本发明属于药物化学和有机化学领域， 具体而言， 本发明涉及结构式如下 式 所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰胺类化合物及其制备方法和其 用于制备他喷他多 (I

背景技术

他喷他多 (tapentadol)是美国强生公司研发的具有双重作用 机制的的中枢镇 痛剂， 它既是 μ型阿片类受体激动剂又是去甲肾上腺素重吸� ��抑制剂， 是迄今 为止研发的第一个同时具有上述两种药理作用 的单一分子药物。 2008年 11 月 21 日获得美国食品药品管理局批准上市， 用于中度到重度急性疼痛的治疗。 研 究表明他喷他多不依赖代谢活化， 没有活性代谢产物， 对急性、 炎性和慢性神 经病理性疼痛模型都有疗效， 其效能介于吗啡和曲马多之间， 静脉注射和口服 均能获得满意的血药浓度， 且比吗啡更不容易引起镇痛耐受和躯体依赖， 临床 应用副反应轻微， 耐受良好。 其化学名称为： （+)-(lR,2R)-3-(3-二甲氨基 -1-乙基 -2-甲基丙基) -苯酚， 结构式如 (Π ：

欧洲专利 EP693475报道了从 3-戊酮出发， 经曼尼希反应、格氏反应、 结晶 非对映异构体、 柱色谱分离对映异构体、 氯代、 消除、 脱甲基化反应制备 化合物 (ID的方法， 如反应式 1所示：

反应式 1 二甲胺盐酸盐 _H CH ₃ 1 )3-溴苯甲醚 /镁 /四氢呋喃 HO, 多聚甲醛 . H,CO.

2)分离非对映异构体和对映异构体

回流 C

1 )氯化亚砜 /回流

2)硼氢化锌 /三苯基膦

欧洲专利 EP2049464和美国专利 US2009326271报道了从 3，-苄氧基苯基乙 基酮出发， 经曼尼希反应、 手性拆分、 格氏反应、 脱水、 脱苄基同时立体选择 性氢化制备化合物 (Π)的方法， 如反应式 2所示：

反应式 2

用 L- (-) -二苯甲酰酒石酸拆分

)溴化乙基镁 /四氢呋喃 ， υ氢气 /钯碳 /2-甲基四氢呋喃

2)三甲基氯化硅 /水

欧洲专利 EP2046724报道了从 3，-甲氧基苯基乙基酮出发， 经曼尼希反应、 手性拆分、 格氏反应、 脱水反应、 立体选择性氢化、 脱甲基化反应后不经分离 直接加入盐酸制备化合物 （II) 盐酸盐的方法， 如反应式 3所示：

欧洲专利 EP2046726和美国专利 US2009312578报道了上述反应式 3中脱 水反应的改进方法， 采用三氟醋酸酐脱水或者羟基化合物酰化后再 氢化脱除的 方法， 如反应式 4所示：

已有的他喷他多合成方法中， 采用柱色谱或拆分方法， 不但成本高且收率 低， 不适合工业化大生产。 因此， 寻找一条工艺简便、 收率高、 成本低、 适于 工业化生产的路线就显得尤为迫切。 发明内容

为解决现有技术中他喷他多的制备成本高、 收率低等不足， 本发明提供了 结构式如下式 I所示的 (2R,3R:>-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰胺类化合物， 并且 采用式 I所示的化合物可经济、方便、高收率地合成� �喷他多或其药学上可接受 的盐。

本发明的一个目的是提供式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰 胺类化合物。

本发明的另一个目的是提供式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊 酰胺类化合物的制备方法。

本发明的又一个目的是提供式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊 酰胺类化合物在制备他喷他多中的用途。

本发明的还一个目的是提供上述制备过程中涉 及的中间体。

为达到上述发明目的， 本发明提供了结构式如式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代 苯基) -2-甲基正戊酰胺类化合物： 其中， R为酚羟基保护基， R可与酚羟基形成醚基或酯基； R可选自 C1-C6 直链或支链的烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 烷基硅 基、 C1-C6烷氧基甲基、 C1-C6烷酰基、 取代或未取代的芳酰基； 其中， 所述取 代基可为羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基等； 所述芳基可为苯基、 萘基 等；

^为手性助剂残基， 其定义如下：

其中， X为 0、 S或 NR ₇ ， 其中 R ₇ 为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； Y为 0或 S;

Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中在苯基、萘基或苄基上的取代基 是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；

R ₂ 、 R ₃ 各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。

在本发明优选的实施方案中， 式 I中，

R可与酚羟基形成醚基或酯基； R可选自 C1-C6直链或支链的烷基、 取代 或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 烷基硅基、 C1-C6 烷氧基甲基、 C1-C6 烷酰基、 取代或未取代的芳酰基； 其中， 所述取代基可为羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基等； 所述芳基可为苯基、 萘基等；； X为 0; Y为 0;

Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的苄基 (Bn)， 其中在苯基或苄基上的取代基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷 氧基中的取代基； R ₂ 、 R ₃ 各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。

在本发明进一歩优选的实施方案中， 式 I中，

R为苄基、 甲基、 叔丁基、 三苯基甲基、 甲氧基甲基、 三甲基硅基、 叔丁 基二甲基硅基、 乙酰基或苯甲酰基；

X为 0; Y为 0;

是苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代 基取代的苯基； 苄基；

R ₂ 、 R ₃ 各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。

在本发明更进一歩优选的实施方案中， 式 I所示的化合物为：

( 1 ) (R)-3-((2R,3R)-3-(3- -2-甲基正戊酰) )-4-苯基恶唑烷 -2-酮

( 3 ) (4R,5S)-3-((2R,3R)-3-(3-(甲氧基)苯基) -2-甲基正戊酰) -4,5-二苯基恶唑 烷 -2-酮

本发明提供了式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基：) -2-甲基正戊酰胺类化合物 的制备方法， 所述方法包括：

其中， R为酚羟基保护基， R可与酚羟基形成醚基或酯基； R可选自 C1-C6 直链或支链的烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 烷基硅 基、 C1-C6烷氧基甲基、 C1-C6烷酰基、 取代或未取代的芳酰基； 其中， 所述取 代基可为羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基等； 所述芳基可为苯基、 萘基 等

^为手性助剂残基， 其定义如下：

其中， X为 0、 S或 NR ₇ ， 其中 R ₇ 为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； Y为 0或 S;

Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中， 在苯基、 萘基或苄基上的取代 基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C 1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；

R ₂ 、 R ₃ 各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。

通式化合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生 α-甲基化反应， 然后通过常规方法后处理得到化合物 I； 所述的烃基化试剂为碘甲烷、 溴甲烷、 氯甲烷、 三氟甲磺酸甲酯、 苯磺酸甲酯、 氟磺酸甲酯中的任意一种； 所述强碱 为六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS )、 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS )、 六甲基二 硅基氨基钾 (KHMDS：)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA) , 正 丁基锂中的任意一种； 所述路易斯酸为四氯化钛、 三氯化铝、 三氯化铁、 氯化 锌、 五氟化锑中的任意一种。

制备式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基: )-2-甲基正戊酰胺类化合物的方法包 括:先将 3-(3-羟基保护的苯基:)丙烯酸 IV在羧酸活化剂的活化下与手性助剂 ^N ® 反应， 得到化合物 V； 在惰性溶剂中， 化合物 V在有机金属试剂作用下与乙基 卤化镁进行不对称 Michael加成， 然后通过常规方法后处理得到化合物 III； 化 合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生 α-甲基化反应，然后通过常 规方法后处理得到化合物 I。 路线如反应式 5所示： 反应式 5

(Hi) (I) 其中， R、 O的定义同上。

本方法包括下列歩骤：

( 1 ) 在歩骤 a中， 3-(3-羟基保护的苯基:)丙烯酸 IV在羧酸活化剂、 手性助 剂^和碱存在下在合适的有机溶剂、 合适的温度下反应生成化合物 V。

所述的羧酸活化剂是氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 碳二亚胺 如二环己基碳二亚胺 (DCC )、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任 意一种；

所述碱可为无机碱或有机碱， 并且可为选自氢化钠、 氢化钾、 烷基锂 (正丁 基锂或叔丁基锂：)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 六甲基 二硅基氨基锂 (LiHMDS )、 六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS )、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 三乙胺、 乙二胺、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种； 所述的有机溶剂包括： 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿； 醚 类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 1,4-二氧六环； 酰胺类， 如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， Ν,Ν-二乙基甲酰胺， Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 腈类， 如乙腈； 以及上述溶剂的混合 物， 其中， 优选的溶剂为四氢呋喃、 甲苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或乙腈；

反应温度通常在 -100°C〜50°C， 优选 -80°C〜30°C。

(2)在歩骤 b中， 在合适的温度下， 将化合物 V的惰性溶液缓慢加入到含 格氏试剂乙基卤化镁与有机金属试剂的混合溶 液中， 反应完全后， 按常规方法 后处理得到化合物 III。

所述的有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、 溴化亚铜、 氯化亚铜和碘化亚 铜中的任意一种。 所述的格氏试剂乙基卤化镁为乙基溴化镁、 乙基碘化镁和乙 基氯化镁中的任意一种。 格氏试剂的用量是化合物 V的 1至 10倍 （摩尔比） ， 优选为 1至 4倍。 有机金属试剂的用量是化合物 V的 0.1至 5倍 （摩尔比） ， 优选为 0.5至 2倍。上述反应的反应温度可以在一定宽度的� �围内，通常为 -50°C 至 50°C， 优选为 -40°C至 25°C。反应时间因溶剂和反应温度的不同而不� ��， 通常 优选为 2至 10小时。

所述惰性溶剂为 C1-C4卤代烃、 C6-C8芳烃、 C2-C6的醚、 C2-C6的腈， 优选 二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈。

(3 ) 在歩骤 c中， 通式化合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下 发生 α-甲基化反应， 然后通过常规方法后处理得到化合物 I； 所述的烃基化试剂 为碘甲烷、 溴甲烷、 氯甲烷、 三氟甲磺酸甲酯、 苯磺酸甲酯、 氟磺酸甲酯中的 任意一种； 所述强碱为六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS：)、 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS), 六甲基二硅基氨基钾 (KHMDS )、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙 基氨基锂 (LDA)、 正丁基锂中的任意一种； 所述的路易斯酸为四氯化钛、 三氯化 铝、 三氯化铁、 氯化锌、 五氟化锑中的任意一种。

本发明优选的实施方案如下：

本发明优选的另一实施方案如下:

本发明还提供了另外一种制备式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正 戊酰胺类化合物的方法， 所述的方法包括： 反式的戊 -2-烯酸 VI在羧酸活化剂的 活化下与手性助剂 ^N ® 反应， 得到化合物 VII； 在惰性溶剂中， 化合物 VII在有 机金属试剂作用下与 3-羟基保护的苯基卤化镁进行不对称 Michael加成， 然后 通过常规方法后处理得到化合物 VIII； 化合物 VIII脱除手性助剂 得到化合 物 IX； 化合物 IX在羧酸活化剂的活化下与手性助剂 ^Ν ®反应， 得到化合物 ΠΙ; 化合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下发生 α-甲基化反应，然后通过 常规方法后处理得到化合物 I。 路线如反应式 6所示： 反应 6

其中， R、 的定义同上; 为手性助剂残基， 其定义如下:

其中， Z为 0、 S或 NR ₈ ， 其中， R ₈ 为氢、 C1-C6支链或直链的烷基；

W为 0或 S;

R ₄ 是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中， 在苯基、 萘基或苄基上的取代 基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；

R ₅ 、 R ₆ 各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。

本方法包括下列歩骤：

( 1 ) 在歩骤 d中， 反式的戊 -2-烯酸 VI在羧酸活化剂、 手性助剂^和碱 存在下在合适的有机溶剂、 合适的温度下反应生成化合物 VII。 所述的羧酸活化剂是氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 碳二亚胺 如二环己基碳二亚胺 (DCC )、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任 意一种；

所述碱可为无机碱或有机碱， 并且可为选自氢化钠、 氢化钾、 烷基锂 (正丁 基锂或叔丁基锂：)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 六甲基 二硅基氨基锂 (LiHMDS )、 六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS )、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 三乙胺、 乙二胺、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种； 所述的有机溶剂包括： 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿； 醚 类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 1,4-二氧六环； 酰胺类， 如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二乙基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 腈类， 如乙腈； 以及上述溶剂的混合 物， 其中优选的溶剂为四氢呋喃、 甲苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或乙腈； 反应温度通常在 -100°C〜50°C， 优选 -80°C〜30°C。

(2) 在歩骤 e中， 在合适的温度下， 将化合物 VII的惰性溶液缓慢加入到 含格氏试剂 3-羟基保护的苯基^化镁与有机金属试剂的混合 溶液中， 反应完全 后， 按常规方法后处理得到产物 VIII。

所述的有机金属试剂为溴化亚铜二甲硫醚、 溴化亚铜、 氯化亚铜和碘化亚 铜中的任意一种。 所述的格氏试剂 3-羟基保护的苯基卤化镁为 3-羟基保护的苯 基溴化镁、 3-羟基保护的苯基碘化镁和 3-羟基保护的苯基氯化镁中的任意一种。 格氏试剂的用量是化合物 VII的 1至 10倍 （摩尔比） ， 优选为 1至 4倍。 有机 金属试剂的用量是化合物 VII的 0.1至 5倍 （摩尔比） ， 优选为 0.5至 2倍。 上 述反应的反应温度可以在一定宽度的范围内， 通常为 -50°C至 50°C， 优选 -40°C 至 25°C。 反应时间因溶剂和反应温度的不同而不同， 通常优选为 2至 10小时。

所述惰性溶剂为 C1-C4卤代烃、 C6-C8芳烃、 C2-C6的醚、 C2-C6的腈， 优选 二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙腈。

(3 )在歩骤 f中， 化合物 VIII在双氧水和碱金属氢氧化物存在下脱除手� � 助剂残基^ ， 所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾中的 任意一种。

(4) 在歩骤 g中， 化合物 IX在羧酸活化剂、 手性助剂^和碱存在下在 合适的有机溶剂、 合适的温度下反应生成化合物 III。 所述的羧酸活化剂是氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 碳二亚胺 如二环己基碳二亚胺 (DCC )、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任 意一种；

所述碱可为无机碱或有机碱， 并且可为选自氢化钠、 氢化钾、 烷基锂 (正丁 基锂或叔丁基锂：)、 氨基锂、 氨基钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 六甲基 二硅基氨基锂 (LiHMDS )、 六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS )、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 三乙胺、 乙二胺、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的任意一种； 所述的有机溶剂包括： 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷、 氯仿； 醚 类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚、 1,4-二氧六环； 酰胺类， 如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二乙基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 腈类， 如乙腈； 以及上述溶剂的混合 物， 其中优选的溶剂为四氢呋喃、 甲苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或乙腈；

反应温度通常在 -100°C〜50°C， 优选 -80°C〜30°C。

( 5 ) 在歩骤 c中， 通式化合物 III和烃基化试剂在强碱或路易斯酸存在下 发生 α-甲基化反应， 然后通过常规方法后处理得到化合物 I；

所述的烃基化试剂为碘甲烷、 溴甲烷、 氯甲烷、 三氟甲磺酸甲酯、 苯磺酸 甲酯、氟磺酸甲酯中的任意一种；所述的强碱 为六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS：)、 六甲基二硅基氨基锂 (LiHMDS：)、六甲基二硅基氨基钾 (KHMDS：)、 氨基锂、 氨基 钠、 氨基钾、 二异丙基氨基锂 (LDA)、 正丁基锂中的任意一种； 所述的路易斯酸 为四氯化钛、 三氯化铝、 三氯化铁、 氯化锌、 五氟化锑中的任意一种。

本发明优选的另一实施方案如下:

本发明还涉及式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基:) -2-甲基正戊酰胺类化合物 的用途， 其特征在于， 式 I所示的 (2R,3R)-3-(3-取代苯基) -2-甲基正戊酰胺类化 合物可按如下方法制备他喷他多或其药学上可 接受的盐。

( 1 ) 脱除式 I所示化合物上的手性助剂残基 O得到化合物 X； 化合物 X 在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰 胺化反应， 得到化合物 XI； 化合 物 XI在合适的还原剂和合适的溶剂中还原羰基生� ��化合物 XII， 再脱酚羟基保 护基后得到他喷他多 Π; 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶剂中， 加入适 宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者脱酚羟基保护基后， 不经分离， 直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受 的盐， 如反应式 7所示：

或者:

(2) 脱除式 I所示化合物上的手性助剂残基 ^得到化合物 X； 化合物 X 在羧酸活化剂的活化下与二甲胺或其盐进行酰 胺化反应， 得到化合物 XI； 化合 物 XI脱酚羟基保护基后得到化合物 XIII，化合物 XIII在合适的还原剂和合适的 溶剂中反应得到他喷他多 Π; 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶剂中， 加 入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐； 或者还原羰基后， 不经分离， 直 接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的 盐， 如反应式 8所示：

反应式 8:

(3 ) 当 ^R 时， 所述取代基 Rl至 R3与式 I化合物中的定义相 同， 水解式 I所示化合物手性助剂残基中的内酯， 得到化合物 XIV， 还原羰基 得到化合物 XV， 脱除酚羟基上的保护基和氨基上的取代基得到 伯胺化合物 XVI， 最后甲基化得到他喷他多； 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶剂中， 加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐 ； 或者甲基化反应后， 不经分离， 直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受 的盐， 如反应式 9所示：

反应式 9:

或者:

0

—入

(4) 当 时， 水解式 I所示化合物手性助剂残基中的内酯， 得到化合物 XVII， 还原羰基得到化合物 XVIII， 脱除酚羟基上的保护基和氨基 上的取代基得到伯胺化合物 XVI， 最后甲基化得到他喷他多； 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶剂中， 加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐 ； 或 者甲基化反应后， 不经分离， 直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受 的 盐， 如反应式 10所示：

或者:

( 5 )还原式 I所示化合物得到化合物 XIX， 化合物 XIX的羟基转化成离去 基团 LV得到化合物 XX， 化合物 XX与二甲胺或其盐反应得到化合物 XII， 再 脱除酚羟基保护基后得到他喷他多 Π; 视实际情况需要， 可将他喷他多溶于溶 剂中， 加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受的盐 ； 或者脱酚羟基保护基后， 不经分离， 直接加入适宜的酸得到他喷他多药学上可接受 的盐， 如反应式 11所 反应式 11 :

其中， LV表示离去基团， 如卤素、 甲磺酰基、 苯磺酰基、 取代的苯磺酰基 (例如对甲苯磺酰基:)等；

上述制备他喷他多或其药学上可接受的盐的方 法中， 所述的脱手性助剂残 基的条件可以是在双氧水和碱金属氢氧化物存 在下。 所述的碱金属氢氧化物为 氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种。 所述的酰胺化反应的条件可以 是： 化合物 X在羧酸活化剂作用下与二甲胺或其盐反应生� �化合物 XI。 所使用 的羧酸活化剂是氯化亚砜、 草酰氯、 特戊酰氯、 氯甲酸酯、 碳二亚胺如二环己 基碳二亚胺 (DCC )、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和碳酰二咪唑 (CDI)中的任意一种； 所述的还原条件可以是： 还原剂为四氢铝锂、 硼氢化钠 /氯化高钴、 三氟化硼乙 醚和氯化锌中的任意一种； 溶剂为乙醚、 四氢呋喃、 甲醇等； 所述的脱去酚羟 基保护基的反应， 根据保护基的不同， 按常规方法脱去。 例如： 当 R为苄基或 取代的苄基时， 可在盐酸中除去， 盐酸的浓度范围可选自 5 %〜36 % _; 或者在钯 碳， 甲酸和甲酸铵存在下脱除； 又或者在有机溶剂中， 金属催化剂存在下， 加 氢除去， 金属催化剂可选用钯碳、 雷尼镍或二氧化铂； 当 R为甲基时， 可用氢 溴酸或三溴化硼。 所述的内酯水解是在碱性条件下， 碱可选自无机碱或有机碱， 如无机碱为氢氧化锂、 氢氧化钾、 氢氧化钠等； 有机碱为甲醇钠、 乙醇钠等； 所述的脱除氨基上的取代基的方法可以为在有 机溶剂中， 金属催化剂存在下， 加氢除去， 金属催化剂可选用钯碳、 雷尼镍或二氧化铂； 所述的甲基化反应可 以在甲醛和甲酸存在下进行； 所述的化合物 XIX的羟基转化成离去基团的反应 条件， 根据离去基团的不同， 按常规方法进行。 例如： 当 LV为卤素时， 用相应 的卤代试剂如氯化亚砜， 氢溴酸等； 当 LV为磺酰基时， 可用相应的磺酰氯在碱 性条件下进行反应； 所述的化合物 XX与二甲胺或其盐的反应在碱性条件下进 行。 所述的他喷他多药学上接受的盐的酸根可以是 无机酸或有机酸， 其特征在 于无机酸是盐酸、 硝酸、 磷酸、 硫酸、 氢溴酸和氢碘酸中的一种； 有机酸是甲 酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苹果酸、 酒石酸、 氨基酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯 磺酸、 萘磺酸、 樟脑磺酸、 牛磺酸、 富马酸、 马来酸、 枸櫞酸、 琥珀酸、 胆酸 和脱氧胆酸中的一种。

本发明的优选实施方案如下：

本发明的另一优选实施方案如下:

本发明的另一优选实施方案如下:

本发明的另一优选实施方案如下:

本发明的另一优选实施方案如下:

本发明的另一优选实施方案如下:

本发明最优选的实施方案如下:

本发明另一最优选的实施方案如下:

本发明另一最优选的实施方案如下:

一最优选的实施方案如下:

本发明还提供下式 ΠΙ〜ΧΧ化合物:

其中， R为酚羟基保护基， R可与酚羟基形成醚基或酯基； R可选自 C1-C6直 链或支链的烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳基烷基、 烷基硅基、 C1-C6烷氧基甲基、 C1-C6烷酰基、 取代或未取代的芳酰基； 其中， 所述取代基 可为羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基等； 所述芳基可为苯基、 萘基等;

LV表示离去基团， 如卤素、 甲磺酰基、 苯磺酰基、 取代的苯磺酰基等； 为手性助剂残基， 其定义如下： H

其中， X为 0、 S或 NR ₇ ， 其中 R ₇ 为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； Y为 0或 S;

Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中， 在苯基、 萘基或苄基上的取代 基是 1-3个选自 C1-C6烷基、 羟基中的取代基；

R ₃ 各自独立地选 H、 C1-C6烷基、 苯基； 为手性助剂残基，

其中 Z为 0、 S或 NR ₈ ， 其中 R ₈ 为氢、 C1-C6支链或直链的烷基； W为 0 或 S;

R ₄ 是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的萘基、 取代 或未取代的苄基 (Bn：)、 C1-C6烷氧基羰基， 其中在苯基、萘基或苄基上的取代基 是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基；

R ₅ 、 R ₆ 各自独立地选自 H; C1-C6烷基； 苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基。

本发明优选的化合物， R 为苄基、 甲基、 叔丁基、 三苯基甲基、 甲氧基甲 基、 三甲基硅基、 叔丁基二甲基硅基、 乙酰基或苯甲酰基；

LV为溴、 碘、 氯、 甲磺酰基、 苯磺酰基、 取代的苯磺酰基等；

X为 0; Y为 0;

Ri是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的苄基 (Bn)， 其中， 在苯基或苄基上的取代基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6 烷氧基中的取代基；

R ₂ 、 R ₃ 各自独立地选 H、 C1-C6烷基、 苯基； w为 o; z为 o;

R ₄ 是 C1-C6烷基、 取代或未取代的苯基 (Ph)、 取代或未取代的苄基 (Bn)， 其中， 在苯基或苄基上的取代基是 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6 烷氧基中的取代基；

R ₅ 、 R ₆ 各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。

本发明进一歩优选的化合物， R为苄基或甲基；

LV为溴、 碘、 氯、 甲磺酰基、 对甲苯磺酰基等；

X为 0; Y为 0;

是苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代 基取代的苯基； 苄基；

R ₂ 、 R ₃ 各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基；

W为 0; Z为 0;

R ₄ 是苯基； 由 1-3个选自羟基、 卤素、 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基中的取代 基取代的苯基； 苄基；

R ₅ 、 R ₆ 各自独立地选自 11、 C1-C6烷基、 苯基。

本发明特别优选的化合物：

( 1 ) R)-3-((R)-3-(3- (苄氧基)苯基)正戊酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮

苯基恶唑烷 -2-酮

(3 ) R)-3-((R)-3-(3- (甲氧基)苯基)正戊酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮

苯基恶唑烷 -2-酮

(5) S)-3-((R)-3-(3- (苄氧基)苯基)正戊酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮

(4S,5R)-3-((R)-3-(3- (苄氧基)苯基)正戊酰 )-4,5-二苯基恶唑垸 -2-酮

(7) (R)-3-(3- (苄氧基)苯基)戊酸

(8) R)-3-(3- (甲氧基)苯基)戊酸

( 9 ) (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基正戊酸

(10) (2R,3 )-3-(3-(甲氧基)苯基) -2-甲基正戊酸

(11) (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊酰胺

(12) (2R,3R)-3-(3- (甲氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊酰胺

(13) (2R,3R)-3-(3-羟基苯基) -N,N,2-三甲基戊酰胺

(14) (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺

(15) 3 -((2R,3R)- 1 -氨基 -2-甲基戊基 -3-基)苯酚

(16) (2R, 3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基戊 -1-醇

(17) (2R, 3R)-3-(3- (甲氧基)苯基) -2-甲基戊 -1-醇

(18) (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基戊基甲磺酸酯

( 19 ) (2R,3R)-3 -(3 -(甲氧基)苯基) -2-甲基戊基甲磺酸酯

( 20 ) ( ² R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) - ² -甲基戊基对甲苯磺酸酉!

( 21 ) 1 - (苄氧基) -3-((2R, 3R)- 1-氯 -2-甲基戊基)苯

( 22 ) 1 - (苄氧基) -3-((2R, 3R)- 1-溴 -2-甲基戊基)苯

本发明利用手性助剂控制的不对称 Michael加成反应，通过立体选择性烷基 化引入新的手性中心， 形成的产物易结晶纯化， 所得中间体、 最终产物的光学 纯度高， 手性助剂具有易除去、 构型保持、 更易回收循环使用等特点。 本方法 具有反应活性好、 立体选择性强、 产率高、 操作简便、 所用试剂价廉易得、 手 性助剂可回收利用等忧点， 可以经济、 方便地实现工业化生产他喷他多或其药 学上可接受的盐。 具体实施方式

下面各实施例进一歩说明本发明， 但不构成对本发明的任何限制。

实施例 1 (R,E)-3-(3-(3-苄氧基)苯基)丙烯酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮

将间苄氧基肉桂酸 (9.0g,35.4mmol)溶于氯化亚砜 (25ml)中， 回流 1小时， 浓 缩除去二氯亚砜， 备用； 将 4R-苯基 -2-恶唑烷酮 (5.6g,34.4mmol)置于三颈瓶中， 氮气置换， 加入四氢呋喃（25ml)， 冷却至 -78°C， 滴加正丁基锂 (1.6M,22ml,35.4mmol), 反应 30分钟， 然后滴加上述制备的间苄氧基肉桂酰氯 的四氢呋喃溶液 (35ml)， 继续反应 30分钟， 缓慢升至 0 °C， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 用乙酸乙酯提取三次， 合并有 机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 用石油醚、 乙酸乙酯重结晶 得到白色固体 14g， 收率： 93% CDC1 ₃ ): δ 7.9(1H, d, J=15.5), 7.7(1H, d, J=15.3), 7.3-7.5(11H， m), 7.2 (2H, m), 7.0(1H, dd, J=2.3, 8.6), 5.6(1H, dd J=4.0,9.0), 5.1(2H, s), 4.8 (1H, t, J=8.9, 17.7), 4.3(1H, dd, J=3.9, 8.8)。ESI-MS: 422.2 +Na

实施例 2 (R)-3-((R)-3-(3- ( 4-苯基恶唑烷 -2-酮

将溴化亚铜二甲硫醚复合物 (7.7g,37.5mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入 四氢呋喃 (25ml)， 冷却至 -40 °C， 滴加乙基溴化镁 (2.5M,30ml,75mmol)， 搅拌反 应 10分钟， 反应液变黄； 滴加三氟化硼乙醚 (4.8ml,37.5mmol)， 继续反应 10分 钟；滴加实施例 1的产物 (10g,25mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕，升温至 -15 °C， 逐渐升温至室温继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋 喃， 加乙酸乙酯稀释反应液， 过滤除去不溶物， 分液， 水相用乙酸乙酯再提取 两次， 有机相合并， 1N氨水洗两次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到目标物 9g， 收率： 85%， d.r.=99:l。

iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(8Η, m), 7.1-7.2(3 Η, m), 6.7-6.9(3Η, m), 5.2(1Η _: dd, J=3.7,8.6), 5.1(2Η, s), 4.5(1Η, t, J=8.9,17.1), 4.2(1H, dd, J=3.5,8.6), 3.5(1H, dd, J=8.9,16.4),3.2(1H, d, J=5.6), 3.1(1H, m), 1.5-1.7(2H, m), 0.9 (3H, t, J=7.3,14.7)。 ESI-MS: 430·5(Μ+Η)。 实施例 3 (R)-3-((2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基 -2-甲基正戊酰) -4-苯基恶唑烷 -2-酮

将实施例 2的产物 (8.6g,20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 冷却至 -78°C， 加入四氢呋喃 (25ml)， 缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS)的四氢呋喃溶液 (2M,10ml,20mmol),并保持 -78°C反应 30min;加入碘甲烷 (2.5ml,40mmol)， -78°C 继续反应 30min， 缓慢升温至 -50°C， 继续反应 1小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反 应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸乙酯提取 3次， 有机相合并， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 7.5g， 收率： 85%, d.r.=99.9:0.1。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.2-7.5(11Η, m), 6.7-6.9(3Η, m), 5.1(2Η, s), 4.8(1Η, dd, J=3.5,7.5), 4.2-4.3(1Η, m), 3.9-4.0(2Η, m), 2.6(1Η, dt, J=3.7, 10.3), 1.8-2.0(1Η, m), 1.4-1.6(1Η, m), 1.2(3Η, d, J=7.2), 0.9(3H, t, J=7.4, 14.7)。 ESI-MS: 444·4(Μ+Η)。

实施例 4 (2R,3R)-3-(3- ( -2-甲基正戊酸

将实施例 3 的产物 (6.6g,15mmoi)溶于四氢呋喃 /水 (v/v=4/l)中， 在冰浴下， 依次滴加双氧水 (30%, 1.9ml,60mmol)， 氢氧化锂 (574mg,24mmol)水溶液， 慢慢升 至室温反应， 继续反应 4小时， 向反应液中滴加亚硫酸钠水溶液 (2.5M,24ml)， 搅拌 10分钟， 浓缩除去四氢呋喃， 二氯甲烷提取 3次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，回收得到 4R-苯基恶唑烷 -2-酮 2.3g。 IN盐酸调水相 pH〜 2， 二氯甲烷提 3次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 饱和食盐水洗， 无水 硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 3.8g， 收率： 91%。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6,15.3), 6.7- 6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3, 14.5)。 ESI-MS: 297·0(Μ-Η)。

实施例 5 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊酰胺 LZ

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66.εθΐ/ΖΪΟΖ OAV CD3OD): δ 7.2(1H, t, J=7.9, 15.6), 6.6-6.8 (3H, m), 2.8-2.9(2H, m), 2.7-2.8(6H, br s), 2.2-2.3(lH, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, J=7.4, 14.4)。 ESI-MS: 222.4(M+H) ₀

实施例 8 (4R,5S)-3-(((E)-3-(3- (苄氧基)苯基)丙烯酰 )-4,5-二苯基恶唑烷 -2- 酮

将 (4R,5S)-二苯基恶唑烷 -2-酮 (4.8g,20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 加入 四氢呋喃， 冷却至 -78°C， 滴加正丁基锂 (2.5M, 8ml,20mmol)， 反应 30分钟， 滴 加间苄氧基肉桂酰氯 (6.0g,22mmoi:>的四氢呋喃溶液， 继续反应 30分钟， 缓慢升 至 0°C， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸 乙酯洗 3次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠水溶液洗两次， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 8.6g， 收率： 90%。 ifiNMR (300MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.0(1H, d, J=15.5), 7.8(1H, d, J=15.6), 7.3-7.5(6H, m), 7.2-7.3(2H, m), 7.1-7.2(6H, m), 7.0-7.1(3H, m), 6.9-7.0(2H, m), 6.0 (1H, d, J=7.4), 5.8(1H, d, J=7.3), 5.1(2H, s). ESI-MS: 476·4(Μ+Η)。

实施例 9 (4R,5S)-3-((R -3-(3- (苄氧基)苯基)正戊酰 )-4,5-二苯基恶唑烷 -2-酮

将溴化亚铜二甲硫醚复合物 (5.5g,26.8mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入 四氢呋喃， 冷却至 -40°C， 滴加乙基溴化镁 (2.5M,21.5ml)， 搅拌反应 10分钟， 滴加三氟化硼乙醚 (3.4ml,26.8mmol)， 继续反应 10分钟； 滴加实施例 8的产物 (8.0g,17.9mmol)的四氢呋喃溶液， 滴加完毕， 升温至 -15°C， 逐渐升温至室温， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸乙酯稀 释反应液， 过滤除去不溶物， 乙酸乙酯再提取两次， 有机相合并， 1N氨水洗两 次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶 得到白色固体 7.6g，收率： 84%， d.r.=99:l ^MRCSOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(5Η, m), 7.2(1Η, t, J=7.9,15.7), 7.0-7.1(6H, m), 6.9-7.0(3H, m), 6.8-6.9(4H, m), 5.7(1H, d, 6Z

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2ΐΐΤ J=7.5, 14.7)。 ESI-MS: 368·4(Μ+Η)。

实施例 14 (2R,3R)-3-(3- ( 正戊酸

将实施例 13 的产物 (5.5g,15 mmol)溶于四氢呋喃 /水 (v/v=4/l)中， 冰浴冷却 下， 依次滴加 30%双氧水（1.9ml,60mmol)， 氢氧化锂 (574mg,24mmol)水溶液， 慢 慢升至室温反应， 继续反应 4 小时， 向反应液中滴加亚硫酸钠水溶液 (2.5M,24ml), 搅拌 10分钟， 浓缩除去四氢呋喃， 二氯甲烷提取 3次， 水洗， 饱 和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 回收得到 4R-苯基恶唑烷 -2-酮 2.3g。 用 1N盐酸调水相 pH〜2， 二氯甲烷提 3次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固 体 3.0g,收率： 90% CDC1 ₃ ): δ 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3H, m), 3.7(3H, s), 2.7(1H, m), 2.6(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.7), 0.8(3H, t, J=7.4,14.7 ESI-MS: 221.0(M-H)。

实施例 15 (2R,3R)-3-(3- -N,N,2-三甲基戊酰胺

将实施例 14 的产物 (2.2g,10mmoi)溶于二氯甲烷（10ml)中， 滴加草酰氯 (2.6ml,30mmol), 室温反应 lhr， 浓缩得淡黄色油状物， 溶于二氯甲烷中， 滴加 至冰浴冷却的二甲胺盐酸盐 (1.6g,20mmol)、三乙胺 (4.3ml,30mmol)的二氯甲烷溶 液中， 慢慢升至室温反应 1小时。 1N盐酸调 pH〜7， 二氯甲烷提取， 合并有机 相， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 2.3g， 收率： 92%。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.2(1H, t, J=7.9, 15.6), 6·6-6·8(3Η, m), 3.7(3H, s), 2.8-2.9(lH, m), 2.7-2.8(lH, m), 2.6(3H, s), 2.5(3H, s), 1.7-1.8(1H, m), 1.4-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, J=6.2), 0.8(3H, t, J=6.8, 14.3)。 ESI-MS: 250·4(Μ+Η)。

实施例 16 (2R,3R)-3-(3- (甲氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺

将四氢铝锂 (730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃 (10ml)中，冰水浴冷却，滴加实 施例 15 的产物 (2.2g,9.0mmol)的四氢呋喃（10ml)溶液， 反应 2 小时， 加入 10%NaOH水溶液淬灭反应， 乙酸乙酯提取 3次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得淡黄色油状物 1.9g， 收率： 90%。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3H, m), 3.7(3H, s), 2.2-2.3(2H, m), 2.2(3H, s), 2.1(3H, s), 1.8-1.9 (1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.4-1.5(1H, m), 1.0(3H, d, J=6.3), 0.8(3H, t, J=7.4,14.5)。 ESI-MS: 236·3(Μ+Η)。

实施例 17 3-((lR,2R)-3- (二甲基氨基 )-1-乙基 -2-甲基丙基)苯酚盐酸盐

将实施例 16的产物 (1.9g,8mmoi:>溶于二氯甲烷中， 冰水浴冷却， 缓慢滴加 三溴化硼 (1.9ml,20mmol)的二氯甲烷溶液，逐渐升至室温反� �� 15hr，冰水浴冷却， 慢慢滴加甲醇淬灭反应， 有机相水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩 至 2mL， 滴加浓盐酸 (670Ml,8mmol)， 浓缩， 异丙醇、 乙酸乙酯重结晶， 得到目 标物 1.8g，收率： 90%。 [a] _D =+24.3。（c=1.10,C¾OH)。 iHNMRpOOMHz, CD ₃ OD): δ 7.2(1Η, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3Η, m), 2.8-2.9(2Η, m), 2.7-2.8(6Η, br s), 2.2-2.3 (1H, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, j=7.4,14.4)。 ESI-MS: 222·4(Μ+Η)。

实施例 18 (4R,5S)-3-(((E)-3-(3- (甲氧基)苯基)丙烯酰 )-4,5-二苯基恶唑烷 -2- 酮

将 (4R,5S)-二苯基恶唑烷 -2-酮 (4.8g,20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 加入 四氢呋喃， 冷却至 -78°C， 滴加正丁基锂 (2.5M,8ml,20mmol)， 反应 30分钟， 滴 加间甲氧基肉桂酰氯 (4.3g,22mmol)的四氢呋喃溶液， 继续反应 30分钟， 缓慢升 至 0°C， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸 DoSL- '( ΐπιποε'Ρ«6·ΐ)¾¾

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18L0L0/Z10ZSL3/I3d 66.εθΐ/ΖΪΟΖ OAV 'HNMRPOOMHZ, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(8H, m), 7.1-7.2 (3H, m), 6.7-6.9(3H, m) _: 5.1(1H, dd, J=3.7,8.6), 5.0(2H, s), 4.6(1H, t, J=8.9,17.1), 4.1(1H, dd, J=3.5,8.6) _: 3.6(1H, dd, J=8.9,16.3), 3.2(1H, d, J=5.6), 3.1(1H, m), 1.5-1.7(2H, m), 0.8(3H, t _: J=7.3,14.9)o ESI-MS: 430·5(Μ+Η)。

实施例 23 (R)-3-(3- (苄氧

实施例 22的产物 (l lg,25.6 mmoi)溶于四氢呋喃 /水 (v/v=4/l)中， 冰浴， 依次 滴力 B 30%双氧水 (3.2ml,100mmol)， 氢氧化锂（1.0g,43.5mmol)水溶液， 慢慢升至 室温反应， 继续反应 4小时， 向反应液中滴加亚硫酸钠水溶液 (2.5M,40ml)， 搅 拌 10分钟， 浓缩除去四氢呋喃， 二氯甲烷提取 3次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无 水硫酸钠干燥，浓缩，回收得到 4S-苯基恶唑烷 -2-酮 3.9g。用 1N盐酸调水相 pH〜 2， 二氯甲烷提 3次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 饱和食盐水洗， 无水 硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 6.7g， 收率： 92%。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6,15.2), 6.8-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.0(1H, m), 2.6-2.7(2H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.6-1.7(1H, m), 0.8(3 H, t, J=7.3,14.7)o ESI-MS: 283.1 (M-H)。

实施例 24 (R)-3-((R)-3- )-4-苯基恶唑烷 -2-酮

将 4R-苯基 -2-恶唑烷酮 (3.5g,21.4mmol)置于三颈瓶中， 氮气置换， 加入四氢 呋喃， 冷却至 -78°C， 滴加正丁基锂（1.6M,13.8ml,22mmol)， 反应 30分钟， 滴加 (R)-3-(3- (苄氧基:)苯基:)戊酰氯 (7.1g,23.6mmoi:>的四氢呋喃溶液， 继续反应 30分 钟， 缓慢升至 0 °C， 继续反应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四 氢呋喃， 乙酸乙酯提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体 8.6g，收率： 85%。

δ 7.3-7.5 (8Η, m), 7.1-7.2(3 H, m), 6.7-6.9(3H, m), 5.2(1H, dd, J=3.7,8.6), 5.1(2H, s), 4.5(1H, t, J=8.9,17.1), 4.2(1H, dd, J=3.5,8.6), 3.5(1H, dd, J=8.9,16.4), 3.2(1H, d, J=5.6), 3.1(1H, m), 1.5-1.7(2H, m), 0.9(3H, t, J=7.3,14.7)。 ESI-MS: 430·5(Μ+Η)。 实施例 25 (R)-3-((2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基 -2-甲基正戊酰》 -4-苯基恶唑烷 -2-酮

将实施例 24的产物 (8.6g,20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 冷却至 -78°C， 加入四氢呋喃， 缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS)的四氢呋喃溶液 (2M,10ml,20mmol),并保持 -78°C反应 30min;加入碘甲烷 (2.5ml,40mmol)， -78°C 继续反应 30min， 缓慢升温至 -50°C， 继续反应 1小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反 应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸乙酯提取 3次， 有机相合并， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 7.5g， 收率： 85%, d.r.=99.9:0.1。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.2-7.5(11Η, m), 6.7-6.9(3Η, m), 5.1(2Η, s), 4.8(1Η, dd, J=3.5,7.5), 4.2-4.3(1Η, m), 3.9-4.0(2Η, m), 2.6(1Η, dt, J=3.7, 10.3), 1.8-2.0(1Η, m), 1.4-1.6(1Η, m), 1.2(3Η, d, J=7.2), 0.9(3H, t, J=7.4, 14.7)。 ESI-MS: 444·4(Μ+Η)。

实施例 26 (2R,3R)-3-(3- -N,N,2-三甲基戊酰胺

将实施例 5的产物 (3.0g,9mmol)溶于甲醇中， 加入 5%Pd-C(300mg)， 氢气置 换 3次， 室温搅拌反应 lhr， 过滤除去 Pd-C， 甲醇洗滤渣 3次， 有机相合并， 浓缩得到目标物 2.0g， 收率： 95%。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.2(1H, m), 6.7-6.8(3H, m), 2.8-2.9(lH, m), 2.7-2.8(lH, m), 2.6(3H, s), 2.5(3H, s), 1.8-1.9(1H, m), 1.4-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, J=6.2), 0.8(3H, t, J=6.8,14.1)。 ESI-MS: 236·4(Μ+Η)。

实施例 27 3-((lR,2R)-3- -1-乙基 -2-甲基丙基)苯酚盐酸盐

将四氢铝锂 (730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃 (10ml)中，冰水浴冷却，滴加实 施例 26的产物 (2g,8.5mmol)的四氢呋喃 (10ml)溶液，反应 2小时，加入 10%NaOH 水溶液淬灭反应， 乙酸乙酯提取 3次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩至 2ml， 滴加浓盐酸 (710μ1,8.5ιηιηοΐ)， 浓缩， 异丙醇 -乙酸乙酯重 结晶， 得到目标物 1.97g , 收率 90% [a] _D =+24.3° (c=1.10, C¾OH)。 iHNMRpOOMHz, CD ₃ OD): δ 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3H, m), 2.8-2.9(2H, m), 2.7-2.8(6H, br s), 2.2-2.3(lH, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, J=7.4,14.4)。 ESI-MS: 222·4(Μ+Η)。

实施例 28 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基 -N-((R)-2-羟基 -1-苯基乙基) -2-甲基戊 酰胺

将实施例 3的产物 (6.6g,15mmol)溶于四氢呋喃 /水 (v/v=4/l)中， 冰浴冷却下， 滴加氢氧化锂 (574mg,24mmol)水溶液， 慢慢升至室温反应， 继续反应 6小时， 浓缩除去四氢呋喃， 二氯甲烷提取 3次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干 燥， 浓缩， 硅胶柱层析得到目标物 5.0g， 收率： 80%。

δ 7.2-7.5(11Η, m), 6.8-6.9(3H, m), 5.6(1H, d, J=6.9), 5.1(2H, s), 4.8(1H, m), 3.4(1H _: dd, J=5.4,11-4),3.3(1H, dd, J=3.7,11.5), 2.7(1H, dt, J=3.5,11.0), 1.8-2.0(1H, m), 1.4-1.5(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.5), 0.7(3H, t, J=7.3, 14.6). ESI-MS: 418·3(Μ+Η)。

实施例 29 (R)-2-((2R,3R) 基戊基胺) -2-苯基乙醇

将实施例 28 的产物（5.0g,12mmol)溶于四氢呋喃中， 加入四氢铝锂 (2.3g,60mmol), 回流反应 8小时， 冰水浴冷却， 滴加水淬灭反应， 加入 10%氢 氧化钠水溶液， 过滤， 滤液用乙酸乙酯提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱层析分离得到目标物 4.3g， 收率： 90%。 iHNMRpOOMHz, CD ₃ C1): δ 7.3-7.5(8H, m), 7.1-7.2(3H, m), 6.8(1H, m), 6.6(2H, m) 5.0(2H, s), 3.6-3.8(3 H, m), 2.4(1H, dd, J=3.8,12.0), 2.3(1H, d, J=8.1), 2.2(1H, m), 1.9-2.0(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.4-1.5(1H, m), 1.1(3H, d, J=6.9), 0.8(3H, t, J=7.4, 14.5). ESI-MS: 404·4(Μ+Η)。

实施例 30 3-((2R,3R)-l-氨基 -2-甲基戊基 -3-基)苯酚

将实施例 29的产物 (4.0g,10mmol)溶于甲醇中， 加入 10% Pd-C(400mg)， 氢 气置换 3次， 室温搅拌反应 12小时。 过滤， 滤渣用甲醇洗 3次， 滤液浓缩， 得 到目标物 1.74g, 收率： 90% CD ₃ OD):5 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3 H, m), 2.8-2.9(2H, m), 2.2-2.3(lH, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, J=7.4,14.4)。 ESI-MS: 194·4(Μ+Η)。

实施例 31 3-((lR,2R)-3- ( 甲基丙基)苯酚盐酸盐

将实施例 30 的产物（1.7g,9mmoi>溶于甲醛水溶液中， 加入 98%甲酸 (1.6ml,45mmol), 80°C反应 2小时， 倒入冰水中， 10%氢氧化钠溶液调 pH值至 8， 二氯甲烷提取 3次， 合并有机相， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得油状物， 溶于甲醇， 冰水浴冷却， 加入 12N盐酸 (0.7ml,8.4mmoi>， 搅 拌 10分钟， 加入乙酸乙酯重结晶， 得到目标物 1.4g， 收率： 60% [a] _D =+24.3° (c=1.10, CH ₃ OH)。 ifiNMR (300MHz, CD ₃ OD): δ 7.2(1H, t, J=7.9,15.6), 6.6-6.8(3H, m), 2.8-2.9(2H, m), 2.7-2.8(6H, brs), 2.2-2.3(lH, m), 2.1-2.2(1H, m), 1.8-1.9(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.2(3H, d, J=6.7), 0.8(3H, t, J=7.4,14.4)。 ESI-MS: 222·4(Μ+Η)。

实施例 32 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基戊 -1-醇

将实施例 3 的产物（4.5g,10mmol)溶于四氢呋喃中， 加入四氢铝锂 (760mg,20mmol), 室温搅拌 3小时， 加水淬灭反应， 加入 10%氢氧化钠溶液， 过滤， 滤液用乙酸乙酯提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 浓缩， 硅胶柱层析分离得到目标物 2.6g， 收率： 90%。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6, 15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.3-3.5(2H, m), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3,14.5 ESI-MS: 285·2(Μ-Η)。 实施例 33 (2R,3R)-3-(3- -2-甲基戊基 甲磺酸酯

将实施例 32的产物 (2.6g, 9mmol)溶于二氯甲烷中， 加入三乙胺

(1.9ml, 13.5mmol), 冰水浴冷却， 慢慢滴加甲磺酰氯 (0.77ml, 10mmol)， 滴加完毕， 继续反应 1小时， 加水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷提取三次， 合并有机 相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目标化合物 3.0g， 收率： 91 %。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6, 15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.4(1H, m), 3.5 (1H, m), 3.1 (3H, s), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1 (3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3, 14.5)。 ESI-MS: 363·5(Μ-Η)。

实施例 34 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺

将实施例 33 的产物 (2.9g,8mmol)溶于二氯甲烷中， 加入三乙胺 (4.6ml, 2mmol)、 二甲胺盐酸盐 (1.3g, 16mmol)， 室温反应 8小时， 加水分液， 水相用二 氯甲烷提取 2次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶 柱层析得到目标物 2.2g，收率： 90%。 ifiNMR (300MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1Η, t, J=7.6, 15.1), 6.8(1H, d, J=8.5), 6.7(2H, m), 5.0(2H, s), 2.2-2.3(2H, m), 2.2(3H, s), 2.1 (3H, s), 1.8-1.9(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.4-1.5(1H, m), 1.0(3H, d, J=6.2), 0.8(3H, t, J=7.4, 14.7 ESI-MS: 312·3(Μ+Η)。

实施例 35 ( -3-(3-(3-苄氧基苯基)丙烯酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮

间苄氧基肉桂酸 (90g, 354mmol)溶于二氯甲烷中， 加入草酰氯 (45ml)， 室温 反应 5小时，浓缩除去溶剂及草酰氯，备用；4(R)-苯 基 -2-恶唑烷酮 (57g, 350mmol) 溶于二氯甲烷中，冷至 0 °C，加入 4-二甲胺基吡啶 (4.3g， 35mmol) ,三乙胺 (76 mL, 525mmol) , 滴加间苄氧基肉桂酰氯的二氯甲烷溶液， 继续反应 8小时， 饱和氯 化铵溶液淬灭反应， 分液， 二氯甲烷层水洗， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色固体 144g， 95%

据同实施例 1。

实施例 36 (R)-3-((R)-3- 3- (苄氧基:)苯基)正戊酰 )-4-苯基恶唑烷 -2-酮

溴化亚铜 （7g, 48.9mmol)置于三颈瓶中，氮气置换，加入四氢呋 喃，冷至 -20 °C， 滴加乙基溴化镁四氢呋喃溶液 (2.5M， 39ml,97.8mmol)， 搅拌反应 10分钟， 反应液变黄； 滴加三氟化硼乙醚 (6.2ml,48.9mmol)， 继续反应 10分钟； 滴加实施 例 35的产物 (13g, 32.6mmol)的四氢呋喃溶液， 滴加完毕， 升温至 -5 °C， 继续反 应 2小时， 饱和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 加乙酸乙酯稀释反 应液， 过滤除去不溶物， 分液， 水相用乙酸乙酯再提取两次， 有机相合并， 1N 氨水洗两次， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙 酯重结晶得目标物 12g， 收率： 85%， d.r.=98: l。 氢谱数据同实施例 2。

实施例 37 (R)-3-((2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基 -2-甲基正戊酰) )-4-苯基恶唑烷 -2-酮

实施例 36的产物 (8.58g, 20mmol)置于双颈瓶中， 氮气置换， 冷至 -20°C， 加 入四氢呋喃， 缓慢滴加六甲基二硅基氨基钠 (NaHMDS)的四氢呋喃溶液 (2M, 10ml,20mmol)，并保持 -20°C反应 30min;加入溴甲烷四氢呋喃溶液 (2.5M, 16 mL, 40 mmol), -20°C继续反应 30min， 缓慢升温至 0°C， 继续反应 1小时， 饱 和氯化铵溶液淬灭反应， 浓缩除去四氢呋喃， 乙酸乙酯提取 3次， 有机相合并， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 石油醚、 乙酸乙酯重结晶得到白色 固体 7.5g， 收率： 85%， d.r.=99.9:0.1。 氢谱数据同实施例 3。

实施例 38 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺

四氢铝锂 (730mg,20mmol)悬浮于四氢呋喃 (10ml)中， 实施例 5的产物 (3.2g, lOmmol)溶于甲苯中， 冰水浴冷却， 滴加红铝甲苯溶液 (9 mL, 30 mmol), 反应 2 小时， 加入 10%NaOH水溶液淬灭反应， 分液， 有机相饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 浓缩， 得淡黄色油状物 2.8g， 收率： 90%。 氢谱数据同实施例 6。

实施例 39 3-((lR,2R)-3- (二甲基氨基 )-1-乙基 -2-甲基丙基)苯酚盐酸盐

实施例 38的产物 (2.5g,8mmol)中加入 20mL水， 20mL浓盐酸， 80°C反应 17小时， 浓缩， 异丙醇、 异丙醚重结晶， 得到目标物 1.9g， 收率： 90%。 氢谱 数据同实施例 7。

实施例 40 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -2-甲基戊基对甲苯磺酸酯

实施例 32的产物 (2.6g, 9mmol)溶于二氯甲烷中， 加入三乙胺 (1.9ml _: 13.5mmol), 冰水浴冷却， 慢慢滴加对甲苯磺酰氯 1.9g,10mmoi>， 滴加完毕， 继 续反应 1小时， 加水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目标化合物 3.0g， 收率： 91%。

iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.7 (4Η, m), 7.5-7.4(5H, m), 7.4-7.3 (4H, m), 7.2 (1H _: t, J=7.6,15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.4(1H, m), 3.5 (1H, m), 3.1(3H, s), 2.8(1H _: m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.8), 0.9(3H, t,

J=7.3,14.5 ESI-MS: 337·5(Μ-Η)。

实施例 41 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺

实施例 40的产物 (3.7g,8mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺 (4.6ml, 20mmol) 二甲胺盐酸盐 (1.3g,16mmol)， 室温反应 8小时， 加水分液， 水相用二氯甲烷提 取 2次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶柱层析得 到目标物 2.2g， 收率： 90%。

实施例 42 1- (苄氧基) -3-((2R, 3R)-1-氯 -2-甲基戊基:)苯

实施例 32 的产物 (2.6g, 9mmol)溶于二氯甲烷中， 冰水浴冷却， 加入 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 （2滴）， 滴加氯化亚砜 (0.64mL,10mmol)， 滴加完毕， 回流反应 6 小时， 加水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷提取三次， 合并有机相， 饱和食 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目标化合物 2.4g， 收率： 90%。 iHNMRpOOMHz, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1H, t, J=7.6, 15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.4(1H, m), 3.3(1H, m), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1 (3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3,14.5)。 ESI-MS:301.2(M-H)。

实施例 43 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺

实施例 42的产物 (2.4g, 8mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (2.7g, 20mmol), 二甲胺盐酸盐 (0.7g,8mmol), 室温反应 12小时， 倒入水中， 水相用二 氯甲烷提取 2次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶 柱层析得到目标物 2.2g， 收率： 90%。

实施例 44 1- (苄氧基) -3-((2R, 3R)-1-溴 -2-甲基戊基)苯

实施例 32的产物 (2.6g, 9mmol)溶于二氯甲烷中， 冰水浴冷却， 加入 48%氢 溴酸 (0.54mL,10mmol)， 滴加完毕， 室温反应 16 小时， 加水， 分液， 水相用二 氯甲烷提取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得目 标化合物 2.7g，收率： 87%。！HNMRPOOMHZ, CDC1 ₃ ): δ 7.3-7.5(5H, m), 7.2(1Η, t, J=7.6, 15.3), 6.7-6.9(3H, m), 5.0(2H, s), 3.4(1H, m), 3.2(1H, m), 2.8(1H, m), 2.7(1H, m), 1.7-1.8(1H, m), 1.5-1.6(1H, m), 1.1(3H, d, 6.8), 0.9(3H, t, J=7.3, 14.5)。 ESI-MS:346.2(M-H)。

实施例 45 (2R,3R)-3-(3- (苄氧基)苯基) -N,N,2-三甲基戊 -1-胺

实施例 44的产物 (2.7g, 8mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (2.7g, 20mmol), 二甲胺盐酸盐 (0.7g,8mmol), 室温反应 12小时， 倒入水中， 水相用二 氯甲垸提取 2次， 合并有机相， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 硅胶 柱层析得到目标物 2.1g， 收率： 89%。