylique (245 mg, 0.43 mmol) est dissout dans le dichlorométhane

(10 ml). L'acide trifluoroacétique (5 ml) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 4 h à température ambiante. Le brut est évaporé à sec puis repris dans la soude 1 M (10 ml). Le pH est ajusté à 3-4 par addition d'acide chlorhydrique et le produit attendu est extrait au dichlorométhane (2 x 20 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 68 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.84 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 1.07 (s, 6H) ; 1.28

(m, 1H) ; de 1.45 à 1.62 (m, 12H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.00 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ;

3.85 (t, 6.0 Hz, 2H) ; 5.28 (m, 1H) ; 6.78 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 6.97 à 7.14 (m, 5H) ;

7.21 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 8.39 (d, 8.4 Hz, 1 H).

Composé 29 :

Acide 2-[3-[1 -(3-méthyl-1 -(2-( 1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-4 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 38 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (d, 6.0 Hz, 6H) ; 1 ,24 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.22 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.39 (m, 1H) ; 6.39 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.75 (m, 2H) ; 6.90 (d, 7.1 Hz, 1H) ;

7.05 (m, 2H) ; 7.19 (m, 3H).

Etape 2 : acide 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 29 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.89 (d, 6.6 Hz, 6H) ; de 1.27 à 1.80 (m,

15H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.45 (m, 2H) ; 5.32 (m, 1 H) ; 6.84 (m, 3H) ; de

7.06 à 7.19 (m, 5H) ; 9.39 (s(large), 1H).

Composé 30 :

Acide 2-[3-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[3-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-2 et l'acide 3-4 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 12 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,23 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.38 (d, 6.8 Hz, 3H) ; de 1.45 à 1.80 (m, 12H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.20 (q, 7.3 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1 H) ; 6.72 (dd, 8.1 Hz et 2.1 Hz, 1 H) ; 6.79 (m, 1 H) ; 6.89 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 6.97 (d, 7.7 Hz, 1H) ; de 7.01 à 7.25 (m, 5H).

Etape 2 : acide 2-[3-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 68 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.34 (d, 6.5 Hz, 3H) ; 1.42 (s, 6H) ; de 1.42 à 1.68 (m, 6H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.81 (m, 3H) ; de 6.95 à 7.22 (m, 5H) ; 7.59 (s(large), 1H) ; 10.12 (s(large), 1H).

Composé 31 :

Acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes

005/002390

148

Etape 1 : 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-3 et l'acide 3-4 selon le protocole F. Il est purifié par trituration à l'éther diéthylique et filtration. Rendement : 66 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,22 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.70 (m, 12H) ; 2.46 (m, 2H) ; 2.53 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 4.20 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.50 (d, 8.4 Hz, 1H) ; 6.74 (d, 8.4 Hz, 1H) ; 6.84 (s, 1H) ; 6.96 (d, 7.5 Hz, 1H) ; de 7.05 à 7.35 (m, 10H) ; 7.46 (d, 8.4 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 35 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.20 à 1.65 (m, 12H) ; 2.43 (m, 2H) ;

2.50 (m, 2H) ; 3.54 (m, 2H) ; 6.48 (d, 8.4 Hz, 1H) ; de 6.80 à 7.40 (m, 13H) ; 7.86

(d, 8.4 Hz, 1H).

Composé 32 :

Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-21 et l'acide 3-5 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 10 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; 1.25 (t, 7.0 Hz ₁ 3H) ; de 1.40 à 1.70 (m, 15H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; de 4.07 à 4.26 (m, 4H) ; 4.37 (dd, 7.1 Hz et 14.1 Hz, 1H) ; 6.67 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.82 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.04 à 7.22 (m, 4H) ; 7.36 (d, 7.6 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 62 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.32 à 1.75 (m, 14H) ; 1.85 (m, 1 H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.77 (m, 2H) ; 4.17 (m, 3H) ; 6.72 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.20 (m, 5H) ; 7.38 (d, 7.1 Hz, 1H) ; 8.14 (m, 1 H).

Composé 33 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-

(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mà ©thylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4- (bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méth ylpropanoate d'éthyIe Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-22 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 79 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 7.6 Hz, 3H) ; de 1.02 à 1.38 (m, 7H) ; de 1.57 à 1.68 (m, 14H) ; 2.61 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 6.28 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; de 6,81 à 6,89 (m, 3H) ; de 7,11 à 7,18 (m, 3H) ; 7.25 (d, 2,2 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mà ©thylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 63 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6/D ₂ O, δ en ppm) : 0.82 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.28 (m, 4H) ; 1.43 (s, 6H) ; de 1.43 à 1.62 (m, 8H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.33 (m, 2H) ; 5.09 (m, 1 H) ; 6.72 (d, 8.6 Hz ₁ 2H) ; 7.07 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7,17 à 7,23 (m, 3H).

Composé 34 :

Acide 2-[4-[1 -méthyl-1 -[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1 -méthyl-1 -[1-(3-méthyl-1 -(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-2 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ).

Rendement : 61 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm, mélange de diastéréoisomères 1/1) : de 0.82 à 0.94 (m, 6H) ; de 1.21 à 1.29 (m , 3H) ; de 1.39 à 1.69 (m, 18H) ; 2.53 et 2.66 (m

+ m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; de 3.41 à 3.53 (m, 1H) ; de 4.18 à 4.29 (m, 2H) ; de 5.28 à 5.38 (m, 1H) ; 6.33 (m, 1H) ; 6.76 et 6.83 (d + d, 8.8 Hz, 2H) ; de 6.92 à 7.24 (m,

6H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1 -méthyl-1 -[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 46 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm, mélange de diastéréoisomères 8/2) : 0,79 et 0,91 (m + m, 6H) ; de 1.22 à 1,67 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 3.62

(m, 1 H) ; 5.28 (m, 1 H) ; 6,70 et 6,77 (d + d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,04 à 7,22 (m, 5H) ; 7.30 (dd, 7.5 Hz, 1.9 Hz, 1 H) ; 8.21 (d, 8.4 Hz, 1 H).

Composé 35 : Acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-23 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15).

Rendement : 80 %

Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, 100 ⁰ C, δ en ppm) : 0.64 (m, 3H) ; 0.74 (d, 6.8 Hz,

3H) ; 0.83 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.29 (m, 7H) ; de 1.50 à 1.75 (m, 14H) ; 2.02 (m, 1H) ; de 2.66 à 2.83 (m, 4H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.79 (m, 2H) ; 4.19 (q, 7.2 Hz,

2H) ; 5.60 (t, 7.8 Hz, 1H) ; 6.78 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.12 à 7.33 (m, 5H) ; 7.55 (d,

7.3 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 86 %

Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, DMSO dβ, 100 ⁰ C, δ en ppm) : 0.62 (m, 3H) ; 0.74 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.83 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.17 (m, 2H) ; de 1.24 à 1.32 (m, 2H) ; 1.46 (s, 6H) ; de 1.46 à 1.75 (m, 8H) ; 2.02 (m, 1 H) ; de 2.66 à 2.83 (m, 4H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.78 (m, 2H) ; 5.61 (t, 7.8 Hz, 1H) ; 6.86 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.06 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.14 (m, 1 H) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.55 (d, 7.2 Hz, 1H).

Composé 36 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénox y]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméth yl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-24 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 77 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.80 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.08 à 1.21 (m, 4H) ; 1.26 (t, 7.4 Hz, 3H) ; de 1.56 à 1.71 (m, 8H) ; 3.33 (d, 16.1 Hz, 1H) ; 3.45 (d, 16.1 Hz, 1H) ; 4.24 (q, 7.4 Hz, 2H) ; 5.29 (m, 1 H) ; 6.01 (d, 7.8 Hz, 1 H) ; 6,80 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.02 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7,16 à 7,33 (m, 9H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1 -(1 -(2-

(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy ]-2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 70 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6/D ₂ O, δ en ppm) : 0.82 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.15 (m, 4H) ; de 1.34 à 1.48 (m, 8H) ; 3.32 (m, 2H) ; 5.27 (m, 1 H) ; 6.70 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.08 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7,20 à 7,39 (m, 9H).

Composé 37 :

Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)-5-

(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mé thylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-

(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mé thylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-25 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 85 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.38 à 1.70 (m, 15H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.32 (m, 1 H) ; 6.07 (m, 1H) ; 6.84 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 6.97 (d, 2.1 Hz, 1 H) ; de 7.06 à 7.16 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-

(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mé thylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 40 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.88 (d, 6.5 Hz, 6H) ; de 1.23 à 1.71 (m, 15H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.35 (s, 2H) ; 5.25 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.11 (m, 3H) ; 7,18 (dd, 8.3 Hz et 2.3 Hz, 1 H) ; 7.30 (s, 1H) ; 8.52 (m, 1H).

Composé 38 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-(1 H- indolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mét hylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]p hénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle dont la synthèse est décrite ci-avant (intermédiaire de synthèse du composé 33).

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1H- indolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mét hylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4- (bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méth ylpropanoate d'éthyle et de l'indole selon le protocole I précédemment décrit. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 49 % Aspect : solide beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.89 (m, 3H) ; de 1.12 à 1.73 (m, 21 H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.54 (m, 2H) ; 4.25 (m, 2H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.59 (d,

8.3 Hz, 1H) ; 6.67 (d, 3.1 Hz, 1H) ; 6.85 (m, 3H) ; de 7.12 à 7.33 (m, 7H) ; 7.55 (d, 7.8 Hz, 1H) ; 7.70 (d, 7.8 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1H- indolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mét hylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 85/15).

Rendement : 30 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.85 (m, 3H) ; de 1.20 à 1.75 (m, 18H) ;

2.65 (m, 2H) ; 3.17 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; de 6.67 à 6.77 (m, 3H) ; de 7.08 à 7.27 (m, 6H) ; 7.44 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 7.54 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 7.65 (m, 2H) ;

8.46 (m, 1H).

Composé 39 :

Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-

(phényl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-m éthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mé thylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-26 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 43 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.0 Hz ₁ 3H) ; de 1.34 à 1.74 (m, 15H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.22 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.03 (d, 8.2 Hz, 1H) ; de 6.78 à 6.87 (m, 3H) ; de 7.10 à 7.17 (m, 3H) ; 7.24 (d, 1.8 Hz, 1H).

Etape 2 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(phényl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-m éthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est synthétisé à partir de l'intermédiaire précédent et de l'acide phénylboronique selon le protocole J précédemment décrit. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 36 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.93 (m, 6H) ; 1.25 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.39 à 1.75 (m, 15H) ; 2.71 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.41 (m, 1 H) ; 6.41 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 6.83 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.09 à 7.17 (m, 3H) ; de 7.26 à 7.46 (m, 5H) ; 7.54 (d, 8.0 Hz, 2H).

Etape 3 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(phényl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-m éthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 40 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO dβ, δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; de 1.20 à 1.75 (m, 15H) ;

2.62 (m, 2H) ; 3.17 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.35 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.5 Hz, 2H) ;

7.08 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.30 à 7.47 (m, 6H) ; 7.61 (d, 7.6 Hz, 2H) ; 8.55 (d, 8.5

Hz, 1 H).

Composé 40 :

Acide 2-{4-{4-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]but oxy}phénoxy}-2- méthylpropanoïque

02390

158

La synthèse de ce produit nécessite 5 étapes :

Etape 1 : 2-(4-benzyloxyphénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle A une solution de 4-benzyloxyphénol (150 g, 0.75 mol) dans l'acetonitrile (1.5 I) est ajouté le carbonate de potassium (414 g, 3.0 mol) puis le bromoisobutyrate de tertiobutyle (216 ml, 1.5 mol). Le mélange est chauffé au reflux une nuit sous vive agitation. Le carbonate est filtré et l'acetonitrile évaporé. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 53 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.48 (s, 9H) ; 1.53 (s, 6H) ; 5.02 (s, 2H) ; 6.87 (m, 4H) ; de 7.32 à 7.46 (m, 5H).

Etape 2 : 2-(4-hydroxyphénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle

Ce composé est obtenu par hydrogénolyse de l'intermédiaire précédent suivant le protocole E. Aucune purification supplémentaire n'est réalisée. Rendement : 99 % Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.47 (s, 9H) ; 1.50 (s, 6H) ; 6.68 (d, 8.5 Hz ₁ 2H) ; 6.78 (d, 8.5 Hz, 2H).

Etape 3 : 2-(4-(4-bromobutoxy)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle Le dérivé phénolique précédent (30 g, 119 mmol) est solubilisé dans l'acetonitrile (1 I) puis le carbonate de potassium (49.3 g, 357 mmol) est ajouté. La suspension est chauffée au reflux puis le dérivé brome est additionné (42.6 ml ; 357 mmol). Le chauffage est maintenu pendant 16 heures puis le brut réactionnel est refroidi à température ambiante. Les sels sont filtrés, le filtrat évaporé, et le produit attendu

est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : 56 % Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.47 (s, 9H) ; 1.51 (s, 6H) ; de 1.90 à 1.96 (m, 2H) ; de 2.02 à 2.11 (m, 2H) ; 3.49 (t, 6.5 Hz, 2H) ; 3.94 (t, 6.1 Hz, 2H) ; 6.75 (m, 2H) ; 6.83 (m, 2H).

Etape 4 : 2-{4-{4-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]but oxy}phénoxy}-2- méthylpropanoate de tertiobutyle

Ce composé est obtenu par substitution de l'intermédiaire brome décrit ci-dessus par le 4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol dont la préparation est décrite dans l'exemple 4-1. Cette substitution est réalisée suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 55 %

Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.91 (d, 6.2 Hz, 6H) ; de 1.35 à 1.75 (m, 24H) ; 1.97 (m, 4H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; de 3.97 à 4.03

(m, 4H) ; 5.38 (m, 1 H) ; 6.40 (d, 8.3 Hz, 1H) ; 6.78 (m, 2H) ; de 6.83 à 6.89 (m,

4H) ; 7.05 (m, 2H) ; de 7.15 à 7.21 (m, 4H).

Etape 5 : acide 2-{4-{4-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]but oxy}phénoxy}-2- méthylpropanoïque

L'ester terf-butylique (286 mg, 0.42 mmol) est dissout dans le dichlorométhane (10 ml) et l'acide trifluoroacétique (5 ml) est ajouté. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu repris par une solution aqueuse de soude 1 M (10 ml). Il est acidifié à pH 3 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 M et extrait par du dichlorométhane (2 x 15 ml). La phase organique est séchée sur

sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 65 % Aspect : poudre ocre RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.0 Hz, 6H) ; de 1.22 à 1.70 (m, 15H) ; 1.80 (m, 4H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; de 3.91 à 3.96 (m, 4H) ; 5.32 (m, 1H) ; de 6.71 à 6.83 (m, 6H) ; de 6.99 à 7.14 (m, 5H) ; 7.24 (d, 6.8 Hz, 1H).

Composé 41 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(phénylsulfonyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phà ©noxy]- 2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par oxydation du composé 36. L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméth yl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque (150 mg, 0.31 mmol) est dissous dans un mélange dichlorométhane/méthanol (15 ml/1 ml). Uoxone ^® (375 mg, 0.61 mmol) en solution dans l'eau (15 ml) est ensuite ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel biphasique est laissé sous vive agitation à température ambiante pendant 1 nuit. Les phases sont décantées et la phase aqueuse réextraite par du dichlorométhane (2 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 85/15). Rendement : 92 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.77 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.14 à 1.50 (m, 12H) ; 3.27 (m, 2H) ; 5.67 (m, 1 H) ; 6.70 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.01 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7,46 à 7,67 (m, 6H) ; de 7.93 à 8.01 (m, 3H) ; 8.51 (d, 8.3 Hz, 1H).

Composé 42 :

Acide 3-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes.

Etape 1 : 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(méthoxycarbonyl)-2-méthylpropyle Le 3-hydroxy-2,2-diméthylpropanoate de méthyle (5.0 g, 37.83 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (50 ml) puis la triéthylamine (16.0 ml, 113.5 mmol) est ajoutée. Le milieu est refroidi à 0 ⁰ C puis le chlorure de p- toluènesulfonyle (7.2 g, 37.83 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 4 jours. Le milieu réactionnel est hydrolyse par adjonction d'eau (50 ml) et agité vigoureusement. Les phases sont décantées et la phase organique est lavée par HCI 1 M (2 x 50 ml) et par NaCIsat (2 x 50 ml). Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 29 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.19 (s, 6H) ; 2.46 (s, 3H) ; 3.61 (s, 3H) ; 4.01 (s, 2H) ; 7.36 (d, 8.0 Hz, 2H) ; 7.78 (d, 8.0 Hz, 2H).

Etape 2 : 3-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpropanoate de méthyle

Le dérivé phénolique 4-3 (200 mg, 0.53 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (10 ml) et le carbonate de césium (455 mg, 1.40 mmol) est ajouté. Le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes puis le 4- méthylbenzènesulfonate de 2-(méthoxycarbonyl)-2-méthylpropyle (151 mg, 0.53 mmol) est ajouté. Le milieu est porté à reflux pendant 16 heures. Le brut réactionnel est refroidi à température ambiante, les sels sont filtrés et rincés à l'acétate d'éthyle et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle (15 ml), lavé par NaOH 1M (2 x 10 ml), par une solution d'acide citrique 1 M (2 x 10 ml), et par NaCIsat (2 x 10 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 55 % Aspect : solide blanc RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 7.4 Hz, 3H) ; de 1.09 à 1.33 (m, 10H) ; de 1.56 à 1.69 (m, 8H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.70 (s, 3H) ; 3.95 (s, 2H) ; 5.23 (m, 1 H) ; 6.73 (d, 9.0 Hz, 1 H) ; 6.86 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.06 (m, 2H) ; de 7.15 à 7.22 (m, 4H).

Etape 3 : 3-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 82 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 0.82 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.19 à 1.26 (m, 10H) ; de 1.51 à 1.63 (m, 8H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.89 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.81 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.01 à 7.16 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1 H).

Composé 43 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1 - yl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpr opanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpr opanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-27 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 72 % Aspect : solide blanc RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.67 (m, 1H) ; de 0.80 à 0.92 (m, 9H) ; 1.09 (m, 1 H) ; 1.25 (m, 6H) ; de 1.52 à 1.83 (m, 11H) ; 2.07 (t, 10.9 Hz, 1 H) ; 2.34 (t, 10.9 Hz, 1H) ; 2.77 (m, 1 H) ; 3.03 (m, 1H) ; 3.46 (m, 2H) ; 4.23 (q, 7.7 Hz, 2H) ; 5.22 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.6 Hz, 1H) ; 6.81 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.23 (m, 6H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-((3S,5fi)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpr opanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 87%

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 0.59 (m, 1 H) ; 0.75 (d, 6.0 Hz, 3H) ; 0.80 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 0.87 (d, 6.0 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.28 (m, 4H) ; 1.43 (m, 6H) ; 1.52 (m, 2H) ; de 1.72 à 1.86 (m, 4H) ; 2.35 (t, 10.6 Hz, 1H) ; 2.75 (m, 1H) ; 3.23 (m, 1H) ; 3.34 (m, 2H) ; 5.19 (m, 1 H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.17 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1 H).

Composé 44 :

Acide 2-[4-[1-(1-(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]p hénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]p hénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-28 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ).

Rendement : 98%

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.85 (t, 6.8 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.31 (m,

7H) ; 1.61 (s, 6H) ; de 1.74 à 1.80 (m, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 4.26 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 4.98 (m, 1H) ; 6.08 (d, 8.7 Hz, 1H) ; de 6.80 à 6.91 (m, 4H) ; de 7.04 à 7.18 (m,

4H) ; 8.63 (s, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-

(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1 ).

Rendement : 19%

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.82 (t, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.23 à 1.65 (m,

12H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.04 (m, 1H) ; de 6.70 à 6.76 (m, 4H) ; de 6.98 à 7.15 (m,

4H) ; 8.28 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 9.41 (s, 1H) ; 13.04 (s(large), 1H).

Composé 45 :

Acide 2-[4-[1-(1-(3-fluoro-2-(1- pipéridinyl)phényl)pθntyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(3-fluoro-2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-29 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 56 %

Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.09 à 1.43 (m, 7H) ; de 1.58 à 1.82 (m, 14H) ; 2.69 (m, 1H) ; 2.95 (m, 1 H) ; 3.05 (m, 1 H) ; 3.18

(m, 1H) ; 3.48 (m, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; de 6.70 à 6.95 (m,

5H) ; de 7.02 à 7.14 (m, 6H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(3-fluoro-2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 62% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.84 (t, 6.5 Hz ₁ 3H) ; de 1.24 à 1.31 (m, 4H) ; 1.45 (s, 6H) ; de 1.45 à 1.78 (m, 8H) ; 2.77 (m, 2H) ; 3.09 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 5.28 (m, 1 H) ; 6.73 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 6.95 à 7.16 (m, 5H) ; 8.37 (d, 8.7 Hz, 1 H).

Composé 46 :

Acide 5-{Λ/-éthyl-Λ/-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amin o}-2,2- diméthylpentanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :

Etape 1 : 5-iodo-2,2-diméthylpentanoate de méthyle

Sous atmosphère anhydre, une solution de diisopropylamine (2.75 ml ; 19.6 mmol) dans le THF (5 ml) est refroidie à O ⁰ C. Une solution de nButyllithium (2M dans le pentane, 9.8 ml ; 19.6 mmol) est additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 30 min à 0 ⁰ C puis refroidi à -78 ⁰ C à l'aide d'un bain de carboglace. Le 2- méthylpropanoate de méthyle (1.0 g ; 9.8 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 45 min à -78°C. Le 1 ,3-diiodopropane (5.9 ml ; 39.2 mmol) est additionné et l'agitation est prolongée pendant 1h. Le milieu réactionnel est ramené progressivement à température ambiante. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition de HCI 2M (25 ml) et le produit attendu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO-O, puis concentrées sous vide. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 47 % Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.18 (s, 6H) ; de 1.58 à 1.79 (m, 4H) ; 3.14 (t, 6.9 Hz, 2H) ; 3.66 (s, 3H).

Etape 2 : 5-{Λ/-éthyl-Λ/-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amin o}-2,2- diméthylpentanoate de méthyle

L'aminé 4-5 (250 mg, 0.61 mmol) est solubilisée dans le DMF anhydre (7 ml). Le milieu réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C sous atmosphère anhydre et le méthylate de sodium (39.8 mg, 0.74 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel agité à température ambiante pendant 15 minutes puis est à nouveau refroidi à 0 ⁰ C. Le 5-iodo-2,2- diméthylpentanoate de méthyle (166 mg, 0.61 mmol) est alors ajouté. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est hydrolyse à l'eau (50 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml). La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (2 x 20 ml), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 33 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (d, 6.3 Hz, 3H) ; 0.91 (d, 6.3 Hz, 3H) ; 1.14 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.19 (s, 6H) ; de 1.35 à 1.68 (m, 13H) ; 2.61 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.23 (m, 2H) ; 3.35 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 3.44 (m, 2H) ; 3.66 (s, 3H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.34 (d, 9.0 Hz, 1 H) ; 6.61 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7.04 à 7.08 (m, 4H) ; de 7.15 à 7.22 (m, 2H).

Etape 3 : acide 5-{Λ/-éthyl-Λ/-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amin o}-2,2- diméthylpentanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 79 % Aspect : poudre ocre

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 5.1 Hz, 6H) ; 1.03 (t, 6.5 Hz, 3H) ; 1.07 (s, 6H) ; de 1.24 à 1.67 (m, 13H) ; 2.50 (m, 2H) ; de 3.09 à 3.34 (m,

8H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.53 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.15 (m, 5H) ; 7.28 (d, 7.9 Hz, 1H) ; 8.25 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 12.11 (s(large), 1H).

Composé 47 : Acide 5-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-dichloropentanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :

Etape 1 : 5-iodo-2,2-dichloropentanoate de méthyle

Sous atmosphère anhydre, une solution de diisopropylamine (1.1 ml ; 7.69 mmol) dans le THF (5 ml) est refroidie à 0 ⁰ C. Une solution de nButyllithium (2M dans le pentane, 3.8 ml ; 7.69 mmol) est additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 30 min à 0 ⁰ C puis refroidi à -78°C à l'aide d'un bain de carboglace. Le 2,2- dichloroacétate de méthyle (1.0 g ; 7.00 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min à -78°C. Le 1 ,3-diiodopropane (3.1 ml ; 21.0 mmol) est additionné et l'agitation est prolongée pendant 1h. Le milieu réactionnel est ramené progressivement à température ambiante. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition de HCI 2M (25 ml) et le produit attendu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), puis concentrées sous vide. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 56 % Aspect : huile rouge pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 2.12 à 2.22 (m, 2H) ; de 2.54 à 2.59 (m, 2H) ; 3.25 (t, 6.8 Hz, 2H) ; 3.92 (s, 3H).

Etape 2 : 5-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy]- 2,2-dichloropentanoate de méthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 5-iodo-2,2-dichloropentanoate de méthyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 24 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.35 (m, 4H) ; 1.61 (m, 8H) ; 2.13 (m, 2H) ; 2.65 (m, 4H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.90 (s, 3H) ; 4.03 (t, 5.9 Hz, 2H) ; 5.25 (m, 1 H) ; 6.75 (d, 8.8 Hz, 1 H) ; 6.86 (d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.06 (m, 2H) ; 7.20 (m, 4H).

Etape 3 : acide 5-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 ,2-dichloropentanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 40%

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.4 Hz, 3H) ; 1.27 (m, 4H) ; 1.53

(m, 8H) ; 1.90 (m, 2H) ; de 2.41 à 2.51 (m, 4H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.97

(t, 6.4 Hz, 2H) ; 5.21 (m, 1 H) ; 6.83 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.16 (m, 5H) ; 7.27

(d, 7.3 Hz, 1 H) ; 8.33 (d, 8.5 Hz, 1H).

Composé 48 :

Acide 2-[4-[1 -(2-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes

Etape 1 : 2-[4-[1-(2-(4-méthoxyphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-30 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 39% Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.27 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 12H) ; 2.61 (m, 2H) ; 2.79 (m, 1 H) ; 2.95 (m, 3H) ; 3.43 (s, 2H) ; 3.78 (s, 3H) ; 4.25 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.53 (m, 1 H) ; de 6.68 à 6.90 (m, 8H) ; 7.02 (m, 3H) ; 7.18 (m, 2H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-(4-méthoxyphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 41% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D ₂ O, δ en ppm) : 1.45 (s, 6H) ; 1.60 (m, 2H) ; 1.81 (m, 4H) ; 2.51 (m, 2H) ; de 3.00 à 3.35 (m, 6H) ; 3.69 (s, 3H) ; 5.11 (m, 1H) ; 6.62 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.79 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.87 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 7.21 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.45 à 7.65 (m, 4H).

Composé 49 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-(1 H- pyrrolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mé thylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentyi)aminocarbonylméthyl]p hénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle dont la synthèse est décrite ci-avant (intermédiaire de synthèse du composé 33).

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1H- pyrrolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mé thylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4- (bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méth ylpropanoate d'éthyle et du pyrrole selon le protocole I précédemment décrit. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25). Rendement : 51 % Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.33 (m, 7H) ; de 1.54 à 1.80 (m, 14H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.22 (m, 1H) ; 6.33 (m, 2H) ; 6.41 (d, 9.1 Hz, 1 H) ; 6.83 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.16 (m, 7H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1H- pyrrolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mé thylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 85/15).

Rendement : 21 % Aspect : poudre jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.0 Hz ₁ 3H) ; de 1.28 à 1.66 (m,

18H) ; 2.57 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 5.17 (m, 1H) ; 6.23 (m, 2H) ;

6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.12 à 7.23 (m, 4H) ; 7.31 (m, 3H) ; 8.38 (d, 8.3 Hz, 1 H).

Composé 50 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-

(phénéthyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy ]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]p hénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle dont la synthèse est décrite ci-avant (intermédiaire de synthèse du composé 33).

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(phényléthényl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phà ©noxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mà ©thylpropanoate d'éthyle et l'acide trans-phényléthénylboronique selon le protocole J précédemment décrit.

Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle

8/2). Rendement : 42 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.85 (m, 3H) ; de 1.05 à 1.80 (m, 21H) ;

2.61 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; de

6.65 à 7.39 (m, 14H) ; 7.51 (d, 7.3 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(phényléthényl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phà ©noxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 85/15).

Rendement : 85 %

Aspect : poudre jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.84 (m, 3H) ; de 1.10 à 1.75 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.13 (m, 2H) ; 3.35 (m, 2H) ; 5.15 (m, 1 H) ; 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.06 à 7.40 (m, 11 H) ; 7.59 (d, 7.4 Hz, 1 H) ; 8.38 (m, 1 H).

Etape 3 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-

(phénéthyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy ]-2-méthylpropanoïque L'acide décrit ci-avant est hydrogéné suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 8/2). Rendement : 68 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (m, 3H) ; de 1.18 à 1.63 (m, 18H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.81 (m, 4H) ; 3.03 (m, 2H) ; 3.31 (m, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 6.90 à 7.30 (m, 10H) ; 8.30 (d, 8.3 Hz, 1H).

Composé 51 :

Acide 2-[4-[1-(3-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)propyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)propyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-31 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/cyclohexane 4/6).

Rendement : 63%

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.24 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.45 à 1.67 (m, 12H) ; de 1.93 à 2.03 (m, 2H) ; de 2.40 à 2.50 (m, 1H) ; de 2.57 à 2.65 (m, 3H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.22 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.30 (m, 1H) ; 6.80 (m, 3H) ; de 7.05 à 7.29 (m, 11H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)propyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 8/2). Rendement : 70% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : de 1.38 à 1.42 (m, 12H) ; 1.82 (m, 2H) ; de 2.35 à 2.72 (m, 4H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.40 (m, 2H) ; 5.09 (m, 1H) ; 6.77 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.29 (m, 11 H) ; 8.53 (d, 8.2 Hz, 1 H).

Composé 52 :

N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 10 et le méthanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/3).

Rendement : 73% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.69 (m,

18H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.33 (s, 3H) ; 3.50 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.88

(d, 8.3 Hz ₁ 2H) ; de 7.09 à 7.23 (m, 7H) ; 9.09 (s(large), 1H).

Composés 52 A et 52B

Les deux énantiomères du composé 52 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale Chiralpak®AD (250*2.5mm, 20μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. La séparation est réalisée en isocratique en utilisant une phase mobile n-heptane-isopropanol (7/3) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique.

La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) à 3O ⁰ C ; phase mobile isocratique n- heptane/isopropanol (1/1) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 0.5ml/min ; détection UV à 210 nm. Composé 52A : t _R = 15.5 min, 100 %. Composé 52B : t _R = 8.7 min, 100 %.

Composé 53 :

Acide 5-[2-[1 -(1-(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpentanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir de l'intermédiaire phénolique 4-6.

Etape 1 : 5-[2-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpentanoate de méthyle

Le phénol décrit dans l'exemple 4-6 (300 mg, 0.79 mmol) et le 5-iodo-2,2- diméthylpentanoate de méthyle (intermédiaire de synthèse du composé 46, 213

mg, 0.79 mmol) sont solubilisés dans l'acétonitrile (10 ml). Le carbonate de césium (514 mg, 1.58 mmol) est ajouté et le brut est porté au reflux pendant 16 heures. Le milieu est neutralisé par adjonction de HCI 1M (100 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et évaporée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 85% Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.82 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.04 à 1.79 (m, 22H) ; 2.57 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.57 (s, 2H) ; 3.65 (s, 3H) ; 3.91 (m, 2H) ; 5.29 (m, 1 H) ; 6.54 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.84 (d, 8.3 Hz, 1 H) ; 6.92 (m, 1H) ; de 6.99 à 7.05 (m, 2H) ; de 7.11 à 7.26 (m, 4H).

Etape 2 : acide 5-[2-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 ,2-diméthylpentanoïque

L'ester méthylique précédent (350 mg, 0.67 mmol) est dissous dans le méthanol

(4 ml) et additionné goutte à goutte de soude 2 M (4 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 50 ⁰ C pendant une nuit. Le milieu est refroidi, neutralisé par adjonction de HCI 1 M (100 ml), et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et évaporée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 14%

Aspect : solide blanc RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.80 (t, 6.8 Hz, 3H) ; de 1.01 à

1.58 (m, 22H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.01 (m, 2H) ; 3.41 (m, 2H) ; 3.86 (m, 2H) ; 5.19 (m,

1H) ; de 6.79 à 6.89 (m, 2H) ; de 6.99 à 7.25 (m, 6H).

Composé 54 : Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir de l'intermédiaire phénolique 2-[4-[1-(1-(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]p hénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle (intermédiaire de synthèse du composé 44)

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl] phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Le 2-[4-[1 -(1 -(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 - méthylpropanoate d'éthyle (500 mg, 1.17 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (10 ml). Le carbonate de potassium (323 mg, 2.34 mmol) et le iodométhane (249 mg, 1.75 mmol) sont successivement additionnés. Le milieu est porté au reflux pendant 16 heures. Le brut reactionnel est refroidi, acidifié par adjonction de HCI 1M (100 ml), et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 64% Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.80 (m, 3H) ; de 1.06 à 1.29 (m, 7H) ; de 1.58 à 1.68 (m, 8H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.58 (m, 3H) ; 4.24 (m, 2H) ; 5.00 (m, 1H) ; 6.53 (m, 1 H) ; de 6.76 à 6.89 (m, 4H) ; de 7.01 à 7.26 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-

(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 85/15). Rendement : 43% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (m, 3H) ; 1.24 (m, 4H) ; de 1.45 à 1.66 (m, 8H) ; 3.37 (s, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 5.08 (m, 1 H) ; 6.74 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 6.85 à 6.94 (m, 2H) ; de 7.09 à 7.22 (m, 4H) ; 8.28 (d, 8.8 Hz, 1 H).

Composé 55 :

Acide 2-[4-[1 -(2-(3-méthylphényl)-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(2-(3-méthylphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-32 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 92 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.28 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.55 à 1.73 (m, 12H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.62 (m, 2H) ; de 2.77 à 2.84 (m, 1 H) ; 2.99 (m, 3H) ; 3.44 (s,

2H) ; 4.26 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.56 (m, 1H) ; 6.65 (d, 7.9 Hz, 1 H) ; 6.73 (d, 7.3 Hz,

1 H) ; 6.82 (m, 3H) ; 6.91 (d, 7.6 Hz, 1H) ; de 6.98 à 7.11 (m, 5H) ; 7.19 (m, 2H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-(3-méthylphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 74 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : de 1.41 (s, 6H) ; 1.60 (m, 6H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.49 (m, 2H) ; 2.70 (m, 1 H) ; 2.83 (m, 1H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.27 (m, 2H) ; 5.44 (m, 1H) ; 6.66 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 6.89 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.18 (m, 7H) ; 7.37 (d, 7.3 Hz, 1 H) ; 8.52 (d, 8.5 Hz, 1 H).

Composé 56 :

Acide 2-[2-chloro-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[2-chloro-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-7 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 65 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.92 (d, 6.4 Hz, 6H) ; 1.29 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.35 à 1.80 (m, 15H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3.45 (s, 2H) ; 4.26 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.35 (m, 1 H) ; 6.66 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 6.86 (d, 8.5 Hz, 1H) ; de 7.02 à 7.10 (m, 3H) ; 7.21 (m, 2H) ; 7.28 (m, 1H).

Etape 2 : acide 2-[2-chloro-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5) puis recristallisé dans le toluène. Rendement : 36 % Aspect : cristaux blanc

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 5.3 Hz, 6H) ; 1.33 (m, 1H) ; de 1.43 à 1.75 (m, 14H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.32 (m, 1 H) ; 6.84 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; de 7.01 à 7.18 (m, 4H) ; 7.25 (dd, 8.5 Hz, 2.1 Hz, 1 H) ; 7.32 (d, 2.1 Hz, 1 H) ; 8.39 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 13.19 (s(large), 1 H).

Composé 57 :

Acide 6-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2, 2-diméthylhexanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :

Etape 1 : 6-iodo-2,2-diméthylhexanoate de méthyle

Sous atmosphère anhydre, une solution de diisopropylamine (4.16 ml ; 29.6 mmol) dans le THF (50 ml) est refroidie à 0 ⁰ C. Une solution de nButyllithium (2M dans le pentane, 14.8 ml ; 29.6 mmol) est additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 30 min à 0 ⁰ C puis refroidi à -78°C à l'aide d'un bain de carboglace. Le 2- méthylpropanoate de méthyle (2.75 g ; 26.9 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min à -78 ⁰ C. Le 1 ,4-diiodobutane (10.6 ml ; 80.7 mmol) est additionné et l'agitation est prolongée pendant 1h. Le milieu réactionnel est ramené progressivement à température ambiante. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition de HCI 2M (100 ml) et le produit attendu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), puis concentrées sous vide. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : 63 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.18 (s, 6H) ; de 1.25 à 1.40 (m, 2H) ; de

1.50 à 1.56 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 3.19 (t, 7.0 Hz, 2H) ; 3.67 (s, 3H).

Etape 2 : 6-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2, 2-diméthylhexanoate de méthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 6-iodo-2,2-diméthylhexanoate de méthyle par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 75 %

Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.92 (d, 6.4 Hz, 6H) ; 1.20 (s, 6H) ; de 1.30 à 1.85 (m, 15H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.95 (t,

6.5 Hz, 2H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.41 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 6.86 (d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.06 (m,

2H) ; de 7.15 à 7.20 (m, 4H).

Etape 3 : acide 6-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2, 2-diméthylhexanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 53 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.89 (d, 6.4 Hz, 6H) ; 1.24 (s, 6H) ; de 1.35 à 1.85 (m, 15H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.96 (t, 6.3 Hz, 2H) ;

5.40 (m, 1 H) ; 6.46 (s(large), 1 H) ; 6.86 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.05 à 7.19 (m, 6H).

Composé 58 :

N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 1 et le méthanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5) et recristallisé dans le toluène. Rendement : 56% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.87 (d, 5.3 Hz ₁ 6H) ; 1.30 (m, 1H) ; de 1.44 à 1.66 (m, 14H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.25 (s, 3H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.17 (m, 5H) ; 7.25 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.35 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 11.97 (s(large), 1 H).

Composé 59 :

N-[trifluorométhylsulfonyl]-2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 1 et le trifluorométhanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 59% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.88 (d, 6.2 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.67 (m, 15H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.33 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1H) ; 6.68 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.01 à 7.12 (m, 5H) ; 7.25 (m, 1H) ; 8.32 (m, 1H).

Composé 60 :

N-[trifluorométhylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pθntyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanamiclθ

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 10 et le trifluorométhanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 60% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz ₁ DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.19 à 1.64 (m, 18H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.68 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.15 (m, 5H) ; 7.24 (m, 1H) ; 8.31 (m, 1H).

Composé 61 :

N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 10 et le benzènesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 21%

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.80 (t, 6.4 Hz, 3H) ; de 1.16 à 1.61 (m, 18H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.03 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 6.51 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 6.98 à 7.13 (m, 5H) ; 7.23 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; de 7.55 à 7.67 (m, 3H) ; 7.82 (d, 7.6 Hz, 2H) ; 8.32 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 12.39 (s(large), 1H).

Composé 62 :

N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(2-phényl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 7 et le méthanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 23% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 1.44 (s, 6H) ; 1.60 (m, 6H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.73 (m, 1 H) ; 2.90 (m, 1H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.26 (m, 5H) ; 5.47 (m, 1 H) ; 6.71 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 6.95 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.08 à 7.26 (m, 8H) ; 7.38 (d, 7.3 Hz, 1 H) ; 8.54 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 11.98 (s, 1 H).

Composé 63 :

N-[benzylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 10 et le phénylméthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 39% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.82 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.19 à 1.64 (m, 18H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.39 (m, 2H) ; 4.75 (m, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.76 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.15 (m, 5H) ; 7.25 (d, 7.3 Hz, 1 H) ; de 7.33 à 7.37 (m, 5H) ; 8.34 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 11.84 (s(large), 1 H).

Composé 64 :

N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 1 et le benzènesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1).

Rendement : 22%

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.88 (d, 6.1 Hz ₁ 6H) ; de 1.23 à 1.66 (m,

15H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 5.34 (m, 1H) ; 6.54 (d, 8.5 Hz,

2H) ; de 7.00 à 7.18 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.3 Hz, 1H) ; de 7.58 à 7.72 (m, 3H) ; 7.85

(d, 7.3 Hz ₁ 2H) ; 8.35 (d, 8.5 Hz, 1H) ; 12.41 (s(large), 1H).

Composé 65 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 - méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par transformation du dérivé phénolique 4-8 selon le protocole M. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1) puis recristallisé dans le toluène. Rendement : 37% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.87 (t, 7.29 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.80 (m, 16H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.47 (s, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.88 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.06 à 7.21 (m, 7H).

Composé 66 :

N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 65 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/3).

Rendement : 13%

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.90 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.80 (m, 16H) ; 2.68 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.35 (s, 3H) ; 3.52 (s, 2H) ; 5.24 (m, 1 H) ; 6.89

(d, 8.5 Hz, 2H) ; 7.10 (m, 3H) ; 7.23 (m, 4H).

Composé 67 :

N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2- (méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-mà ©thylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 54 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 18% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.83 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.07 à 1.31 (m, 4H) ; 1.55 (s, 6H) ; 1.70 (m, 2H) ; 3.36 (s, 3H) ; 3.53 (m, 2H) ; 3.69 (s, 3H) ; 5.05 (m, 1 H) ; 6.54 (m, 1H) ; de 6.84 à 6.94 (m, 4H) ; 7.11 (dd, 7.3 Hz, 1.4 Hz, 1 H) ; 7.23 (m, 3H) ; 9.09 (s(large), 1H).

Composé 68 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(isobutyloxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénox y]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir de l'intermédiaire phénolique 2-[4-[1-(1-(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]p hénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle (intermédiaire de synthèse du composé 44)

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(isobutyloxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméth yl]phénoxy]- 2-méthylpropanoate d'éthyle

Le 2-[4-[1 -(1 -(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 - méthylpropanoate d'éthyle (300 mg, 0.70 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (5 ml). Le carbonate de potassium (290 mg, 2.1 mmol) et le bromure d'isobutyle (156 μl, 1.4 mmol) sont successivement additionnés et le milieu réactionnel est agité pendant 5 jours à température ambiante. Le brut est filtré, évaporé, et purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 71 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.83 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 0.99 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 1.01 (d, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.29 (m, 7H) ; de 1.58 à 1.94 (m, 9H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.67 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.3 Hz, 2H) ; 5.10 (m, 1H) ; 6.44 (d, 9.4 Hz, 1H) ; de 6.80 à 6.90 (m, 4H) ; de 7.05 à 7.25 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-

(isobutyloxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy ]-2-nnéthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 66 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.81 (t, 6.5 Hz, 3H) ; 0.99 (d, 6.7 Hz, 6H) ; de 1.23 à 1.64 (m, 12H) ; 2.01 (m, 1 H) ; 3.38 (m, 2H) ; 3.72 (m, 2H) ; 5.14 (m, 1 H) ; 6.74 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 6.83 à 6.90 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.21 (m, 4H) ; 8.29 (d, 8.8 Hz, 1 H) ; 12.96 (s(large), 1 H).

Composé 69 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2- (éthoxycarbonyl)éthanoïque

Ce composé est obtenu en 3 étapes à partir du dérivé phénolique 4-3.

Etape 1 : bromomalonate de benzyle et d'éthyle Le malonate de benzyle et d'éthyle (5.0 g, 22.5 mmol) et l'acide p- toluènesulfonique (6.4 g, 33.8 mmol) sont solubilisés dans l'acétonitrile (50 ml) et le N-bromosuccinimide (4.0 g, 22.5 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 50 minutes puis la réaction est ramenée à température ambiante et le solvant est évaporé. Le résidu est repris par du

dichlorométhane (75 ml) et lavé par de l'eau (2 x 40 ml). La phase aqueuse est re¬ extraite par du dichlorométhane (1 x 40 ml). Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrées et concentrées. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 44 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.26 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 4.26 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 4.89 (s, 1 H) ; 5.28 (s, 2H) ; 7.39 (m, 5H).

Etape 2 : 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméth yl]phénoxy malonate de benzyle et d'éthyle

Le dérivé phénolique 4-3 (1.06 g, 2.79 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (35 ml) et le carbonate de césium (1.82 g, 5.58 mol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 min puis le bromomalonate de benzyle et d'éthyle (1.68 g, 5.58 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel agité une nuit à température ambiante. Les sels sont filtrés, rincés par de l'acétate d'éthyle, et le filtrat est concentré. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 44 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.31 (m, 7H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 8H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.27 (q, 7.3 Hz, 2H) ; de 5.22 à 5.29 (m, 4H) ; de 6.84 à 6.93 (m, 3H) ; 7.07 (m, 2H) ; de 7.17 à 7.23 (m, 4H) ; 7.36 (m, 5H).

Etape 3 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -(éthoxycarbonyl) éthanoïque Ce composé est obtenu par hydrogénolyse de l'intermédiaire précédent suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/acide acétique 9/1/0.1). Rendement : 80 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.27 (m, 7H) ; de 1.51 à 1.64 (m, 8H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; de 3.99 à 4.13 (m, 2H) ; 4.75 (s, 1H) ; 5.20 (m, 1 H) ; 6.74 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.17 (m, 5H) ; 7.24 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 8.35 (d, 8.5 Hz, 1 H).

Composé 70 :

2-(4-((1 H-tétrazol-5-yl)méthoxy)phényl)-N-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)] acétamide

Ce composé est obtenu en 2 étapes à partir du dérivé phénolique 4-3.

Etape 1 : 2-(4-((cyano)méthoxy)phényl)-N-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)ph ényl)pentyl)] acétamide Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 2-chloroacétonitrile par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).

Rendement : 33 %

Aspect : solide beige RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.85 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.35 (m,

4H) ; de 1.59 à 1.70 (m, 8H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 4.74 (s,

2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.94 (d, 8.5 Hz ₁ 2H) ; de 7.03 à 7.12 (m, 3H) ; de 7.22 à 7.24

(m, 4H).

Etape 2 : 2-(4-((1H-tétrazol-5-yl)méthoxy)phényl)-N-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)] acétamide

Dans un tube de schlenk sous atmosphère anhydre, le nitrile précédent (240 mg, 0.57 mmol) est mis en solution dans le toluène (5 ml) et additionné d'azoture de triméthylsilyle (132 mg, 1.14 mmol) et d'oxyde de bis(tributylétain) (341 mg, 0.57

mmol). Le milieu est chauffé à 110 ⁰ C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est refroidi puis évaporé. Le résidu obtenu est directement purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1-7/3). Rendement : 90 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.28 (m, 4H) ; de 1.53 à 1.64 (m, 8H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 5.16 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.95 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.16 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.33 (d, 8.2 Hz, 1 H).

Composé 71 :

Acide 2-[4-[1 -(1-(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] éthanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylmà ©thyl]phénoxy] acétate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoacétate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2-6/4).

Rendement : 80 %

Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.34 (m, 7H) ; de 1.58 à 1.71 (m, 8H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 4.28 (q,

7.3 Hz, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 5.22 (m, 1H) ; 6.88 (m, 3H) ; 7.08 (m, 2H) ; de 7.19 à

7.25 (m, 4H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] éthanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 63 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.11 à 1.64 (m, 12H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.80 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.17 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.34 (d, 8.5 Hz, 1H).

Composé 72 :

N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]ac étamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 71 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5-7/1). Rendement : 47%

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.7 Hz ₁ 3H) ; de 1.10 à 1.75 (m, 12H) ; 2.51 (m, 2H) ; de 3.00 à 3.10 (m, 5H) ; 3.36 (m, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.15 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 8.33 (d, 8.5 Hz, 1H).

Composé 73 :

Acide 2-[2-méthoxy-4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[2-méthoxy-4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 3-2 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : 63 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.28 (m, 7H) ; de 1.66 à 1.72 (m, 14H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.74 (s, 3H) ; 4.25 (q,

7.0 Hz, 2H) ; 5.24 (m, 1H) ; 6.70 (dd, 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1 H) ; de 6.78 à 6.85 (m, 3H) ;

7.04 (m, 2H) ; 7.20 (m, 2H).

Etape 2 : acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 59 %

Aspect : poudre blanche

RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.82 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.70 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.69 (s, 3H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.71

(m, 2H) ; 6.89 (s, 1H) ; de 7.00 à 7.18 (m, 3H) ; 7.27 (d, 6.7 Hz, 1H) ; 8.35 (d, 8.5

Hz, 1H).

Composé 74 :

Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénylthio ]-2-nnéthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir de l'intermédiaire 4-9 :

Etape 1 : 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénylthio ]-2-méthylpropanoate d'éthyle Le thiophénol 4-9 (200 mg, 0.46 mmol) est solubilisé dans le N ₁ N- diméthylformamide (8 ml) et le mélange est refroidi à 0 ⁰ C à l'aide d'un bain de glace. L'hydrure de sodium (60% dans l'huile, 22.3 mg, 0.56 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité 20 minutes à température ambiante. Le milieu est de nouveau refroidi à O ⁰ C et le bromoisobutyrate d'éthyle (102 μl, 0.70 mmol) est additionné. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante puis le même protocole est répété (addition successive de NaH et de bromoisobutyrate d'éthyle). Après 48 heures à température ambiante, le brut est hydrolyse par adjonction d'eau (15 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml). La phase organique est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 x 8 ml), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2-95/5) pour donner le produit souhaité. Rendement : 25 % Aspect : solide blanc RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1.23 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.45 à 1.72 (m, 12H) ; 2.62 (m, 2H) ; de 2.85 à 3.08 (m, 4H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.13 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.58 (m, 1H) ; de 6.76 à 7.43 (m, 14H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénylthio ]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 13 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1.51 à 1.73 (m, 12H) ; 2.60 (m, 2H) ; de 2.88 à 3.06 (m, 4H) ; 3.46 (s, 2H) ; 5.56 (m, 1 H) ; de 6.94 à 7.25 (m, 12H) ; 7.44 (m, 2H).

Composé 75 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phén oxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par transformation du dérivé phénolique 4-10 selon le protocole M. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 75 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.81 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 0.89 (t, 7.0 Hz,

6H) ; 1.24 (m, 4H) ; 1.45 (s, 6H) ; 1.53 (m, 2H) ; 2.92 (m, 4H) ; 3.35 (m, 2H) ; 5.30

(m, 1H) ; 6.73 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.19 (m, 5H) ; 7.31 (dd, 7.6 Hz, 1.4

Hz, 1H) ; 8.27 (d, 8.5 Hz, 1H).

Composé 76 :

N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-

(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phéno xy]-2-méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 75 et le méthanesulfonamide selon le protocole K (en remplaçant DCC par EDC). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 28 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO dβ, δ en ppm) : 0.81 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 0.89 (t, 7.0 Hz, 6H) ; 1.24 (m, 4H) ; 1.44 (s, 6H) ; 1.53 (m, 2H) ; 2.92 (m, 4H) ; 3.23 (s, 3H) ; 3.37 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.19 (m, 5H) ; 7.31 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.27 (d, 8.5 Hz, 1H) ; 11.97 (s(large), 1 H).

Composé 77 :

N-[méthylsulfonyl]-2-[2-méthoxy-4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 73 et le méthanesulfonamide selon le protocole K (en remplaçant DCC par EDC). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 43% Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.27 (m, 4H) ; 1.37 (s, 6H) ; 1.55 (m, 8H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.31 (s, 3H) ; 3.40 (s, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 5.22 (m, 1H) ; 6.75 (dd, 8.2 Hz et 1.8 Hz, 1H) ; 6.88 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; de 6.96 à 7.18 (m, 4H) ; 7.27 (dd, 7.6 Hz et 1.5 Hz, 1 H) ; 8.37 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 11.49 (s(large), 1H).

Composé 78 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(acétamido)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy ]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 4 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-

(benzylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy ]-2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-35 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice. Rendement : 90 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.89 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.23 à 1.42 (m, 7H) ; 1.61 à 1.95 (m, 8H) ; 3.48 (m, 2H) ; 4.25 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 4.40 (m, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.44 (d, 9.6 Hz, 1H) ; 5.65 (s(large), 1H) ; de 6.56 à 6.67 (m, 2H) ; 6.82 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 7.08 (m, 4H) ; de 7.22 à 7.35 (m, 5H).

Etape 2 : 2-[4-[1-(1-(2-(amino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phà ©noxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Ce composé est obtenu par hydrogénation catalytique de l'intermédiaire précédent suivant le protocole E. Aucune purification n'est réalisée.

Rendement : quantitatif Aspect : solide rosé pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.86 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.23 à 1.42 (m,

7H) ; 1.61 (s, 6H) ; de 1.70 à 1.85 (m, 2H) ; 3.47 (m, 2H) ; 4.24 (m, 4H) ; 5.05 (m,

1H) ; 5.62 (d, 9.4 Hz, 1 H) ; de 6.64 à 6.71 (m, 2H) ; 6.81 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à

7.12 (m, 4H).

Etape 3 : 2-[4-[1-(1-(2-( acétamido)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-

2-méthylpropanoate d'éthyle

L'intermédiaire précédent (800 mg, 1.88 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (10 ml). La triéthylamine (1.3 ml, 9.38 mmol) est ajoutée et le milieu est refroidi à 0 ⁰ C. L'anhydride acétique (265 μl, 2.81 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est ramené à température ambiante. Après une nuit, le solvant est évaporé et le résidu repris par l'acétate d'éthyle (40 ml). La phase organique est lavée par HCI 1 N (3 x 10 ml) et NaCIsat (2 x 10 ml). Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit souhaité.

Rendement : 97 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.86 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.30 (m, 7H) ; 1.62 à 1.80 (m, 8H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.26 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.00

(m, 1 H) ; 5.58 (d, 7.9 Hz, 1 H) ; 6.85 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.06 à 7.15 (m, 4H) ; 7.30

(m, 1 H) ; 7.95 (d, 7.9 Hz, 1 H) ; 9.81 (s, 1 H).

Etape 4 : acide 2-[4-[1-(1-(2- (acétamido)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 39 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.82 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.24 (m, 4H) ; 1.46 (s, 6H) ; 1.71 (m, 2H) ; 2.01 (s, 3H) ; 3.35 (m, 2H) ; 4.93 (m, 1H) ; 6.73 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.09 à 7.22 (m, 4H) ; 7.32 (dd, 7.3 Hz et 1.5 Hz, 1 H) ; 7.52 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 8.56 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 9.69 (s, 1 H) ; 13.19 (s(large), 1 H).

Composé 79 :

Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminomà ©thyl]phénoxy]-

2-méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-21 et l'acide 3-6 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15).

Rendement : 78 %

Aspect : huile

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.91 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.24 à 1.59 (m,

19H) ; 1.80 (m, 1H) ; 2.29 (m, 1H) ; 2.44 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 4.00 (t, 7.6 Hz,

1H) ; 4.12 (dd, 14.6 Hz, 6.7 Hz, 1 H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 4.38 (dd, 14.6 Hz, 6.7

Hz, 1 H) ; 6.68 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.85 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.05 à 7.22 (m, 4H) ; 7.38

(dd, 7.6 Hz, 1.7 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2 -méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 80 %

Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.62 (m, 17H) ; 1.94 (m, 1 H) ; 2.68 (m, 4H) ; 4.03 (t, 7.6 Hz, 1 H) ; 4.16 (d, 5.9 Hz, 2H) ; 6.71

(d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.03 (m, 3H) ; de 7.10 à 7.20 (m, 2H) ; 7.36 (dd, 7.6 Hz, 1.5 Hz,

1 H) ; 8.09 (t, 5.9 Hz, 1H).

Composé 80 :

N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2 -méthylpropanamidθ

Le composé 79 (414 mg, 0.89 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (10 ml), refroidi à O ⁰ C, et le chlorure de thionyle (71 μl, 0.98 mmol) est ajouté. Le milieu est ramené à température ambiante et laissé sous agitation 1 heure. La triéthylamine ( 371 μl, 2.66 mmol), la DMAP (22 mg, 0.18 mmol), et le méthanesulfonamide (93 mg, 0.98 mmol) sont succesivement ajoutés et le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante. Le brut est dilué par du dichlorométhane (30 ml), lavé par une solution aqueuse d'acide citrique (200 g/l, 3 x 10 ml) et par NaCIsat (1 x 10 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1). Rendement : 18 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.35 (m, 4H) ; de 1.44 à 1.70 (m, 13H) ; 1.94 (m, 1H) ; 2.71 (m, 4H) ; 3.24 (s, 3H) ; 4.03 (t, 7.5 Hz, 1H) ; 4.18 (m, 2H) ; 6.78 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.19 (m, 5H) ; 7.36 (dd, 7.6 Hz, 1.5 Hz, 1H) ; 8.12 (t, 5.9 Hz, 1H) ; 11.97 (s, 1H).

Composé 81 :

Acide 1 -[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 1 - cyclobutane carboxylique

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 1-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]cy clobutanecarboxylate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 1-bromocyclobutanecarboxylate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D (en utilisant du carbonate de césium et non de potassium). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 59 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0.84 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.12 à 1.33 (m, 7H) ; de 1.51 à 1.70 (m, 8H) ; 2.01 (m, 2H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.75 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.20 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.65 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.79 (d, 9.0 Hz, 1 H) ; de 7.05 à 7.26 (m, 6H).

Etape 2 : acide 1-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]cy clobutanecarboxylique Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 47 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.17 à 1.28 (m, 4H) ; de 1.51 à 1.64 (m, 8H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.28 (m, 2H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.63 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 5.20 (m, 1H) ; 6.55 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.01 à 7.18 (m, 5H) ; 7.25 (dd, 7.7 Hz et 1.5 Hz, 1 H) ; 8.33 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 13.06 (s(large), 1 H).

Composé 82 : N-[méthylsulfonyl]-1 -[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]cy clobutanecarboxamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 81 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/methanol 98/2). Rendement : 47%

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.16 à 1.30 (m, 4H) ; de 1.51 à 1.91 (m, 10H) ; 2.26 (m, 2H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.66 (m, 2H) ; de 3.05 à 3.12 (m, 5H) ; 3.37 (m, 2H) ; 5.20 (m, 1H) ; 6.60 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.16 (m, 5H) ; 7.24 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 8.33 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 11.95 (s, 1 H).

Exemple 6 : Evaluation in vitro des propriétés activatrlces PPAR des composés selon l'invention

Les propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.

Principe L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0.01 et 100 μM sur les chimères Gal4- PPARα, γ, δ. Le facteur d'induction (rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle) est mesuré pour chaque condition : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR.

Protocole

Culture des cellules

Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau fÅ“tal, 100 U/ml de pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM de L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Les cellules sont incubées à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO ₂ .

Description des plasmides utilisés en transfection

Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, pGal4- hPPARδ et pGal4-φ ont été décrits dans la littérature (Raspe, Madsen et al. 1999). Les constructions pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-hPPARδ ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-φ de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα, PPARγ et PPARδ humains.

Transfection

Les cellules COS-7 sont ensemencées dans des plaques de 96 puits (5x10 ⁴ cellules/puits) et transfectées, en présence de 10% sérum de veau fÅ“tal et de 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10. Les cellules sont ensuite incubées pendant 24 heures avec les composés à tester, sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du Steady Glow Luciferase (Promega) selon les recommandations du fournisseur.

Résultats

De manière inattendue, les données expérimentales présentées ci-après montrent que les composés selon l'invention lient les PPARs in vitro et induisent une activation de l'activité transcriptionnelle.

Exemple 6-1 : Transactivation de pGal4-hPPAR (α/γ/δ) à 10 μM

Les composés selon l'invention ont été testés à 10 μM sur les 3 isoformes PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés dans le tableau (1). La transactivation

mesurée est exprimée en pourcentage de réponse par rapport à une référence interne pour chacun des isoformes.

L'analyse de ce tableau montre que les composés selon l'invention sont agonistes des récepteurs nucléaires PPAR : les composés selon l'invention lient et activent hPPARα, hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon le sous-type PPAR étudié et différents pour chaque composé.

Aussi, on observe de manière surprenante parmi les composés selon l'invention plus ou moins de sélectivité vis-à-vis des isoformes PPAR à 10 μM :

- Certains composés selon l'invention sont sélectifs par rapport à un sous- type PPAR : c'est par exemple le cas du composé 19 vis-à-vis de hPPARγ ; ce dernier n'active pas hPPARα ni hPPARδ. De la même manière, le composé 60 apparaît sélectif vis à vis de hPPARα.

- Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs de deux sous-types PPAR : à titre d'exemple, le composé 36 active hPPARα et hPPARγ, pas hPPARδ. De la même manière, le composé 49 active hPPARγ et hPPARδ, pas hPPARα. - Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs des trois sous-types PPAR : à titre d'exemple, le composé 39 est ligand à la fois de hPPARα, hPPARγ et hPPARδ.

A noter que les composés 2A et 2B ont été évalués à 10 μM et comparés au composé 2. Les résultats obtenus témoignent d'une activation PPAR dépendante de l'énantiomère considéré : les composés 2A et 2B induisent respectivement une transactivation relative de 59 et 19% sur hPPARγ.

Exemple 6-2 : Transactivation de pGal4-hPPAR en fonction de la dose

Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0.01 et 100 μM sur les 3 isoformes PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur les

figures (1a), (1b) et (1c) : évolution du niveau de transactivation en fonction de la dose pour les trois sous-types PPAR (respectivement α, γ, et δ).

Les inventeurs mettent en évidence une augmentation significative et dose- dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGal4-hPPAR et traitées avec les composés selon l'invention.

Conclusion :

Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARα, hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon la structure du composé testé et selon le sous-type PPAR étudié.

Exemple 7 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants

L'objet de cette étude est d'évaluer in vitro l'interaction des composés selon l'invention avec les canaux potassiques ATP-dépendants (K ⁺ ATP), cible connue des médicaments insulino-sécréteurs actuellement commercialisés.

Principe

Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATP-dépendants (K ⁺ ATP)- Le « binding » spécifique mesuré correspond à la différence entre le « binding » total et le « binding » non-spécifique déterminé en présence d'un excès de ligand de référence non marqué (glibenclamide 1 μM). Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 3 et 300 nM : plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.

Protocole

Le test de « binding » a été réalisé à la CEREP (Celle L'Evescault, France (86)) suivant un protocole inspiré de Angel et al. (Angel et Bidet 1991) : les canaux potassiques sont issus de cortex cérébral de rat et le composé de référence est la [ ³ H]glibenclamide à 0.1 nM. Le protocole consiste en une incubation à 22°C pendant une heure.

Résultats

De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une affinité spécifique entre les composés selon l'invention et les canaux potassiques ATP-dépendants (K ATP)-

Les résultats présentés sur le tableau (2) montrent l'affinité des composés selon l'invention à 300 nM : le ligand radiomarqué est déplacé de manière spécifique par les composés selon l'invention à des niveaux significatifs (exprimés en %).

La figure (2) montre le caractère dose-dépendant de cette affinité spécifique. Cette affinité est variable d'un composé à l'autre : par exemple, on peut mesurer une IC _5O de 14 nM pour le composé 1 contre 63 nM pour le composé 10.

A noter que les composés 1A et 1B ont été évalués à 100 nM et comparés au composé 1. Les résultats obtenus témoignent d'une affinité dépendante de l'énantiomère considéré : les composés 1A et 1B ont respectivement une affinité de 92 et 49% à 10O nM.

Exemple 8 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention

Les propriétés insulinosécretrices des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.

Principe

L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques INS-1 par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture contenant le glucose à concentration 2.8 mM. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0.01 et 10 μM. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé et la concentration induite par le glucose 2.8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère insulinosécreteur.

Protocole

Les cellules INS-1 sont cultivées pendant 72 heures dans du milieu RPMI 1640 supplémenté avec les additifs suivants : glucose (5mM) ; SVF Biowest décomplémenté (10%) ; glutamine (1%) ; Pénicilline-Streptomycine (1%) ; Pyruvate de Sodium (1%); Tampon Hepes (1OmM) ; 2-mercaptoéthanol (50μM) ; hydrochloride d'aminoguanidine (1mM) ; G418 (6 μL/10 mL de milieu). Le milieu est ensuite changé par du RPMI avec 2,8 mM glucose (mêmes additifs) pour 24 H. Après un lavage au tampon Krebs [NaCI (14OmM); KCI (3,6mM); CaCI2 (1 ,5mM); NaH2PO4 (0,5mM) ; MgSO4 (0,5mM) ; NaHCO3 (2mM) ; Hépès (10 mM) ; BSA (0.1%) ; pH 7.4], une incubation de 30 min à 37°C dans ce tampon est réalisée. Le traitement à l'aide de composés activateurs de la sécrétion d'insuline est alors effectué durant 20 min à 37°C. Suite à ce traitement, la concentration d'insuline dans le surnageant provenant de chaque puits est mesurée à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit - Crystal Chem., USA).

Résultats

De manière inattendue, les données expérimentales montrent que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline in vitro.

Les résultats présentés sur la figure (3) mettent en évidence une augmentation de la sécrétion d'insuline dans les cellules INS-1 traitées avec les composés selon l'invention : les facteurs d'induction de l'activité insulinosécrétrice sont significatifs, variables d'un composé à l'autre et dose-dépendants.

Exemple 9 : Evaluation du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention sur îlots humains

L'étude présentée dans l'exemple 8 a démontré que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline sur cellules INS-1. L'objet de l'exemple qui suit est de valider le caractère insulinosécréteur des composés sur îlots pancréatiques humains isolés.

Principe

Des îlots de Langerhans isolés sont mis en présence des composés selon l'invention. Ils sont incubés pendant une heure puis le surnageant est prélevé. L'insuline contenue dans le surnageant (qui correspond à l'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 h) est dosée. Elle est comparée à la sécrétion d'insuline basale, c'est-à-dire à la quantité d'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 heure en l'absence de composé. Plus le rapport insuline induite / insuline basale est élevé, plus le composé a un potentiel insulino-sécréteur fort.

Protocole

Cette étude a été réalisée dans le laboratoire de thérapie cellulaire du diabète dirigé par Monsieur le professeur Pattou (INSERM ERIT-M 0106, Faculté de médecine de Lille, France (59)). Les protocoles d'extraction des îlots et de mise en culture sont publiés (Riachy, Vandewalle et al. 2001). Les îlots sont mis en culture dans un milieu CMRL1066 (Gibco BRL) contenant 5.5 mmol/l de glucose. Ils sont mis en présence des composés (+0.001% DMSO). L'insuline sécrétée est mesurée après 1 heure d'incubation (dosage du surnageant après centrifugation et extraction comme décrit dans la référence) suivant une méthode de dosage radio-immunologique (kit BI-INSULIN IRMA, Sanofi Diagnostics Pasteur). Chaque condition est appliquée sur 5 préparations d'îlots indépendantes, contenant chacune 40 îlots équivalents (40 IE). Les résultats présentés sur la figure (4) correspondent à la moyenne des résultats obtenus (± écart type).

Résultats

Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont une activité insulino-sécrétrice sur îlots pancréatiques humains isolés. Les résultats présentés sur la figure (4) montrent que les îlots traités par les composés selon l'invention sécrètent davantage d'insuline que le groupe d'îlots contrôle : les îlots traités par le composé 1 à la dose de 1 μM sécrètent près de 4 fois plus d'insuline en 1 heure que les îlots non-traités. De plus, cet effet est dose- dépendant, le même composé n'ayant pas d'activité insulino-sécrétrice significative à 0.1 μM.

Exemple 10 : Evaluation in vivo du caractère insulinosécréteur des composés in vivo

L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention : l'efficacité des composés in vitro est elle prédictive d'une réelle efficacité pharmacologique in vivo ?

Principe :

Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie. Cet exemple étudie l'évolution de la glycémie et de l'insulinémie après administration orale des composés selon l'invention chez le rat : l'action insulino- sécrétrice des composés in vivo doit notamment se traduire par une chute de la glycémie après administration.

Protocole : Des rats de sexe mâle (300 - 320 g) Sprague-Dawley (CERJ - Le Genest St IsIe- France) sont utilisés pour réaliser cette expérience. Les rats sont alimentés avec un régime standard en granulés ; ils ont libre accès à la nourriture et à la boisson et sont hébergés dans des cages individuelles ventilées sous un rythme

lumière/obscurité de 12h/12h. Les animaux sont privés de nourriture 16 heures avant l'expérience.

Le composé est suspendu dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0.1% de TweenδO (Sigma P8074). Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule seul. Les animaux traités reçoivent une administration unique du composé (la suspension est administrée par gavage à raison de 10ml/kg). Chaque groupe est constitué de 11 animaux. Un 1 ^er recueil de sang est effectué par une ponction au sinus rétro-orbitaire des animaux sous anesthésie volatile à l'isoflurane : cet échantillon constitue le temps initial de l'expérience. La substance ou le véhicule sont immédiatement administrés par gavage des animaux et des prélèvements sanguins sont effectués au fil du temps. La glycémie des animaux est mesurée en temps réel à l'aide d'un glucomètre (Glucotrend2-Roche Diagnostic-France). Les insulinémies sont mesurées à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit- Crystal Chem. USA). La méthode utilisée est de type ELISA : l'insuline plasmatique est spécifiquement liée aux anticorps monoclonaux anti-insuline immobilisés sur la plaque de microtitration ; simultanément, un anticorps polyclonal de cobaye anti insuline est ajouté à la réaction. La révélation de la réaction est assurée par un anticorps couplé à la péroxydase. Ces anticorps se lient spécifiquement aux immunoglobulines de cobaye. La production de chromogène oxydée provoque une augmentation de l'absorbance de façon proportionnelle à la quantité d'insuline présente dans l'échantillon.

Résultats : Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des activateurs de la sécrétion d'insuline. De telles molécules présentent donc un intérêt majeur dans le cadre du diabète de type II et des pathologies associées.

Les résultats présentés sur les figures (5a) et (5b) montrent que les composés selon l'invention ont un effet hypoglycémiant et que cette propriété est directement liée à une stimulation de la sécrétion d'insuline in vivo : le composé 1 administré à

50 mpk induit un pic plasmatique d'insuline significatif dès 15 minutes après

l'administration qui se traduit par une diminution drastique de la glycémie (diminution de 48 % entre T=O et T=120 min).

Les résultats présentés sur la figure (5c) montrent que l'effet hypoglycémiant constaté est dose-dépendant : le composé 52 administré à 500 mpk induit une hypoglycémie significative (diminution de 19 % entre T=O et T=120 min) alors que le même composé à 50 mpk n'a aucun effet mesurable.

De manière intéressante, la comparaison des figures (5a) et (5c) montre que les composés selon l'invention régulent la glycémie avec des cinétiques et des amplitudes différentes : l'hypoglycémie induite par le composé 1 est plus rapide et plus intense que celle générée par le composé 52.

Exemple 11 : Evaluation in vivo de la régulation de l'expression de gènes par les composés selon l'invention

L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo l'augmentation de l'expression des gènes cibles de PPARα. Ces gènes (dont le niveau d'expression est régulé par PPARα) étant directement impliqués dans le métabolisme des lipides et des glucides, une telle augmentation témoignerait d'un intérêt thérapeutique majeur des composés selon l'invention, notamment dans le cadre des dyslipidémies

Principe : Le récepteur nucléaire PPARα est essentiellement exprimé dans le foie, tissu où le catabolisme des acides gras est important. Ce récepteur nucléaire module l'expression de certains gènes codant pour des protéines et enzymes fortement impliqués dans le métabolisme des lipides et glucides. La capacité des composés selon l'invention à induire l'activité transcriptionelle est évalué in vivo chez le cobaye Hartley. Le traitement de ces animaux par un agoniste PPARα doit se traduire au niveau hépatique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARα. Les gènes que nous étudions dans cette expérience sont l'ACO (acyl Co-enzymeA oxydase, une

enzyme clé dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras) et PDK-4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique). Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé testé augmente l'expression hépatique du gène étudié.

Protocole : a- Traitement des animaux

Des cobayes Dunkin Hartley (Harlan, Gannat, France) mâles âgées de 5-6 semaines au début de l'expérience sont rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les cobayes reçoivent un régime standard (Harlan, Gannat, France). Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures/12 heures à une température constante de 20 + 3°C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Les composés testés sont suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0.1% de TweenδO (Sigma P8074) et administrés par gavage intra- gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 3 jours à la dose de 200 mg/kg/jour. A l'issue de l'expérience les animaux sont anesthésiés puis euthanasiés. Les foies des animaux sont recueillis, pesés, et conservés à - 8O ⁰ C pour la réalisation des analyses ultérieures.

b- Analyse d'expression αénique par RT-PCR quantitative

L'ARN total est extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin®

96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du constructeur. Les ARN messagers sont quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit iQ SYBR Green Supermix (Biorad, Mames-la-Coquette, France) sur l'appareil suivant : MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la- Coquette, France). La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Des paires d'amorces spécifiques des gènes ACO (5'-TTGGAAACCACTGCCACATA-3' et 5'-

AGGACCAATGTCTCCCACAG-3') et PDK4 (δ'-AGAGCCTGATGGATTTGGTG-S' et δ'-TTGATTGGTGACTGGGTCAA-S') sont utilisées comme sondes. Des paires

d'amorces spécifiques du gène 18S (δ'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-S' et 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3') sont utilisées comme sondes témoin. Les niveaux d'expression relatifs sont déterminés en utilisant les courbes d'efficacité pour chaque transcrit. La quantité relative est alors calculée et normalisée par rapport au signal du 18S. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.

Résultats :

Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateur de l'expression de gènes in vivo.

Les résultats présentés sur les figures (6a) et (6b) montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour l'ACO et la PDK-4. Ces gènes (dont le niveau d'expression est régulé par PPARα) codant pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et glucides, les composés selon l'invention présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des maladies métaboliques telles que les dyslipidémies.

Exemple 12 : Evaluation in vivo des propriétés hvpolipémiantes des composés selon l'invention

Cette étude a pour objectif d'évaluer le potentiel hypolipémiant des composés selon l'invention in vivo.

Principe :

L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez le cobaye Hartley. Chez le cobaye comme chez l'homme, une alimentation enrichie

en cholestérol et en acides gras induit une augmentation des niveaux plasmatiques de lipides.

Les taux de lipides plasmatiques (cholestérol et triglycérides) sont mesurés après 14 jours de traitement. Ils sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention).

Protocole : a- Traitement des animaux

Des cobayes Dunkin Hartley (Harlan, Gannat, France) mâles âgées de 5-6 semaines au début de l'expérience ont été rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel et de leur taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les cobayes reçoivent un régime contenant 0.2% de cholestérol et 14 % de matières grasses (Research Diets Inc.-USA). Ils sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C et ont libre accès à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Les composés testés sont suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0.1% de TweenδO (Sigma P8074) et administrés quotidiennement par gavage intra-gastrique pendant 14 jours à la dose de 200 mg/kg/jour. A l'issue de l'expérience les animaux sont anesthésiés après un jeune de 16 heures et un prélèvement sanguin est effectué sur anticoagulant (EDTA). Les cobayes sont ensuite pesés puis euthanasiés. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons sont conservés à + 4 ⁰ C. Des échantillons de foie sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, et conservés à - 8O ⁰ C pour analyses ultérieures.

b- Dosage des lipides

Les concentrations plasmatiques des lipides (cholestérol total et triglycérides) sont mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.

Résultats :

Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés hypolipémiantes.

La figure (7) relate l'effet du composé 52 administré à 200 mpk pendant 14 jours chez le cobaye sur-alimenté en cholestérol. De manière innatendue, les taux de lipides plasmatiques sont significativement inférieurs pour les animaux traités avec le composé 52 par rapport aux animaux contrôles :

- Les taux de triglycérides sont inférieurs de 22% environ

- Les taux de cholestérol sont inférieurs de 45% environ

Ces résultats obtenus in vivo témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que les dyslipidémies.

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