Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, (2-Phenylimidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl)methyl-substituier- te Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol -Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwen- dung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen.

Kaliumkanäle sind nahezu ubiquitär vorkommende Membranproteine, die an einer Vielzahl von unterschiedlichen physiologischen Prozessen beteiligt sind. Dazu gehört auch die Regulation des Membranpotentials und der elektrischen Erregbarkei von Neuronen und Muskelzellen. Kaiium- kanälc werden in drei größere Gruppen unterteilt, welche sich in der Zahl der Transmembrandomänen (2, 4 oder 6) unterscheiden. Die Gruppe von Kaliumkanälen, bei der zwei porenbildende Domänen von vier Transmembrandomänen flankiert werden, wird K2P -Kanäle genannt. Funktionell vermitteln die K2P -Kanäle weitgehend zeit- und spannungsunabhängig K ⁺ -Hintergrundströme und tragen entscheidend zur Aufrechterhaltung des Ruhemembranpotentials bei. Die Familie der K2P-Kanäle umfasst 15 Mitglieder, die in sechs Subfamilien untergliedert sind, basierend auf Ähnlichkeiten in Sequenz, Struktur und Funktion: TWIK, TREK, TASK, TALK, THiK und TRESK.

Von besonderem Interesse sind TASK-1 (KCNK3 oder K2P3.1) und TASK. -3 (KCNK9 oder K2P9.1 ) der TASK (TWIK-related acid- sensitive IC c/tararae/)-Subfamilie. Diese Kanäle sind funktionell dadurch gekennzeichnet, dass durch sie bei Erhaltung der spannungsunabhängigen Kinetik sogenannte "Leck"- oder "Hintergrund"-Ströme fließen, wobei sie auf eine Vielzahl von physiologischen und pathologischen Einflüssen mit einer Zu- oder Abnahme der Aktivität reagieren. Charakteristisch für TASK-Kanäle ist die sensitive Reaktion auf eine Änderung des extrazellulären pH-Wertes: Die Kanäle werden bei saurem pH-Wert inhibiert und bei alkalischem pH-Wert aktiviert.

TASK-1 wird überwiegend im Zentralnervensystem und im kardiovaskulären System exprimiert. Eine relevante Expression von TASK-1 konnte im Gehirn, in Spinaigangiien, in Motoneuronen des

Nervus hypoglossus und Nervus trigeminus, in Herz, Glomiis caroticum, Pulmonalarterie, Aorta, Lunge, Pankreas, Placenta, Uterus, Niere, Nebenniere, Dünndarm und Magen sowie auf T-Lym- phozyten nachgewiesen werden. TASK-3 wird hauptsächlich im Zentralnervensystem exprimiert. Eine relevante Expression von TASK-3 konnte im Gehirn, in Motoneuronen des Nervus hypoglossus und Nervus trigeminus und in neuro epithelial en Zeilen des Giomus caroticum und der Lunge sowie auf T-Lymphozyten nachgewiesen werden. Eine geringere Expression ist in Herz, Magen, Hodengewebe und Nebenniere zu finden.

TASK-1 - und TASK-3-Kanäle spielen eine Rolle bei der Regulation der Atmung. Beide Kanäle werden in den respiratorischen Neuronen des Atemzentrums im Hirnstamm exprimiert, unter ande- rem in Neuronen, die den Atemrhythmus generieren (ventrale respiratorische Gruppe mit dem prä- Bötzinger-Komplex), und im noradrenergen Locus caeruleus sowie in serotonergen Neuronen der Raphe-Keme. Aufgrund der pH-Abhängigkeit übernehmen die TASK-Kanäle hier die Funktion eines Sensors, der extrazelluläre pH-Wert-Änderungen in entsprechende zelluläre Signale übersetzt [Bayliss et ah, Pflugers Ar eh. 467. 917-929 (2015)]. Auch im Glomus caroticum, einem peri- pheren Chemorezeptor, der pH, O2- und ( ^' () -( iehalt des Blutes misst und Signale an das Atemzentrum im Hirnstamm übermittelt, um die Atmung zu regulieren, werden TASK-1 und TASK-3 exprimiert. Es wurde gezeigt, dass TASK-1 knock-out-Mäuse eine verringerte ventilatorische Reaktion (Anstieg der Atemfrequenz und des Atemzugvolumens) auf Hypoxie und normoxische Hyperkapnie aufweisen [Trapp et ah, J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. Des Weiteren wurden TASK-1 - und TASK-3-Kanäle in Motoneuronen des Nervus hypoglossus, dem XII. Himnerv, nachgewiesen, der eine wichtige Funktion für die Offenhaltung der oberen Atemwege hat [Berg et ah, J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].

In einem S chlafapno e-Model 1 am anästhesierten Schwein führte die intranasale Gabe eines Kaliumkanal-Blockers, der im nanomolaren Bereich den TASK-1 -Kanal blockiert, zu einer Hem- mung der Kollapsibilität der pharyngealen Atemwegsmuskulatur und zu einer Sensibilisierung des negativen Druckreflexes der oberen Atemwege. Man vermutet, dass die intranasale Gabe des Kaiiumkanal-Blockers Mechanorezeptoren in den oberen Atemwegen depolarisiert und über Aktivierung des negativen Druckreflexes zu einer verstärkten Aktivität der Muskulatur der oberen Atemwege führt, wodurch eine Stabilisierung der oberen Atemwege erfolgt und ein Kollaps ver- hindert wird. Über eine solche Stabilisierung der oberen Atemwege kann die TASK-Kanal- Blockade für obstruktive Schlafapnoe und auch Schnarchen von großer Bedeutung sein [Wirth et ah, Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et ah, Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].

Die obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist eine schlafbezogene Atemstörung, die gekennzeichnet ist durch wiederholte Episoden der Obstruktion der oberen Atemwege. Bei der Einatmung wird die Durchgängigkeit der oberen Atemwege durch das Zusammenspiel zweier Gegenkräfte gewährleistet. Die diiatierenden Effekte der Muskulatur der oberen Atemwege wirken dem das Lumen verengenden negativen intraluminaren Druck entgegen. Die aktive Kontraktion des Zwerchfells und der anderen Atemhilfsmuskeln erzeugt einen Unterdruck in den Atemwegen und stellt so die treibende Kraft für die Atmung dar. Die Stabilität der oberen Atemwege wird maßgeblich von der Koordination und Kontraktionseigenschaft der dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege bestimmt.

Der Musculus genioglossus spielt bei der Pathogenese der obstruktiven Schlafapnoe eine entscheidende Rolle. Die Aktivität des Musculus genioglossus nimmt mit abnehmendem Druck im Pharynx im Sinne eines dilatierenden Kompensationsmechanismus zu. Innerviert vom Nervus hypoglossus zieht er die Zunge nach vorne und unten und erweitert auf diese Weise den pharyngealen Luftweg [Verse et ah, Somnologie 3, 14-20 (1999)]. Die Anspannung der dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege wird unter anderem über Mechanorezeptoren/Dehnungsrezeptoren im Nasen -Rachen- Raum moduliert [Bouillette et ah, J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. Durch Lokalanästhesie des oberen Luftwegs kann bei Patienten mit schwerer Schlafapnoe im Schlaf eine zusätzliche Reduktion der Aktivität des Musculus genioglossus beobachtet werden [Berry et ah, Am. J. Respir. Grit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe haben eine hohe Mortalität und Morbidität in olge von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z.B. Bluthochdruck, Herzinfarkt und Schlaganfall [Vrints et ah, Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].

Bei der zentralen Schlafapnoe kommt es infolge einer gestörten Hirn unktion bzw. einer gestörten Atemregulation zu episodischen Hemmungen des Atemantriebs. Zentral bedingte Atemstörungen führen zu mechanischen Atemstillständen, d.h. es findet während dieser Episoden keine Atmungs- aktivität statt, sämtliche Atemmuskeln einschließlich Zwerchfell stehen vorübergehend still. Bei der zentralen Schlafapnoe liegt keine Obstruktion der oberen Atemwege vor.

Beim primären Schnarchen kommt es ebenfalls nicht zu einer Obstruktion der oberen Atemwege. Durch die Verengung der oberen Atemwege erhöht sich allerdings die Strömungsgeschwindigkeit der ein- und ausgeatmeten Luft. Dies bewirkt im Verbund mit der erschlafften Muskulatur, dass die weichen Gewebe des Mund- und Rachenraumes im Luftstrom flattern. Dieses leichte Vibrieren erzeugt dann die typischen S chnarchgeräus che .

Das obstruktive Schnarchen (upper airway resistance Syndrome, heavy snoring, Hypopnoe-Syn- drom) wird durch eine wiederkehrende partielle Obstruktion der oberen Atemwege im Schlaf verursacht. Hierdurch kommt es zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstands und somit zu einem Anstieg der Atemarbeit mit erheblichen intrathorakalen Druckschwankungen. Die negative intra- thorakale Druckentwicklung während der Inspiration kann dabei Werte erreichen, wie sie infolge einer kompletten Atemwegsobstruktion bei der obstruktiven Schlafapnoe auftreten. Die patho- physiologischen Auswirkungen auf Herz, Kreislauf und Schlafqualität entsprechen denen bei der obstruktiven Schlafapnoe. Die Pathogenese ist wie bei der obstruktiven Schlafapnoe in einem gestörten Reflexmechanismus der Pharynx -dilatierenden Muskeln im Schlaf während der Inspiration anzunehmen. Das obstruktive Schnarchen stellt häufig die Vorstufe für die obstruktive Schlafapnoe dar [Hollandt et al, HNO 48, 628-634 (2000)].

TASK-Kanäle scheinen darüber hinaus auch beim Zelltod von Neuronen eine Rolle zu spielen. Im Tiermodell der Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)-induzierten autoimmunen Enze- phalomyelitis, einem Tiermodell für Multiple Sklerose, zeigten TASK-1 kno ck-out-Mäus e eine verminderte neuronale Degeneration. Die Hemmung von TASK-Kanälen scheint über eine Verhinderung der neuronalen Apoptose neuroprotektiv zu wirken und kann daher für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen von Interesse sein [Bittner et al, Brain 1 2. 2501 -2516 (2009)].

Weiterhin wurde beschrieben, dass T-Lymphozyten TASK-1 - und TASK-3-Kanäle exprimieren und die Hemmung dieser Kanäle zu einer verminderten Zytokinproduktion und Proliferation nach Stimulation der T-Lymphozyten führt. Die selektive Hemmung von TASK-Kanälen auf T-Lymphozyten verbesserte den Krankheitsverlauf in einem Tiermodell der Multiplen Sklerose. Die Blockade von TASK-Kanälen kann daher auch für die Behandlung von Autoimmun erkrankungen von Bedeutung sein [Meuth et al, J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)]. TASK-1 und TASK-3 werden auch im Herzen exprimiert [Rinne et al, .1. Mol Cell Cardio l 8 1 . 71 -80 (2015)]. Da TASK-1 besonders stark im Reizleitungssystem und im Vorhof exprimiert wird, könnte dieser Kanal bei der Auslösung von Reizleitungsstörungen oder supraventrikulären Arrhythmien eine Rolle spielen. Im Herzen scheint TASK-1 zu einem Hintergrund-Strom beizutragen, der seinerseits zur Aufrechterhaltung des Ruhepotentials, zur Aktionspotentialdauer und z r Repolarisation beiträgt [Kim et al, Am. J. Physiol 277, H1669-1678 (1999)]. Es wurde an Herz- muskelzellen vom Menschen gezeigt, dass die Blockade des TASK-1 -lonenstroms zu einer Verlängerung des Aktionspotentials führt [Limberg et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 61 3-624 (201 1)]. Des Weiteren wurde bei TASK-1 knock-out-Mäusen eine verlängerte QT-Zeit nachgewiesen [Decher et al, Cell. Physiol. Biochem. 28, 77-86 (201 1)]. Die Hemmung von TASK-Kanälen könnte somit für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern, von Bedeutung sein.

TASK-Kanäle scheinen auch bei bestimmten Gefäßen bei der Regulation des Gefäßtonus eine Rolle zu spielen. Eine relevante Expression von TASK-1 konnte in der glatten Muskulatur von Pulmonal- und Mesenterialarterien festgestellt werden. In Untersuchungen an glatten Muskelzeiien aus humanen Pulmonalarterien wurde gezeigt, dass TASK-1 eine Rolle bei der Regulation des pulmonalen Gefäßtonus spielt. TASK-1 könnte an der hypoxischen und Azidose-induzierten pulmonalen Vasokonstriktion beteiligt sein [Tang et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 41, 476-483 (2009)]. In Glomerulosazellen der Nebennierenrinde spielt TASK-1 eine Rolle für die Kaliumleitfahiglceit [Czirjak et al, Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)].

TASK-Kanäle haben möglicherweise auch bei Apoptose und Tumorgenese eine wichtige Bedeutung. In Brustkrebs-, Kolonkrebs- und Lungenkrebs -Biopsien sowie beim metastasierenden Pro- statakrebs und in Melanomzellen wurde gefunden, dass TASK-3 stark überexprimiert ist [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al, APMIS U2, 588-594 (2004); Pocsai et al., Cell. Mol. Life Sei. 63, 2364-2376 (2006)]. Eine Punktmutation am TASK-3 -Kanal, welche die Kanal - funktion abschaltet, hebt gleichzeitig die tumorbildende Wirkung (Proliferation, Tumorwachstum, Apoptose-Resistenz) auf [Mu et al., Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]. Die Überexpression von TASK-3 und TASK-1 in einer murinen Fibroblasten-Zelllinie (C8-Zellen) hemmt intrazelluläre Apoptosewege [Liu et al., Brain Res. 1031. 164-173 (2005)]. Die Blockade von TASK-Kanälen kann daher auch für die Behandlung verschiedener Krebs erkrankungen von Bedeutung sein.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt somit in der Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente und selektive Blocker von TASK-1- und TASK-3 -Kanälen agieren und sich als solche ins- besondere zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen, sowie anderer Erkrankungen eignen.

In US 2002/0022624-A1 werden verschiedene Azaindol-Derivate, darunter auch Imidazo[l,2-a]- pyridine, als Substanz P -Antagonisten zur Behandlung von ZNS -Erkrankungen beschrieben. Aus WO 2004/035578-A1 sind 3-(Aminomethyl)imidazo[l,2-a]pyridin-Derivate als Hemmer der NO- Synthase bekannt, welche zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2009/143156- A2 werden 2-Phenylimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-Derivate beansprucht, die sich als Modulatoren von GABA _A -Rezeptoren gleichfalls zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen eignen. In WO 2011/113606-A1 und WO 2012/143796-A2 werden bicyclische Imidazol-Derivate offenbart, die für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bzw. inflammatorischen Erkrankungen geeignet sind. Aus EP 2 671 582-A1 sind bicyclische Imidazol-Derivate und ihre therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten als Inhibitoren von T-Typ-Calciumkanäien bekannt. In WO 2012/130322 -AI werden 2,6-Diaryl-3-(piperazinomethyl)imidazo[l,2-a]pyridin-Derivat e beschrieben, die sich aufgrund ihrer HIF-1 inhibierenden Aktivität insbesondere zur Behandlung von in- flammatorischen und hyperproliferativen Erkrankungen eignen. In WO 2014/187922-A1 werden verschiedene 2-Phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-Derivate als Inhibitoren von Glucose-Transportern (GLUT) offenbart, welche für die Behandlung von inflammatorischen, proliferativen, metabolischen, neurologischen und/oder Autoimmun-Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 2015/144605-A1 werden aeylierte bicyclische Amin-Verbindungen als Inhibitoren von Autotaxin und der Lysophosphatidsäure -Produktion beschrieben, welche für die Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R ¹ für Halogen, Cyano oder (C i -C.t )-Alkyl steht und

R- für (C4-C6)-Cycloalkyl steht, worin eine Ring-CH ₂ -Gruppe gegen -O- ausgetauscht kann. oder

R- für eine Phenyi-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyi -Gruppe der Formel (b)

steht,

* die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und

Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C3)-Alkyl oder (Ci-C3)-Alkoxy bedeutet, wobei (Ci-C ₃ )-Aikyi und (Ci-C ₃ )-Aikoxy bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,

Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet, R ⁵ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl bedeutet und

R ⁶ Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkoxy, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,

für eine Gruppe -OR ⁷ oder -NR ⁸ R ⁹ steht, worin

R und R ⁸ jeweils (Ci-C ₄ )-Alkyl, (C ₄ -C ₆ )-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, 1 -Phenylethyl oder

2-Phenylethyl bedeuten, wobei (Ci-C ₄ )-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppen in Benzyl, 1 -Phenylethyl und 2 -Phenylethyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und

R ⁹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder

R ⁸ und R ⁹ miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen T etrahydro chinolin -Ring der Formel (c) oder Tetrahydroiso- chinolin-Ring der Formel (d)

(c) (d) bilden,

worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Erfmdungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln (I-A), (I-B) und (I-C) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Ko- Ordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich sol- eher bei Atrop isomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkor- poriert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie ² H (Deuterium), ³ H (Tritium), ¹³ C, ^!4 C, ¹⁵ N, ¹⁷ 0, ^ls O, 2P, ³³ P, ³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ^!24 I, ¹²⁹ I und ¹³¹ I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit Ή- oder ¹⁴ C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Kör- per oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, weiche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metaboli- schem oder hydrolytischem Wege zu er fmdungs gemäß en Verbindungen umgesetzt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten und Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

( yCi)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.

(CVC - )-Alkvl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl und Isopropyl. ( CVC ^' -Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 3 Kohienstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, w-Propoxy und Isopropoxy. l Ci-C h)-Cvcloalkyl steht im Rahmen der Erfi ndung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. i ogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom. im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Chlor, Brom oder Isopropyl steht und

R - für Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder

R - für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyl -Gruppe der Formel (b)

steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und

R ³ Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeutet,

R" Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

IV Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet und

R" Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Isopropoxy bedeutet,

für eine Gruppe -OR oder -NR ⁸ R ⁹ steht, worin

R Isopropyl, Isobutyl, feri.-Butyi, Cyclopentyl, Phenyi oder Benzyl bedeutet, wobei Phenyi sowie die Phenyl-Gruppe in Benzyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifiuor- methyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,

R ⁸ Phenyi, Benzyl oder 1 -Phenyi ethyl bedeutet, wobei Phenyi sowie die Phenyi -Gruppen in Benzyl und I -Phenyiethyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und

R ⁹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, oder

R ⁸ und R ⁹ miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen T etrahydro chinolin -Ring der Formel (c)

(c) bilden,

worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Soivate und Solvate der Salze.

Eine besondere Aus fuhrungs fonn der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

(I), in weicher

R ¹ für Chlor oder Brom steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ² für Cyclobutyi oder Cyclopentyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in weicher

R - für eine Phcnyl -Gruppe der Formel (a)

steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyi-Gruppe markiert,

R ³ Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet und

R ⁴ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in weicher

R- für eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b)

steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyi-Gruppe markiert, R ⁵ Wasserstoff bedeutet und

R ⁶ (Ci-C3)-Alkoxy, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen Formel (I), in welcher

R ² für eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b)

steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert,

R ⁵ Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und

R' Methoxy bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der

Formel (I), in weicher

R- für eine Gruppe -OR steht, worin

R Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyi-Gruppe in Benzyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluor- methyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der

Formel (I), in welcher

R- für eine Gruppe -NR ^S R ⁹ steht, worin

R ⁸ Phenyl oder 1 -Phenylethyi bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppe in 1 -Phenylethyi bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und

R ' Wasserstoff bedeutet, oder

R ⁸ und R ⁹ miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrochinolin-Ring der Formel (c)

(c) bilden, worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl-Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Chlor, Brom oder Isopropyl steht und R- für Cyclobutyl oder Cyclopentyl steht oder

R - für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyl -Gruppe der Formel (b) steht, worin * die Verknüpfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert und

R ³ Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet,

R ⁴ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,

R ⁵ Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und

R' Methoxy bedeutet,

für eine Gruppe -OR ⁷ oder -NR ⁸ R ⁹ steht, worin

R Isopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppe in Benzyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,

R ⁸ Phenyl oder 1 -Phenylethyl bedeutet, wobei Phenyl sowie die Phenyl -Gruppe in 1 -Phenylethyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und

R ⁹ Wasserstoff bedeutet, oder

R ⁸ und R ⁹ miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Tetrahydrochinoiin-Ring der Formel (c)

(c) bilden,

worin ** die Verknüpfung zur Carbonyl -Gruppe markiert, sowie ihre Salze, Soivate und Solvate der Salze.

Insbesondere bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in weicher

R ¹ für Chlor oder Isopropyl steht und

R- für eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b)

steht, worin * die Verkn pfung zur angrenzenden Carbonyl-Gruppe markiert,

Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet und

R" Methoxy bedeutet, sowie ihre Salze, Soivate und Soivate der Salze. Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen bindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

in welcher R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat. in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels entweder [A] mit einer Verbindung der Formel (III) in welcher R ² die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt oder

[B] mit einem geschützten Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol der Formel (IV)

PG— N CO I NH

(IV), in welcher PG für eine geeignete Amino-Schutzgruppe wie beispielsweise tert. -Butoxycarbo- nyl, Benzyloxycarbonyl oder (9if-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl steht, zunächst zu einer Verbindung der Formel (V)

(V), in welcher PG und R ¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend die Schutzgruppe PG abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (VI)

in welcher R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat, dann in Abhängigkeit von der spezifischen Bedeutung des Restes R

[B-l ] mit einer Carbonsäure der Formel (VII) in welcher R ^2A für (C4-C«)-Cycloalkyl, worin eine Ri ng- i :-G nippe gegen -O- ausgetauscht sein kann, oder für eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyl-Gruppe der Formel (b), wie oben beschrieben, steht, unter Aktivierung der Carbonsäure -Funktion in (VII) oder mit dem korrespondierenden Säurechlorid der Formel (VIII) o

_R 2A Λ _,

Cl (VIII), in welcher R ^2A die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-A)

in welcher R ¹ und R ^2A die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

oder

[B-2] mit einem Chlorformiat beziehungsweise Carbamoylchlorid der Formel (IX)

R ^2B ^CI (IX),

in welcher

für die Gruppe -OR ⁷ oder -NR ⁸ R ^9A steht, worin

R und R ⁸ die oben angegebenen Bedeutungen haben

und

R ^9A die oben angegebene Bedeutung von R ' hat, jedoch ungleich Wasserstoff ist, zu einer Verbindung der Formel (I-B)

in welcher R ¹ und R ² die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder

[B-3] mit einem Isocyanat der Formel (X)

R™ =C=0 (X), in welcher R ⁸ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel (I-C)

^R (I-C), in welcher R ¹ und R ⁸ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I), (I-A), (I-B) beziehungsweise (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (z) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren in ihre Solvate, Salze und/ oder Solvate der Salze überführt.

Als Reduktionsmittel für die Verfahrensschritte [A] (II) + (III) > (I) und [B] (II) + (IV) -> (V)

[reduktive Aminierungen] eignen sich für solche Zwecke übliche Alkaliborhydride wie Natrium- borhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid; vorzugsweise wird Natrium- triacetoxyborhydrid eingesetzt. Der Zusatz einer Säure, wie insbesondere Essigsäure, und/oder eines wasserentziehenden Mittels, wie beispielsweise Molekularsieb oder Trimethyl- oder Tri- ethylorthoformiat, kann bei diesen Reaktionen von Vorteil sein.

Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen sind insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, Ether wie Diisopropylether, Methyl -ieri.-butylether, Tetrahydro- furan, 1 ,4-Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, polar-aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril oder NN-Dimethylformamid (DMF) oder Gemische solcher Lösungsmittel geeignet; bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C.

Als Schutzgruppe PG in Verbindung (IV) kann eine übliche Amino- Schutzgruppe wie beispielsweise tert. -Butoxy carbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Z) oder (9//-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl (Fmoc) eingesetzt werden; bevorzugt wird tert. -Butoxy carbonyl (Boc) verwendet. Die Abspaltung der Schutzgruppe im Verfahrens s chritt [B] (V)—> (VI) erfolgt nach bekannten Methoden. So wird die tert . -Butoxy carbonyl -Grupp e üblicherweise durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Trifluoressigsäure, in einem inerten Lösungsmittel wie Diethylether, 1 ,4-Dioxan, Dichlormethan oder Essigsäure abgespalten. Im Falle von Benzyloxy- carbonyl als Schutzgruppe wird diese bevorzugt durch Hydro genolyse in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, entfernt. Die (9H- Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyi-Gruppe wird im Allgemeinen mit Hilfe einer sekundären Aminbase wie Diethylamin oder Piperidin abgespalten [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; P.J . Kocienski, Protecting Groups, 3 ^rd edition, Thieme, 2005].

Bestimmte Verbindungen der Formel (V), beispielsweise solche, in denen PG für tert. -Butoxy- carbonyl oder Benzyloxycarbonyl steht, weisen ebenfalls eine signifikante inhibitorische Aktivität gegenüber TASK-1 und TASK-3 auf und sind insoweit auch vom Bedeutungsumfang der vorliegenden Erfindung, d.h. den Verbindungen der Formel (I) umfasst. Der Verfahrensschritt [B-l ] (VI) + (VII) > (I-A) [Amid-Bildung] wird nach bekannter Methodik mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels durchgeführt. Als solches Mittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, Λ ^' . Λ ^' '-Dipropyl-, NN -Diisopropyl-, N,N- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1 ,2-Oxazolium-Verbindungen wie 2-Ethyi-5-phenyi-l ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5- methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino-Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy carbonyl- 1,2-di- hydrochinolin, α-Chlorenamine wie 1 -Chlor-N,N,2-trimethylprop- 1 -en- 1 -amin, 1, 3, 5-Triazin -Derivate wie 4-(4,6-Dimethoxy- 1 ,3,5 -triazm-2 -yl) -4 -methylmo holiniumchlorid, Phosphor- V erbi ndungen wie n-Propanphosphonsäureanhydrid (PPA), Cyanophosphonsäurediethylester, Diphenyl- phosphorylazid (DPPA), Bis-(2-oxo-3-oxazoiidinyl)-phosphoryichlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris- (dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Benzotriazol-1 -yloxy-tris(pyrrolidino)- phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium-Verbindungen wie 0-(Benzotriazol- l -yl)-NNN' N'-tetramethyluronium-tetrafiuoroborat (TBTU), 0-(li7-6-Chlorbenzotriazol-l -yl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HBTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HATU) oder 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)-l ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetra- fluoroborat (TPTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1 -Hydroxy- benzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Base einem Alkali carbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer tertiären Aminbase, wie Triethylamin, NN-Diiso- propyl ethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin (NMP), Pyridin oder 4-N,N- Dimethylaminopyridin (DMAP). Als Kondensations- oder Aktivierungsmittel bevorzugt eingesetzt wird 0-(7-Azabenzotriazol-l -yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) in Kombination mit A^N-Diisopropylethylamin als Base. Das alternative Verfahren über das Carbonsäurechlorid (VIII) [(VI) + (VIII) > (I-A)] erfolgt im Allgemeinen in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, NN-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpip eridin (NMP), Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 4-NN-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1 ,5 -Diazabicyclo [4.3.0]non- 5-en (DBN) oder l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU); bevorzugt wird Triethylamin oder NN-Diisopropylethylamin verwendet.

Geeignete inerte Lösungsmittel für diese Amidbildungsreaktionen sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropyl ether, Methyi-teri.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylo!, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetra- chlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, Pyridin, Dimethylsulf- oxid (DMSO), NN-Dimethylformamid (DMF), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP); auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt werden Dichlonnethan, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, NN-Dimethylformamid oder Gemische hiervon verwendet. Die Umsetzungen werden in der Regel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +40°C durchgeführt.

Das Verfahren [B-2] (VI) + (IX) -> (I-B) [Bildung von Urethanen bzw. substituierten Harnstoffen] wird unter ähnlichen Reaktionsbedingungen bezüglich Lösungsmittel, Basenzusatz und Temperatur durchgeführt, wie zuvor für die Amid-Bildung [B-l ] (VI) + (VIII) ~~> (I-A) beschrieben. Die Umsetzung [B-3] (VI) + (X) > (I-C) erfolgt gleichfalls in einem der zuvor aufgeführten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis +60°C; auf den Zusatz einer Base kann bei dieser Reaktion gegebenenfalls verzichtet werden. Die Amin-Verbindimg (VI) kann bei den Verfahrensschritten [B-l ] (VI) + (VII) bzw. (VIII) -> (I-A), [B-2] (VI) + (IX) > (I-B) und [B-3] (VI) + (X) -> (I-C) auch in Form eines Salzes, beispielsweise als Hydro chlorid oder Trifluoracetat, eingesetzt werden. In einem solchen Fall erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer entsprechend erhöhten Menge der jeweils verwendeten Hilfs- base.

Die zuvor beschriebenen Verfahren können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.

Die Verbindungen der Formel (II) ihrerseits können nach literaturbekanntem Verfahren dadurch hergestellt werden, dass man 2-Aminopyridin (XI) unter dem Einfluss einer Base mit einem Acetophenon-Derivat der Formel (XII) in welcher R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat und

X für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom oder lod steht, zu einem 2-Phenylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin der Formel (XIII) in welcher R ¹ die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert und dieses dann mit einer Mischung aus NN-Dimethylformamid und Phosphoroxy- chlorid zu (II) formyliert.

Die Kondensationsreaktion (XI) + (XII) — » (XIII) wird üblicherweise in einem alkoholischen

Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, «-Propanol, Isopropanol oder «-Butanol, in einem Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-feri.-butylether, T etrahydro furan, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Di- methoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, oder in einem dipoiar-aprotischen Lösungsmittel, wie NN-Dimethylformamid (DMF), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methyl- pyrrolidinon (NMP), bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +120°C durchgeführt; bevor- zugt wird Ethanol als Lösungsmittel verwendet.

Für diese Reaktion geeignete Basen sind insbesondere Alkalibydrogencarbonate oder -carbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbo- nat, oder auch Aluminiumoxid; bevorzugt wird Natriumhydrogencarbonat eingesetzt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch - bei entsprechender Erhöhung der Reaktionstemperatur - ohne Zu- satz einer Base erfolgen.

Die regioselektive Formylierung (XIII)— » (II) erfolgt unter den üblichen Bedingungen einer Vils- maier-Haack-Reaktion durch Behandlung von (XIII) mit einer vorgebildeten Mischung aus N,N- Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid, weiche im großen Überschuss eingesetzt wird und gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient. Die Umsetzung wird im Allgemeinen in einem Tem- peraturbereich von 0°C bis + 100°C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) und (XII) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, auf einfache Weise nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden:

[R ^2A = (C4-C«)-Cycloalkyl, worin eine Ring-C H -C iruppc gegen -O- ausgetauscht sein kann, oder eine Phenyl-Gruppe der Formel (a) oder eine Pyridyi-Gruppe der Formel (b) (wie oben als Teil des Bedeutungsumfangs von R beschrieben)]. Sc emaJ

[R ^2A : siehe unter Schema 1 ; R ^2B = -OR ⁷ oder -NR ⁸ R ⁹ (wie oben als Teil des Bedeutungsumfangs von R ² beschrieben, wobei R ⁹ hier jedoch ungleich Wasserstoff ist)]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente und selektive Blocker von TASK-1 - und TASK-3 -Kanälen dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankun- gen und pathologischen Prozessen, insbesondere solcher, die durch eine Aktivierung von TASK-1 und/oder TASK-3 oder durch aktiviertes TASK-1 und/oder TASK-3 hervorgerufen werden, sowie von Erkrankungen, die auf sekundärem Wege durch TASK-1 - und/oder TASK-3 -bedingte Schädigungen induziert werden.

Da/u zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Erkrankungen aus der Gruppe der Atemstörungen und schlafbedingten Atemstörungen, wie die obstruktive Schlafapnoe (bei Erwachsenen und Kindern), primäres Schnarchen, obstruktives Schnarchen (upper airway resistance Syndrome, heavy snoring, Hypopnoe-Syndrom), zentrale Schlafapnoe, gemischte Schlafapnoen, Cheyne-Stoke'sche Atmung, primäre Schlafapnoe in der Kindheit, Frühgeborenenapnoe, zentrale Schlafapnoe infolge Medikamenteneinnahme oder Gebrauch anderer Substanzen, Obesitas-Hypo- ventilationssyndrom, gestörter zentraler Atemantrieb, plötzlicher Kindstod, primäres alveoläres Hypoventilationssyndrom, postoperative Hypoxie und Apnoe, muskulär bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie, schlafbezogene nicht-obstruk- tive alveoläre Hypoventilation und das kongenitale zentrale alveoläre Hypoventilationssyndrom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise Demenz, Demenz mit Lewy-Körpern, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Morbus Pick, Morbus Wilson, progressive supranukleäre Parese, kortikobasale Degeneration, Silberkornkrankheit, frontotemporale Demenz und Parkinsonismus des Chromosoms 17, Multisystematrophie, spino- zerebelläre Ataxien, spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy, Friedreich-Ataxie, dentatorubro- pallidoluysische Atrophie, amyotrophe Lateralsklerose, primäre Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und Varianten der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, infantile neuroaxonale Dystrophie, Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn, Frontotemporal- iappen-Degeneration mit Ubiquitin-Proteasom-System und die familiäre Enzephalopathie mit Neu- Γθβεφίη-ΕίηβαΜύβββη.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Behandlung und/oder Prävention von neuroinflammatorischen und neuroimmunologischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) eingesetzt werden, wie beispielsweise multiple Sklerose (Encephalomyelitis disse- minata), transverse Myelitis, Neuromyelitis optica, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Opti- kusneuritis, Meningitis, Enzephalitis, demyelinisierende Erkrankun en sowie entzündliche Gefaßveränderungen des zentralen Nervensystems.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zudem zur Behandlung und oder Prävention von Krebserkrankungen geeignet, wie beispielsweise von Hautkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Kolon- krebs und Prostatakrebs.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Herzrhythmusstörungen und Arrhythmien, wie beispielsweise Rhythmus Störungen der Vor- höfe und der Kammern, Überleitungsstörungen wie atrio -ventrikuläre Blockaden des Grades l-lll, supraventrikuläre Tachyarrhythmie. Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammer- flattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes -Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen und AV- Knotcn-Reemry -Tachykardie . Weitere kardiovaskuläre Erkrankungen, zu deren Behandlung und/oder Prävention die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, sind beispielsweise Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, Bluthochdruck (Hypertonie), pulmonal- arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), renale Hyper- tonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner thromboembolische Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistori- sehe und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Rep er fusions s chäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Thrombolyse-Therapien, percutan- transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krank- heitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- Insuffizienz, Pulmonaikiappenstenose, Pulmonaiklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappen- fehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bronchitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchi ektasien, Pneumonie, Farmerlunge und verwand- ten Krankheiten, Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeitabhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen.

Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Ni erenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Ers cheinungs formen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nieren erkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nieren erkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nieren erkrankungen wie Nierentransplantat-Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Ni erenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel -induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Krea- tinin- und/oder Was s er- Aus s cheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nieren enzymen wie z.B. Glutamylsyn- thetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makro albumin- urie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfmdungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolyt Störungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus .

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-. Stress- oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Augenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), akutem Atemwegs Syndrom ( ARDS). akut r Lungenschädigung (ALI), alpha- 1 -Antitrypsin-Defi- zienz (AATD), Lungen emphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphy s em) , zystischer Fibrose (CF), Sepsis ( SI RS ), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, Cystitis, Urethritis, Prostatitis, Epidimytitis, Oophoritis, Salpingitis und Vulvovaginitis, sowie zur Behandlung und/oder Prävention von fibro tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, von dermatologischen Fibrosen und von f brotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyo- kardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Kno chenmarks fibrös e , Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen. Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundhei lung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen und Dysiipidämien (Hypo- lipoproteinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie, kombinierte Hyperlipidämien, Hyper- cholesterolämie, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie), Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fett- sucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas), metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie), Anämien wie hämolytischen Anämien, insbesondere Hämoglobinopathien wie Sichelzellanämie und Thalassämien, megaloblastären Anämien, Eisenmangel-Anämien, Anämien durch akuten Blutverlust, Verdrängungsanämien und aplastischen Anämien, von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesophagitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe. Zöliakie, Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), Erkrankun en des zentralen Nervensystems (Schlaganfall, Epilepsie, Depressio- nen), Immunerlcrankungen, S childdrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, Keratitis, Bullosis, Vas- culitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs, Sweet- Syndrom, Weber-Christian-Syndrom, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), entzündlichen Augenerkrankungen (Saccoidosis, Blepharitis, Conjunctivitis, Iritis, Uveitis, Chorioiditis, Ophthal- mitis), viralen Erkrankungen (durch Influenza-, Adeno- und Coronaviren, wie z.B. HPV, HC MV, HIV, SARS), von Erkrankungen des Skelettknochens, der Gelenke und der Skelettmuskel, von ent- zündlichen Arterienveränderungen (vielfältige Formen der Arteritis wie z.B. Endarteritis, Mes- arteritis, Periarteritis, Panarteritis, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis gigantocellularis und Arteritis granulomatosa, sowie das Horton- Syndrom, Churg-Strauss-Syndrom und die Takayasu-Arteritis), des Muckle-Well-Syndroms, der Kikuchi- . rankheit, von Polychondritis, Sklerodermia sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologi sehen Komponente, wie beispielsweise Katarakt, Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz, Lepra, Sezary-Syndrom und paraneoplastisches Syndrom, bei Abstos- sungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei chronischen Wunden. Aufgrund ihres Eigens chaftspro fil s eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, insbesondere von schlafbedingten Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen sowie primärem und obstruktivem Schnarchen, zur Behandlung und/oder Prävention von Herzrhythmusstörungen und Arrhythmien sowie zur Behandlung und/oder Prävention von neurodegenerativen, neuroinflammatorischen und neuro- immunologischen Erkrankungen.

Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfmdungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfin- dungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinations Wirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• Atemstimulantien, wie beispielhaft und vorzugsweise Theophyllin, Doxapram, Nicethamid oder Coffein;

· psychostimulierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Modafmil oder Armo- dafmil;

• Amphetamine und A m p h e ta m i n - Der i va t e. wie beispielhaft und vorzugsweise Amphetamin, Metamphetamin oder Methylphenidat;

• Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Fluvoxamin oder Trazodon;

• Serotonin-Präkursoren, wie beispielhaft und vorzugsweise L -Tryptophan; • selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Venlafaxin oder Duloxetin;

» noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva, wie beispielhaft und vorzugsweise Mirtazapin;

» selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Reboxetin;

• tricyclische Antidepressiva, wie beispielhaft und vorzugsweise Amitriptylin, Protriptylin,

Doxepin, Trimipramin, Imipramin. Clomipramin oder Desipramin;

• alpha2-adrenerge Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Clonidin;

• GABA-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Baclofen;

· alpha- Sympathomimetika, wie beispielhaft und vorzugsweise Xylometazolin, Oxymetazolin, Phenylephrin, Naphazolin, Tetryzolin oder Tramazolin;

• Giucocorticoide, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluticason, Budesonid, Beclometason, Mometason, Tixocortol oder Triamcinolon;

• Cannabinoid-Rezeptor- Agonisten;

· Carboanhydrase-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Acetazolamid, Methazolamid oder Diclofenamid;

• Opioid- und Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluma- zenil, Naloxon oder Naltrexon;

• Cholinesterase-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Neo stigmin, Pyrido stigmin, Physo- stigmin, Donepezii, Galantamin oder Rivastigmin;

• Λ ^' -Methyl-D- Aspartat - und Glutamat -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Amantadin, Memantin oder Sabeluzol;

• Nikotin-Rezeptor- Agonisten;

• Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Montelukast oder Tripe- lukast;

• Dopamin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Dromperidon, Metoclopramid oder Benzamid-, Butyrophenon- oder Phenothiazin-Derivate;

• Appetitzügler, wie beispielhaft und vorzugsweise Sibutramin, Topiramat, Phentermin, Lipase- Inhibitoren oder Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten; • Protonenpumpen-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Pantoprazol, Omeprazol, Es- omeprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol;

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;

» Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafü, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;

• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guany latcy clas e (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO

02/070510 beschriebenen Verbindungen;

• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat, Vericiguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/ 42301 , WO 03/095451 , WO 201 1/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/ 059549 beschriebenen Verbindungen;

• Prostacyclin- Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Heraprost. Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag;

• Endothelin-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan;

· Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vorzugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);

• Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix -Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-1 1 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase

(MMP-12);

• Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT ₂ B-Rezeptors wie PRX-08066;

• Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugs- weise Antagonisten von TGF-ß, CTG F. I L- 1 . I L -4, IL-5, IL-6, IL-8, IL- 1 3 und Integrinen;

• die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-21 19, BF-66851 , BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA- 1049; den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin;

die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder S erin Thr eoninkinas e -Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imati- nib, I i ri v an ib. Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib;

anti -obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z.B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten beta-adrenergen Rezeptor- Agonisten (beta-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti -mus carinergen Substanzen; entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der systemisch oder inhalativ angewendeten Cor- ticosteroide sowie Dimethylfumarat, Fingolimod, Glatirameracetat, ß-Interferone, Natalizumab, Teriflunomid, Mitoxantron, Immunglobuline, Acetylcystein, Montelukast, Tripelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxycarbamid, Azithromycin, Interferon-γ, Pirfenidon oder Etanercept;

antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Lysophosphatidsäure -Rezeptor 1 (LPA-I)-Antagonisten, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL-13 -Antagonisten, TGF- ß -Antagonisten oder Pirfenidon;

antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin All -Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothel in- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, aipha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren- Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder

den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT -Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-. PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, ( iallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-adrenergen Rezeptor- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Albuterol, Isoproterenoi, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Repro- terol, Salbutamol oder Salmeterol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason, Beclometason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregati onshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, ivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-1 76b. PMD-3112, YM-I50, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR-128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW) -Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin ΑΠ -Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Biocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker. wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Biocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetaioi, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin All -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril. Delapril, Fosinopril, Q inopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Min eralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydro chlorthi azid, Hydro flumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der AC AT -Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure -Reabsorptionshemmer, Lipas e -Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), ( ^" GS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovas tatin, Simvas tatin, Pravas tatin, Fluvastatin, Atorvas tatin, Rosuvastatin oder Pitavas tatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem AC AT -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführimgsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Impiitapid. BMS-201038, R- 103757 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise

Pioglitazon oder Rosiglitazon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise

GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin -Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Aus führungs form der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsfonn der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure -Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise AS BT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI- ! 74 1 . SC-435 oder SC -635. verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemstimulantien, psycho stimulierenden Verbindungen, Serotonin -Wiederaufnahmehemmern, noradrenergen, seroto- nergen und tricyclischen Antidepressiva, sGC-Stimulatoren, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antago- nisten, entzündungshemmend wirkenden Mitteln, immunmodulierend wirkenden Mitteln, immun- suppressiv wirkenden Mitteln und zytotoxisch wirkenden Mitteln.

Die erfindungsgemäßen Substanzen können bei Bedarf auch in Zusammenhang mit dem Einsatz eines oder mehrerer medizinisch-technischer Geräte oder Hilfsmittel verwendet werden, solange dies nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebeneffekten führt. Für eine solche Kombinationsanwendung in Betracht kommende medizinische Geräte und Hilfsmittel sind beispielhaft und vorzugsweise:

• Geräte zur Atemwegs-Überdruckbeatmung, wie beispielhaft und vorzugsweise CPAP (conti- mions positive airway pressure)-Geräte, BiPAP (bilevel positive airway pressure)-Geräte und

IPPV (intermittent positive pressure ventilation)-Ger&te;

• Neuro stimulator en des Nervus hypoglossus;

• intraorale Hilfsmittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Protrusionsspangen;

• nasale Einwegventile;

· Nasenstents.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, intrapulmonal (inhalativ), nasal, intranasal, pharyngeal, lingual, sublingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Appli- kationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht -überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebuiizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, Rachensprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapsein, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel- mixturen), lipophiie Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale, die intravenöse, die intranasale und die pharyngeale Applikation.

Gemäß einer Aus führungs form erfolgt die Applikation intranasal. Gemäß einer Ausführungsform erfolgt die intranasale Appl ikation mit Hilfe von Nasentropfen oder eines Nasensprays. Gemäß einer Ausführungsform erfolgt die intranasale Applikation mit Hilfe eines Nasensprays. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikations formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poiy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Appl ikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Gemäß einer Aus führungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 0.1 g bis 500 μg pro Tag. Gemäß einer weiteren Aus führungs form beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag. Gemäß einer weiteren Aus führungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 1 g bis 120 g pro Tag. Gemäß einer weiteren Aus- führungsform wird die Dosis von etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag, einmal täglich vor dem Schlafen intranasal appliziert. Gemäß einer Aus führungs form wird die Dosis von etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag, einmal täglich je zur Hälfte in jede Nasenöffnung appliziert. Gemäß einer Aus führungs form wird die Dosis von etwa 0.1 μg bis 500 μg pro Tag. oder von etwa 1 μg bis 250 μg pro Tag, oder von etwa 1 μg bis 120 μg pro Tag, einmal täglich vor dem Schlafen je zur Hälfte in jede Nasenöffnung appliziert.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

A. Beispiele

Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut

Ac Acetyl

aq. wässrig, wässrige Lösung

Boc tert.-Butoxycarbonyl

br. breit (bei NMR-Signal)

Bsp. Beispiel

Bu Butyl

c Konzentration

ca. circa, ungefähr cat. katalytisch

CI chemische Ionisation (bei MS)

d Dublett (bei NMR)

d Tag(e)

DCi direkte chemische Ionisation (bei MS )

dd Dublett von Dublett (bei NMR)

DMF iV,N-Dimethylformamid

DM SO Dimethylsulfoxid

dq Dublett von Quartett (bei NMR)

dt Dublett von Triplett (bei NMR)

d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)

EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

h Stunde(n)

H ATU 0-(7 -Azabenzotriazol - 1 -yi) -N, N, N', iV'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat

HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol-Hydrat

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl

konz. konzentriert (bei Lösung)

LC Flüssigchromatographie

LC-MS Fiüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

Lit. Literatur( stelle)

m Multiplett (bei NMR)

Me Methyl

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

NMR Kernre sonanzsp ektrometrie

Ph Phenyl

Pr Propyl

q Quartett (bei NMR)

quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)

RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)

RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC-MS)

s Singulett (bei NMR)

t Triplett (bei NMR)

tBu tert.-Butyl

TFA Trifluoressigsäure

THF T etrahy dro furan

UV Ultraviolett- Sp ektrometri e

v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)

zus. zusammen

LC-MS- und H PL -Methoden:

Methode 1 (LC-MS):

Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A —► 1.2 min 5% A ► 2.0 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 2 (LC-MS):

Instrument MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerät UHPLC: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters HSS T3 C18 1.8 μιη, 75 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B ^~~ * 2.5 min 95% B 3.5 min 95% B; Temperatur: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210-300 nm.

Methode 3 (LC-MS):

Instrument MS: Waters Micromass QM; Instrument H LC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 μιη, 50 mm x 3.0 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.01 mol Ammonium- carbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A > 0.2 min 98% A ► 3.0 min 5% A

-> 4.5 min 5% A; Temperatur: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 ( LC-M S):

Instrument MS: Waters Micromass Quattro Micro; Instrument H LC: Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BE I ! C18 1.7 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammonium- formiat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A > 0.1 min 95% A ► 2.0 min 15% A ► 2.5 min 15% A -» 2.51 min 10% A ► 3.0 min 10% A; Temperatur: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min;

UV-Detektion: 210 nm. Methode 5 ( LC- S ):

Instrument: Agilent MS Quad 6150 mit HPLC Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99% -ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I

Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ► 0.3 min 90% A 1.7 min 5% A ► 3.0 min 5% A; Fluss: 1.20 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 205-305 nm.

Methode 6 (LC-MS):

Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μιη; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A— 1.0 min 5% A—► 1.4 min 5% A * 1.41 min 98% A —► 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion:

DAD, 210 nm.

Methode 7 (präparative HPLC):

Instrument: Abimed Gilson 305; Säule: Reprosii C18 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3 min 10% B, 3-27 min 10% B - 95% B, 27-34.5 min 95% B, 34.5-35.5 min 95% B > 10% B, 35.5-36.5 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Raumtemperatur; UV- Detektion: 210 nm.

Weitere Angaben:

Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 'H-NMR-Signaien orientieren sich an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals; bei breiten Multipletts erfolgt in der Regel die Angabe eines Intervalls.

Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert. In den Fällen, in denen Reaktionsprodukte durch Ausrühren, Verrühren oder Umkristallisieren gewonnen wurden, war es oft möglich, weitere Produktmengen aus der jeweiligen Mutterlauge durch

Chromatographie zu isolieren. Auf die Beschreibung dieser Chromatographie wird im Folgenden jedoch verzichtet, es denn, ein großer Teil der Gesamtausbeute konnte erst in diesem Schritt isoliert werden. Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist, und die nicht kommerziell erhältlich waren, oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:

Beispiel 1A

2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin Eine Lösung von 20 g (85.65 mmol) 2 -Brom- 1 -(4-chlorphenyl)ethanon und 8.87 g (94.22 mmol) Pyridin-2-amin in 200 ml Ethanol wurde mit 10.95 g (130 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz zunächst auf Raumtemperatur und dann auf 0°C abgekühlt (Eisbad). Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit einem Ethanol/Wasser-Gemisch (2: 1) mehrfach gewaschen. Der Feststoff wurde dann im Vakuum über Nacht bei 40°C getrocknet. Es wurden 19.8 g des Zielprodukts erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurden.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ά, δ/ppm): 6.87-6.94 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.53 (d, 1H).

LC-MS (Methode 1): R, = 0.58 min; m z = 229/231 (M+H) ⁺ . Analog zu Beispiel 1A wurden die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt: Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

2A 2-(4-Bromphenyi)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin 'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, δ/ppm): 6.88-6.94 (m, 1H), 7.23- 7.29 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 211 ). 7.92 (d, 2 H ). 8.44 (s, 1H),

8.53 (d, 1H).

aus 2 -Brom- 1 -(4-bromphenyl)ethanon und

Pyridin-2-amin LC-MS (Methode 1):

R _t = 0.63 min; m/z = 273/275

(M+H) ⁺ .

3A 2-(4-Fiuorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-</,, δ/ppm): 6.90 (t, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.52 (d, 1H).

aus 2 -Brom- 1 -(4-fluorphenyl)ethanon und LC-MS (Methode 1):

Pyridin-2-amin R _t = 0.49 min; m/z = 213 (M+H) ⁺ .

4A 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin 'H-NMR (400 MHz, DM S( )-</,, δ/ppm): 1.23 (d, 61 1 ). 2.85-2.96 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), aus 2-Brom-l -(4-isopropylphenyl)ethanon und

8.51 (d, 1H).

Pyridin-2-amin

LC-MS (Methode 1):

Rt = 0.68 min; m/z = 237 (M+H) ⁺ .

5A 2-(4-Methylpheny!)imidazo [ 1 ,2-aJpyridin 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, δ/ppm): 2.33 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).

aus 2-Brom-l -(4-methylphenyl)ethanon und

Pyridin-2-amin LC-MS (Methode 1):

R _t = 0.49 min; m/z = 209 (M+H) ⁺ . Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

6A 4-(Imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril 'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, δ/ppm): 6.94 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.15 (d, 2H ). 8.56 (d, 1H), 8.59 (s,

1H).

aus 4-(Bromacetyl)benzonitril und Pyridin - 2-amin LC-MS (Methode 1):

R, = 0.51 min; m/z = 220 (M+H) ⁺ .

Beispiel 7A

2-(4-tert. -Butylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin Ein Gemisch aus 1 g (5.67 mmol) 1 -(4-tert. -Butylphenyl)ethanon, 1.23 g (13.05 mmol) Pyridin-2- amin und 1.728 g (6.81 mmol) Iod wurde 2 Stunden bei einer Temperatur von 120°C gerührt. Anschließend wurden 15 ml Wasser und 8.51 ml 1 N Natronlauge zugesetzt und das Gemisch eine weitere Stunde bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden ca. 100 ml Wasser sowie ca. 100 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die orga- nische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Biotage 100 g KP-sil; Fluss: 100 ml/ min; Eluentengradient : 1.3 min Cyclohexan Essigsäureethylester 92:8 + innn erhalb von 13 min

Cyclohexan/Essigsäureethylester 34:66 —> 2.6 min Cyclohexan Essigsäureethylester 34:66). Es wurden so 970 mg (3.87 mmol, 68% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-A, δ/ppm): 1.32 (s, 9H), 6.88 (t, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.51 (d, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.72 min; m z = 251 (M+H) ⁺ .

Beispiel 8A 2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -carbaldehyd

300 ml DMF wurden auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden langsam 44 ml (470.08 mmol) Phos- phoroxychlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde danach langsam auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurden portionsweise 4 g (188.03 mmol) 2-(4-Chlo henyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin zugegeben. Dabei erwärmte sich die Reaktionslösung auf 35°C. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung langsam auf 3 Liter Eiswasser gegeben. Der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über Nacht im Hochvakuum-Trockenschrank bei 40°C getrock- net. Es wurden 39.6 g (154.27 mmol, 82% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, δ/ppm): 7.37 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.90-7.99 (m, 3H), 9.58 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.97 min; m z = 257/259 (M+Fff .

Analog zu Beispiel 8A wurden die folgenden Verbindungen aus dem jeweils angegebenen Edukt hergestellt:

Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten

9A 2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 - 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, carbaldehyd δ/ppm): 7.35 (t, 1H), 7.72-7.80 (m,

3 I i ). 7.85-7.95 (m, 3H), 9.58 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).

LC-MS (Methode 2):

R _t = 1.76 min; m/z = 301/303

(M+H) ⁺ .

aus 2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten

10A 2-(4-Fluorphenyl)imidazo[l ,2-a]pyridin-3- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, carbaldehyd δ/ppm): 7.32-7.45 (m, 31 1 ). 7.77 (t,

1H), 7.92 (d, 1H), 7.99 (dd, 2H), 9.58 (d, 1H), 10.01 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1):

o R _t = 0.79 min; m/z = 241 (M+H) ⁺ . aus 2-(4-Fluoφhenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin

I I A 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 - 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, carbaldehyd δ/ppm): 1.27 (d, 6H), 2.93-3.05

(m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 10.03 (s, 1H). LC-MS (Methode 1):

R _t = 1.03 min; m/z = 265 (M+H) ⁺ . aus 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin

12A 2-(4-Methylphenyl)iinidazo[l,2-a]pyridin-3- 'H-NMR (400 MHz, DM S( >-</,.

carbaldehyd δ/ppm): 2.41 (s, 3H), 7.34-7.43

(m, 3 H ). 7.77-7.86 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 9.60 (d, 1H), 10.02 (s,

1H).

LC-MS (Methode 1):

Rt = 0.89 min; m/z = 237 (M+H) ⁺ . aus 2-(4-Methylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin

13A 4-(3 -Formylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-yl)- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, benzonitril δ/ppm): 7.38 (t, 1H), 7.79 (t, 1H),

7.96 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.14 (d, 2 I I ), 9.59 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).

LC-MS (Methode 1):

Rt = 0.77 min; m/z = 248 (M+H) ⁺ . aus 4-(Imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-yl)benzonitril Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten

14A 2-( -tert. -Butylphenyi)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 - Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä, carbaldehyd δ/ppm): 1.35 (s, 9H), 7.35 (t, 1H),

7.59 (d, 2H ). 7.73-7.80 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.89-7.97 (m, 1H),

9.59 (d, 1H), 10.04 (s, 1H).

o LC-MS (Methode 2):

R _t = 2.13 min; m/z = 279 (M+H) ⁺ . aus 2-(4-tert. -Butylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin

Beispiel ISA

2-(4-Chlorphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( l_ff)-ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Dihydrochlorid

3.1 g (6.84 mmol) tert. -Butyl-5- { [2-(4-chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(117)-carboxyiat wurden in 100 ml Dioxan gelöst und unter Rühren mit 17.11 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemp eratur gerührt. Anschließend wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt, mehrfach mit Di ethyl ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.17 g des Zielprodukts erhalten, weiche ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurden.

LC-MS (Methode 1): = 0.35 min; m/z = 353/355 (M+H) ⁺ .

Analog zu Beispiel 15A wurden die folgenden Verbindungen aus dem jeweils angegebenen Edukt hergestellt: Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten

16A 2-(4-Bromphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]- LC-MS (Methode 1):

pyrrol-2( 1 H) -ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- R _t = 0.41 min; m/z = 397/399

Dihydrochlorid (M+H) ⁺ .

aus tert. -Butyl-5- { [2-(4-bromphenyl)imidazo- [l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxylat

17A 3 -(Hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( 1 H)-y\- LC-MS (Methode 4):

methyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- R _t = 1 .43 min; m/z = 361 (M+H) ⁺ .

pyridin-Dihydrochlorid

aus tert. -Butyl-5- { [2-(4-isopropylphenyl)- imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxylat

-(4-Bromphenyl)-3 -{hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin

16.1 g (34.24 mmol) 2-(4-Bromphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-ylmethyl)- imidazo[ 1 ,2-a]pyridin-Dihydrochlorid wurden in 200 ml THF gelöst, mit 24 ml (171 mmol) Tri- ethylamin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemp eratur gerührt. Danach wurde die Reaktions lö sung mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Es wurden 9.72 g (24.46 mmol, 71% d. Th.) des Zielprodukts erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurden. LC-MS (Methode 1): R _t = 0.46 min; m/z = 397/399 (M+Ff .

Ausfüfarungsbeispieie: Beispiel 1 tert. -Butyl-5 - { [2-(4-chlorphenyi)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yljmethyl } hexahydropyrrolo [3 ,4-c] - pyrrol-2(l_i/)-carboxylat

Unter Argon wurden bei Raumtemp eratur 1.81 g (7.07 mmol) 2-(4-Chlorphenyi)imidazo[l,2-a]- pyridin-3 -carbal dehyd in 30 ml THF gelöst und mit 3 g (14.13 mmol) tert. -Butyl -hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2(l )-carboxylat sowie 0.81 ml (14.13 mmol) Essigsäure versetzt. Anschlie- ßend wurden portionsweise 4.49 g (21.20 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Die Reaktionslösung wurde danach über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurde langsam und vorsichtig Wasser zugetropft (Gasentwicklung) und anschließend mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde auf ieselgel aufgezogen und durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Biotage; Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1). Es wurden 3.2 g (6.58 mmol, 93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Hiervon wurden 100 mg über präparative HPLC (Methode 7) weiter aufgereinigt (Ausbeute: 81 mg).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-ife, δ/ppm): 1 .35 (s, 9H), 2.43 (d, 211 ). 2.47-2.59 (m, 211. teilweise verdeckt durch DMSO-Signai), 2.71 (br. s, 211 ). 3.02 (d, 2H ). 3.42 (dd, 2 H ). 4.06 (s, 2H ). 6.94 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.51 (d, 2H ), 7.59 (d, 1H), 7.92 (d, 2(1 ). 8.57 (d, 1H).

LC-MS (Methode 1): R, = 0.76 min; m/z = 453/455 (M+H) ⁺ .

Analog zu Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

3 tert. -Butyl-5- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A, [l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydropyrrolo- δ/ppm): 1.24 (d, 6H), 1 .36 (s, 9H),

[3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxylat 2.43 (d, 2H), 2.47-2.60 (m, 211.

teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.72 (br. s, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.03 (d, 2 I i ). 3.42 (dd, 2H), 4.06 (s, 211 ). 6.91 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.55 (d, 1H).

LC-MS (Methode 2):

R _t = 1.56 min; m/z = 461 (M+H) ⁺ . aus 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 3-carbaldehyd und tert. -Butyl-hexahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( li7)-carboxylat

Beispiel 4

[5-{[2-(4-Chίoφhenyί)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yί]methy i}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2(l /)-yl](6 -methoxypyridin-2-yi )methanon

Synthesemeihode /

65 mg (0.42 mmol) 6-Methoxypyridin-2 -carbonsäure wurden in 2 ml DMF gelöst, mit 174 mg (0.46 mmol) 2-(7-Aza-li:i-benzotriazol-l -yl)-l ,l,3,3-tetramethyiuronium-Hexafluorophosphat (HATU) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 150 mg (0.35 mmol) 2-(4-Chloφhenyi)-3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(liί)-y imethyl)imidazo[l,2-a]pyri- din-Dihydrochlorid sowie 0.18 ml (1.06 mmol) N, N-Dii sopropylethylamin zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerülirt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 7) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 106 mg

(0.22 mmol, 62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.70 min; m/z = 488/490 (M+H) ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 2.41-2.52 (m, 2H. teilweise verdeckt durch DMSO- Signal ), 2.55-2.64 (in, 2H), 2.79 (br. s, 2H ). 3.44-3.60 (m, 211 ). 3.66-3.84 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.00-4.13 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.57 (d, 1H).

Beispiel 5

[5-{[2-(4-Bromphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}he xahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2( lH)-yl] (cyclopentyl)methanon

Synthesemethode 2

41 mg (0.36 mmol) Cyclopentancarbonsäure wurden in 1.5 ml DMF gelöst, mit 172 mg (0.45 mmol) 2-(7-Aza- lH-benzotriazol- 1 -yl)- 1 , 1 ,3,3 -t etramethyluronium-H exafluoropho sphat (HATU) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 120 mg (0.30 mmol) 2-(4- Bromphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( 1 /7)-ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin und 0.11 ml

(0.60 mmol) N, N-Dii sopropy lethylamin zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerülirt. Danach wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode 7) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 87 mg (0.18 mmol, 58% d. Th. ) der Titelverbin- dung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.71 min; m/z = 493/495 (M+H) ⁺ .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 2.41-2.52 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.79 (br. s, 2H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.66-3.84 (m, 2H), 3.76 (s, 311 ). 4.00-4.13 (m, 2H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.57 (d, 1H). Gemäß den zuvor beschriebenen Synthesemethoden 1 und 2 wurden auch die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt:

Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

8 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Ή- MR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yl]inethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 1.04-1.34 (m, 5H), 1.48-

2( 1 H)-yl] (cyclohexyl)methanon 1.73 (m, 5H), 2.24-2.35 (m, 1H),

2.42-2.58 (m, 4H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.63-

2.75 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.1 3-3.21 (m, 1H), 3.21 -3.27 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.64 (d, o

2H), 7.84 (d, 2H), 8.55 (d, 1H). aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo- LC-MS (Methode 1):

[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- l = 0.78 min; m/z = 507/509 pyridin-Dihydro chlorid und Cyclohexan- (M+H) ⁺ .

carbonsäure (nach Synthesemethode 1)

9 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- »H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yljmethyi Jhexahydropyrrolo [3,4-c]pyrroi- [ppm] = 1.61 -1.74 (m, 1H), 1.76-

2(lH)-yl]( cyclobutyl)methanon 1.90 (m, 1H), 1 .92-2.1 5 (m, 4H),

2.36-2.43 (m, 1H), 2.44-2.60 (m,

3 H, teilweise verdeckt durch

DMSO-Signal), 2.63-2.82 (m, 2H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 3.38-3.48 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.83 (d,

O

2H), 8.54 (d, 1H).

aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo- LC-MS (Methode 1):

[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- R _t = 0.70 min; m/z = 479/481 pyridin-Dihydrochlorid und Cyclobutan- (M+H) ⁺ .

carbonsäure (nach Synthesemethode 1) Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

10 [ [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yljmethyl Jhexahydropyrrolo [3,4-e]pyrroi- [ppm] = 2.30-2.40 (m, 1H), 2.40-

2(1 //)-yl](3-methoxyphenyl)methanon 2.64 (m, 3H. teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.69-2.83

(m, 2H ). 3.07-3.17 (m, 1H), 3.40- 3.60 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H),

3.71 (s, 3H ). 3.99-4.12 (m, 21 1 ), 6.83-7.00 (m, 4H ). 7.24-7.34 (m,

2H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (d, 2 H ). 7.85 (d, 2H 1. 8.58 (d, 1H).

0

LC-MS (Methode 1):

aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo-

R _t = 0.75 min; m/z = 53 1 -533

[3,4-c]pyrrol-2(li )-ylmethyl)imidazo[l,2-a]-

(M+H) ⁺ .

pyridin-Dihydrochlorid und 3-Methoxy- benzoesäure (nach Synthesemethode 1)

11 [ [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yljmethyl Jhexahydropyrroio [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.25-2.34 (m, 1H), 2.45

2(l/f)-yl] (2-methoxypheny l)methanon (t, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.60 (t,

1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.73-2.83

(m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.23-

3.39 (m, 2H. teilweise verdeckt durch H O-Signal ). 3.59-3.75 (m,

1H), 3.69 (s, 3H), 4.07 (s, 2H),

6.88-6.99 (m, 2H), 7.00-7.08 (m,

0

2H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.60 (d, aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo- 1H), 7.65 (d, 2H), 7.84 (d, 2H),

[3,4-c]pyrrol-2(177)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- 8.58 (d, 1H).

pyridin und 2-Methoxybenzoesäure (nach LC-MS (Methode 1):

Synthesemethode 2) Rt = 0.70 min; m/z = 531/533

(M+H) ⁺ . Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

12 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yl]inethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.28-2.36 (m, 1H), 2.46

2(l /)-yl]( 5 -fluor-2 -methoxypfaenyl)methanon (t, 1H), 2.48-2.56 (m, 1 H. verdeckt durch DMSO-Signal), 2.59 (t,

1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.74-2.84

(m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.26-

3.39 (m, 2H, teilweise verdeckt durch H ₂ 0-Signal), 3.60-3.73 (m,

1H), 3.68 (s, 3H), 4.01 -4.13 (m,

2H), 6.87-6.99 (m, 2 H ). 7.01 -7.08

(m, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.31 aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo- (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 2H ).

[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- 7.84 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).

pyridin und 5-Fluor-2-methoxybenzoesäure LC-MS (Methode 1):

(nach Synthesemethode 2) Rt = 0.73 min; m/z = 549 55 1

(M+H) ⁺ .

13 [5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol - [ppm] = 2.07 (s, 3H), 2.24-2.3 1

2 ( I FT) -yl] (2 -methy lphenyl)methanon (m, 1H), 2.44 (t, 1H), 2.48-2.57

(m, 1 H. verdeckt durch DMSO-

Signal), 2.60 (t, 1H), 2.65-2.74 (m,

1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.60-3.69 (in, 1H), 4.01 -4.13 (m, 2H), 6.95

(t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.11 -7.35 (m,

4H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 0 7.83 (d, 2H), 8.56 (d, 1H).

LC-MS (Methode 1):

aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo-

R _t = 0.73 min; m/z = 515/517 [3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- (M+H) ⁺ .

pyridin und 2-Methylbenzoesäure (nach

Synthesemethode 2) Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

16 [5-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 1.06-1.34 (m, 511 ). 1.47-

2(lH)-yl] (cyclohexyl)methanon 1.71 (m, 5H), 2.24-2.35 (m, 1H),

2.43-2.58 (m, 4H. teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.64-

2.75 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.63 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H), 6.91 (td, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.51 (d, 2H ). 7.59 (d, 1H), 7.90 (d,

O

2H), 8.55 (d, 1H).

aus 2 - ( 4 -C Ii 1 (i rp ho Ii v 1 )-3 -(hexahydropyrrolo- LC-MS (Methode 1):

[3,4-c]pyrrol-2(l/7)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- R, = 0.74 min; m/z = 463-465 pyridin-Dihydro chlorid und Cyclohexan- (M+H) ⁺ .

carbonsäure (nach Synthesemethode 1)

17 [[5-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yljmethyl JhexahydropyiToio [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.3 1 -2.4 ! (m, 1H), 2.41 -

2(1 H)-yl](3-methoxyphenyl)methanon 2.53 (m, 1 H. teilweise verdeckt durch DMSO-Signal ). 2.53-2.64

(m, 2H. teilweise verdeckt durch

DMSO-Signal), 2.69-2.84 (m,

2H), 3.05-3.17 (in, 1H), 3.41 -3.60 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 3.71

(s, 3 H ). 3.97-4. 1 2 (m, 2H), 6.84- 7.00 (m, 4H ). 7.24-7.34 (m, 2H ). o

7.52 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.91 (d, aus 2-(4-Chlorphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo- 2H), 8.58 (d, 1H).

[3,4-c]pyrrol-2(Ii7)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]-

LC-MS (Methode 1):

pyridin-Dihydrochlorid und 3-Methoxy-

R _t = 0.71 min; m/z = 487/489 benzoesäure (nach Synthesemethode 1)

(M+H) ⁺ . Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

22 [5-{ [2-(4-Chlorphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.31 -2.65 (m, 4H, teil¬

2(lH)-yl][3-(trifluormethoxy)phenyl]methanon weise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.03- 3.16 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 6.94 (td, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.58 (d, 1H).

0

LC-MS (Methode 1):

aus 2-(4-Chlorphenyl)-3 -(hexahydropyrrolo-

R _t = 0.81 min; m/z = 541/543 [3,4-c]pyrrol-2(li7)-yimethyl)imidazo[l,2-a]-

(M+H) ⁺ .

pyridin-Dihydrochlorid und 3 -(Trifluormethoxy)- benzoesäure (nach Synthesemethode 1)

23 [5 - { [2-(4-ΟΜοφίΐ6η)<'1)πΓ 3ζο[ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.35-2.68 (m, 411. teil2(l//)-ylJ [3-(trifluormethyl)phenyl]methanon weise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.03- 3.16 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.67-3.78 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.56-7.70 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.58 (d,

O

1H).

aus 2-(4-Chlorphenyl )- -(hexahydropyrrolo- LC-MS (Methode 1):

[3,4-c]pyrrol-2(l//)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- R _t = 0.79 min; m/z = 525/527 pyridin-Dihydrochlorid und 3 -(Trifluormethyl)- (M+H) ⁺ .

benzoesäure (nach Synthesemethode 1) Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

24 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 3 -yl]inethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 2.42-2.64 (m, 4H, teil2(lH)-yl](6-methoxypyridin-2-yl)methanon weise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.44- 3.60 (m, 2H), 3.65-3.74 (in, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 2H), 6.84-6.92 (m,

H ₃ C _^ .Q

2H), 7.21 -7.31 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.78 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.57 (d, 1H).

O

LC-MS (Methode 2):

aus 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo-

R _t = 1.31 min; m/z = 532/534

[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- (M+H) ⁺ .

pyridin und 6-Methoxypyridin-2 -carbonsäure

(nach Synthesemethode 2)

25 [5- { [2-(4-Isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- Ή-NM R (400 MHz, DMSO-A): δ

3 -yljmethyl }hexahydropyrrolo [3,4-c]pyiTol- [ppm] = 1 .24 (d, 6H), 2.42-2.65 2(l//)-yl](6-methoxypyridin-2-yl)methanon (m, 4H, teilweise verdeckt durch

DMSO-Signal), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.77 (s, h ^3c — o 3H), 4.02-4.13 (m, 2 H ). 6.85 (td,

1H), 6.89 (d, 1H), 7.20-7.34 (m,

0 4M ). 7.56 (d, 1H), 7.73-7.81 (m,

3H), 8.55 (d, 1H).

aus 3-(Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl- methyi)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- LC-MS (Methode 2): pyridin-Dihydro chlorid und 6-Methoxypyridin- Rt = 1.38 min; m/z = 496 (M+H) ⁺ .

2-carbonsäure (nach Synthesemethode 1) Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

26 (2-Fluorphenyl) [5 - { [2-(4-isopropylphenyl)- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydro- [ppm] = 1 .25 (d, 6H), 2.34-2.41 pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-yl]methanon (m, 1H), 2.42-2.63 (m, 3 H. teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.69-2.87 (m, 2H), 2.88- 3.03 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.01 -4.14 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.17-7.37 (m, 6H ). 7.41 -7.51 (m, 1H), 7.58 (d, 1 H ). 7.78 (d, 2H), 8.56 (d, 1H).

LC-MS (Methode 2):

aus 3-(Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrroi-2(lH)-yl- R _t = 1.40 min; m/z = 483 (M+H) ⁺ . methyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- pyridin-Dihydrochlorid und 2 -Fluorbenzoesäure

(nach Synthesemethode 1)

27 [5- { [2-(4-Isopropyiphenyi)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ii _tf ): δ 3 -yljmethyl Jhexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol- [ppm] = 1 .25 (d, 6H), 2.31 -2.42 2(1 H)-yl] (3 -methoxyphenyl)methanon (m, 1H), 2.42-2.56 (m, 1 I I. teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.69- 2.83 (in, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.41 -3.50 (in, 1H), 3.5 1 -3.61 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 311 ). 3.98-4. 1 3 o (m, 2H), 6.86-7.01 (in, 411 ). 7.23- 7.36 (m, 411 ). 7.58 (d, 1H), 7.78 aus 3-(Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-yl- (d, 2H), 8.56 (d, 1H).

methyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- pyridin-Dihydrochlorid und 3-Methoxy- LC-MS (Methode 2): benzoesäure (nach Synthesemethode 1) R _t = 1.40 min; m/z = 495 (M+H) ⁺ . Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten

28 Cyclopentyl[5- { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydropyrrolo- [ppm] = 1.24 (d, 6H), 1.40-1.76

[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]methanon (m, 8H), 2.43-2.61 (m, 411. teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.65-2.86 (m, 3H), 2.88- 2.99 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 211 ), 3.46 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d,

2H), 8.53 (d, 1H).

o

LC-MS (Methode 2):

aus 3-(Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l//)-yl- R, = 1.36 min; m/z = 457 (M+H) ⁺ . methyl)-2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]- pyridin-Dihydrochlorid und Cyclopentan- carbonsäure (nach Synthesemethode 1)

Beispiel 29

5-{[2-(4-Bromphenyl)imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}-N-methyl-N-phenyl-hexahydropyrrolo -

[3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxamid

16.9 mg (0.10 mmol) Methyl(phenyl)carbamoylchiorid wurden in einer Vertiefung einer 96er- Multititerplatte vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Separat wurden 39.7 mg (0.10 mmol) 2-(4-Brom- phenyl)-3 -(hexahydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-ylmethyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin in 0.8 ml 1 ,2-Di- chlorethan gelöst, mit 0.052 ml (0.3 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Die beide Lösungen wurden auf der Multititerplatte vereint und zunächst 1 h bei 0°C geschüttelt. Anschließend wurde auf RT erwärmen gelassen und weiter bei RT über Nacht geschüt- telt. Danach wurde das Lösungsmittel mittels Zentrifugaltrockner vollständig entfernt. Der Rückstand wurde in 0.6 ml DMF gelöst, filtriert und das Filtrat per präparativer LC-MS nach einer der folgenden Methoden in seine Komponenten aufgetrennt:

Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μτη; Eluent A: Wasser + 0.05% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril, mit Eluentengradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD. 210-400 nm

bzw.

Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Phenomenex Lima 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, mit Eluentengradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm.

Es wurden so 18.9 mg (36% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 6. ESIpos): R- = 0.84 min; m/z = 530 (M+H) ⁺ .

Auf zu Beispiel 29 analoge, parallel-synthetische Weise wurden die folgenden Verbindungen ausgehend von 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(l )-ylmethyl)imidazo[l,2-a]- pyridin und dem entsprechenden Carbamoylchlorid bzw. Chlorformiat hergestellt:

Beispiel lUPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)

(Ausbeute; Reinheit)

30 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- R _t = 0.88 min; m z = 556 (M+H) ⁺

3-yl]methyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2(lH)-yl](3,4-dihydrochinolin-l(2H)-yl)- methanon

o

(52% d. Th.: Reinheit 97%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)

(Ausbeute; Reinheit)

31 [5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- R _t = 0.87 min; m/z = 556 (M+H) ⁺

3-yl]methyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-

2(lH)-yl](3,4-dihydroisochmolin-2(li7)-yl)- methanon

O

(18% d. Th.; Reinheit 96%)

32 Isobutyl 5- { [2-(4-bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a] - Rt = 0.88 min; m/z = 497 (M+H) ⁺ pyridin-3 -yljmethyl } hexahydropyrrolo [3 ,4-c] - pyrrol-2( lH)-carboxylat

0

(l l% d. Th.; Reinheit 96%)

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)

(Ausbeute; Reinheit)

33 Benzyl 5- { [2-(4-bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]- R _t = 0.90 min; m/z = 531 (M+H) ⁺ pyridin-3 -yljmethyl } hexahydropyrrolo[3,4 -c] - pyrrol-2( lH)-carboxylat

0

(39% d. Th.; Reinheit 100%)

34 Cyclopentyl 5-{[2-(4-bromphenyl)imidazo- R _t = 0.88 min; m/z = 509 (M+H) ⁺

[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydropyrrolo- [3 ,4-c]pyrrol-2( l/ )-carboxylat

0

(46% d. Th.; Reinheit 97%)

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)

(Ausbeute; Reinheit)

37 2-Fluorethyl 5-{ [2-(4-bromphenyl)imidazo- R _t = 0.78 min; m/z = 487 (M+H) ⁺ [l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}hexahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxylat

(10% d. Th.; Reinheit 98%)

Beispiel 38

5-{[2-(4-BΓomphenyl)imidazo[l ,2-a]pyridin-3-yl]methyl}-N-(2,4 lifluo henyl)-hexahydro- pyrroio [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxamid

15.5 mg (0.10 mmol) 2,4-Difluor-l -isocyanatobenzol wurden in einer Vertiefung einer 96er-Multi- titerplatte vorgelegt und mit einer Lösung von 39.7 mg (0.10 mmol) 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexa- hydropyrrolo [ 3 ,4 -c] pyrrol -2(1 H) -y lmethyl)imidazo [ 1 ,2 -a] pyridin in 0.8 ml 1 ,2-Dichlorethan versetzt. Es wurde etwas Molekularsieb (4Ä) hinzugegeben und die Platte dann verschlossen über Nacht bei Raumtemp eratur geschüttelt. Anschließend wurde das Lösungsmittel mittels Zentrifugaltrockner vollständig entfernt. Der Rückstand wurde in 0.6 ml DMF gelöst, filtriert und das Filtrat per präparativer LC-MS nach einer der folgenden Methoden in seine Komponenten aufgetrennt: Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Waters X-Bridge C18, 19 mm x 50 mm, 5 μιη; Eluent A: Wasser + 0.05% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril, mit Eluentengradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm

bzw.

Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Phenomenex Lima 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05%o Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05%) Ameisensäure, mit Eluentengradient; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm.

Es wurden so 7.0 mg (12%o d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 6, E Sipos): R, = 0.80 min; m/z = 552 (M+H) ⁺ . Auf zu Beispiel 38 analoge, parallel -synthetische Weise wurden die folgenden Verbindungen ausgehend von 2-(4-Bromphenyl)-3-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-ylme thyl)imidazo[l,2-a]- pyridin und dem entsprechenden Isocyanat hergestellt:

Beispiel IUPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)

(Ausbeute; Reinheit)

39 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- R _t = 0.81 min; m/z = 566 (M+H) ⁺ 3-yl]methyl}-N-(2,6-difluorbenzyl)-hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxamid

o

(17% d. Th.; Reinheit 98%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)

(Ausbeute; Reinheit)

40 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-ajpyridin- R _t = 0.81 min; m/z = 544 (M+H) ⁺ 3 -yl]methyl } -N-(2,6-dimethylphenyl)-hexahydro- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxamid

(9% d. Th.; Reinheit 92%)

41 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- R _t = 0.80 min; m/z = 534 (M+H) ⁺

3-yl]methyl}-Λ ^Γ -(2-fluoφhenyl)-hexahydΓO- pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxamid

(22% d. Th.; Reinheit 99%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)

(Ausbeute; Reinheit)

42 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-ajpyridin- R _t = 0.87 min; m/z = 558 (M+H) ⁺ 3-yl]methyl}-N-(2-ethoxyphenyl)-hexahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxamid

(29% d. Th.; Reinheit 95%)

43 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.94 min; m/z = 618 (M+H) ⁺

3 -yljmethyl } - V-[4-chlor-3 -(trifluormethyl)- phenyl]-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)- carboxamid

(14% d. Th.; Reinheit 96%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)

(Ausbeute; Reinheit)

44 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-ajpyridin- R _t = 0.97 min; m/z = 618 (M+H) ⁺

3-yl]methyl}-N-[2-chlor-5-(trifluormethyl)- phenyl]-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)- carboxamid

(26% d. Th.; Reinheit 99%)

45 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.82 min; m/z = 522 (M+H) ⁺ 3-yl]methyl}-N-cyclohexyl-hexahydropyrrolo- [3,4-c]pyrrol-2(lH)-carboxamid

H

(29% d. Th.; Reinheit 100%) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur LC-MS (Methode 6)

(Ausbeute; Reinheit)

46 rac-5- { [2-(4-Bromphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- R _t = 0.84 min; m/z = 544 (M+H) ⁺

3-yl]methyl} -N-( 1 -phenyl ethyl) -hexahydro - pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lH)-carboxamid

(33% d. Th.; Reinheit 100%)

47 5-{ [2-(4-Bromphenyl)imidazo[ 1 ,2-a]pyridin- Rt = 0.81 min; m/z = 534 (M+H) ⁺

3-yl]methyl}-Λ ^L (4-fluoφhenyl)-he ahydro- pyrrolo [3 ,4-c]pyrrol-2( lii)-carboxamid

(7% d. Th.; Reinheit 97%)

Nach der zuvor beschriebenen Synthesemethode 1 wurden auch die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Edukten hergestellt: B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

B-l . In v fro-elektrophysiologische Analyse der humanen TASK-1- und TASK-3 -Kanäle via Zwei-Elektroden-Voltage-Clamp-Technik in Xenopus /aev s-Oozvten

Xenopus /aev/s-Oozyten wurden selektioniert wie andernorts beispielhaft beschrieben [Decher et ah, FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)]. Im Nachgang wurden die Oozyten mit 0.5-5 ng cRNA-Lösung, die TASK-1 oder TASK-3 codiert, injiziert. Zur elektrophysiologischen Analyse der in den Oozyten exprimierten Kanalproteine wurde die Zwei-Elektroden-Voltage-Clamp-Technik verwendet [Stühmer, Methods Enzymol. 207. 319-339 (1992)]. Die Messungen wurden wie beschrieben [Decher et al, FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)] bei Raumtemperatur (21 -22°C) mit einem Turbo- TEC- 1 (CD- Verstärker (NPI) durchgeführt, mit 2 kHz aufgenommen und mit 0.4 kHz gefiltert. Die Substanzapplikation erfolgte durch ein gravitationsgetriebenes Perfusionssystem. Die Oozyte befindet sich hierbei in einer Messkammer und wird dem Lösungs ström von 10 ml/min ausgesetzt. Der Pegel der Messkammer wird durch Absaugen der Lösung mit einer peristaitischen Pumpe kontrolliert und reguliert.

In der folgenden Tabelle 1A ist die in diesem Test bestimmte halbmaximale Inhibition der huma- nen TASK-1 - und TASK-3-Kanäle (ICso-Wert) durch repräsentative Ausfuhrungsbeispiele der Erfindung aufgeführt:

Tabelle 1A

Aus den Daten in Tabelle 1A ist ersichtlich, dass eine Blockade sowohl an TASK-1 als auch an TASK-3 erreicht wird. Die Ergebnisse in Tabelle 1A belegen somit den Wirkmechanismus der er- findungsgemäßen Verbindungen als T ASK- 1 /3 -Inhibitoren. E in weiteres (2-Phenylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl)methyl-substituiertes Perhydropyrrolo [3 ,4-c]- pyrrol-Derivat, das als strukturell nächstliegender Stand der Technik betrachtet werden kann [siehe die in WO 2014/187922-A1 als Inhibitoren von Glucose-Transportern (GLUT) beschriebenen Verbindungen], wurde zu Vergleichszwecken ebenfalls in diesem Test zur Inhibition humaner TASK-1 - und TASK-3- anäie untersucht. Das für diese Verbindung erhaltene Ergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle 1B aufgeführt:

Tabelle 1B

Die in Tabelle 1B aufgeführte Vergleichsverbindung aus dem Stand der Technik weist somit gemäß diesem Test eine um ca. 1 bis 3 Zehnerpotenzen geringere inhibitorische Aktivität bezüglich TASK-1 -Kanälen und keine nennenswerte Inhibition von TASK-3 -Kanälen auf.

B-2. Inhibition des rekombinanten TASK-1 und TASK-3 zw vitro

Die Untersuchungen zur Inhibition der rekombinanten TASK-1 - und TASK-3-Kanäle wurden an stabil transfizierten CHO-Zellen durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hierbei unter Applikation von 40 mM Kaliumchlorid in Anwesenheit eines spannungssensitiven Farb- Stoffes nach der in folgenden Referenzen im Detail beschriebenen Methode getestet [Whiteaker et ah, Validation of FLIPR membrane potential dye for high-throughput Screening of potassium Channel modulators, J. Biomol. Screen. 6 (5), 305-312 (2001); Molecular Devices FLIPR Application Note: Measuring membrane potential using the FLIPR ^® membrane potential assay kit on Fluoro- metric Imaging Plate Reader (FLIPR ^® ) Systems, http://www.moleculardevices.com/reagents- supplies/assay-kits/ion-channels/flipr-membrane-potential-as say-kits]. Die Aktivität der Testsubstanzen wurde bestimmt als ihre Fähigkeit, eine in den rekombinanten Zellen durch 40 mM Kali- umchlorid induzierte Depolarisation zu inhibieren. Die Konzentration, die diese Depolarisation zur Hälfte blockieren kann, wird als IC50 bezeichnet.

In der folgenden Tabelle 2A sind die zu den Ausführungsbeispielen der Erfindung ermittelten IC ₅₀ - Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzel- bestimmungen):

Tabelle 2A

Beispiel TASK-1 TASK-3 Beispiel TASK-1 TASK-3 Nr. IC50 | nM | IC50 | n.M| Nr. IC50 |nM | IC50 |nM |

1 2410 6100 23 728 100

2 1730 5400 24 330 800

3 2500 7400 25 230 410

4 947 2300 26 220 310

5 1 130 1600 27 170 170

6 683 1300 28 300 190

7 787 4300 29 920 2100

8 1360 810 30 480 1200

9 749 660 32 1100 1200

10 206 485 33 460 4400

11 1210 2500 34 500 3300

12 1200 960 35 700 1700

13 712 1300 36 180 450

14 1060 3400 37 600 1800

15 1000 2900 38 1500 1900

16 1940 1100 41 580 2900

17 721 1900 42 740 3700

18 1680 4900 43 1700 2000

19 1250 1500 44 700 2000

20 1020 2500 45 2300 5800

21 1250 230 46 460 2200

22 1460 320 47 1000 240 Beispie! TASK-1 TASK-3 Beispiel TASK-1 TASK-3 Nr. ICso | n.M | ICso | nM| Nr. ICso |nM | ICso |nM |

48 78 79 50 1100 1 10

49 94 4.6 51 1400 80

Aus den Daten in Tabelle 2A ist ersichtlich, dass eine Blockade sowohl an TASK-1 als auch an TASK-3 erreicht wird. Die Ergebnisse in Tabelle 2A belegen somit den Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen als T ASK- 1 /3 -Inhibitoren.

Ein weiteres (2-Phenylimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl)methyl-substituiertes Perhydropyrrolo[3,4-c]- pyrrol-Derivat, das als strukturell nächstliegender Stand der Technik betrachtet werden kann [siehe die in WO 2014/187922-A1 als Inhibitoren von Glucose-Transportern (GLUT) beschriebenen Verbindungen], wurde zu Vergleichszwecken ebenfalls in diesem Test zur Inhibition rekombinanter

TASK-1 - und TASK-3-Kanäle untersucht. Das für diese Verbindung erhaltene Ergebnis ist in der nachfolgenden Tabelle 2B aufgeführt: Tabelle 2B

Die in Tabelle 2B aufgeführte Vergleichsverbindung aus dem Stand der Technik weist somit in diesem Test eine deutlich schwächere, als unspezifisch zu betrachtende inhibitorische Aktivität bezüglich TASK-1 auf.

B-3. Tiermodell der obstruktiven Schlafapnoe am Schwein Durch den Einsatz von negativem Druck kann bei anästhesierten, spontan -atmenden Schweinen ein

Kollaps und damit ein Verschluss der oberen Atemwege ausgelöst werden [Wirth et ah, Sleep 36. 699-708 (2013)]. Für das Modell werden Deutsche Landschweine verwendet. Die Schweine werden anästhesiert und tracheotomiert. In den rostralen und kaudalen Teil der Trachea wird jeweils eine Kanüle eingebunden. Die rostrale Kanüle wird mittels eines T-Stückes einerseits mit einem Gerät verbunden, welches negative Drücke generiert, und andererseits mit der kaudalen Kanüle. Die kaudale Kanüle ist mittels eines T-Stückes mit der rostralen Kanüle verbunden sowie mit einem Schlauch, der unter Umgehung der oberen Atemwege eine spontane Atmung erlaubt. Durch entsprechendes Verschließen und Öffnen der Schläuche ist es so möglich, dass das Schwein von einer normalen Nasen - atmung zu einer Atmung über die kaudale Kanüle wechseln kann, während die oberen Atemwege isoliert und mit dem Gerät zur Erzeugung der negativen Drücke verbunden sind. Die Muskelaktivi- tät des Musculus genioglossus wird mittels Elektromyogramm (EMG) registriert.

Zu bestimmten Zeitpunkten wird die Kollapsibilität der oberen Atemwege getestet, indem das Schwein über die kaudale Kanüle atmet und an die oberen Atemwege Unterdrücke von -50, -1 00 und -150 cm Wassersäule (cmH ₂ 0) angelegt werden. Hierdurch kollabieren die oberen Atemwege, was durch Unterbrechung des Luftstroms und einen Druckabfall im Schlauchsystem angezeigt wird. Dieser Test wird durchgeführt vor Gabe der Testsubstanz und in bestimmten Abständen nach Gabe die Testsubstanz. Eine entsprechend wirksame Testsubstanz kann diesen Kollaps der Atemwege in der inspiratorischen Phase verhindern.

Nach dem Wechsel von nasaler Atmung zur Atmung durch die kaudale Kanüle ist keine E MG- Aktivität des Musculus genioglossus beim anästhesierten Schwein messbar. Als ein weiterer Test wird dann der Unterdruck ermittelt, bei dem die EMG-Aktivität wieder einsetzt. Dieser Schwellenwert wird bei Wirksamkeit einer Testsubstanz zu positiveren Werten verschoben. Die Untersuchung wird ebenfalls vor Gabe der Testsubstanz und zu bestimmten Zeitpunkten nach Gabe der Testsubstanz durchgeführt. Die Gabe der Testsubstanz kann intranasal, intravenös, subkutan, intraperitoneal oder intragastral erfolgen.

C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:

Tablette: Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewi cht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5% -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierhare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel ^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Hers hffig:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierharc Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfmdungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Inj ektionsbehältnisse abgefüllt.

Nasal applizierbare Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. gereinigtes Wasser, Phosphatpuffer, Citratpuffer) gelöst. Die Lösung kann weitere Zusätze zur Isotonisierung, zur Konservierung, zur Einsteilung des pH-Wertes, zur Verbesserung der Löslichkeit und/Oder zur Stabilisierung enthalten.