Title:
SUBSTITUTED PHENYLCYCLOHEXANE CARBOXYLIC ACID AMIDES AND THEIR USE AS ADENOSINE UPTAKE INHIBITORS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2000/073274
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to substituted phenylcyclohexane carboxylic acid amides of the formula (I), to methods for producing said amides and to their use in medicaments, especially for treating cardiovascular diseases.
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Inventors:
BISCHOFF ERWIN (DE)
LENSKY STEPHAN (DE)
MUELLER STEPHAN-NICHOLAS (DE)
PAULSEN HOLGER (DE)
KELDENICH JOERG (DE)
KRAHN THOMAS (DE)
SCHUHMACHER JOACHIM (DE)
JAENICHEN JAN (DE)
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STEINHAGEN HENNING (DE)
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Application Number:
PCT/EP2000/004431
Publication Date:
December 07, 2000
Filing Date:
May 16, 2000
Export Citation:
Assignee:
BAYER AG (DE)
BISCHOFF ERWIN (DE)
LENSKY STEPHAN (DE)
MUELLER STEPHAN NICHOLAS (DE)
PAULSEN HOLGER (DE)
KELDENICH JOERG (DE)
KRAHN THOMAS (DE)
SCHUHMACHER JOACHIM (DE)
JAENICHEN JAN (DE)
THIELEMANN WOLFGANG (DE)
STEINHAGEN HENNING (DE)
BISCHOFF ERWIN (DE)
LENSKY STEPHAN (DE)
MUELLER STEPHAN NICHOLAS (DE)
PAULSEN HOLGER (DE)
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KRAHN THOMAS (DE)
SCHUHMACHER JOACHIM (DE)
JAENICHEN JAN (DE)
THIELEMANN WOLFGANG (DE)
STEINHAGEN HENNING (DE)
International Classes:
A61K31/4184; A61K31/437; A61K31/4439; A61K31/496; A61K31/5377; A61P9/00; A61P9/10; C07B53/00; C07C237/20; C07D213/56; C07D235/12; C07D235/14; C07D235/24; C07D235/30; C07D401/12; C07D471/04; (IPC1-7): C07D235/00
Domestic Patent References:
| WO1997011060A1 | 1997-03-27 |
Foreign References:
| EP0611767A1 | 1994-08-24 | |||
| EP0725064A1 | 1996-08-07 | |||
| EP0582164A1 | 1994-02-09 |
Other References:
JACOBSEN P ET AL: "Syntheses of some aminopiperidinecarboxylic acids related to nipecotic acid" ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, SECTION B, Bd. 35, Nr. 4, 1981, Seiten 289-294, XP002151653
Attorney, Agent or Firm:
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT (Leverkusen, DE)
BAYER AKTIENGESELLSCHAFT (Leverkusen, DE)
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Claims:
Patentansprüche
| 1. | Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für CHGruppen oder Stick stoffatome stehen, Ll und L2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (ClC6)Alkyl, (C1C6)Alkoxy oder (CC6)Alkoxycarbonyl stehen, Ru four die CH2OHGruppe steht, oder für einen Rest der Formel CoNR4R5 steht, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,C6) Alkyl bedeuten, (C3C8)CycloalkylSteht,R2für für (CiCg)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch einen Rest NR6 unterbrochen ist, für einen über ein Stickstoffatom an den Imidazolring gebundenen 4 bis 8gliedrigen, gesättigten Heterocyclus steht, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffoder Schwefelatom enthält, oder für einen 4bis 8gliedrigen gesättigten Heterocyclus steht, der einen Rest der Formel NR und gegebenenfalls zusätzlich ein Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatom enthält, wobei (C3C8)Cycloalkyl, (C1C8)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom unterbrochen ist, der über ein Stickstoffatom an den Imidazolring gebundene 4bis 8gliedrige, gesättigte Heterocyclus, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff oder Schwefelatom enthält, sowie gegebenenfalls (C1C8)Alkyl, das durch einen Rest NR6 unterbrochen ist, und gegebenenfalls der 4bis 8gliedrige gesättigte Heterocyclus, der einen Rest der Formel NR7 und gegebenenfalls zusätzlich ein Stickstoff, Sauerstoffoder Schwe felatom enthält, durch eine bis drei HydroxylGruppen und/oder durch einen Rest der FormelNR8R9 substituiert sind, worin R6 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (CIC6) Alkyl, Hydroxy(C1C6)Alkyl oder (C3C7)Cycloalkyl bedeuten, R9gleichoderverschiedensindundWasserstoff,(C1C6)R8und Alkyl oder (C3C7)Cycloalkyl bedeuten, oder R'und R'gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4bis 8gliedri gen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder einen Rest der Formel NR10 enthalten kann, worin R10 Wasserstoff, (C,C6)Alkyl oder (C3C7)Cycloalkyl bedeuten, und R 3 fiir einen Phenyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Furyloder Thienylring steht, wobei die Ringe gegebenenfalls einoder mehrfach mit Resten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Carboxyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,C6)Alkyl, (CC6)Alkoxy oder (C,C6)Alkoxycarbonyl substituiert sind, und deren Enantiomere und Diastereomere sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und gegebenenfalls deren Prodrugs. |
| 2. | Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A, D, E und G jeweils für die CHGruppe stehen, oder einer der Reste A, D, E und G ein Stickstoffatom bedeutet und die ande ren jeweils für die CHGruppe stehen, Ll und L gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy stehen, dieCH2OHGruppesteht,oderR1für für einen Rest der FormelCONR4R5 steht, worin R4 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CC3) Alkyl bedeuten, (C3C7)Cycloalkylsteht,R2für für (ClC6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder durch einen Rest NR6 unterbrochen ist, für einen über ein Stickstoffatom an den Imidazolring gebundenen 5 bis 7gliedrigen, gesättigten Heterocyclus steht, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffoder Schwefelatom enthält, oder für einen 5bis 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus steht, der einen Rest der Formel NR und gegebenenfalls zusätzlich ein Stickstoff, Sauerstoffoder Schwefelatom enthält, wobei (C3C7)Cycloalkyl, (CIC6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom unterbrochen ist, der über ein Stickstoffatom an den Imidazolring gebundene 5bis 7gliedrige, gesättigte Heterocyclus, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff oder Schwefelatom enthält, sowie gegebenenfalls (CIC6)Alkyl, das durch einen Rest NR6 unterbrochen ist, und gegebenenfalls der 5bis 7gliedrige gesättigte Heterocyclus, der einen Rest der Formel NR78 und gegebenenfalls zusätzlich ein Stickstoff, Sauerstoffoder Schwe felatom enthält, durch eine HydroxylGruppe und/oder durch einen Rest der FormelNR8R9 substituiert sind, worin R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1C4) Alkyl Hydroxy (CIC4)Alkyl oder (C3C6)Cycloalkyl bedeu ten, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1C4) Alkyl oder (C3C6)Cycloalkyl bedeuten, oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5bis 7gliedri gen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel NR10 enthalten kann, worin Rl° Wasserstoff, (C,C4)Alkyl oder (C3C6)Cycloalkyl bedeuten, und R3 für einen Phenyl, Pyridyloder Thienylring steht, der gegebenenfalls einoder mehrfach mit Resten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, substituiert ist, und deren Enantiomere und Diastereomere sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und gegebenenfalls deren Prodrugs. |
| 3. | Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei A, D und E jeweils für die CHGruppe stehen, G für ein Stickstoffatom oder für die CHGruppe steht, L2fürWasserstoffstehen,L1und R fiir einen Rest der Formel CONR4R5 steht, worin R4 und R5 Wasserstoff bedeuten, R2 für (CC4)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder für einen 4R7Piperazin1ylrest steht wobei (CC4)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, durch eine HydroxylGruppe oder durch einen Rest der substituiertist,NR8R9 worin R Wasserstoff, (C,C4)Alkyl oder (C3C6)Cycloalkyl bedeuten, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1C4) Alkyl oder (C3C6)Cycloalkyl bedeuten, oder Rg und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinrest bilden, und R3 für einen Phenyloder Pyridylrest steht, der gegebenenfalls einoder mehrfach durch Fluor substituiert sein kann, und deren Enantiomere und Diastereomere sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und gegebenenfalls deren Prodrugs. |
| 4. | Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Rest Ru fur einen Rest der Formel CONR4R5 mit R4 und R5 wie zuvor definiert steht und die übrigen Reste die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung haben. |
| 5. | Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch die folgende Stereochemie gemäß Formel (Ia) : wobei die Substituenten R1, R2, 3, L1 und L2 und die Reste A, D, E und G die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben. |
| 6. | Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch die folgende Stereochemie gemäß Formel (Ib) in der Rl für eine GruppeC (O)NH2 steht, R2 für (C1C4)Alkyl steht, das am endständigen CAtom durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, R3 fiir einen Phenylring steht, der gegebenenfalls in der paraPosition durch Fluor substituiert ist, oder für einen Pyridylrest steht, und deren Diastereomere sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und gege benenfalls deren Prodrugs. |
| 7. | Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den folgenden Strukturen : (S)N {[(1R, 2R)2 {4 {[2(Hydroxymethyl)lHbenzimidazol1yl] methyl} phenyl}cyclohex1yl] carbonyl} (4fluorphenyl) glycinamid : (S)N{[1R,2R)2{4{[2(2Hydroxyethyl)1Hbenzimidazol1yl]methyl} phenyl}cyclohex1yl] carbonyl}phenylglycinamid : (S)N{[1R,2R)2{4{[2(3Hydroxypropyl)1Hbenzimidazol1 yl] methyl} phenyl}cyclohex1yl] carbonyl}(3pyridyl) glycinamid : (S)N{{[1R,2R){4{2(2(Morpholin4ylmethyl)1Hpyrido[2,3 d] imidazol1yl] methyl}phenyl}cyclohex1yl} carbonyl} phenylglycinamid (S)N{[1R,2R)2{4{[2(3Hydroxypropyl)1Hbenzimidazol1yl] methyl} phenyl}cyclohex1yl] carbonyl}(4fluorphenyl) glycinamid : und ihre Salze, Hydrate und gegebenenfalls ihre Prodrugs. |
| 8. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher L2 die zuvor angegebene Bedeutung hat, T für (C1C4)Alkyl, vorzugsweise für Methyl oder tert. Butyl steht, und V für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, vorzugsweise für Brom steht, zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher A, D, E, G und L'die zuvor angegebene Bedeutung haben und R''die zuvor aufgeführte Bedeutung von R2 hat, wobei Aminound Hydroxyfunktionen gegebenenfalls durch geeignete Aminobzw. Hydroxyschutzgruppen blockiert sind, in inerten Lösemitteln, in Abhängigkeit der Definition von Rl l gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher R11, A, D, E, G, L', L, und T die zuvor angegebene Bedeutung haben, überführt, in einem nächsten Schritt mit Säuren oder Basen in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V) in welcher R", A, D, E, G, L'und L2 die zuvor angegebene Bedeutung haben, überführt, diese gegebenenfalls aktiviert, insbesondere durch Überführung in ein entsprechendes Carbonsäurederivat wie Carbonsäu reanhydrid oder Carbonsäureester, und abschließend nach bekannten Methoden mit Verbindungen der allgemei nen Formel (VI) oder deren Salzen in welcher R1 und R3 die zuvor angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln umsetzt, und gegebenenfalls im Fall, dass Reine der oben aufgeführten Schutz gruppen trägt, diese entweder bei der Hydrolyse zu den Säuren (IV)> (V) oder nach Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) nach üblichen Methoden abspaltet, oder [B] im Fall, dass R2 für einen direkt über ein Stickstoffatom an den Imidazol ring gebundenen, gesättigten Heterocyclus steht, zunächst die oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IIIa) in welcher A, D, E, G und L1 die zuvor angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen oder Mesylat, vorzugsweise für Chlor, Brom oder Mesy lat steht, in inerten Lösemitteln in die entsprechenden Verbindungen der Formel (VII) in welcher Y, A, D, E, G, L', L2 und T die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, in einem nächsten Schritt mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) HNR12R13(VIII), in welcher R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus gemäß der Definition von R2 bilden, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) in welcher A, D, E, G, Ll, L2, R12, R13 und T die zuvor angegebene Bedeutung haben, umsetzt, in den nächsten Schritten, wie unter [A] beschrieben durch Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (X) in welcher A, D, E, G, LI, L2, Rl2 und R13 die zuvor angegebene Bedeutung haben, iiberfiihrt, und abschließend nach bekannten Methoden zur Herstellung von Amiden aus Carbonsäuren und Aminen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt wobei die nach der Verfahrensvariante [A] oder [B] erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschließend durch Umsetzung z. B. mit einer Säure in die entsprechenden Salze überführt werden können. |
| 9. | Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) wonn A, D, E, G, L', L2, R11 und T die zuvor angegebene Bedeutung haben, und deren Enantiomere und Diastereomere sowie deren jeweilige Salze. |
| 10. | Verbindungen der allgemeinen Formel (V) worin A, D, E, G, Ll, L2 und R11 die zuvor angegebene Bedeutung haben, und deren Enantiomere und Diastereomere sowie deren jeweilige Salze. |
| 11. | Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) worin A, D, E, G, L', L2, Y und T die zuvor angegebene Bedeutung haben, und deren Enantiomere und Diastereomere sowie deren jeweilige Salze. |
| 12. | Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) worin A, D, E, G, L1, L2, Rl2, Rl3 und T die zuvor angegebene Bedeutung haben, und deren Enantiomere und Diastereomere sowie deren jeweilige Salze. und dessen Salze. |
| 13. | 15 (S)(3Pyridyl)glycinamid 13. Verbindungen der allgemeinen Formel (X) worin A, D, E, G, L', L2, R"und R"die zuvor angegebene Bedeutung haben, und deren Enantiomere und Diastereomere sowie deren jeweilige Salze. |
| 14. | 14 (S) (4Fluorphenyl) glycinamid und dessen Salze. |
| 15. | Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit mindestens einem pharmazeu tisch verträglichen, im wesentlichen ungiftigen Träger oder Exzipienten. |
| 16. | Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arz neimittel in der Behandlung von Menschen und Tieren. |
| 17. | Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren. |
| 18. | Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Her stellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkran kungen bei Menschen und Tieren. |
| 19. | Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Her stellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von ischä mischen Erkrankungen des HerzKreislaufSystems. |
Description:
INTERNATIONAL SEARCH REPORT Intr tional Application No Ptl/EP 00/04431 C. (Continuation) DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT Category ° Citation of document, with indication, where appmprnate, o ! the relevant passages Relevant to daim No. A WO 97 11060 A (SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, 14 LIMITED) 27 March 1997 (1997-03-27) pages 138,139,"Reference production example"3 A JACOBSEN P ET AL:"Syntheses of some 15 aminopiperidinecarboxylic acids related to nipecoticacid" ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, SECTION B, vol. 35, no. 4,1981, pages 289-294, XP002151653 page 291, compound 16 INTERNATIONAL SEARCH REPORT International application No. PCT/EP00/04431 Box I Observations where certain claims were found unsearchable (Continuation of item 1 of first sheet) This intemational searchreport has not beenestablishedinrespectofcertainclaims underArticle 17 (2) (a) forthe followingreasons : 1. ClaimsNos. : because thev relate to subject matter not required to be searched by this Authority, namely: 2. Claims Nos.: because they relate to parts of the international application that do not comply with the prescribed requirements to such an extent that no meaningful international search can be carried out, specifically: 3. 2 Claims Nos : because they are dependent claims and are not drafted in accordance w ! th the second and third sentences of Rule 6.4 (a). Box 11 Observations where unity of invention is lacking (Continuation of item 2 of first sheet) This lntemational Searching Authority found multiple inventions in this international application, as follows: see additional sheet On the basis of the result of the preliminary examination under Ruine 40. 2 (e) PCT no additional fees have to be paid. 1. S As all required additional search fees were timely paid by the applicant. this international search report covers all searchable claims. 2. 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Claims Nos. : 1-13, 16-20 Phenylcyclohexane carboxylic acid amides, their production and use, and intermediate products having a phenylcyclohexane carboxylic acid structure. 2. Claims Nos.: 14, 15 Educts having a glycinamide structure INTERNATIONAL SEARCH REPORT IF ial Application No armation on patenttamily members PC it/EP 00/04431 PCi% EP 00/04431 Patent document Publication Patent famity Publication cited in search report date member (s) date EP 611767 A 24-08-1994 DE 4304455 A 18-08-1994 AT 196141 T 15-09-2000 AU 672262 B 26-09-1996 AU 5480794 A 18-08-1994 CA 2115536 A 16-08-1994 CN 1108257 A, B 13-09-1995 CZ 9400329 A 17-08-1994 DE 59409509 D 12-10-2000 FI 940659 A 16-08-1994 IL 108625 A 30-09-1997 JP 6293741 A 21-10-1994 NO 940506 A 16-08-1994 NZ 250864 A 28-03-1995 PL 302213 A 22-08-1994 RU 2119480 C 27-09-1998 SK 15294 A 07-12-1994 US 5395840 A 07-03-1995 ZA 9400984 A 24-08-1994 EP 725064 A 07-08-1996 DE 19503160 A 08-08-1996 AU 710235 B 16-09-1999 AU 4224096 A 08-08-1996 BG 100326 A 30-08-1996 CA 2168317 A 02-08-1996 CN 1137380 A 11-12-1996 CZ 9600291 A 14-08-1996 FI 960425 A 02-08-1996 HR 960017 A 31-12-1997 HU 9600227 A 30-12-1996 JP 8253453 A 01-10-1996 NO 960414 A 02-08-1996 NZ 280905 A 20-12-1996 PL 312546 A 05-08-1996 SG 42329 A 15-08-1997 SK 13796 A 01-10-1996 US 5935983 A 10-08-1999 ZA 9600725 A 20-08-1996 EP 582164 A 09-02-1994 AT 174913 T 15-01-1999 AU 4423293 A 03-02-1994 CA 2101311 A 01-02-1994 CN 1085216 A 13-04-1994 DE 69322707 D 04-02-1999 DE 69322707 T 19-08-1999 DK 582164 T 23-08-1999 ES 2125285 T 01-03-1999 FI 933398 A 01-02-1994 GR 3029778 T 30-06-1999 HU 67460 A 28-04-1995 JP 6157472 A 03-06-1994 MX 9304547 A 28-02-1994 NO 932694 A 01-02-1994 PL 299888 A 18-04-1994 US 5382584 A 17-01-1995 ZA 9305153 A 01-02-1994 ZA 9305153 A O1-02-1994 WO 9711060 A 27-03-1997 AU 6999996 A 09-04-1997 BR 9610486 A 11-05-1999 INTERNATIONAL SEARCH REPORT i", ial Application No dormation on patentfamiiy members Pt ; 1/tP 00/04431 Pm/tP 00/04431 Patent document Publication Patent family Publication cited in search report date member (s) date WO 9711060 A CN 1202159 A 16-12-1998 CZ 9800653 A 15-07-1998 EP 0859765 A 26-08-1998 JP 10029984 A 03-02-1998 PL 325632 A 03-08-1998 SK 34398 A 04-11-1998 US 6015774 A 18-01-2000