Beschreibung

SUBSTITUIERTE-CHINOLINHDERIVATE MIT ANTIVIRALER WIRKUNG

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Chinolin-4-carbonsäurederivate und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Virale Infektionen bei Mensch und Tier, insbesondere beim Menschen, sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bislang jedoch noch nicht gelungen, Chemotherapeutika aufzufinden, die ursächlich oder symtomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit einem erkennbar substantiellen Erfolg interferieren. Eine Behandlung viraler und insbesondere retroviraler Erkrankungen mittels Chemotherapeutika ist daher nur sehr unvollkommen. Aufgrund der weltweit stark ansteigenden Zahl an Personen, welche mit dem HIV-Virus infiziert sind, stellt insbesondere diese Art der retroviralen Virusinfektion ein weltweit wachsendes Problem dar.

Das als humanes Immundefizienzvirus (HIV) bezeichnetes Retrovirus wird i.a. als Verursacher der komplexen Krankheit, welche man als AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) bezeichnet, angenommen. AIDS verursacht eine progressive Zerstörung des Immunsystems des Erkrankten, verbunden mit einer Zerstörung des periphären und des zentralen Nervensystems. Ein wichtiger Schritt im Replikationszyklus von Retroviren ist die reverse Transcription des RNA-Genoms des Virus durch das viruseigene Enzym Reverse Transcriptase, welche DNA-Kopien der HIV-Sequenz liefert. Es ist bekannt, daß einige Verbindungen, wie z.B. Azidothymidin (AZT), als Inhibitoren der Reversen Transcriptase fungieren können. Sie werden daher zur Behandlung von AIDS

angewendet. AZT und ähnliche Verbindungen vom Nukleosidtyp wie DDC oder DDI sind jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (s. z.B. Hirsch, M.S. J. Infect. Dis. 157 (1988), 427 - 431 ). Des weiteren ist das Problem der Resistenzbildung gegen Chemotherapeutika noch weitgehend ungelöst.

Iminochinolinderivate mit antiviraler Wirksamkeit gegen das HIV-Virus sind in der Patentanmeldung EP 93109965.9 beschrieben. Chinoxalinon-Derivate mit verwandten Strukturen mit antiviraler Wirksamkeit sind in der Patentanmeldung EP 509.398 beschrieben.

Die 4-Cyano-substituierten Chinolin-2(1 H)-thione der Formeln a und b sind literaturbekannt (s. Senthil et al., Ind. J.Chem., Sect. B. 1989, 28B (12), 1017 - 209).

Verbindungen der allgemeinen Struktur c mit R 'gleich Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Benzyl, R ' ' gleich Wasserstoff, Alkyl und R ^{' ' '} gleich 3-Tropanol (N-8- Methyl-8-azabicyclo[3.2.1.]-octan-3-ol oder endo N-8-Methyl-8- azabicγclo[3.2.1.]-oct-3-yl-amin sind als potentielle 5-HT ₃ - Rezeptorantagonisten vorgeschlagen worden (J. Med. Chem- 1992, 35, 4893

Die Herstellung der 2-Oxo-1 ,2-dihydrochinolincarbonsäure d ausgehend von Isatin und Malonsäure oder 2-Oxindol ist ebenfalls literaturbekannt (J. Am. Chem. Soc. 75 (1953), 5305). Die Darstellung von 2-Oxo-1 ,2-dihydro-3-ethyl- chinolincarbonsäure (e) aus 2-Oxindol und 2 -Oxo-Buttersäure erfolgt auf ähnliche Weise ( Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 50 (8) (1977), 1959 - 63).

(d) (e)

In der Patentanmeldung WO 93/1 1 1 15 werden 2-(1 H)-Chinolinonderivate der allgemeinen Formel f mit einem Aryl-Substituenten in 3 -Position und R gleich einem Alkoxycarbonyl-Substituenten als selektive nicht-kompetitive NMDA- und/oder AMPA-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Krankheiten, wie z.B. neurodegenerativen Erkrankungen oder Schizophrenie, beansprucht. Eine antivirale Aktivität dieser Derivate ist jedoch nirgends erwähnt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Chinolinderivate eine hohe antivirale Wirksamkeit, insbesondere gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV) aufweisen.

Erfindungsgegenstand sind demzufolge Verbindungen der Formel I,

sowie deren tautomere Formen, der allgemeinen Formel la,

worin bedeuten:

I) n null, eins, zwei, drei, oder vier, die einzelnen Substituenten R1 unabhängig voneinander

Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Alkyl,

Cycloalkyl, Alkoxy, Alkoxy(alkoxy), Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Nitro,

Amino, Azido, Alkylamino, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, 1 -Pyrrolidinyl,

Acyl, Acyloxy, Acylamino, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl,

Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl

oder

einen gegebenenfalls mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R6 substituierten Phenyl-, Phenoxy-, Phenoxycarbonyl-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Pheπoxysulfonyl-, Phenylsulfonyioxy-, Anilinosulfonyl-, Phenylsulfonylamino-, Benzoyl-, Heteroaroyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylmethylrest,

wobei R6

Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Azido, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyloxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Heteroaryl sein kann,

X Sauerstoff, Schwefel, Selen oder substituierten Stickstoff N-R2, N-O-R ² , worin R ² die unten gegebenen Bedeutungen haben kann,

und R ² Wasserstoff,

Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(Cycloalkyl)-(alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(Cycloalkenyl)-(alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(Cycloalkyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(Cycloalkenyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(CycloalkyD-(alkyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(CycloalkenyU-(alkyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio;

Alkenyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkinyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkylthiocarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkenylthiocarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkylamino- und Dialkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkenylamino- und Dialkenylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Oxo, Phenyl;

Alkenylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R6 substituiertes Aryl, Arylcarbonyl, Arγl(thiocarbonyl), (Arylthio)carbonyl, (Arylthio)thiocarbonyl, Aryloxycarbonyl, (Arylamino)thiocarbonyl, Arylsulfonyl,

Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylalkylcarbonyl, Arylalkenylcarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, wobei R6 wie oben definiert ist;

oder mit bis zu drei voneinander unabhängigen Resten R6 substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkylcarbonyl oder Heteroarylalkenylcarbonyl,

und

R ³ Wasserstoff,

Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeuten, wobei R ⁶ wie oben definiert ist,

und R ⁴ Sauerstoff, Schwefel, NOR _2# NOH, wobei R ² wie oben angegeben definiert ist,

oder R ⁴ einen über eine Doppelbindung gebundenden Alkylrest , der gegebenenfalls substituiert ist mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl

oder R ⁴ zwei an dem verknüpfenden C-Atom sitzende Wasserstoffatome, wobei für diesen Fall R5 zusätzlich zu den unten angegebenen Definitionen für R ⁵ dieser Rest auch Wasserstoff oder Alkylcarbonyl bedeuten kann,

und worin bedeuten m gleich 0 der 1 ,

und R ⁵

Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy,

Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(Cycloalkyl)-(alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(Cycloalkenyl)-(alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu drei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl,

deren optische Isomere, Diastereomere in reiner Form oder in Form ihrer Mischungen und deren Additionsalze und Prodrugs,

mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen gleichzeitig die Reste R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , X und m die folgenden Bedeutungen aufweisen:

R ² gleich Wasserstoff,

R ³ gleich unsubstituiertes oder wie oben angegeben substituiertes Phenyl,

X gleich Sauerstoff,

R ⁴ gleich Sauerstoff, m gleich 1 und

R ⁵ gleich C _r C ₆ -Alkyl

weiterhin mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen gleichzeitig die Reste R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , X und m die folgenden Bedeutungen aufweisen:

R ² gleich Wasserstoff,

R ³ gleich unsubstituiertes oder wie oben angegeben substituiertes Phenyl,

X gleich Sauerstoff,

R ⁴ gleich Sauerstoff, m gleich O und

R ⁵ wie oben definiert

weiterhin mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ und R ² gleich Wasserstoff,

R ³ gleich Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,

R ⁴ gleich Sauerstoff und

R ⁵ gleich Methyl,

weiterhin mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ gleich Wasserstoff,

R ² gleich C _r C ₄ -Alkyl,

R ³ gleich Phenyl (unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert),

R ⁴ gleich O, m gleich 1 ,

X gleich O und

R ⁵ gleich Methyl, Ethyl

weiterhin mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ und R ² gleich Wasserstoff,

R ³ gleich Ethenyl,

R ⁴ gleich O, m gleich 1 ,

X gleich O und

R ⁵ gleich Methyl, Ethyl,

weiterhin mit Ausnahme der Verbindungen der Formel la, in denen

R ¹ und R ² gleich Wasserstoff,

R ³ gleich Ethyl,

R ⁴ gleich O, m gleich 1 ,

X gleich O und

R ⁵ gleich Methyl.

In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I und la bedeuten: II) n null, eins,

zwei, drei, die einzelnen Substituenten R ¹ unabhängig voneinander

Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C^ -C^ _Q )-

Alkyl, (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, (C^C^-Alkoxy, (C _r C ₁₀ )-Alkoxy((C _r C ₁₀ )-alkoxy),

(C _r C ₁₀ )-Alkylthio, (C _r C ₁₀ )-Alkylsulfinyl, (C _r C ₁₀ )-Alkylsulfonyl, Nitro, Amino,

Azido, (C _r C ₁₀ )-Alkylamino, (C C ₁₀ )-Dialkylamino, Piperidino, Morpholino,

1 -Pyrrolidinyl, (C _r C ₁₀ )-Acyl, (C _r C ₁₀ )-Acyloxy, (C _r C ₁₀ )-Acylamino, Cyano,

Carbamoyl, Carboxy, (C _r C ₁₀ )-Alkyloxycarbonyl, Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl

oder

einen gegebenenfalls mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituierten Phenyl-, Phenoxy-, Phenoxycarbonyl-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Phenoxysulfonyl-, Phenylsulfonyloxy-, Phenylsulfonylamino-, Benzoyl-, Heteroaroyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylmethylrest,

wobei R ⁶

Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Azido, (C _r C ₆ )-Alkyl, (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylthio, (C _r C ₆ )-Alkylsulfinyl, (C _r C ₆ )-Alkylsulfonyl, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )- Dialkylamino, (C C ₆ )-Alkyloxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Heteroaryl sein kann,

X Sauerstoff, Schwefel oder substituierten Stickstoff N-R ² , N-O-R ² , worin R ² die unten gegebenen Bedeutungen haben kann,

und R ² Wasserstoff,

(C ₁ -C ₁₂ )-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C _r C ₆ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₁₂ )-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C ₁ -C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₈ )-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C-,- C ₄ )-Alkoxy, (Ci -C^-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino;

(C. _| -C ₆ )-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C ₁ -C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )- Alkylthio, (C ₁ -C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₆ )-Alkenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(C ₃ -C ₆ )-(Cycloalkyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(C ₃ -C ₆ )-(Cycloalkenyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(C ₃ -C ₆ )-(Cycloalkyl)-((C _r C ₄ )-alkyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, (C ₁ -C )-Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(C ₃ -C ₆ )-(Cycloalkenyl)-((C C ₄ )-alkyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, (C _r C )-Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(C ₁ -C ₆ )-Alkyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, <C _r C ₄ )- Alkylthio;

(C ₂ -C ₆ )-Alkenyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (C^C^-Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(C _| -C ₆ )-Alkylamino- und (C _| -C ₆ )-Dialkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Oxo, Phenyl;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Phenyl, Phenylcarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl-(C ₁ -C ₂ )-alkyl, Phenyl-(C ₁ -C ₂ )-alkylcarbonyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist;

oder mit bis zu zwei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Heteroaryl, Heteroaryl-(C _r C ₂ )-alkyl oder Heteroaryl(C ₁ -C ₂ )-alkylcarbonyl,

und

R ³

(C C _{1 5} )-Alkγl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, (C _r C ₆ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )-Dialkγlamino, (C _r C ₆ )-Alkylthio, (C _r C ₆ )-

Alkylsulfonyl, (C _r C ₆ )-Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₁₂ )-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, (C , _] -C _ß )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C,-C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )-Dialkylamino, (C _r C ₆ )-Alkylthio, (C _r C ₆ )- Alkylsulfonyl, (CT-CgJ-Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, (C^CgJ-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C^Cg)- Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )-Dialkylamino, (C _r C ₆ )-Alkylthio, (C _r C ₆ )- Alkylsulfonyl, (Cι-C ₆ )-Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₈ )-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, (C- _| -C ₆ )- Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C- _| -Cg)- Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )-Dialkylamino, (C _r C ₆ )-Alkylthio, (C _r C ₆ )- Alkylsulfonyl, (C-i-Cgl-Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Aryl-(C ₁ -C ₄ )-alkyl, Heteroaryl oder HeteroaryHC^C^- alkyl bedeuten, wobei R ⁶ wie oben definiert ist,

und R ⁴ Sauerstoff, NOR ² , NOH, wobei R ² wie oben angegeben definiert ist,

oder R ⁴ einen über eine Doppelbindung gebundenden (C-,-C ₁₀ )-Alkylrest , der gegebenenfalls substituiert ist mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, (C,-C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C,-C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )- Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )-Aikylsulfonyl, (C _r C ₄ )-Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

und m gleich 0 oder 1 ,

und R ⁵

(C _| -C _{1 5} )-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (Cϊ-CgJ-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )-Dialkylamino, (C _r C ₆ )-Alkylthio, (C.,-Cg)-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C _{1 2} )-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (CT-Cgϊ-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )-Dialkylamino, (C _r C ₆ )- Alkylthio, (Cι-Cg)-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₁₀ )-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C ₁ -C ₆ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C ₁ -C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )-Dialkylamino, (C _r C ₆ )- Alkylthio, (CT-Cg -Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₀ )-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C _r C ₆ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkγlamino, (C _r C ₆ )-Dialkylamino, (C _r C ₆ )- Alkylthio, (C _r C ₆ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₁₀ )-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C _r C ₆ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )-Dialkylamino, (C _r C ₆ )- Alkylthio, (C _r C ₆ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₁₀ )-(Cycloalkyl)-((C ₁ -C ₄ )-alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C _r C ₆ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C _r C ₆ )-Alkylamino, (C _r C ₆ )- Dialkylamino, (C _r C ₆ )-Alkylthio, {C _r C ₆ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₁₀ )-(Cycloalkenyl)-(C _r C ₄ )-(alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C _r C ₆ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C^CgJ-Alkylamino, (C^Cg)- Dialkylamino, (C _r C ₆ )-Alkylthio, (C _| -Cg)-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Aryl-(C _r C ₄ )-alkyl, Aryl-(C ₂ -C ₄ )-alkenyl, Aryl-(C ₂ -C ₄ )-alkinyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu drei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Heteroaryl, Heteroaryl-(C ₁ -C ₄ )-alkyl,

deren optische Isomere, Diastereomere in reiner Form oder in Form ihrer Mischungen und deren Additionsalze und Prodrugs,

deren Additionsalze und Prodrugs,

In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I und la bedeuten:

III) n null, eins, zwei,

die einzelnen Substituenten R unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C.,-C ₈ )- Alkyl, (C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, (C _r C ₈ )-Alkoxy, (C _r C ₈ )-Alkoxy((C _r C ₈ )-alkoxy), <C _r C ₈ )-Alkylthio, (C _r C ₈ )-Alkylsulfinyl, (C.,-C ₈ )-Alkylsulfonyl, Nitro, Amino, Azido, (C ₁ -C ₈ )-Acyl, (C _r C ₈ )-Acyloxy, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, (C _r C ₈ )- Alkyloxycarbonyl, Sulfamoyl

oder

einen gegebenenfalls mit bis zwei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituierten Phenyl-, Phenoxy-, Phenoxycarbonyl-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Phenoxysulfonyl-, Phenylsulfonyloxy-, Phenylsulfonylamino-, Benzoylrest,

wobei R ⁶

Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Azido, (C _r C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, (C _r C ₄ )-A!koxy, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C C ₄ )-Alkylsulfinyl, (C ₁ -C )-Alkylsulfonyl sein kann,

X Sauerstoff, Schwefel oder substituierten Stickstoff N-R ² , N-O-R ² , worin R ² die unten gegebenen Bedeutungen haben kann,

und R ² Wasserstoff,

(C- _| -C ₈ )-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C-,-C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₈ )-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C ₁ -C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

und

R ³

(C^C^J-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, (C^CgJ-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C , _] -C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )- Alkylsulfonyl, (C ₁ -C ₄ )-Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₈ )-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )- Alkylsulfonyl, (C ₁ -C )-Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C,-C ₄ )- Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )- Alkylsulfonyl, (C -C ₄ )-Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C-,-C ₄ )- Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkytthio, (C _r C ₄ )- Alkylsulfonyl, (C^C^^J-Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu 2 voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Aryl-(C ₁ -C ₂ )-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C ₂ -C )-alkyl bedeuten, wobei R ⁶ wie oben definiert ist,

und R ⁴ Sauerstoff,

und m gleich 0 oder 1 ,

und R ⁵

(C ₁ -C ₁₀ )-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, <C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₁₀ )-AIkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )- Alkylthio, (C _r C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₈ )-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C,-C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₈ )-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Acγloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )-

Alkylthio, (C ₁ -C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₈ )-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C C )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylamino, (C _r C ₄ )-Dialkylamino, (C _r C ₄ )- Alkylthio, (C ₁ -C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₈ )-(Cycloalkyl)-((C ₁ -C ₃ )-alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _j -C^-Alkylamino, (C ₁ -C ₄ )-Dialkylamino, (C- _| -C )-Alkylthio, (C ₁ -C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₈ )-(Cycloalkenyl)-((C _r C ₃ )-alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkylamino, (C,-C ₄ )- Dialkylamino, (C ₁ -C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu zwei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Aryl-(C _r C ₄ )-alkyl, Aryl-(C ₂ -C ₄ )-alkenyl, Aryl-(C _r C ₄ )-alkinyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu drei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Heteroaryl, Heteroaryl-(C ₁ -C ₄ )-alkyl,

deren optische Isomere, Diastereomere in reiner Form oder in Form ihrer Mischungen und deren Additionsalze und Prodrugs,

In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I und la bedeuten:

IV) n null, eins, zwei, die einzelnen Substituenten R1 unabhängig voneinander

Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C _r Cg)-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-

Cycloalkyl, (C _r C ₆ )-Alkoxy, (C ₁ -C ₆ )-Alkoxy((C ₁ -C ₆ )-alkoxy), (C _r C ₆ )-Alkylthio,

(C _r C ₆ )-Alkylsulfinyl, (C _r C ₆ )-Acyl, (C _r C ₆ )-Acyloxy, Carboxy, (C _r C ₆ )-

Alkyloxycarbonyl,

oder

einen gegebenenfalls mit bis zwei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituierten Phenyl-, Phenoxy-, Phenoxycarbonyl-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Phenoxysulfonyl-, Phenylsulfonyloxy-, Phenylsulfonylamino-, Benzoylrest,

wobei R ⁶

Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, (C ₁ -C ₄ )-Alkyl, (C ₄ -C ₆ )-Cycloalkyl, (C _r C ₄ )-Alkoxy, (C _r C ₄ )-Alkylthio sein kann,

X Sauerstoff, Schwefel oder substituierten Stickstoff N-R ² , N-O-R ² , worin R ² die unten gegebenen Bedeutungen haben kann,

und R ² Wasserstoff,

(C _r C )-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, (C _r C ₃ )-

Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₃ )-Alkoxy, Phenylsulfonyl,

Oxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, (C _r C ₃ )- Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C ₁ -C ₃ )-Alkoxy, Phenylsulfonyl, Oxo, Carboxy, Carbamoyl;

und

R ³

(C _| -C ₈ )-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino,

(C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy, Carboxy;

(C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy, Carboxy;

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, (C _r C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )-Alkoxy, Carboxy;

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, (C ₁ -C )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy, Carboxy;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu 2 voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Aryl-(C ₁ -C ₂ )-alkyl bedeuten, wobei R ⁶ wie oben definiert ist,

und R ⁴ Sauerstoff,

und m gleich 0 oder 1 ,

und R ⁵

(C ₁ -C ₈ )-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Amino, Hydroxy, (C^C^-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )- Alkoxy, Oxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₈ )-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Hydroxy, (C^C^-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C C ₄ )- Alkoxy, Oxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₂ -C ₆ )-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Amino, Hydroxy, (C C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )- Alkoxy, Oxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Amino, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C^C^- Alkoxy, Oxo, Carboxy, Carbamoyl;

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )- Alkoxy;

(C ₃ -C ₆ )-(Cycloalkyl)-((C ₁ -C ₂ )-alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, (C-,-C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy;

(C ₃ -C ₆ )-(Cycloalkenyl)-((C ₁ -C ₂ )-alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, (C _r C )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu zwei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Aryl-(C _r C ₄ )-alkyl, Aryl-(C ₂ -C ₄ )-alkenyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu drei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Heteroaryl, Heteroaryl-(C _r C ₄ )-alkyl,

deren optische Isomere, Diastereomere in reiner Form oder in Form ihrer Mischungen und deren Additionsalze und Prodrugs.

In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I und la bedeuten:

V) n null, eins, der Substituenten R ¹

Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C ₅ -C ₆ )-Cycloalkyl, (C ₁ -C ₄ )-

Alkoxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy((C ₁ -C ₄ )-alkoxy), (C _r C ₄ )-Alkylthio, (C _r C ₄ )-Acyl,

oder

einen gegebenenfalls mit einem Rest R ⁶ substituierten Phenyl-, Phenoxy-, Benzoylrest,

wobei R ⁶

Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C _r C ₄ )-Alkyl, (C _r C ₄ )- Alkoxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkylthio, sein kann,

X Sauerstoff oder Schwefel,

und R ² Wasserstoff,

und

R ³ (C _r C ₆ )-Alkyl;

(C ₂ -C ₆ )-Alkenyl;

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl;

oder unsubstituiertes oder mit bis zu 2 voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Phenyl, Benzyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist,

und R ⁴ Sauerstoff,

und m gleich 1 ,

und R ⁵

(C _r C ₆ )-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Amino, Hydroxy, (C _r C ₄ )-Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, (C _r C ₄ )- Alkoxy;

(C ₂ -C ₆ )-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, (C C ₄ )-Acyloxy, Carboxy;

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl;

(C ₃ -C ₆ )-Cycloalkenyl;

(C ₃ -Cg)-(Cycloalkyl)-((C _r C ₂ )-alkyl);

oder unsubstituiertes oder mit bis zu zwei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Aryl-(C _r C ₄ )-alkyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist;

deren optische Isomere, Diastereomere in reiner Form oder in Form ihrer Mischungen und deren Additionsalze und Prodrugs.

VI) Ganz besonders bevorzugt sind die in der nachfolgenden Tabelle T.1 aufgeführten, beispielhaft genannten Verbindungen:

Tabelle T1 : Beispiele ganz besonders bevorzugter Verbindungen

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Substituenten unabängig voneinander die folgende Bedeutung besitzt:

n gleich null oder eins;

der Substituent R ¹

Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Acetyl, Propionyl,

oder

einen gegebenenfalls mit einem Rest R ⁶ substituierten Phenyl, Phenoxy oder Benzoylrest,

wobei R ⁶

Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Propyl,

Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methylthio oder Ethylthio sein kann;

X Sauerstoff oder Schwefel;

R ² Wasserstoff;

R ³ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl,

Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl,

Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl;

R ³ unsubstituiertes oder mit bis zu zwei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Phenyl oder Benzyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist;

R ⁴ gleich Sauerstoff oder Schwefel;

m gleich null oder eins;

und

R ⁵ gleich Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl,

Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl,

Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,

Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl,

oder R ⁵ gleich unsubstituiertes oder mit bis zu zwei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenylethyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist.

Erfindungsgegenstand ist weiterhin die Verwendung von Verbindungen der

Formeln r und T a zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder

Prophylaxe von retroviralen Erkrankungen wie zum Beispiel AIDS,

sowie deren tautomere Formen, der allgemeinen Formel l ' a,

worin bedeuten n null, eins, zwei, drei, oder vier, die einzelnen Substituenten R ¹ unabhängig voneinander

Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Alkyl,

Cycloalkyl, Alkoxy, Alkoxy(alkoxy), Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Nitro,

Amino, Azido, Alkylamino, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, 1 -Pyrrolidinyl,

Acyl, Acyloxy, Acylamino, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl,

Hydroxysulfonyl, Sulfamoyl

oder

einen gegebenenfalls mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituierten Phenyl-, Phenoxy-, Phenoxycarbonyl-, Phenylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Phenoxysulfonyl-, Phenylsulfonyloxy-, Anilinosulfonyl-, Phenylsulfonylamino-, Benzoyl-, Heteroaroyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylmethylrest,

wobei R ⁶

Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Azido, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyloxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy oder Heteroaryl sein kann,

X Sauerstoff, Schwefel, Selen oder substituierten Stickstoff N-R ² , N-O-R ² , worin R ² die unten gegebenen Bedeutungen haben kann,

und R ² Wasserstoff,

Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(Cycloalkyl)-(alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(Cycloalkenyl)-(alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(Cycloalkyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(Cycloalkenyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(CycloalkyO-(alkyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

(CycloalkenyD-(alkyl)carbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor oder Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio;

Alkenyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkinyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkylthiocarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkenylthiocarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkylamino- und Dialkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkenylamino- und Dialkenylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Oxo, Phenyl;

Alkenylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Phenyl;

oder mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Arylcarbonyl, Aryl(thiocarbonyl), (Arylthio)carbonyl, (Arylthio)thiocarbonyl, Aryloxycarbonyl, (Arylamino)thiocarbonyl, Arylsulfonyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylalkylcarbonyl, Arylalkenylcarbonyl, Arylalkoxycarbonyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist;

oder mit bis zu drei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylalkylcarbonyl oder Heteroarylalkenylcarbonyl,

und

R ³ Wasserstoff, Cyano,

Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

Alkyloxy, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert ist Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl;

oder mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl bedeuten, wobei R ⁶ wie oben definiert ist,

und R ⁴ Sauerstoff, Schwefel, NOR ² , NOH, wobei R ² wie oben angegeben definiert ist,

oder R ⁴ einen über eine Doppelbindung gebundenden Alkylrest , der gegebenenfalls substituiert ist mit Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Mercapto, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Carboxy, Carbamoyl

oder R ⁴ zwei an dem verknüpfenden C-Atom sitzende Wasserstoffatome, wobei für diesen Fall R ⁵ zusätzlich zu den unten angegebenen Definitionen für R ⁵ dieser Rest auch Alkylcarbonyl bedeuten kann,

und worin bedeuten m gleich 0 der 1 ,

und R ⁵

Wasserstoff,

Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(Cycloalkyl)-(alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

(Cycloalkenyl)-(alkyl), gegebenenfalls substituiert mit Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyano, Amino, Mercapto, Hydroxy, Acyloxy, Benzoyloxy, Benzyloxy, Phenoxy, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Oxo, Thioxo, Carboxy, Carbamoyl;

oder mit bis zu fünf voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, wobei R ⁶ wie oben definiert ist;

oder mit bis zu drei voneinander unabhängigen Resten R ⁶ substituiertes Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl,

deren optische Isomere, Diastereomere in reiner Form oder in Form ihrer Mischungen und deren Additionsalze und Prodrugs,

bevorzugt sind die unter I) bis VI) genannten Verbindungen.

Die in den vorangegangenen Definitionen genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Sofern nicht anders definiert, enthalten sie vorzugsweise 1 -8, besonders bevorzugt 1 -6, insbesondere 1 -4 C-Atome. Beispiele sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 1 -Methylethyl-, Butyl-, 1 -Methylpropyl-, 2-Methylpropyl-, 1 , 1 -Dimethylethγlgruppe und ähnliche.

Die Alkylreste von Dialkylaminogruppen können gleich oder verschieden sein und sind insbesondere wie oben angegeben definiert. Die Angabe zur Anzahl der Kohlenstoffatome in den Dialkylverbindungen bezieht sich immer nur auf einen der Alkylreste.

Die in den vorangegangenen Definitionen genannten Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten 1 bis 3 Doppelbindungen. Sofern nicht anders definiert, enthalten diese Gruppen vorzugsweise 2-8, insbesondere

2-6 C-Atome. Beispiele sind die 2-Propenyl-, 1 -Methylethenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2,3-Dimethyl-2-butenγl-, 3,3-Dichtor-2-propenyl- und Pentadienylgruppe und ähnliche.

Die in den vorangegangenen Definitionen genannten Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten 1 bis 3 Dreifachbindungen. Sofern nicht anders definiert, enthalten sie vorzugsweise 2-8, besonders bevorzugt 3-6 C-Atome. Beispiele sind die 2-Propinyl- und 3-Butinylgruppe und ähnliche.

Die in den vorangegangenen Definitionen genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenγlgruppen enthalten, sofern nicht anders definiert, vorzugsweise 3-8, besonders bevorzugt 4-6 C-Atome. Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutγl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexenylgruppe.

Die in den vorangegangenen Definitionen genannten Acylgruppen können aliphatisch, cycloaliphatisch oder aromatisch sein. Sofern nicht anders definiert, enthalten sie vorzugsweise 1-8, besonders bevorzugt 2-7 C-Atome. Beispielhafte Acylgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Trifluoracetyl-, Hydroxyacetyl-, Glycyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Cyclohexanoyl- oder Benzoylgruppe.

Für die in den vorangegangenen Definitionen genannten Arylgruppen sind vorzugsweise aromatische Gruppen mit 6-14 C-Atomen geeignet, insbesondere mit 6-10 C-Atomen wie zum Beispiel Phenyl und Naphthyl.

In den obengenannten heterocγclischen Ringen bzw. Heteroarylgruppen kommen als Heteroatome insbesondere zum Beispiel O, S, N in Betracht, wobei im Falle eines an dieser Stelle gesättigten N-haltigen Ringes N-Z vorliegt, worin Z, H oder R ² mit den jeweiligen oben beschriebenen Definitionen bedeutet.

Soweit nicht anders definiert, haben die heterocyclischen Ringe vorzugsweise 1 -15 C-Atome und 1 -6 Heteroatome, insbesondere 3- 1 1 C-Atome und 1 -4 Heteroatome.

Für die in den vorangegangenen Definitionen genannten heterocyclischen Ringe bzw. Heteroarylgruppen kommen beispielsweise Thiophen, Furan, Pyridin, Pyrimidin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol oder Isothiazol in Frage.

In gleicher Weise gelten diese Definitionen für Heteroaryl in dem Heteroarylmethylrest. Die in den vorausgegangenen Definitionen aufgeführten Aralkylgruppen sind beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl oder Styryl.

Die obengenannten Substituenten R1 bis R6 sind vorzugsweise 3-fach, besonders bevorzugt 2-fach, insbesondere einfach mit den jeweils angegebenen Substituenten substituiert.

Für die jeweiligen zusammengesetzten Substituentendefinitionen (wie z. B. Arylalkoxycarbonyl) sind die zuvor als bevorzugt beschriebenen Bereiche für die einzelnen Substituenten ebenfalls bevorzugt.

In Abhängigkeit von den verschiedenen Substituenten können Verbindungen der Formeln I und la mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Gegenstand der Erfindung sind deshalb sowohl die reinen Stereoisomeren als auch Mischungen derselben, wie z. B. das zugehörige Racemat.

Die reinen Stereoisomeren der Verbindungen der Formeln I und la lassen sich durch bekannte Methoden oder in Analogie zu bekannten Methoden direkt herstellen oder nachträglich trennen.

Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I und la wie oben unter I) bis VI) erläutert, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder la, worin X und R4 Sauerstoff, m gleich 0 oder 1 , mit den übrigen Resten wie oben unter I) bis VI) definiert, eine Verbindung der Formel II, wobei A eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogenatom darstellt, umsetzt mit einer Verbindung der Formel III, wobei M Wasserstoff,ein Metallatom oder ein Metallatomäquivalent, vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetall darstellt, ^R <°>m ^M

Hl,

oder daß man

B) Verbindungen der Formel I mit X gleich Sauerstoff, und R ¹ bis R ⁵ wie oben definiert, umsetzt mit einem Schwelfelungsreagenz zu Verbindungen der Formel I mit X gleich Schwefel und R ¹ bis R ⁵ wie oben definiert, oder daß man

oder daß man

C) eine Verbindung der Formel I, mit R ¹ - R ⁵ wie unter I) bis VI) definiert und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, umsetzt mit einer Verbindung der Formel IV oder IVa

R ² -NH ₂ oder R ² -O-NH ₂

(IV) (IVa)

zu Derivaten der Formel I mit R ¹ - R ⁵ wie unter I) bis VI) definiert und X gleich

N-R ² oder

N-O-R ²

oder daß man

D) eine Verbindung der Formel II mit A gleich Chlor und R ¹ bis R ⁵ wie oben definiert umsetzt mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel I mit R ¹ bis R ³ wie oben definiert, wobei R ⁴ gemeinsam mit dem verknüpfenden C- Atom eine CH ₂ -Gruppe bildet und (O) _m - R ⁵ gleich Hydroxy ist,

oder daß man

E) eine Verbindung der Formel I oder la mit R ² gleich Wasserstoff und R ¹ , R ³ , R ⁴ und R ⁵ wie unter I bis VI definiert, umsetzt mit einer Verbindung der Formel V

R(2)-B (V),

wobei B eine Abgangsgruppe ist, zu Derivaten der Formel I, bei denen für R2 die in I) bis VI) für die Verbindungen der Formel I und la beschriebenen Definitionen mit Ausnahme von R2 gleich Wasserstoff gelten, umsetzt und wobei Gruppen gegebenenfalls nach Verfahren des Standes der Technik in unter I - VI genannte funktionelle Gruppen umgewandelt werden können.

Die obengenannte Methode A verläuft vorzugsweise unter folgenden Bedingungen ab:

Die Reaktion verläuft vorzugsweise mit einem 0,2 bis l Ofachen Überschuß der Reaktionskomponente III. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, bei -78 °C bis 150°C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und möglichst unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Als Lösungsmittel geeignet sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Glycoldimethylether oder Gemische dieser Lösungsmittel, und weiterhin für Verbindungen mit m = 1 der zur Verbindung der Formel III korrespondierende Alkohol (M gleich Wasserstoff).

Die obengenannte Methode B verläuft vorzugsweise unter folgenden Bedingungen ab:

Für die Umsetzung wie zuvor unter B) beschrieben wird vorzugsweise als Schwefelungsreagenz

2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1 ,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4- disulfid (Lawesson ' s Reagenz), Bis(tricγclohexylzinn)sulfid,

Bis(tri-n-butylzinn)sulfid, Bis(triphenylzinn)sulfid, Bis(trimethylsilyl)sulfid oder Phosphorpentasulfid verwendet. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, bei Raumtemperatur oder höher, bevorzugt bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und möglichst unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Geeignet sind z. B. Schwefelkohlenstoff, Toluol, Xylol, Pyridin oder 1 ,2-Dichlorethan. Bei Verwendung der erwähnten Zinn- oder Silylsulfide ist es angebracht, die Schwefelungsreaktion in Gegenwart einer Lewissäure wie Bortrichlorid durchzuführen.

In Gegenwart anderer Carbonylgruppen, sind diese gegebenenfalls vor der Schwefelungsreaktion nach bekannten Methoden durch eine geeignete Schutzgruppe, z. B. durch Acetalisierung, zu schützen.

Die obengenannte Methode C verläuft vorzugsweise unter folgenden Bedingungen ab:

Die Reaktion erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, wobei I wie unter C) definiert ist, mit einem oder mehreren Moläquivalenten einer Verbindung der Formel IV, vorzugsweise 1 ,5 bis 4 Moläquivalenten. Gegebenenfalls können auch Salze der Verbindungen der Formel IV, vorzugsweise Salze von Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure verwendet werden.

Die Reaktion kann ohne weitere Komponenten oder unter Säure- oder Basenzusatz durchgeführt werden. Insbesondere kann bei Einsatz eines Salzes einer Verbindung der Formel IV ein Äquivalent einer Base zur Freisetzung des freien Amins bzw. Hydroxylamins verwendet werden.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol, niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Methylglycol oder 1-Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Glycoldimethylether, basische Lösungsmittel wie Pyridin oder N-Methylimidazol oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 200°C liegen, vorzugsweise zwischen 20°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches

Die oben genannte Methode D läuft vorzugsweise unter folgenden Bedingungen ab.

Die Reaktion erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer stöchiometrischen Menge oder einem Überschuß eines Reduktionsmittels. Als Reduktionsmittel können insbesondere komplexe Metallhydride wie z.B. NaBH ₄ , LiBH ₄ oder LiAIH ₄ verwendet werden.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignet sind z.B. je nach verwendeten Reduktionsmitteln aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol, niedere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Glycoldimethylether, oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0°C und 200°C liegen, vorzugsweise zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendten Lösungsmittels.

Die obengenannte Methode E verläuft vorzugsweise unter folgenden Bedingungen ab:

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol, Wasser, niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Methylglycol oder 1 -Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Glycoldimethylether.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 200°C liegen, vorzugsweise zwischen 20 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches.

Die obengenannte Methode F verläuft vorzugsweise unter folgenden Bedingungen ab:

Der Substituent B in der Formel V ist eine geeignete Abgangsgruppe, wie z. B. Chlor, Brom oder Jod, ein geeignetes Radikal der Schwefelsäure, ein aliphatischer oder aromatischer Sulfonsäureester oder ggf. halogeniertes Acyloxy.

Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base zum Auffangen der bei der Reaktion freiwerdenden Säure durchgeführt.

Als Lösungsmittel können verwendet werden aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol, niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Methylglycol oder 1 -Butanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Glycoldimethylether, dipolar aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethyformamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Geeignete Basen sind z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Caiciumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Kaliumhydroxid oder

Bariumhydroxid, Alkoholate wie Natriumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, lithiumorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, Alkali- oder Erdalkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Calciumhydrid, Alkalimetallfluoride wie Kaliumfiuorid oder eine organische Base wie Triethylamin oder Pyridin.

Auch Zweiphasensysteme mit wäßrigen Lösungen von Basen in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie z. B. Benzyltriethylammoniumchlorid, sind möglich.

In manchen Fällen ist der Zusatz eines Jodsalzes, z. B. Lithiumjodid, angebracht.

Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen zwischen - 10 und 160 °C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder der Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können enteral (oral), parenteral (intravenös), rektal, subcutan, intramuskulär oder lokal (topisch) angewendet werden.

Sie können in Form von Lösungen, Pulvern (Tabletten, Kapseln einschließlich Microkapseln), Salben (Cremes oder Gele) oder Suppositorien verabreicht werden. Als Hilfsstoffe für derartige Formulierungen kommen die pharmazeutisch üblichen flüssigen oder festen Füllstoffe und Streckmittel, Lösemittel, Emulgatoren, Gleitstoffe, Geschmackskorrigentien, Farbstoffe und/oder Puffersubstanzen in Frage.

Als zweckmäßige Dosierung werden 0.1 - 10, vorzugsweise 0.2 - 8 mg/kg Körpergewicht ein- oder mehrmals täglich verabreicht. Die verwendeten

Dosierungseinheiten richten sich zweckmäßigerweise nach der jeweiligen Pharmakokinetik der verwendeten Substanz bzw. der verwendeten galenischen Zubereitung.

Die verwendete Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt z. B. 1 - 1500 mg, vorzugsweise 50 - 500 mg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, wie z. B. Nucleosidanaloga, Proteaseinhibitoren oder Adsorptionsinhibitoren und Immunstimutantien, Interferonen, Interleukinen und koloniestimulierenden Faktoren (z. B. GM-CSF, G-CSF, M-CSF) verabreicht werden.

Wirksamkeitstests

Prüfung von Präparaten gegen HIV in der Zellkultur

Methodenbeschreibung

Medium:

RPMI pH 6.8

Komplettes Medium enthält zusätzlich 20 % foetales Kälberserum und 40 lU/ml rekombinantes Interleukin 2.

Zellen:

Aus frischem Spenderblut mittels Ficol ^R -Gradienten-Zentrifugation isolierte Lymphozyten werden unter Zusatz von 2 g/ml Phytohämagglutinin (Wellcome) in komplettem Medium 36 h bei 37°C unter 5 % CO2 kultiviert. Die Zellen werden nach Zusatz von 10 % DMSO bei einer Zelldichte von 5 x 10 ⁶ eingefroren und in flüssigem Stickstoff gelagert. Für den Versuch werden die

Zellen aufgetaut, im RPMI-Medium gewaschen und im kompletten Medium 3 - 4 Tage kultiviert.

Ansatz:

Die Prüfpräparate wurden in einer Konzentration von 16.7 mg/ml in DMSO gelöst und in komplettem Medium auf 1 mg/ml verdünnt.

In 24er Multiwell-Schalen wurden 0.4 ml Medium vorgelegt. Nach Zugabe von

0.1 ml des gelösten Präparates in die obere Reihe der Schale wurde durch

Übertragung von jeweils 0.1 ml eine geometrische Verdünnungsreihe erzeugt.

Präparatfreie Kontrollen enthielten stets 0.4 ml komplettes Medium mit 0.5%

DMSO.

Lymphozytenkulturen mit einer Zellzahl von 5 x 10 ⁵ Zellen/ml wurden durch

Zugabe 1/50 Volumen Überstand aus HlV-infizierten Lymphozytenkulturen infiziert. Der Titer dieser Kulturüberstände wurde durch Endpunktverdünnung mit 1 - 5 x 10 ⁶ infektiöse Einheiten/ml bestimmt. Nach 30 min Inkubation bei

37 °C wurden die infizierten Lymphozyten abzentrifugiert und im gleichen

Volumen Medium wieder aufgenommen. Von dieser Zellsuspension wurden jeweils 0.6 ml in alle Vertiefungen der Testplatte gegeben. Die Ansätze wurden

3 Tage bei 37 °C inkubiert.

Auswertung:

Die infizierten Zellkulturen wurden unter dem Mikroskop auf Anwesenheit von Riesenzellen untersucht, die eine aktive Virusvermehrung in der Kultur anzeigen. Die geringste Präparatekonzentration, bei der keine Riesenzellen auftraten, wurde als Hemmkonzentration gegen HIV bestimmt. Zur Kontrolle wurden die Überstände aus den Kulturplatten mit Hilfe eines HIV-Antigentests entsprechend den Angaben des Herstellers (Organon) auf Anwesenheit von HIV-Antigen bestimmt.

Ergebnisse:

Die Ergebnisse dieses Tests zeigt Tabelle 1

Tabelle 1

Untersuchung der Substanzen auf Hemmung der HIV-"Reverse Transkriptase" Die Aktivität der Reversen Transkriptase (RT) wurde mit Hilfe eines "Scintillation Proximity Assay" (SPA) bestimmt.

Das Reagenzkit für den RT-SPA wurde von Amersham/Buchler (Braunschweig) bezogen. Das Enzym RT (aus HIV in E. coli cloniert) stammte von der Firma HT-Biotechnology LTD, Cambridge, UK.

Ansatz:

Der Test wurde nach dem Methoden-Manual des Herstellers Amersham durchgeführt - mit folgenden Modifikationen:

dem "Assay"-Puffer wurde Rinderserumalbumin zu der Endkonzentration

0.5 mg/ml zugesetzt. der Test wurde in Eppendorf-Reaktionsgefäßen mit 100 ml

Ansatzvolumen durchgeführt. das RT-Konzentrat des Herstellers (5000 U/ml) wurde in Tris-HCI Puffer

20 mM; pH 7.2; 30 % Glycerin auf eine Aktivität von 15 U/ml verdünnt. die Inkubationszeit für die Ansätze betrug 60 min (37 °C). nach Abstoppen der Reaktion und "Entwicklung" mit der

Perlen-Suspension wurden 130 ml Ansatz in 4.5 ml Tris-HCI Puffer, 10 mM; pH 7.4; 0.15 M NaCI transferiert und die Tritium-Aktivität in einem ß-Counter gemessen.

Substanzprüfung:

Für eine Vorprüfung der Inhibitoraktivität wurden die Substanzen in DMSO gelöst (Stammlösung c = 1 mg/ml) und in Verdünnung in DMSO 10 ^"1 , 10 ^"2 , 10 ^"3 usw. getestet.

Zur Bestimmung von IC ₅₀ -Werten wurden die Inhibitor-Stammlösungen in Tris-HCI Puffer, 50 mM, pH 8 weiterverdünnt und in geeigneten Konzentrationen getestet.

Aus der graphischen Darstellung RT-Aktivität versus Log C _tnn wurde die einer 50 %igen Enzymhemmung zugehörige Konzentration ermittelt.

Die Ergebnisse der Untersuchung zeigt Tabelle 2.

Tabelle 2

Durch die nachfolgenden Beispiele sowie durch den Inhalt der Patentansprüche wird die vorliegende Erfindung näher erläutert.

Herstellung der Ausgangsmaterialien

Beispiel I

Synthese von 5-Chlor-1 -propionyl-isatin

18,2 g (0,1 mol) 5-Chlorisatin (Fa. Lancaster) werden in 10 ml Propionsäureanhydrid suspendiert und unter Rühren 2,5 Stunden unter

Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird von der Reaktionsmischung das überschüssige Propionsäureanhydrid unter reduziertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand nach Abkühlung auf Zimmertemperatur mit 200 ml Diethylether versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Man erhält 14,9 g 5-Chlor-1 -propionyl-isatin; rote Kristalle vom Schmelzpunkt 160 -162°C (Ausbeute: 63 % der Theorie)

Beispiel II

Synthese von 5-Chlor-3-(1-carboxy-prop-1 -ylen)-indolin-2-on

Zu einer Lösung von 2, 1 g (90 mmol) Natrium in 70 ml absolutem Ethanol werden bei Zimmertemperatur 5g (30 mmol) 5-Chlor-indolin-2-on, gelöst in 40 ml abs. Ethanol, gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit 3,06 g (30 mmol) 2-Oxobuttersäure in 40 ml abs. Ethanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus und wird von der Reaktionslösung abfiltriert, anschließend in 50 ml Wasser suspendiert, mit 2n wäßriger HCI acidifiziert und von der Lösung abgetrennt.

Man erhält 3,6 g gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 224 - 226°C, Ausbeute 48 % der Theorie

Beispiel III

Herstellung vom 5-Methoxyisatin

Stufe 1 : Synthese von p-Methoxy-isonitrosoacetanilid

90 g Chloralhydrat werden in 1200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren mit 1300 g Natriumsulfatdecahydrat versetzt. Diese Reaktionsmischung wird nacheinander mit 61 ,5 g p-Methoxyanilin (0,5 mol), 300 ml Wasser, 44 ml (0,52 mol) konz. Salzsäure und mit 1 10 g ( 1 ,58 mol) Hydroxyaminhydrochlorid, gelöst in 500 ml Wasser, versetzt. Die Reaktionslösung wird 5 min. unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abgekühlen, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Das ausgefallene Acetanilid wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Man erhält 84,2 g hellbraune Kristalle vom Schmelzpunkt 182 °C, Ausbeute: 87 % der Theorie.

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 3,75 (s, 3H), 6,89 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 10, 1 (br s, 1 H), 12,05 (s, 1 H)

MS: (M + H) ⁺ = 195

Stufe 2: Synthese des Endproduktes

69 g der in Stufe 1 hergestellten Verbindung werden in 550 ml 90 % wäßriger

Schwefelsäure gelöst, wobei die Temperatur der Lösung von Zimmertemperatur auf 55 °C steigt. Es wird anschließend 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und die Lösung dann auf 5 I Eiswasser gegeben. Der ausgefallene

Reaktionsprodukt wird abfiltriert, gewaschen und im Ölpumpen-Vakuum getrocknet.

Man erhält 40 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1 90°C, Ausbeute 64 % der Theorie.

^-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 3,76 (s, 3 H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 10,82 (s, 1 N-H)

MS: (M + H) ⁺ = 178

Herstellung der Endprodukte

Beispiel 1

Herstellung von 6-Chlor-3-methyl-chinolin-2(1 H)-on-4-carbonsäure (VI.13 in

Tabelle 4)

10,9 g (45,9 mmol) der in Beispiel I hergestellten Verbindung werden in 150 ml Wasser suspendiert und unter Rühren mit 2, 1 Äquivalenten NaOH (3,9 g) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die noch heiße Lösung mit 1 g Aktivkohle versetzt und über Celite (Fa. Aldrich) filtriert.. Das auf diese Weise erhaltene Filtrat wird unter Eiskühlung mittels konz. Salzsäure angesäuert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhält man das Reaktionsprodukt als lachsfarbener Feststoff .

Man erhält: 8, 1 g 6-Chlor-3-methγl-chinolin-2(1 H)-on-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt > 300°C; Ausbeute: 74 % der Theorie

^-NMR (200 MHz, dg-DMSO): δ = 2,09 (s, 3 H), 7,3 - 7,7 (3 m, 3 H), 1 1 , 1 5 (br s, 1 N-H), 1 2, 1 5 (br s, 1 N-H), 13,4 - 14,6 (br s, 1 COOH)

MS: (M + H) ⁺ = 238

Beispiel 2

Herstellung von 6-Chlor-3-methyl-chinolin-2( 1 H)-on-4-carbonsäurechlorid

6,5 g (0,027 mol) der in Beispiel 1 hergestellten Carbonsäure werden in 80 ml Thionylchlorid gelöst und zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt unter der verbleibende Rückstand mit Diethylether verrührt. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und der erhaltene Feststoff im Vakuum getrocknet.

Man erhält 5,6 g rötlich gefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 179°C (81 % der Theorie)

Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsprodukt wird ohne weitere Reinigung für weitere Reaktionen verwendet (siehe Beispiel 3).

Beispiel 3

Herstellung von 6-Chlor-4-hydroxymethyl-3-methyl-chinolin-2(1 H)-on

1 ,28 g (5 mmol) des in Beispiel 2 hergestellten Säurechlorids werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und unter Rühren mit 0,38 g (10 mmol) Natriumborhydrid und 0,5 ml Wasser versetzt. Anschließend wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 20 % wäßriger Zitronensäurelösung angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Man erhält 0,720 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 330°C (Produkt schmilzt unter Zersetzung); Ausbeute 64 %.

1H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 2, 18 ( s, 3 H), 4,71 ( d, J = 9 Hz, 2 ), 5,32 ( t, J = 9 Hz, 1 OH), 7,28 ( d, J = 8 Hz), 7,50 (dd, J = 2 Hz), 7,89 (d, 1 H), 1 1 ,85 (br s, 1 N-H)

MS: (M + H) ⁺ = 224

Beispiel 4

Herstellung von 4-Acetoxymethyl-6-chlor-3-methyl-chinolin-2(1 H)-on und 4-

Acetoxymethyl- 1 -acetyl-6-chlor-3-methyl-chinolin-2( 1 H)-on

700 mg (3, 13 mmol der nach Beispiel 3 hergestellten Hydroxymethyl- Verbindung werden in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst und mit 3 g Natriumacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Methylenchlorid/Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mittels Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt besteht aus 2 Reaktionsprodukten, welche mittels Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: n- Heptan/Essigsäureethylester = 2/1 ) isoliert werden.

Nach chromatographischer Reinigung und Entfernen des verwendeten Elutionsmittels am Rotationsverdampfer erhält man beide Reaktionsprodukte nach Verrühren der jeweiligen Fraktionen mit Diethylether in kristalliner Form. Bei den beiden Verbindungen handelt es sich um 4-Acetoxymethyl-6-chlor-3- methyl-chinolin-2(1 H)-on und 4-Acetoxymethyl-1 -acetyl-6-chlor-3-methyl- chinolin-2(1 H)-on handelt.

4-Acetoxymethyl-6-chlor-3-methyl-chinolin-2(1 H)-on

Ausbeute: 480 mg, farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 220 °C; R _F (n-

Heptan/Essigsäureethylester = 2: 1 ) = 0,08

^-N R (200 MHz, d ₆ -DMSO): = 2,06 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 5,39 (ps s, 2 H), 7,32 (s, J = 8 Hz, 1 H), 7,51 <dd, J = 2 Hz, 1 H), 7,81 (d, 1 H)

MS: (M + H) ⁺ = 266

4-Acetoxymethyl-1 -acetyl-6-chlor-3-methyl-chinolin-2( 1 H)-on Ausbeute: 270 mg, farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1 16 °C; R _F (n- Heptan/Essigsäureethylester = 2: 1 ) = 0,23

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 2,04 (s, 3 H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3 H), 5,59 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 9 und 2 Hz, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H)

MS: (M + H) ⁺ = 308

Beispiel 5

Synthese von 4-Acetoxymethyl-6-chlor-3-methyi-chinolin-2( 1 H)-thion

266 mg (1 mmol) 4-Acetoxymethyl-6-chlor-3-methyl-chinolin-2( 1 H)-on (siehe Beispiel 4) werden in 40 ml absolutem Toluol suspendiert und mit 222 mg (0,55 mmol) Lawesson ^' s Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1 ,3-dithia-2,4- diphosphetan-2,4-disulfid) versetzt und 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt und das Rohprodukt mittels Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: n-Heptan/Essigsäureethylester = 4/1 ) gereinigt. Man erhält ein gelbes Öl, das nach Zugabe von n-Pentan in kristalliner Form anfällt.

Ausbeute: 90 mg, gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 235 °C, R _F (n- Heptan/Essigsäureethylester = 2: 1 ) = 0,46

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 2,03 (s, 3H), 3,29 (s, 3 H), 5,45 (ps s, 2 H), 7,60 - 7,75 (m, 2 H), 7,97 (ps s, 1 H), 13,95 (br s, 1 N-H)

MS: (M + H) ⁺ = 282

Beispiel 6

Herstellung von 3-Phenyl-chinolin-2(1 H)-on-4-carbonsäure (VI.1 in Tabelle 4)

25 g Isatin (0, 17 mol) werden mit 50,9 g (0,374 mol) Phenylessigsäure und 2,5 g wasserfreiem Natriumacetat unter Rühren 30 min. auf 220°C erhitzt. Nach Zusatz von 150 ml Eisessig bei dieser Temperatur, läßt man Abkühlen und versetzt das Reaktionsgemisch mit Eiswasser. Ausgefallenes Reaktionsprodukt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Eisessig unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.

Man erhält: 21 ,3g Phenyl-chinolin-2(1 H)-on-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 288 °C in Form hellbeiger Kristalle; Ausbeute: 74 % der Theorie

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 7,20 - 7,65 (m, 9 H), 12,16 (br s, 1 N-H), 13,8 - 14,0 (br s, 1 -COOH)

MS: (M + H) ⁺ = 266

Beispiel 7

Herstellung von 3-Phenyl-chinolin-2(1 H)-on-4-carbonsäure-isopropylester

1 ,42 g (5 mmol) der aus Verbindung 6 mittels des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellten Säurechlorids löst man in 25 ml absolutem Isopropanol, welches vorher mit 0,290 g (12,5 mmol) Natrium-Metall versetzt worden war. Anschließend erhitzt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer eingeengt, der verbleibende Rückstand mit Wasser verrührt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Zur weiteren Reinigung des Reaktionsproduktes wird aus Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.

Man erhält 0,8 g leicht rosa-farbene Kristalle vom Schmelzpunkt 21 1 - 212°C; R _F -Wert = 0,57 (Laufmittel: Essigsäureethylester/n-Heptan = 2/1 ); Ausbeute 52 % der Theorie

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 0,98 (d, J = 7 Hz, 6 H), 4,97 (hept, 1 H), 7,20 - 7,65 (m, 9 H), 12,22 (br s, 1 N-H)

MS: (M + H) ⁺ = 308

Beispiel 8

Herstellung von 3-Phenyl-chinolin-2( 1 H)-thion-4-carbonsäure-isopropylester

307 mg (1 mmol) 3-Phenyl-chinolin-2(1 H)-on-4-carbonsäure-isopropylsäureester (Beispiel 7) werden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren mit Lawesson ^' s Reagenz umgesetzt und wie oben angegeben mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (mobile Phase: n- Heptan/Essigsäureethylester = 4/1 ).

Man erhält 0,29 g gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 235 °C; Ausbeute 90 % der Theorie.

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 0,95 (d, J = 7 Hz, 6 H), 4,91 (hept, 1 H), 7, 18 - 7,24 (m, 2H), 7,35 - 7,55 (m, 5 H), 7,64 - 7,80 (m, 2 H), 14,02 ( br s, 1 N-H)

MS: (M + H) ⁺ = 324

Beispiel 9

Herstellung von 6-Chlor-3-ethyl-chinolin-2(1 H)-on-4-carbonsäure (VI.14 in

Tabelle 4)

3,4 g 5-Chlor-3-(1 -carboxy-prop-1 -ylen)-indolin-2-on (Beispiel II) werden in 270 ml 2 n HCI suspendiert und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen und filtriert das auskristallisierte Reaktionsprodukt ab. Zur weiteren Reinigung der erhaltenen Carbonsäure wird diese nochmals mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Ethanol verrührt, abfiltriert und getrocknet.

Man erhält 1 ,45 g braune Kristalle vom Schmelzpunkt 21 5 - 21 7°C , Ausbeute: 42 % der Theorie.

H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 1 , 13 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2,52 (q, 2H), 7, 1 5 - 7,6 (m, 3 H), 12, 15 (br s, 1 H, N-H), 13,0 - 14,6 (br s, 1 COOH)

MS: (M + H) ⁺ = 252

Beispiel 10

Herstellung von 6-Chlor-3-ethyl-chinolin-2(1 H)-on-4-carbonsäureisopropylester

1 ,45 g (6 mmol) der aus Verbindung des Beispiels 9 mittels des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellten Säurechlorids werden in 25 ml absolutem Isopropanol, welches vorher mit 0, 173 g ( 7,5 mmol) Natrium-Metall versetzt worden war, gelöst und erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Beendigung der Reaktion wird die erhaltene Suspension unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer eingeengt, der verbleibende Rückstand mit 200 ml Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Anschließend wird das Rohprodukt mittels Natriumsulfat getrocknet und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt Das resultierende gelbe Öl wird mittels Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase: N- Heptan/Essigsäureethylester = 1 /1 ) gereinigt.

Ausbeute: 0,280 g (32 % der Theorie), farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179 - 180°C

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 1 ,09 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,38 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2,49 (q, 2 H), 5,37 (hept, 1 H), 7,34 (d, J = 2 Hz), 7,36 (d, J = 8 Hz), 7.58 <dd, 1 H), 1 2, 18 (br s, 1 H)

MS: (M + H) ⁺ = 294

Beispiel 1 1

Herstellung von 6-Chlor-3-ethyl-chinolin-2(1 H)-thion-4- carbonsäureisopropylester

150 mg (0,51 mmol) 6-Chlor-3-ethyl-chinolin-2(1 H)-on-4- carbonsäureisopropylester (Beispiel 10) werden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren mit Lawesson 's Reagenz umgesetzt (Reaktionszeit 5 Stunden bei Rückflußtemperatur) und wie oben angegeben mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (mobile Phase: n- Heptan/Essigsäureethylester = 2/1 ).

Man erhält 0,13 g gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 194 - 1 96°C; Ausbeute: 90 % der Theorie

H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 1 , 18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,40 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3,86 (q, 2 H), 5,39 ( hept, 1 H), 7,45 ( ps s, 1 H), 7,65 - 7,80 (m, 2 H), 14,05 ( bs s, 1 N-H)

MS: (M + H) ⁺ = 310

Beispiel 1 2

Herstellung von 6-Methoxy-3-phenyl-chinolin-2( 1 H)-on-4-carbonsäure (VI.21 in

Tabelle 4)

8,5 g 5-Methoxyisatin (50 mmol, Beispiel III) werden gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren mit 15 g (50 mmol) Phenylessigsäure umgesetzt. Zur Aufarbeitung wird mit 600 ml Eiswasser versetzt und die Lösung nach Alkalisierung mittels konz. NaOH mit jeweils 100 ml Dichlormethan zweimal extrahiert. Die wäßrige Phase wird anschließend mit konz. Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert.

Man erhält 10,9 g grau gefärbte Kristalle, welche bei 320 °C unter Zersetzung schmelzen; Ausbeute: 74 % der Theorie

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 3,79 (s, 3 H), 6,88 (m, 1 H), 7,20 - 7,48 (m, 7 H), 12,05 (br s, 1 H), 13,8 (br s, 1 H)

MS: (M + H) ⁺ = 296

Beispiel 1 3

Herstellung von 6-Methoxy-3-phenyl-chinolin-2(1 H)-on-4- carbonsäureisopropylester

3, 1 g (10 mmol) der aus Verbindung des Beispiels 12 mittels des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellten Säurechlorids löst man in 50 ml absolutem Isopropanol, welches man vorher mit 0,58 g ( 25 mmol) Natrium- Metall versetzt hatte, erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 50°C und rührt dann 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Reaktion wird die erhaltene Suspension unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer

eingeengt, der verbleibende Rückstand mit 100 ml 20 % wäßriger Zitronensäurelösung verrührt und das Reaktionsprodukt abgesaugt. Zur weiteren Reinigung des Rohproduktes wird aus absolutem Ethanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert.

Man erhält 2 g rötlich gefärbte Kristalle vom Schmelzpunkt 231 °C; Ausbeute 60 % der Theorie

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 1 ,02 (d,J = 7 Hz, 6 H), 3,78 (s, 3 H), 4,99 (hept, 1 H), 6,83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,22 - 7,48 (m, 7 H), 12, 1 5 (br s, 1 N-H)

MS: (M + H) ⁺ = 338

Beispiel 14

Herstellung von 6-Methoxy-3-phenyl-chinolin-2(1 H)-thion-4- carbonsäureisopropylester

1 g (3 mmol) 6-Methoxγ-3-phenγl-chinolin-2(1 H)-on-4- carbonsäureisopropylester (Beispiel 13) werden gemäß Beispiel 5 mit 1 , 1 Äquivalenten Lawesson 's Reagenz umgesetzt (Reaktionszeit 1 Stunde; Reaktionstemperatur: 100°C). Nach Einengen des Lösung wird das Reaktionsprodukt mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt (mobile Phase: n-Heptan/Essigsäureethylester = 1 /1 ).

Man erhält 840 mg gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 219°C, Ausbeute 79 % der Theorie

^- MR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 0,96 ( d, J = 7 Hz, 6 H), 3,80 (s, 3 H), 4,93 (hept, 1 H), 6,82 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,16- 7,24 (m, 2 H), 7,32 - 7,45 (m, 4 H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1 H), 14,02 (br s, 1 N-H)

MS: (M + H) ⁺ = 354

Beispiel 15

Herstellung von 6-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-4-isopropoxycarbonyl-chinolin-2( 1 H)- on-2-O-methγloxim

0,42 g(1 ,07 mol) 6-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-4-isopropoxγcarbonyl-chinolin- 2(1 H)-thion (hergestellt nach Methoden der oben beschriebenen Beispiele 6, 7 und 8, jedoch unter Verwendung von 5-Chlorisatin und p-Chlor- phenylessigsäure als Ausgangsmaterialien} werden in 10 ml abs. Ethanol gelöst und mit 0,5 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend wird am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und nach Trocknung der organischen Phase mittels Natriumsulfat am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt

(mobile Phase: Ethylacetat/n-Heptan = 1/4). Zur Feinreinigung ist eine

Φ Chromatographie an Sephadex Typ LH-20 mit Methanol als mobiler Phase geeignet.

Man erhält 80 mg gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 178 - 180°C, Ausbeute 18 % der Theorie.

¹ H-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 0,93 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,68 (s, 3 H), 4,90 (hept, 1 H), 7,1 1 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,22 - 7,34 (m, 2 H), 7,40 -7,56 (m, 4 H), 10,40 (br s, 1 N-H)

MS: (M + H} ⁺ = 405

Beispiel 16

Herstellung von 4-Benzoyl-6-chlor-3-phenyl-chinolin-2(1 H)-on

1 g (3,1 mmol) 6-Chlor-3-phenyl-chinolin-2(1 H)-on-4-carbonsäurechlorid (hergestellt in Analogie zu den in den Beispielen 6 und 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 5-Chlorisatin und Phenylessigsäure als Ausgangskomponenten) werden in 30 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf -50°C gekühlt. Anschließend werden 2,1 ml (2 Moläquivalente) einer 3 molaren etherischen Lösung zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird 30 min. bei -40°C und 2 Stunden bei 20°C gerührt.

Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf 20 %ige wässrige Zitronensäurelösung gegossen und diese Lösung zweimal mit 150 ml Essisäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na ₂ SO ₄ getrocknet und unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt fällt als hellgelbes Öl an, welches mittels Chromatographie an Kieselgel (mobile Phase Ethylacetat/n-Heptan = 3/2) gereinigt wird.

Man erhält 140 mg leicht rosafarbene Kristalle vom Schemlzpunkt 266-267 °C [R _F (Ethylacetat/n-Heptan = 1 /1 ) = 0,24], Ausbeute 13 % der Theorie.

^-NMR (200 MHz, d ₆ -DMSO): δ = 7,05 - 7,78 (m, 13H), 12,42 (br s, 1 H).

MS: (M + H) = 360

Die folgende Tabelle 3 gibt eine Übersicht der synthetisierten Verbindungen. Alle Derivate wurden mittels ¹ H-NMR-Spektrum, Massenspektrum sowie über den jeweiligen Schmelzpunkt charakterisiert.

Tabelle 3: Synthetisierte Derivate der Formeln (I) und (la) Die Herstellung der in Tabelle 3 aufgeführten Derivate der Formeln I und la erfolgt i.a. aus den betreffenden Carbonsäuren der Formeln VI oder Via, welche sich nach in den Beispielen 1 , 6, 9 und 12 beschriebenen Methoden synthetisieren lassen. Die Verbindungen der Formeln VI und Via sind entweder literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vergl. z. B.: J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5305; Ind. J. Chem. 1 987, 26B, 910; Synthesis 1985, 541 ; J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 487; J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 281 ; Ber. 1894, 26, 2484; Bull. Chem. Soc. Japan 1977, 50(8), 1959; J. Org. Chem. 1972, 37, 3967; Chem. Pharm.Bull. 1992, 40, 1322; des weiteren Lehrbücher der Organischen Chemie, z. B. „The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E.C. Taylor (Ed.), Wiley & Sons, New York oder „Advances in Heterocyclic Chemistry", A.R. Katritzky (Ed.), Academic Press, San Diego) . Weiterhin sind die als Ausgangsmaterialien verwendeten Isatin- bzw. ldolin-2-on-Derivate entweder käuflich oder können nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Verfahren synthetisiert werden (vergl. z.B. J. Org. Chem. 1977, 42, 1344; J. Prak. Chem. 1 940, 155, 234; Org. Syntheses, Coli. Vol. 1 , 327 ( 1 941 ); Ind. J. Chem 1 990, 29B, 578; Pharmazie 1984, 39, 153; Ind. J. Chem 1987, 26B, 535; J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 551 2; J. Org. Chem. 1979, 44, 628; J. Med. Chem. 1992, 35, 2085;des weiteren Lehrbücher der Organischen Chemie, z. B. „The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E.C. Taylor (Ed.), Wiley & Sons, New York oder

„Advances in Heterocyclic Chemistry", A.R. Katritzky (Ed.), Academic Press, San Diego ).

sowie deren

Tabelle 4 gibt eine Übersicht aller bislang synthetisierten Chinolin-4- carbonsäuren.

Tabelle 4

Die als Edukte zur Herstellung der Chinolin-carbonsäuren verwendeten Indolderivate können nach den Methoden der Beispiele I - III hergestellt werden.