DERIVES DE N-(PHENETHYL)BENZAMIDE SUBSTITUES, PREPARATION ET UTILISATIONS

La présente invention concerne des dérivés du type N- (phénéthyl)benzamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.

Les inventeurs ont mis en évidence, de manière surprenante, que les composés selon l'invention possèdent des propriétés activatrices de PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), notamment PPARα et/ou PPARδ. De plus, des composés selon l'invention présentent des propriétés insulinosécrétrices : les composés selon l'invention peuvent donc agir par au moins deux voies complémentaires et indépendantes pour soigner les pathologies liées à des désordres lipidiques et/ou glucidiques.

Les molécules décrites dans l'invention sont d'un intérêt particulier pour traiter les complications associées au syndrome métabolique, l'insulino-résistance, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque global pour les maladies cardiovasculaires. Les composés selon l'invention sont utilisables notamment pour le traitement des pathologies inflammatoires et/ou de l'athérosclérose. Préférentiellement, les composés selon l'invention sont utilisables pour le traitement du diabète de type 2 et/ou des dyslipidémies.

Selon l'International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et deviennent de plus en plus fréquentes dans les pays en voie de développement. Ces maladies sont notamment les pathologies cardiaques et vasculaires, l'hypertension, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde et l'ischémie cérébrale (Muscat G and Dressel U, 2005).

L'athérosclérose est une pathologie caractérisée par une dérégulation du métabolisme du glucose et des lipides, par un stress oxydatif et par l'inflammation.

Le diabète, l'obésité et les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol LDL et de triglycérides élevés, cholestérol HDL faible, etc.) font partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés qui prédisposent un individu à développer une pathologie cardiovasculaire (Mensah M, 2004). Ces facteurs de risque s'additionnent aux facteurs de risque liés au mode de vie tels que le tabagisme, l'inactivité physique et les régimes alimentaires déséquilibrés. Un effet synergique existe entre ces différents facteurs : la présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire et il convient alors de parler de risque global (« global risk ») pour les maladies cardiovasculaires. La prévalence des dyslipidémies atteignait 43.6% en 2004 dans les principaux pays développés. La prévalence du diabète, actuellement en nette augmentation, est en passe de devenir de plus en plus significative dans l'épidémiologie des maladies cardiovasculaires : elle est en effet estimée à 7,6% pour 2010 (Fox-Tucker J, 2005).

Ces données justifient donc l'adoption de mesures énergiques pour réduire significativement la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et la nécessité de trouver des traitements efficaces, complémentaires d'une modification de l'hygiène de vie, agissant sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires et sur leurs conséquences devient une urgence mondiale.

Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent à associer plusieurs médicaments afin de réduire individuellement les différents facteurs de risque. Néanmoins, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves : par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines augmente le risque de myopathie (Denke M, 2003).

II existe donc aujourd'hui un réel besoin de médicaments dont le mécanisme d'action « multimodal » présente des avantages en terme de compliance, de tolérance, de pharmacocinétique et de pharmacodynamie, liés à

l'administration d'un seul principe actif. De tels produits permettraient de diminuer le risque de maladie cardiovasculaire et de traiter chaque dysfonctionnement et/ou ses conséquences pris indépendamment (dyslipidémies, diabète, etc.).

De manière inattendue, les inventeurs ont découvert une famille de molécules originales ayant un mécanisme d'action « multimodal ». Les composés selon l'invention ont notamment montré qu'ils avaient un effet sur au moins deux types de récepteurs impliqués dans des processus de régulation majeurs :

- Les récepteurs nucléaires PPAR, impliqués dans de nombreux processus biologiques : régulation des lipides et des glucides, inflammation, etc.;

Les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules β- pancréatiques, impliqués dans la régulation de la sécrétion d'insuline.

Les composés selon l'invention agissent donc par au moins deux voies complémentaires et indépendantes pour soigner les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques.

Les molécules décrites dans l'invention, par leurs propriétés insulinosécrétrices et agonistes de PPAR, sont d'un intérêt particulier pour le traitement du diabète de type 2, cette pathologie étant traitée actuellement soit par des molécules insulinosécrétrices (ex : sulphonylurées), soit par des molécules agonistes de PPAR (ex: thiazolidinediones), soit par par une combinaison de telles molécules (Gin H and Rigalleau V, 2002).

De plus, les molécules décrites dans l'invention, notamment par leurs propriétés activatrices de PPARα et/ou de PPARδ, sont particulièrement intéressantes pour le traitement de l'athérosclérose, des dyslipidémies, de l'obésité et de l'inflammation vasculaire.

Plus généralement, en agissant de manière simultanée sur plusieurs processus de régulation, les composés selon l'invention représentent un moyen thérapeutique avantageux pour traiter, en plus du diabète et des dyslipidémies, les complications associées au syndrome métabolique (dont les caractéristiques sont l'obésité, en particulier l'obésité abdominale, une concentration anormale de

lipides sanguins (taux élevé de triglycérides et/ou faible taux de cholestérol HDL (dyslipidémie)), une glycémie élevée et/ou une résistance à l'insuline, de l'hypertension), l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc. Enfin, les composés selon l'invention représentent un outil thérapeutique avantageux pour traiter plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, hyperglycémie, etc.). Ils permettent la diminution du risque global pour les maladies cardiovasculaires.

Les PPARs (α, γ et δ) sont connus comme étant impliqués dans les pathologies du métabolisme lipidique et/ou glucidique (Kota BP et ai, 2005) : des ligands de ces récepteurs sont donc commercialisés pour traiter de telles pathologies (Lefebvre P et al., 2006) et de nombreux modulateurs de PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement avancé pour le traitement de telles pathologies. Un modulateur de PPAR ayant des effets bénéfiques sur la résistance à l'insuline, l'obésité, les dyslipidémies, l'hypertension et/ou l'inflammation pourrait être utilisé dans le traitement du syndrome métabolique (ou syndrome X) (Liu Y and Miller A, 2005). La famille des PPAR comprend trois membres distincts, désignés α, γ et δ

(encore appelé β), chacun codé par un gène différent. Ces récepteurs font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcription qui sont activés par la liaison de certains acides gras et/ou de leurs métabolites lipidiques. Les PPARs activés forment des hétérodimères avec les récepteurs de l'acide rétinoïque 9-cis (RXR ou Retinoid X Receptor) et se fixent sur des éléments de réponse spécifiques (PPRE ou Peroxisome Proliferator Response Elément) au niveau du promoteur de leurs gènes cibles, permettant ainsi le contrôle de la transcription de gènes cibles.

PPARα contrôle le métabolisme lipidique (hépatique et du muscle squelettique), influence le métabolisme intracellulaire des lipides par un contrôle direct de la transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans l'homéostasie lipidique, exerce des effets anti-inflammatoires et anti-prolifératifs, et prévient les effets pro-athérogéniques de l'accumulation du cholestérol dans les

macrophages en stimulant l'efflux du cholestérol (appelé aussi transport inverse du cholestérol) (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Les fibrates (fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), par l'intermédiaire de PPARα, sont ainsi utilisés en clinique dans le traitement de certaines dyslipidémies en baissant les triglycérides et en augmentant les taux de HDL (High Density Lipoprotein).

PPARγ est un régulateur-clé de l'adipogenèse. De plus, il est impliqué dans le métabolisme lipidique des adipocytes matures, dans l'homéostasie du glucose, notamment dans la résistance à l'insuline, dans l'inflammation, dans l'accumulation de cholestérol au niveau des macrophages et dans la prolifération cellulaire (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPARγ joue par conséquent un rôle dans la pathogenèse de l'obésité, de l'insulino-résistance et du diabète. Les thiazolidinediones (Rosiglitazone, Troglitazone, etc.) sont des ligands du récepteur PPARγ utilisés dans le traitement du diabète de type 2. L'intérêt pharmacologique des agonistes PPARδ dans le traitement des pathologies cardiovasculaires et métaboliques et de leurs facteurs de risque a été clairement mis en évidence (Muscat G and Dressel U, 2005). PPARδ est impliqué dans le contrôle du métabolisme lipidique et glucidique, dans la balance énergétique, dans la neurodégénération, dans l'obésité, dans la formation des cellules spumeuses et dans l'inflammation (Gross B et al., 2005) : ce récepteur constitue donc une cible attractive pour le développement de drogues utilisables dans le traitement des dyslipidémies, de l'athérosclérose, de l'obésité, de la résistance à l'insuline, de l'inflammation vasculaire (Gross B et al., 2005) et du diabète de type 2 (Luquet S et al., 2005). Il existe des ligands de PPARδ (L- 165041 , GW501516 actuellement en développement clinique) mais aucun ligand PPARδ n'est actuellement utilisé comme médicament.

Au-delà du rôle direct joué par les ligands de PPAR sur la régulation du métabolisme des lipides et des glucides, ces molécules ont un spectre d'action pléiotropique dû à la grande diversité des gènes cibles des PPARs. Ces multiples propriétés font des PPARs des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de maladies comme l'athérosclérose, l'ischémie cérébrale, l'hypertension, les maladies liées à une néo-vascularisation (rétinopathies diabétiques, etc.), les

maladies inflammatoires et auto-immunes (maladie de Crohn, psoriasis, sclérose en plaques, asthme, etc), les maladies néoplasiques (carcinogenèse, etc.), les maladies neurodégénératives, les complications associées au syndrome métabolique, l'insulino-résistance, le diabète, les dyslipidémies, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque global.

Les inventeurs ont également montré que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline, propriété qui permet de réguler la glycémie et qui est utilisée dans le cadre de pathologies majeures telles que le diabète de type 2.

Principalement deux familles de médicaments insulinosécréteurs sont actuellement commercialisées : les sulphonylurées et les méglitinides (appelés aussi glinides) (McCormick M and Quinn L, 2002). Les principales cibles des molécules insulinosécrétrices sont les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules β-pancréatiques, qui jouent un rôle important dans le contrôle du potentiel membranaire de ces cellules (Proks P et al., 2002). La fermeture de ce canal induite par le glucose et/ou un agent insulinosécréteur (via des récepteurs membranaires, par exemple les « SulphonylUrea Receptors » ou SUR) induit une dépolarisation de la membrane plasmique qui provoque l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. L'influx d'ions calciques (Ca ⁺⁺ ) engendré par ce phénomène provoque la sécrétion d'insuline. De nombreuses sulphonylurées sont ou ont été commercialisées : par exemple le tolbutamide, le glibenclamide, le glipizide, le gliclazide, le glimepiride, etc. Les méglitinides sont une classe de médicaments récente représentée par le répaglinide, le natéglinide et le mitiglinide.

Parmi les composés insulinosécréteurs, le répaglinide (décrit dans WO93/00337) est un dérivé de type acide benzoïque. De nombreuses molécules contenant une fonction acide benzoïque ont été décrites dans la littérature durant les 25 dernières années, suite à la découverte du méglitinide (HB699) par modification chimique du glibenclamide (Rufer C and Losert W, 1979).

Glibenclamide

Méglitinide

Répaglinide

II a notamment été montré que les analogues du méglitinide dans lesquels la fonction acide benzoïque est remplacée par d'autres fonctions (phénol, aniline, chlorophényl, etc.) n'avaient plus de caractère insulinosécréteur (Brown G and Foubister A, 1984). De même, lors des travaux ayant mené à la découverte du répaglinide (Grell W et al., 1998), de nombreux composés ont été synthétisés et évalués : il a été démontré que le remplacement de la fonction acide par un groupe isostère tel que tétrazolyle inhibe l'activité, rappelant ainsi le rôle essentiel de la fonction acide benzoïque.

Les composés selon l'invention, par leurs propriétés agonistes de PPAR et insulinosécrétrices, représentent un outil thérapeutique avantageux pour l'amélioration des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, notamment les dyslipidémies et/ou le diabète de type 2, ainsi que pour la diminution du risque cardiovasculaire global. En particulier, les propriétés activatrices de PPARα et/ou de PPARδ des composés selon l'invention en font des cibles d'intérêt pour le traitement de l'athérosclérose, des dyslipidémies, du diabète de type 2, de l'obésité et de l'inflammation vasculaire.

La présente invention a pour objet des dérivés de N-(phénéthyl)benzamide poly-substitués de formule générale (I) :

Formule (I)

Dans laquelle : G représente - Un radical -0R _d) -SR _d ; ou

- Un radical -SOR _d ou -SO ₂ Rd;

R _d représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec X1 ;

R1 , R2, R3 et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle;

R1 et R4 pouvant chacun, indépendamment, être liés au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents;

Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en fonction sulfoxyde ou sulfone), un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone) ou un groupe aminé de type NR ; R représentant un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

E représente :

- Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CRsRβ-W; ou

- Une chaîne répondant à la formule -(CH2) _m -Y1-Z-Y2-(CH ₂ )n-CR ₅ R ₆ -W; dans lesquelles :

R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio;

R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou

R5 pouvant former un cycle avec R6, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote (formant ainsi un radical de type NR, R représentant un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle); Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; si Z représente une liaison covalente alors Y1 et/ou Y2 représente une liaison covalente ;

W représente :

- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOR _a , -COSR ₃ , -CONR ₃ Rb, -CSNR _a R _b ; ou

- un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO ₂ Rc), hydrazide (-CONHNR ₃ Rb) ou tétrazolyle;

R ₃ et R _b identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; ou R ₃ et R _b pouvant former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote; R ₀ , substitué ou non, représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;

X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO ₂ ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy, alkylthio, -NR ₃ R ₀ , -NR _a COR _b , -NR _a COOR _c , -NR _a CONR _b R _c , -NR _a CSR _b , -NR ₃ COSR _C , -NRaCSORc, -NR _a CSSR _c , -NR _a CSNR _b Rc, -SOR ₀ , -SO ₂ R ₀ , -COR ₉ ,

-SO ₂ NR ₃ Rb, -CONR ₃ Rb ou un hétérocycle;

R ₃ , R _b et R ₀ étant tels que définis précédemment; ou

R _a , Rb et/ou R ₀ pouvant former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote ;

X1 et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement ;

avec au moins un des groupements choisis parmi R1 , R2, R3, R4, X1 , X2, X3 et X4 représentant un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle,

les stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques, les isomères géométriques, les tautomères, les sels, les hydrates, les solvates, les formes solides, les prodrogues et les mélanges.

Dans le cadre de la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle ou cyclohexyle.

Le terme « alkényle » désigne un radical hydrocarboné insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 2- pentényle, 3-méthyl-3-butényle, éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2- butynyle, 1-pentynyle ou 2-pentynyle.

Le terme « alkyloxy » fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène (liaison éther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy, iso-butoxy, tertio-butoxy, sec-butoxy ou hexyloxy.

Le terme « alkylthio » fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, iso-butylthio, tertio-butylthio, sec-butylthio ou hexylthio.

Le terme « aryle » désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. Le radical aryle sera

préférentieilement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio ou une fonction nitro. De préférence, les radicaux aryles selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1-naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3- ou 4- biphényle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényles, substitués ou non, sont tout particulièrement préférés.

Le terme « aralkyle » désigne un radical du type alkyle substitué par un groupement aryle, substitué ou non. Les groupes benzyles et phénéthyles éventuellement substitués sont tout particulièrement préférés.

Le terme « hétérocycle » désigne un radical mono- ou poly-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être substitués avantageusement par au moins un groupement alkyle, alkényle, aryle, alkyloxy, alkylthio tels que définis précédemment ou un atome d'halogène. Les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, pyrrolidine, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazolyle, indolyle, benzofuranyle, morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 2-oxo-pypéridin-1-yle, 2- oxo-pyrrolidin-1-yle, cyclohexaméthylèneimino et tétrazolyle sont particulièrement préférés.

Par le terme « cycle », on entend plus particulièrement un cycle hydrocarboné, présentant éventuellement au moins un hétéroatome (notamment un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène), saturé, insaturé ou aromatique. Les cycles incluent notamment les groupes aryles ou hétérocycles, tels que définis ci- dessus.

Les radicaux ainsi définis peuvent être substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, ou une fonction nitro. Ainsi, le radical alkyle peut être un radical perhalogénoalkyle, en particulier perfluoroalkyle, tel que notamment -CF ₃ .

L'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, brome, iode ou fluor.

Tels que définis ci-dessus, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10. Plus spécifiquement, ils peuvent être indépendamment 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

Selon un aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché.

Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché.

De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché et un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -

CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché. Ces composés sont représentés par la formule générale (II) :

Formule (II)

Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II), dans laquelle G représente un radical -OR _d ou -SRd, Rd représentant un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle.

Le radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou l'hétérocycle comporte préférentiellement 1 à 10 atomes de carbone.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II), dans laquelle R1 , R2, R3 et/ou R4 représentent un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle, comportant préférentiellement 1 à 6 atomes de carbone. Encore plus préférentiellement, R1 ,

R2, R3 et/ou R4 représentent un radical alkyle.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II), dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre. Encore plus préférentiellement, Y représente un atome d'oxygène.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II), dans laquelle E représente une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CR ₅ R ₆ -W, dans laquelle : R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, alkyloxy ou alkylthio; ou R5 pouvant former un cycle avec R6, W représente :

- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOR _a , -COSR ₃ , -CONR ₃ Rb, -CSNR _a R _b ; ou

- un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO ₂ Rc), hydrazide (-CONHNR ₃ Rb) ou tétrazolyle;

R ₃ , R _b et R _c étant tels que définis ci-avant.

Préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), ont un groupement E représentant une chaîne répondant à la formule -(CH ₂ )n-CR ₅ R ₆ -W, avec n, R5, R6 et W tels que définis ci-avant.

Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), ont le groupement E représentant une chaîne répondant à la formule -CR ₅ R ₆ -W avec R ₅ , R ₆ et W tels que définis ci-avant (dans ce cas, m et n sont égaux à 0 et le motif Y1 -Z- Y2 représente une liaison covalente).

Préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), ont un groupement W représentant un radical carboxyle (-COOH), alkoxycarbonyle (-COOR ₃ ), hydrazide (-CONHNR ₃ Rb) ou acylsulfonamide (-CONHSO ₂ Rc), Ra, Rb et R _c étant tels que définis ci-avant. Encore plus préférentiellement, W représente un radical carboxyle (-COOH) ou alkoxycarbonyle (-COOR ₃ ), R ₃ étant tel que défini ci-avant.

Préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II), présentent des radicaux R5 et /ou R6 représentant un radical alkyle, préférentiellement un méthyle.

Selon un aspect préféré, les composés de formule générale (II) présentent un groupement X1 en position para (par rapport au motif radical G) du radical phényle auquel il est attaché.

De manière encore plus préférentielle, l'invention concerne les composés de formule générale (I) présentant :

Un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CONH-) du radical phényle auquel il est attaché ; et Un groupement X1 en position para (par rapport au motif radical G) du radical phényle auquel il est attaché ; et

Un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché ; et

Un groupement E représentant une chaîne répondant à la formule -CR ₅ R ₆ - W avec R ₅ , R ₆ et W tels que définis ci-avant (et où m et n sont égaux à O et le motif Y1-Z-Y2 représente une liaison covalente).

Ces composés sont représentés par la formule générale (III) :

Formule (III)

Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y et W sont tels que définis ci-dessus.

Préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), présentent un groupement Y-E du type -OC(CHa) ₂ COOH.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X1 représente un halogène, préférentiellement le chlore, ou un radical -COR _a , alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle substitué ou non, R _a étant tel que défini ci-avant.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X2, X3 et/ou X4 représentent un atome d'hydrogène. Préférentiellement, X3 et X4 représentent un atome d'hydrogène.

Un objet particulièrement préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle R1 représente un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène.

Encore plus préférentiellement, les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), ont des groupements R1 et X1 représentant indépendamment un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X1 forme un cycle avec X2 et/ou X3 forme un cycle avec X4. Préférentiellement, le cycle résultant forme avec le noyau phényle adjacent un radical de type naphtyle, 1 ,2,3,4- tetrahydronaphtyle, indènyle ou indanyle. Le cycle formé par X1 et X2 et/ou X3 et X4 peut être substitué, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio ou une fonction nitro.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle X1 forme un cycle avec G. Préférentiellement, le cycle résultant forme avec le noyau phényle adjacent un radical de type 2H-chromène, 3,4-dihydro-2H-chromène, 2/-/-thiochromène, 3,4- dihydro-2H-thiochromène, benzofurane, 2,3-dihydrobenzofurane, benzothiophène, 2,3-dihydrobenzothiophène, benzoxazole ou benzothiazole. Le cycle formé par X1 et G peut être substitué, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, thiol ou une fonction nitro.

Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle R5 forme avec R6 (et le carbone auquel ils sont rattachés) un cycle de type cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.

De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie :

G représente un radical -OR _d ou -SR _d , le radical R _d étant préférentiellement choisi parmi les radicaux méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, cyclohexyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou

E représente une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un groupement -CR ₅ R ₆ -W,

- W représentant un radical carboxyle (-COOH), alkoxycarbonyle (-COOR _a ), hydrazide (-CONHNR ₃ Rb) ou acylsulfonamide (-CONHSO ₂ Rc),

R ₃ , Rb et R ₀ étant tels que définis ci-avant; et/ou

R1, R2, R3, R4 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou

R5 est choisi parmi les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou

Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou

X1 , X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, vinyle, allyle, homoallyle, propargyle, phényle, benzyle, phénéthyle, méthoxy, trifluorométhoxy, thiométhoxy, nitro, méthylamino, diméthylamino, cyano, formyle, acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle

Avec au moins un des groupements choisis parmi R1 , R2, R3, R4, X1 , X2, X3 et X4 représentant un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle.

Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci-dessous :

Composé 1 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 2 : Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; Composé 3 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2- méthylpropyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;

Composé 4 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;

Composé 5 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque ;

Composé 6 : Acide 2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque ;

Composé 7 : Acide 2-[4-[1-((3-isobutoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy] -

2-méthyipropanoïque ; Composé 8 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)hexan-2-yl]phénoxy]-2 - méthylpropanoïque ;

Composé 9 : Acide 2-[4-[2-(2-(phénylthio)-5- trifluorométhylberizamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropano ïque ;

Composé 10 : Acide 2-[4-[1-((2-méthoxy-1-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque ;

Composé 11 : Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 12 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]-3-méthyl - phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 13 : Acide 2-[4-[3-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)butan-2-yl]phénoxy]-

2-méthylpropanoïque ;

Composé 14 : Acide 2-[4-[1-(5-fert-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2 - méthylpropanoïque ;

Composé 15 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)pr opan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;

Composé 16 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 17 : Acide 2-[4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 18 : Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; Composé 19 : Acide 2-[4-[2-(5-butyl-2~méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 20 : Acide 2-[4-[1-(3-chloro-4-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]-

2-méthylpropanoïque ;

Composé 21 : Acide 2-[4-[1-(4-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque ;

Composé 22 : Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 23 : Acide 2-[4-[1-((3,7-diméthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 24 : N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pr opan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;

Composé 25 : N-[pipéridin-1-yl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pr opan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;

Composé 26 : Acide 2-[4-[2-(2,5-diméthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 27 : Acide 2-[4-[2-(5-tertiobutyl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque ;

Composé 28 : Acide 2-[4-[2-(5-butyryl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; Composé 29 : Acide 2-[4-[2-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 30 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pr opan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;

Composé 31 : N-[benzylsulfonyl]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pro pan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;

Composé 32 : N-[diméthylamino]-2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pro pan-

2-yl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;

Composé 33 : Acide 2-[3-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-ylJphénoxy]-

2-méthylpropanoïque ;

Composé 34 : Acide 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; Composé 35 : Acide 2-[4-[1-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;

Composé 36 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]propanoïque ;

Composé 37 : Acide 2-[4-[1-(5-(2,4-difluorophényl)-2-méthoxybenzamido)propan- 2-yl]phénoxy]propanoïque ;

Composé 38 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]-

3-méthylbutanoïque ;

Composé 39 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]pentanoïque ; Composé 40 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]-

2-phényléthanoïque ;

Composé 41 : Acide 5-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]-

2,2-diméthylpentanoïque ;

Composé 42 : Acide 2-[4-[2-(5-(2,4-difluorophényl)-2- méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;

Composé 43 : Acide 2-[4-[2-(5-(pyrrol-1-yl)-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy ]-

2-méthylpropanoïque.

Selon la présente invention, les composés encore plus préférés sont : Composé 1 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 16 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 22 : Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 27 : Acide 2-[4-[2-(5-tertiobutyl-2-méthoxybenzamido)ρropyl]phénoxy] -2- méthylpropanoïque ;

Composé 28 : Acide 2-[4-[2-(5-butyryl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 29 : Acide 2-[4-[2-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; Composé 34 : Acide 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;

Composé 42 : Acide 2-[4-[2-(5-(2,4-difluorophényl)-2- méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Composé 43 : Acide 2-[4-[2-(5-(pyrrol-1-yl)-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy ]- 2-méthylpropanoïque.

Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut les stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques et les isomères géométriques, les tautomères, les sels, les hydrates, les solvates, les formes solides, les prodrogues des composés selon l'invention ainsi que leurs mélanges. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il pourra être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme du métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention.

La présente invention concerne également les sels « pharmaceutiquement acceptables » des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le composé déjà purifié.

Plus particulièrement, le groupement E tel que décrit précédemment peut avoir un caractère acide. Les sels correspondants sont choisis parmi les sels métaux (par exemple, aluminium, zinc, chrome), les sels alcalins (lithium, sodium,

potassium) ou alcalino-terreux (calcium, magnésium). Il peut s'agir par exemple de sels organiques tels que des dérivés ammonium et aminés non toxiques : ammonium, ammonium quaternaire (tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, etc.), alkylamines (méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, triéthylamine, éthylamine, etc.), hydroxyalkylamines (2-hydroxyéthylamine, bis-(2- hydroxyéthyl)amine, tri-(2-hydroxyéthyl)amine, etc.), cycloalkylamines (bicyclohexylamine, glucamine, etc.), pyridines et analogues (collidine, quinine, quinoline, etc.), de sels d'acides aminés à caractère basique (lysine, arginine, etc.).

Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono- et poly-cristallines.

Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol.

La présente invention inclut également les prodrogues des composés selon l'invention qui, après administration chez un sujet, se transforment en composés tels que décrits dans l'invention ou en leurs métabolites qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés selon l'invention.

Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement identiques mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'azote, l'oxygène, le soufre tels que ² H, ³ H, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁸ O, ¹⁷ O, ³⁵ S respectivement. Les isotopes radioactifs ³ H et ¹⁴ C sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que ² H) sont particulièrement

préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques.

La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci- avant, à titre de médicaments.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement du diabète de type 2, des dyslipidémies, de l'insulino-résistance, des pathologies associées au syndrome métabolique, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, etc. Les pathologies inflammatoires désignent de manière particulière l'asthme. Il s'agit préférentiellement d'une composition pharmaceutique pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, diabète de type 2, obésité etc.) en permettant la diminution du risque global. La composition pharmaceutique selon l'invention est utilisable préférentiellement pour le traitement du diabète de type 2 et/ou des dyslipidémies.

Un autre objet de l'invention concerne une composition nutritionnelle comprenant au moins un composé tel que décrit ci-dessus.

Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de diverses pathologies, notamment liées à des troubles du métabolisme parmi lesquelles on peut citer les dyslipidémies, le diabète de type 2, l'insulino-résistance, les pathologies associées au syndrome métabolique, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc. Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de

compositions pharmaceutiques destinées à traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou des glucides et destinées à diminuer ainsi le risque global.

A titre d'exemple (et de manière non limitative), les molécules selon l'invention pourront de manière avantageuse être administrées en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en développement, tels que :

- des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARγ (thiazolidinediones telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARα/PPARγ (tésaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (sitagliptin, vildagliptin), les agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide), etc.

- l'insuline

- des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fénofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxylméthylglutaryl Coenzyme A réductase (les statines telles que atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ézétimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'Acyl- CoA:Cholesterol O-Acyl Transferase (ACAT) (avasimibe, éflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglycéride Transfer Protein), les agents séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacine), etc.

- des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, éprosartan, irbésartan, etc.), les bêta-bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et

non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti- aldostérone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques (nifédipine, félodipine or amlodipine, diltizem or vérapamil), etc.

- des agents anti-plaquettaires : aspirine, ticlopidine, dipyridamol, clopidogrel, flurbiprofène, etc.

- des agents anti-obésité : sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARδ, les antagonistes du récepteur cannabinoïde CB1 (rimonabant) etc.

- des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, bêtaméthazone, dexaméthazone, prednisolone, méthylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens dérivés de l'indole (indométhacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (acide thiaprofénique, diclofénac, étodolac, flurbiprofène, ibuprofène, kétoprofène, naproxène, nabumétone, alminoprofène), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (célécoxib, rofécoxib), etc.

- des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc.

- des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (Angiotensin Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les bêta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de phosphodiestérases (enoximone, milrinone), etc.

- des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les bêta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifédipine, félodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou vérapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc.

- des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissant avec PADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnRH, les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les

anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc.

- des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (agonistes des récepteurs bêta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (montelukast), etc.

- des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites

- des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc.

L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies liées au métabolisme des lipides et/ou des glucides comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Au sens de l'invention le terme «une quantité efficace » se réfère à une quantité du composé suffisante pour produire le résultat biologique désiré, de préférence non toxique. Au sens de la présente invention le terme « sujet » signifie un mammifère et plus particulièrement un humain.

Le terme « traitement » désigne le traitement curatif, symptomatique ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des humains atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des patients. Les composés de la présente invention peuvent enfin être administrés aux personnes non malades, mais qui pourraient développer normalement la maladie ou qui ont un risque important de développer la maladie.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou

plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. II est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes voire répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.

L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide substitués selon l'invention.

Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques.

Plus particulièrement, plusieurs étapes de synthèse sont nécessaires à l'obtention des composés selon l'invention.

L'étape clef est la formation de la liaison amide des composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide substitués objets de l'invention, avantageusement par condensation d'un dérivé de type 2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué.

Cette condensation peut être réalisée suivant les méthodes connues de l'homme du métier, et notamment celles qui ont été développées dans le cadre de la synthèse peptid iq ue .

D'autres étapes consistent à incorporer ou à transformer différents groupes fonctionnels, ce qui peut intervenir avant et/ou après l'étape de condensation comme illustré dans les méthodes présentées ci-après.

La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention tels que décrits ci-avant comprenant:

(i) Une étape de condensation, préférentiellement d'un dérivé de type

2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant et/ou après l'étape (i),

(ii) Une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.

De manière préférentielle, le procédé de préparation des composés selon l'invention permet d'obtenir des composés sous forme optiquement pure (ou enrichie).

Le procédé de préparation des composés selon l'invention permet de préparer des composés appelés ci-dessous composés intermédiaires. La présente invention a également pour objet certaines matières premières et composés intermédiaires obtenus dans le cadre de la présente invention. Ces composés intermédiaires sont plus particulièrement choisis parmi :

Exemple 2-6 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle ;

Exemple 2-7 : 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol ;

Exemple 2-8 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropa noate de terf-butyle ; Exemple 2-9 : 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle ;

Exemple 2-10 : 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-buty\e ;

Exemple 2-11 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle ; Exemple 2-12 : 2-[3-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle ;

Exemple 3-1 : acide 5-méthyl-2-octyloxybenzoïque ;

Exemple 3-4 : acide 5-butyl-2-méthoxybenzoïque ;

Exemple 4-1 : 4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol ; Exemple 4-2 : 4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropyl]phénol ;

Exemple 4-3 : 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan-2-yl]ph� �nol ;

Exemple 4-4 : 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénol ;

Exemple 4-5 : 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)hexan-2-yl]phénol ;

Exemple 4-6 : 4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénol ; Exemple 4-7 : 4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénol ;

Exemple 4-8 : 4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénol ;

Exemple 4-9 : 4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénol ;

Exemple 4-10 : 4-[2-(2,5-diméthoxybenzamido)propyl]phénol ;

Exemple 4-11 : 4-[2-(5-tertiobutyl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol ; Exemple 4-12 : 4-[2-(5-butyryl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol ;

Exemple 4-13 : 4-[2-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol ;

Exemple 4-14 : 4-[2-(5-(2,4-difluorophényl)-2-méthoxybenzamido)propyl]ph� �nol ;

Exemple 4-15 : 4-[2-(5-(pyrrol-1-yl)-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol ;

Exemple 5-1 : 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropano ate d'éthyle ;

Exemple 5-2 : 2-[4-[1-((3-hydroxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]-2 - méthylpropanoate d'éthyle ;

Exemple 5-3 : 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénox y]-2- méthylpropanoate d'éthyle ;

Exemple 5-4 : 2-[4-[1~((2-hydroxy-1-naphtoyl)amino)propan-2-yi]phénoxy]-2 - méthylpropanoate d'éthyle ; Exemple 5-5 : 2-[4-[1-((3-hydroxy-7-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle ;

Exemple 5-6 : 2-[4-[1-(5-(2,4-difluorophényl)-2-hydroxybenzamido)propan-2 - yl]phénoxy]propanoate de tert-butyle.

Les procédés de préparation présentés ci-après sont donnés à titre d'exemples et ne sont en aucun cas limitatifs quant à la manière de préparer les composés selon l'invention.

Méthode A Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par condensation entre un acide carboxylique (Vl) et une aminé (VII).

VI VII I

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.

La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies, connues de l'homme du métier. A titre d'exemple, on peut citer l'utilisation d'agents de couplages (Py-BOP, DCC ₁ EDC, HBTU, CDI ₁ etc.), l'utilisation de dérivés d'acide activés (dans ce cas, l'acide est d'abord transformé en dérivé actif du type chlorure d'acyle, ester activé, anhydride mixte, etc.), la condensation en masse (mise en présence des deux entités à chaud, sans solvant), la condensation par distillation azéotropique de l'eau formée en cours de réaction, etc.

Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertio-butyl éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence d'agents activant la fonction acide (DCC/HOBt, Py-BOP, etc.) ou en présence d'une forme préactivée de l'acide (chlorure d'acyle, anhydride mixte, etc.). Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25°C et 250 ⁰ C, préférentiellement entre -10 ⁰ C et le point d'ébullition du solvant envisagé.

Une autre voie consiste à travailler en l'absence de solvant. Dans ce cas, les réactions sont réalisées par élimination de l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre 25°C et 250 ⁰ C. L'eau peut être éliminée par évaporation (réaction sous pression réduite par exemple).

Une autre voie consiste encore à éliminer l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation par distillation azéotropique : la réaction est dans ce cas réalisée au reflux d'un solvant tel que le toluène.

Méthode B Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse ou fonctionnalisation de l'intermédiaire (I').

r I

Les groupes G ₁ X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment. Le groupe E' est par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse ou fonctionnalisation permet de générer le groupe E.

Selon un aspect préférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction acide carboxylique. E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé carboxylique par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse.

Des exemples de fonctions chimiques hydrolysables en acide carboxylique sont les dérivés d'acide (esters, thioesters, orthoesters, etc.) et les fonctions nitrile, tétrazolyle, 1 ,3-oxazol-2-yle, 1 ,3-oxazolin-2-yle, etc.

Des exemples de fonctions chimiques dont la thermolyse génère une fonction acide sont les esters d'alkyles tertiaires, de préférence les esters tertiobutyliques.

Des exemples de fonctions chimiques dont l'hydrogénolyse génère une fonction acide sont les esters d'aralkyle, de préférence les esters benzyliques.

Les réactions d'hydrolyse peuvent être avantageusement réalisées en présence d'un acide organique (ex : acide trifluoroacétique) ou inorganique (ex : acide chlorhydrique) ou en présence d'une base (ex : hydroxyde de sodium) dans l'eau ou un mélange de solvants contenant de l'eau (eau/méthanol, eau/éthanol, eau/THF (TetraHydroFuranne), eau/dioxanne, etc.). Elles sont menées à des températures comprises entre -1O ⁰ C et 120 ⁰ C, préférentiellement entre 20 ⁰ C et la température de reflux du solvant utilisé.

Les réactions de thermolyse sont préférentiellement réalisées en l'absence de solvant (mélange en fusion) ou dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

L'ajout de quantités catalytiques d'acides forts tels que l'acide paratoluènesulfonique est en général nécessaire à la thermolyse. Ces réactions

sont menées préférentiellement à chaud, avantageusement à la température d'ébullition du solvant.

Les réactions d'hydrogénolyse sont préférentiellement réalisées en présence d'un catalyseur métallique (Pd/C, Pt, etc.) dans un solvant adapté tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne (THF), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc. Elles sont réalisées à des températures comprises entre O ⁰ C et

60 ⁰ C, préférentiellement à température ambiante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6 bars. Une alternative consiste à libérer l'hydrogène in situ grâce au formiate d'ammonium.

De manière préférentielle, E' contient la fonction acide sous forme protégée. Il appartient à l'homme de l'art de choisir les groupes protecteurs les plus appropriés en fonction de la nature des différents substituants (Greene TW and Wuts PGM, 1999). Selon un mode préféré de l'invention, les composés (I ¹ ) correspondent à la forme estérifiée des composés (I). Selon la nature de la fonction ester contenue dans le groupe E', différentes méthodes sont applicables pour régénérer l'acide E :

- Hydrolyse basique : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de méthyle et d'éthyle;

- Hydrolyse acide : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de tertio-butyle;

- Hydrogénolyse : cette méthodologie est applicable aux esters de type benzylique et analogues.

Selon un autre aspect préférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction dérivée d'acide (COOR _a , -COSR ₃ , -CONR _a R _b , -CSNR _a R _b ) ou isostère (un radical acylsulfonamide, hydrazide ou tétrazolyle). E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé d'acide ou isostère d'acide par fonctionnalisation.

De manière préférentielle, E' contient une fonction acide carboxylique. Cette fonction pourra aisément être convertie en dérivé d'acide selon les

méthodes connues de l'homme de l'art : à titre d'exemple, la préparation d'ester à partir d'acide carboxylique est réalisable suivant de nombreuses méthodes très documentées. Selon un aspect préféré, la fonction acide carboxylique sera fonctionnalisée par condensation suivant les méthodologies décrites dans le paragraphe précédent (méthode A). Ce type de méthodologie sera aussi préférentiellement appliqué pour la préparation d'isostères de type acylsulfonamide et hydrazide.

De manière préférentielle, E' contient une fonction nitrile. Cette fonction pourra être aisément convertie en dérivé tétrazolyle suivant les méthodes connues de l'homme de l'art : par exemple, action d'un dérivé azoture dans un solvant anhydre (toluène, tétrahydrofuranne (THF), etc.) à des températures comprises entre 0 ⁰ C et la température d'ébullition du solvant considéré.

Méthode C

Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VIII).

VIII I Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y ₁ E sont tels que définis précédemment.

Le groupe X est :

- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;

- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.

Si X est un groupe partant, il pourra avantageusement être substitué par différentes méthodes connues de l'homme de l'art.

Une voie d'accès préférentielle est la substitution nucléophile aromatique. Ce type de réaction procède à chaud en présence d'un large excès de nucléophile

(qui peut le cas échéant faire office de solvant). Des bases sont souvent utilisées pour activer le nucléophile (par exemple, carbonate de césium, tertio-butylate de sodium, etc.). Ce type de réaction est préférentiellement réalisé dans des solvants usuels tels que le diméthyformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne ou le toluène. Elle peut être réalisée à des températures comprises entre

20 ⁰ C et la température de reflux du solvant choisi.

Une autre voie d'accès préférentielle est le couplage catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium (telle que la réaction de Buchwald-Hartwig et ses variantes). Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Ce type de réaction nécessite la présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(OAc) ₂ , Pd ₂ (dba) ₃ ), d'un ligand (par exemple BINAP, X-Phos, tri-fe/t- butylphosphine) et d'une base (par exemple, Cs ₂ CO ₃ , tertiobutylate de sodium). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 20 ⁰ C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne (THF), la N-méthyl-2- pyrrolidone ou le dioxanne.

Si X est un groupe nucléophile, différentes méthodes connues de l'homme de l'art pourront être envisagées.

Dans ce cas, X pourra avantageusement être alkylé pour obtenir un composé de formule (I). Par exemple, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé en fonction aminé secondaire (ou tertiaire) par substitution nucléophile d'un dérivé halogène. De même, si X est un atome d'oxygène (ou de soufre), il pourra être fonctionnalisé en fonction éther (ou

thioéther) par substitution nucléophile d'un dérivé halogène. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (par exemple de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250 ⁰ C, préférentiellement entre -10 ⁰ C et le point d'ébullition du solvant envisagé.

Selon un mode préféré, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé par alkylation réductive : condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone sur l'aminé (formation d'une imine) qui peut être réduite in situ (ou après isolement) par un agent réducteur (par exemple, NaBH ₃ CN,

NaBH(OAc) ₃ ).

Selon un mode préféré, si X est un atome d'oxygène ou de soufre, il pourra être fonctionnalisé suivant les conditions de Mitsunobu (triphénylphosphine, azodicarboxylate de diéthyle). Cette méthodologie permet de générer une fonction éther à partir de l'intermédiaire (VIII) et d'un dérivé de type alcool.

Selon un mode particulier, si X est un atome d'oxygène, il pourra être fonctionnalisé sous forme d'acide isobutyrique (E = -C(Me^COOH) à partir du 2- trichlorométhyl-2-propanol dans l'acétone en présence d'hydroxyde de sodium. Alternativement, une stratégie préférentielle consiste à traiter le dérivé phénolique mis en présence d'hydroxyde de sodium dans l'acétone par du chloroforme à une température comprise entre 2O ⁰ C et 50 ⁰ C.

Si l'on souhaite obtenir des dérivés sulfoxyde ou sulfone, la fonction thioéther (-S-E) pourra être oxydée par les méthodes connues de l'homme de l'art. A titre d'exemple, l'oxone ^® pourra être utilisée dans un solvant tel que l'eau, le méthanol ou le dichlorométhane à température ambiante.

Méthode D

Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (IX).

IX I

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.

Le groupe X est :

- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate ;

- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle ou thiol.

Le groupe G pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode C).

Méthode E

Les composés suivant l'invention sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (X).

X I

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.

Le groupe X est :

- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;

- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.

Le groupe X1 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode D).

Dans le cas où X est un groupe nucléophile, une autre voie préférentielle consiste à condenser un dérivé de type acide carboxylique (ou dérivé activé), chloroformiate ou isocyanate (et analogues soufrés : isothiocyanate, etc.) : par exemple si X est un atome d'azote, ces stratégies permettent de générer respectivement des groupements de type amide, carbamate ou uréido respectivement. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25°C et

250 ⁰ C, préférentiellement entre -10 ⁰ C et le point d'ébullition du solvant envisagé.

Dans le cas où X est un groupe partant, une autre voie préférentielle consiste à réaliser un couplage carbone-carbone catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium choisie parmi les réactions de Suzuki-Miyaura, Heck, StNIe,

Sonogashira, etc. Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, la réaction de Suzuki consiste à coupler un dérivé organoboré (par exemple, un acide boronique) au dérivé portant le groupement partant (par exemple un dérivé brome) en présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(PPh ₃ ) ₄ , Pd(OAc) ₂ ), d'un ligand (par exemple le BINAP) et d'une base

(par exemple, Cs ₂ CO ₃ , CsF). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 20 ⁰ C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne, la N-méthyl-2-pyτrolidone ou le dioxanne.

Méthode F

Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (Xl).

XI I Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.

Le groupe X est :

- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;

- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.

Le groupe X3 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode E).

Méthode G

Les composés selon l'invention de formule générale (I) pour laquelle R4 forme une double liaison avec le squelette de la molécule sont ici nommés (I"). Ils sont obtenus de préférence par fonctionnalisation des dérivés de formule (XII).

XII I"

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.

Une voie d'accès préférentielle consiste à fonctionnaliser la fonction cétone suivant des méthodes bien connues de l'homme de l'art telles que la réaction de Wittig ou une de ses variantes (par exemple, la réaction de Homer-Emmons). Typiquement, la cétone réagit avec un ylure de phosphore (commercial ou préparé suivant les méthodes connues de l'homme de l'art) en présence d'une base. Ces réactions peuvent être réalisées dans différents solvants selon la stabilité des ylures utilisés : elles sont préférentiellement réalisées dans l'eau, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Les bases préférentiellement utilisées sont les hydroxydes (de sodium, de potassium), les carbonates (de potassium, de césium), l'hydrure de sodium, le bis(triméthylsilyl)amide de potassium (KHMDS), etc. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78°C et 250 ⁰ C, préférentiellement entre -10 ⁰ C et le point d'ébullition du solvant envisagé.

II est bien entendu que les composés insaturés de formule (I") obtenus suivant cette voie peuvent être aisément réduits lors d'une étape supplémentaire pour générer des composés de formule générale (I) selon l'invention (pour lesquels R3 = H).

I"

Diverses méthodologies sont applicables pour réduire une double liaison. On peut citer par exemple la réduction chimique (en catalyse homogène par exemple), l'hydrogénation catalytique (en présence de Pd/C par exemple), etc.

L'utilisation d'agents réducteurs chiraux (par exemple, l'utilisation de métaux de transition en présence de ligands chiraux) pourra préférentiellement être envisagée pour synthétiser préférentiellement l'un ou l'autre des stéréoisomères au niveau de R4. A titre d'exemple, on peut envisager une réduction catalysée par le rhodium en présence d'un ligand phosphine chiral tel que le BINAP.

Méthode H

Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (XIII).

XIII I

Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R3, R2, R4, Y, E sont tels que définis précédemment.

Une voie d'accès préférentielle consiste à déprotoner le substrat de formule (XIII) par une base forte. Cette activation permet la substitution d'un dérivé R3-X,

X désignant un groupe partant et R3 étant tel que défini précédemment. Ces réactions peuvent être réalisées dans différents solvants anhydres tels que le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile. Les bases préférentiellement utilisées sont celles dérivées du lithium (tBuLi, secBuϋ, LDA, LiHMDS, etc.). Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78 ⁰ C et 5O ⁰ C. Le groupe partant X est à choisir parmi les nombreux groupes partants connus de l'homme de l'art : atome d'halogène, groupements tosyle ou mésyle, groupement triflate, etc.

Selon un mode préféré, cette substitution nucléophile peut être réalisée en présence d'un ligand chiral. Ce type d'approche permet une synthèse énantiosélective des dérivés de formule (I) en contrôlant la stéréochimie de la liaison C-R3 formée. De nombreux ligand chiraux connus de l'homme de l'art peuvent être utilisés pour ce type de réaction.

Dans le cadre de l'invention, lorsque la molécule comporte un ou plusieurs centres chiraux, les composés optiquement purs (ou les mélanges enrichis) peuvent être préparés ou purifiés suivant des méthodes usuelles connues de l'homme du métier : synthèse asymétrique utilisant des agents chiraux (catalyseurs, réactifs) ; purification des composés ou intermédiaires par des méthodes stéréosélectives (chromatographies sur phases chirales, précipitation d'un sel formé avec un contre-ion chiral) ; etc.

La synthèse des composés dérivés de N-(phénéthyl)benzamide substitués selon l'invention comprend préférentiellement une étape de condensation d'un dérivé de type 2-phényléthanamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) benzoïque mono- ou poly-substitué. De manière préférentielle, ces deux réactifs seront synthétisés ou purifiés sous formes optiquement pures (ou enrichies) avant la condensation. Une voie privilégiée consiste à purifier l'aminé ou l'acide par une technique chromatographique (par exemple, sur colonne à phase chirale). Une autre voie privilégiée consiste à purifier l'aminé ou l'acide par cristallisation des sels formés avec respectivement des acides carboxyliques chiraux énantiopurs (acide tartrique, etc.) ou des bases organiques chirales énantiopures (éphédrine, etc.). Une autre voie privilégiée consiste à protéger l'aminé ou l'acide par un groupe protecteur contenant un centre asymétrique. Le mélange pourra alors être enrichi en l'un ou l'autre des diastéréoisomères par cristallisation, ce qui permet après déprotection d'isoler l'aminé ou l'acide optiquement pur (ou enrichi).

Plus généralement, l'ensemble des méthodes présentées (A à H) peut être réalisé à partir de réactifs (Vl à XIII, I', I") optiquement purs (ou enrichis). Ces

méthodes permettent alors d'isoler les composés selon l'invention sous forme optiquement pure (ou enrichie).

Un objet particulièrement préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle R1 représente un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. Les inventeurs ont mis au point un procédé de synthèse de ces composés préférés sous forme énantiopure. Cette méthodologie est donnée à titre d'exemple et n'est en aucun cas limitative quant à la manière de préparer les composés selon l'invention optiquement purs.

Méthode 1

Les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle R1 représente un radical alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène sont ici nommés (I ¹ "). Ces composés chiraux sont obtenus de préférence par fonction nalisation des dérivés de formule (XV) optiquement purs selon les méthodes précédemment citées.

A titre d'exemple et de manière non limitative, les méthodes A et C peuvent être utilisées et permettent de préserver la pureté optique du synthon (XV).

Méthode A

Méthode C Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, X, R1 , Y, E sont tels que définis précédemment.

L'intermédiaire (VIII') sera aisément obtenu par condensation de l'aminé (XV) sur l'acide (Vl) selon les méthodes connues de l'homme de métier (lire

« méthode A »). L'intermédiaire (VII') sera aisément obtenu par fonctionnalisation de l'intermédiaire (XV) selon les méthodes connues de l'homme de métier (lire

« méthode C »). Une protection préalable de la fonction aminé de (XV) par un groupement protecteur pourra le cas échéant être nécessaire. De nombreux exemples illustrant ces voies d'accès sont décrits dans la partie expérimentale, à partir d'intermédiaires de formule (XV) racémiques et/ou énantiopurs.

L'intermédiaire (XV) peut être avantageusement synthétisé en 2 étapes clefs à partir d'un acide α-aminé, la configuration absolue de ce dernier étant préservée.

XIV XV II est bien entendu que l'homme de l'art doit adapter ce schéma réactionnel en fonction du substrat. Notamment, une protection préalable de la fonction aminé de l'acide α-aminé est souvent nécessaire. De nombreux groupes protecteurs sont décrits dans la littérature pour la protection / déprotection d'acide aminés (sans racémisation). A titre d'exemple et de manière non limitative les groupements protecteurs « Boc », « Fmoc », « Cbz », et trifluoroacétamide sont particulièrement préférés.

L'obtention de l'intermédiaire (XIV) est envisageable selon 2 méthodologies.

- La réaction d'acylation de Friedel-Craft - La réaction de Grignard (ou réaction dérivée utilisant un agent organométallique)

L'acylation de Friedel-Craft est une réaction très connue de l'homme de métier. Elle est réalisée en présence de catalyseur acide (par exemple, AICI3 ou FeCI3), d'une forme activée de l'acide α-aminé protégé (par exemple, chlorure d'acyle), et d'un dérivé aryle. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans des solvants organiques anhydres tels que le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, ou le tétrahydrofuranne (THF). Elles peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78°C et 100 ⁰ C, préférentiellement entre -20 ⁰ C et le point

d'ébullition du solvant envisagé. L'orientation de Pacylation (ortho/méta/para) pourra varier selon les substituants présents sur le noyau aryle selon des règles bien connues de l'homme de métier.

La réaction de Grignard est là encore une réaction très connue. Aussi la méthode proposée ne se restreint pas aux agents organomagnésiens mais plus généralement aux nombreux dérivés organométalliques pouvant être préparés à partir d'un halogénure d'aryle (magnésien, lithien, zincique etc.). Le substrat aryle préalablement activé sous forme d'ion organométaliique est mis en réaction avec l'acide α-aminé protégé préalablement activé. A titre d'exemple, l'activation de la fonction acide en fonction « amide de Weinreb » est particulièrement pertinente pour réaliser ce type de réaction. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans des solvants organiques anhydres tels que le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, ou le toluène. Elles peuvent être réalisées à des températures comprises entre -100 ⁰ C et +100 ⁰ C, préférentiellement entre -78°C et le point d'ébullition du solvant envisagé. La réaction sera de manière préférentielle réalisée dans des conditions douces (notamment à basse température) pour ne pas favoriser la racémisation.

La réduction de l'intermédiaire (XIV) en (XV) peut être envisagée de différentes manières connues de l'homme de l'art. De manière préférentielle, cette réduction sera réalisée en milieu acide (par exemple, l'acide trifluoroacétique) par du trialkyle silane (par exemple, triéthylsilane). L'acide utilisé peut jouer le rôle de solvant. Si nécessaire, des solvants peuvent être ajoutés tels que l'acétonitrile, le tétrachlorure de carbone ou l'eau. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -78°C et 100 ⁰ C, préférentiellement entre 0 ⁰ C et le point d'ébullition du solvant envisagé. Cette réduction est envisageable directement sur l'intermédiaire de type (XIV) ou après une réduction partielle de la fonction cétone en fonction alcool (par action préalable d'un hydrure tel que NaBH4 par exemple).

Cette méthode générale permet d'obtenir (XV) optiquement pur, sans racemisation notable de l'acide α-aminé de départ. Elle est décrite dans les exemples et il s'agit d'une voie d'accès préférée aux composés selon l'invention.

De manière encore plus préférentielle, les composés de formule (XV) selon l'invention ou X est un radical hydroxyle (-OH) situé en para par rapport au motif - CH2- sont ici nommés (XV). Ils sont préférentiellement obtenus suivant le procédé suivant :

L'acide α-aminé est protégé par un groupement Cbz (benzyloxycarbonyle) puis activé sous forme d'amide de Weinreb. L'action de l'organomagnésien permet de former un intermédiaire cétonique qui est ensuite réduit puis déprotégé ce qui permet d'isoler les intermédiaires de formule (XV) sous forme énantiopure.

Une autre méthodologie consiste à purifier (ou enrichir) un mélange racémique de composés de formule (I) selon l'invention. Une voie privilégiée consiste à purifier les composés par chromatographie. Certains des composés selon l'invention peuvent contenir une fonction acide (notamment au niveau du groupe E) et/ou une fonction basique. Ils pourront donc avantageusement être purifiés par cristallisation comme décrit ci-avant : formation de sels ou protection de la molécule par des agents chiraux.

Si le composé est souhaité sous forme d'un sel, ce dernier sera obtenu lors d'une dernière étape connue de l'homme du métier, non évoquée dans les voies de synthèse présentées ci-dessus. A titre d'exemple, une voie préférentielle consiste à utiliser une résine échangeuse d'ions pour obtenir les sels souhaités.

Les procédés de préparation indiqués ci-avant sont donnés à titre illustratif, et tout autre procédé équivalent pourra naturellement être également mis en œuvre.

LEGENDES DES FIGURES

Au niveau des figures :

- Cpd = Composé - Ctrl = Contrôle

- mpk = mg/kg/jour

- HDL = High Density Lipoprotein

- LDL = Low Density Lipoprotein

- VLDL = Very Low Density Lipoprotein

Figure 1 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention à 10 μM

L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs.

Les composés sont testés à 10 μM sur les chimères Gal4-PPARα, γ, δ. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à un composé de référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur des PPARs.

Figure 2 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention en fonction de la dose

L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 10 μM sur les chimères GaW-PPAR α, γ, δ. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à

un composé de référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur des PPARs.

Figure 3 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants à 100 μM

Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants (K ⁺ _A TP)- Les composés selon l'invention ont été testés à 100 μM : plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.

Figure 4 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention

L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques de rat (INS-1) par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture en présence d'une faible concentration de glucose (2,8 mM). Les composés sont testés à des doses comprises entre 1 et 100 μM. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est- à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé selon l'invention et la concentration induite par le glucose 2,8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé selon l'invention a un caractère insulino-sécréteur.

Figure 5 : Evaluation in vivo chez le rat du caractère hypoglycémiant des composés L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention. Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration orale de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie. La courbe présentée représente la glycémie de l'animal au cours du temps et témoigne de l'effet hypoglycémiant des composés selon l'invention (administrés par voie orale chez le rat à jeun).

Figures 6a, 6b, 6c : Evaluation in vivo des propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention et mesure de la régulation de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et glucidigue.

L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris humanisée pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E. La mutation induite empêche la clairance hépatique des lipides et conduit à une accumulation plasmatique des triglycérides et du cholestérol chez cet animal. Le traitement de ces animaux par un agoniste de PPARα doit induire une baisse des taux plasmatiques de lipides et doit se traduire au niveau hépatique par une modification de l'expression des gènes cibles dont l'expression est sous le contrôle du récepteur PPARα.

La figure (6a) présentée relate les taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement avec le composé 5, administré à 300 mg/kg/jour. Ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.

L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans les tissus hépatiques, de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et glucidique. Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique.

Les figures (6b) et (6c) représentent respectivement les niveaux d'expression hépatiques de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique) et de l'ACO (acyl coenzyme A oxydase, une enzyme clé impliquée dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras) après 7 jours de traitement avec le composé 5 (300 mg/kg/jour).

Figures 7a à 7e : Evaluation in vivo, chez la souris E2/E2, des propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL-cholestérol des composés selon l'invention par dosages lipidiques et mesure de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et glucidique et la dissipation d'énergie. L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la

souris E2/E2 (humanisée pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E) par l'analyse de la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques et par la mesure des taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement par voie orale. Ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.

- La figure (7a) représente la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 29, administré à 50 mg/kg/jour.

- La figure (7b) relate les taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 29, administré à 50 mg/kg/jour.

L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans les tissus hépatiques et musculaires (squelettiques), de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et glucidique et la dissipation d'énergie. Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique.

- La figure (7c) représente l'expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique) dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 29 (50 mg/kg/jour).

- La figure (7d) représente l'expression de l'ACO (acyl coenzyme A oxydase, une enzyme clé impliquée dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras) dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 29 (50 mg/kg/jour).

- La figure (7e) représente l'expression d'UCP3 (uncoupling protein 3, impliqiée dans la dissipation d'énergie) dans le muscle squelettique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 29 (50 mg/kg/jour).

Figures 8a à 8e : Evaluation in vivo, chez la souris C57BI6, des propriétés

hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL-cholestérol des composés selon l'invention par dosages lipidiques et mesure de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et glucidique. L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris C57BI6 par la mesure des taux plasmatiques de HDL-cholestérol, de triglycérides plasmatiques et d'acides gras libres après 14 jours de traitement par voie orale; ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet des composés selon l'invention.

- La figure (8a) représente les taux de HDL-cholestérol plasmatique après 14 jours de traitement avec le composé 29, administré à 50 mg/kg/jour.

- La figure (8b) représente les taux de triglycérides plasmatiques après 14 jours de traitement avec le composé 29, administré à 50 mg/kg/jour. - La figure (8c) représente les taux d'acides gras libres plasmatiques après

14 jours de traitement avec le composé 29, administré à 50 mg/kg/jour.

L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans le tissus hépatique, de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme métabolisme lipidique et glucidique. Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique.

- La figure (8d) représente l'expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique) dans le tissu hépatique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 29 (50 mg/kg/jour).

- La figure (8e) représente l'expression de l'ACO (acyl coenzyme A oxydase, une enzyme clé impliquée dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras) dans le tissu hépatique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 29 (50 mg/kg/jour).

Figure 9 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices du transport inverse du cholestérol des composés selon l'invention par mesure de l'expression du gène ABCA1 dans les macrophages.

L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 dans des macrophages. Les résultats sont présentés sur la figure (9) : plus l'expression d'ABCAl est augmentée (facteur d'induction élevé), plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol.

Figure 10 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention par mesure de la sécrétion d'IL-β par des macrophages prétraités avec les composés selon l'invention et stimulés avec du LPS.

Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion d'interleukine 6 (IL-6) par des macrophages prétraités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés pendant 6 heures avec du LPS (LipoPolySaccharide, qui provoque une réponse inflammatoire des cellules). Les résultats sont présentés sur la figure (10) : plus la quantité d'IL-6 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.

Figure 11 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices de l'oxydation des acides gras des composés selon l'invention.

L'effet des composés selon l'invention sur l'oxydation des acides gras a été évalué dans des cellules musculaires de souris (CaC ₁₂ ) par la mesure de la quantité d'eau tritiée formée durant l'oxydation mitochondriale d'acides gras marqués au ³ H. Les résultats sont représentés sur la figure (11) par le facteur d'induction c'est-à-dire le rapport entre la bêta-oxydation des acides gras induite par le composé selon l'invention et celle induite par le DMSO seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé selon l'invention active l'oxydation des acides gras.

ABREVIATIONS

BINAP 2,2'-Bis(diphénylphosphιno)-1 , 1 '-binaphthyle

Cbz Benzyloxycarbonyl

CDI N,N-Carbonyldiimidazole

DCC N , N-Dicyclohexylcarbodiimide

DCU N,N-Dicyclohexylurée

DIPEA Diisopropyléthylamine

DMAP Diméthylaminopyridine

EDC Chlorure de N-éthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide

DMF Diméthylformamide

HBTU Hexafluorophosphate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3 tetraméthyluronium

HOBt 1 -Hydroxybenzotriazole

LDA Lithium diisopropylamide

Pd Palladium

Pd(OAc) ₂ Acétate de palladium (II)

Pd ₂ (dba) ₃ Tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0)

PPTS Para-toluènesulfonate de pyridinium

PyBOP Hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yl oxytrispyrrolidinophosphonium TBTU Tétrafluoroborate de O-(Benzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tétraméthyluronium THF Tétrahydrofuranne

X-Phos 2-Dicyclohexylphosphino-2'-4'-6'-triisopropylbiphényle

D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

EXEMPLES

Les réactifs et catalyseurs usuels sont disponibles commercialement (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster selon les cas).

Les dérivés organométalliques (organomagnésiens) utilisés sont disponibles commercialement ou peuvent être synthétisés à partir des halogénures correspondants suivant des méthodes connues de l'homme du métier.

Les lavages sont réalisés par des solutions aqueuses saturées en chlorure de sodium (NaCIsat), des solutions molaires de soude (NaOH 1M) ou d'acide chlorhydrique (HCI 1M).

Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (RMN ¹ H) ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker AC300P. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (partie par million) et les multiplicités par les abréviations usuelles.

Exemple 1 : Description des protocoles généraux de synthèse selon l'invention

Protocole A : substitution nucléophile aromatique

Le dérivé du type halogénure d'aryle (1 eq) est mis en solution dans l'acétonitrile (0,1 à 5 mol/l) et du carbonate de potassium (3 à 4 eq) est additionné. Le nucléophile à substituer (aminé ou thiol, 1 à 3 eq) est ajouté. Le mélange est porté au reflux et agité pendant 16 h. Les sels sont filtrés et le solvant est partiellement éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est acidifié par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est successivement

lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation du sel correspondant (par exemple, par préparation du chlorhydrate dans l'éther diéthylique).

Protocole B : alkylation médiée par la LDA

Sous atmosphère anhydre, le substrat à alkyler (1 eq) est mis en solution dans le THF (0,1 à 1 mol/l) et refroidi à -78°C. La LDA (1 à 3 eq, solution 2M dans le THF) est ajoutée goutte à goutte et le milieu est agité pendant 30 min à -78°C. Le dérivé halogène (1 à 3 eq) est alors additionné et le milieu réactionnel est ramené lentement à température ambiante. Après quelques heures, le milieu réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C, hydrolyse par une solution saturée en chlorure d'ammonium, et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristaliisation.

Protocole C : réarrangement de Curtius Sous atmosphère anhydre, l'acide (1 eq) est mis en solution dans le toluène (0,1 à 1 mol/l). La triéthylamine (1 ,1 eq) et l'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA, 1eq) sont successivement ajoutés. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis portée doucement à reflux. Le reflux est maintenu pendant 1 à 2 heures puis le milieu réactionnel est ramené à 50 ⁰ C. L'alcool benzylique (3 eq) est ajouté et le milieu est porté à reflux et agité pendant 16 heures. Le milieu est ramené à température ambiante et hydrolyse par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. Il est extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole D : substitution d'un dérivé halogène par un dérivé phénolique

Le dérivé du type phénol (1 eq) est mis en solution dans l'acétonitrile (0,1 à 1 mol/l) et du carbonate de potassium (3 à 4 eq) est additionné. La suspension est agitée 30 min au reflux puis le dérivé halogène (1 à 2 eq) est ajouté goutte à goutte. Le chauffage est maintenu pendant 16 h puis le solvant est évaporé et repris dans l'acétate d'éthyle. Le résidu est filtré et le filtrat est lavé successivement par HCI 1M, NaOH 1M et NaCIsat. Le brut réactionnel est alors séché sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtré et évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole E : hydrogénation catalytique

Le dérivé à réduire (alcène, benzyl éther, CBz, etc.) (1 eq) est solubilisé dans le méthanol (0,1 à 1 mol/l) et additionné d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd/C 10%). Le milieu réactionnel est placé sous hydrogène à pression atmosphérique pendant 16 heures. Le brut est ensuite filtré sur célite ^® et le filtrat évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole F : condensation au PyBQP L'aminé (1 eq) et l'acide (1 eq) sont mélangés dans le dichlorométhane (0,1 à 1 mol/l). La triéthylamine (1 à 3 eq) est additionnée, suivie du PyBOP (1 eq). La solution résultante est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois), NaOH 1M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole G : hydrolyse acide des fonctions ester tert-butyliques L'ester (1 eq) est solubilisé dans le dichlorométhane (1 à 5 mol/l) puis l'acide trifluoroacétique (1 à 5 eq) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis évaporé à sec. Selon les cas, le produit attendu est purifié par lavages, par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole H : saponification

L'ester (1 eq) est mis en solution dans un mélange équivolumétrique éthanol/soude 2M (0,1 à 1 mol/l) et le mélange est agité vigoureusement pendant 3 h à température ambiante. Le brut réactionnel est acidifié par adjonction d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, concentré, puis extrait au dichlorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole I : condensation par HBTU/HOBt

L'acide (1 eq), la diisopropyléthylamine (1 à 3 eq), le HBTU (1 à 2 eq) et le HOBt

(0,1 à 1 eq) sont mis en solution dans le dichlorométhane (0,1 à 5 mol/l). Le mélange est agité 30 minutes à température ambiante puis l'aminé à condenser (1 eq) est additionnée. La solution résultante est agitée pendant quelques heures à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois), NaOH 1M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole J : Réaction type Homer-Emmons

Sous atmosphère anhydre, l'hydrure de sodium (1 eq) est mis en suspension dans le THF anhydre (0,1 à 5 mol/l). Le milieu est refroidi à O ⁰ C et le phosphonate (1 eq) est additionné lentement. Le mileu est ramené à température ambiante et agité pendant 30 minutes. Le dérivé carbonyle (1 eq) est ajouté puis le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. Le milieu est refroidi à température ambiante et hydrolyse par adjonction d'eau (éventuellement acide). Le milieu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole K : conversion d'un dérivé phénolique en dérivé acide de type 2-méthyl- phénoxy-propanoïque

Le phénol (1 eq) est solubilisé dans l'acétone (36 à 72 eq). La soude (9 à 25 eq) est ajoutée et la suspension qui en résulte est chauffée à 35°C pendant 30 min. Le chloroforme (4,5 eq) est additionné goutte à goutte au milieu sous agitation à 35 ⁰ C

(réaction fortement exothermique). La réaction est maintenue pendant 1 heure, refroidie à température ambiante, acidifiée par addition de HCI, et extraite par le dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est successivement lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Protocole L : condensation d'un dérivé sulfonamide par EDC/DMAP

A température ambiante, le sulfonamide (1 eq) est solubilisé dans le dichlorométhane (0,1 à 1 mol/l) et additionné successivement de DMAP (1 à 2 eq) et de l'acide à condenser (1 eq). Le brut réactionnel est refroidi à O ⁰ C et l'EDC (1 eq) est ajoutée. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1 M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO ₄ ), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Exemple 2 : Synthèse des intermédiaires de type aminé selon l'invention

Exemple 2-1 : 4-(2-aminopropyl)phénol

Cette aminé est synthétisée en 3 étapes : Etape 1 : 1-(4-(benzyloxy)phényl)propan-2-one

La 4-hydroxyphénylacétone est benzylée par le bromure de benzyle selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 90 %

Aspect : poudre jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2,16 (s, 3H) ; 3,65 (s, 2H) ; 5,07 (s, 2H) ;

6,96 (d, 8,6 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 8,6 Hz, 2H) ; de 7,32 à 7,47 (m, 5H).

Etape 2 : N-benzyl-1-(4-(benzyloxy)phényl)propan-2-amine

La cétone précédemment isolée (6,8 g, 28,1 mmol) et la benzylamine (4,6 ml, 42,2 mmol) sont solubilisés dans le méthanol (50 ml) additionné d'acide acétique (1 ,6 ml, 28,1 mmol). Le milieu est refroidi sous atmosphère anhydre et le borohydrure de sodium (1 ,6 g, 42,2 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. Il est ensuite refroidi par un bain de glace et hydrolyse par adjonction d'eau (50 ml). Le composé attendu est extrait au dichlorométhane (2 x 100 ml) et la phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 62 % Aspect : huile

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,11 (d, 6,3 Hz ₁ 3H) ; 1 ,52 (s(large), 1 H) ; de 2,59 à 2,76 (m, 2H) ; de 2,87 à 2,97 (m, 1 H) ; 3,75 (d, 13,2 Hz, 1 H) ; 3,88 (d, 13,2 Hz, 1H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,92 (d, 8,6 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,6 Hz, 2H) ; de 7,21 à 7,48 (m, 10H).

Etape 3 : 4-(2-aminopropyl)phénol

Ce composé est obtenu par hydrogénation de l'intermédiaire précédent selon le protocole E. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 8/2, additionné de 0,1% d'ammoniaque).

Rendement : 87 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,19 (d, 6,3 Hz, 3H) ; 2,45 (dd, 13,6 Hz et

8,7 Hz, 1H) ; 2,73 (dd, 13,6 Hz et 4,7 Hz, 1 H) ; 3,19 (m, 1H) ; 3,61 (m, 3H) ; 6,74 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,2 Hz, 2H).

Exemple 2-1(S) : (S)-4-(2-aminopropyl)phénol

Cette aminé est synthétisée en 6 étapes : Etape 1 : acide (S)-2-(benzyloxycarbonylamino)propanoïque. La L-alanine (1,0 g, 11 mmol) est solubilisée dans de l'eau distillée (20 ml) puis du carbonate de sodium (4,0 g, 36 mmol) est additionné. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante, puis le chloroformiate de benzyle (2,0 ml, 11 mmol) est additionné goutte à goutte. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 18 h. Ensuite le milieu réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C et acidifié par ajout d'acide citrique jusqu'à atteindre un pH voisin de 4. Il est extrait par le dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par NaCIsat (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 74 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,48 (d, 7,3 Hz, 3H) ; de 4,33 à 4,49 (m, 1H) ; de 5,14 à 5,18 (m, 2H) ; 5,37 (d, 7,3 Hz, 0,7H) ; 6,89 (s(large), 0,3H) ; de 7,33 à 7,37 (m, 5H) ; 8,76 (s (large), 1H).

Etape 2 : (S)-2-(benzyloxycarbonylamino)-N-méthoxy-N-méthylpropionam ide.

Le dérivé acide précédent (407 mg, 1 ,82 mmol) est solubilisé dans le DMF (5 ml), sous atmosphère inerte. A 0 ⁰ C, le chlorure de N,O-diméthylhydroxylamine (213 mg, 2,19 mmol), le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tétramethyluronium (TBTU, 877 mg, 2,73 mmol), puis la N, N- diisopropyléthylamine (DIPEA, 0,9 ml, 5,47 mmol) sont additionnés au milieu réactionnel. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le brut est hydrolyse par ajout de NaCIsat et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par NaCIsat (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 93 % Aspect : huile transparente

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,34 (d, 7 Hz, 3H) ; 3,2 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; de 4,68 à 4,77 (m, 1H) ; de 5,05 à 5,15 (m, 2H) ; 5,67 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,36 (m, 5H).

Etape 3 : (S)-1-[(4-(benzyloxy)phényl)]-2-[(benzyloxycarbonylamino)]p ropan-1-one Sous atmosphère inerte à température ambiante, le magnésium (1 ,1 g, 44 mmol) est mis en suspension dans du THF fraîchement distillé (50 ml). Un cristal d'iode est additionné au milieu réactionnel puis le mélange est porté à reflux. Ensuite le 1-(benzyloxy)-4-bromobenzène (13 g, 48 mmol), solubilisé dans 50 ml de THF fraîchement distillé, est additionné goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité au reflux du THF pendant 3 heures. La solution est refroidie à température ambiante, puis le réactif de Grignard ainsi formé est additionné goutte à goutte sur le (S)-2-(benzyloxycarbonylamino)-N-méthoxy-N-méthylpropionam ide (3,9 g, 15 mmol) solubilisé dans du THF fraîchement distillé (50 ml). Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution de HCI 1M et extrait au dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par NaCIsat (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 3/7). Rendement : 84 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,46 (d, 7 Hz, 3H) ; 5,16 (s, 4H) ; de 5,30 à 5,35 (m, 1 H) ; 5,97 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 7,06 (d, 9,1 Hz, 2H) ; de 7,34 à 7,47 (m, 10H) ; 7,98 (d, 9,1 Hz, 2H).

Etape 4 : (S)-1-[(4-(benzyloxy)phényl)]-2-[(benzyloxycarbonylamino)]p ropan-1-ol. L'intermédiaire précédent (4,0 g, 10 mmol) est solubilisé dans du méthanol (40 ml) et du tétraborohydrure de sodium (1 ,0 g, 31 mmol) est additionné au milieu réactionnel. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C, il est hydrolyse par une solution de HCI 1M et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 fois),

séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 2/8). Rendement : 90 % Aspect : solide blanc.

Etape 5 : (S)-[I -[4-(2-(benzyloxycarbonylamino)propyl)phénoxy]méthyl]benz� �ne. L'intermédiaire précédent (3,16 g, 8,08 mmol) est solubilisé dans l'acide trifluoroacétique (24 ml). Du triéthylsilane (2,82 g, 24,2 mmol) est additionné à la solution préalablement refroidie par un bain de glace. Après 5 heures d'agitation à 0 ⁰ C, le milieu réactionnel est dilué par du dichlorométhane, hydrolyse par une solution aqueuse d'ammoniaque (28%), et extrait au dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la phase résultante est lavée par NaCIsat (3 fois), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 3/7). Rendement : 69 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,14 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 2,64 à 2,71 (m, 1H) ; de 2,78 à 2,84 (m, 1 H) ; de 3,99 à 4,04 (m, 1H) ; 4,67 (s (large), 1H) ; 5,07 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 6,93 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,34 à 7,48 (m, 10H).

Etape 6 : (S)-4-(2-aminopropyl)phénol.

L'intermédiaire précédent (2,1 g, 5,5 mmol) est solubilisé dans le méthanol (100 ml) puis du palladium activé sur charbon (Pd/C 10%, 1 ,7 g) est additionné au milieu réactionnel. La solution est agitée à température ambiante sous pression atmosphérique d'hydrogène. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur célite et un lavage abondant au méthanol est effectué. Le filtrat ainsi obtenu est concentré sous pression réduite. Rendement : 100 % Aspect : huile beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : conforme avec le spectre obtenu pour 2-1.

Exemple 2-1(R) : (R)-4-(2-aminopropyl)ρhénol

Cette aminé est synthétisée suivant les mêmes procédures à partir de la D- alanine.

Exemple 2-2 : 2-[4-(2-aminoéthyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle

Cette aminé est synthétisée en 3 étapes. Dans cet exemple, elle est isolée sous forme de sel trifluoroacétate.

Etape 1 : 4-(2-N-feAf-butoxycarbonyl-aminoéthyl)phénol Le chlorhydrate de 4-(2-aminoéthyl)phénol (10 g, 57,59 mmol) est dissous dans un mélange de soude 1M (75 ml) et de feAf-butanol (75 ml). Le di-tert-butyl dicarbonate (12,6 g, 57,59 mmol) est ajouté par portions durant 15 minutes.

L'agitation est maintenue 1 h à température ambiante. Le brut réactionnel est alors extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). La phase organique est successivement lavée par NaOH 1 M (3 x 100 ml), HCI 1M (3 x 100 ml), et NaCIsat (3 x 100 ml). La solution est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec.

Rendement : 70 %

Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,46 (s, 9H) ; 2,71 (t, 7,1 Hz, 2H) ; 3,33 (m, 2H) ; 4,65 (m, 1 H) ; 6,79 (d, 8,0 Hz, 2H) ; 7,01 (d, 8,0 Hz, 2H).

Etape 2 : 2~[4-(2-N-fe/f-butoxycarbonyl-aminoéthyl)phénoxy]-2-méthy lpropanoate d'éthyle

L'intermédiaire phénolique précédent (8,5 g, 35,8 mmol) est solubilisé dans le diméthylformamide (50 ml). Le carbonate de potassium (14,85 g, 107 mmol) est ajouté et la suspension est agitée pendant 30 minutes à température ambiante. Le bromoisobutyrate d'éthyle (5,6 ml, 39,4 mmol) est alors ajouté goutte à goutte et le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante. Les sels sont filtrés sur fritte et rincés par l'acétate d'éthyle (300 ml). Le filtrat est lavé par l'eau (100 ml), NaOH 1 M (3 x 100 ml), HCI 1M (3 x 100 ml) et NaCIsat (3 x 100 ml). La phase

organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 29 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,26 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 9H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 2,72 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,33 (m, 2H) ; 4,24 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,52 (m, 1 H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 2H).

Etape 3 : trifluoroacétate de 2-[4-(2-aminoéthyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle

L'intermédiaire précédent (3,3 g, 9,39 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (15 ml). L'acide trifluoroacétique (15 ml) est ajouté et le mélange est agité pendant 1 h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire. Rendement : quantitatif Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,28 (t, 7,1 Hz, 3H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 2,89 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,19 (m, 2H) ; 4,24 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,49 (s(large), 3H).

Exemple 2-3 : 4-(2-amino-2-méthylpropyl)phénol

Cette aminé est synthétisée en 5 étapes : Etape 1 : 3-(4-(benzyloxy)phényl)propionate de méthyle

Le 3-(4-hydroxyphényl)propionate de méthyle est benzylé selon le protocole D.

Rendement : 93 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2,62 (t, 7,7 Hz, 2H) ; 2,92 (t, 7,7 Hz, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 5,06 (s, 2H) ; 6,92 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,14 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,34 à

7,47 (m, 5H).

Etape 2 : 3-(4-(benzyloxy)phényl)-2,2-diméthylpropionate de méthyle L'ester méthylique précédent est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 53%

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,19 (s, 6H) ; 2,81 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ;

5,05 (s, 2H) ; 6,89 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,34 à 7,46 (m, 5H).

Etape 3 : acide 3-(4-(benzyloxy)phényl)-2,2-diméthylpropionique

L'ester méthylique précédent est saponifié selon le protocole H.

Rendement : 95%

Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,22 (s, 6H) ; 2,86 (s, 2H) ; 5,05 (s, 2H) ; 6,91 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,31 à 7,46 (m, 5H).

Etape 4 : 1-(4-(benzyloxy)phényl)-2-méthylpropan-2-ylcarbamate de benzyle

L'acide carboxylique précédent est réarrangé suivant le protocole C. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 82%

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,30 (s, 6H) ; 2,93 (s, 2H) ; 4,53 (s, 1 H) ;

5,05 (s, 2H) ; 5,11 (s, 2H) ; 6,84 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,35 à

7,47 (m, 10H).

Etape 5 : 4-(2-amino-2-méthylpropyl)phénol

L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur.

Rendement : quantitatif Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-c/ ₆ , δ en ppm) : 0,95 (s, 6H) ; 1,73 (s(large), 2H) ; 2,45

(s, 2H) ; 6,65 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,95 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 9,17 (s(large), 1H).

Exemple 2-4 : 4-(1-amino-2-méthylpropan-2-yl)phénol

Cette aminé est synthétisée en 3 étapes : Etape 1 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)-2-méthylpropanenitrile Le 2-(4-(benzyloxy)phényl)acétonitrile est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 40% Aspect : solide RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,72 (s, 6H) ; 5,09 (s, 2H) ; 7,00 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,35 à 7,50 (m, 7H).

Etape 2 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)-2-méthylpropan-1 -aminé

L'intermédiaire précédent (4,5 g, 17,9 mmol) est solubilisé dans le méthanol préalablement saturé en ammoniaque (100 ml). Le nickel de Raney (quantité catalytique) est ajouté et le milieu réactionnel est agité une nuit à 80 ⁰ C sous une pression d'hydrogène de 80 bars. Le milieu est refroidi et filtré sur célite ^® . L'aminé résultante est purifiée par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 70%

Aspect : solide brun

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ /D ₂ O, δ en ppm) : 1 ,30 (s, 6H) ; 2,76 (s, 2H) ; 5,07 (s,

2H) ; 6,96 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,26 à 7,49 (m, 7H).

Etape 3 : 4-(1-amino-2-méthylpropan-2-yl)phénol

L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la fitration du catalyseur.

Rendement : 95 %

Aspect : poudre beige RMN ¹ H (300MHz, CDCVD ₂ O, δ en ppm) : 1 ,30 (s, 6H) ; 2,80 (s, 2H) ; 6,72 (d, 8,5

Hz, 2H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H).

Exemple 2-5 : 4-(1-aminopropan-2-yl)phénol

Cette aminé est synthétisée en 3 étapes : Etape 1 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)propanenitrile

Le 2-(4-(benzyloxy)phényl)acétonitrile est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 55% Aspect : solide

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,63 (d, 7,3 Hz, 3H) ; 3,87 (q, 7,3 Hz, 1H) ; 5,09 (s, 2H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,29 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,32 à 7,49 (m, 5H).

Etape 2 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)propan-1 -aminé L'intermédiaire précédent (5,2 g, 22,1 mmol) est solubilisé dans le méthanol préalablement saturé en ammoniaque (100 ml). Le nickel de Raney (quantité catalytique) est ajouté et le milieu réactionnel est agité une nuit à 70 ⁰ C sous une pression d'hydrogène de 70 bars. Le milieu est refroidi et filtré sur célite ^® . L'aminé résultante est purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 74% Aspect : solide

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ /D ₂ O, δ en ppm) : 1 ,24 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 2,69 à 2,85 (m, 3H) ; 5,07 (s, 2H) ; 6,96 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,15 (d, 8,8 Hz ₁ 2H) ; de 7,32 à 7,49 (m, 5H).

Etape 3 : 4-(1-aminopropan-2-yl)phénol

L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la fitration du catalyseur. Rendement : 97 % Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz ₁ DMSO d6/D ₂ O, δ en ppm) : 1 ,12 (d, 6,2 Hz ₁ 3H) ; 2,57 (m, 3H) 6,68 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,98 (d, 8,5 Hz ₁ 2H).

Exemple 2-6 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle

Cette aminé est synthétisée en 3 étapes à partir de l'aminé 2-5 suivant des procédures identiques à celles décrites dans l'exemple 2-2. L'aminé est isolée sous forme de sel trifluoroacétate.

Etape 1 : 4-(1-N-fe/f-butoxycarbonyl-aminopropan-2-yl)phénol Rendement : 83 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,24 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 9H) ; 2,86 (m,

1H) ; 3,15 (m, 1 H) ; 3,35 (m, 1H) ; 4,45 (m, 1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,5

Hz, 2H).

Etape 2 : 2-[4-(1-N-fe/f-butoxycarbonyl-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Rendement : 69 %

Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1 ,22 à 1 ,29 (m, 6H) ; 1 ,43 (s, 9H) ; 1 ,60

(s, 6H) ; 2,86 (m, 1H) ; 3,13 (m, 1 H) ; 3,35 (m, 1 H) ; 4,25 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,41 (m,

1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz ₁ 2H).

Etape 3 : trifluoroacétate de 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Rendement : quantitatif

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,31 (m, 6H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 3,06 (m, 2H) ;

3,21 (m, 1H) ; 4,26 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,33 (s(large), 3H) ; 6,77 (d, 8,5 Hz ₁ 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H).

Exemple 2-7 : 4~(1-aminohexan-2-yl)phénol

Cette aminé est synthétisée en 3 étapes : Etape 1 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)hexanenitrιïe

Le 2-(4-(benzyloxy)phényl)acétonitrile est alkylé par le bromure de butyle selon le protocole B. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 33% Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,92 (t, 7,2 Hz, 3H) ; de 1 ,31 à 1,55 (m, 4H) ; de 1 ,78 à 1 ,99 (m, 2H) ; 3,73 (t, 7,5 Hz, 1H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,25 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,33 à 7,46 (m, 5H).

Etape 2 : 2-(4-(benzyloxy)phényl)hexan-1 -aminé

L'intermédiaire précédent (4,9 g, 17,5 mmol) est solubilisé dans le méthanol préalablement saturé en ammoniaque (100 ml). Le nickel de Raney (quantité catalytique) est ajouté et le milieu réactionnel est agité une nuit à 70 ⁰ C sous une pression d'hydrogène de 70 bars. Le milieu est refroidi et filtré sur célite ^® . Le brut résultant est utilisé tel quel pour l'étape suivante, sans analyse.

Etape 3 : 4-(1-aminohexan-2-yl)phénol

L'intermédiaire précédent est hydrogéné selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la fitration du catalyseur. Rendement : 91 %

Aspect : poudre beige

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,84 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,10 à 1 ,34 (m,

4H) ; de 1 ,44 à 1 ,66 (m, 2H) ; 2,55 (m, 1H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 2,96 (m, 1H) ; 3,37

(s(large), 3H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,00 (d, 8,5 Hz, 2H).

Exemple 2-8 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthyiphénoxy]-2-méthylpropan oate de fert-butyle

Cette aminé est synthétisée en 6 étapes :

Etape 1 : 2-[4-acétyl-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoate de te/f-butyle La 4-hydroxy-2-méthylacétophénone est alkylée selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 62 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,43 (s, 9H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 2,51 (s, 3H) ; 2,53 (s, 3H) ; de 6,63 à 6,66 (m, 2H) ; 7,69 (d, 9,4 Hz, 1H).

Etape 2 : 2-[4-(1-(éthoxycarbonyl)prop-2-èn-2-yl)-3-méthylphénoxy] -2- méthylpropanoate de ferf-butyle

L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le phosphonoacétate de triéthyle selon le protocole J. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 38 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) ; mélange équimolaire de 2 diastéréoisomères : 1,31 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,46 (s, 9H) ; 1,58 (s, 6H) ; 2,24 (s, 3H) ;

2,43 et 2,44 (s et s, 3H) ; 4,21 (q, 7,0 Hz ₁ 2H) ; 5,74 et 5,75 (s et s, 1H) ; de 6,62 à

6,70 (m, 2H) ; 6,96 (d, 8,5 Hz, 1H).

Etape 3 : 2-[4-(1-(éthoxycarbonyl)propan-2-yl)-3-méthylphénoxy]-2- méthylpropanoate de feπf-butyle

L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 91 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,16 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,21 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 9H) ; 1,54 (s, 6H) ; 2,30 (s, 3H) ; de 2,43 à 2,60 (m, 2H) ; de 3,40 à 3,48 (m, 1H) ; 4,06 (q, 7,0 Hz, 2H) ; de 6,64 à 6,70 (m, 2H) ; 7,01 (d, 9,4 Hz, 1H).

Etape 4 : 2-[4-(1-(hydroxycarbonyl)propan-2-yl)~3-méthylphénoxy]-2- méthylpropanoate de fe/f-butyle

L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire hormis les lavages (HCI 1M puis NaCIsat). Rendement : 93 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,25 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 9H) ; 1,56 (s, 6H) ; 2,30 (s, 3H) ; de 2,48 à 2,67 (m, 2H) ; 3,43 (m, 1H) ; de 6,65 à 6,67 (m, 2H) ; 7,02 (d, 9,3 Hz, 1H).

Etape 5 : 2-[4-(1-benzyloxycarbonylamino-propan-2-yl)-3-méthylphénox y]-2- méthylpropanoate de fe/f-butyle

L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 76 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,20 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,56 (s,

6H) ; 2,25 (s, 3H) ; de 3,13 à 3,44 (m, 3H) ; 4,69 (m, 1H) ; de 5,04 à 5,13 (m, 2H) ; de 6,67 à 6,69 (m, 2H) ; 7,01 (d, 9,4 Hz, 1H) ; de 7,34 à 7,37 (m, 5H).

Etape 6 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)-3-méthyl-phénoxy]-2-méthylpropa noate de fe/ï-butyle

L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur.

Rendement : quantitatif Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,18 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,55 (s,

6H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,51 (s(large), 2H) ; de 2,77 à 2,90 (m, 2H) ; de 2,98 à 3,05 (m,

1 H) ; de 6,67 à 6,69 (m, 2H) ; 7,00 (d, 9,1 Hz, 1 H).

Exemple 2-9 : 2-[4-(3-aminobutan-2-y!)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle

Cette aminé est synthétisée en 6 étapes :

Etape 1 : 4-(3-(éthoxycarbonyl)but-2-èn-2-yl)phényl benzyl éther

La 4-benzyloxyacétophénone est fonctionnalisée par le 2-phosphonopropionate de triéthyle selon le protocole J. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 65 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,90 et 1,39 (t et t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,81 et 2,02 et 2,09 et 2,25 (m, 6H) ; 3,89 et 4,28 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 5,08 et 5,09 (s et s, 2H) ; de 6,91 à 7,01 (m, 2H) ; de 7,07 à 7,14 (m, 2H) ; de 7,33 à 7,49 (m, 5H).

Etape 2 : 4-(3-(éthoxycarbonyl)butan-2-yl)phéno!

L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur.

Rendement : 99 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères :

0,94 (d, 7,0 Hz, 1,2/3H) ; 1 ,07 (t, 7,0 Hz, 1 ,8/3H) ; de 1 ,18 à 1 ,33 (m, 6H) ; de 2,48 à 2,66 (m, 1H) ; de 2,82 à 3,01 (m, 1H) ; 3,52 (s, 1H) ; 3,95 et 4,20 (q et q, 7,0 Hz,

2H) ; de 6,71 à 6,81 (m, 2H) ; de 7,03 à 7,07 (m, 2H).

Etape 3 : 2-[4-(3-(éthoxycarbonyl)butan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropa noate de tert- butyle L'intermédiaire phénolique est alkylé selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : 79 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,91 et 1 ,16 (d et d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,04 et 1,29 (t et t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1,22 à 1 ,25 (m, 3H) ; 1,44 et 1 ,45 (s et s, 9H) ; 1,55 et 1,57 (s et s, 6H) ; de 2,46 à 2,64 (m, 1 H) ; de 2,80 à 3,03 (m, 1 H) ; 3,92 et 4,18 (q et q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,80 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H).

Etape 4 : 2-[4-(3-(hydroxycarbonyl)butan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropa noate de tert-butyle

L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 81 %

Aspect : huile jaune pâle RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères :

0,95 et 1 ,15 (d et d, 7,0 Hz ₁ 3H) ; 1 ,28 (m, 3H) ; 1 ,44 et 1 ,45 (s et s, 9H) ; 1 ,56 et

1 ,57 (s et s, 6H) ; de 2,48 à 2,71 (m, 1 H) ; de 2,80 à 3,16 (m, 1H) ; 6,80 (m, 2H) ;

7,06 (m, 2H).

Etape 5 : 2-[4-(3-benzyloxycarbonylamino-butan-2-yl)phénoxy]-2- méthylpropanoate de te/f-butyle

L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 81 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,95 et 1 ,06 (d et d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,27 (m, 3H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; de 2,72 à 2,87 (m, 1H) ; 3,89 (m, 1H) ; 4,51 (m, 1H) ; de 5,01 à 5,12 (m, 2H) ; 6,81 (m, 2H) ; 7,04 (m, 2H), de 7,33 à 7,39 (m, 5H).

Etape 6 : 2-[4-(3-aminobutan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de terf-butyle L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur.

Rendement : 97% Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) ; mélange 60/40 des 2 diastéréoisomères : 0,98 et 1 ,14 (d et d, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,22 à 1 ,30 (m, 3H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 1 ,92 (s(large), 2H) ; de 2,48 à 2,64 (m, 1 H) ; 2,99 (m, 1 H) ; 6,81 (m, 2H) ; 7,07 (m, 2H).

Exemple 2-10 : 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de terî-butyle

Cette aminé est synthétisée en 6 étapes :

Etape 1 : 2-[4-formylphénoxy]-2-méthylpropanoate de ferî-butyle

Le 4-hydroxybenzaldehyde est alkylé selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 49 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,40 (s, 9H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 6,89 (d, 8,5 Hz,

2H) ; 7,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 9,86 (s, 1H).

Etape 2 : 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)pentényl)phénoxy]-2-méthylpropan oate de tert- butyle

L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le phosphonopentanoate de triéthyle selon le protocole J. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 81 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,99 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,35 (t, 7,0 Hz ₁ 3H) ;

1 ,44 (s, 9H) ; de 1 ,54 à 1 ,64 (m, 8H) ; de 2,48 à 2,54 (m, 2H) ; 4,26 (q, 7,0 Hz, 2H)

; 6,86 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,28 (d, 8,8 Hz ₁ 1 H) ; 7,60 (s, 1 H).

Etape 3 : 2-[4-(2-(éthoxycarbonyl)pentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoat e de tert- butyle

L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 95 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,89 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,13 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1,26 à 1 ,64 (m, 19H) ; de 2,56 à 2,88 (m, 3H) ; 4,04 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,77 (d,

8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 1H).

Etape 4 : 2-[4-(2-(hydroxycarbonyl)pentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoat e de tert- butyle

L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire hormis les lavages (HCI 1M puis NaCIsat). Rendement : quantitatif

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,87 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,25 à 1 ,64 (m,

19H) ; de 2,58 à 2,95 (m, 3H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,5 Hz, 1 H).

Etape 5 : 2-[4-(2-(benzyloxycarbonylamino)pentyl)phénoxy]-2-méthylpr opanoate de fe/f-butyle

L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 46 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,88 (t, 6,4 Hz, 3H) ; de 1 ,27 à 1,65 (m,

19H) ; 2,73 (m, 2H) ; 3,86 (m, 1 H) ; 4,54 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,79 (d, 8,5

Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 1H) ; de 7,29 à 7,40 (m, 5H).

Etape 6 : 2-[4-(2-aminopentyl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de fe/f-butyle

L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur. Rendement : 94 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,92 (t, 5,6 Hz, 3H) ; de 1,25 à 1,66 (m, 19H) ; 2,29 (s(large), 2H) ; 2,45 (m, 1H) ; 2,74 (m, 1 H) ; 2,99 (m, 1H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 1 H).

Exemple 2-11 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle

Cette aminé est synthétisée en 6 étapes : Etape 1 : 4-(1-(éthoxycarbonyl)prop-1-èn-2-yl)phényl benzyl éther

La 4-benzyloxyacétophénone est fonctionnalisée par le 2-phosphonoacétate de triéthyle selon le protocole J. Le brut est utilisé tel quel pour l'étape suivante, sans analyses.

Etape 2 : 4-(1-(éthoxycarbonyl)propan-2-yl)phénol

L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétone 9/1).

Rendement : 26 %

Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,20 (t, 7,1 Hz, 3H) ; 1 ,28 (d, 7,0 Hz, 3H),

2,57 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1 H) ; 4,09 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 5,29 (s(large), 1H) ; 6,74 (d, 8,5

Hz, 2H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H).

Etape 3 : 2-[4-(1-(éthoxycarbonyl)propan-2-yl)phénoxy]-2-méthylprop anoate de fe/f-butyle

L'intermédiaire phénolique est alkylé selon le protocole D. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 80 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,17 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,27 (d, 7,0 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 2,53 (m, 2H) ; 3,22 (m, 1H) ; 4,06 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,79 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,8 Hz, 2H).

Etape 4 : 2-[4-(1-(hydroxycarbonyl)propan-2-yl)phénoxy]-2-méthylprop anoate de tert-butyle

L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : quantitatif Aspect : huile jaune

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,29 (d, 7,0 Hz, 3H), 1 ,44 (s, 9H) ; 1 ,56 (s, 6H) ; 2,60 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1H) ; 6,80 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,8 Hz, 2H).

Etape 5 : 2-[4-(1-benzyloxycarbonylamino-propan-2-yl)phénoxy]-2- méthylpropanoate de ferf-butyle

L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 71 %

Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,24 (d, 7,0 Hz, 3H), 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,57 (s,

6H) ; 2,87 (m, 1 H) ; 3,21 (m, 1H) ; 3,46 (m, 1 H) ; 4,64 (m, 1 H) ; 5,08 (s, 2H) ; 6,81

(d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,05 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,35 (m, 5H).

Etape 6 : 2-[4-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de ferf-butyle L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur.

Rendement : 98%

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,22 (d, 6,4 Hz ₁ 3H), 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,56 (s, 6H) ; 1 ,77 (s(large, 2H) ; de 2,68 à 2,83 (m, 3H) ; 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5

Hz, 2H).

Exemple 2-12 : 2-[3-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de tert- butyle

Cette aminé est synthétisée en 6 étapes :

Etape 1 : 2-(3-acétylphénoxy]-2-méthylpropanoate de te/f-butyle

La 3-hydroxyacétophénone est alkylée selon le protocole D. Le brut est purifié par filtration sur gel de silice (élution par le dichlorométhane) et précipitation par l'éther de pétrole. Rendement : 81 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,47 (s, 9H) ; 1 ,61 (s, 6H) ; 2.58 (s, 3H) ;

7.08 (dd, 7.9 Hz, 2.0 Hz) ; 7.34 (t, 7.9 Hz, 1 H) ; 7.46 (m, 1 H), 7.57 (dd, 7.9 Hz, 2.0

Hz).

Etape 2 : 2-(3-(1-(éthoxycarbonyl)prop-1-èn-2-yl)phénoxy]-2-méthyl propanoate de te/f-butyle

L'intermédiaire précédent est fonctionnalisé par le 2-phosphonoacétate de triéthyle selon le protocole J. Le brut est utilisé tel quel pour l'étape suivante, sans analyses.

Rendement : quantitatif

Aspect : huile jaune pâle

Etape 3 : 2-[3-(1-(éthoxycarbonyl)propan-2-yl)phénoxy]-2-méthylprop anoate de te/f-butyle

L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Le brut est utilisé tel quel pour l'étape suivante, après filtration du catalyseur et évaporation. Rendement : quantitatif Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,20 (t, 7,1 Hz, 3H) ; 1 ,28 (d, 7,0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H) ; 1.57 (s, 6H) ; 2,57 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1 H) ; 4,09 (q, 7,1 Hz, 2H) ; 6,68 (dd, 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H) ; 6,76 (m, 1 H) ; 6,84 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, 8.0 Hz, 1 H).

Etape 4 : 2-[3-(1-(hydroxycarbonyl)propan-2-yl)phénoxy]-2-méthylprop anoate de fe/f-butyle

L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 17 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,29 (d, 7,0 Hz, 3H), 1 ,46 (s, 9H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 2,60 (m, 2H) ; 3,21 (m, 1 H) ; 6,70 (dd, 8,0 Hz, 2.0 Hz, 2H) ; 6.76 (m, 1 H) ; 6.84 (d, 8.0 Hz, 1H) ; 7.17 (t, 8.0 Hz).

Etape 5 : 2-[3-(1-benzyloxycarbonylamino-propan-2-yl)phénoxy]-2- méthylpropanoate de ferf-butyle

L'acide précédent est fonctionnalisé selon le protocole C. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 97 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,24 (d, 7,0 Hz, 3H), 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 2,88 (m, 1 H) ; 3,21 (m, 1H) ; 3,49 (m, 1H) ; 4,64 (m, 1H) ; 5,08 (s, 2H) ; de 6,68 à 6,74 (m, 2H) ; 6,81 (d, 7.9 Hz, 1H) ; 7.17 (t, 7.9 Hz, 1H) ; 7,35 (m, 5H).

Etape 6 : 2-[3-(1-aminopropan-2-yl)phénoxy]-2-méthylpropanoate de te/f-butyle

L'intermédiaire précédent est réduit selon le protocole E. Aucune purification n'est nécessaire hormis la filtration du catalyseur.

Rendement : 99%

Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,34 (d, 6,1 Hz, 3H), 1 ,46 (s, 9H) ; 1 ,55 (s,

6H) ; de 2,95 à 3,15 (m, 3H) ; 6,31 (sflarge, 2H) ; 6,70 (dd, 7.9 Hz, 2.0 Hz, 1H) ;

6,80 (m, 1 H) ; 6.87 (d, 7.9 Hz, 1 H) ; 7.19 (t, 7.9 Hz, 1H).

Exemple 3 : Synthèse des intermédiaires de type acide selon l'invention

Exemple 3-1 : acide 5-méthyl-2-octyloxybenzoïque

Cet acide est synthétisé en 2 étapes :

Etape 1 : 5-méthyl-2-octyloxybenzoate de méthyle

Le 5-méthylsalicylate de méthyle est alkylé par le 1-iodooctane selon le protocole

D. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages. Rendement : quantitatif

Aspect : huile jaune

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,89 (t, 6,9 Hz, 3H) ; 1 ,31 (m, 8H) ; 1 ,46 (m,

2H) ; 1 ,81 (m, 2H) ; 2,29 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,99 (t, 6,4 Hz, 2H) ; 6,84 (d, 8,5

Hz, 1 H) ; 7,22 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 7,59 (d, 2,3 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 5-méthyl-2-octyloxybenzoïque

L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages.

Rendement : 96 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,89 (t, 6,9 Hz, 3H) ; 1 ,32 (m, 8H) ; 1 ,48 (m,

2H) ; 1 ,88 (m, 2H) ; 2,34 (s, 3H) ; 4,22 (t, 6,7 Hz, 2H) ; 6,95 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,34

(dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 7,99 (d, 2,3 Hz, 1 H) ; 11 ,12 (s, 1 H).

Exemple 3-2 : acide 2-méthoxy-5-phénylbenzoïque

Cet acide est synthétisé en 2 étapes : Etape 1 : 2-méthoxy-5-phénylbenzoate de méthyle

Le 5-bromo-2-méthoxybenzoate de méthyle (9,0 g, 37 mmol), le bromure de n- tétrabutylammonium (44 g, 137 mmol) et le tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0,4 g, 0,4 mmol) sont chauffés à 120 ⁰ C jusqu'à ce que le milieu se liquéfie et prenne une coloration marron clair. La solution aqueuse de carbonate de potassium 2M (41 ml, 81 mmol) puis l'acide phénylboronique (5,4 g, 44 mmol) sont alors ajoutés et le milieu est agité 1 ,5 h à 120 ⁰ C. Après retour à température ambiante, le milieu est extrait par de l'éther diéthylique (3 x 80 ml). La phase organique est séchée sur MgSO ₄ et évaporée. L'huile ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 70 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 3,89 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 7,06 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,36 (m, 1H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,59 (m, 2H) ; 7,71 (dd, 8,8 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 8,07 (d, 2,3 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-méthoxy-5-phénylbenzoïque

L'intermédiaire précédent est saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages.

Rendement : 75 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 4,15 (s, 3H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; de 7,36 à 7,49 (m, 3H) ; 7,61 (m, 2H) ; 7,82 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 8,47 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 10,81 (s(large), 1H).

Exemple 3-3 : acide 5-butanoyl-2-méthoxybenzoïque

Cet acide est synthétisé en 3 étapes : Etape 1 : 5-butanoyl-2-hydroxybenzoate de méthyle

Le chlorure d'aluminium (28,0 g, 210 mmol) est mis en suspension dans le dichlorométhane (500 ml). Le salicylate de méthyle (10,0 g, 65,7 mmol) est additionné et la solution est refroidie à O ⁰ C. Le chlorure de butanoyle est

additionné goutte à goutte au mélange et le milieu est agité pendant 16 heures à température ambiante. Le brut est neutralisé par adjonction de glace et l'attendu est extrait par du dichlorométhane (200 ml). Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 48 %

Aspect : poudre blanche

RMN 1 H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,01 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,76 (m, 2H) ; 2,90 (t,

7,3 Hz, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ; 7,03 (d, 8,6 Hz, 1H) ; 8,09 (dd, 8,6 Hz et 2,3 Hz, 1H) ;

8,49 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 11 ,21 (s, 1H).

Etape 2 : 5-butanoyl-2-méthoxybenzoate de méthyle

L'intermédiaire précédent est alkylé par l'iodure de méthyle selon le protocole D.

Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 96 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,00 (t, 7,6 Hz, 3H) ; 1,76 (m, 2H) ; 2,92 (t,

7,3 Hz, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; 7,03 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 8,11 (dd, 8,8 Hz et

2,3 Hz, 1 H) ; 8,40 (d, 2,3 Hz, 1 H).

Etape 3 : acide 5-butanoyl-2-méthoxybenzoïque

L'intermédiaire précédent saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages.

Rendement : 93 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,02 (t, 7,6 Hz, 3H) ; 1 ,78 (m, 2H) ; 2,98 (t,

7,3 Hz, 2H) ; 4,17 (s, 3H) ; 7,16 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 8,26 (dd, 8,8 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ;

8,76 (d, 2,3 Hz, 1H).

Exemple 3-4 : acide 5-butyl-2-méthoxybenzoïque

Ce composé est obtenu par réduction de l'acide 3-3 selon la procédure suivante : L'acide 3-3 (1 ,0 g, 4,5 mmol) est dissous dans le TFA (10 ml). Le triéthylsilane (719 μl, 4,5 mmol) est additionné goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à 55°C pendant 6 heures. Le milieu est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 66 % Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,93 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,34 (m, 2H) ; 1 ,59 (m, 2H) ; 2,61 (t, 7,6 Hz, 2H) ; 4,07 (s, 3H) ; 6,99 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,38 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, 2,3 Hz, 1 H).

Exemple 3-5 : acide 5-(2,4-difluorophényl)-2-méthoxybenzoïque

Cet acide est synthétisé en 2 étapes :

Etape 1 : 5-(2,4-difluorophényl)-2-méthoxybenzoate de méthyle

L'acide 5-(2,4-difluorophényl)-2-hydroxybenzoïque (5,0 g, 20 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (100 ml). Le carbonate de potassium est ajouté (13,9 g, 100 mmol) et le milieu est chauffé à 60 ⁰ C. L'iodure de méthyle est additionné (3,0 ml, 48 mmol) et le milieu est agité vigoureusement pendant 16 heures. Le milieu est refroidi, repris par l'eau (50 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (160 ml). La phase organique est lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et évaporée. Il est utilisé tel quel pour l'étape suivante. Rendement : quantitatif Aspect : solide jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 3,94 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; de 6,85 à 7,00 (m, 2H) ; 7,06 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,64 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,95 (s, 1 H).

Etape 2 : acide 5-(2,4-difluorophényl)-2-méthoxybenzoïque

L'intermédiaire précédent saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages.

Rendement : 87 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 4,15 (s, 3H) ; de 6,90 à 7,05 (m, 2H) ; 7,16

(d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (m, 1 H) ; 7,76 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 8,33 (s, 1 H) ; 10,76 (s(large),

1 H).

Exemple 3-6 : acide 5-(pyrrol-1-yl)-2-méthoxybenzoïque

Cet acide est synthétisé en 2 étapes :

Etape 1 : 5-(pyrrol-1-yl)-2-méthoxybenzoate de méthyle

L'acide 5-(pyrrol-1-yl)-2-hydroxybenzoïque (2,0 g, 9,8 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (100 ml). Le carbonate de potassium est ajouté (4,4 g, 31 mmol) et le milieu est chauffé à 60 ⁰ C. L'iodure de méthyle est additionné (1 ,5 ml, 24 mmol) et le milieu est agité vigoureusement pendant 3 jours. Le milieu est refroidi, repris par l'eau (50 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (160 ml). La phase organique est lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et évaporée. Il est utilisé tel quel pour l'étape suivante. Rendement : quantitatif

Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 3,94 (s, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 6,36 (m, 2H) ;

7,04 (m, 3H) ; 7,51 (dd, 9,1 Hz ₁ 2,6 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, 2,6 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 5-(pyrrol-1-yl)-2-méthoxybenzoïque

L'intermédiaire précédent saponifié selon le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire après les lavages. Rendement : 79 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 4,14 (s, 3H) ; 6,38 (m, 2H) ; 7,09 (m, 2H) ; 7,15 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,61 (dd, 9,1 Hz, 2,6 Hz, 1 H) ; 8,25 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 10,78 (s, 1 H).

Exemple 4 : Synthèse des intermédiaires de formule (VIII) selon l'invention

Exemple 4-1 : 4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 5- chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4).

Rendement : 82 %

Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,22 (d, 6,6 Hz, 3H) ; de 2,74 à 2,89 (m,

2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,45 (m, 1 H) ; 5,45 (s, 1 H) ; 6,79 (d, 8,3 Hz, 2H) ; 6,89 (d, 8,8

Hz, 1 H) ; 7,09 (d, 8,3 Hz, 2H) ; 7,38 (dd, 8,8 Hz et 2,8 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, 7,4 Hz,

1 H) ; 8,17 (d, 2,8 Hz, 1H).

Exemple 4-2 : 4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-3 et l'acide 5- chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 81 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,43 (s, 6H) ; 3,08 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 5,18 (s(large), 1H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,87 (d, 9,1 Hz, 1H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,37 (dd, 9, 1 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,50 (s, 1 H) ; 8, 15 (d, 2,6 Hz, 1 H).

Exemple 4-3 : 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan-2-yl]ph� �nol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-4 et l'acide 5- chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 68 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1 ,25 (s, 6H) ; 3,46 (d, 5,9 Hz, 2H) ; 3,68 (s, 3H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,12 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,22 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (dd, 9,1 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, 2,9 Hz, 1 H) ; 7,78 (t, 5,9 Hz, 1 H) ; 9,27 (s, 1 H).

Exemple 4-4 : 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-5 et l'acide 5- chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 65 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1 ,19 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 2,89 (m, 1 H) ; 3,31 (m, 1 H) ; 3,44 (m, 1H) ; 3,75 (s, 3H) ; 6,71 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,49 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 8,04 (m, 1H) , 9,22 (s, 1 H).

Exemple 4-5 : 4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)hexan-2-yl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-7 et l'acide 5- chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 33 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-tf ₆ , δ en ppm) : 0,80 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,02 à 1 ,65 (m, 6H) ; 2,72 (m, 1 H) ; 3,27 (m, 1 H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,72 (s, 3H) ; 6,72 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, 9,1 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 7,96 (t, 5,4 Hz, 1H) , 9,23 (s, 1H).

Exemple 4-6 : 4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre la tyramine et l'acide 2- méthoxy-5-méthylbenzoïque selon le protocole I. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1/1).

Rendement : 68 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2,32 (s, 3H) ; 2,85 (t, 6,9 Hz, 2H) ; de 3,69 à 3,77 (m, 5H) ; 6,67 (s(large), 1 H) ; de 6,81 à 6,87 (m, 3H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ;

7,23 (dd, 8,5 Hz, 1 ,7 Hz, 1H) ; de 8,01 à 8,07 (m, 2H).

Exemple 4-7 : 4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre la tyramine et l'acide 3-1 selon le protocole I. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 55/45). Rendement : 55 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,89 (t, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,29 à 1 ,43 (m, 10H) ; 1 ,68 (m, 2H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,85 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,71 (m, 2H) ; 4,01 (t, 6,7 Hz, 2H) ; 6,83 (m, 3H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (dd, 8,5 Hz, 2,3 Hz, 1H) ; 8,05 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 8,28 (t, 5,5 Hz, 1 H).

Exemple 4-8 : 4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre la tyramine et l'acide 3-2 selon le protocole I. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 55/45) puis recristallisé dans le toluène.

Rendement : 46 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 2,89 (t, 6,8 Hz, 2H) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,85 (s,

3H) ; 5,19 (s(large), 1H) ; 6,84 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,36 (m, 1H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,62 (m, 2H) ; 7,68 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz,

1H) ; 7,97 (m, 1 H) ; 8,51 (d, 2,3 Hz, 1H).

Exemple 4-9 : 4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3- méthoxy-2-naphthoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 90 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,26 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 2,75 à 2,90 (m, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,52 (m, 1H) ; 5,31 (s, 1 H) ; 6,84 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,08 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,37 (m, 1H) ; 7,51 (m, 1H) ; 7,72 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 8,73 (s, 1H).

Exemple 4-10 : 4-[2-(2,5-diméthoxybenzamido)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 2,5- diméthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 91 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,23 (d, 6,5 Hz, 3H) ; de 2,72 à 2,87 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 4,45 (m, 1 H) ; 6,72 (s, 1 H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ;

6,90 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 6,99 (dd, 8,8 Hz et 3,2 Hz, 1H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,74

(d, 3,2 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, 7,9 Hz, 1 H).

Exemple 4-11 : 4-[2-(5-tertiobutyl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 5- tertiobutyl-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 54 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,22 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,31 (s, 9H) ; de 2,71 à 2,88 (m, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,45 (m, 1 H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,89 (d, 8,8 Hz,

1 H) ; 6,91 (s, 1 H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,45 (dd, 8,8 Hz, 2,6 Hz, 1 H) ; 7,95 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 8,25 (d, 2,6 Hz, 1 H).

Exemple 4-12 : 4-[2-(5-butyryl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-3 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 71 % Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,99 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,25 (d, 6,7 Hz ₁ 3H) ; de 2,75 à 2,89 (m, 2H) ; 2,97 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; de 4,43 à 4,52 (m, 1H) ; 6,24 (s, 1H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz ₁ 2H) ; 7,03 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,08 (d, 8,5 Hz ₁ 2H) ; 7,72 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 8,12 (dd, 8,8 Hz, 2,6 Hz, 1H) ; 8,79 (d, 2,6 Hz, 1H).

Exemple 4-13 : 4-[2-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-2 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : quantitatif Aspect : solide blanc

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,24 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 2,74 à 2,88 (m, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,45 (m, 1H) ; 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,00 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,29 à 7,44 (m, 3H) ; 7,59 (d, 7,0 Hz, 2H) ; 7,66 (dd, 8,8 Hz, 2,3 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 8,46 (d, 2,3 Hz, 1H).

Exemple 4-13(S) : (S)-4-[2-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1(S) et l'acide 3-2 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 91 % Aspect : solide blanc RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : conforme avec le spectre obtenu pour 4-13.

Exemple 4-13(R) : (R)-4-[2-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu suivant la même procédure à partir de l'aminé 2-1(R).

Exemple 4-14 : 4-[2-(5-(2,4-difluorophényl)-2-méthoxybenzamido)propyl]ph� �nol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-5 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 98/2).

Rendement : quantitatif

Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,24 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 2,82 (m, 2H) ; 3,92 (s,

3H) ; 4,48 (m, 1H) ; 6,55 (s, 1 H) ; 6,78 (d, 8,2 Hz, 2H) ; de 6,85 à 6,95 (m, 2H) ;

7,02 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,07 (d, 8,2 Hz, 2H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,60 (dd, 8,5 Hz, 2,1 Hz,

2H) ; 7,86 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, 2,1 Hz, 1H).

Exemple 4-15 : 4-[2-(5-(pyrrol-1-yl)-2-méthoxybenzamido)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-6 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : quantitatif Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,24 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 2,83 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,46 (m, 1H) ; 6,34 (m, 2H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,00 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; de 7,05 à 7,20 (m, 4H) ; 7,45 (dd, 9,1 Hz, 2,9 Hz, 1H) ; 7,88 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 8,25 (d, 2,9 Hz, 1H).

Exemple 5 : Synthèse des intermédiaires de formule (IX) selon l'invention

Exemple 5-1 : 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropano ate d'éthyle

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénol

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 2- fluorobenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).

Rendement : 46 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,24 (d, 6,7 Hz, 3H) ; de 2,73 à 2,92 (m,

2H) ; 4,47 (m, 1 H) ; 5,57 (s, 1H) ; 6,66 (m, 1H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (m,

3H) ; 7,26 (m, 1 H) ; de 7,43 à 7,51 (m, 1 H) ; 8,08 (m, 1 H).

Etape 2 : 2-[4-[2-(2-fluorobenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropano ate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique précédent selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 64 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,23 (m, 6H) ; 1,59 (s, 6H) ; de 2,74 à 2,93 (m, 2H) ; 4,23 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 6,59 (m, 1 H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,09 (m, 3H) ; 7,26 (m, 1H) ; 7,46 (m, 1 H) ; 8,08 (m, 1 H).

Exemple 5-2 : 2-[4-[1-((3-hydroxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]-2 - méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-6 et l'acide 3- hydroxy-2-naphthoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 64 % Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,24 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,37 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,62 (s, 6H) ; de 3,05 à 3,12 (m, 1H) ; de 3,36 à 3,45 (m, 1H) ; de 3,83 à 3,92 (m, 1 H) ; 4,24 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,43 (m, 1H) ; 6,86 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,17 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,48 (m, 1H) ; 7,69 (m, 3H) ; 11 ,69 (s, 1H).

Exemple 5-3 : 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénox y]-2- méthylpropanoate d'éthyle

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoI Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 2-fluoro- 5-trifluorométhylbenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 64 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,25 (d, 6,4 Hz, 3H) ; de 2,75 à 2,90 (m, 2H) ; 4,46 (m, 1 H) ; 6,63 (m, 1H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,73 (m, 1 H) ; 8,37 (dd, 7,0 Hz et 2,3 Hz, 1 H).

Etape 2 : 2-[4-[2-(2-fluoro-5-trifluorométhylbenzamido)propyl]phénox y]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique précédent selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 49 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1 ,21 à 1 ,26 (m, 6H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de 2,76 à 2,92 (m, 2H) ; 4,23 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 4,46 (m, 1 H) ; 6,55 (m, 1 H) ; 6,81 (d,

8,5 Hz, 2H) ; 7,10 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,23 (m, 1H) ; 7,72 (m, 1H) ; 8,39 (dd, 7,0 Hz et

2,3 Hz, 1 H).

Exemple 5-4 : 2-[4-[1-((2-hydroxy-1-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]-2 - méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-6 et l'acide 2- hydroxy-1-naphtoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 44 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,21 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,37 (d, 6,7 Hz, 3H) ;

1 ,60 (s, 6H) ; 3,14 (m, 1H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,21 (q, 7,3 Hz, 2H) ;

6,24 (m, 1H) ; 6,86 (d, 8,8 Hz ₁ 2H) ; de 7,13 à 7,21 (m, 3H) ; de 7,26 à 7,33 (m,

2H) ; 7,58 (m, 1 H) ; de 7,73 à 7,79 (m, 2H).

Exemple 5-5 : 2-[4-[1-((3-hydroxy-7-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoate de terf-butyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-11 et l'acide 3- hydroxy-7-méthoxy-2-naphtoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 27 % Aspect : poudre jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,36 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,43 (s, 9H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 3,07 (m, 1 H) ; 3,39 (m, 1H) ; de 3,83 à 3,91 (m, 4H) ; 6,24 (s, 1H) ; 6,41 (m, 1H) ; 6,89 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 6,98 (d, 2,3 Hz, 1 H) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,26 (s, 1H) ; de 7,56 à 7,59 (m, 2H).

Exemple 5-6 : 2-[4-[1-(5-(2,4-difluorophényl)-2-hydroxybenzamido)propan-2 - yl]phénoxy]propanoate de fert-butyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-11 et l'acide 5-(2,4- difluorophényl)-2-hydroxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 70 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,33 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,42 (s, 9H) ; 1,55 (s,

6H) ; 3,01 (m, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,80 (m, 1 H) ; 6,24 (s(large), 1 H) ; 6,84 (d, 8,5

Hz, 2H) ; de 6,90 à 7,00 (m, 2H) ; 7,04 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de

7,20 à 7,35 (m, 2H) ; 7,50 (d, 8,8 Hz, 1 H).

Exemple 6 : Synthèse des composés selon l'invention

Composé 1 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4). Rendement : 80 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1 ,19 à 1,27 (m, 6H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de

2,75 à 2,90 (m, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,24 (q, 7,0 Hz, 2H) ; de 4,38 à 4,51 (m, 1 H) ;

6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,89 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,37 (dd, 8,8 Hz et 2,8 Hz, 1H) ; 7,68 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 8,17 (d, 2,8 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 48 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1 ,10 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1 ,43 (s, 6H) ; de 2,64 à 2,80 (m, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,13 (m, 1H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,07 à 7,15 (m, 3H) ; de 7,47 à 7,54 (m, 2H) ; 8,02 (d, 7,6 Hz, 1H).

Composé 2 : Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)éthyI]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-2 et l'acide 3- méthoxy-2-naphthoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 27 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,22 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 2,86 (t,

6,7 Hz, 2H) ; de 3,71 à 3,80 (m, 5H) ; 4,21 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,83 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,09 à 7,15 (m, 3H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,67 (d, 8,2Hz, 1 H) ; 7,84 (d,

7,9 Hz, 1 H) ; 7,99 (m, 1H) ; 8,73 (s, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 49 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,63 (s, 6H) ; 2,89 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,76 (m,

2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 6,92 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,14 (m, 3H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,52 (m,

1 H) ; 7,70 (d, 8,2Hz, 1 H) ; 7,90 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 8,09 (m, 1H) ; 8,77 (s, 1H).

Composé 3 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2- méthylpropyI]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-2 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 41 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, DMSO-CZ ₆ , δ en ppm) : 1 ,30 (s, 6H) ; 1 ,46 (s, 6H) ; 2,97 (s, 2H) ;

3,80 (s, 3H) ; 6,73 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,06 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 9,1 Hz, 1H) ;

7,47 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 7,66 (s, 1H).

Composé 4 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)-2-méthylpropan- 2-yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-3 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 28 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,26 (s, 6H) ; 1,48 (s, 6H) ; 3,49 (d, 5,9 Hz, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 6,81 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,11 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,49 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,70 (d, 2,6 Hz, 1H) ; 7,79 (t, 5,9 Hz, 1H).

Composé 5 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par fonction nalisation du dérivé phénolique 4-4 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 96/4).

Rendement : 18 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,19 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,49 (s, 6H) ; 2,94 (m, 1H) ; de 3,29 à 3,52 (m, 2H) ; 3,73 (s, 3H) ; 6,79 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,15 (m,

3H) ; 7,49 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,62 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 8,07 (t, 5,3 Hz ₁ 1H) ,

13,03 (s, 1 H).

Composé 6 : Acide 2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution de l'iodure de méthyle par le dérivé phénoϋque 5-2 selon le protocole D (en utilisant le carbonate de césium). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25). Rendement : 97 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,27 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,34 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,61 (s, 6H) ; de 3,01 à 3,11 (m, 1H) ; de 3,43 à 3,54 (m, 1H) ; 3,79 (s, 3H) ; de 3,89 à 3,98 (m, 1H) ; 4,25 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,87 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,17 (m, 3H) ; 7,39 (m, 1H) ; 7,51 (m, 1H) ; 7,73 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,92 (m, 2H) ; 8,75 (s, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yI]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 86 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-ofe, δ en ppm) : 1 ,23 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,50 (s, 6H) ; 2,99

(m, 1H) ; 3,38 (m, 1H) ; 3,52 (m, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (d,

8,5 Hz ₁ 2H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1 H) ; 7,84 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, 8,2 Hz,

1H) ; de 8,16 à 8,21 (m, 2H) ; 13,07 (s(large), 1H).

Composé 7 : Acide 2-[4-[1-((3-isobutoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1 -((3-isobutoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromure d'isobutyle par le dérivé phénolique 5-2 selon le protocole D (en utilisant le carbonate de césium). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 88 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,00 (d, 6,7 Hz, 6H) ; 1,24 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1,33 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de 1 ,92 à 2,05 (m, 1 H) ; de 3,01 à 3,13 (m, 1 H) ; de 3,53 à 3,62 (m, 1 H) ; de 3,75 à 3,82 (m, 1 H) ; 3,89 (d, 6,7 Hz, 2H) ; 4,23 (q, 7,3 Hz ₁ 2H) ; 6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H) ; 7,71 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,91 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 8,13 (m, 1H) ; 8,78 (s, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1 -((3-isobutoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 82 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 0,95 (d, 6,4 Hz, 6H) ; 1,22 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,49 (s, 6H) ; 1 ,99 (m, 1H) ; 2,97 (m, 1H) ; de 3,38 à 3,53 (m, 2H) ; 3,90 (d, 6,4 Hz, 2H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,17 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,83 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,92 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 8,23 (m, 2H) ; 13,05 (s(large), 1H).

Composé 8 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)hexan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par fonctionnalisation du dérivé phénolique 4-5 selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 59 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d _6l δ en ppm) : 0,80 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,02 à 1 ,30 (m, 4H) ; de 1 ,49 à 1 ,72 (m, 8H) ; 2,77 (m, 1 H) ; 3,30 (m, 1 H) ; 3,57 (m, 1H) ; 3,69 (s, 3H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,13 (m, 3H) ; 7,48 (dd, 9,1 Hz et 2,9 Hz, 1H) ; 7,60 (d, 2,9 Hz, 1 H) ; 7,98 (t, 5,3 Hz, 1 H) , 13,03 (s, 1H).

Composé 9 : Acide 2-[4-[2-(2-(phénylthio)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropano� �que

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(2~(phénylthio)-5-trifluorométhylbenzamido)propyl] phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du dérivé fluoré 5-3 par le thiophénol selon le protocole A. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 80 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1 ,22 à 1 ,27 (m, 6H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; de

2,76 à 2,94 (m, 2H) ; 4,22 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,42 (m, 1H) ; 6,05 (d, 7,9 Hz, 1H) ;

6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,41 à 7,49 (m, 6H) ; 7,68 (d, 2,0 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-(phénylthio)-5- trifluorométhylbenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropano� �que

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 29 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-c/ ₆ , δ en ppm) : 1 ,15 (d, 6,5 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 6H) ; de 2,67 à 2,83 (m, 2H) ; 4,14 (m, 1 H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,95 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (m, 5H) ; 7,61 (m, 2H) ; 8,57 (d, 7,9 Hz, 1H).

Composé 10 : Acide 2-[4-[1-((2-méthoxy-1-naphtoyl)amino)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-((2-méthoxy-1-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution de l'iodure de méthyle par le dérivé phénolique 5-4 selon le protocole D (en utilisant le carbonate de césium). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4).

Rendement : 90 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,21 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,37 (d, 7,0 Hz ₁ 3H) ;

1 ,58 (s, 6H) ; 3,10 (m, 1H) ; de 3,53 à 3,62 (m, 1H) ; 3,90 (m, 4H) ; 4,21 (q, 7,3 Hz,

2H) ; 5,89 (m, 1 H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz ₁ 2H) ; de 7,22 à 7,28 (m,

1 H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,46 (m, 1H) ; de 7,75 à 7,87 (m, 3H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-((2-méthoxy-1-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 67 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-ûfe, δ en ppm) : 1 ,24 (d, 7,0 Hz ₁ 3H) ; 1 ,50 (s, 6H) ; 3,02 (m, 1 H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,54 (m, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,30 à 7,46 (m, 4H) ; 7,85 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 7,94 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 8,38 (t, 5,6 Hz, 1 H) ; 13,06 (s(large), 1H).

Composé 11 : Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-6 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 65/35).

Rendement : 93 %

Aspect : huile jaune pâle

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,26 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,85 (t, 6,7 Hz, 2H) ; de 3,69 à 3,75 (m, 5H) ; 4,24 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,82 (m,

3H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz ₁ 2H) ; 7,22 (dd, 8,4 Hz, 2,3 Hz, 1H) ; 7,93 (m, 1H) ; 8,01 (d,

2,3 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-méthylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Aucune purification n'est nécessaire à l'obtention du produit pur après acidification du milieu et extraction à l'éther diéthylique.

Rendement : 69 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,62 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,85 (t, 6,7 Hz, 2H) ; de 3,68 à 3,74 (m, 5H) ; 6,79 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 6,90 (d, 8,5 Hz ₁ 2H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (dd, 8,5 Hz, 2,3 Hz, 1H) ; de 8,01 à 8,07 (m, 2H) ; 9,66 (s(large), 1 H).

Composé 12 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]-3- méthyl-phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]-3-méthyl -phénoxy]-

2-méthylpropanoate de terf-butyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-8 et l'acide 5- chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 68 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,26 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,46 (s, 9H) ; 1,56 (s,

6H) ; 2,29 (s, 3H) ; de 3,24 à 3,49 (m, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; de 3,78 à 3,87 (m, 1H) ; de 6,71 à 6,75 (m, 2H) ; 6,82 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,34 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1H) ; 7,75 (m, 1H) ; 8,17 (d, 2,9 Hz ₁ 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]-3-méthyl - phénoxy]-2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester terf-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 43 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz ₁ DMSO-ûfe, δ en ppm) : 1,16 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,48 (s, 6H) ; 2,24 (s, 3H) ; de 3,16 à 3,23 (m, 1 H) ; de 3,34 à 3,42 (m, 2H) ; 3,73 (s, 3H) ; de 6,63 à 6,65 (m, 2H) ; de 7,11 à 7,16 (m, 2H) ; 7,49 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1H) ; 7,62 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 8,12 (t, 5,3 Hz, 1 H) ; 13,02 (s, 1H).

Composé 13 : Acide 2-[4-[3~(5-chloro-2-méthoxybenzamido)butan-2- yI]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[3-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)butan-2-yl]phénoxy]-2 - méthylpropanoate de ferf-butyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 5- chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 97 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) ; mélange 60/40 de diastéréoisomères : 1,05 et 1 ,15 (d et d, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,31 à 1 ,35 (m, 3H) ; 1 ,43 et 1 ,44 (s et s, 9H) ;

1,56 et 1,57 (s et s, 6H) ; de 2,88 à 2,96 (m, 1H) ; 3,81 et 3,86 (s et s, 3H) ; 4,42 (m, 1H) ; de 6,81 à 6,91 (m, 3H) ; 7,12 (m, 2H) ; de 7,34 à 7,40 (m, 1 H) ; 7,64 (m,

1H) ; de 8,16 à 8,19 (m, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[3-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)butan-2-yl]phénoxy]-2 - méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester te/f-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 48 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz ₁ DMSO-cfe, δ en ppm) ; mélange 60/40 de diastéréoisomères : 0,91 et 1 ,08 (d et d, 6,6 Hz, 3H) ; 1 ,22 (m, 3H) ; 1 ,47 et 1 ,49 (s et s, 6H) ; de 2,77 à 2,93 (m, 1 H) ; 3,79 et 3,85 (s et s, 3H) ; de 4,07 à 4,16 (m, 1 H) ; 6,78 et 6,79 (d et d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,11 à 7,18 (m, 3H) ; de 7,46 à 7,60 (m, 2H) ; 7,87 et 8,01 (d et d, 8,9 Hz, 1 H) ; 13,05 (s, 1H).

Composé 14 : Acide 2-[4-[1-(5-ferf-butyl-2- méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

Ce composé est synthétisé suivant la même méthodologie que le composé 11. RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,28 (s, 9H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 2,88 (t, 6,9 Hz, 2H) ; de 3,68 à 3,79 (m, 5H) ; de 6,85 à 6,92 (m, 3H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,45 (dd, 8,8 Hz, 2,6 Hz, 1H) ; 8,02 (m, 1 H) ; 8,26 (d, 2,6 Hz, 1 H).

Composé 15 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amîno) propan-2-yl]phénoxy]-2-méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 6 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 20 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1,24 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,47 (s, 6H) ; 3,02

(m, 1H) ; 3,24 (s, 3H) ; de 3,38 à 3,52 (m, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,86 (d, 8,5 Hz, 2H) ;

7,24 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,36 à 7,42 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,83 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 8,20 (m, 2H) ; 11 ,99 (s(large), 1 H).

Composé 16 : Acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pentyl]phénoxyj- 2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate de ferf-butyle

Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-10 et l'acide 5- chloro-2-méthoxybenzoïque selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : quantitatif Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,91 (t, 6,7 Hz, 3H) ; de 1 ,37 à 1 ,56 (m,

19H) ; 2,83 (d, 5,9 Hz, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,38 (m, 1H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,89

(d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,09 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,37 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1H) ; 7,60 (d, 8,8

Hz, 1H) ; 8,16 (d, 2,9 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)pentyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester ferf-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 48 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-Cf ₆ , δ en ppm) : 0,86 (t, 7,0 Hz, 3H) ; de 1,25 à 1 ,47 (m,

10H) ; 2,70 (d, 6,7 Hz, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,09 (m, 1H) ; 6,74 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de

7,09 à 7,14 (m, 3H) ; 7,41 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 7,46 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 12,99 (s, 1 H).

Composé 17 : Acide 2-[4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-7 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 80 %

Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,90 (t, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,25 (t, 7,3 Hz, 3H) ;

1 ,30 (m, 10H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 1 ,67 (m, 2H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,86 (t, 7,3 Hz, 2H) ;

3,70 (m, 2H) ; 4,01 (t, 6,4 Hz, 2H) ; 4,24 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 6,81 (m, 3H) ; 7,12 (d,

8,5 Hz, 2H) ; 7,21 (dd, 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, 2,0 Hz, 1 H) ; 8,14 (m, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-méthyl-2-octyloxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. L'attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 34 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-^ ₆ , δ en ppm) : 0,83 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,24 (m, 10H) ;

1 ,47 (s, 6H) ; 1 ,62 (m, 2H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,74 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,49 (m, 2H) ; 3,99

(t, 6,4 Hz, 2H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,00 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ;

7,23 (dd, 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1 H) ; 7,59 (d, 2,0 Hz, 1H) ; 8,13 (t, 5,3 Hz, 1 H) ; 13,02 (s(large), 1H).

Composé 18 : Acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-phény!benzamido)éthyI]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-8 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 1/1).

Rendement : 91 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,28 (t, 7,0 Hz, 3H) ; 1,61 (s, 6H) ; 2,89 (t,

6,7 Hz, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,25 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,85 (d, 8,7 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,17 (d, 8,7 Hz, 2H) ; 7,34 (m, 1H) ; 7,44 (m, 2H) ; de

7,60 à 7,70 (m, 3H) ; 7,93 (m, 1H) ; 8,51 (d, 2,6 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2-méthoxy-5-phénylbenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. L'attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 26 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1 ,48 (s, 6H) ; 2,77 (t, 7,0 Hz, 2H) ; 3,50 (m, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,16 à 7,22 (m, 3H) ; 7,34 (m,

1H) ; 7,46 (m, 2H) ; 7,62 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,76 (dd, 8,5 Hz et 2,3 Hz, 1H) ; 7,98 (d,

2,3 Hz, 1H) ; 8,23 (t, 5,3 Hz, 1H) ; 13,02 (s(large), 1 H).

Composé 19 : Acide 2-[4-[2-(5-butyI-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes.

Etape 1 : 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle Ce composé est obtenu par condensation entre l'acide 3-4 et l'aminé 2-2 suivant le protocole F. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 12 % Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 0,89 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1,21 à 1 ,37 (m, 5H) ; 1 ,57 (m, 8H) ; 2,57 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 2,84 (t, 6,7 Hz, 2H) ; 3,71 (m, 5H) ; 4,22 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 6,81 (m, 3H) ; 7,12 (d, 7,0 Hz, 2H) ; 7,20 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,94 (m, 1 H) ; 8,02 (s, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)éthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 31 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 0,88 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,27 (m, 2H) ; de 1 ,46 à 1 ,55 (m, 8H) ; 2,53 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 2,74 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,47 (m, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,01 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,26 (dd, 8,5 Hz, 2,3 Hz, 1H) ; 7,57 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 8,13 (t, 5,6 Hz, 1H).

Composé 20 : Acide 2-[4-[1-(3-chloro-4-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(3-chloro-4-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoate de ferf-butyle

Ce composé est obtenu par condensation entre l'acide 3-chloro-4- méthoxybenzoïque et l'aminé 2-11 suivant le protocole F. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 89 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,28 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 9H) ; 1 ,57 (s,

6H) ; 3,01 (m, 1 H) ; 3,32 (m, 1H) ; 3,78 (m, 1H) ; 3,93 (s, 3H) ; 5,89 (m, 1 H) ; de

6,83 à 6,91 (m, 3H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (dd, 8,8 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 7,67

(d, 2,0 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-chloro-4-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester ferf-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 81 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,17 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,47 (s, 6H) ; 2,98

(m, 1H) ; de 3,29 à 3,35 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 6,75 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,13 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,21 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,78 (dd, 8,5 Hz et 2,0 Hz, 1 H) ; 7,87 (d, 2,0 Hz,

1 H) ; 8,48 (t, 5,6 Hz, 1H) , 12,98 (s, 1 H).

Composé 21 : Acide 2-[4-[1-(4-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(4-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoate de tert-butyle

Ce composé est obtenu par condensation entre l'acide 4-chloro-2- méthoxybenzoïque et l'aminé 2-11 suivant le protocole F. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : 95 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,30 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,44 (s, 9H) ; 1,57 (s,

6H) ; 2,98 (m, 1 H) ; 3,39 (m, 1H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,87 (m, 1H) ; de 6,84 à 6,87 (m,

3H) ; 7,03 (dd, 8,5 Hz et 1 ,8 Hz, 1 H) ; 7,13 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,65 (m, 1 H) ; 8,13 (d,

8,5 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(4-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester ferf-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 59 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1 ,19 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,49 (s, 6H) ; 2,94 (m, 1H) ; de 3,28 à 3,51 (m, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 6,89 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,07 (dd, 8,2 Hz et 1 ,8 Hz, 1H) ; 7,17 (m, 3H) ; 7,69 (d, 8,2 Hz, 1H) ; 7,97 (t, 5,6 Hz, 1H) , 13,04 (s, 1H).

Composé 22 : Acide 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-9 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 99 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz ₁ CDCI ₃ , δ en ppm) : de 1 ,21 à 1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de

2,79 à 2,96 (m, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,22 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,52 (m, 1 H) ; 6,81 (d, 8,5

Hz, 2H) ; 7,14 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,52 (m, 1H) ; 7,74 (d,

8,2 Hz, 1 H) ; de 7,85 à 7,92 (m, 2H) ; 8,75 (s, 1 H).

Etape 2 : 2-[4-[2-((3-méthoxy-2-naphtoyl)amino)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 12 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1 ,14 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1 ,48 (s, 6H) ; de

2,67 à 2,84 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; de 4,15 à 4,24 (m, 1H) ; 6,78 (d, 8,5 Hz, 2H) ;

7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,52 (m, 1 H) ; 7,84 (d, 8,2 Hz ₁ 1 H) ; 7,91 (d, 8,2 Hz, 1 H) ; de 8,09 à 8,14 (m, 2H) ; 13,01 (s(large), 1H).

Composé 23 : Acide 2-[4-[1-((3,7-diméthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-((3,7-diméthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phéno xy]-2- méthylpropanoate de fe/Y-butyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution de l'iodure de méthyle par le dérivé phénolique 5-5 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 74 % Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,33 (d, 7,0 Hz ₁ 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 3,04 (m, 1H) ; 3,47 (m, 1H) ; 3,74 (s, 3H) ; de 3,88 à 3,98 (m, 4H) ; 6,87 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,08 (s, 1H) ; de 7,15 à 7,19 (m, 4H) ; 7,61 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 8,06 (m, 1H) ; 8,64 (s, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-((3,7-diméthoxy-2-naphtoyl)amino)propan-2-yl]phéno xy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester te/f-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 35 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1 ,23 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,50 (s, 6H) ; 2,98

(m, 1 H) ; de 3,35 à 3,57 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 6,81 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,16 à 7,22 (m, 3H) ; 7,37 (m, 2H) ; 7,76 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; de 8,15 à 8,18 (m, 2H) ; 13,03 (s(large), 1H).

Composé 24 : N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1-(5-chloro-2- méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]-2-méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 5 et le benzènesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile.

Rendement : 35 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,31 (d, 7,0 Hz ₁ 3H) ; 1,44 (m, 6H) ; 3,02

(m, 1 H) ; 3,46 (m, 1H) ; de 3,74 à 3,85 (m, 4H); 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,85 (d, 8,8

H, 1H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,36 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,71

(m, 2H) ; 8,07 (m, 2H) , 8,17 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 9,10 (s, 1 H).

Composé 25 : N-[pipéridin-1-yl]-2-[4-[1-(5-chloro-2- méthoxybenzamîdo)propan-2-yl]phénoxy]-2-méthylpropanamî de

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 5 et la 1- aminopipéridine selon le protocole I. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/9).

Rendement : 60 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,32 (d, 7,0 Hz ₁ 3H) ; 1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,52

(m, 6H) ; 1,72 (m, 4H) ; 2,76 (m, 4H) ; 3,03 (m, 1H) ; 3,50 (m, 1 H) ; de 3,74 à 3,83

(m, 4H); 6,85 (d, 8,8 H, 1H) ; 6,92 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,17 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,36 (m,

2H) ; 7,74 (m, 1H) ; 8,16 (d, 2,9 Hz, 1 H).

Composé 26 : Acide 2-[4-[2-(2,5-diméthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-(2,5-diméthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylp ropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-10 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 35 % Aspect : huile incolore RMN 1 H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,19 à 1 ,27 (m, 6H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de 2,73 à 2,92 (m, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,23 (q, 7,3 Hz, 2H) ; 4,44 (m, 1H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,88 (d, 9,0 Hz, 1 H) ; 6,98 (dd, 9,0 Hz et 3,2 Hz, 1 H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,78 (d, 3,2 Hz, 1 H) ; 7,90 (d, 7,6 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(2,5-diméthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 65 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1 ,12 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1,47 (s, 6H) ; de 2,65 à 2,81 (m, 2H) ; 3,71 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; de 4,11 à 4,20 (m, 1 H) ; 6,77 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 6,98 à 7,06 (m, 2H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,24 (d, 2,6 Hz) ; 8,01 (d, 7,9 Hz, 1H).

Composé 27 : Acide 2-[4-[2-(5-tertiobutyl-2- méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-(5-tertiobutyl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-11 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).

Rendement : 52 % Aspect : huile incolore

RMN 1 H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,19 à 1 ,27 (m, 6H) ; 1 ,33 (s, 9H) ; 1 ,59

(s, 6H) ; de 2,73 à 2,93 (m, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,23 (q, 7,3 Hz, 2H) ; de 4,43 à

4,47 (m, 1H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 6,88 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, 8,5 Hz, 2H) ;

7,45 (dd, 8,5 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,83 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 8,27 (d, 2,6 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-tertiobutyl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 71 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1 ,11 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1 ,25 (s, 9H) ; 1 ,47

(s, 6H) ; de 2,65 à 2,80 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; de 4,13 à 4,17 (m, 1H) ; 6,75 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,02 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,45 (dd, 8,8 Hz, 2,6 Hz,

1H) ; 7,69 (d, 2,6 Hz) ; 7,95 (d, 7,9 Hz, 1H).

Composé 28 : Acide 2-[4-[2-(5-butyryl-2- méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-(5-butyryl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-12 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 97 %

Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,00 (t, 7,3 Hz, 3H) ; de 1 ,21 à 1 ,29 (m,

6H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; de 1,70 à 1 ,82 (m, 2H) ; de 2,75 à 2,92 (m, 2H) ; 2,99 (t, 7,0

Hz, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,23 (q, 7,3 Hz, 2H) ; de 4,42 à 4,46 (m, 1H) ; 6,80 (d, 8,5

Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,64 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 8,12

(dd, 8,8 Hz et 2,3 Hz, 1H) ; 8,80 (d, 2,3 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-butyryl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 49 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 0,92 (t, 7,6 Hz, 3H) ; 1,12 (d, 6,4 Hz,

3H) ; 1 ,47 (s, 6H) ; 1 ,63 (m, 2H) ; de 2,65 à 2,81 (m, 2H) ; 2,93 (t, 7,3 Hz, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; de 4,11 à 4,20 (m, 1H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz ₁ 2H) ; 7,13 (d, 8,5 Hz, 2H) ;

7,20 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; de 8,00 à 8,06 (m, 2H) ; 8,14 (d, 2,3 Hz, 1 H) ; 13,04 (s, 1H).

Composé 29 : Acide 2-[4-[2-(5-phényl-2- méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-13 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).

Rendement : 97 % Aspect : huile incolore

RMN 1 H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,21 à 1 ,29 (m, 6H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de

2,77 à 2,94 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,23 (q, 7,0 Hz, 2H) ; de 4,44 à 4,53 (m, 1 H) ;

6,81 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,03 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,30 à 7,46

(m, 3H) ; 7,62 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,67 (dd, 8,8 Hz, 2,6 Hz, 1H) ; 7,79 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 8,49 (d, 2,6 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 8 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,14 (d, 6,5 Hz, 3H) ; 1 ,46 (s, 6H) ; de 2,67 à 2,82 (m, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; de 4,14 à 4,20 (m, 1H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,14 à 7,21 (m, 3H) ; de 7,31 à 7,48 (m, 3H) ; 7,61 (d, 7,3 Hz, 2H) ; 7,73 (dd,

8,8 Hz, 2,3 Hz, 1H) ; 7,85 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 8,03 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 12,70 (s, 1H).

Composés 29A et 29B (respectivement (-)29 et (+)29) :

Méthode 1 : séparation chirale

Les deux énantiomères du composé 29 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale Chiralpak®AD (250 ^* 2.5mm, 20μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. L'élution est réalisée en mode isocratique avec une phase mobile n-heptane-isopropanol (75-25) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique au débit de 30 ml/min.

La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Daicel Chemical Industries, LTD) à 30 ⁰ C ; élution isocratique avec phase mobile n-heptane-isopropanol (75-25) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 230 nm. Composé 29A : t _R = 10,9 min ((-)29, ee > 98 %) Composé 29B : t _R = 21,5 min ((+)29, ee > 98 %)

Méthode 2 : synthèse énantiosélective

Les deux énantiomères du composé 29 sont synthétisés sous forme optiquement pure selon la méthodologie mise au point par les inventeurs.

Les intermédiaires énantiopurs 4-13 ((R) et (S)) décris ci-avant permettent d'isoler les composés 29A et 29B énantiopurs en deux étapes similaires à celles qui permettent l'obtention du composé 29 racémique à partir du phénol 4-13 racémique : substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique selon le protocole D puis saponification suivant le protocole H.

La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Daicel Chemical Industries, LTD) à 3O ⁰ C ; élution isocratique avec phase mobile

n-heptane-isopropanol (75-25) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 230 nm.

Composé 29A : t _R = 10,9 min ((-)29, ee > 98 %)

Composé 29B : t _R = 21,5 min ((+)29, ee > 98 %)

Aucune racémisation notable n'est observée au cours du procédé de synthèse.

Composé 30 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(5-chloro-2- méthoxybenzamido)propan-2-yI]phénoxy]-2-méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 5 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 15 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,33 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 3,05 (m, 1H) ; 3,36 (s, 3H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,75 (m et s, 4H) ; 6,90 (m, 3H) ; 7,22 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,38 (dd, 8,8 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,75 (s(large), 1 H) ; 8,16 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 9,00 (s, 1H).

Composé 31 : N-[benzylsulfonyl]-2-[4-[1-(5-chloro-2- méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]-2-méthyIpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 5 et le benzylsulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par recristallisations successives dans l'éthanol puis l'acétonitrile.

Rendement : 59 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,30 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,48 (s, 6H) ; 3,04 (m,

1 H) ; 3,45 (m, 1 H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,79 (m, 1H) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,81 (m, 3H) ; 7,16

(d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,35 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz ₁ 1H) ; 7,42 (m, 5H) ; 7,73 (s(large),

1 H) ; 8,16 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 8,68 (s, 1H).

Composé 32 : N-[diméthylamino]-2-[4-[1-(5-chloro-2- méthoxybenzamido)propan-2-yI]phénoxy]-2-méthylpropanamide

Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 5 et la N, N- diméthylhydrazine selon le protocole I. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 1/1). Il est isolé sous forme de chlohydrate après traitement par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, filtration et séchage. Rendement : 58 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ / D ₂ O, δ en ppm) : 1,20 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,46 (s, 6H) ; 2,86 (s, 6H) ; 3,00 (m, 1 H) ; 3,40 (m, 2H) ; 3,77 (s, 3H) ; 6,87 (d, 8,6 Hz, 2H) ; 7,12 (d, 9,1 Hz, 1 H) ; 7,20 (d, 8,6 Hz, 2H) ; 7,47 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, 2,6 Hz, 1H).

Composé 33 : Acide 2-[3-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[3-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoate de tert-butyle

Ce composé est obtenu par condensation entre l'acide 5-chloro-2- méthoxybenzoïque et l'aminé 2-12 suivant le protocole F. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle). Rendement : 80 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,32 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,44 (s, 9H) ; 1,63 (s, 6H) ; 3,00 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,85 (m, 1H) ; 6,73 (dd, 8,2 Hz et 1 ,8 Hz, 1H) ; 6,82 (m, 2H) ; 6,89 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1H) ; 7,34 (dd, 9,0 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,75 (s(large), 1 H) ; 8,16 (d, 2,6 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[3-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester tert-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 9/1).

Rendement : 52 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,32 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,63 (s, 6H) ; 3,00 (m,

1 H) ; 3,41 (m, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,85 (m, 1H) ; de 6,75 à 6,90 (m, 3H) ; 6,95 (d,

7,6 Hz, 1H) ; de 7,20 à 7,35 (m, 2H) ; 7,80 (s(large), 1H) ; 8,10 (d, 2,6 Hz, 1H).

Composé 34 : Acide 2-[4-[2-(5-butyl-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par réduction du composé 28 :

Le composé 28 (0,9 g, 2,0 mmol) est dissous dans le TFA (5 ml). Le triéthylsilane (358 μl, 2,2 mmol) est additionné goutte à goutte. Le mélange réactionnel est

ensuite agité à 55°C pendant 6 heures. Il est alors refroidi, dilué par l'eau (300 ml), et extrait par l'acétate d'éthyle (100 ml). Après évaporation sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 16 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 0,88 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,11 (d, 6,4 Hz, 3H) ; 1,27 (m, 2H) ; de 1 ,47 à 1 ,54 (m, 8H) ; 2,51 (t, 7,3 Hz, 2H) ; de 2,64 à 2,80 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 6,76 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,00 (d, 8,5 Hz, 1H) ; 7,12 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,24 (dd, 8,5 Hz, 2,3 Hz, 1 H) ; 7,47 (d, 2,3 Hz, 1H) ; 7,94 (d, 7,6 Hz, 1H) ; 13,08 (s, 1 H).

Composé 35 : Acide 2-[4-[1-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy] -2- méthylpropanoate de te/f-butyle

Ce composé est obtenu par condensation entre l'acide 3-2 et l'aminé 2-11 suivant le protocole F. L'attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice

(cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).

Rendement : 90 %

Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,33 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,46 (s, 9H) ; 1,58 (s, 6H) ; 3,02 (m, 1H) ; 3,45 (m, 1H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,90 (m, 1H) ; 6,88 (d, 8,5 Hz,

2H) ; 6,97 (d, 8,5 Hz, 1 H) ; 7,17 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,30 à 7,46 (m, 3H) ; de 7,60 à

7,67 (m, 3H) ; 7,84 (s(large), 1 H) ; 8,47 (d, 2,3 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(5-phényl-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy] -2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester tert-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle). Rendement : 45 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,33 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 3,02 (m, 1H) ; 3,45 (m, 1 H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,87 (m, 1H) ; 6,94 (m, 3H) ; 7,19 (d, 8,5 Hz, 2H) ; de 7,30 à 7,46 (m, 3H) ; de 7,60 à 7,66 (m, 3H) ; 7,84 (s(large), 1 H) ; 8,47 (d, 2,3 Hz, 1H).

Composés 35A et 35B (respectivement (+)35 et (-)35) :

Les deux énantiomères du composé 35 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale Chiralpak®AD (250*2.5mm, 20μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. L'élution est réalisée en mode isocratique avec une phase mobile n-heptane-isopropanol (80-20) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique au débit de 30 ml/min.

La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Daicel Chemical Industries, LTD) à 30 ⁰ C ; élution isocratique avec phase mobile n-heptane-isopropanol (75-25) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 206 nm. Composé 35A : t _R = 12,5 min ((+)35, ee > 98 %) Composé 35B : t _R = 22,7 min ((-)35, ee > 98 %)

Composé 36 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]propanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]p ropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 2-bromopropanoate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-4 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexa ne/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 69 % Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1,28 (m, 6H) ; 1,63 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 2,99 (m, 1H) ; 3,38 (m, 1 H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,89 (m, 1H) ; 4,17 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,72 (q, 6,7 Hz, 1H) ; de 6,81 à 6,89 (m, 3H) ; 7,17 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,34 (dd, 8,8 Hz et 2,6 Hz, 1 H) ; 7,72 (s(large), 1 H) ; 8,17 (d, 2,6 Hz, 1H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]propanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié filtration et lavages des cristaux obtenus lors de l'ajout d'acide chlorhydrique dans le mieu réactionnel en fin de réaction. Rendement : 52 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-cfe, δ en ppm) : 1 ,19 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,48 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 2,96 (m, 1H) ; 3,34 (m, 1H) ; 3,45 (m, 1H) ; 3,73 (s, 3H) ; 4,77 (q, 6,7 Hz, 1 H) ; 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,17 (m, 3H) ; 7,49 (dd, 9,1 Hz et 2,6 Hz, 1H) ; 7,63 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 8,05 (s(large), 1 H).

Composé 37 : Acide 2-[4-[1-(5-(2,4-difluorophényl)-2- méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]propanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(5-(2,4-difluorophényl)-2-méthoxybenzamido)propan- 2- yl]phénoxy]propanoate de fe/Y-butyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution de l'iodure de méthyle par le dérivé phénolique 5-6 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 78 % Aspect : huile incolore

RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,33 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,47 (s, 9H) ; 1,58 (s, 6H) ; 3,01 (m, 1H) ; 3,44 (m, 1H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,90 (m, 1 H) ; de 6,85 à 6,98 (m, 5H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,42 (dd, 8,8 Hz et 2,3 Hz, 1H) ; 7,58 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,81 (s(large), 1H) ; 8,33 (d, 2,3 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(5-(2,4-difluorophényl)-2-méthoxybenzamido)propan- 2- yl]phénoxy]propanoïque Ce composé est obtenu par hydrolyse acide de l'ester te/f-butylique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice

(dichlorométhane/méthanol 95/5).

Rendement : 87 %

Aspect : poudre blanche RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,31 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1,61 (s, 6H) ; 3,02 (m,

1 H) ; 3,44 (m, 1 H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,86 (m, 1H) ; de 6,80 à 7,00 (m, 5H) ; 7,18 (d,

8,5 Hz, 2H) ; 7,42 (m, 1 H) ; 7,58 (d, 8,8 Hz, 1 H) ; 7,84 (s(large), 1H) ; 8,30 (d, 2,3

Hz, 1H).

Composé 38 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]-3-méthylbutanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 3- méthylbutanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 2-bromo-3-méthylbutanoate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-4 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Il est utilisé tel quel, sans analyses. Rendement : 63 % Aspect : huile incolore

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 3- méthylbutanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 71 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 0,99 (d, 6,7 Hz, 6H) ; 1 ,18 (d, 7,0 Hz ₁ 3H) ; 2,15 (m, 1 H) ; 2,91 (m, 1H) ; 3,33 (m, 1H) ; 3,45 (m, 1 H) ; 3,72 (s, 3H) ; 4,40 (d, 5,0 Hz, 1 H) ; 6,82 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,11 (m, 3H) ; 7,47 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, 2,9 Hz, 1H) ; 8,05 (s(large), 1 H) ; 13,01 (s, 1H).

Composé 39 : Acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]pentanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]p entanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 2-bromopentanoate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-4 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur

gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Il est utilisé tel quel, sans analyses.

Rendement : 50 %

Aspect : huile incolore

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]pentanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 32 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 0,91 (t, 7,3 Hz, 3H) ; 1 ,18 (d, 7,0 Hz,

3H) ; 1 ,47 (m, 2H) ; 1 ,81 (m, 2H) ; 2,94 (m, 1H) ; 3,33 (m, 1H) ; 3,47 (m, 1H) ; 3,72

(s, 3H) ; 4,63 (t, 6,2 Hz, 1H) ; 6,83 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,14 (m, 3H) ; 7,49 (dd, 8,9 Hz et 2,9 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, 2,9 Hz, 1 H) ; 8,05 (s(large), 1 H) ; 13,07 (s, 1 H).

Composé 40 : Acide 2-[4-[1-(5-ch!oro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]-2-phényléthanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2- phényléthanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 2-bromo-2-phénylacétate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-4 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Il est utilisé tel quel, sans analyses.

Rendement : 86 %

Aspect : huile incolore

Etape 2 : acide 2-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2- phényléthanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par recristallisations successives dans l'acétate d'éthyle, Pacétonitrile, puis Féthanol. Rendement : 21 % Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-Cf ₆ , δ en ppm) : 1 ,19 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 2,96 (m, 1H) ; 3,33 (m, 1 H) ; 3,46 (m, 1 H) ; 3,68 (s, 3H) ; 5,79 (s, 1 H) ; 6,92 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,12 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,21 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,37 à 7,57 (m, 6H) ; 7,63 (d, 2,6 Hz, 1 H) ; 8,04 (s(large), 1 H) ; 13,22 (s, 1 H).

Composé 41 : Acide 5-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2- yl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 5-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)propan-2-yl]phénoxy]- 2,2- diméthylpentanoate de méthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 5-iodo-2,2-diméthylpentanoate de méthyle par le dérivé phénolique 4-4 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 76 %

Aspect : huile incolore RMN ¹ H (300MHz, CDCI ₃ , δ en ppm) : 1 ,23 (s, 6H) ; 1 ,32 (d, 7,0 Hz, 3H) ; 1 ,68 (m,

4H) ; 2,98 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 1H) ; 3,67 (s, 6H) ; de 3,82 à 3,96 (m, 3H) ; de 6,81 à

6,90 (m, 3H) ; 7,19 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,36 (dd, 8,8 Hz et 2,9 Hz, 1H) ; 7,71 (s(large),

1 H) ; 8,17 (d, 2,9 Hz ₁ 1H).

Etape 2 : acide 5-[4-[1-(5-chloro-2-méthoxybenzamido)proρan-2-yl]phénoxy] -2,2- diméthylpentanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par filtration et lavage par l'éther diéthylique. Rendement : 27 %

Aspect : poudre blanche

RMN ¹ H (300MHz, DMSO-d ₆ , δ en ppm) : 1,10 (s, 6H) ; 1 ,19 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,61 (m, 4H) ; 2,94 (m, 1 H) ; de 3,33 à 3,46 (m, 2H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,91 (t, 5,9 Hz, 2H) ; 6,87 (d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,11 à 7,19 (m, 3H) ; 7,49 (dd, 9,0 Hz, 2,9 Hz, 1H) ; 7,60 (d, 2,9 Hz, 1 H) ; 8,05 (s(large), 1H) ; 12,13 (s, 1H).

Composé 42 : Acide 2-[4-[2-(5-(2,4-difluorophényl)-2- méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :

Etape 1 : 2-[4-[2-(5-(2,4-difluorophényl)-2-méthoxybenzamido)propyl] phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-14 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).

Rendement : 65 %

Aspect : huile incolore

RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1 ,21 à 1 ,27 (m, 6H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de

2,76 à 2,93 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,22 (q, 7,0 Hz ₁ 2H) ; de 4,43 à 4,52 (m, 1 H) ; 6,80 (d, 8,8 Hz ₁ 2H) ; de 6,85 à 7,00 (m, 2H) ; 7,02 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,12 (d, 8,8

Hz, 2H) ; 7,43 (m, 1 H) ; 7,60 (dd, 8,8 Hz, 2,6 Hz, 1 H) ; 7,76 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 8,33

(d, 2,6 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-(2,4-difluorophényl)-2- méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]~2-méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 78 % Aspect : poudre blanche

RMN 1H (300MHz ₁ CDCI3, δ en ppm) : 1 ,21 (d, 6,7 Hz, 3H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de 2,75 à 2,94 (m, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,48 (m, 1H) ; de 6,87 à 7,02 (m, 5H) ; 7,12 (d, 8,8 Hz, 2H) ; 7,42 (m, 1H) ; 7,60 (dd, 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1 H) ; 7,81 (d, 7,9 Hz, 1H) ; 8,33 (d, 2,0 Hz, 1 H).

Composé 43 : Acide 2-[4-[2-(5-(pyrrol-1-yl)-2- méthoxybenzamido)propyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque

La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[2-(5-(pyrrol-1-yl)-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy ]-2- méthylpropanoate d'éthyle

Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-15 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 75 % Aspect : huile incolore

RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1,22 à 1 ,30 (m, 6H) ; 1,59 (s, 6H) ; de 2,78 à 2,93 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,25 (q, 7,0 Hz, 2H) ; 4,46 (m, 1H) ; 6,34 (m, 2H) ; 6,80 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,01 (d, 8,8 Hz, 1H) ; de 7,05 à 7,20 (m, 4H) ; 7,45 (dd, 8,8 Hz, 2,9 Hz, 1 H) ; 7,80 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, 2,9 Hz, 1 H).

Etape 2 : acide 2-[4-[2-(5-(pyrrol-1-yl)-2-méthoxybenzamido)propyl]phénoxy ]-2- méthylpropanoïque

Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. En fin de réaction, le solvant est évaporé, le milieu repris par l'eau et

lavé à l'éther diéthylique. Après acidification de la phase aqueuse par HCI 6M, le composé attendu est extrait par le dichlorométhane, lavé par NaCIsat, séché sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtré et évaporé. Rendement : 52 % Aspect : poudre blanche

RMN 1 H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (d, 6,5 Hz, 3H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; de 2,76 à 2,96 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,46 (m, 1H) ; 6,34 (m, 2H) ; 6,90 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,01 (d, 8,8 Hz, 1H) ; 7,09 (m, 2H) ; 7,16 (d, 8,5 Hz, 2H) ; 7,45 (dd, 8,8 Hz, 2,9 Hz, 1H) ; 7,83 (d, 7,9 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, 2,9 Hz, 1H).

Exemple 7 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices des PPAR des composés selon l'invention

Les propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.

Principe

L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 10 μM sur les chimères Gal4- PPARα, γ, δ. Le facteur d'induction (rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle) est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à un composé de référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur des PPARs.

Protocole a- Culture des cellules

Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau fœtal, 1% de

pénicilline/streptomycine (Biochrom, AG), 1% d'acides aminés (Gibco) et 1% de pyruvate de sodium (Gibco). Les cellules sont incubées à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO ₂ .

b- Description des plasmides utilisés en transfection

Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, pGal4- hPPARδ et pGal4-φ ont été décrits dans la littérature (Raspe E et al., 1999). Les constructions pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-hPPARδ ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-φ de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα, PPARγ et PPARδ humains.

c- Transfection

Les cellules COS-7 en suspension sont transfectées avec 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de 10% de sérum de veau fœtal. Les cellules sont ensuite ensemencées dans des plaques de 96 puits (4x10 ⁴ cellules/puits) puis incubées pendant 24 heures à 37°C.

L'activation avec les composés à tester s'effectue pendant 24h à 37°C dans du milieu sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées et l'activité luciférase est déterminée à l'aide du Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) selon les recommandations du fournisseur.

Résultats

De manière inattendue, les données expérimentales présentées ci-après montrent que les composés selon l'invention lient les PPARs in vitro et induisent une activation de l'activité transcriptionnelle.

Exemple 7-1 : Transactivation de pGal4-hPPAR (α/γ/δ) à 10 μM Les composés selon l'invention ont été testés à 10 μM sur les 3 isoformes de PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure (1). La transactivation mesurée est exprimée en pourcentage de réponse par rapport à un composé de référence interne pour chacun des isoformes.

L'analyse de cette figure montre que les composés selon l'invention sont agonistes des récepteurs nucléaires PPAR : les composés selon l'invention lient et activent hPPARα, hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon le sous-type de PPAR étudié et différents pour chaque composé.

Aussi, on observe de manière surprenante parmi les composés selon l'invention plus ou moins de sélectivité vis-à-vis des isoformes de PPAR à 10 μM :

- Certains composés selon l'invention sont sélectifs par rapport à un sous- type de PPAR : c'est par exemple le cas des composés 14 et 26 sélectifs de hPPARα ; ces derniers n'activent pas significativement hPPARγ ou hPPARδ à iO μM.

- Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs de deux sous-types de PPAR : à titre d'exemple, les composés 15 et 31 activent hPPARα et hPPARγ à 10μM, mais n'activent pas hPPARδ.

- Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs des trois sous-types de PPAR : à titre d'exemple, les composés 2 et 19 sont à la fois ligands de hPPARα, hPPARγ et hPPARδ.

Exemple 7-2 : Transactivation de pGal4-hPPAR (α/γ/δ) en fonction de la dose

Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0,01 et 10 μM sur les 3 isoformes de PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure (2) : évolution du niveau de transactivation en fonction de la dose pour les trois sous-types de PPAR (α, γ, et δ).

Les inventeurs mettent en évidence une augmentation significative et dose- dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGal4-hPPAR (α/γ/δ) et pGal4(RE) traitées avec les composés selon l'invention. Aussi, les résultats présentés sur la figure (2) montrent que les EC50 et les niveaux d'activation sont très différents selon le sous-type de PPAR étudié : à titre d'exemple, le composé 29 active hPPARα à près de 50 % avec une EC50

de l'ordre de 30 nM alors que le même composé active hPPARδ à près de 100 % avec une EC50 de l'ordre de 300 nM.

Comme illustré dans l'exemple 7-1 , la sélectivité des composés est étroitement associée à leur structure. De manière intéressante et complémentaire, les résultats présentés sur la figure (2) montrent que les propriétés des composés sont aussi « énantiomère-dépendantes » : l'énantiomère 29A active préférentiellement les isoformes α et δ de hPPAR alors que 29B active spécifiquement hPPARα.

Conclusion

Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARα, et/ou hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon la structure du composé testé et selon le sous-type de PPAR étudié.

Exemple 8 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants

L'objet de cette étude est d'évaluer in vitro l'interaction des composés selon l'invention avec les canaux potassiques ATP-dépendants (K ⁺ ATP), cible connue des médicaments insulino-sécréteurs actuellement commercialisés.

Principe

Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants (K ⁺ ATP)- Le test de « binding » a été réalisé par MDS Pharma Services (Taiwan) sur des cellules pancréatiques de hamster HIT-T15. Le composé de référence est le [ ³ H]glibenclamide à 5 nM. Les composés selon l'invention ont été testés à 100 μM.

Résultats

Les résultats présentés sur la figure (3) montrent l'affinité des composés selon l'invention à 100 μM pour les canaux potassiques ATP-dépendants. Le ligand radiomarqué est déplacé de manière spécifique par les composés selon l'invention à des niveaux significatifs (exprimés en %). Plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.

Conclusion De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une affinité spécifique des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants (K ⁺

ATP)-

Exemple 9 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention

Les propriétés insulinosécrétrices des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.

Principe

L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques de rat (INS-1) par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture en présence d'une faible concentration de glucose (2,8 mM). Les composés sont testés à des doses comprises entre 1 et 100 μM. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est- à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé selon l'invention et la concentration induite par le glucose 2,8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère insulinosécréteur.

Protocole

Les cellules INS-1 sont cultivées dans des plaques 24 puits (3x10 ⁵ cellules/puits) pendant 72 heures dans du milieu RPMI 1640 supplémenté avec les additifs

suivants : glucose (5mM) ; SVF Biowest décomplémenté (10%) ; glutamine (1%) ; Pénicilline-Streptomycine (1%) ; Pyruvate de Sodium (1%); Tampon Hepes (1OmM) ; 2-mercaptoéthanol (50μM) ; hydrochloride d'aminoguanidine (1OmM) ; G418 (15 μL/50 ml_ de milieu). Le milieu est ensuite changé par du RPMI avec 2,8 mM glucose (mêmes additifs) pendant 24 heures. Après un lavage au tampon Krebs [NaCI (14OmM); KCI (3,6mM); CaCI ₂ (1 ,5mM); NaH ₂ PO ₄ (0,5mM) ; MgSO ₄ (0,5mM) ; NaHCO ₃ (2mM) ; Hépès (10 mM) ; BSA (0.1%) ; pH 7.4], une incubation de 30 min à 37°C dans ce tampon est réalisée. Le traitement avec différentes doses de composés selon l'invention est alors effectué durant 20 min à 37 ⁰ C. Suite à ce traitement, la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture est mesurée dans chaque puits à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit - Crystal Chem., USA).

Résultats Les résultats présentés sur la figure (4) mettent en évidence une augmentation de la sécrétion d'insuline dans les cellules INS-1 traitées avec les composés selon l'invention : les facteurs d'induction mesurés sont significatifs, variables d'un composé à l'autre, et dose-dépendants.

Conclusion

De manière inattendue, les données expérimentales montrent que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline in vitro.

Exemple 10 : Evaluation in vivo du caractère hvpoqlvcémiant des composés

L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère hypoglycémiant des composés selon l'invention.

Principe :

Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la

glycémie. Cet exemple étudie l'évolution de la glycémie après administration orale des composés selon l'invention chez le rat : l'action insulino-sécrétrice des composés in vivo doit notamment se traduire par une chute de la glycémie après administration.

Protocole :

Des rats de sexe mâle (300 - 320 g) Sprague-Dawley (CERJ - Le Genest St IsIe- France) sont utilisés pour réaliser cette expérience. Les rats sont alimentés avec un régime standard en granulés ; ils ont libre accès à la nourriture et à la boisson et sont hébergés avec un rythme lumière/obscurité de 12h/12h dans des cages individuelles ventilées. Les animaux sont privés de nourriture 16 heures avant l'expérience.

Le composé selon l'invention est suspendu dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0,1% de TweenδO (Sigma P8074). Chaque groupe est constitué de 5 animaux. Un 1 ^er recueil de sang est effectué sous anesthésie volatile à l'isoflurane par une ponction au sinus rétro- orbital des animaux: cet échantillon constitue le temps initial de l'expérience. La substance ou le véhicule est ensuite immédiatement administré aux animaux par gavage et des prélèvements sanguins sont effectués au fil du temps. Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule seul alors que les animaux traités reçoivent une administration unique du composé (la suspension est administrée par gavage à raison de 10ml/kg).

La glycémie des animaux est mesurée en temps réel à l'aide d'un glucomètre (Glucotrend2-Roche Diagnostic-France). Les insulinémies sont mesurées à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit- Crystal Chem. USA).

Résultats :

Les résultats présentés sur la figure (5) montrent que les composés selon l'invention ont un effet hypoglycémiant : le composé 5 administré à 300 mg/kg/jour induit une diminution significative de la glycémie dès 30 min après l'administration. De plus, l'effet observé est dose-dépendant : le même composé administré à 30 mg/kg/jour n'induit pas d'effet significatif.

Conclusion

Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention permettent de réguler la glycémie. De telles molécules présentent donc un intérêt majeur dans le cadre du diabète de type 2 et des pathologies associées.

Exemple 11 : Evaluation in vivo des propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention

Cette étude a pour objectif d'évaluer le potentiel hypolipémiant des composés selon l'invention in vivo.

Principe :

L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris hypercholestérolémique E2/E2 : cette souris est humanisée pour l'isoforme e2 de l'apolipoproteine E ce qui affecte la clairance hépatique des lipides et conduit à une hyperlipidémie. Les taux de cholestérol plasmatique sont mesurés après 7 jours de traitement par voie orale par les composés selon l'invention ; ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.

Le sacrifice de ces animaux permet en plus d'évaluer la capacité des composés selon l'invention à induire une activité transcriptionnelle. Les propriétés agonistes de PPARα préalablement mesurées in vitro doivent se traduire au niveau hépatique par une sur-expression des gènes cibles dont l'expression est sous le contrôle du récepteur PPARα. Les gènes que nous étudions dans cette expérience sont PDK4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique) et l'ACO (acyl Co-enzymeA oxydase, une enzyme clé impliquée dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras). Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé testé augmente l'expression du gène étudié.

Protocole

a- Traitement des animaux

Des souris E2/E2 (Sullivan PM et al., 1998) femelles âgées de 24 semaines au début de l'expérience ont été rassemblées par groupes de 6 animaux, sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soit uniforme. Les souris reçoivent un régime standard A04 (SAFE-Augy-France). Elles sont maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C et ont libre accès à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Les composés testés sont suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0,1% de TweenδO (Sigma P8074) et administrés quotidiennement par gavage intra- gastrique pendant 7 jours à la dose de 300 mg/kg/jour. A l'issue de l'expérience, les animaux sont anesthésiés après un jeun de 5 heures et un prélèvement sanguin est effectué sur anticoagulant (EDTA). Les souris sont ensuite pesées puis euthanasiées. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons sont conservés à + 4°C. Les échantillons de foie sont prélevés, congelés dans l'azote liquide et conservés à - 80 ⁰ C pour des analyses ultérieures.

b- Dosage des lipides

Les concentrations plasmatiques de cholestérol total sont mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.

c- Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitative

L'ARN total est extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du constructeur. 1 μg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit (Molecular Probes)) est ensuite transcrit de manière reverse en ADN complémentaire par une réaction d'une heure à 37 ⁰ C dans un volume total de 20 μl contenant du tampon 1X (Sigma), 1.5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma). Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées

en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France). Brièvement, les réactions de PCR ont été réalisées, en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits sur 5 μl de réactions de reverse transcription dilué avec une température d'hybridation de 55°C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes étudiés ont été utilisées. Les séquences de ces dernières pour l'étude de PDK4 sont pour l'amorce sens : 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID No : 1) et pour l'amorce antisens 5'- GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No : 2). Les séquences des amorces spécifiques pour ACO sont pour l'amorce sens : 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID No : 3) et pour l'amorce antisens 5'- TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID No : 4). La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifiée au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques μl de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt sont ensuite normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques utilisées ont pour séquences amorce sens : 5'-

CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-S ¹ (SEQ ID No : 7); amorce antisens : 5'- GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG -3' (SEQ ID No : 8)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.

Résultats

La figure (6a) relate l'effet du composé 5 administré à 300 mg/kg/jour pendant 7 jours chez la souris hypercholestérolémique. De manière inattendue, les taux de

cholestérol plasmatique sont très significativement diminués par le traitement (plus de 50 % de diminution par rapport aux animaux contrôle).

Aussi, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes in vivo. Les résultats présentés sur les figures (6b) et (6c) montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour PDK4 et ACO. Ces gènes (dont le niveau d'expression est connu pour être régulé par

PPARα) codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et glucides et leur sur-expression renforce l'idée que les composés selon l'invention présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des maladies métaboliques.

Conclusion Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés hypolipémiantes. Ces résultats obtenus in vivo témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que les dyslipidémies.

Exemple 12 : Evaluation in vivo, chez la souris E2/E2, des propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention

Principe

Un traitement par les activateurs de PPARδ se traduit chez l'homme comme chez le rongeur, par une augmentation du taux de HDL-cholestérol plasmatique. Les propriétés agonistes de PPARδ des molécules selon l'invention préalablement mesurées in vitro devraient aussi se traduire au niveau du muscle squelettique par une sur-expression des gènes cibles connus pour être directement sous le contrôle du récepteur PPARδ comme par exemple les gènes codant pour UCP2 et UCP3 (Uncoupling Protein 2 et 3, des transporteurs mitochondriaux impliqués dans la thermorégulation).

Les propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par dosage des lipides plasmatiques, analyse de la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques et par mesure de l'expression génique de gènes cibles des PPAR dans le foie et le muscle squelettique après traitement, par les composés selon l'invention, de la souris E2/E2 dyslipidémique.

Protocole a- Traitement des animaux Des souris transgéniques E2/E2 ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leurs poids corporels et de leurs taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra- gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). A l'issue de l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4°C. Des échantillons de foie et de tissu musculaire squelettique (muscle gastrocnémien) ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -80 ⁰ C pour les analyses ultérieures.

b- Analyse de la répartition du cholestérol dans les fractions lipoprotéiques plasmatiques.

Les différentes fractions lipidiques (VLDL, LDL, HDL) du plasma ont été séparées par une chromatographie Gel - Filtration. Les concentrations de cholestérol ont ensuite été mesurées dans chaque fraction par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.

c- Mesure des lipides plasmatiques

Les concentrations plasmatiques de triglycérides ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.

d- Analyse d'expression génique par RT-PCR quantitative

L ¹ ARN total hépatique est extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant. Pour le tissu squelettique, l'ARN total est extrait à partir de fragments de muscle squelettique gastrocnémien en utilisant le kit RNeasy® Fibrous Tissue kit (Qiagen) selon les instructions du fabricant.

1 μg d'ARN total (quantifié par spectrophotométrie) est ensuite « reverse transcrit » en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 20 μl contenant du tampon 1X (Sigma), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma).

Les expériences de PCR quantitative sont effectuées en utilisant le MyiQ Single- Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Mames-la-Coquette, France) et sont réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 μl de réaction de reverse transcription diluée avec une température d'hybridation de 55°C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes étudiés sont utilisées : PDK4 (amorce sens : 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID No : 1) ; amorce antisens 5'- GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No : 2)) , ACO (amorce sens : 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID No : 3) ; amorce antisens 5'- TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID No : 4)), et UCP3 (amorce sens : 5 ¹ - GCACCGCCAGATGAGTTTTG-S ¹ (SEQ ID NO : 5) ; amorce antisens : 5 ¹ - GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3' (SEQ ID NO : 6)).

Dans les deux cas (tissu hépatique et tissu musculaire squelettique), la quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives

d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de « reverse transcription ». Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 et, dans le tissu musculaire squelettique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S (dont les amorces spécifiques utilisées ont pour séquences amorce sens : 5 ^> -CGGACACGGACAGGATTGACAG-3 ^I (SEQ ID NO : 9) et amorce antisens : 5 ^I -AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3 ^I (SEQ ID NO : 1O)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.

Résultats

La figure (7a) présente la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques des souris E2/E2 contrôles ou traitées pendant 7 jours avec le composé 29 à 50 mg/kg/jour. De manière inattendue, les taux plasmatiques de LDL- et VLDL-cholestérol ont été diminués et le taux de HDL- cholestérol plasmatique a été augmenté par le traitement avec le composé 29, administré à la dose de 50 mg/kg/jour.

La figure (7b) compare les taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 29 à 50 mg/kg/jour aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue, les taux de triglycérides plasmatiques ont été significativement diminués par le traitement.

Les inventeurs ont aussi mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vivo, des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPARs. Les résultats présentés sur les figures (7c), (7d), (7e) montrent que le composé 29 selon l'invention, administré à 50 mg/kg/jour pendant 7 jours à des souris E2/E2, induit une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour

PDK4 (figure (7c)), l'ACO (figure (7d)), ainsi qu' une augmentation significative dans le muscle squelettique de l'expression du gène codant pour UCP3 (figure (7f)). L'ensemble de ces gènes codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides ainsi que la dissipation d'énergie. La modulation de leur expression par les composés selon l'invention renforce l'idée que ces composés présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des pathologies métaboliques.

Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent in vivo la synthèse de HDL-cholestérol en parallèle d'un effet hypolipémiant (diminution des taux plasmatiques de cholestérol total et de triglycérides). De plus, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention modulent l'expression de gènes (régulés par l'activation des PPARs) qui codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides et dans la dissipation d'énergie.

Exemple 13 : Evaluation in vivo, chez la souris C57BI6, des propriétés hvpolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL cholestérol des composés selon l'invention

Principe Les propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par dosage des lipides plasmatiques et par mesure de l'expression génique de gènes cibles des PPARs dans le tissu hépatique après traitement par voie orale, par les composés selon l'invention, de la souris « normale » C57BI6.

Protocole a- Traitement des animaux

Des souris C57BI6 femelles ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 ± 3 ⁰ C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leurs poids corporel et de leurs taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra- gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 14 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). A l'issue de l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4°C. Des échantillons de tissu hépatique ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -80 ⁰ C pour les analyses ultérieures.

b- Mesure du HDL-cholestérol

Les lipoprotéines de basse densité (VLDL et LDL) sont précipitées par phosphotungstate. Le précipité est éliminé par centrifugation. Le HDL-cholestérol présent dans le surnageant est quantifié par dosages enzymatiques (bioMérieux- Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.

c- Mesure des triglycérides plasmatiques

Les concentrations plasmatiques de triglycérides ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.

d- Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitative L'ARN total hépatique est extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.

1 μg d'ARN total (quantifié par spectrophotométrie) est ensuite « reverse transcrit » en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37 ⁰ C dans un

volume total de 20 μl contenant du tampon 1X (Sigma), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma).

Les expériences de PCR quantitative sont effectuées en utilisant le MyiQ Single- Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et sont réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 μl de réaction de reverse transcription diluée avec une température d'hybridation de 55°C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes PDK4 (amorce sens : 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID No : 1) ; amorce antisens 5'- GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID No : 2)), ACO (amorce sens : 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID No : 3) ; amorce antisens 5'- TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID No : 4)) étudiés ont été utilisées.

La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4. Le facteur d'induction, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.

Résultats

La figure (8a) compare les taux plasmatiques de HDL-cholestérol après 14 jours de traitement avec le composé 29 à 50 mg/kg/jour aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue, les taux circulants de HDL-cholestérol sont très significativement augmentés par le traitement.

Les figures (8b) et (8c) comparent les taux plasmatiques de triglycérides et d'acides gras libres après 14 jours de traitement avec le composé 29 à 50 mg/kg/jour aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue, les taux circulants de triglycérides et d'acides gras libres ont été très significativement diminués par le traitement.

Les inventeurs ont aussi mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vivo, des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPARs. Les résultats présentés sur les figures (8d) et (8e) montrent que le composé 29 selon l'invention, administré à 50 mg/kg/jour pendant 14 jours à des souris C57BI6, induit une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour PDK4 (figure (8d)) et l'ACO (figure (8e)). L'ensemble de ces gènes codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides et le fait que leur expression soit modulée par les composés selon l'invention renforce l'idée que ces composés présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des pathologies métaboliques.

Conclusion

De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent in vivo la synthèse de HDL-cholestérol en parallèle d'un effet hypolipémiant marqué (diminution des taux plasmatiques de triglycérides et d'acides gras libres). De plus, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention modulent l'expression de gènes régulés par l'activation des PPARs qui codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides.

Exemple 14 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices du transport inverse du cholestérol des composés selon l'invention

Principe

L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 dans des macrophages.

Plus l'expression d'ABCAl est augmentée, plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol.

Protocole a- Différenciation des cellules THP1 en macrophages.

La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1% glutamine (Gibco ; 25030-24), 1% pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% de sérum de veau fœtal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088). Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 3.10 ⁵ cellules/puit puis incubées à 37°C et 5% de CO2 pendant 72h en présence de 30 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) afin de les différencier en macrophages.

b- Traitement

Le milieu de différenciation est aspiré et remplacé par le milieu de traitement

(même composition que le milieu de culture mais sans sérum de veau fœtal et avec 1% d'ultroser (PaII Life Science ; P/N267051)).

Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). Les composés selon l'invention ont été testés à la dose de 10μM.

Les cellules sont traitées pendant 24h à 37 ⁰ C ₁ 5% CO2. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.

c- Extraction des ARN, transcription inverse et PCR quantitative. Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit NucleoSpin ^® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant. 1 μg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 20 microlitres contenant du tampon 1X (Sigma), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma).

Les expériences de PCR quantitative sont effectuées en utilisant le MyiQ Single- Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et

sont réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 μl de réactions de reverse transcription diluées avec une température d'hybridation de 55°C. Des paires d'amorces spécifiques d'ABCAl sont utilisées : amorce sens : 5'- CTGAGGTTGCTGCTGTGGAAG-3' (SEQ ID NO : 11) et amorce antisens : 5'- CATCTGAGAACAGGCGAGCC-3' (SEQ ID NO : 12).

La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs d'ABCAl sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme.

Les niveaux d'expression ont ensuite été normalisés, par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.

Résultats

Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vitro dans les macrophages, des stimulateurs du transport inverse du cholestérol. Les résultats présentés sur la figure (9) montrent que les composés 29 et 42 selon l'invention induisent, à 1μM, une augmentation significative de l'expression du gène codant pour ABCA1 dans les macrophages.

Conclusion

De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent le transport inverse du cholestérol.

Exemple 15 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention

Principe Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion d'interleukine 6 (IL-6) par des macrophages prétraités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés pendant 6 heures avec du LPS (lipopolysaccharide, provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité d'IL-6 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.

Protocole a- Différenciation des cellules THP1 en macrophages.

La lignée de monocytes humains THP 1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1% glutamine

(Gibco ; 25030-24) 1% pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% sérum de veau foetal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088).

Les cellules ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 3.10 ⁵ cellules/puit puis incubées à 37°C et 5% de CO ₂ pendant 72h en présence de 30 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) afin de les différencier en macrophages.

b- Traitement

Le milieu de différenciation est aspiré et remplacé par le milieu de traitement (même composition que le milieu de culture mais sans sérum de veau fœtal et avec 1% d'ultroser (PaII Life Science ; P/N267051)).

Les composés selon l'invention ont été testés aux doses de 1 et 10μM. Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO ₁

Fluka ; 41640). Les cellules sont traitées pendant 24h à 37°C, 5% CO2. Après 24h d'incubation, la réponse inflammatoire est induite par l'ajout de 1μg/ml de lipopolysaccharide (LPS, Sigma ; L4005) pendant 6 heures. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.

c- Mesure de la sécrétion d'IL-6

Le milieu de traitement est récupéré et la concentration d'IL-6 est mesurée en utilisant la trousse Elisa « Human IL-6 Elisa set » (BD OptEIA ; 555220) selon les recommandations du fabricant. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal induit par le composé selon l'invention et le signal du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est faible, plus le composé a un caractère inhibiteur de la sécrétion d'IL-6.

Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction de chaque groupe expérimental.

Résultats

Les inventeurs ont aussi mis en évidence, sur des macrophages in vitro, que les composés selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires. Les résultats présentés sur la figure (10) montrent que les composés 29 et 42 selon l'invention induisent, à 10μM, une diminution significative de la sécrétion d'IL-6 dans les macrophages.

Conclusion

De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention ont une action anti-inflammatoire dans les macrophages stimulés avec du LPS.

Exemple 16 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices de l'oxydation des acides gras des composés selon l'invention.

L'oxydation des acides gras est un des mécanismes physiologiques permettant de diminuer les taux plasmatiques en lipides et le contenu hépatique en triglycérides.

Principe

L'effet des composés selon l'invention sur l'oxydation des acides gras a été évalué dans des cellules musculaires de souris (C ₂ Ci ₂ ) par la mesure de la quantité d'eau tritiée formée durant l'oxydation mitochondriale d'acides gras marqués au ³ H.

Protocole a- Culture et différenciation des cellules :

Les cellules musculaires murines C ₂ Ci ₂ (provenance ECACC) sont cultivées en flasks T225 dans du milieu DMEM 4,5g/L 10% sérum de veau fœtal 1 % pénicilline/streptomycine 1% L-glutamine. Après un lavage au PBS 1X, les cellules sont trypsinisées avec 2ml_ de trypsine 0,05% puis reprises dans du milieu de culture. Une centrifugation de 5 min à 1300 tr/min permet l'élimination de la trypsine. Les cellules sont ensuite platées (à raison de 25000 cellules par puits) en plaques 48 puits préalablement « coatées » à la gélatine (0,2% en concentration finale). Une fois la confluence des cellules atteinte, celles-ci sont différenciées dans du DMEM 4,5g/L 2% sérum de cheval 1% pénicilline/streptomycine 1% L- glutamine. Le milieu de différenciation est changé tous les deux jours. Les cellules différenciées sont traitées 24h (du jour 4 de la différenciation au jour 5) dans le DMEM 4,5g/L 2% sérum de cheval 1% pénicilline/streptomycine 1% L- glutamine.

La cinétique de beta-oxydation des acides gras est réalisée dans le milieu FRM (Fatty acid Oxidation Reaction Médium : DMEM low glucose 1g/L 1% pénicilline/streptomycine 1% L-glutamine sans sérum +carnitine 1mM).

b- Préparation de la solution de BSA:

Préparer une solution de BSA à 2mM dans du DMEM low glucose 1g/L 1% pénicilline/streptomycine 1% L-glutamine sans sérum. Filtrer la solution sur un filtre 0,22μm puis la conserver à +4°C.

c- Préparation de la solution d'acide palmitique froid 5OmM :

La solution d'acide palmitique est préparée dans de l'éthanol 100% puis conservée à -20 ⁰ C

d- Saponification et production du complexe 3H palmitate/ BSA (1mM/0.2mM):

Le ratio à respecter entre le chaud : froid est de 1 : 10 000 et la concentration finale de palmitate (chaud+froid) désirée est de 1mM. Pour cela : 0,5 nmole d'acide palmitique [9,10- ³ H] sont mises en présence de 5 μmoles d'acide

palmitique froid ainsi que de NaOH 1N à raison de 6μl_ d'acide palmitique froid pourlOOμL.

Le mélange est vortexé puis placé sur un bloc chauffant à 90 ⁰ C pour éliminer la totalité de l'éthanol. Le tout est resuspendu dans 500μL d'eau ppi puis chauffé à 90 ⁰ C jusqu'à dissolution complète du palmitate. Une fois la solution limpide, celle- ci est injectée rapidement dans 500μL de solution BSA à 2mM refroidie dans la glace.

Du milieu DMEM low glucose 1g/L 1% pénicilline/streptomycine 1% L-glutamine sans sérum est ensuite ajouté pour obtenir un volume final de 5 ml. Cette solution est filtrée à travers un filtre de 0,22μm.

e- Cinétique de beta oxydation des acides gras :

La solution stock de ³ H palmitate/ BSA (1mM/0.2mM) est diluée au 1/10 dans le milieu FRM (DMEM 4,5g/L 1%P/S 1%L-glutamine 1mM camitine sans sérum) puis incubée à 37°C. Les cellules sont incubées avec le complexe ³ H palmitate 0.1mM/ BSA (150μL/ puits) à 37°C 5% CO ₂ . La réaction est stoppée à 1h, 2h et 3h pour s'assurer de la bonne linéarité de la réaction dans le temps. Les protéines sont précipitées avec 100μL de TCA 10% pendant 5 min à température ambiante, puis les surnageants centrifugés 5 min à 14000 tr/min à 1O ⁰ C. Le comptage en ³ H est tout d'abord réalisé sur 100μL de milieu/TCA puis, dans un deuxième temps 50 μL de milieu/TCA sont mis en évaporation pendant 2 jours puis comptés en ³ H afin d'évaluer la quantité de palmitate ³ H qui n'a pas été converti en ³ H ₂ O. Une courbe standard est réalisée par dilutions successives au 1/5ème du complexe ³ H palmitate 0.1mM/BSA dans le FRM (DMEM low glucose 1g/L 1%P/S 1% L-glutamine 1mM carnitine sans sérum).

d- Analyse des résultats :

Pour chaque temps de cinétique 1h, 2h, 3h la quantité en nanomoles de palmitate oxydé est calculée par régression linéaire. Les aires sous les courbes sont calculées et les résultats sont exprimés en induction versus le DMSO 0.1%.

Résultats

Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vitro dans des cellules musculaires, des stimulateurs de l'oxydation des acides gras. Les résultats présentés sur la figure (11) montrent que les composés 29 et 42 selon l'invention induisent, à 1μM, une augmentation significative de l'oxydation mitochondriale d'acides gras marqués au ³ H.

Conclusion

De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent l'oxydation des acides gras dans des cellules musculaires.

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