Substituierte Tetrahydro^H-isochinolin-i-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament

Die Erfindung betrifft Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I), wobei die Definitionen der Substituenten R1 , R2, Ar und X im nachfolgenden Text aufgeführt sind, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung als Arzneimittel.

Diese Verbindungen sind Inhibitoren von Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP).

Inhibitorische Wirkung gegenüber PARP

Poly(adenosin 5'-diphosphatribose)polymerase [Poly(ADP-ribose)polymerase, PARP], die auch als Poly(ADP-ribose)synthetase (PARS) bekannt ist, ist ein Chromatin- gebundenes nukleares Enzym von eukaryoten Zellen, das mit ungefähr 2 x 105 Molekülen pro Kern vorhanden ist. PARP spielt gemäß jüngsten Forschungsergebnissen in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen eine Rolle und kann somit die Inhibition der PARP-Enzymaktivität den Verlauf von Erkrankungen in präklinischen Tiermodellen positiv beeinflussen (Cristina Cosi, Expert Opin. Ther. Patents, 2002, 12, 1047-1071 und L. Virag und C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54). Die Poly(ADP-ribose)polymerase kommt in allen eukaryontischen Organismen mit Ausnahme der Hefe vor und ist Teil des Genomüberwachungsnetzwerkes zum Schutz der Erbinformation gegen genotoxische Einflüsse. DNS-Schädigungen induzieren die enzymatische Aktivität der Poly(ADP-ribose)polymerase, was unter physiologischen Bedingungen zur Reparatur der vom Enzym erkannten Fehler der DNS führt. Unter pathologischen Umständen kann es jedoch zu einer starken Aktivierung der Poly(ADP-ribose)polymerase durch radikale Sauerstoffspezies kommen - wie bei der Ischämie, Hypoxie, Reperfusion oder bei Eήtzündungsprozessen der Fall - wodurch das Enzym große Mengen seines Substrats NAD verbraucht. Diese Verarmung an NAD ist mit ein Grund für den im betroffenen Gewebe zu beobachtenden Untergang von Zellen (die sogenannte Energiekrisen-Hypothese). Der therapeutische Nutzen von PARP-I nhibitoren liegt in der Verhinderung bzw. Minderung dieser NAD-Verarmung im Gewebe. Außer der hier beschriebenen Rolle in der Signalübertragung von oxidativem Stress in Zellen hin zur NAD-Verarmung werden in der aktuellen Literatur weitere zelluläre Funktionen der PARP diskutiert, die ebenfalls eine Rolle für den molekularen Wirkmechanismus von PARP-I nhibitoren unter pathologischen Umständen spielen könnten (A. Chiarugi, Trends Pharmacol. Sei., 2002, 23, 122-129). Unabhängig von dieser offenen Diskussion um den molekularen Wirkmechanismus konnte in mehreren präklinischen Tiermodellen die therapeutische Effektivität von verschiedenen PARP-Inhibitoren gezeigt werden: So zum Beispiel für den akuten Myokardinfarkt, akutes Nierenversagen, cerebrale Ischämie (Schlaganfall), neurodegenerative Erkrankungen (z.B. ein Modell der Parkinsonschen Krankheit), Diabetes, Xenobiotika-induzierte Hepatotoxizität, Arthritis, Schocklunge, septischen Schock und als Sensitivierer in der Chemotherapie neoplastischer Erkrankungen (Zusammengefasst in L. Virag und C. Szabo, Pharmacol. Rev., 2002, 54, 1-54).

Im Einzelnen konnte gezeigt werden, dass PARP-Inhibitoren nicht nur im akuten Herzinfarkt morphologische und funktionelle Verbesserungen bewirken (J. Bowes et al., Eur. J. Pharmacol., 1998, 359, 143-150; L. Liaudet et al., Br. J. Pharmacol., 2001 , 133,1424-1430; N. Wayman et al., Eur. J Pharmacol., 2001 , 430, 93-100) sondern , auch bei der chronischen Herzinsuffizienz sind unter PARP-Inhibitorbehandlung signifikant bessere Herzleistungen gemessen worden (P. Pacher, J. Am. Coli. Cardiol., 2002, 40, 1006-1016). Die Minderdurchblutung, wie sie im infarzierten Herzen Einbußen in der Leistung des Organs durch den Untergang von Zellen bewirkt, steht auch beim Schlaganfall am Anfang der Ereigniskette, die zum Verlusten oder Komplettausfall einzelner Organbereiche und damit -funktionen führt. Demzufolge konnte die Wirksamkeit von PARP-I nhibitoren - neben der genetischen Ablation des PARP-1 Gens (M.J.L Eliasson et al., Nat. Med., 1997, 10, 1089-1095) - auch in Modellen der cerebralen Ischämie (K. Takahashi et al., L. Cereb. Blood Flow Metab., 1997,11 , 1137-1142), der M PTP-induzierten Neurotoxizität (C.Cosi et al., Brain Res., 1996, 729, 264-269) und neuronaler Erregungstoxizität (A.S. Mandir et al., J. Neurosci., 2000, 21 , 8005-8011) gezeigt werden. Ein weiterer im Zusammenhang von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sehr wichtiger Befund ist die Wirksamkeit von PARP- Inhibition in der ischämisch geschädigten Niere, wo ebenfalls Verbesserungen der Filtrationsleistung des Organs bei PARP-lnhibitor-behandelten im Vergleich zu Plazebo-behandelten Tieren festgestellt werden konnten (D. R. Martin et al., Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol., 2000, 279, R1834-R1840). Im Gegensatz zu den akuten ischämischen Insulten der oben aufgeführten Erkrankungen kommt es in diversen Pathologien zur chronischen PARP-Aktivierung, wie z.B. im Diabetes. Sowohl in präklinischen Modellen das Typ-I -Diabetes (W. L. Suarez-Pinzon et al., Diabetes, 2003, 52, 1683-1688) als auch in solchen des Typ-I I-Diabetes konnte die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren nachgewiesen werden (F. G. Soriano et al., Nat. Med., 2001 , 7, 108-113; F.G. Soriano et al., Circulation, 2001 , 89, 684-691 ). Die positive Wirkung von PARP-Inhibitoren im Typ-I-Diabetes ist auf deren anti¬ inflammatorische Eigenschaften zurückzuführen, die auch in weiteren präklinischen Modellen, wie der chronischen Colitis (H.B. Jijon et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2000, 279,G641-G651), der Kollagen-induzierten Arthritis (H. Kroger et al., Inflammation, 1996, 20, 203-215) und im septischen Schock (B. Zingarelli et al., Shock, 1996, 5, 258-264) gezeigt werden konnten. Daneben wirken PARP-Inhibitoren sensitivierend auf Tumoren in der Chemotherapie an Mäusen (L. Tentori et al., Blood, 2002, 99, 2241-2244). Stand der Technik

Aus der Literatur ist bereits bekannt (beispielsweise C. Cosi, Expert Opin. Ther. patents, 2002, 12, 1047-1071 ; Southan et. al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 321 - 340), dass viele unterschiedliche Klassen von chemischen Verbindungen als PARP-Inhibitoren verwendet werden können, wie beispielsweise Derivate von Indolen, Benzimidazolen, Isochinolinolen oder Chinazolinonen. Viele der bereits bekannten PARP-Inhibitoren sind Derivate eines bi- oder polycyclischen Grundgerüstes.

Die Verwendung von Isochinolinon-Derivaten als PARP-Inhibitoren wird beispielsweise in WO 02/090334 beschrieben. Die darin beschriebenen Isochinolinon-Derivate basieren ausnahmslos auf einem Grundgerüst, bei dem der zweite Ring des Bicyclus (mit den Kohlenstoffatomen 5, 6, 7 und 8) als Aromat vorliegt, während der die Amidgruppe aufweisende Ring des Bicyclus in 3 und 4-Position gegebenenfalls hydriert sein kann. Auf dem selben aromatischen Grundgerüst basieren die in EP-A 0 355 750 offenbarten Isochinolinon-Derivate, die ebenfalls als PARP-Inhibitoren verwendet werden können.

Eine Vielzahl von PARP-Inhibitoren lässt sich aus der in WO 99/11624 offenbarten allgemeinen Formel (I) ableiten. Unter anderem ist darin ein Tetrahydro-2H-isochinolin- 1-on-Derivat offenbart, das in Position 4 einen Aminoethyl-Substituenten aufweist. Weiterhin kann in Formel (I) der Rest R6 auch Aryl sein, wobei nicht erwähnt ist, dass dieser Arylrest gegebenenfalls über weitere Substituenten verfügt. Ein Arylrest für R6 ist in WO 99/11624 konkret nur für Beispiele beschrieben, bei denen der über Y definierte Ring des Grundgerüstes sowohl ungesättigt ist als auch Heteroatome aufweist. Die konkrete Kombination eines 5,6,7, 8-Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on- Derivats, das in Position 4 entweder direkt oder über einen Linker mit einem Aryl- beziehungsweise Heteroaryl-Rest substituiert ist, wird jedoch in WO 99/11624 weder offenbart noch nahegelegt. Somit ist es offensichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht durch WO 99/11624 offenbart sind. Verbindungen als solche, die durch WO 99/11624 explizit offenbart sind, sind nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung. In J. Rigby et al., J. Org. Chem. 1984, 4569-4571 wird im Rahmen eines allgemeinen Syntheseverfahrens für die Cyclisierung von Vinylisocyanaten die Darstellung von 4- Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on durch Cyclokondensation eines Enamins und eines Vinylisocyanats beschrieben. Die in J. Rigby et al. beschriebenen Verbindungen werden nicht mit einer etwaigen Verwendung als Arzneimittel in Verbindung gebracht. Die von J. Rigby et al. explizit offenbarten Verbindungen als solche sind nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Da Krankheiten wie Myokardinfarkt, die durch die Inhibierung von PARP behandelt werden können, eine emstzunehmende Gefahr für die Gesundheit von Menschen und anderen Säugern darstellt, besteht ein großer Bedarf nach neuen Arzneimitteln, die über ein vorteilhaftes therapeutisches Profil zur Behandlung von solchen Krankenheiten verfügen. Der vorliegenden Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen bereitzustellen, die einen inhibitorischen Effekt auf PARP haben.

Die Aufgabe wird durch die Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (I) gelöst.

worin bedeuten:

X ist eine Einfachbindung, O, S, NH oder N(CrC3-Alkyl); R1 ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, -CN, Methoxy, -OCF3 oder C1-C3-AIKyI, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;

R2 ist Wasserstoff, Fluor, -CN, Hydroxy, Methoxy, -OCF3, -NH2, -NH(C1-C3-AIKyI), -N(Ci-C3-AIKyI)2 oder CrC3-AIKyI, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;

R3 ist -(CrC3-AIKyl)-NR4.R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -C(H)=N-OR9, -C(O)R6, - NHC(O)R6, -(C1-C3-AIKyI)-NHC(O)Re, -NHSO2R6, -(CrC3-AIKyl)-NHSO2R6 oder -CH(OH)R7;

R4 und R5 sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstitutiertes C1-C10-AIKyI, C2-C6-AIKenyl, C2-C6-Al Ki nyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl,

wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Aryl, Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-AIKyI), -NH2, Hydroxy, C1-C6-AIKyI, C1-C3-AIKoXy, -NH(C1-C3-AIKyI), -N(C1-C3-AIKyI)2, -NH-Aryl, -NH-Heteroaryl, -NH-C(O)- Heteroaryl, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-AIKyI) und -NH-SO2(C1-C3-AIKyI),

und die Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Fragmente dieser Substituenten Können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Aryl, Heteroaryl, -NHC(O)(C1-C3-AIKyI), -COOH, Hydroxy, C1-C3-AIKyI, C1-C3-AIKoXy, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-AIKyI), -SO2N(C1-C3-AIKyI)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1- C3-AIKyI), -C(O)N(C1-C3-AIKyI)2, -SO2(C1-C3-AIKyI), -NH2, -NH(C1-C3-AIKyI) oder -N(C1-C3-AIKyI)2 zumindest monosubstituiert sein; oder

R4 und R5 bilden zusammen mit dem SticKstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstitutiertes oder zumindest monosubstitutiertes Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, - C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-AIkYl), -NH2, Hydroxy, CrC3-Alkylf CrC3-Alkoxy, - NH(C1-C3-AIkYl), -N(C1-C3-AIkYl)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-AIkYl) und -NH-SO2(C1- Cs-Alkyl),

und von diesen Substituenten können Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, CrC3-Alkyl oder CrC3-Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;

R6 ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, - C(O)R8, -NHC(O)(C1-C3-AIkYl), -NH2, Hydroxy, C1-C3-AIlCyI1 C1-C3-AIkOXy, -O- Heteroaryl, -O-Aryl, -NH(CrC3-Alkyl), -N(C1-C3-AIkYl)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3- Alkyl) und -NH-SO2(CrC3-Alkyl), und die Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C-ι-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;

R7 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes C1-C6-AIkYl, Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NHC(O)(CrC3-Alkyl), - NH2, Hydroxy, C1-C3-AIkYl, C1-C3-AIkOXy1 -NH(CrC3-Alkyl), -N(C1-C3-AIkYl)2, - SO2NH2, -SO2(C1-C3-AIkYl) und -NH-SO2(CrC3-Alkyl);

R8 ist C1-C3-AIkOXy, -O-Phenyl, C1-C3-AIkYl, -NH2, -NH(C1-C3-AIkYl), -N(C1-C3- Alkyl)2 oder Phenyl, und die vorstehenden Phenyl-Fragmente können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Aryl, Heteroaryl, -NHC(O)(C1-C3-AIkYl), -COOH, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3-AIkYl), -SO2N(CrC3-Alkyl)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-AIkYl), -C(O)N(C1-C3-AIkYl)2, -SO2(C1-C3-AIkYl), -NH2, -NH(C1-C3-AIkYl) oder -N(CrC3-Alkyl)2 zumindest monosubstituiert sein;

R9 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes C-ι-C6-Alkyl und Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, - C(O)R8, -NHC(O)(CrC3-Alkyl), CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, -NH(C1-C3-AIkYl), - N(CrC3-Alkyl)2, -SO2NH2, -SO2(C1-C3-AIkYl) und -NH-SO2(CrC3-Alkyl), und von diesen Substituenten können Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, CrC3-Alkyl oder C1-C3-AIkOXy zumindest monosubstituiert sein;

Ar ist unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Aryl oder Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, - Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(C1-C6-AIkYl), Hydroxy, C-ι-C6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)- O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CHs)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C6-AIkYl), - N(CrC6-Alkyl)2, -SO2(C1-C6-AIkYl), Heterocyclyl, Heteroaryl, Aryl und R3,

und von diesen Substituenten können Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl wiederum mit C-ι-C6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert sein;

Heteroaryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält; Aryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, Mono- oder Bicyclus;

Heterocyclyl ist ein 5 bis 10-gliedriger, nicht-aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält;

oder ein physiologisch verträgliches Salz davon;

unter der Vorraussetzung, dass Ar nicht unsubstituiertes Phenyl ist, wenn X eine Einfachbindung ist.

Die vorstehenden Bedeutungen der Substituenten R1 bis R8, X, Ar, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl sind die Grundbedeutungen (Definitionen) der jeweiligen Substituenten.

Die erfindungsgemäßen Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate gemäß Formel (I) unterscheiden sich in vorteilhafter weise von bereits bekannten PARP-I nhibitoren auf lsochinolin-1-on-Basis, weil einerseits der zweite Ring des lsochinolinon-Grundgerüsts in hydrierter Form vorliegt und andererseits in Position 4 entweder direkt oder über den Linker X ein Aryl- oder Heteroaryl-Substituent am Isochinolinon-Grundgerüst vorhanden ist. Die allermeisten der bisher bekannten PARP-I nhibitoren auf Isochinolin- 1-on-Basis weisen (nahezu) planare, aromatische Grundgerüste auf. Viele dieser planaren PARP-I nhibitoren können DNA-bindende oder DNA-interkalierende Eigenschaften haben, die für das suboptimale Sicherheitsprofil verantwortlich sind (vgl. Southan et al., Current Medicinal Chemistry 2003, 10, 321-340). Da bei den erfindungsgemäßen Verbindungen das Isochinolinon-Grundgerüst in der Position 5,6,7 und 8 aufgrund dessen Sättigung nicht mehr planar ist, weisen diese Moleküle gegenüber den planaren aromatischen Grundgerüsten ein vorteilhaftes Sicherheitsprofil auf. Das Vorhandensein eines Aryl- oder Heteroaryl-Substituenten in Position 4 des Grundgerüstes wirkt sich zusätzlich günstig auf die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber PARP aus. Sofern in den Verbindungen gemäß der Formel (I) Gruppen, Fragmente, Reste oder Substituenten wie beispielsweise Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Alkoxy usw. mehr als einfach vorhanden sind, haben sie alle unabhängig voneinander die oben aufgeführten Bedeutungen und können somit in jedem (Einzel)-Fall entweder eine identische oder eine voneinander unabhängige Bedeutung haben. Die nachfolgenden Ausführungen gelten für (beispielsweise) Aryl sowie jeden beliebigen anderen Rest unabhängig von dessen Bezeichnung als Arylgruppe, -substituent, -fragment oder -rest. Ein weiteres Beispiel ist die -N(CrC3-alkyl)2 Gruppe, in der die beiden Alkylsubstituenten entweder identisch oder unterschiedlich sein können(beispielsweise zweimal Ethyl oder einmal Propyl und einmal Methyl).

Sofern in den vorstehenden Definitionen für Verbindungen gemäß Formel (I) ein Substituent, beispielsweise Aryl, unsubstituiert oder zumindest monosubstituiert mit einer Gruppe von weiteren Substituenten, beispielsweise CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Halogen usw., sein kann, so gilt für diejenigen Fälle, in denen eine Mehrfachsubstitution von Aryl vorliegt, dass die Auswahl aus der Reihe von weiteren Substituenten unabhängig voneinander erfolgt. Somit sind beispielsweise bei einer Zweifachsubstitution von Aryl sämtliche Kombinationen der weiteren Substituenten mit umfasst. Aryl kann somit beispielsweise zweifach-substituiert mit Ethyl sein, Aryl kann jeweils monosubstituiert mit Methyl und Ethoxy sein, Aryl kann jeweils monosubstituiert mit Ethyl und Fluor sein, Aryl kann zweifach-substituiert mit Methoxy sein, usw..

Alkylreste können entweder linear oder verzweigt, acyclisch oder cyclisch sein. Dies trifft auch zu, sofern sie Teil einer anderen Gruppe wie beispielsweise Alkoxygruppen (C-i-Cio-Alkyl-O-), Alkoxycarbonylgruppen oder Aminogruppen sind oder wenn sie substituiert sind.

Beispiele für Alkylgruppen sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl. Dabei sind sowohl die n-lsomere dieser Reste als auch Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl usw. mit umfasst. Sofern nicht anders beschrieben, beinhaltet der Begriff Alkyl darüber hinaus auch Alkylreste, die unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sind, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4 identische oder unterschiedliche Reste, wie beispielsweise Aryl, Heteroaryl, Alkoxy oder Halogen. Dabei können die zusätzlichen Substituenten in jeder beliebigen Position des Alkylrestes auftreten. Weiterhin umfasst der Begriff Alkyl auch Cycloalkyl sowie Cycloalkyl-alkyl- (Alkyl, das wiederum mit Cycloalkyl substituiert ist), wobei Cycloalkyl mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Cycloalkylreste sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Gegebenenfalls kann es sich auch um polycyclische Ringsysteme handeln, wie Decalinyl, Norbornanyl, Bornanyl oder Adamantanyl. Die Cycloalkylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.

Beispiele für Alkenyl- und Alkinylgruppen sind: Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (AIIyI), 2- Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Ethinyl, 2-Propinyl (Propargyl), 2- Butinyl oder 3-Butinyl. Der Begriff Alkenyl umfasst hier ausdrücklich auch Cycloalkenylreste sowie Cycloalkenyl-Alkylreste (Alkyl, das mit Cycloalkenyl substituiert ist), die mindestens drei Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Cycloalkenyl sind: Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.

Die Alkenylreste können ein bis drei konjugierte oder nicht konjugierte Doppelbindungen (also auch Alk-dienyl- sowie Alk-trienylreste), vorzugsweise eine Doppelbindung in einer geraden oder verzweigten Kette aufweisen, für Alkinylreste gilt das gleiche für die Dreifachbindungen. Die Alkenyl- und Alkinylreste können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Resten substituiert sein, wie vorstehend bei den Alkylresten beispielhaft aufgeführt.

Sofern nicht anders ausgeführt, können die vorgenannten Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylreste sowohl unsubstituiert als auch einen oder mehrere, beispielsweise 1 , 2, 3 oder 4 weitere, der vorgenannten Substituenten in jeder beliebigen Position aufweisen. Beispielsweise kann in monosubstituierten Phenylresten der Substituent in der Position 2, 3 oder 4, in disubstituierten Phenylresten können die Substituenten in der 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5-Position, 2,6-Position, 3,4-Position oder 3,5-Position sein. In dreifach substituierten Phenylresten können die Substituenten in der 2,3,4- Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position, 2,4,5-Position, 2,4,6-Position oder 3,4,5- Position sein. In vierfach substituierten Phenylresten können die Substituenten in der 2,3,4,5-Position, der 2,3,4,6-Position oder in der 2,3,5,6-Position sein.

Die vorgenannten beziehungsweise die nachfolgenden Definitionen, die sich auf einwertige Reste beziehen, gelten genauso für zweiwertige Reste wie Phenylen, Naphthylen oder Heteroarylen. Diese zweiwertigen Reste (Fragmente) können mit dem benachbarten Gruppen für jedes beliebige Ring-Kohlenstoffatom verknüpft sein. Im Falle von Phenylen resten kann dies in der 1 ,2-Position (Ortho-Phenylen), 1 ,3- Position (meta-Phenylen) oder 1 ,4-Position (Para-Phenylen) sein. Im Falle eines 5- gliedrigen Aromaten, der ein Heteroatom enthält, wie beispielsweise Thiophen oder Furan können die beiden freien Bindungen in der 2,3-Position, 2,4-Position, 2,5- Position oder der 3,4-Position sein. Ein zweiwertiger Rest, der von einem 6-gliedrigen Aromaten mit einem Heteroatom abgeleitet ist, wie beispielsweise Pyridin, kann ein 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3 , 5-Py rid i nd iy I rest sein. Im Falle von unsymmetrischen zweiwertigen Resten beinhaltet die vorliegende Erfindung auch alle Positionsisomere, d.h. im Falle von beispielsweise einem 2,3-Pyridindiylrest ist die Verbindung, in der die eine benachbarte Gruppe sich in der Position 2 und die andere benachbarte Gruppe in der Position 3 sich befindet, genauso wie die Verbindung, in der die eine benachbarte Gruppe in der Position 3 und die andere benachbarte Gruppe sich in der Position 2 befindet, mit umfasst.

Soweit nicht anders aufgeführt, sind Heteroarylreste, Heteroarylenreste, Hetetrocyclylreste und Heterocyclylenreste sowie Ringe, die durch zwei an Stickstoff gebundene Gruppen gebildet werden, vorzugsweise abgeleitet von vollständig gesättigten, teilweise oder ganz ungesättigten Heterocyclen (d.h. Heterocycloalkane, Heterocycloalkene, Heteroaromaten), die 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die sowohl unterschiedlich als auch gleich sein können. Vorzugsweise sind sie von Heterocyclen abgeleitet, die 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2, Heteroatome enthalten, die gleich oder unterschiedlich sein können. So lange nicht anders aufgeführt, sind die Heterocyclen mono- oder polycyclisch, zum Beispiel monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch. Vorzugsweise sind sie monocyclisch oder bicyclisch. Vorzugsweise sind es 5-gliedrige, 6-gliedrige oder 7-gliedrige Ringe, besonders bevorzugt 5-gliedriger oder 6-gliedrige Ringe. Im Fall von polycyclischen Heterocyclen mit 2 und mehr Heteroatomen können diese alle im gleichen Ring vorkommen oder auf mehrere Ringe verteilt sein. » Als Heteroaryl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die von monocyclischen oder bicyclischen, aromatischen Heterocyclen abgeleitet sind. Beispiele für Heteroaryl sind: Pyrrolyl, Furanyl (=Furyl), Thiophenyl (=Thienyl), Imidazolyl, Pyrazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyi, 1 ,3-Oxazolyl (=Oxazolyl), 1 ,2- Oxazolyl (=lsoxazolyl), Oxadiazolyl, 1 ,3-Thiazolyl (=Thiazolyl), 1 ,2-Thiazolyl (=lsothiazolyl), Tetrazolyl, Pyridinyl (=Pyridyl) Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3- Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,4,5-Tetrazinyl, Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Thienothiophenyl, 1 ,8- Naphthyridinyl, andere Naphthyridinyle, Pteridinyl oder Thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-tiazolyl. Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei jedem der vorgenannten Heteroaryle für den zweiten Ring auch die gesättigte Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte Form (beispielsweise die Dihydroform oder Tetrahydroform) oder die maximal ungesättigte (nicht-aromatische) Form mit umfasst, sofern die jeweiligen Formen bekannt und stabil sind. Die Bezeichnung Heteroaryl umfasst somit in der vorliegenden Erfindung beispielsweise auch bicyclische Reste, in denen sowohl beide Ringe aromatisch sind als auch bicyclische Reste, in denen nur ein Ring aromatisch ist. Solche Beispiele für Heteroaryl sind: 3H- lndolinyl, 2(1 H)-Chinolinonyl, 4-Oxo-1 ,4-dihydrochinolinyl, 2H-1-Oxoisochinolyl, 1 ,2- Dihydrochinolinyl, 3,4-Dihydrochinolinyl, 1 ,2-Dihydroisochinolinyl, 3,4- Dihydroisochinolinyl, Chromonyl, Chromanyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Oxindolyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydroisochinolinyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolinyl, 5,6-Dihydrochinolyl, 5,6- Dihydroisochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl oder 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl.

Als Heterocyclyl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die von monocyclischen oder bicyclischen, nicht-aromatischen Heterocyclen abgeleitet sind. Unter nicht-aromatischen Heterocyclen werden nachfolgend insbesondere Heterocycloalkane (vollständig gesättigte Heterocyclen) sowie Heterocycloalkene (teilweise ungesättigte Heterocyclen) verstanden. Im Fall der Heterocycloalkene werden auch Verbindungen mit zwei oder mehreren Doppelbindungen mit umfasst, die gegebenenfalls auch miteinander konjugiert sein können. Beispiele für Heterocyclyl sind: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Isothiazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, 1 ,3-Dioxolanyl, 1 ,4-Dioxinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydro-1 ,2-Oxazinyl, Tetrahydro-1 ,3-Oxazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1 ,2-Thiazinyl, 1 ,3-Thiazinyl, 1 ,4-Thiazinyl, Azepinyl, 1 ,2-Diazepinyl, 1 ,3-Diazepinyl, 1 ,4-Diazepinyl, 1 ,3-Oxazepinyl, 1 ,3-Thiazepinyl, Azepanyl, 2-Oxo-azepanyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydropyridinyl, 1 ,2- Dihydropyridinyl, 1 ,4-Dihydropyridinyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, 4(3H)-pyrimidonyl, 1 ,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, 2-lmidazolinyl, 2-Pyrazolinyl, 3,4-Dihydro-2H-pyranyl, Dihydrofuranyl, 7-Oxabicyclo[2.2.1]heptenyl, Dihydrothiophenyl und Dihydrothiopyranyl. Der Grad der Sättigung von heterocyclischen Gruppen ist in der jeweiligen Definition angezeigt.

Substituenten, die von diesen Heterocyclen abgeleitet sind, können über jedes geeignete Kohlenstoffatom verknüpft sowie mit weiteren Substituenten versehen sein. Reste, die von stickstoffhaltigen Heterocyclen abgeleitet sind, können am entsprechenden Stickstoffatom ein Wasserstoffatom oder einen anderen Substituenten aufweisen. Beispiele umschließen Pyrrol, Imidazol, Pyrrolidin, Morpholin, Piperazinreste usw.. Diese stickstoffhaltigen heterocyclischen Reste können auch über das Ring-Stickstoffatom gebunden sein, insbesondere wenn der entsprechende heterocyclische Rest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Beispielsweise kann ein Thienylrest als 2-Thienyl oder 3-Thienyl vorliegen, ein Piperidinylrest als 1 -Piperidinyl (Piperidino), 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl oder 4-Piperidinyl. Geeignete stickstoffhaltige Heterocyclen können auch als N-Oxide oder als quarternäre Salze, die ein Gegenion aufweisen, das von einer physiologisch annehmbaren Säure abgeleitet ist, vorliegen. Beispielsweise können Pyridylreste als Pyridin-N-oxide vorliegen. Geeignete schwefelhaltige Heterocyclen können auch als S-Oxid oder S-S-Dioxid vorliegen. Als Aryl werden in der vorliegenden Erfindung Reste bezeichnet, die von monocyclischen oder bicyclischen Aromaten abgeleitet sind, die keine Ringheteroatome enthalten. Sofern es sich nicht um monocyclische Systeme handelt, ist bei der Bezeichnung Aryl für den zweiten Ring auch die gesättigte Form (Perhydroform) oder die teilweise ungesättigte Form (beispielsweise die Dihydroform oder Tetrahydroform), sofern die jeweiligen Formen bekannt und stabil sind. Die Bezeichnung Aryl umfasst in der vorliegenden Erfindung auch beispielsweise bicyclische Reste, in denen sowohl beide Ringe aromatisch sind als auch bicyclische Reste, in denen nur ein Ring aromatisch ist. Beispiele für Aryl sind: Phenyl, Naphthyl, Indanyl, 1 ,2-Dihydronaphthenyl, 1 ,4-Dihydronaphthenyl, Indenyl oder 1 ,2,3/1- Tetrahydronaphthyl.

Arylalkyl (wie Aryl-(C-ι-C6-alkyl)-) bedeutet, dass ein Alkylrest (wie CrC6-Alkyl) wiederum mit einem Arylrest substituiert ist. Heteroarylalkyl (wie Heteroaryl-(C-ι-C6- alkyl)-) bedeutet, dass ein Alkylrest (wie C-i-Cβ-Alkyl) wiederum mit einem Heteroarylrest substituiert ist. Heterocyclylalkyl (wie Heterocyclyl-(CrC6-alkyl)-) bedeutet, dass ein Alkylrest (wie Ci-C6-Alkyl) wiederum mit einem Heterocyclylrest substituiert ist. Für die Definitionen und Substitutionsmöglichkeiten von Alkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl wird auf die vorstehenden Definitionen verwiesen.

Sofern in der vorliegenden Erfindung bivalente Substituenten definiert sind, bei denen sich die beiden freien Valenzen nicht am (Kohlenstoff)-Atom befinden, wie beispielsweise -CH2-CH2-CH2- (Propylen) oder -CH2-O-C(O)- im Fall von Ar, so bedeutet dies, dass dieser bivalente Substituent mit beiden freien Valenzen an denselben Rest (beispielsweise Ar) gebunden ist und dabei die Bildung eines (weiteren) Cyclus bewirkt. Der bivalente Substituent ist in der Regel an verschiedene Atome des entsprechenden Restes gebunden, kann gegebenenfalls aber - sofern dies möglich ist - auch mit den beiden freien Valenzen an dasselbe Atom des Restes gebunden sein.

Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder lod, ist bevorzugt Fluor, Chlor, oder Brom, ist besonders bevorzugt Fluor oder Chlor. Die vorliegende Erfindung schließt alle stereo-isomeren Formen von Verbindungen gemäß der Formel (I) mit ein. Asymmetrische Kohlenstoffatome in Verbindungen gemäß der Formel (I) können unabhängig voneinander S-Konfigurationen oder R- Konfigurationen aufweisen. Die Erfindung schließt alle möglichen Enantiomere und Diastereomere und Mischungen aus zwei oder mehr Stereo-Isomeren, zum Beispiel Mischungen aus Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Mengen und Verhältnissen mit ein. Somit können Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die als Enantiomere existieren, in Enantiomeren-Reinform, sowohl als rechtsdrehende als auch linksdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der zwei Enantiomeren in allen Verhältnissen vorliegen. Im Fall von Cis/Trans- Isomeren schließt die Erfindung sowohl die Cis-Form, als auch die Trans-Form sowie Mischungen von diesen Formen in allen Verhältnissen mit ein. All diese Formen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung der einzelnen Stereo- Isomeren kann, falls gewünscht, durch Trennung eines Gemisches mit herkömmlichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, durch die Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangsmaterialien zur Synthese oder durch stereoselektive Synthese erfolgen. Alternativ kann auch einer Derivatisierung vor der Trennung der Stereo-Isomeren durchgeführt werden. Die Trennung eines Gemisches aus Stereo-Isomeren kann mit den Verbindungen der Formel (I) oder mit den entsprechenden Zwischenprodukten während der Synthese durchgeführt werden. Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen von Verbindungen gemäß Formel (I), insbesondere Keto- /Enoltautomerie, d.h. die entsprechenden Verbindungen können entweder in ihrer Keto-Form oder in ihrer Enolform oder in Mischungen davon in allen Verhältnissen vorliegen.

Sofern die Verbindungen gemäß Formel (I) eine oder mehrere saure oder basische Gruppen enthalten, umfasst die vorliegende Erfindung auch die entsprechend physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze.

Physiologisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein physiologisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Theophyllinessigsäure, Methylen-bis-b-oxynaphthon-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethänsulfon-, Salicyl-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion- , Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Tri- fluoressigsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht¬ therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.

Sofern die Verbindungen der Formel (I) gleichzeitig saure und basische Gruppen in demselben Molekül enthalten, schließt die vorliegende Erfindung - zusätzlich zu den vorher aufgeführten Salzformen - auch innere Salze oder Betaine (Zwitterionen) mit ein.

Die entsprechenden Salze der Verbindungen gemäß Formel (I) können durch herkömmliche Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel, oder durch Anionen- oder Kationenaustausch mit anderen Salzen.

Die vorliegende Erfindung schließt darüber hinaus alle Solvate von Verbindungen gemäß Formel (I) mit ein, beispielsweise Hydrate oder Addukte mit Alkohol, aktive Metaboliten von Verbindungen gemäß Formel (I) sowie Derivate, die eine physiologisch annehmbare und abspaltbare Gruppe enthalten, beispielsweise Ester oder Amide.

Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindung'sgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, in denen einer, mehrere oder alle der vorstehend aufgeführten Substituenten R1 bis R8, X, Ar, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl unabhängig voneinander die nachstehend aufgeführten Bedeutungen (Definitionen) haben, wobei alle möglichen Kombinationen von bevorzugten, mehr bevorzugten, viel mehr bevorzugten, noch viel mehr bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen (Definitionen), ebenso in Kombination mit den Substituenten in ihrer Grundbedeutung, Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

X ist bevorzugt eine Einfachbindung, NH oder N(C-ι-C3-Alkyl);

X ist besonders bevorzugt eine Einfachbindung oder NH; R1 ist bevorzugt Wasserstoff oder CrC3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;

R1 ist besonders bevorzugt Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl;

R2 ist bevorzugt Wasserstoff, Fluor, -OCF3, Hydroxy, Methoxy, -NH2 oder C1-C3- Alkyl; R2 ist besonders bevorzugt Wasserstoff;

Ar ist bevorzugt unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl oder Heteroaryl, . wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(CrC3-Alkyl), -NH2, -NHC(O)(Ci-C3-Alkyl), Hydroxy, CrC3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2- NH-C(O)-, -CH2-N(CHs)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(CrC3-Alkyl), -N(C1-C3- Alkyl)2, -SO2(CrC3-Alkyl), Heterocyclyl, Heteroaryl und R3, und von diesen Substituenten können Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum mit CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert sein;

Ar ist mehr bevorzugt unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(CrC3-Alkyl), -NH2, -NHC(O)(C1-C3-Alkyl), Hydroxy, CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2- NH-C(O)-, -CH2-N(CHs)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C3-Alkyl), -N(C1-C3- Alkyl)2, -SO^CrQrAlkyl) und R3;

Ar ist viel mehr bevorzugt monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(C1-C3-AIKyI), -NH2, -NHC(O)(CrC3-Alkyl), Hydroxy, C 1 -C3-Al kyl, C1-C3-AIkOXy, -N H (C1 -C3-Al kyl), -N(C1-C3-Alkyl)2, - SO2(C1-C3-Alkyl) und R3;

und der Substituent und X in meta-Position zueinander stehen; dies ist dahingehend zu verstehen, dass das Fragment Ar der Verbindung gemäß Formel (I) - mit den vorstehenden Definitionen für Ar - mit einem Substituenten substituiert ist und in meta-Position zu diesem Substituenten ist Ar wiederum mit X substituiert. Die meta-Substitution hängt nicht von der Position des Heteroatoms von Ar ab.

Ar ist noch viel mehr bevorzugt monosubstituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, -OCF3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, Hydroxy, -N(CH3)2, Ethoxy, - SO2CH3 und R3;

und der Substituent und X in meta-Position zueinander stehen;

Ar ist besonders bevorzugt Furanyl monosubstituiert mit R3, und R3 und X stehen in meta-Position zueinander.

R3 ist bevorzugt -CH2-NR4R5, -SO2NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, - CH2-NHSO2R6 oder -CH(OH)R7; R3 ist mehr bevorzugt -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5, -CH2-NHC(O)R6, - CH2NHSO2R6 oder -CH(OH)R7; R3 ist viel mehr bevorzugt -CH2-NR4R5, -C(O)NR4R5 oder -CH(OH)R7; R3 ist besonders bevorzugt -CH2-NR4R5;

R4 und R5 sind unabhängig voneinander bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes C-i-C'io-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Phenyl, Indanyl, Heterocyclyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Phenyl, Fluor, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(CrC3-Alkyl), - C(O)-Phenyl, -N(C1-C3-AIKyI)2, -NH(C1-C3-AIKyI), -NH2, -NH-Heteroaryl, -NH- C(O)-Heteroaryl, C1-C6-AIKyI, C1-C3-AIkOXy und Hydroxy,

und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten Können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(O)(C1-C3-AIKyI), -COOH, Hydroxy, C1-C3-AIKyI, CrC3-AIKoxy, - SO2NH2, -SO2NH(Ci-C3-AIKyI), -SO2N(C1-C3-AIKyI)2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3- AIKyI), -C(O)N(C1-C3-AIKyI)2, -SO2(C1-C3-AIKyI), -NH2, -NH(C1-C3-AIKyI) oder - N(C1-C3-AIKyI)2, zumindest monosubstituiert sein; oder

R4 und R5 bilden zusammen mit dem SticKstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Heterocyclyl,

wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, -C(O)(C1-C3-AIKyI), -C(O)-Phenyl und Hydroxy,

und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten Können wiederum mit Fluor oder Ci-C3-AIKyI zumindest monosubstituiert sein;

t mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-C10-AIKyI, C2-Ce-Al Kenyl, Phenyl, Indanyl, Heterocyclyl und Heteroaryl,

wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -O-Phenyl, Fluor, -CN, -C(O)NH2, -C(O)(C1-C3-AIKyI), - C(O)-Phenyl, -N(C1-C3-AIKyI)2, -NH(C1-C3-AIKyI), -NH2, -NH-Heteroaryl, -NH- C(O)-Heteroaryl, C1-C6-AIKyI, C1-C3-AIKoXy und Hydroxy, und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(O)(CrC3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, d-Cs-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, - SO2NH2, -SO2NH(CrC3-Alkyl), -SO2N(C1-C3-Alkyl)2> -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3- Alkyl), -C(O)N(C1-C3-Alkyl)2) -SO2(CrC3-Alkyl), -NH2, -NH(d-C3-Alkyl) oder - N(CrC3-Alkyl)2; und R5 ist Wasserstoff; oder

R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Heterocyclyl,

wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Oxo, Fluor, Chlor, -C(O)(C1-C3-Alkyl), -C(O)- Phenyl und Hydroxy,

und die Phenyl-, Heterocyclyl- und Heteroaryl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor oder Ci-C3-Alkyl zumindest monosubstituiert sein;

R4 ist viel mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus; Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes CrCio-Alkyl, Cyclohexenyl, Indanyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Furanyl und Piperidinyl,

wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, - CN, -C(O)NH2, -O-Phenyl, -C(O)-Phenyl, -N(CH3)2, CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, Hydroxy, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Triazolyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl und Dihydroisoxazolyl, deren Substituenten sind wiederum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Oxo, CF3, -OCF3, -NO2, Phenyl, Pyridinyl, -NHC(O)CH3, -COOH1 Hydroxy, CrCs-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, -SO2NH2, -C(O)NH2 und -N(CH3)2; und R5 ist Wasserstoff; oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl,

wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, - C(O)(Ci-C3-Alkyl), Oxo, C-ι-C3-Alkyl, Hydroxy, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, deren Substituenten sind wiederum Fluor oder Ci-C3-Alkyl;

R4 ist besonders bevorzugt unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes C1-C6- Alkyl,

wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: -N(CH3)2, Hydroxy, unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Phenyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Pyrrolidinyl, deren Substituenten sind wiederum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: - NHC(O)CH3, C1-C3-AIlCyI, C1-C3-AIkOXy, -SO2NH2 und -C(O)NH2; und R5 ist Wasserstoff; oder

R4 und R5 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: C1-C3- Alkyl, Hydroxy und Pyrrolidinyl;

R6 ist bevorzugt unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NHC(O)(CrC3-Alkyl), Hydroxy, d-C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, -O-Heteroaryl, Phenyl, -NH2, -NH(C1-C3-AIlCyI), -N(CrC3-Alkyl)2 und Heterocyclyl, und die Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl-Fragmente dieser Substituenten können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C-ι-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy zumindest monosubstituiert sein;

R6 ist mehr bevorzugt -CF3 oder unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes CrC6-AIkyl, Pyridinyl, Furanyl oder Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, -NHC(O)(C1-C3-AIkYl), Hydroxy, C1-C3-AIlCyI, C1-C3-AIkOXy und -O- Pyridinyl;

R6 ist besonders bevorzugt Ci-C6-AIkyl, Pyridinyl, -CF3, Furanyl oder Phenyl, und Phenyl kann gegebenenfalls mit -NH(O)CH3, -O-Pyridinyl oder Methoxy substituiert sein;

R7 ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Wasserstoff; unsubstituiertes oder zumindest monosubstituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl und Pyridinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C-ι-C3-Alkyl und Ci-C3-Alkoxy;

R7 ist besonders bevorzugt Wasserstoff;

R9 ist bevorzugt Wasserstoff oder Pyrrolidinylethyl;

Aryl ist bevorzugt Phenyl, Indanyl oder Naphthyl; Aryl ist mehr bevorzugt Phenyl oder Indanyl;

Aryl ist besonders bevorzugt Phenyl;

Heteroaryl ist bevorzugt Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, 1 ,3-Benzodioxolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Chinolinyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, 3-Oxo-1 ,3- dihydroisobenzofuranyl oder 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazolyl;

Heteroaryl ist mehr bevorzugt Pyridinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Furanyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, 3-Oxo-1 ,3- dihydroisobenzofuranyl oder 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazolyl

Heteroaryl ist besonders bevorzugt Pyridinyl, Thienyl, Pyrazolyl, Furanyl oder Benzimidazolyl;

Heterocyclyl ist bevorzugt Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Thiazolidinyl, Dihydroisoxazolyl, Piperazinyl oder Tetrahydrofuranyl;

Heterocyclyl ist besonders bevorzugt Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl;

Beispiele für Ausführungsformen mit bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Bezugnahme auf die vorstehend beschriebenen Bedeutungen (Definitionen) sind:

i) R1 bis R7, X, Ar, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung; oder

ii) R1 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

iii) R2 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder iv) R3 hat seine bevorzugte Bedeutung und R1 , R2, R4 bis R8, X, Ar, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl haben ihre Grundbedeutung; oder v) R4 und R5 haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

vi) R6 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

vii) R7 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

viii) R9 hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

ix) X hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

x) Ar hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

xi) Aryl hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

xii) Heteroaryl hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

xiii) Heterocyclyl hat seine bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

xiv) Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

xv) R4 bis R7 und R9 haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder xvi) R6 und Ar haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung und R1 bis R5, R7, X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung; oder

xvii) R1 und 2 haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung, Ar hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung, R3, R4, R6 und Heteroaryl haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung und R7, X und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung; oder

xviii) R1 , R2, R7 und X haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung und R3, R4 und Ar haben jeweils ihre viel mehr bevorzugte Bedeutung; oder

xix) R1 bis R4 und X haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung und Ar hat seine noch viel mehr bevorzugte Bedeutung; oder

xx) R1 bis R4, X und Ar haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung; oder

xxi) R1 bis R3, X und Ar haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung und R4 hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung; oder

xxii) R1 , R2 und X haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R4 hat seine mehr bevorzugte Bedeutung, Ar hat seine noch viel mehr bevorzugte Bedeutung und R3, Heteroaryl und Heterocyclul haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung; oder

xxiii) R1 , R2, X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung, R4 und Ar haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R3 hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung und R7 hat seine bevorzugte Bedeutung; oder

xxiv) R1 , R2 und R7 haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung, R3 hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung, R4, R6, Ar und Heteroaryl haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung und X und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung; oder

xxv) R1 , R2 und Ar haben jeweils ihre besonders bevorzugte Bedeutung, R3, R7, X und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und R4, R6 und Heteroaryl haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung; oder

xxvi) R1 , R2, R4, R5, R7< X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, Ar hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung, R6 hat seine mehr bevorzugte Bedeutung und R3 und R9 haben ihre Grundbedeutung; oder

xxvii) R1 , R2, X, Ar, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R3, R4 und R6 haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung und R7 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung; oder

xxviii) R1 bis R7, X, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und Ar hat seine Grundbedeutung; oder

xxix) R1 , R2, X, Heteroaryl, Heterocyclyl und Aryl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R3, R4 und R6 haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R7 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung und Ar hat seine Grundbedeutung; oder

xxx) R1 , R2, R4 bis R7, R9, X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, Ar hat seine mehr bevorzugte Bedeutung und R3 hat seine Grundbedeutung; oder

xxxi) R1 , R2, R9, X, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R4, R6 und Ar haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R7 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung und R3 hat seine Grundbedeutung; oder xxxii) R3 bis R7, Ar, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und R1 , R2 und X haben jeweils ihre Grundbedeutung; oder

xxxiii) Ar hat seine viel mehr bevorzugte Bedeutung, X, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung und alle anderen Substituenten haben ihre Grundbedeutung; oder

xxxiv) X, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl haben jeweils ihre bevorzugte Bedeutung, R3, R4 und R6 haben jeweils ihre mehr bevorzugte Bedeutung, R7 hat seine besonders bevorzugte Bedeutung und R1 , R2 und Ar haben jeweils ihre Grundbedeutung.

Wie oben aufgeführt, sind die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nicht beschränkt auf die vorgenannten Beispiele. Vielmehr sind alle Kombinationen der einzelnen Substituenten in ihrer Grundbedeutung mit den bevorzugten, mehr bevorzugten, viel mehr bevorzugten, noch viel mehr bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen der übrigen Substituenten oder alle Kombinationen der bevorzugten, mehr bevorzugten, viel mehr bevorzugten, noch viel mehr bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen der einzelnen Substituenten, die vorstehend nicht als Beispiel aufgeführt sind, auch Gegenstand dieser Erfindung. Dies trifft selbstverständlich nur dann zu, so weit die Definitionen der jeweiligen Substituenten eine solche Kombination zulässt.

Am meisten bevorzugte Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

4-(3-Methansulfonyl-phenylamino)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahy dro-2H-isochinolin-1-on, 4- (3-Acetyl-phenylamino)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochi nolin-1-on, 4-(5- Butylaminomethyl-furan-2-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1-on, 3- Methyl-4-(5-pyrrolidin-1 -ylmethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 -on, 4- [5-(3-Hydroxy-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-furan-2-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 - on, 4-(5-{[(4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-ylmethyl)-amino]-methy l}-furan-2-yl)-5,6,7,8- tθtrahydro-2H-isochinolin-1-on, 4-{5-[(2-Dimethylamino-ethylamino)-methyl]-furan-2-

yl}-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1 -on, 4-{5-[(2-Hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-

methyl]-furan-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1 -on, 4-(5-{[(4-Methyl-piperazin-

1 -ylmethyl)-amino]-methyl}-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H- isochinolin-1 -on, 4-(5-{[(1 -

Methyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-furan-2-yl)-5,6,7,8-tet rahydro- 2H-

isochinolin-1-on, 4-(5-Butylaminomethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isoc hinolin-

1-on und 4-(5-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2 H-isochinolin-1-

on.

Die Verbindungen der Formel I sind durch unterschiedliche chemische Verfahren

herstellbar, die ebenfalls zu der vorliegenden Erfindung gehören. Einige typische

Wege sind in den unten als Schemata 1 bis 3 bezeichneten Reaktionssequenzen

skizziert. Substituenten R sind jeweils wie oben angegeben definiert, sofern

nachfolgend nichts anderes angegeben ist. Die Ausgangsverbindungen sowie die

Zwischenverbindungen (Intermediate) sind entweder kommerziell erhältlich oder

können mit dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.

Schema 1 lntermediat Il kann durch Erhitzen von Phtalsäureanhydrid mit Aminosäureestern erhalten werden. Anschließende Behandlung der Phtalimide Il mit Natriummethanolat in Methanol unter Rückfluss ergibt Intermediate III die nach reduktiver Dehydroxylierung mit rotem Phosphor in lodwasserstoffsäure in die lsochinolinone IV umgewandelt werden. Partielle Hydrierung dieser Intermediate, die teilweise auch kommerziell erhältlich sind (z. Bsp. für R1 = H) bzw. auf anderem Weg hergestellt werden können, ergibt die Tetrahydroisochinolinone V. lntermediat Vl kann daraus durch Bromierung (die z. Bsp. mit N-Bromsuccinimid in Methanol oder mit Brom in Chloroform als Lösungsmittel durchgeführt werden kann) und anschliessende O- Alkylierung (z. Bsp. durch Methyliodid in Chloroform mit Zusatz von Silbercarbonat) dargestellt werden. Aus dem Halogenid VI kann durch Palladium-katalysierte Borylierung (z. Bsp. durch Umsetzung mit 4,4,5,5-Tetramethyl -1 ,3,2-dioxaborolan mit Palladiumdichlorid-1 ,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocen als Katalysator und Triethylamin als Base in 1 ,4-Dioxan als Lösungsmittel) lntermediat VII hergestellt werden. Beide Intermediate VI und VII sind für die weitere Umsetzung zu den Verbindungen I geeignet (siehe Schemata 2 und 3). Der Rest R2 kann gegebenenfalls während oder im Anschluss an einen beliebigen Reaktionschritt der Schemata 1 bis 3 mit dem Fachmann bekannten Mitteln modifiziert werden.

Ia Schema 2

Verbindungen der Formel VIII mit X gleich NH oder N(Ci-C3-Alkyl) können durch Hartwig-Buchwald Aminierung mit aromatischen Aminen unter Palladiumkatalyse (zum Beispiel mit Palladium-dibenzylidenaceton und Bis(tert-butyl)biphenylphosphin als Katalysator und Natrium- oder Kalium-tert-butanolat als Base in Toluol) dargestellt werden. Verbindungen der Formel VIII mit X = O, S können durch Umsetzung von Natrium- oder Kaliumphenolaten beziehungsweise Natrium- oder Kaliumthiophenolaten unter Kupferkatalyse (zum Beispiel Kupfer(l)chlorid, Kupfer(l)oxid oder Kupferpulver in hochsiedenden Lösungsmitteln wie DMF oder Collidin) dargestellt werden. Abspaltung der Methylgruppe aus den Verbindungen der. Formel VIII (z. Bsp. durch Trimethylchlorsilan und Kaliumiodid in Acetonitril) ergibt Verbindungen der Formel Ia. (Schema 2). Dabei kann das Heteroaryl/Aryl-Fragment (Ar) entweder unsubstituiert (R' = H) oder zumindest monosubstituiert sein, wobei die Substituenten die in der Grundbedeutung von Ar aufgeführten (wie R' = R3 oder Heteroaryl) oder auch R1 = COOH sein können. Bei Vorliegen geeigneter funktioneller Gruppen, zum Beispiel wenn R' eine Carboxylatfunktion ist, können durch Amidbindungsbildung mit Kupplungsreagenzien wie O-[(Ethoxycarbonyl)- cyanmethylenamino]-N,N,N!,N'- tetramethyluroniumtetra-fluoroborat (TOTU) weitere Verbindungen der Formel Ia dargestellt werden in denen R3 = -C(O)NR4R5 bedeutet.

Verbindungen der Formel X können durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung einer aromatischen Boronsäure oder eines Boronsäureesters und der Intermediate VI dargestellt werden (Schema 3). Zur Herstellung von Verbindungen der Formel X kann auch von Intermediat VII ausgegangen werden, das durch Palladium-katalysierte Suzuki-Kupplung (z.B. mit Palladiumdichlorid-1 ,r-bis(diphenylphosphino)ferrocen als Katalysator und Kaliumcarbonat als Base in Dimethylformamid) mit aromatischen Halogeniden (z. Bsp. Br-Ar-R"; R" kann dabei zum Beispiel Wasserstoff, -CHO oder - COOH sein) gekuppelt wird (Schema 3).

für R" = CHO NaCNBH3, oder MP-triacetoxyborhydrid, HNR4R5 oder NaBH4 oder 1. NaCNBH3, NH4OAc 2. R6C0CI oder R6SO2CI, pyridin für R" = COOH HNR(3)R(4), TFFH oder PPA

Abspaltung der Methylgruppe aus den Verbindungen der Formel X (z. Bsp. durch Trimethylchlorsilan und Kaliumiodid in Acetonitril) ergibt Tetrahydroisochinolinone der Formel Xl. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib in denen R3 = CH2NR4R5 bedeutet, werden Verbindungen Xl mit R" = -CHO eingesetzt, die durch reduktive Aminierung mit Aminen NR4R5 umgesetzt werden. Dabei können Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid oder festphasengebundenes Triacetoxyborhydrid verwendet werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -CH2OH bedeutet, werden Verbindungen Xl mit R" = -CHO eingesetzt, die durch Reduktion z.B. mit Natriumborhydrid umgesetzt werden.

Zur Hersteilung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -CH2NHC(O)R6 oder - CH2NHSO2R6 bedeuten, wird zunächst eine reduktive Aminierung mit Ammoniumacetat durchgeführt und die so erhaltenen Aminomethylverbindungen mit entsprechenden Säurechloriden oder Säuren bzw. mit Sulfonylchloriden gekuppelt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -C(O)NR4R5 bedeutet, werden Verbindungen der Formel Xl mit R" = -COOH eingesetzt, die mit Aminen HNR4R5 gekuppelt werden. Dabei können verschiedene geeignete Kondensationsmittel wie Carbodiimide, TFFH oder Phosphonsäureanhydride (z. Bsp. PPA) verwendet werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -CHNOR9 bedeutet, werden Verbindungen Xl mit R" = -CHO eingesetzt, die unter Oxim-Bildung mit Hydroxylaminen R9ONH2 umgesetzt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -SO2NR4R5 bedeutet, werden Verbindungen Xl mit R" = H eingesetzt, die durch Chlorsulfonierung (beispielsweise mit Chlorsulfonsäure und Phosphorpentachlorid in Chloroform) in die entsprechenden Suϊfochloride überführt werden und diese werden dann mit Aminen HNR4R5 umgesetzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -C(O)R6 bedeutet, werden Verbindungen Xl mit R" = H eingesetzt, die lithiert und anschließend mit Weinreb-Amiden R6C(O)NMe(OMe) zu den gewünschten Verbindungen umgesetzt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -CH(OH)R7 bedeutet, werden Verbindungen Xl mit R" = H lithiert und dann mit Aldehyden R7CHO zur Reaktion gebracht.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -NHSO2R6 bedeutet, werden Verbindungen Xl mit R" = -NH2 eingesetzt, die mit Sulfonylchlorideh R6SO2CI in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -NHC(O)R6 bedeutet, werden Verbindungen der Formel Xl mit R" = -NH2 eingesetzt, die mit einem geeigneten Säurechlorid in Gegenwart einer Base oder mit einer geeigneten Säure in Gegenwart eines Kondensierungsmittels umgesetzt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -(C2-C3-Alkyl)-NR4R5 bedeutet, werden Verbindungen Xl mit R" = -CHO eingesetzt, die mit einer geeigneten Wittig-Reagenz umgesetzt werden, mit anschließender Schutzgruppenentfernung und reduktiver Aminierung des daraus erhaltenen Aldehyds mit einem geeigneten Amin. Vorzugsweise ist die Wittig-Reagenz Ph3P=CHOR.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib, in denen R3 = -(C2-C3-AI kyl)- NHC(O)R6 oder -(C2-C3-Alkyl)-NHSO2R6 bedeuten, werden Verbindungen Xl mit R" = -CHO eingesetzt, die mit einer geeigneten Wittig-Reagenz umgesetzt werden mit nachfolgender Entfernung der Schutzgruppen und reduktiver Aminierung des Aldehyds mit Ammoniumacetat zum Amin. Dieses Amin wird mit einem geeigneten Säurechlorid R6C(O)CI oder mit einem geeigneten Sulfonylchlorid R6SO2CI in Gegenwart einer Base zu den oben erwähnten Verbindungen umgesetzt.

Bei allen Verfahrensweisen kann es angebracht sein, bei bestimmten Reaktionsvorschriften funktionelle Gruppen im Molekül zeitweilig zu schützen. Solche Schutzgruppen sind dem Fachmann geläufig. Die Auswahl einer Schutzgruppe für in Betracht kommende Gruppen und die Verfahren zu ihrer Einführung und Abspaltung sind in der Literatur beschrieben und können gegebenenfalls ohne Schwierigkeiten dem Einzelfall angepasst werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel beziehungsweise Medikament. Hinsichtlich der Definitionen der Substituenten X, Ar, R1 und R2 (sowie der weiteren, über die vorgenannten Substituenten definierten Substituenten) werden auf die Ausführungen hinsichtlich der Verbindungen als solche verwiesen.

Die Verwendung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) als Arzneimittel, wobei einer, mehrere oder alle der vorgenannten Substituenten die oben aufgeführte bevorzugte, mehr bevorzugte, viel mehr bevorzugte,« noch viel mehr bevorzugte oder besonders bevorzugte Bedeutung haben, inklusive sämtlicher Kombinationen untereinander, ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind PARP-Inhibitoren und eignen sich folglich zur Behandlung von Krankheiten, die zu PARP in Bezug stehen, dadurch verursacht werden, gefördert werden oder aus dessen Beteiligung resultieren.

Beispiele von Krankheiten, die mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen: Gewebeschaden resultierend aus Zellschädigung oder Zelltod aufgrund von Nekrose oder Apoptose, neuronal vermittelter Gewebeschaden oder Erkrankungen, zerebrale Ischämie, Kopftrauma, Schlaganfall, Reperfusionsschaden, neurologische Störungen und neurodegenerative Erkrankungen, vaskulärer Schlaganfall, Herz-Kreislauf-Störungen, Myokardinfarkt, Myokardischämie, experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE), Multiple Sklerose (MS), Ischämie in Bezug zu Herzchirurgie, altersbezogene Makulardegeneration, Arthritis, Arterosklerose, Krebs, degenerative Erkrankungen des Skelettmuskels mit folgender replikativer Seneszenz, Diabetes und diabetische Herzmuskelerkrankungen.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt, die durch Ischämie oder Reperfusionsschaden verursacht werden. Krankheiten, die behandelt werden können, sind mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: zerebraler Ischämie, Reperfusionsschaden, Herz- Kreislauf-Störungen, Myokardinfarkt, Myokardischämie und Ischämie in Bezug zu Herzchirurgie. Insbesondere können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung eines Myokardinfarktes verwendet werden.

In den vorstehenden Ausführungen umfasst der Begriff Behandlung auch die Prophylaxe, Therapie oder Heilung der vorgenannten Krankheiten.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Verbindungen gemäß Formel (I) können Tieren und Menschen, bevorzugt Säugetieren und Menschen, besonders bevorzugt Menschen, verabreicht werden. Die Verbindungen gemäß Formel (I) können dabei selbst als Arzneimittel, in Mischungen miteinander oder in Mischungen mit anderen Arzneimitteln oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Folglich sind die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel (I) zur Herstellung eines oder mehrerer Medikamente zur Prophylaxe und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung gemäß Formel (I) zur Prophylaxe und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im Allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Ein¬ zeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vor¬ zugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist (physiologisch verträglich). Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Neben mindestens einer Verbindung gemäß Formel (I) sowie einem oder mehreren Trägerstoffen können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe enthalten. Beispielsweise eignen sich als Hilfs- beziehungsweise Zusatzstoffe: Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel, mit denen eine Depotwirkung erzielt werden kann, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise in Form einer Pille, Tablette, beschichteten Tablette, Lutschtablette, Granulat, Kapsel, harten oder weichen Gelatinkapsel, wässrigen Lösung, alkoholischen Lösung, ölartigen Lösung, Sirup, Emulsion, Suspension, Zäpfchen, Pastille, Lösung zur Injektion oder Infusion, Salbe, Tinktur, Creme, Lotion, Puder, Spray, transdermalen therapeutischen Systems, Nasenspray, Aerosol, Aerosol- Mischung, Mikrokapsel, Implantat, Stab (rod) oder Pflaster vorliegen.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten . Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver (Gelatinekapseln oder Beutel) oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebe¬ nenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Als Verdünnungsmittel eignen sich beispielsweise Stärke, Cellulose, Saccharose, Laktose oder Kieselgel. Weiterhin können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch Substanzen enthalten, bei denen es sich nicht um Verdünnungsmittel handelt, beispielsweise eine oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, eine Beschichtung (Dragees) oder einen Lack.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

Bei den sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung kann es sich vorzugsweise um wässrige oder nicht wässrige Lösungen, um Suspensionen oder Emulsionen handeln. Als Lösungsmittel bzw. Vehikel lassen sich Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol und Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, organische Ester für die Injektion, beispielsweise Ölsäureethylester, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvanten, insbesondere Netzmittel, Mittel zur Einstellung der Isotonizität, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisierung kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise durch eine aseptische Filtration, durch Einbringen von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen öder durch Erhitzen. Die Zusammensetzungen können auch in Form sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die bei der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Injektionsmedium gelöst werden.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im Allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf Zwischenverbindungen von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I). Zwischenverbindungen gemäß der allgemeinen Formel (Xl), erhältlich mit den vorstehend beschriebenen Verfahren, sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Zwischenverbindungen (Xl) sind insbesondere dann von Bedeutung, wenn in Verbindungen der Formel (I) der Linker X eine einfache Bindung ist und der Substituent Ar mit R3 zumindest monosubstituiert ist.

(Xl)

wobei

R1 ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, -CN, Methoxy, -OCF3 oder CrC3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist; R2 ist Wasserstoff, Fluor, -CN, Hydroxy, Methoxy, -OCF3, -NH2, -NH(CrC3-Alkyl), -N(C-ι-C3-Alkyl)2 oder Ci-C3-Alkyl, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Chlor, Methoxy oder einem, zwei oder drei Fluoratomen substituiert ist;

R8 ist C1-C3-AIkOXy, -O-Phenyl, d-Cs-Alkyl, -NH2, -NH(Ci-C3-Alkyl), -N(C1-C3- AIRyI)2 oder Phenyl, und die vorstehenden Phenyl-Fragmente können wiederum mit Fluor, Chlor, Brom, Oxo, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, Aryl, Heteroaryl, -NHC(O)(CrC3-Alkyl), -COOH, Hydroxy, CrC3-A!kyl, CrC3-Alkoxy, -SO2NH2, -SO2NH(CrC3-Alkyl), -SOsNCCrCs-AlkyOz, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3-Alkyl), -C(O)N(C1-C3-Alkyl)2, -SO^CrCa-Alkyl), -NH2, -NH(C1-C3-Alkyl) OdBr -N(C1-C3-AIk^)2 zumindest monosubstituiert sein;

Ar ist Aryl oder Heteroaryl, wobei dieses Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls mit zumindest einem Substituenten substituiert ist ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Fluor, Chlor, Brom, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -C(O)R8, -NH2, -NHC(O)(CrC6- Alkyl), Hydroxy, Ci-C6-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-C(O)-, - CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)-NH-, -NH(C1-C6- Alkyl), -N(CrC6-Alkyl)2, -SO2(C1-C6-Alkyl), Heterocyclyl, Heteroaryl und Aryl,

und von diesen Substituenten können Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl wiederum mit C-i-Cβ-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder OH zumindest monosubstituiert sein; R" ist -COOH, -CHO oder -SO2Cl; Heteroaryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält;

Heterocyclyl ist ein 5 bis 10-gliedriger, nicht-aromatischer, mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält;

Aryl ist ein 5 bis 10-gliedriger, aromatischer, Mono- oder Bicyclus. Verbindungen der Formel (Xl) sind bevorzugt, worin: R1 ist Wasserstoff oder CrC3-Alkyl; R2 ist Wasserstoff; Ar ist Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl, wobei dieses Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridinyl gegebenenfalls mit zumindest einem Substituenten substituiert ist ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:Fluor, Chlor, -CF3, -OCF3, -C(O)(CrC3-Alkyl), -NH2, - NHC(O)(C1-C3-AIRyI), Hydroxy, CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, -CH2-CH2-CH2-, - CH2-O-C(O)-, -CH2-C(O)-O-, -CH2-NH-C(O)-, -CH2-N(CH3)-C(O)-, -CH2-C(O)- NH-, -NH(CrC3-Alkyl), -N(C1-C3-AIRyI)2, und -SO2(Ci-C3-Alkyl); R" ist -COOH, -CHO oder -SO2CI; Verbindungen der Formel (Xl) sind besonders bevorzugt, worin R1 ist Wasserstoff oder CrC3-Alkyl; R2 ist Wasserstoff; Ar ist Phenyl, Furanyl, Thienyl oder Piridinyl, wobei R" und das Tetrahydrochinolinon-Fragment in meta-Position zueinander stehen; R" ist -CHO oder -COOH. Experimenteller Teil Liste der Abkürzungen 1Bu tert. Butyl dba Dibenzylidenaceton DCM Dichlormethan DMAP 4-Dimethylaminopyridin DMF N,N-Dimethylformamid D6-DMSO deutereriertθs Dimethylsulfoxid eq. Moläquivalent MP stärker quervernetztes makroporöses Polystyrol NBS N-Bromsuccinimid PdCl2(dppf) 1 ,1'Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palIadium(ll)chlorid PPA Propanphosphonsäureanhydrid RF Rückfluss RT Raumtemperatur RP-HPLC Umkehrphasen-Hochleistungschromatographie SCX Kationenaustauscher ('strong cation exchanger') TFFH Tetramethylfluoroamindiniumhexafluorophosphat TFA Trifluoressigsäure TFH Tetrahydrofuran TMS Trimethylsilyl TOTU O-[(Ethoxycarbonyl)-cyanmethylenamino]-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetra-fluoroborat

Synthese der Phtalimide der Formel Il

Die Synthese gemäß Schema 1 wird anhand der Verbindung 1 demonstriert:

2-(1 ,3-Dioxo-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionsäureethylester (Verbindung 1 )

20,87 g (0,141 mol) Phtalsäureanhydrid wird zusammen mit 16,5 g (0,141 mol) Aminopropionsäureethylester im offenen Rundkolben 5 h auf 1200C erhitzt. Die Mischung wird mit 300 mL Cyclohexan versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Die heisse Cyclohexanlösung wird vom rückständigen Öl abdekantiert und vollständig eingeengt. Man erhät ein zähes Öl das langsam erstarrt (31 g, 89% Ausbeute). MS: m/z = 248 (M+1 ) 1 H-NMR ( CDCI3): δ = 7,87 (2H, m); 7,74 (2H, m); 4,96 (1 H, q, J=7,3Hz); 4,21 (2H, m); 1 ,70 (3H, d, J=7,3Hz); 1 ,24 (3H, t, J = 7,1 Hz). 4-Hydroxy-3-methyl-2H-isochinoIin-1-on (Verbindung 2)

31 ,8 g (129 mmol) Verbindung 1 werden in 22 ml_ absolutem Methanol gelöst und mit 15,2 mL 28% Natriummethanolat-Lösung (257 mmol) versetzt und 3 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit konz. Wässriger Ammoniaklösung versetzt. Nach 2 h wird der Feststoff abgesaugt und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 14,1 g (63% Ausbeute) weißen Feststoff.

MS: m/z = 176 (M+1) 1 H-NMR ( CD3OD): δ = 8,21 (1 H, d, J=8,8Hz); 8,14 (1 H, d, J=8,3Hz); 7,65 (1 H, m); 7,38 (I H. m); 2,30 (3H, s).

3-Methyl-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 3)

24,6 g (140 mmol) 4-Hydroxy-3-methyl-2H-isochinolin-1-on werden zusammen mit 9,13 g (294 mmol) rotem Phosphor 7 Tage in 55% lodwasserstoffsäure (130 mL) auf 16O0C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird auf Wasser geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Man erhält 10,2 g (46% Ausbeute) eines weißen Feststoffs.

MS: m/z = 160 (M+1 ) 1H-NMR ( CDCI3): δ = 10,55 (1 H, s); 8,37 (1H1 d, J=8,1 Hz); 7,62 (1H, m); 7,43 (2H, m); 6,31 (1 H, s); 2,37 (3H, s). 3-MethyI-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 4)

8,45 g (53 mmol) 3-Methyl-2H-isochinolin-1-on werden in 80 ml_ Eisessig gelöst, mit 168 mg (0,74 mmol) Platin(IV)oxid versetzt und bei 5 bar bei RT 8 h hydriert. Die Suspension wird filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 7,15 g (83%) eines farblosen Öls.

MS: m/z = 164 (M+1 ) 1 H-NMR ( CDCI3): δ = 10,7 (1 H, s); 5,78 (1 H, s); 2,50 (4H, m); 2,22 (3H, s); 1 ,73 (4H, m).

5,6,7, 8-Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 5)

60 g (413 mmol) 2H-lsochinolin-1-on (= Isocarbostyril) werden in 1 L Eisessig gelöst, mit 2,3 g (10 mmol) Platin(IV)oxid versetzt und bei 3 bar bei RT bis zum vollständigen Umsatz hydriert. Dabei wurde nach 3 Tagen und weiteren 5 Tagen der Katalysator gewechselt. Die Suspension wird filtriert, eingeengt und erneut nach Zusatz von Toluol eingeengt. Das Rohprodukt wird aus 1 ,6 L Wasser umkristallisiert. Lange Nadeln werden abfiltriert, die Mutterlauge wird eingeengt und getrocknet und an Kieselgel getrennt. Man erhält 36,8 g (60%) eines farblosen Öls.

MS: m/z = 150 (M+1) 1 H-NMR ( D6-DMSO): δ = 11 ,20 (1 H, s); 7,08 (1 H, d, J=6.8Hz); 5,90 (1 H, d, J=6,8Hz); 2,47 (2H, m); 2,30 (2H, m); 1 ,64 (4H, m). 4-Brom-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1 -on (Verbindung 6)

7,15 g (43,8 mmol) Verbindung 4 werden in 50 mL Methanol bei 00C gelöst und portionsweise mit insgesamt 7,4 g (41 ,6 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach 3 h Reaktionszeit bei 0° wird abgesaugt und der Rückstand mit wenig kaltem Wasser und Dichlormethan gewaschen. Man erhält 8,9 g (84% Ausbeute) des farblosen Bromids.

MS: m/z = 242/244 (M+1 ) 1 H-NMR ( CDCI3): δ = 12,4 (1 H, s); 2,57 (4H, m); 2,43 (3H, s); 1 ,75 (4H, m).

4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on (Verbindung 7)

32,4 g (217 mmol) Tetrahydroisochinolinon (Verbindung 5) wird bei 5°C in 300 mL Chloroform gelöst und dann mit 11 ,2 mL (34,7 g, 217 mmol) Brom, gelöst in 150 mL Chloroform, tropfenweise innerhalb von 1 h versetzt. Es wird eine weitere Stunde unter Eiskühlung nachgerührt und dann mit 150 ml gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und abgesaugt. Die organische Phase des Filtrats wird mit Dichlormethan extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester versetzt, abgesaugt und mit dem ersten Rückstand zusammen im Vakuumtrockenschrank bei 45 0C getrocknet. Man erhält 47,7 g (96%) farbloses Bromid.

MS: m/z = 228/230 (M+1 ) 1 H-NMR ( CDCI3): δ = 9,50 (1 H, s); 8,03 (1 H, s); 2,28 (2H, m); 2,18 (2H, m); 1 ,85 (4H, m).

4-Bromo-1 -methoxy-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin (Verbindung 8)

8,9 g (36,8 mmol) 4-Brom-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on werden in 200 ml_ Chloroform gelöst, mit 13,7 g (49,6 mmol) Silber(l)carbonat und 16,2 ml_ (36,5 g, 257 mmol) Methyliodid versetzt und 3 h bei 500C gerührt. Nach weiteren 24 h bei RT wird die Suspension über Celite filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit n-Heptan unter Zusatz von 2% Essigester chromatographiert. Man erhält ein farbloses Öl (7,8 g, 83% Ausbeute).

MS: m/z = 256/258 (M+1 ) 1 H-NMR ( CDCI3): δ = 3,89 (3H, s); 2,65 (2H, m); 2,53 (2H, m); 2,51 (3H, s); 1 ,75 (4H, m).

4-Bromo-1 -methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin (Verbindung 9)

47,7 g (209 mmol) 4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinolin-1-on werden in 1 L Chloroform gelöst, mit 77,8 g (282 mmol) Silber(l)carbonat und 53,5 ml_ (118,7 g, 836 mmol) Methyliodid versetzt und 3 h bei 5O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension über Celite filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit n-Heptan unter Zusatz von 2% Essigester chromatographiert. Man erhält ein farbloses Öl (42,5 g, 84% Ausbeute). MS: m/z = 242/244 (M+1 ) 1 H-NMR ( CDCI3): δ = 8,03 (1 H, s); 3,90 (3H, s); 2,66 (2H, m); 2,57 (2H, m); 1 ,78 (4H, m).

1-Methoxy-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-5,6>7,8-tetrahydro- isochinolin (Verbindung 10)

128 mg (0, 5 mmol) des Bromids 8, 218 μL (1 ,64 mmol) Triethylamin und 83 mg (0,65 mmol) 4,4,5,5-Tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan werden in 2 ml_ Dioxan unter Argon gelöst, zuletzt werden 19 mg (0,027 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und die Mischung 60 h bei 9O0C gerührt, anschließend weitere 2,5 h bei 15O0C in der Mikrowelle. Die Mischung wird mit Wasser und Essigester verdünnt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, eingeengt und über Kieselgel gereinigt. Man erhält einen weißen Feststoff (100 mg, 66% Ausbeute).

MS: m/z = 304 (M+1) 1 H-NMR (CDCI3): δ = 4,08 (3H, s); 2,68 (2H, m); 2,58 (3H, s); 2,52 (2H1 m); 1 ,75 (4H, m); 1 ,38 (12H1 S).

1-Methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yI)-5,6,7,8-tetrahydro- isochinolin (Verbindung 11)

8,0 g (33 mmol) des Bromids 9, 14,4 ml_ (109 mmol) Triethylamin und 5,5 g (42,9 mmol) 4,4,5,5-Tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan werden in 50 ml_ Dioxan unter Argon gelöst, zuletzt werden 1 ,28 g (1 ,75 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und die Mischung 18 h bei 900C gerührt, Die abgekühlte Mischung wird mit Wasser versetzt, zweimal mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält einen weißen Feststoff (7,75 g, 81% Ausbeute).

MS: m/z = 290 (M+1) 1 H-NMR (CDCI3): δ = 8,01 (1 H, s); 4,07 (3H, s); 2,66 (2H, m); 2,51 (2H, m); 1 ,75 (4H, m); 1 ,38 (12H1 S).

Hartwig-Buchwald Aminierungen von Bromiden der Formel VI zu Verbindungen der Formel VIII.

Allgemeine Arbeitsvorschrift:

1 eq. Bromid (Verbindung 8 oder 9), 1 ,5 eq. Anilin und 1.4 eq. NaOtBu werden in absolutem Toluol (2ml_ /mmol) unter Argon vorgelegt. Nach 10 min Rühren bei RT werden 0.05 eq. Tris-(dibenzylidenaceton)-di-palladium und 0.2 eq. Di-tert- butylphosphino-biphenyl zugesetzt und die Mischung 60 min bei 1500C in der Mikrowelle (CEM Discover) zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und Essigester verdünnt, die organische Phase abgetrennt, eingeengt und per RP-HPLC gereinigt. Basische Verbindungen werden als Trifluoracetate isoliert. 3-(1-Methoxy-5,6,7,84etrahydro-isochinolin-4-ylamino)-benzoe säure-ethylester (Verbindung 12)

580 mg (4,9 mmol) 95%iges KO1Bu werden in 20 ml abs. Toluol vorgelegt. Nachdem dreimal evakuiert und mit Argon belüftet wurde, werden 847 mg (3,5 mmol) 4-Bromo- 1-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin, sowie 868 mg (5,25 mmol) 3- Aminobenzoesäureethylester zugegeben. Nach der Zugabe von 160 mg (0,175 mmol) Tris-(dibenzyliden)-di-palladium, sowie 209 mg (0,7 mmol) Di-tert-butylphosphino- biphenyl wird drei Stunden auf 100 0C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt und der Rückstand zwischen H2O und Essigester verteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden noch einmal mit H2O gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/MeOH 99:1 ), wobei 640 mg der Titelverbindung erhalten werden. Ausbeute: 55%.

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden folgende weitere Verbindungen hergestellt:

Synthese von Verbindungen der Formel X durch Suzuki-Kupplung mit Bromiden der Formel VI und Boronsäuren der Formel (OH)2B-Ar-R"

Allgemeine Arbeitsvorschrift

1 eq. Bromid (Verbindung 8 oder 9), 3,3 eq. Kaliumiodid, 1 ,2 eq. Boronsäure werden unter Argon in absolutem THF (3 ml/1 mmol) vorgelegt. Es wird 0.05 eq. Pd2dba3 und 0.1 eq. Tri-tert-butylphosphoniumterafluoroborat zugesetzt und die Mischung 15 h bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und zweimal mit Essigester extrahiert und die organische Phasen eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert.

1-Methoxy-3-methyI-4-thiophen-2-yI-5,6,7,8-tetrahydro-iso chinolin (Verbindung 30) Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden aus 70 mg Bromid 8 22 mg (31% Ausbeute) der Verbindung 30 erhalten.

MS: m/z = 260 (M+1) 1 H-NMR (CDCI3): δ = 7,37 (1 H, dd, J=5.1 , 1.1 Hz); 7,09 (1 H1 dd, J=5.1 , 3.4 Hz); 6,79 (1H, dd, 3.4, 1.1 Hz); 3.96 (3H, s); 2,58 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,24 (3H, s); 1 ,70 (4H, m).

1-Methoxy-3-methyl-4-pyridin-3-yl-5,6,7,8-tetrahydro-isoc hinolin (Verbindung 31 )

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden aus 100 mg Bromid 8 49 mg (49% Ausbeute) der Verbindung 31 erhalten.

MS: m/z = 260 (M+1)

5-(1 -Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2-carbal dbhyd (Verbindung 32)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden aus 4,32 g (17,9 mmol) Bromid 9 4,59 g (100% Ausbeute) der Verbindung 32 erhalten.

MS: m/z = 258 (M+1 ) 5-(1-Methoxy-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-isochinoIin-4-yl)-f uran-2-carbaldehyd (Verbindung 33)

Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden aus 2,0 g Bromid 8 1 ,86 g (79% Ausbeute) der Verbindung 33 erhalten. MS: m/z = 272 (M+1 ) 1 H-NMR (CDCI3): δ = 9,65 (1 H, s); 7,34 (1 H, d, J=3.4 Hz); 6,49 (1 H, d, J=3.4 Hz); 3.96 (3H, s); 2,57 (2H, m); 2,46 (2H, m); 2,30 (3H, s); 1 ,71 (4H, m).

Synthese von Verbindungen der Formel X durch Suzuki-Kupplung mit Boronsäurestern der Formel VII und Bromiden der Formel Br-Ar-R3 Die Synthese ist exemplarisch an folgender Verbindung gezeigt: 5-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-yl)-nicotinsä ure (Verbindung 34)

7,75 g (26,8 mmol) Boronsäureester 11 , 14,82 g (107,2 mmol) Kaliumcarbonat und 980 mg (1 ,34 mmol) PdCI2(dppf) werden in 60 ml_ absolutem DMF unter Argon vorgelegt und 7 g (34,9 mmol) 5-Bromnicotinsäure zugesetzt. Die Mischung wird 18 h bei 1100C gerührt, mit Wasser versetzt und mit 2N HCL-Lösung auf pH4 eingestellt. Es wird zweimal mit DCM extrahiert, die organische Phase filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml_ DCM aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und über Nacht im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 7,4 g (97% Ausbeute) dunkler Kristalle.

MS: m/z = 285 (M+1 )

Synthese der Verbindungen 35 - 39 (Zwischenprodukte) durch Entschützen der Methoxygruppe: 5-(1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2-carbaldehyd (Verbindung 35)

4,59 g (17,8 mmol) Verbindung 32 werden in 60 ml_ Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 3,26 g (19,6 mmol) Kl und 2,13 g (19,6 mmol) Trimethylchlorsilan wird unter Argon 6 h auf 6O0C behandelt. Die Mischung wird komplett eingeengt und der Rückstand mit wässriger NaHCO3-Lösung behandlet. Der verbliebene Rückstand wird dann 3 x mit DCM extrahiert, die organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml_ EtOH gelöst und mit Norit-Kohle versetzt. Es wird abfiltriert und eingeengt. Man erhält ca. 1g der Titelverbindung. Aus dem Kohlerückstand wird weiteres Rohprodukt durch Extraktion mit DCM isoliert und über Kieselgel gereinigt. Gesamtausbeute: 2,38 g (55%) weißer Feststoff.

,MS: m/z = 244 (M+1 ) 1 H-NMR (CDCI3): δ = 12,6 (1 H, s); 9,65 (1 H, s); 7, 75 (1 H, s); 7,29 (1 H, d, J=3.4 Hz); 6,56 (1 H, d, J=3.4 Hz); 2,75 (2H, m); 2,62 (2H, m); 1 ,70 (4H, m).

5-(3-Methyl-1 -oxo-1 ^.δ.ej.δ-hexahydro-isochinolin^-yO-furan^-carbaldehyd (Verbindung 36)

Analog zu Verbindung 35 werden aus 660 mg (2,43 mmol) Verbindung 33 172 mg (27% Ausbeute) der Titelverbindung nach Reinigung durch RP-HPLC erhalten.

MS: m/z = 258 (M+1 )

1 H-NMR (CDCI3): δ = 11 ,4 (1 H, br s); 9,65 (1 H, s); 7,35 (1 H, d, J=3.4 Hz); 6,58 (1 H, d, J=3.4 Hz); 2,61 (2H, m); 2,43 (2H, m); 2,35 (3H, s); 1 ,72 (4H, m).

5-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7, 8-hexahydro-isochinolin-4-yI)-nicotinsäure (Verbindung 37)

3,1 g (28,5 mmol) Verbindung 34 werden in 100 mL Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 4,73 g (28,5 mmol) Kl und 3,1 g (28,5 mmol) Trimethylchlorsilan wird unter Argon 2 h auf 800C erwärmt. Die Mischung wird auf RT abgekühlt, komplett eingeengt und in Essigester/MeOH 5:1 aufgenommen. Der Niederschlag (4,78 g) wird abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 45°C über Nacht getrocknet. Die Mutterlauge wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt. Gesamtausbeute: 5,64 g (81 %) beiger Feststoff.

MS: m/z = 271 (M+1 )

1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 11 ,7 (1 H, br s); 9,03 (1 H, d, J=2.0Hz); 8,74 (1 H, d, J=2.2 Hz); 8,12 (1 H, t, J=2.2 Hz); 2,41 (2H, m); 2,32 (2H, m); 1 ,63 (4H, m).

3-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinoIin-4-ylamino)-benzoesäure-eth ylester (Verbindung 38)

560 mg (1 ,7 mmol) 3-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-ylamino)- benzoesäure-ethylester (Verbindung 12) werden in 30 ml Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur mit 413 mg (2,1 mmol) Trimethylsilyliodid versetzt. Danach wird zum Rückfluß erhitzt bis mittels LCMS vollständiger Umsatz erreicht ist. Eventuell wird weiteres Trimethylsilyliodod zugegeben. Zur Aufarbeitung wird zweimal mit H2O gewaschen, mit IS^SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/MeOH 95:5) liefert 216 mg der Titelverbindung. Ausbeute: 40 %. MS: m/z = 313 (M+1 )

3-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-ylamino)-benzoesäure (Verbindung 39) 180 mg (0,58 mmol) 3-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-ylamino)- benzoesäure-ethylester (Verbindung 38) werden in 3 ml Ethanol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3 ml 2N KOH versetzt. Nach zwei Stunden wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, der Rückstand in 5 ml H2O aufgenommen und mit 2N HCl angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 123 mg (75 %). MS: m/z = 285 (M+1 )

Synthese von Tetrahydro-2H-isochinolinonen der Formel I durch Entschützen der 1- Methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinoline der Formeln VIII und X.

Allgemeine Arbeitsvorschrift

Zu einer Mischung des 1:Methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinoline der Formel VIII und IX in wasserfreiem Acetonitril (3-5 mL/mmol) werden 2 eq. Kaliumiodid und 2 eq. Trimethylchlorsilan unter Argon gegeben und die trübe Mischung 1-3 h bei 60-800C erhitzt. Die Mischung wird anschließend auf RT abgekühlt und eingeengt. Das Rohprodukt wird per RP-HPLC gereinigt, basische Verbindungen werden als Trifluoracetate isoliert.

Entsprechend der allgemeinen Vorschrift werden folgende Beispiele synthetisiert:

4-(5-Hydroxymethyl-furan-2-yl)-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydr o-2H-isochinolin-1- on (Beispiel 9)

Die Titelverbindung wird bei der reduktiven Aminierung von 5-(3-Methyl-1-oxo- 1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2-carbaldehyd (Verbindung 36) als Nebenprodukt erhalten und per RP-HPLC isoliert.

MS: m/z = 260 (M+1 )

1 H-NMR (D6-DMSO): δ = 11 ,52 (1 H, br s); 6,33 (1 H, d, J=2.9 Hz); 6,27 (1 H, d, J=2.9 Hz); 4,38 (2H, s); 2,33 (2H, m); 2,23 (2H, m); 2,03 (3H1 s); 1 ,59 (4H, m).

Die nachfolgenden Beispiele 10 bis 19 werden entsprechend zu den Beispielen 1 bis 8 hergestellt.

Synthese der Beispiele 20-24 durch Kupplung von Verbindung 39 mit Aminen Algemeine Arbeitsvorschrift

38 mg (0,13 mmol) 3-(1-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-isochinolin-4-ylamino)- benzoesäure werden in 2 ml DMF vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 20 μl_ (0,15 mmol) Triethylamin versetzt. Bei 0 0C werden 52 mg (0,16 mmol) TOTU zugegeben und noch 15 min bei 0 0C gerührt. Nach weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur wird diese Lösung zu einer zweiten Lösung, bestehend aus dem jeweiligen Amin (0,15 . mmol), 20 μL (0,15 mmol) Triethylamin in 2 ml DMF, gegeben und bei Raumtemperatur gerührt bis mittels LCMS vollständiger Umsatz festgestellt wird. Zur Aufarbeitung wird vom Lösungsmittel befreit und an Kieselgel gereinigt.

Die folgenden Verbindungen werden nach der angegebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt:

N-Butyl-3-(1 -oxo-1 ,2,5,6, 7,8-hexahydro-isochinolin-4-ylamino)-benzamid (Beispiel 20)

Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (CH2CI2/MeOH 95:5) 31%. Rt = 1 ,166min1); MS(M+H+) = 340,15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1 H, s, NH; 7.20-7.00, m, 5H, 4 x aromat. H, NH; 6.62, dd, 1 H, aromat. H; 3.20, m, 2H, CH2; 2.33 m, 4H, 2 x CH2; 1.62, m, 2H, CH2; 1.58, m, 2H, CH2; 1.46, m, 2H, CH2, 1.30, m, 2H1 CH2; 0.88, t, 3H, CH3.

4-[3-(Pyrrolidin-1-carbonyl)-phenylamino]-5,6,7,8-tetrahy dro-2H-isochinolin-1-on (Beispiel 21 )

Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (CH2CI2/MeOH 95:5) 74%. Rt = 1 ,052 min1); MS(M+H+) = 338,15; 500 MHz 1H-NMR (DMSO-d6)[ppm]: 11.30, 1 H, s, NH; 7.22-7.05, m, 3H, 2 x aromat. H, NH; 6.71 , dd, 1 H, aromat. H; 6.63-6.55, m, 2H, aromat. H; 3.08, m, 4H, 2 x CH2; 2.33, m, 4H, 2 x CH2; 1.90-1.73, m, 4H, 2 x CH2; 1.68-1.52, m, 4H, 2 x CH2. ^^(^Cyclopropylmethyl-piperazin-i-carbonylJ-phenylaminoj-δ. θJ.δ-tΘtrahydro^H- isochinolin-1-on (Beispiel 22)

Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (CH2CI2/Me0H 95:5) 67%. Rt = 0,839 min1); MS(M+H+) = 407,25.

3-(1 -Oxo-1 ,2,5, 6,7, 8-hexahydro-isochinolin-4-ylamino)-N-(2-pyridin-3-yl-ethyl)- benzamid (Beispiel 23) Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (Essigester/MeOH 10:1 -> 4:1 ) 63%. Rt = 1 ,03 min2); MS(M+H+) = 389,11.

3-(1 -Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-ylamino)-N-(2-pyrrolidin- 1 -yl-ethyl)- benzamid (Beispiel 24)

Ausbeute nach Kieselgelchromatographie (Essigester/MeOH 10:1 → MeOH) 66%. Rt = 1 ,05 min2); MS(M+H+) = 381 ,15.

LCMS-Methode:

1 ) YMC J'sphere ODS H80 20x2, 4 μm; 0 min 96% H2O(0,05% TFA) 2,0 min - 95% ACN; 95% ACN bis 2,4 min; 4% ACN 2,45 min; 1 ml/min; 30 0C. 2) CoI YMC J'sphere 33x2, 4 μm; Grad ACN+0,05% TFA : H2O+0,05% TFA 5:95 (0 min) to 95:5 (3,4 min) to 95:5 (4,4 min); 1 ml/min; 30 0C. Synthese der Beispiele 25-49 durch Kupplung von Verbindung 37 mit Aminen

Allgemeine Arbeitsvorschrift

54 mg (0,2 mmol) 5-(1-Oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-nicotinsäure, 0.24 mmol Amin, 0,02 mmol 4-DMAP, 0,8 mmol N-Methylmorpholin und 0,4 mmol PPA (50% Lösung in DMF) werden in 3 ml absolutem DCM bei RT vermischt und 18 h gerührt. Die Mischung wird mit etwas DCM verdünnt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, die organische Phase dannn eingeengt und der Rückstand per RP-HPLC gereinigt. Basische Verbindungen werden als Trilfluoracetate isoliert.

Entsprechend der allgemeinen Vorschrift werden folgende Beispiele dargestellt:

4-(5-Aminomθthyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochino lin-1 -on (Beispiel 50)

2,18 g (9,0 mmol) Verbindung 35 werden zusammen mit 844 mg (13,4 mmol) NaCNBH4 und 55,3 g (717 mmol) Ammoniumacetat in 160 ml_ Methanol/THF (5/1 ) gelöst und 18 h bei RT zur Reaktion gebracht. Die gelbe Lösung wird komplett eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Methanol (1/1 ) chromatographiert. Die isolierte Verbindung die noch größere Mengen Salz enthält wird anschließend per RP-HPLC chromatographiert. Es werden 400 mg der Titelverbindung isoliert.

MS: m/z = 245 (M+1 ) Synthese der Beispiele 51 - 79 durch reduktive Aminierung der Verbindung 35 und 36 mit Aminen

Allgemeine Arbeitsvorschrift

0,2 mmol 5-(3-Methyl-1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2- carbaldehyd oder 5-(1 -oxo-1 ,2,5,6,7,8-hexahydro-isochinolin-4-yl)-furan-2-carbaldehyd und 0,24 mmol Amin werden in 2 mL THF gelöst und mit ca. 0,5 mmol MP- Triacetoxyborohydride versetzt und 18 h bei RT geschüttelt. Die Lösung wird abfiltriert, das Harz zweimal mit je 4 mL THF gewaschen, die gesamte organische Phase eingeengt und per RP-HPLC gereinigt. Die Verbindungen werden als Trifluoracetate nach der Gefriertrocknung isoliert.

Synthese der Beispiele 80 - 84 durch Acylierung von Beispiel 50 mit Carbonsäuren

Allgemeine Arbeitsvorschrift 0,15 mmol 4-(5-Aminomethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinol in-1-on werden zusammen mit 0,15 mmol Säurechlorid oder Säureanhydrid und 0,375 mmol Triethylamin in 5 mL DCM gelöst und bei 00C 2 h gerührt. Der Reaktionsansatz wird mit Wasser versetzt, mit DCM extrahiert, die organische Phase eingeengt und per RP- HPLC gereinigt. Beispiel 84 wird als Trifluoracetat isoliert. Entsprechend der allgemeinen Vorschrift werden folgende Verbindungen hergestellt:

Synthese der Beispiele 85 - 87 durch Umsetzung von Beispiel 50 mit Sulfonylchloriden

Allgemeine Arbeitsvorschrift

0,15 mmol 4-(5-Aminomethyl-furan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isochinol in-1-on werden zusammen mit 0,18 mmol Sulfonylchlorid und 0,375 mmol Kaliumcarbonat in 5 ml_ DMF gelöst und bei RT 18 h gerührt. Der Reaktionsansatz wird mit Wasser versetzt, mit DCM extrahiert, die organische Phase eingeengt und per RP-HPLC gereinigt. Beispiel 85 wird als Trifluoracetat isoliert.

Pharmakologische Untersuchungen

PARP Enzymassay

Zur Bestimmung der halbmaximalen Inhibitorkonzentration werden die zu testenden Substanzen mit dem durch DNA aktivierten, rekombinant exprimierten und gereinigten PARP-1 Enzym inkubiert. Im Einzelnen werden verschiedene Konzentrationen der Testsubstanz in 50μl Reaktionslösung, die 5OmM Tris, 5mM MgCb, 1 rnM DTT, 200μM NAD, 0,1 mCi/ml Tritium-markiertes NAD, 0,1 mg/ml DNA, 0,1 mg/ml Histone, 2μg/ml rekombinant exprimiertes humanes PARP-1 Enzym, pH=8,0 enthält, für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 150μl 20%ige Trichloressigsäure gestoppt und die radioaktiv markierten Proteinbestandteile gefällt. Nach einer 10-minütigen Inkubation auf Eis werden die markierten, unlöslichen Bestandteile durch einen Glasfaserfilter abgetrennt und nach dreimaligem Waschen mit 20%iger Trichloressigsäure die durch das PARP-1 Enzym eingebaute Radioaktivität durch Radiolumineszenz gemessen. Betrachtet man die so bestimmten Einbauraten in Abhängigkeit von der Konzentration der Testsubstanz, erhält man die halbmaximale Inhibitorkonzentration (IC50) als die Konzentration der Testsubstanz, die die Einbaurate auf die Hälfte des maximal erreichbaren Wertes (Inkubation ohne Inhibitor) reduziert.

Auf diese Weise wurden für die nachfolgenden Verbindungen IC-50 Werte bestimmt:

Bsp. IC-50 [μM] Bsp. IC-50 [μM] Bsp. IC-50 [μM]

1 1.31 2 0.27 3 9.83 4 6.35 5 0.39 6 0.80 7 0.30 8 0.61 9 0.28 10 1.43 11 0.39 12 0.67 13 0.08 14 1.21 15 0.69 16 0.09 17 0.14 18 0.38 19 0.74 20 1.28 21 10.58 22 0.33 23 2.01 24 0.22 25 7.70 26 1.47 27 2.54 28 0.40 29 0.56 30 3.35 31 4.80 32 0.77 33 3.69 34 3.48 35 6.88 36 0.42 37 4.07 38 3.19 39 5.89 0 4.69 41 3.85 42 1.03 3 0.82 44 8.27 45 1.70 6 3.13 47 3.29 48 3.07 49 5.11 51 0.59 52 0.33 53 0.24 54 0.30 55 4.54 56 1.45 57 0.42 58 1.27 59 0.99 60 0.56 61 0.11 62 1.53 63 0.24 64 0.34 65 0.46 66 1.18 67 0.72 68 0.34 69 2.76 70 0.31 71 1.24 72 0.11 73 0.66 74 0.74 75 0.51 76 0.44 77 0.18 78 0.25 79 0.15 80 0.54 81 1.07 82 0.46 83 1.25 84 0.79 85 1.63 86 2.48 87 3.77

ATP-Verbrauchsassay in Kardiomyoblasten

Die Wirksamkeit der Testsubstanzen in Zellen wird mittels eines ATP- Verbrauchsassays ermittelt. Hierzu werden Ratten Kardiomyoblasten (Zelllinie H9c2) in einer 96-Lochplatte (40.000 Zellen pro Loch; RPMH 640; 10%FCS) ausgesät und für 16 Stunden bei 370C und 5% CO2 gehalten. Die Zellen werden mit PBS gewaschen und für 15 min unter gleichen Bedingungen mit verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz in Medium inkubiert. Nach der Zugabe von 300μM H2O2 werden die Zellen eine weitere Stunde bei 370C, 5% CO2 gehalten, lysiert und der zelluläre Gehalt an ATP mittels einer Luziferasereaktion bestimmt. Die halbmaximale effektive Konzentration der Substanzen (EC50) wird als die Konzentration bestimmt, bei der der ATP-Gehalt der Zellen die Hälfte des Wertes erreicht hat, der bei einer maximal- wirksamen Konzentration derselben Substanz gemessen werden kann. Enzyminhibitionsassay mit variablen Substratkonzentrationen

Apparente Kj Werte der Testsubstanzen werden in einem enzymatischen Test unter Verwendung des gereinigten humanen PARP-1 Enzyms bestimmt. Im Einzelnen werden verschiedene Konzentrationen des Tritium-markierten Substrats NAD mit einer gleichen Konzentration der Testsubstanz in 50μl Reaktionslösung, die 5OmM Tris, 5mM MgCI2, 1 mM DTT, 0,1 mg/ml DNA, 0,1 mg/ml Histone, 2μg/ml rekombinant exprimiertes humanes PARP-1 Enzym, pH=8,0 enthält, für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 150μl 20%ige Trichloressigsäure gestoppt und die radioaktiv markierten Proteinbestandteile gefällt. Nach einer 10-minütigen Inkubation auf Eis werden die markierten, unlöslichen Bestandteile durch einen Glasfaserfilter abgetrennt und nach dreimaligem Waschen mit 20%iger Trichloressigsäure die durch das PARP-1 Enzym eingebaute Radioaktivität durch Radiolumineszenz gemessen. Eine Auswertung der so bestimmten Einbauraten in Abhängigkeit von der Konzentration des Substrats NAD liefert die nach einer Michaelis-Menten-Kinetik apparenten Kj-Werte, einen rein kompetitiven Mechanismus der Inhibition vorausgesetzt.

Auf diese Weise werden für die nachfolgenden ausgewählten Verbindungen EC-50 Werte und apparente Ki Werte bestimmt:

Bsp. EC-50 [μM] app. Ki [nM] Bsp. EC-50 [μM] app. Ki [nM] 9 1.57 16 54 0.33 15 16 0.2 54 72 0.38 24 24 — 31 78 0.52 40