本发明属于医药技术领域， 尤其涉及一种取代的吡唑类化合物及包含该化 合物的组 合物及其用途。 更具体而言， 本发明涉及某些氘取代的 N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 )-lH- 吡唑 -1-基) -丙 -2 -基 )-5-(1 -羟基乙基 )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺的化合物及其互变异构体、立体异 构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 这些氘取代的化合物及 其组合物可用作组织选择性雄激素受体调节剂 (SARM) , 尤其可用作治疗前列腺癌和其 中需要 AR拮抗作用的其它 AR依赖型状况和疾病的药物。 背景技术

雄激素受体 (androgen receptor, AR)属于核受体超家族。 AR包含 918个氨基酸残基， 由此组成 3个重要的结构域， 分别是 DAN结合域 (DNA binding domain， DBD)、 配体结 合域 (Ligand binding domain， LBD)和氮端结合域 (N-terminal domain， NTD)。

通过 AR起作用的雄激素是前列腺癌的引发和进展所� ��需的。 因此， 晚期前列腺癌 的治疗包括雄激素剥夺疗法，例如手术去除睾 丸或利用促性腺激素释放激素 (GnRH)激动 剂、 抗雄激素物质或两者的激素调控。 尽管该治疗最初导致疾病的退化， 但最后所有患 者都会发展成用目前的治疗难以控制的去势抵 抗性晚期。

去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)仍依赖于雄激素受体 (AR)信号传导轴以供继续生长。 CRPC 复发的主要原因是 AR通过如下的替代机制的再活化： 1)胞内分泌雄激素合成； 2)例如不具有 LBD的 AR剪接变体 (AR-SV) ; 3) 具有抵抗 AR拮抗剂的潜能的 AR-LBD 突变 (即， 对通过 AR拮抗剂的抑制不敏感的突变体， 且在一些情况下， AR拮抗剂充当 携带这些 LBD突变的 AR激动剂 )； 4) 肿瘤内的 AR基因的扩增。 第一代抗雄激素物质 例如比卡鲁胺在经基因工程改造而表达高 AR水平的细胞中显示激动剂活性。 在体外和 体内， 增加的 AR表达表现出使得前列腺癌细胞系具有对抗雄� ��素治疗的耐药性。 为了 克服耐药性的问题， 能够在表达过量 AR的细胞内保持拮抗作用的第二代抗雄激素物� �� 有可能用于治疗 CRPC。 Darolutamide（化学名称为 N-（（S）-l-（3-（3 -氯 -4 -氰基苯基）-1 H- °比 ¹⁷ 坐 -1-基） -丙 -2- 基）-5-（1 -羟基乙基）-lH-吡唑 -3 -甲酰胺，其具有以下结构式）是拜耳和芬兰 Orion公司联合 开发的一种非留体雄激素受体拮抗剂， 与 AR受体具有高亲和力， 且具有较强的拮抗作 用， 可抑制前列腺癌细胞的受体功能和生长。 该药物已被美国 FDA授予治疗非转移性 去势抵抗前列腺癌（nmCRPC）患者的快速通道地 位。 名为 ARAMIS的临床三期试验研究 显示， 相较安慰剂而言， 在男性 nmCRPC患者群体中使用 Darolutamide显著延长了患 者的无转移生存期， 且在无症状患者群体中引发治疗相关不良事件 的几率低。

Darolutamide

已知较差的吸收、 分布、 代谢和 /或排泄 （ADME）性质是导致许多候选药物临床试 验失败的主要原因。 当前上市的许多药物也由于较差的 ADME性质限制了它们的应用 范围。 药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗 疾病的药物由于过快的从体内代谢 清除掉而难以成药。 频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清 除的问题， 但该方法 会带来诸如病人依从性差、 高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问 题。 另外， 快 速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒 性或反应性代谢物中。

发现具有很好的口服生物利用度且有成药性的 新型有效的 AR拮抗剂还是具有挑战 性的工作。 因此， 本领域仍需开发对适用作 AR拮抗剂具有选择性抑制活性和 /或更好地 药效学 /药代动力学的化合物， 本发明提供了这样的化合物。 发明内容

针对以上技术问题， 本发明公开了一种新型的氘取代的吡唑类化合 物作为有效的 AR拮抗剂， 其对雄激素受体表现出显著的高亲和性和强拮 抗活性。 此外， 在过度表达 AR的细胞 （“AR过度表达的细胞”） 中， 本发明化合物具有从很高直至完全的 AR拮抗 作用， 同时仅表现出最小的激动作用。 本发明化合物还有效地抑制前列腺癌细胞系的 增 殖。此外， 本发明化合物还具有具有更低的副作用、 更好地代谢稳定性和 /或药代动力学 性能。 对此， 本发明采用以下技术方案：

本发明的第一方面， 提供了式①化合物:

式 (I)

其中，

Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫、 氘或卤素；

、 R ₂ 、 R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘；

Xi和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D；

附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子；

或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。

在另一方面， 本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接 受的赋形剂的药物组合 物。 在具体实施方案中， 本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物 中。 在具体实施 方案中， 本发明化合物以治疗有效量提供。 在具体实施方案中， 本发明化合物以预防有 效量提供。 在具体实施方案中， 药物组合物还包含另外的治疗剂。

在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药 物组合物的制备方法，包括以下步骤： 将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物或其 互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物进行混合， 从而形成药物组合物。

在另一方面， 本发明提供了本发明化合物化合物或其互变异 构体、 立体异构体、 前 药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 或上述药物组合物在制备用于治 疗和 /或预防雄激素受体依赖型疾病的药物中的用� �。

在另一方面， 本发明提进一步提供了治疗和 /或预防雄激素受体 (AR)依赖型疾病的 方法， 该方法包括向由此需要的受试者施用治疗有效 量的本发明化合物。 例如， AR依 赖型疾病是癌症， 尤其是 AR依赖型癌症例如前列腺癌、 良性前列腺增生。 在具体实施 方案中， AR依赖型疾病是去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。 在具体实施方案中， 口服、 皮 下、 静脉内或肌肉内给药所述化合物。 在具体实施方案中， 长期给药所述化合物。 定义

本文中， 如无特别说明， “氘代”指化合物或基团中的一个或多个氫被 氘所取代； 氘 代可以是一取代、 二取代、 多取代或全取代。 术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次 氘代”可互换使用。

本文中， 如无特别说明， “非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于 天然氘同位素 含量（0.015%） 的化合物。

如本文所用， 术语“受试者”包括但不限于： 人 （即， 任何年龄组的男性或女性， 例 如， 儿科受试者 （例如， 婴儿、 儿童、 青少年） 或成人受试者 （例如， 年轻的成人、 中 年的成人或年长的成人）） 和 /或非人的动物， 例如， 哺乳动物， 例如， 灵长类 （例如， 食蟹猴、 恒河猴）、 牛、 猪、 马、 绵羊、 山羊、 啮齿动物、 猫和 /或狗。 在一些实施方案 中， 受试者是人。 在另一些实施方案中， 受试者是非人动物。

“疾病”、 “障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用 。

除非另作说明， 否则， 本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体 疾病、 障碍或病 症时所发生的作用， 它降低疾病、 障碍或病症的严重程度， 或延迟或减缓疾病、 障碍或 病症的发展 （“治疗性治疗”）， 还包括受试者开始患有具体疾病、 障碍或疾病之前发生 的作用 （“预防性治疗”）。

通常， 化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反 应的数量。 正如本领域普通技术 人员所理解的那样， 本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改 变： 例如， 生物学目 标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、 给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。 有效量包括治疗和预防性治疗有效量。

除非另作说明， 否则， 本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗 疾病、 障碍或病 症的过程中足以提供治疗有益处的数量， 或使与疾病、 障碍或病症有关的一或多种症状 延迟或最小化。 化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗 法联用的治疗剂的数量， 它在治疗疾病、 障碍或病症的过程中提供治疗益处。 术语“治疗有效量”可以包括改善总 体治疗、 降低或避免疾病或病症的症状或病因、 或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。

除非另作说明， 否则， 本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预 防疾病、 障碍或 病症的数量， 或足以预防与疾病、 障碍或病症有关的一或多种症状的数量， 或防止疾病、 障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量 是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂 的数量， 它在预防疾病、 障碍或病症的过程中提供预防益处。 术语“预防有效量”可以包 括改善总体预防的数量， 或增强其它预防药剂的预防效能的数量。

“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本 发明的治疗剂。 例如， 本发明化合物可 以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次 给药， 或与另一治疗剂一起呈单一单位剂 型同时给药。 具体实施方式

化合物

本文中， “本发明化合物”指的是以下式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式

(I-2a)、 式 (I-2b)、 式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)的 化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶 剂化合物。

在一个实施方案中， 本发明涉及式 (I)化合物：

式 (I)

其中，

Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫、 氘或卤素；

、 R ₂ 、 R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘；

Xi和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D ;

附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子；

或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。

在一个具体的实施方案中， 氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然 氘同位素 含量 0.015%， 较佳地大于 30%， 更佳地大于 50%， 更佳地大于 75%， 更佳地大于 95%， 更佳地大于 99%。

具体地说， 在本发明中 Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 、 Y ₆ 、 Ri、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 X^P X ₂ 的各 氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然同位 素含量 0.015%， 更佳地大于 1%， 更佳地 大于 5%， 更佳地大于 10%， 更佳地大于 15%， 更佳地大于 20%， 更佳地大于 25%， 更 佳地大于 30%， 更佳地大于 35%， 更佳地大于 40%， 更佳地大于 45%， 更佳地大于 50%， 更佳地大于 55%, 更佳地大于 60%, 更佳地大于 65%, 更佳地大于 70%, 更佳地大于 75%, 更佳地大于 80%， 更佳地大于 85%， 更佳地大于 90%， 更佳地大于 95%， 更佳地 大于 99%。

在另一个具体的实施方案中， 本发明化合物至少含有一个氖原子， 更佳地含有二个 氖原子， 更佳地含有三个氖原子， 更佳地含有四个氖原子， 更佳地含有五个氖原子， 更 佳地含有六个氖原子， 更佳地含有七个氖原子， 更佳地含有八个氖原子， 更佳地含有九 个氘原子， 更佳地含有十个氘原子， 更佳地含有十一个氘原子， 更佳地含有十二个氘原 子， 更佳地含有十三个氖原子， 更佳地含有十四个氖原子， 更佳地含有十五个氖原子， 更佳地含有十六个氖原子。

在另一具体实施方案中， “Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫、 氘或卤 素”包括 ¥:选自氫、 氘或卤素， Y ₂ 选自氫、 氘或卤素， ¥ ₃ 选自氫、 氘或卤素， 以此类 推， 直至 Y ₆ 选自氫、 氘或卤素的技术方案。 更具体地， 包括 Yi是氫、 Yi是氘或 ¥:是 卤素（F、 Cl、 Br或 I）， Y ₂ 是氫、 Y ₂ 是氘或 Y ₂ 是卤素（F、 Cl、 Br或 I）， Y ₃ 是氫、 Y ₃ 是 氘或 Y ₃ 是卤素（F、 Cl、 Br或 I）， 以此类推， 直至 Y ₆ 是氫、 Y ₆ 是氘或 Y ₆ 是卤素（F、 C1、 Br或 I）的技术方案。

在另一具体实施方案中， “ 、 R ₂ 、 R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氖”包括 选自氫 或氖， R_ ₂ 选自氫或氖， R ₃ 选自氫或氖， 和 R ₄ 选自氫或氖的技术方案。 更具体地， 包括 Ri是氫或 Ri是氘， R ₂ 是氫或 R ₂ 是氘， R ₃ 是氫或 R ₃ 是氘， 和 R4是氫或 R4是氘的技术 方案。

在另一具体实施方案中， 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D”包 括 :选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 和 x ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D的技术方 案。 更具体地， 和 X ₂ 是 CH ₃ 、 X ₂ 是 CD ₃ 、 X ₂ 是 CHD ₂ 或 X ₂ 是 CH ₂ D的技术方案。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (1-1)化合物:

式 (1-1)

其中， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 、 Y ₆ 、 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 Xi X ₂ 如上文所定义； 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I-la)化合物：

式 (1-1 a)

其中， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 、 Y ₆ 、 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 Xi X ₂ 如上文所定义； 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I-lb)化合物：

式 (I-lb)

其中， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 、 Y ₆ 、 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 Xi X ₂ 如上文所定义; 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (1-2)化合物：

式 (1-2)

其中， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 、 Y ₆ 、 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 Xi X ₂ 如上文所定义； 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I-2a)化合物：

式 (I-2a)

其中， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 、 Y ₆ 、 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 Xi X ₂ 如上文所定义； 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I-2b)化合物:

式 (I-2b)

其中， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 、 Y ₆ 、 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 Xi X ₂ 如上文所定义； 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氫， 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或 氘， Xi X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氖， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 和11 ₂ 是氫， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或 氘， Xi X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氖， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， RrRs是氫， R ₄ 选自氫或氘， Xi X ₂ 各自 独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫 或氖， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ ， R ₄ -R ₄ 各自独立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ ， R ₃ 是氫， 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立 地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独 立地选自氫或氘， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ ， 和 11 ₂ 是氫， R ₃ 和 R ₄ 各自独 立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自 独立地选自氫或氖， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ ， RrRs是氫， R ₄ 选自氫或氘， X: 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氫， RrRs各自独立地选自氫或氘， X: 和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独 立地选自氫或氘， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氫， 和11 ₂ 各自独立地选自氫或 氘， Xi X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氖， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氫， R ₃ 选自氫或氘， X:和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地 选自氫或氖， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氫， Xi X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R4是氫， X ₂ 是 CH ₃ ， - 各自独立地选自 氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选 自氫或氘， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ ， 和11 ₂ 各自独 立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自 独立地选自氫或氖， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ ， R ₃ 选自氫或 氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫 或氖， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ , R ₄ -R ₄ 是氫， X:选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘， 附加条件是， 上述 化合物至少含有一个氖原子。 在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _% R ₄ -R ₄ 各自独立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₃ 是氫， 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立 地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独 立地选自氫或氖。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h 和11 ₂ 是氫， R ₃ 和 R ₄ 各自独 立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自 独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， RrRs是氫， R ₄ 选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、式 (1-1)、式 (1-2)、式 (I-la)、式 (I-lb)、式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中，， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ ， R ₄ -R ₄ 各自独立地选 自氫或氘， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ ， R ₃ 是氫， 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ ， 和 11 ₂ 是氫， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ , RrRs是氫， R ₄ 选自 氫或氘， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₄ 是氫， RrRs各自独立地选自 氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选 自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₃ 和 R ₄ 是氫， 和11 ₂ 各自独 立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自 独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h 、 R ₂ 和 R ₄ 是氫， R ₃ 选自氫或 氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫 或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₄ -R ₄ 是氫， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ , - 各自 独立地选自氫或氘， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。 在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₃ 和 R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ ， 和 R ₂ 各自独立地选自氫或氘， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h 、 R ₂ 和 R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ , R ₃ 选自氫或氘， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ , R ₄ -R ₄ 是氫， Yi、 Y ₂ 、 Y ₃ 、 Y ₄ 、 Y ₅ 和 Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。 在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 各自独立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CD ₃ ， R ₄ -R ₄ 各自独立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi X ₂ 是 CD ₃ , R ₄ -R ₄ 各自独立地选自氫或 氘， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氘， 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或 氘， X^P X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或 氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氘， Xi S CD _h 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立 地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立 地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氘， :和 X ₂ 是 CD ₃ ， 、 R ₂ 和 R ₄ 各 自独立地选自氫或氖， Y _I -Y ₆ 各自独立地选自氫或氖。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 和11 ₂ 是氖， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或 氘， X^P X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或 氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 和11 ₂ 是氘， Xi S CD _h R ₃ 和 R ₄ 各自独 立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 和11 ₂ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， R ₃ 和 R ₄ 各自独 立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 和11 ₂ 是氘， X^P X ₂ 是 CD ₃ ， R ₃ 和 R ₄ 各 自独立地选自氫或氖， Y _I -Y ₆ 各自独立地选自氫或氖。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， - 是氘， R ₄ 各自独立地选自氫或氘， X: 和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， RrRs是氘， Xi S CD _h R ₄ 各自独立地选自 氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， RrRs是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， R ₄ 各自独立地选自 氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， RrRs是氘， X ₁ X ₂ S CD ₃ ， R ₄ 各自独立 地选自氫或氖， Y _I -Y ₆ 各自独立地选自氫或氖。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氘， RrR ₃ 各自独立地选自氫或氘， X: 和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氘， Xi S CD _h - 各自独立地选自 氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， - 各自独立地选自 氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氘， X ₁ X ₂ S CD ₃ ， - 各自独立 地选自氫或氖， Y _I -Y ₆ 各自独立地选自氫或氖。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氖， 和11 ₂ 各自独立地选自氫或 氘， X^P X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或 氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氘， Xi S CD _h 和 11 ₂ 各自独 立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， 和 11 ₂ 各自独 立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氘， X^P X ₂ 是 CD ₃ ， 和11 ₂ 各 自独立地选自氫或氖， Y _I -Y ₆ 各自独立地选自氫或氖。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氘， R ₃ 选自氫或氘， X:和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氘， Xi S CD _h R ₃ 选自氫或 氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， R ₃ 选自氫或 氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氘， X^P X ₂ S CD ₃ ， R ₃ 选 自氫或氖， YI-Y ₆ 各自独立地选自氫或氖。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氘， Xi X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氘， Xi S CD _h X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ , Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)和式 (I-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氘， X ₁ X ₂ S CD ₃ ， Y _r Y ₆ 各自独 立地选自氫或氖。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (II)化合物: 其中，

、 R ₂ 、 R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘；

Xi和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D ;

附加条件是， 上述化合物至少含有一个氖原子；

或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (II-1)化合物：

其中， Ri、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 X^P X ₂ 如上文所定义；

或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (II-la)化合物：

其中， R _h R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 X^P X ₂ 如上文所定义; 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (II-lb)化合物：

其中， R _h R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 X^P X ₂ 如上文所定义；

或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (II-2)化合物：

式 (II-2)

其中， R _h R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 X^P X ₂ 如上文所定义；

或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (II-2a)化合物：

式 (II-2a)

其中， R ₄ 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 X^P X ₂ 如上文所定义； 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (II-2b)化合物:

式 (II-2b)

其中， Ri、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 X^P X ₂ 如上文所定义；

或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化 合物。 在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氫， 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立地选 自氫或氘， X^P X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化 合物至少含有一个氖原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， IMP R ₂ 是氫， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选 自氫或氘， X^P X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化 合物至少含有一个氖原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R _r R ₃ 是氫， R ₄ 选自氫或氘， 和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个 氘原子。 在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ ， R ₄ -R ₄ 各自独立地选自氫 或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氘原 子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ , R ₃ 是氫， R ₄ 、 R ₂ 和 R ₄ 各 自独立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至 少含有一个氖原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ ， 和 11 ₂ 是氫， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物 至少含有一个氖原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ ， RrRs是氫， R ₄ 选自氫或 氘， X:选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氫， RrR ₃ 各自独立地选自氫或 氘， Xi X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至 少含有一个氖原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氫， 和11 ₂ 各自独立地选 自氫或氘， X^P X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化 合物至少含有一个氖原子。 在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氫， R ₃ 各自独立地选 自氫或氘， X^P X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化 合物至少含有一个氖原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氫， Xi X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ , - 各自独立 地选自氫或氘， X:选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至少含有 一个氘原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ ， 和 11 ₂ 各自独立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物 至少含有一个氖原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ , R ₃ 选 自氫或氘， X:选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个 氘原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CH ₃ , R ₄ -R ₄ 是氫， X:选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氘原子。 在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₄ -R ₄ 各自独立地选自氫 或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₃ 是氫， 、 R ₂ 和 R ₄ 各 自独立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h 和 11 ₂ 是氫， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h RrRs是氫， R ₄ 选自氫或 氘， x ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， 附加条件是， 上述化合物至少含有一个氘原子。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ , R ₄ -R ₄ 各自独 立地选自氫或氖。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ , R ₃ 是氫， 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ , 和11 ₂ 是氫， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘。 在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ ， RrRs是氫， R4选自氫或氖。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₄ 是氫， RrRs各自独立 地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₃ 和 R ₄ 是氫， 和 11 ₂ 各自独立地选自氫或氘， x ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h 、 R ₂ 和 R ₄ 是氫， R ₃ 选 自氫或氘， x ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₄ -R ₄ 是氫， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ , R ₁ -R ₃ 各自独立地选自氫或氖。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₃ 和 R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ , RI和 R ₂ 各自独立地选自氫或氘。 在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h 、 R ₂ 和 R ₄ 是氫， X ₂ 是 CH ₃ ， R ₃ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h X ₂ 是 CH ₃ ， R ₄ -R ₄ 是氫。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi S CD _h R ₄ -R ₄ 各自独立地选自氫 或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi-Ys各自独立地选自氫或氘。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， X ₂ 是 CD ₃ ， R ₄ -R ₄ 各自独立地选自氫 或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D， Yi-Ys各自独立地选自氫或氘。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， Xi X ₂ 是 CD ₃ , R ₄ -R ₄ 各自独立地选 自氫或氘， Y _r Y ₆ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氘， 、 R ₂ 和 R ₄ 各自独立地选 自氫或氘， Xi和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氘， Xi S CD _h 、 R ₂ 和 R ₄ 各 自独立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， 、 R ₂ 和 R ₄ 各 自独立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 是氘， Xi X ₂ 是 CD ₃ ， 、 R ₂ 和

R ₄ 各自独立地选自氫或氖。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R^ ^p R ₂ 是氘， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选 自氫或氘， X^P X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 和 11 ₂ 是氘， Xi S CD _h R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘， x ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 和 11 ₂ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 和 11 ₂ 是氘， Xi X ₂ 是 CD ₃ ， R ₃ 和 R ₄ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， - 是氘， R ₄ 各自独立地选自氫或 氘， Xi和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， - 是氘， R ₄ 各自独立 地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， - 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， R ₄ 各自独立 地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₃ 是氘， X ₁ X ₂ S CD ₃ ， R ₄ 各 自独立地选自氫或氖。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氘， RrRs各自独立地选自氫或 氘， Xi和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氘， Xi S CD _h - 各自独立 地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， - 各自独立 地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ 是氘， X ₁ X ₂ S CD ₃ ， - 各 自独立地选自氫或氖。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氘， IMP R ₂ 各自独立地选 自氫或氘， Xi和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氘， Xi S CD _h 和 11 ₂ 各自独立地选自氫或氘， X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， 和 11 ₂ 各自独立地选自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₃ 和 R ₄ 是氘， Xi X ₂ 是 CD ₃ ， 和 R ₂ 各自独立地选自氫或氘。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氘， R ₃ 选自氫或氘， Xi和 X ₂ 各自独立地选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氘， Xi S CD _h R ₃ 选 自氫或氘， x ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ ， R ₃ 选 自氫或氘， Xi选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， 、 R ₂ 和 R ₄ 是氘， X^P X ₂ 是 CD ₃ , R3选自氫或氖。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氘， Xi X ₂ 各自独立地选自

CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氘， Xi S CD _h X ₂ 选自 CH ₃ 、 CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方 案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氘， X ₂ 是 CD ₃ , Xi选自 CH ₃ 、

CD ₃ 、 CHD ₂ 或 CH ₂ D。

在通式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)和式 (II-2b)—些实施方案中， 优选地， 本发明涉及上述化合物， 或其互变异构体、 立体异构体、 前药、 晶型、 药学上 可接受的盐、 水合物或溶剂化合物， 其中， R ₄ -R ₄ 是氘， Xi X ₂ 是 CD ₃ 。

作为本发明的优选实施方案，所述化合物为如 下任一结构，或其药学上可接受的盐， 但不限于下列结构:

互变异构体： 由于 ^a 比 ¹⁷ 坐环的氫原子可以以 1-位和 2 -位之间的互变异构平衡存在， 本 领域技术人员认识到， 在吡唑中包含氫原子的本文公开的化学式和化 学名称包括该化合

物的互变异构体。 例如， 式 (X)化合物: 包括相应

的式 (X)化合物的互变异构体为:

本发明化合物可包括一个或多个不对称中心， 且因此可以存在多种立体异构体形 式， 例如， 对映异构体和 /或非对映异构体形式。 例如， 本发明化合物可为单独的对映异 构体、 非对映异构体或几何异构体 (例如顺式和反式异构体)， 或者可为立体异构体的混 合物的形式， 包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异 构体的混合物。 异构体可通 过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离 ， 所述方法包括： 手性高压液相色谱法 (HPLC)以及手性盐的形成和结晶； 或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。

本领域技术人员将理解， 有机化合物可以与溶剂形成复合物， 其在该溶剂中发生反 应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。 这些复合物称为“溶剂合物”。 当溶剂是水时， 复合物 称为“水合物”。 本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。

术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形 成的与溶剂相结合的化合物或其盐的 形式。这个物理缔合可包括氫键键合。 常规溶剂包括包括水、 甲醇、 乙醇、 乙酸、 DMSO、 THF、 乙醚等。 本文所述的化合物可制备成， 例如， 结晶形式， 且可被溶剂化。 合适的 溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一 步包括化学计量的溶剂合物和非化学计 量的溶剂合物。 在一些情况下， 所述溶剂合物将能够分离， 例如， 当一或多个溶剂分子 掺入结晶固体的晶格中时。 “溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分 离的溶剂合物。 代表性的溶剂合物包括水合物、 乙醇合物和甲醇合物。

术语“水合物”是指与水相结合的化合物。 通常， 包含在化合物的水合物中的水分子 数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。 因此， 化合物的水合物可用例如通式 R-x H ₂ 0代表， 其中 R是该化合物， 和 x是大于 0的数。 给定化合物可形成超过一种水合物 类型， 包括， 例如， 单水合物（x为 1）、 低级水合物（x是大于 0且小于 1的数， 例如， 半 水合物（R.0.5 H ₂ 0））和多水合物（x为大于 1的数，例如，二水合物（R.2 H ₂ 0）和六水合物（R.6 H ₂ 0）） _C

本发明化合物可以是无定形或结晶形式（多晶 型）。 此外， 本发明化合物可以以一种 或多种结晶形式存在。 因此， 本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无 定形或结晶 形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排 列的化合物的结晶形式（或其盐、 水合物或溶 剂合物）。 所有的多晶型物具有相同的元素组成。 不同的结晶形式通常具有不同的 X射 线衍射图、 红外光谱、 熔点、 密度、 硬度、 晶体形状、 光电性质、 稳定性和溶解度。 重 结晶溶剂、 结晶速率、 贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优 。 化合物的各种多 晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。

本发明还包括同位素标记的化合物， 它们等同于本发明化合物的那些， 但一个或多 个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见 的原子质量或质量数的原子所代替。 可以 引入本发明化合物中的同位素的实例包括氫、 碳、 氮、 氧、 磷、 硫、 氟和氯的同位素， 分别例如 ² H、 ³ H、 ¹³ C、 ⁿ C、 ¹⁴ C、 ¹⁵ N、 ¹⁸ 0、 ¹⁷ 0、 ³¹ P、 ³² P、 ³⁵ S、 ¹⁸ F和 ³⁶ Cl _c 含有上 述同位素和 /或其它原子的其它同位素的本发明化合物、� �前体药物和所述化合物或所述 前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的 范围。 某些同位素标记的本发明化合物、 例如引入放射性同位素（例如 ³ H和 ¹⁴ c）的那些可用于药物和 /或底物组织分布测定。 氚、 即 ³ H和碳 -14、 即 ¹⁴ C同位素是特别优选的， 因为它们容易制备和检测。 进而， 被更重 的同位素取代， 例如氘、 即 ² H， 由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处， 例如延 长体内半衰期或减少剂量需求， 因而在有些情况下可能是优选的。 同位素标记的本发明 式（I）化合物及其前体药物一般可以这样制� �，在进行下述流程和 /或实施例与制备例所公 开的工艺时， 用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素 标记的试剂。 此外， 前药也包括在本发明的上下文内。 本文所用的术语“前药”是指在体内通过例 如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性 形式的化合物。 药学上可接受的前药描述 于 T. Higuchi和 V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A C S. Symposium Series 的 Vol. 14， Edward B. Roche, ed.， Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987， 以及 D. Fleisher、 S. Ramon和 H. Barbra “Improved oral drug delivery : solubility limitations overcome by the use of prodrugs”， Advanced Drug Delivery Reviews（1996） 19（2） 115-130， 每篇引入本文作为参 考。

前药为任何共价键合的本发明化合物， 当将这种前药给予患者时， 其在体内释放母 体化合物。 通常通过修饰官能团来制备前药， 修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或 在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。 前药包括， 例如， 其中径基、 氨基或巯基与 任意基团键合的本发明化合物， 当将其给予患者时， 可以裂解形成羟基、 氨基或巯基。 因此， 前药的代表性实例包括（但不限于）式（I）� �合物的羟基、 巯基和氨基官能团的乙酸 酯 /酰胺、 甲酸酯 /酰胺和苯甲酸酯 /酰胺衍生物。 另外， 在羧酸 -COOH）的情况下， 可以 使用酯， 例如甲酯、 乙酯等。 酯本身可以是有活性的和 /或可以在人体体内条件下水解。 合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括 容易在人体中分解而释放母体酸或其盐 的那些基团。 制备本发明化合物的方法

本发明化合物 （包括其盐） 可使用已知有机合成技术来制备， 且可按照多种可能合 成途径中的任一种 （诸如下文方案中的那些） 来合成。 用于制备本发明化合物的反应可 在合适的溶剂中进行， 有机合成领域的技术人员可容易地选择溶剂。 合适的溶剂可在进 行反应的温度（例如，在溶剂结冻温度至溶剂 沸点温度范围内的温度）下与起始物质（反 应物）、 中间体或产物实质上不反应。 既定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合 物 中进行。 技术人员可依据具体反应步骤来选择用于具体 反应步骤的溶剂。

本发明化合物的制备可涉及不同化学基团的保 护和去除保护。本领域技术人员可容 易地判定是否需要保护和去除保护以及适当保 护基的选择。保护基的化学性质可参见例 如 Wuts和 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4版， John Wiley&Sons: New Jersey, （2006）， 其通过引用整体并入本文中。 本发明化合物可通过化合物的消旋混合物与光 学活性的拆分剂反应形成一对非对 映异构体化合物、 分离非对映异构体并回收光学纯度的対映体， 制备成其单个立体异构 体。对映体拆分时可使用本发明化合物的非对 映体衍生物进行，优先可解离的复合物（例 如， 结晶非对映体盐）。 非对映体具有显著不同的物理性质 （例如， 熔点、 沸点、 溶解 度、 反应性等）， 并可通过这些不相似性的优势容易地得到分离 。 非对映体可通过色谱， 优选通过基于溶解度的差异的分离 /拆分技术进行分离。然后通过不会消旋化的� �何实际 手段， 回收光学纯对映体， 连同拆分试剂。 适用于从消旋混合物开始拆分得到化合物立 体异构体的技术的更详细的描述可见于 Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H.Wilen，“对 映体、消旋体和拆分”（“Enantiomers， Racemates and Resolutions”）， John Wiley And Sons, Inc., 1981。

可按照本领域已知任何合适的方法来监测反应 。 例如， 可通过光谱手段 （诸如核磁 共振 CNMR）光谱法（例如 或 ¹³ C）、 红外 CIR）光谱法、 分光光度法（例如， UV-可见光）、 质谱（MS）） 或通过色谱方法 （诸如高效液相色谱法（HPLC）或薄层色谱法� �TLC）） 来监测 产物形成。 药物组合物、 制剂和试剂盒

在另一方面， 本发明提供了药物组合物， 其包含本发明化合物（还称为“活性组分”） 和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中 ，所述药物组合物包含有效量的活性组分。 在一些实施方案中， 所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。 在一些实施方案中， 所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。

用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会 破坏一起配制的化合物的药理学活 性的无毒载剂、 佐剂或媒剂。 可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载 剂、 佐剂或 媒剂包括但不限于， 离子交换剂、 氧化铝、 硬脂酸铝、 卵磷脂、 血清蛋白（如人类血清 白蛋白）、 缓冲物质（如磷酸盐）、 甘氨酸、 山梨酸、 山梨酸奸、 饱和植物脂肪酸的偏甘油 酿混合物、 水、 盐或电解质（如硫酸鱼精蛋白）、 磷酸氫二纳、 磷酸氫奸、 氯化纳、 锌盐、 硅胶、 三硅酸镁、 聚乙烯吡咯烷酮、 基于纤維素的物质、 聚乙二醇、 羧甲基纤維素钠、 聚丙烯酸酯、 蜡、 聚乙烯 -聚氧丙烯-嵌段聚合物、 聚乙二醇以及羊毛脂。

本发明还包括试剂盒（例如， 药物包装）。 所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、 其它治疗剂， 以及含有本发明化合物、 其它治疗剂的第一和第二容器（例如， 小瓶、 安 瓿瓶、 瓶、 注射器和 /或可分散包装或其它合适的容器）。 在一些实施方案中， 提供的试 剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀 释或悬浮本发明化合物和 /或其它治疗剂的 药用赋形剂。 在一些实施方案中， 提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物 和其它 治疗剂组合形成一个单位剂型。

本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给 药， 包括但不限于： 口服给药、 肠胃 外给药、 吸入给药、 局部给药、 直肠给药、 鼻腔给药、 口腔给药、 阴道给药、 通过植入 剂给药或其它给药方式。 例如， 本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、 皮内给药、 静脉 内给药、 肌肉内给药、 关节内给药、 动脉内给药、 滑膜腔内给药、 胸骨内给药、 脑脊骨邊 膜内给药、 病灶内给药、 和颅内的注射或输液技术。

通常， 给予有效量的本文所提供的化合物。 按照有关情况， 包括所治疗的病症、 选 择的给药途径、 实际给予的化合物、 个体患者的年龄、 体重和响应、 患者症状的严重程 度， 等等， 可以由医生确定实际上给予的化合物的量。

当用于预防本发明所述病症时， 给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文 所提 供的化合物， 典型地基于医生的建议并在医生监督下给药， 剂量水平如上所述。 处于形 成具体病症的危险之中的受试者， 通常包括具有所述病症的家族史的受试者， 或通过遗 传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的 那些受试者。

还可以长期给予本文所提供的药物组合物（“ 长期给药”）。 长期给药是指在长时间内 给予化合物或其药物组合物， 例如， 3个月、 6个月、 1年、 2年、 3年、 5年等等， 或 者可无限期地持续给药， 例如， 受试者的余生。 在一些实施方案中， 长期给药意欲在长 时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平， 例如， 在治疗窗内。

可以使用各种给药方法， 进一步递送本发明的药物组合物。 例如， 在一些实施方案 中， 可以推注给药药物组合物， 例如， 为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效 水 平。 推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平， 例如， 肌内或皮下的推注剂量使活性 组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注（例 如，通过 IV静脉滴注）能够更加快速地递送， 使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效 水平。 在其它实施方案中， 可以以持续输 液形式给予药物组合物， 例如， 通过 IV静脉滴注， 从而在受试者身体中提供稳态浓度 的活性组分。 此外， 在其它实施方案中， 可以首先给予推注剂量的药物组合物， 而后持 续输液。

口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或 散装粉剂形式。 然而， 更通常， 为了 便于精确地剂量给药， 以单位剂量形式提供所述组合物。 术语“单位剂型”是指适合作为 人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离 散单位， 每个单位包含预定数量的、 适于 产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学 赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组 合物的预装填的、 预先测量的安瓿或注射器， 或者在固体组合物情况下的丸剂、 片剂、 胶囊剂等。 在这种组合物中， 所述化合物通常为较少的组分（约 0.1 至约 50重量％， 或 优选约 1至约 40重量％）， 剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种 载体或赋形剂 以及加工助剂。

对于口服剂量， 代表性的方案是， 每天一个至五个口服剂量， 尤其是两个至四个口 服剂量， 典型地是三个口服剂量。 使用这些剂量给药模式， 每个剂量提供大约 0.01至大 约 20 mg/kg的本发明化合物， 优选的剂量各自提供大约 0.1至大约 10 mg/kg, 尤其是大 约 1至大约 5 mg/kg。

为了提供与使用注射剂量类似的血液水平， 或比使用注射剂量更低的血液水平， 通 常选择透皮剂量， 数量为大约 0.01至大约 20%重量， 优选大约 0.1至大约 20%重量， 优 选大约 0.1至大约 10%重量， 且更优选大约 0.5至大约 15%重量。

从大约 1至大约 120小时， 尤其是 24至 96小时， 注射剂量水平在大约 0.1 mg/kg/ 小时至至少 10 mg/kg/小时的范围。 为了获得足够的稳定状态水平， 还可以给予大约 0.1 mg/kg至大约 10 mg/kg或更多的预载推注。 对于 40至 80 kg的人类患者来说， 最大总 剂量不能超过大约 2 g/天。

适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或 非水载体以及缓冲剂、 悬浮剂和分散 剂、 着色剂、 调味剂， 等等。 固体形式可包括， 例如， 任何下列组份， 或具有类似性质 的化合物： 粘合剂， 例如， 微晶纤維素、 黄蓍胶或明胶； 赋形剂， 例如， 淀粉或乳糖， 崩解剂， 例如， 褐藻酸、 Primogel或玉米淀粉； 润滑剂， 例如， 硬脂酸镁； 助流剂， 例 如， 胶体二氧化娃； 甜味剂， 例如， 某糖或糖精； 或调味剂， 例如， 薄荷、 水杨酸甲酿 或橙味调味剂。

可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐 水或磷酸盐缓冲盐水， 或本领域中已 知的其它可注射的赋形剂。 如前所述， 在这种组合物中， 活性化合物典型地为较少的组 分， 经常为约 0.05至 10%重量， 剩余部分为可注射的赋形剂等。

典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局 部软膏剂或乳膏剂。 当配制为软膏剂 时， 活性组分典型地与石堵或可与水混溶的软膏基 质组合。 或者， 活性组分可与例如水 包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。 这种透皮制剂是本领域中公知的， 且通常包括用于 提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它 组份。 所有这种已知的透皮制剂和组份包 括在本发明提供的范围内。

本发明化合物还可通过经皮装置给予。 因此， 经皮给药可使用 存器 (reservoir)或多 孔膜类型、 或者多种固体基质的贴剂实现。

用于口服给予、 注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代 表性的。 其它材料以 及加工技术等阐述于 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania的第 8部分中，本文以引用的方式引入该文献。

本发明化合物还可以以持续释放形式给予， 或从持续释放给药系统中给予。 代表性 的持续释放材料的描述可在 Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。

本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的 制剂。 在一个实施方案中， 所述制剂 包含水。 在另一个实施方案中， 所述制剂包含环糊精衍生物。 最常见的环糊精为分别由 6、 7和 8个 a-1, 4 -连接的葡萄糖单元组成的 a-、 p-和丫-环糊精， 其在连接的糖部分上任 选包括一个或多个取代基， 其包括但不限于： 甲基化的、 羟基烷基化的、 酰化的和磺烷 基醚取代。 在一些实施方案中， 所述环糊精为磺烷基醚 p-环糊精， 例如， 磺丁基醚 p- 环糊精， 也称作 CaptisoL 参见， 例如， U.S.5,376,645。 在一些实施方案中， 所述制剂 包括六丙基 -P-环糊精 (例如， 在水中， 10-50%)。 适应症

本发明涵盖一种治疗需要治疗和 /或预防雄激素受体 (AR)依赖型疾病方法， 包括向 受试者给药治疗有效量的式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)、 式 (I-2b)、 式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)或式 (II-2b)所定义的化合物。 雄 激素受体依赖型疾病为癌症。 其中所述的癌症选自： 前列腺癌 (PCa)、 乳腺癌 (例如三 阴性乳腺癌 (TNBC)) 、 睾丸癌、 与部分雄激素不敏感综合征 (PAIS)相关的癌症 (例如性 腺肿瘤和精原细胞瘤) 、 子宫癌、 卵巢癌、 输卵管癌或腹膜癌、 唾液腺癌、 膀胱癌、 泌 尿生殖系统癌症、 脑癌、 皮肤癌、 淋巴瘤、 套细胞淋巴瘤、 肝癌、 肝细胞癌、 肾癌、 肾 细胞癌、 骨肉瘤、 胰腺癌、 子宫内膜癌、 肺癌、 非小细胞肺癌、 胃癌、 结肠癌、 肛周腺 瘤或中枢神经系统癌症。 在另一个实施例中， 乳腺癌是三阴性乳腺癌 (TNBC)。 本发明涵盖一种治疗需要治疗的男性受试者的 前列腺癌 (PCa)或增加存活期的方 法， 包括向受试者给药治疗有效量的式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)、 式 (I-2b)、 式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)或式 (II-2b)所定义的 化合物。 前列腺癌包含 (但不限于) 晚期前列腺癌、 去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)、 转移 性 CRPC (mCRPC)、 非转移性 CRPC (nmCRPC)、 高风险 nmCRPC， 或其任何组合。 本发明的另一实施例涵盖进一步包括给药雄激 素剥夺疗法 (ADT) 的方法。 或者， 方法 可治疗对用已知的雄激素受体拮抗剂或 ADT治疗具有抗性的前列腺癌或其它 AR拮抗 剂抗性癌症的方法， 其中雄激素受体拮抗剂是以下中的至少一种： 恩杂鲁胺、 比卡鲁胺、 阿比特龙、 ARN-509、 ODM-201、 EPI-001、 EPI-506、 AZD-3514、 盖乐特酮 (galeterone)、 ASCJ-9、 氟他胺、 羟基氟他胺、 尼鲁米特 (nilutamide)、 醋酸环丙孕酮、 酮康唑或螺内 酯。

前列腺特异性抗原 (PS A)的正常水平取决于若干因素， 例如年龄和男性受试者的前 列腺大小等。 PSA水平在 2.5到 10 ng/mL之间被认为是“临界高”， 而高于 10 ng/mL的 水平被认为是“高”。 速率变化或“PSA速度”大于 0.75/年被认为是高的。 尽管持续 ADT 或 ADT史、手术阄割或尽管用抗雄激素和 /或 LHRH激动剂治疗， PSA水平仍可能增加。

处于进展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)的高风险下的患者有晚期前列腺癌的男性 是血清总睾酮浓度大于 20 ng/dL的进行雄激素剥夺疗法 (ADT)的男性或患有晚期前列腺 癌的男性， 所述男性在开始 ADT时具有以下中的任一个： (1)确认 Gleason模式 4或 5 前列腺癌； (2) 转移性前列腺癌； (3 ) PSA倍增时间＜3个月； (4) PSA＞20 ng/dL ; 或 ( 5 ) 确定的局部疗法 (根除性前列腺切除术或放射疗法) 后 PSA复发＜3年。

具有高风险非转移性趋势抵抗性前列腺癌 (高风险 nmCRPC) 的男性可包含具有快 速 PSA倍增时间的那些男性， 其具有约 18个月或更短的预期无进展存活期。

本发明的方法可以治疗 PSA水平大于 8 ng/mL的受试者， 其中受试者患有高风险 nmCRPC。 患者群体包含患有 nmCRPC的受试者， 其中 PSA在不到 8个月或不到 10个 月内翻倍。 方法还可以治疗其中患有高风险 nmCRPC 的受试者中总血清睾酮水平大于 20 ng/mL的患者群体。 在一种情况下， 无血清睾酮水平大于患有高风险 nmCRPC的睾 丸切除的雄性受试者中观测的无血清睾酮水平 。

本发明的医药组合物可进一步包括至少一种抗 雄激素、抗程序死亡受体 1 (抗 PD-1 ) 药物或抗 PD-L1药物。 抗雄激素包含 (但不限于) 比卡鲁胺、 氟他胺、 非那雄胺、 度他 雄胺、 恩杂鲁胺、 尼鲁米特、 氯地孕酮、 阿比特龙， 或其任何组合。 抗 PD-1 药物包含 (但不限于) AMP-224、 尼沃单抗 (nivolumab)、 派立珠单抗 (pembrolizumab)、 匹立 珠单抗 (pidilizumab) 和 AMP-554。 抗 PD-L1 药物包含 (但不限于) BMS-936559、 阿 特珠单抗 (atezolizumab)、度伐单抗 (durvalumab)、阿維鲁单抗 (avelumab)和 MPDL3280。 抗 CTLA-4药物包含 (但不限于)伊派立单抗 (ipilimumab)和曲美单抗 (tremelimumab)。

前列腺癌、 晚期前列腺癌、 CRPC、 mCRPC和 /或 nmCRPC的治疗可引起前列腺癌 相关症状、 功能和 /或存活期的临床上有意义的改善。 如果癌症是转移性的， 那么可以通 过增加放射无进展存活期 (rPFS) 来确定临床上有意义的改善， 或者如果癌症是非转移 性的， 那么增加无转移存活期 (MFS)， 等等。

本发明涵盖降低患有前列腺癌、 前列腺癌、 晚期前列腺癌、 CRPC、 mCRPC 和 /或 nmCRPC的男性受试者的血清前列腺特异性抗原 (PSA) 水平的方法， 包括给药治疗有 效量的 AR拮抗剂化合物， 其中所述化合物由式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、 式 (I-la)、 式 (I-lb)、 式 (I-2a)、 式 (I-2b)、 式 (II)、 式 (11-1)、 式 (11-2)、 式 (II-la)、 式 (II-lb)、 式 (II-2a)或式 (II-2b) 的结构表 _T F。

本发明涵盖一种减少患有 CRPC的男性受试者的血清 PSA的辅助激素疗法的方法， 包括给药减少患有 CRPC 的男性受试者的血清 PSA的治疗有效量的式 (I)、 式 (1-1)、 式 (1-2)、式 (I-la)、式 (I-lb)、式 (I-2a)、式 (I-2b)、式 (II)、式 (11-1)、式 (11-2)、式 (II-la)、式 (II-lb)、 式 (II-2a)或式 (II-2b)的化合物。

方法可以增加 rPFS或 MFS _c

受试者可能患有非转移性癌症： 失败的雄激素剥夺疗法 (ADT)， 接受睾丸切除术， 或具有高或增加的 PSA 水平； 受试者可以患有前列腺癌、 晚期前列腺癌、 难治性前列 腺癌的患者、 CRPC患者、 mCRPC患者或 nmCRPC患者。 在这些受试者中， 难治性的 可以是恩杂鲁胺抵抗性前列腺癌。 在这些受试者中， nmCRPC可能是高风险 nmCRPC。 此外， 受试者可在具有或不具有总 T的去势水平的情况下进行雄激素剥夺疗法 (ADT)。

如本文中所使用， 短语“患有趋势抵抗性前列腺癌的受试者”是 指具有以下特征中的 至少一种受试者： 先前已经用雄激素剥夺疗法 (ADT) 治疗； 对 ADT有反应且目前血 清 PSA>2 ng/mL或 PSA>2 ng/mL且表示高于 ADT获得的最低点的 25%增加；尽管雄激 素剥夺疗法， 但仍被诊断为具有血清 PSA进展的受试者； 血清总睾酮的去势水平 (<50 ng/dL） 或血清总睾_的去势水平 （＜20 ng/dL） _o 受试者可以再至少间隔 2周的两次连续 评定中具有升高的血清 PSA; 用 ADT有效治疗； 或在开始 ADT后有血清 PSA反应史。

如本文中所使用， 术语“血清 PSA进展”是指血清 PSA增加 25%或更多， 且从最低 点绝对增加 2 ng/mL或更多； 或开始雄激素剥夺疗法（ADT）后血清 PSA大于 2 ng/mL, 或大于 PSA＞2 ng/mL且表示高于 ADT获得的最低点的 25%增加。 术语“最低点”是指患 者经历 ADT时的最低 PS A水平。

术语“血清 PSA反应”是指以下中的至少一种：在开始 ADT之前血清 PSA值的至少 90%降低； 在任何时间＜10 ng/mL血清 PSA的不可检测水平 （＜2 ng/mL）; 血清 PSA自 基线的至少 50%下降； 血清 PSA自基线的至少 40%下降； 血清 PSA自基线的至少 30% 下降； 或血清 PSA自基线的至少 10%下降。

术语“晚期前列腺癌”是指起源于前列腺，且 已广泛转移超出前列腺，例如周围组织， 包括精囊骨盆淋巴结或骨骼， 或身体的其它部分的转移性癌症。 前列腺癌病变以增加的 恶性通过 1到 5的 Gleason分级来分级。具有明显的前列腺疾病进� �性疾病和 /或死亡风 险的患者应该包含在所述定义中， 且具有低至 IIB的疾病阶段的前列腺囊外的任何癌症 患者显然具有“晚期”疾病。 “晚期前列腺癌”可以指局部晚期前列腺癌。

术语“难治性”可指对治疗无反应的癌症。 举例来说， 前列腺癌可能在治疗开始时具 有抗性或其可能在治疗期间变得具有抗性。“ 难治性癌症”在本文中也可称为“抗性癌症” 。

术语“去势抵抗性前列腺癌”（CRPC）是指在� �者保持 ADT或其它疗法以减少睾酮时 正恶化或进行的晚期前列腺癌， 或视为激素难治性、 激素静息性、 雄激素非依赖性或化 学或手术去势抗性的前列腺癌。 CRPC可能是通过内分泌雄激素合成的 AR活化的结果； 不具有配体结合域 （LBD） 的 AR剪接变体 （AR-SV） 的表达； 或具有抵抗拮抗剂潜力 的 AR-LBD或其它 AR突变的表达。 CRPC是一种晚期前列腺癌， 尽管正在进行 ADT 和 /或手术去势， 但仍在发展中。 CRPC被定义为不管先前的手术去势， 用释放促性腺激 素的激素激动剂 （例如， 亮丙瑞林） 或拮抗剂 （例如， 地加瑞克或阿巴瑞克）、 抗雄激 素、 化学治疗剂或其它前列腺癌疗法的持续治疗而 继续进展或恶化或不利地影响患者的 健康的前列腺癌， 如通过 PSA的增加或更高的血清水平、 癌转移、 骨骼癌转移、 疼痛、 淋巴结牵连、 肿瘤生长的增加的尺寸或血清标记物、 恶化的预后诊断标记物或患者病况 所证明。 术语“雄激素剥夺疗法 (ADT) ”可包含睾丸切除术； 给药释放促黄体激素的激素 (LHRH) 类似物； 给药释放促黄体激素的激素拮抗剂； 给药 5 -还原酶抑制剂； 给药抗 雄激素； 给药睾酮生物合成抑制剂； 给药雌激素； 给药 17a-羟化酶 /C17， 20 裂合酶 (CYP17A1 ) 抑制剂。 LHRH药物降低睾丸产生的睾酮量。

本发明涵盖一种治疗抗雄激素抗性前列腺癌的 方法。 抗雄激素可包含 (但不限于) 比卡鲁胺、 径基氣他胺、 氣他胺、 恩杂鲁胺或阿比特龙。 实施例

下面结合具体实施例， 作进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常 规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则份数和百分比为重量份和 重量百分比。

本文所用的缩写具有以下含义:

中间体 A1（S）-4-（l-（2 -氨基丙基）-lH-吡峻 -3 -基）-2 -氣苯甲腈制备

步骤 1 化合物 2 -氯 -4-（1-（四氫 -2H-吡喃 -2 -基）-lH-吡唑 -5 -基）苯甲腈的合成 氮气保护下， 室温下将 Pd（OAc） ₂ （400 mg） 和 PPh ₃ （800 mg） 加入到 4 -溴 -2 -氯苯 甲腈 （14.0 g， 65.1 mmol） ， 1-（四氫-211-吡喃-2-基）-5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二氧杂硼杂 环戊烷 -2 -基）-lH-吡唑（21.0 g, 76.2 mmol）和碳酸鉀（18.6 g， 135 mmol）的乙腈（50 mL） 和水 （50 mL） 的混合液中， 反应在 60-70 °C搅拌反应 3.5 h。 趁热分离水层， 往有机层 加入 25%的氨水 （2 mL） ， 冷却至室温， 缓慢加入水 （80 mL） ， 反应液搅拌过夜， 固 体过滤， 用乙腈和水 （20 mL, 1 : 1） 洗涤， 真空干燥得到灰白色固体 17.8 g， 收率： 95.6 %。 LC-MS（APCI）: m/z = 288.1（M+l） ⁺ 。

步骤 2 化合物 2 -氯 -4-（lH-吡唑 -3 -基）苯甲腈的合成

在 10 ± 3 X下， 将浓盐酸 （0.54 mL） 加入到 2 -氯 -4-（1-（四氫 -2H-吡喃 -2 -基）-lH-吡 唑 -5 -基）苯甲腈 （17.8 g） 的甲醇 （70 mL） 溶液中， 反应在 10 ± 3 °C 下搅拌反应 2.5 h。 加入氨水（25%, 3mL）， 再加入水（20 mL）， 反应液在室温下搅拌过夜后， 再在 0-5 °C 下搅拌 4 h， 固体过滤， 用冷的水和甲醇 (3 : 1， 40 mL) 洗涤， 真空干燥得到灰白色固 体 9.8 g， 收率： 78 %。 LC-MS (APCI): m/z = 204.1(M+l) ⁺ 。

步骤 3 中间体 A1的合成

在 10 ± 5 °C下， 氮气保护下将 DIAD (2.97 mL， 14.8 mmol)缓慢滴加到 2 -氯 -4-(lH- ⁰ 比 ¹⁷ 坐 -3 -基)苯甲腈 ( 1.5 g， 7.4 mmol) ， N-Boc-L-丙氨醇 (2.65 g， 14.8 mmol) 和 PPh ₃

(3.96 g， 14.8 mmol) 的无水乙酸乙酯 (20 mL) 溶液中， 滴加完毕后， 反应在室温下 搅拌过夜。 缓慢加入浓盐酸 (3.1 mL) ， 滴加过程反应体系温度不要超过 35 °C。 滴加 完毕后， 反应在 45 ± 5°C下反应至反应完毕。 用浓氨水调 pH至碱性， 用 DCM萃取， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH=8%) 得到 1.5 g 白色固体， 收率： 78 %。 LC-MS (APCI): m/z = 261.2(M+1) ⁺ 。 中间体 A2 fS)-4-q-f2 -氨基丙基 -1,1-tbVlH-吡唑 -3 -基 V2 -氩笨甲腈制备

步骤 1 化合物 (S)-(l-羟基丙 -2 -基 -l, l-d ₂ )氨基甲酸叔丁酯的合成

冰浴下， 将 LiAlD ₄ (1.0 g， 23.8 mmol)分批加入到 Boc-L-丙氨酸甲酯 (4.03 g, 19.8 mmol) 的无水 THF (40 ml) 中， 在室温下， 反应 1 hr， 加入 NaS0 ₄ 10H ₂ O淬灭， 过滤， 用 THF(30 mL x 2)洗两次， 将滤液旋干， 得到灰白色固体 3.2 g， 收率： 91 %。 LC-MS (APCI): m/z = 178.2 (M+l)+， ^l U NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) 5 4.66 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.61

(s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 ( 6.8 Hz, 3H).

步骤 2 中间体 A2的合成

在 10 ± 5 °C下， 氮气保护下将 DIAD (2.97 mL, 14.8 mmol)缓慢滴加到 2 -氯 -4-(lH- 吡唑 -3 -基)苯甲腈 ( 1.5 g， 7.4 mmol) ， (S)-(l-羟基丙 -2 -基 -l, l-d ₂ )氨基甲酸叔丁酯 (2.68 g， 14.8 mmol) 和 PPh ₃ (3.96 g， 14.8 mmol) 的无水 EA (20 mL) 溶液中， 滴加完毕后， 反应在室温下搅拌过夜。 缓慢加入浓盐酸 (3.1 mL) ， 滴加过程反应体系温度不要超过 35 °C。 滴加完毕后， 反应在 45 ± 5°C下反应至反应完毕。 用浓氨水调 pH至碱性， 用 DCM萃取， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH=8%) 得到 1.52 g白色固体， 收率： 79 %。 LC-MS (APCI): m/z = 263.2(M+l) ⁺ 。 中间体 A3 (S)-4-a-f2 -氨基丙基 -2-d)-lH-吡唑 -3 -基 )-2 -氣笨甲腈的制备

步骤 1 化合物 2 -氯 -4-(l-(2 -氧代丙基 )-lH-吡唑 -3 -基)苯甲腈的合成

在冰浴下， 将 NaH(600 mg， 15 mmol)分批加入到 2 -氯 -4-(lH-吡唑 -3 -基)苯甲腈 (2.0 g， 9.85 mmol) 的 DMF(20 ml)溶液中， 室温下反应 0.5 h, 将溴丙酮 (2.56 g， 18.8mmol) 加入到上述体系中， 室温反应 2 h。 加水淬灭， 用 EA ( 100 mL x 3 ) 萃取， 无水硫酸钠 干燥。 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (PE/EA = 22 %) 得到 1.1 g白色固体， 收 率 43%, LC-MS (APCI): m/z = 260.1(M+1) ⁺ 。

步骤 2 化合物 N-((S)-l-(3 -(3 -氯 -4 -氰基苯基)- 1H-吡唑- 1 -基)丙 -2 -基 -2-d)-2 -甲基丙 -2- 亚石黄酰胺的合成

室温下， 将 (S)-叔丁基亚續醜胺 ( 185 mg， 1.53 mmol) 和铁酸四异丙醋 (789 mg， 2.78 mmol) 加入到 2 -氯 -4-(l-(2 -氧代丙基 )-lH-吡唑 -3 -基)苯甲腈 (360 mg， 1.39 mmol) 的 THF (10 mL)溶液中， 72 °C下反应过夜。在 -20 °C下， 分批加入 NaBD ₄ (168 mg， 5.56 mmol)， 在室温下， 反应 2 h。 加水淬灭， EA ( 100 mL x 3 ) 萃取， 无水硫酸納干燥。 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (PE/EtOAc =64 %) 得到 360 mg白色固体， 收率

65%, LC-MS (APCI): m/z = 364.1(M+l) ⁺ _o

步骤 3 中间体 A3的合成 室温下，将 HCI (4M， MeOH溶液 ) (3 ml)加入到 N-((S)-l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 )-lH- ⁰ 比 ¹⁷ 坐 -1-基)丙 -2 -基 )-2 -甲基丙 -2 -亚墙酰胺 (360 mg, 0.99 mmol) 的甲醇 ( 5 ml) 溶液中， 室温下， 反应 l h。 旋干， 柱层析纯化 (DCM/MeOH =8 %) 得到 1 16 mg白色固体， 收 率 45 % : ， LC-MS (APCI): m/z = 262.1(M+1) ⁺ 。 ds)-lH-吡唑 -3 -基 )-2 -氩笨甲腈的制备

采用以下合成路线

步骤 1化合物 2 -氯 -4-(l-(2 -氧代丙基 -l, l,3,3,3-d ₅ )-lH-吡唑 -3 -基)苯甲腈的合成 室温下，将四氫吡咯 ( 5 mg)加入 2 -氯 -4-(l-(2 -氧代丙基 )-lH-吡唑 -3 -基)苯甲腈 ( 1 g， 3.85 mmol) 的 1,4 -二氧六环 ( 15 mL) 和 D ₂ 0 ( 15 mL) 混合溶液中， 室温反应 72 h， 旋干，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化 (PE/EA = 23%)得到 850 mg白色固体，收率： 86 %。 LC-MS (APCI):m/z = 265.1(M+1) ⁺ , ^l U NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 5 8.08 1.2 Hz, 1H), 8.00 2.4 Hz, 1H), T01 (d, 2.4 Hz, 1H).

步骤 2 中间体 A4的合成

室温下， 将 (S)-叔丁基亚磺酰胺 (358 mg, 2.96 mmol) 和钛酸四异丙酯 ( 1.53 g， 5.38 mmol) 加入到 2 -氯 -4-(l-(2 -氧代丙基 -l, l,3,3,3-d ₅ )-lH-吡唑 -3 -基)苯甲腈 (710 mg, 2.69 mmol)的 THF (10 mL)溶液中， 72 ^° C下反应过夜。在 -20 ^° C下，分批加入 NaBH ₄ (500 mg, 13.45 mmol), 在室温下， 反应 2h。 加水淬灭， EA ( 100 x 3 ) 萃取， 无水硫酸钠 干燥。 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (PE/EA =64 %) 得到 750 mg白色固体 室温下， 将 HCI (4M, MeOH溶液) (3 mL) 加入到上述产物的甲醇 ( 5 mL) 溶液 中， 室温下， 反应 lh。 旋干， 柱层析纯化 (DCM/MeOH =8 %) 得到 420 mg白色固体， 收率 45 %， LC-MS (APCI): m/z = 266.1(M+1) ⁺ 。 中间体 B 5 -乙酰基 -1H-吡峻 -3 -甲酸的制备

步骤 1化合物 5 -乙酰基 -1H-吡唑 -3 -甲酸乙酯的合成

室温下， 将叠氮乙酸乙酯 ( 12.5 g， 110 mmol) 缓慢地滴加到 3 -炔基 -2 -丁酮 (5g， 73 mmol) 的水 (80 mL) 溶液中。 反应在室温下搅拌 4 h， 固体过滤得到淡黄色固体 11 g， 收率： 81 %。 LC-MS (APCI): m/z = 183.2, ^l U NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) 5 11.69 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.43 (q, J= 7. l Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.41 7.1 Hz, 3H).

步骤 2中间体 B的合成

室温下， 将 NaOH (4.4 g， 108 mmol)加入到 5 -乙酰基 -1H-吡唑 -3 -甲酸乙酯 (4.0 g， 22 mmol) 的甲醇 (20 mL) 和水 (20 mL) 混合溶液中， 反应在室温下搅拌 2 h， 用浓 盐酸调 pH至 2,固体过滤得到灰白色固体 3.2 §，收率: 94 % (：-1^ (APCI): m/z = 155.1。 实施例 1 N-aSVl-f3 3 -氩 -4 -氰基笨基 V1H-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 羟基乙基

-l-d)-lH-吡唑 -3 -甲酰胺的制备

步骤 1 化合物 (S)-5 -乙酰基 -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 )-lH-吡 唑 -3 -甲酰胺的合成

室温下， 将 HBTU ( 1.53 g， 4.04 mmol) ， EDCI (775 mg， 4.04 mmol) 和中间体 A1 (700 mg， 2.69 mmol) 加入到中间体 B (500 mg, 3.23 mmol) 和 DIPEA (748 mg, 5.38 mmol) 的无水 DCM ( 10 mL) 溶液中， 反应在室温下搅拌过夜。 加水淬灭反应， EA ( 100x 3 ) 萃取， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (PE/EA = 80 %) 得到 534 mg白色固体， 收率： 50 %。 LC-MS (APCI): m/z = 397.1(M+1) ⁺ 。

步骤 2 化合物 N-((S)-l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 -羟基乙基 -l-d)-lH-吡唑 -3 -甲酰胺合成

室温下， 将 NaBD ₄ (32 mg, 0.76 mmol) 加入到 (S)-5 -乙酰基 -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基 苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 )-lH-吡唑 -3 -甲酰基 ( 150 mg, 0.38 mmol)的无水 CD ₃ CD ₂ OD (5 mL) 溶液中， 反应在室温下搅拌反应 2.5 h。 加入 H ₂ 0 (20 mL) 和 HC1 (0.5M， 0.3 mL) 淬灭反应。 减压除去 CD ₃ CD ₂ OD， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶液和水 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %) 得 到 56 mg白色固体， 收率： 51.85%, 纯度： 99.46%。 LC-MS (APCI): m/z = 400.1 (M+l) ⁺ ， ^ NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), T98 (s, 2H), 7.80 (d, J 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48-4.28

步骤 1 化合物 (S)-5 -(乙酰基 -d ₃ )-N-( 1 -(3 -(3 -氯 -4 -氰基苯基 )- 1 H- 比唑 - 1 -基)丙 -2- 基 )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺的合成

室温下， 将四氫吡咯 (5 mg) 加入 (S)-5 -乙酰基 -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 (400 mg, 1.0 mmol) 的 1,4 -二氧六环 ( 10 mL) 和 D ₂ 0 ( 10 mL) 混合溶液中， 室温反应 72 h， 旋干， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (PE/EA =

81 %)得到 380 mg白色固体， 收率： 95 %。 LC-MS (APCI): m/z = 400.1(M+1) ⁺ ， ^ NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 14.18 (d, J = 39.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J = 28.9 Hz, 2H), T82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1. &! (s, lH), 7.32 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 3H).

步骤 2 化合物 N-((S)-l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 -羟基乙基

-2,2,2-d ₃ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺合成

室温下， 将 NaBH ₄ (28 mg, 74 mmol) 加入到 (S)-5-(乙酰基 -d ₃ )-N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰 基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 ( 150 mg, 0.37 mmol)的无水乙醇 (5 mL) 中， 反应在室温下搅拌反应 2.5 h。 加入 H ₂ 0 ( 10 mL) 和 HC1 (0.5M, 0.3 mL) 淬 灭反应。 减压除去乙醇， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶液和水洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %) 得到 78 mg白色 固体，收率： 52%,纯度： 99.44%。 LC-MS (APCI): m/z = 402.1(M+1)+， ^ NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), T98 (s, 2H), T80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.48-4.40 (s, 3H), 1.09 (d, J = 5.7 Hz, 3H). 实施例 3 N-aSVl-f3 3 -氩 -4 -氰基笨基 V1H-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 羟基乙基 -l，2,2,2-d ₄ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺的制备

采用以下合成路线 室温下， 将 NaBD ₄ (31 mg, 74 mmol) 加入到 (S)-5-(乙酰基 -d ₃ )-N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰 基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 ( 150 mg , 0.37 mmol ) 的无水 CD ₃ CD ₂ OD (5 mL) 中， 反应在室温下搅拌反应 2.5 h。加入 H ₂ 0 ( 10 mL)和 HC1 (0.5M, 0.3 mL) 淬灭反应。 减压除去 CD ₃ CD ₂ OD， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶液 和水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %) 得到 69 mg白色固体， 收率： 46%, 纯度： 99.37%。 LC-MS (APCI): m/z = 403.1 (M+l) ⁺ ， ^ NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), T98 (s, 2H), T80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48-4.40 (s, 3H), 1.09 (d, J = 5.7 Hz, 3H). 实施例 4 N-((S)-l-(3-(3 -氣 -4 -氰基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l,l-d ₂ )-5-(l-羟基乙 基 V1H-吡唑 -3 -甲酰胺的制备

步骤 1 化合物 (S)-5 -乙酰基 -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯

-l, l-d ₂ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺的合成

室温下， 将 HBTU ( 1215 mg, 3.21 mmol) ， EDCI (616 mg， 3.21 mmol) 和中间体 A2 (560 mg, 2.14 mmol) 加入到中间体 B (658 mg， 4.28 mmol) 和 DIPEA (594 mg, 4.28 mmol) 的无水 DCM ( 10 mL) 溶液中， 反应在室温下搅拌过夜。 加水淬灭反应， 用 EA (50 x 3 )萃取， 无水硫酸钠干燥。过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (PE/EtOAc = 81 %) 得到 500 mg白色固体， 收率： 58.2 %。 LC-MS (APCI): m/z = 399.1(M+1) ⁺ 。 步骤 2化合物 N-((S)-l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l-d ₂ )-5-(l -羟基 乙基 )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺合成

室温下， 将 NaBH ₄ (48 mg, 1.25 mmol) 加入到 (S)-5 -乙酰基 -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基 苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l-d ₂ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 (250 mg, 0.628 mmol) 的无水乙 醇 ( 5 mL) 中， 反应在室温下搅拌反应 2.5 h。加入 H ₂ 0 ( 10 mL)和 HC1 (0.5 M， 0.3 mL) 淬灭反应。 减压除去乙醇， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶液和水洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %) 得到 90 mg白 色固体， 收率： 36%, 纯度： 92.67%。 LC-MS (APCI): m/z = 401.1(M+1) ⁺ , ^ NMR pOO MHz, DMSO-de) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.80 (d,

2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.09 (s, OH), 4.77 (s, 1H),

4.48-4.40 (s, 1H), 1.36 (d, 6.3 Hz, 3H), 1.09 5.7 Hz, 3H). 实施例 5 N-aS)-l-f3-f3 -氩 -4 -氛基笨基 V1H-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -U-tbV5-q-羟基乙基 -l-d)-lH- -3 -甲跌胺的制备

室温下， 将 NaBD ₄ ( 53 mg, 1.25mmol) 加入到 (S)-5 -乙酰基 -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯 基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l-d ₂ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 ( 250 mg, 0.628 mmol) 的无水

CD ₃ CD ₂ OD ( 5 mL) 中， 反应在室温下搅拌反应 2.5 h。加入 H ₂ 0 ( 10 mL)和 HC1 (0.5M, 0.3 mL) 淬灭反应。 减压除去乙醇， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶液和水洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %) 得到 135 mg白色固体， 收率： 54%, 纯度： 97.78%。 LC-MS (APCI): m/z = 402.1(M+1) ⁺ , ^l U NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 (d, 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), T98 (s,

2H), 7.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.09 (s, OH),

4.48-4.40 (s, 1H), 1.36 (d, 6.3 Hz, 3H), 1.09 5.7 Hz, 3H). 实施例 6 N-aS)-l-f3-f3 -氩 -4 -氛基笨基 V1H-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -U-tbV5-q-羟基乙基

-2,2,2-d：＜)-lH- -甲跌胺的制省

-l, l-d ₂ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺的合成

室温下， 将四氫吡咯 ( 5 mg) 加入 (S)-5-(乙酰基) -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 )-lH-吡 唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l-d ₂ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 (400 mg, 1.0 mmol) 的 1,4 -二氧六环 ( 10 mL) 和 D ₂ 0 ( 10 mL)混合溶液中，室温反应 72 h，旋干，减压浓缩，浓缩液柱层析纯化 (PE/EA = 81 %)得到 380 mg白色固体，收率： 95 % _c LC-MS (APCI): m/z = 402.1(M+1) ⁺ ， ^ NMR

(500 MHz, DMSO-de) 5 14.18 (d, J 39.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J = 28.9 Hz, 2H), 7.82 (d, 7= 2.3 Hz, 1H), T62 (s, lH)， 7.32 (s, 1H), 6.94 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 3H).

步骤 2 化合物 N-((S)-l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l-d ₂ )-5-(l -羟基 乙基 -2,2,2-d ₃ )- 1H-吡唑 -3 -甲酰胺的合成

室温下， 将 NaBH ₄ (28 mg, 74 mmol) 加入到 (S)-5-(乙酰基 -d ₃ )-N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰 基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l-d ₂ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 ( 150 mg, 0.37 mmol) 的无水 乙醇 ( 5 mL) 中， 反应在室温下搅拌反应 2.5 h。 加入 H ₂ 0 ( 10 mL) 和 HC1 (0.5M, 0.3 mL) 淬灭反应。 减压除去乙醇， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶液和水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %)得到 100 mg 白色固体， 收率： 67%, 纯度： 99.6%。 LC-MS (APCI): m/z = 402.1(

MHz, DMSO-de) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.80 (d,

2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.48-4.40 (s, 1H), 1.09 (d, J= 5.7 Hz, 3H). 实施例 7 N-aS)-l-f3-f3 -氩 -4 -氛基笨基 V1H-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -U-tbV5-q-羟基乙基 -l，2,2,2-d ₄ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺的制备

室温下， 将 NaBD ₄ (31 mg, 74 mmol) 加入到 (S)-5-(乙酰基 -d ₃ )-N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰 基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l-d ₂ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 ( 150 mg, 0.37 mmol) 的无水 CD ₃ CD ₂ OD (5 mL) 中， 反应在室温下搅拌反应 2.5 h。加入 H ₂ 0 ( 10 mL)和 HC1 (0.5M, 0.3 mL) 淬灭反应。 减压除去乙醇， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶液和水洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %) 得到 104 mg白色固体， 收率： 69%, 纯度： 97.89%。 LC-MS (APCI): m/z = 402.1(M+1) ⁺ , ^l U NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), T98 (s,

2H), 7.80 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48-4.40 (s, 1H), 1.09 (d, 5.7 Hz, 3H). 实施例 8 N-((S)-l-(3-(3 -氣 -4 -氰基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -2-d)-5-(l-羟基乙 基 V1H-吡唑 -3 -甲酰胺的制备 -2-d)-lH-吡唑 -3 -甲酰胺的合成

室温下， 将 HBTU (253 mg, 0.66 mmol) ， EDCI ( 128 mg， 0.66 mmol) 和中间体 A3 ( 116 mg, 0.44 mmol) 加入到中间体 B ( 136 mg, 0.88 mmol) 和 DIPEA ( 124 mg, 0.88 mmol) 的无水 DCM ( 10 mL) 溶液中， 反应在室温下搅拌过夜。 加水淬灭反应， EA (30 x 3 ) 萃取， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (PE/EA = 83 %) 得到 150 mg白色固体， 收率： 85 %。 LC-MS (APCI): m/z = 398.1(M+1) ⁺ 。

步骤 2化合物 N-((S)-l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -2-d)-5-(l-羟基乙 基 )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺合成

室温下， 将 NaBH ₄ (29 mg, 7.2 mmol) 加入到 (S)-5-(乙酰基) -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基 苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -2-d)-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 ( 150 mg, 0.38 mmol) 的无水乙醇 (5 mL) 中， 反应在室温下搅拌反应 2.5hrs。 加入 H ₂ 0 ( 10 mL)和 HC1 (0.5M， 0.3 mL) 淬灭反应。 减压除去乙醇， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶液和水洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %) 得到 46 mg白 色固体， 收率： 31%, 纯度： 97.81%。 LC-MS (APCI): m/z = 400.1(M+1) ⁺ , ⁱ H NMR pOO MHz, DMSO-de) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.80 (d, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.45-4.40 (s,

2H), 1.36 (d, 6.3 Hz, 3H), 1.09 ( 5.7 Hz, 3H). 实施例 9 N-aS)-l-f3-f3 -氩 -4 -氰基笨基 V1H-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l,l，3,3,3-dsV5-a-羟 基乙基 V1H-吡唑 -3 -甲酰胺的制备 -l, l,3,3,3-d ₅ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺的合成

室温下， 将 HBTU (921 mg, 2.33 mmol) ， EDCI (446 mg， 2.33 mmol) 和中间体 A4 (410 mg, 1.55 mmol) 加入到中间体 B (284 mg， 1.86 mmol) 和 DIPEA (430 mg, 2.33 mmol) 的无水 DCM ( 10 mL) 溶液中， 反应在室温下搅拌过夜。 加水淬灭反应， 用 EA (30 x 3 )萃取， 无水硫酸钠干燥。过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (PE/EtOAc = 83 %) 得到 300 mg白色固体， 收率： 85 %。 LC-MS (APCI): m/z = 402.1 (M+l) ⁺ 。

步骤 2化合物 N-((S)-l-(3-(3 -氯 -4 -氰基苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l,3,3,3-d ₅ )-5-(l- 羟基乙基 )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺合成

室温下， 将 NaBH ₄ (29 mg, 7.2 mmol) 加入到 (S)-5-(乙酰基) -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基 苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l,3,3,3-d ₅ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 ( 150 mg， 0.38 mmol) 的无 水乙醇 (5 mL) 中， 反应在室温下搅拌反应 2.5 h加入 H ₂ 0 ( 10 mL) 和 HC1 (0.5M， 0.3 mL) 淬灭反应。 减压除去乙醇， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶液和水洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %) 得到 56 mg白色固体，收率：37%，纯度： 97.81%。 LC-MS (APCI): m/z = 404.1 (M+l) ⁺ ， ^ NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), T80 (d, J 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.77 (s, 1H),

4.45-4.40 ( _s , 1H), 1.36 (d, 6.3 Hz, 3H). 实施例 10 N-aS)-l-f3-f3 -氣 -4 -氰基笨基 V1H-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -U,3,3,3-dsV5-a-羟 基乙基 -1-dVlH-吡唑 -3 -甲酰胺的制备 室温下， 将 NaBD ₄ (31 mg, 7.2 mmol) 加入到 (S)-5-(乙酰基) -N-(l-(3-(3 -氯 -4 -氰基 苯基 )-lH-吡唑 -1-基)丙 -2 -基 -l, l,3,3,3-d ₅ )-lH-吡唑 -3 -甲酰胺 ( 150 mg， 0.38 mmol) 的无 水 CD ₃ CD ₂ OD ( 5 mL) 中， 反应在室温下搅拌反应 2.5 h。 加入 H ₂ 0 ( 10 mL) 和 HC1 (0.5 M， 0.3 mL) 淬灭反应。 减压除去乙醇， 残渣用 DCM溶解， 用 1M的碳酸氫钠溶 液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓 缩，浓缩液柱层析纯化 (DCM/MeOH = 6 %) 得到 48 mg白色固体，收率：32% _c LC-MS (APCI): m/z = 405.1(M+1) ⁺ ， ^ NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 13.04 (s, 1H), 8.21 (d, J 7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), T98 (s, 2H), 7.80 (d, J

2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, 2.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.45-4.40 (s, 1H), 1.36 (d, J =

6.3 Hz, 3H). 生物活性測试。

(1) 细胞 PSA蛋白分泌的抑制作用

实验步骤： 1. 用含 10% Charcoal Stripped FBS的培养基替换原来培养基， 使细胞在 培养瓶中饥饿 24小时; 2. 消化细胞，计数，将 LNcaP细胞接种到 96孔板中， 10,000/well， 培养过夜； 3. 将 DHT和化合物按照设定浓度添加到现有培养基中 ， DHT终浓度为 InM, 化合物起始浓度为 50000 nM， 5倍稀释， 8个浓度梯度， 培养 48小时； 4. 收集细胞培 养上清，按照 ELISA试剂盒说明书检测 PSA蛋白水平。根据各浓度的抑制率，用 GraphPad

Prism计算 IC50， 结果如下表所示。

由上表可知， 本发明化合物对细胞 PSA蛋白具有较高的抑制活性， 从而能够作为 治疗前列腺癌的药物。 (2) 雄激素受体 AR亲和力测试

使用 LNCap细胞提取的胞质和商业化的放射性同位素� ��行 AR亲和力实验。

待测药物最高浓度为 1 ^M, 4倍梯度稀释， 8个浓度。 96孔板 (Agilent, 5042-1385)) 中每孔加入 1 _|i L药物溶液， 双复孔。 每孔加入 100 _|i L LNCap细胞提取的胞质 (600 ug/ 孔， 100 _|i L放射性同位素标记的 3H-甲基三稀@同 (终浓度为 1.0 nM, PerkinElmer, Cat: NET590250UC, Lot: 2133648 ) , 封板， 4 ^° C条件下， 300 rpm振荡 24h。 加入 100 _|i L放射 配基吸附缓冲液 (Tris-HCl ( 10 mM)， pH T4 ; EDTA ( 1.5 mM) ; DTT ( l mM) ; 0.25% 活性炭； 0.0025%右旋糖酐)， 4 ^° C条件下振荡 15 min _e 然后 4 ^° C， 3000 rpm， 离心 30 min。 将 150 _|i L上清液转移至 6 ml 的 Scint-tube (PerkinElmer, 6000192)， 并加入 2 mL Ultima Gold cocktail (PerkinElmer, Cat: 6013329, Lot: 77-16371)。 使用 Tri-Carb 2910 TR (PerkinElmer)进行同位素标记读数， 并计算抑制率。 使用 GraphPad Prism 5.0软件分析 数据， 利用非线性曲线回归来拟合数据得出剂量 -效应曲线， 并由此计算 IC ₅₀ 值。

在上述 AR亲和力实验中测试了本发明化合物，与非氖� ��化合物 Darolutamide相比， 本发明化合物具有与其相当的亲和力， 对 AR具有拮抗作用。

(3) DU145细胞增殖实验 (阴性对照)

调整细胞浓度， 分别加 50 _|i L细胞悬液至 384孔板中， 37 ^° C、 5%C0 ₂ 培养过夜。 设 置 Tecan D300E程序。 用 Tecan D300E仪器加药， 待测药物最高浓度为 10 _|i M， 3倍梯 度稀释， 9个浓度， 双复孔， 继续培养 72 h。 取出 384孔板放在室温平衡 30 min， 每孔 加入 30 _|i L的 CTG (Promega, G7573 )试剂，室温放置 10 min,信号稳定后，在 EnVision (Perkin Elmer 2104 ) 上读取 Luminescence值。 抑制率(％)= ( 1- Lum Lum xl00,阴性对照组为 0.667% DMSO。 IC50的计算采用 XL-fit软件。

在上述 DU145细胞增殖实验中测试了本发明化合物，与� ��氘代化合物 Darolutamide 相比， 本发明化合物具有与其相当抑制 DU145细胞增殖作用。

(4)代谢稳定性评价

微粒体实验： 人肝微粒体： 0.5 mg/mL, Xenotech : 大鼠肝微粒体： 0.5 mg/mL, Xenotech; 辅酶 (NADPH/NADH) : 1 mM, Sigma Life Science ; 氯化镶： 5 mM, 100 mM 磷酸盐缓冲剂 (pH为 74)。 储备液的配制： 精密称取一定量的实施例化合物和对照品化合 物的粉末， 并用

DMSO分别溶解至 5mM _c

磷酸盐缓冲液 (100mM， pH7.4)的配制： 取预先配好的 150 mL的 0.5 M磷酸二氫鉀 和 700 mL的 0.5 M磷酸氫二鉀溶液混合，再用 0.5 M磷酸氫二鉀溶液调节混合液 pH值 至 7.4， 使用前用超纯水稀释 5倍， 加入氯化镁， 得到磷酸盐缓冲液 (100 mM)， 其中含 100 mM磷酸鉀， 3.3 mM氯化镁， pH为 7.4。

配制 NADPH再生系统溶液 (含有 6.5 mM NADP, 16.5 mM G-6-P, 3 U/mL G-6-P D, 3.3 mM氯化镁)， 使用前置于湿冰上。

配制终止液： 含有 50 ng/mL盐酸普萘洛尔和 200 ng/mL甲苯磺丁脲 (内标)的乙腈溶 液。 取 25057.5 pL磷酸盐缓冲液 (pH7.4)至 50 mL离心管中， 分别加入 812.5 pL人肝微 粒体， 混勾， 得到蛋白浓度为 0.625 mg/mL的肝微粒体稀释液。 取 25057.5 pL磷酸盐缓 冲液 (pH7.4)至 50 mL离心管中， 分别加入 812.5 SD大鼠肝微粒体， 混匀， 得到蛋白 浓度为 0.625 mg/mL的肝微粒体稀释液。

样品的孵育： 用含 70%乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀 释至 0.25 mM, 作为工作液， 备用。 分别取 398 pL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入 96孔孵 育板中 (N=2), 分别加入 2 pL 0.25 mM的的工作液中， 混匀。

代谢稳定性的测定： 在 96孔深孔板的每孔中加入 300 预冷的终止液， 并置于冰 上， 作为终止板。 将 96孔孵育板和 NADPH再生系统置于 37 °C水浴箱中， 100 转 /分 钟震荡， 预孵 5 min _e 从孵育板每孔取出 80 pL孵育液加入终止板， 混匀， 补充 20 pL NADPH再生系统溶液， 作为 0 min样品。 再向孵育板每孔加入 80 pL的 NADPH再生 系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物 的反应浓度为 1 pM，蛋白浓度为 0.5 mg/mL。 分别于反应 10、 30、 90 min时， 各取 100 pL反应液， 加入终止板中， 涡旋 3 min终止 反应。 将终止板于 5000xg ， 4 °C条件下离心 10 min。 取 100 pL上清液至预先加入 100 蒸馏水的 96孔板中， 混匀， 采用 LC-MS/MS进行样品分析。

数据分析： 通过 LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积， 计算化合物与内 标峰面积比值。 通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间 作图测得斜率， 并根据以 下公式计算 t _1/2 和 CL _int ， 其中 V/M即等于 1/蛋白浓度。

0.693 ^ 0.693• _ V

tl/2 = _ ( / = _ ti _/2 (min) ; CLi _nt ([xL/min/mg)。

斜率 ， ^mt — t _1/2 M 对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测 验比较， 评价其在人和大鼠肝微粒 体的代谢稳定性。 采用未经氖代的化合物 Darolutamide作为对照品。 在人和大鼠肝微粒 体实验中， 通过与未经氖代的化合物 Darolutamide对照， 本发明化合物可以明显改善代 谢稳定性。 表性实施例化合物的结果归纳于表 1 中。

表 1 :

(5) 大鼠药代动力学实验

6只雄性 Sprague-Dawley大鼠， 7-8周龄， 体重约 210g， 分成 2组， 每组 3只， 经 静脉或口服单个剤量的化合物 (口服 10mg/kg)， 比较其药代动力学差异。

大鼠采用标准饲料饲养， 给予水。 试验前 16 小时开始禁食。 药物用 PEG400和二 甲亚砜溶解。 眼眶采血， 采血的时间点为给药后 0.083小时， 0.25小时、 0.5小时、 1小 时、 2小时、 4小时、 6小时、 8小时、 12小时和 24小时。

大鼠吸入乙醚后短暂麻醉， 眼眶采集 300 _|i L血样于试管。 试管内有 30 _|i L 1%肝素 盐溶液。 使用前， 试管于 60 °C烘干过夜。 在最后一个时间点血样采集完成之后， 大鼠 乙醚麻醉后处死。

血样采集后， 立即温和地颠倒试管至少 5次， 保证混合充分后放置于冰上。 血样在 4 °C 5000 rpm离心 5分钟， 将血浆与红细胞分离。 用移液器吸出 100 _|i L血浆到干净的 塑料离心管中， 标明化合物的名称和时间点。 血浆在进行分析前保存在 -80 °C。 用 LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。 药代动力学参数基于每只动物在不同时间 点的血药浓度进计算。

实验表明， 本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力 学性质， 因此具有更好的 药效学和治疗效果。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明 所作的进一步详细说明， 不能认定本 发明的具体实施只局限于这些说明。 对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说 ， 在 不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干简单推演或替换， 都应当视为属于本发明 的保护范围。