取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用 本申请要求于 2011 年 5 月 20 日提交中国专利局、 申请号为 201110130963.x, 发明名称为"取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿� �应用"的中国 专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域

本发明涉及取代的三嗪苯脲衍生物及其作为蛋 白激酶特别是 Raf-1的抑制 剂的应用， 本发明化合物可用于治疗各种紊乱和疾病，特 别是与蛋白激酶相关 的疾病， 如癌症、 心几梗塞、 脑血栓、 贫血和丙型肝炎（HCV )等。

背景技术

肿瘤的产生、生长和代谢的许多过程是由激活 的酪氨酸激酶引发的细胞信 号通路所调节。 RAS (—种原癌基因， 因首先发现于大鼠肉瘤病毒而得名 )能 对下游的几个受体酪氨酸激酶（RTKs )进行调节。 RAS细胞信号通路的激活 是人类癌细胞生长的关键步骤。 RAS通道的激活过程是通过 RAS致癌基因的变 异的激活导致的， 或者下游的 RAS的影响因素造成的。 RAS的激活也可以由不 同的酪氨酸激酶的过度表达来实现。这些酪氨 酸激酶的受体包括上皮生长因子 受体（EGFR )、 血小板源生长因子受体（PDGFR )和血管内皮细胞生长因子 受体（ VEGFR )。

大多数人类的肿瘤不仅由 RAS变异产生， 还由于 RAS信息传播通路被激 活， 使得癌细胞得以繁殖和存活而产生。 RAS可以调控某些能让细胞变异的 RAF/MEK/ERK通路。 RAF激酶是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，这些激酶 能在 RAS 的下游通路中起作用。 RAS将 RAF配置在细胞膜上， 在此， RAF引起激酶有丝 分裂， 最终通过转录因子的磷酸化来实现基因表达。 这些对肿瘤细胞的繁殖和 产生起到重要的作用。

RAF激酶由 A-RAF, B-RAF和 Raf-1 (c-Raf)组成。 这些激酶在从 RAS到下游 激酶的信号传导过程中起到关键作用。下游激 酶包括 MAPK、 ERK、 (ΜΕΚ)-1/2 和 ERK- l/2。 据报道， 70%的恶性黑素瘤， 33%的曱状腺乳头状癌是由 B-RAF 激酶诱导生成， 但它对其它癌症的诱导几率较低。 B-RAF的 V599E的变异形式 可以激活体外的人的黑素瘤细胞的 RAF/MEK/ERK通路， 阻止黑素瘤细胞软琼 脂生长， 但是对 V599E B-RAF的 RNA无作用。 此外， 在 V599E BRAF的诱导下 黑素细胞的传递激活了 MAPK通路。最近的研究证明， Raf-1和 B-RAF参与内皮 细胞凋亡， 因此血管新生对肿瘤的生长和代谢非常重要。 选择性地输送变异的 Raf-1激酶到血管里能够诱导内皮细胞死亡， 从而阻止血管新生， 导致肿瘤细 胞死亡。 老鼠在缺乏 B-RAF 和 Raf-1的情况下， 在胚胎形成过程中死亡， 其 部分原因是大量缺失新生血管，使得内皮细胞 凋亡。在人体肿瘤细胞的异体移 植模型中， Raf- 1的抑制剂可以抑制细胞繁殖和肿瘤生长。

发明概述

本发明提供了一种通式 I表示的化合物或其药学上可接受的盐、其水� �物、 其溶剂化物、 其 如下：

其中，

选自 C1-C6烷基、 C2-C6烯基（当 K=NH, R ₃ 不能同时为 H )、 C2-C6炔基、 C3-C10芳基、 C3-C10杂环芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基、 C5-C7环烯 基、 C1-C6卤代烷基， 其中， 每一个上述取代基任选被 0到 4个卤素、 羟基、 氰 基、氨基、 COOH、（CO)NHOH、 （S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 (S0 ₂ )NH ₂ 和 基取代； 或 选自氨基， 取代或非取代的 C1-C9烷基胺基、 C1-C9杂烷基 胺基、 C3-C7环烷基胺基、 C3-C7杂环烷基胺基、 C1-C9芳环胺基、 C1-C9杂环 芳基胺基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨 基、 COOH、 （CO)NHOH、 （S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ 、 醛 基， 及以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环 婦基、 C5-C7杂环婦基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10 杂环芳基， 及以 C-N键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳 基和 C3-C10杂环芳基取代； 或 选自取代或非取代的 OC1-C9烷基， OC1-C9 杂烷基、 OC3-C7环烷基、 OC3-C7杂环烷基、 OC1-C9芳环基、 OC1-C9杂环芳 基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 (CO)NHOH, (S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ 、 醛基， 及 以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C1-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂 环芳基，及以 C-N键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7 环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基取代；

K选自 NR ₈ 、 0、 S(0) _p 、 CH ₂ 、 羰基、 CHOH、 CHF、 CF ₂ 、 CHOR ₅ 或者 K 不存在， 其中 p是 0到 2的整数；

R ₅ 是 C1-C6烷基、 C3-C6环烷基， C3-C6杂环烷基， C2-C6婦基、 C4-C6环烯 基, C4-C6杂环烯基, C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基， 其中， 每一个上述取代基 分别可以被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH, (CO)NHOH, (S0 ₂ )NH(C 1 -C9) 烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ 和醛基独立取代；

R ₈ 为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基， C1-C6卤代烷基， 每一个上述取代基 分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH, 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基 S(0) _p 、 烷基磺酰胺、 芳基磺酰胺， (CO)NHOH, (S0 ₂ )NH(C1-C9) 烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ ,和醛基独立取代， 其中 p为 0到 2的整数。

R2为：

(i) 芳基、 杂环芳基、 C1-C6烷基、 C1-C6杂烷基， C3-C7环烷基， C3-C7杂环 烷基， C1-C6卤代烷基、 C2-C6婦基、 C4-C6环烯基、 C3-C7杂环烯基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH, 氧、 醛基、 烷氧基、 烷硫基、 （CO)NHOH、 （S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 (S0 ₂ )NH ₂ ,及以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳 基和 C3-C10杂环芳基，及以 C-N键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9 环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基独立取代； 或者 (ii)氨基、 取代或非取代的烷基胺基、 取代或非取代的环烷基胺基、 取代 或非取代的芳基胺基、取代或非取代的杂芳基 胺基（K不能为 0, S, NH ),其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个 素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 (CO)NHOH、（S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、（S0 ₂ )NH ₂ 和醛基所独立取代； 或者

(iii) 式 (la)表示的基团

-Ν X

、1

(R6)m

(la)

其中，

R ₆ 代表氢、 C1-C4烷基和羰基， m为 1-4的整数；

X为 CH ₂ 、 0或者 NR ₇ ,

其中， 1 ₇ 为11、 C1-C6烷基、 C1-C6杂环烷基， C2-C6婦基、 C4-C6环烯基, C4-C6杂环婦基， C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基、 被 C3-C7环烷基 取代的 C1-C4烷基、 C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C2-C6烷酰 基、 C1-C6烷氧羰基、 C2-C6烷酰氧基、 单取代或双取代的 C3-C8环烷基胺基 C0-C4烷基、 4至 7元杂环基 C0-C4烷基、 C1-C6烷基橫酰基、 单取代或双取代的 磺酰胺基 C1-C6烷基、 单取代或双取代的曱酰胺基 C1-C6烷基， 其中， 每一个 上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ 和醛基独立取代；

R ₃ 为卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6烷硫基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环基、 C3-C10杂环芳基、 硝基、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基磺酰基、 烷氧羰基和烷基羰基， n 为 0-4的整数。

为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C3-C7环烷基、 C1-C6卤代烷基， 其中， 每一个上述取代基分别可以 被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基 S(0) _p (p为 0到 2)、 烷基磺酰胺、 芳基磺酰胺和醛基独立取代。

本发明还提供了制备式 I化合物的方法、 包括式 I化合物的药物组合物以 及式 I化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相� �的各种疾病的治疗或预防 药物中的应用，包括用于治疗癌症、心月几梗 塞、脑血栓、贫血和丙型肝炎（HCV ) 等中的一种或多种。

本发明还涉及式 I化合物用于制备任何可以接受的口服制剂形� �存在， 包 括但不限于胶嚢、 片剂、 栓剂、 悬浮液、 糖浆、 水的悬浮液或溶液。

本发明还提供了制备式 I化合物的中间体。

发明内容

本发明涉及下述通式 I表示的化合物或其可药用盐、 其水合物、 其溶剂化 物、 其等排物、 其

选自 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环 芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基、 C5-C7环烯基、 C1-C6卤代烷基。 其中， 每一个上述取代基任选被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH、 (CO)NHOH 、 (S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ 和醛基取代； 或1^选自氨基、 取 代或非取代的 C1-C9烷基胺基， C1-C9杂烷基胺基、 C3-C7环烷基胺基、 C3-C7 杂环烷基胺基、 C1-C9芳环胺基、 C1-C9杂环芳基胺基， 其中， 每一个上述取 代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 (S0 ₂ )NH ₂ 、 醛基， 及以 C-C键相连的取代 或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6 卤代烷基， C1-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基， 及以 C-N键相连 的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯 基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基取代； 或1^选自取代或非取代的 OC1-C9烷基， OC1-C9杂烷基、 OC3-C7环烷基、 OC3-C7杂环烷基、 OC1-C9芳环基、 OC1-C9杂环芳基， 其中， 每一个上述取 代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ 、 醛基， 及以 C-C键相连的取代 或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6 卤代烷基， C1-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基， 及以 C-N键相连 的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环婦基、 C5-C7杂环烯 基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基取代。

优选 为 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基， 每一个 上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH、（CO)NHOH、 醛基独立取代。

进一步优选 为 C1-C6烷基， 为曱基。

K选自 NR ₈ 、 0、 S(0) _p (P是 0到 2的整数)、 CH ₂ 、 CO、 CHOH、 CHF、 CF ₂ 、 CHOR ₅ 或者 K不存在，优选 K为 NH、 0、 S、 CH ₂ 或 K不存在，其条件是当 K=NH 时， R ₃ 不能同时为 H。

R ₅ 是 C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、 C3-C6杂环烷基、 C2-C6婦基、 C4-C6环 婦基、 C4-C6杂环烯基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基。 其中， 每一个上述取 代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 (CO)NHOH, (S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ 和醛基独立取代。

R ₈ 为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C3-C7环烷基、 C3-C7杂环烷基、 C1-C6卤代烷基， 每一个上述取代基 分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基 S(0) _p 、 烷基磺酰胺、 芳基磺酰胺、 （CO)NHOH、 (S0 ₂ )NH(C1-C9) 烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ 和醛基独立取代， 其中 p为 0到 2的整数。

其中 R ₈ 优选选自氢、 C1-C6烷基、 C2-C6烯基， 进一步优选 R ₈ 为氢。

R2为：

(i) 芳基、 杂环芳基、 C1-C6烷基、 C1-C6杂烷基， C3-C7环烷基， C3-C7杂环 烷基、 Cl-C6 «烷基、 C2-C6烯基、 C4-C6环烯基、 C3-C7杂环烯基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 氧、 醛基、 烷氧基、 烷硫基、 （CO)NHOH、 (S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 (S0 ₂ )NH ₂ , 及以 C-C键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基， C3-C10芳 基和 C3-C10杂环芳基，及以 C-N键相连的取代或者非取代的 C1-C9烷基， C3-C9 环烷基， C5-C7环烯基、 C5-C7杂环烯基， C1-C6卤代烷基， C3-C9杂环烷基, C3-C10芳基和 C3-C10杂环芳基独立取代； 或者

(ii)氨基、 取代或非取代的烷基胺基、 取代或非取代的环烷基胺基、 取代 或非取代的芳基胺基、取代或非取代的杂芳基 胺基（K不能为 0, S, NH ),其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个 素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 (CO)NHOH、（S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、（S0 ₂ )NH ₂ 和醛基所独立取代； 或者

(iii) 式 (la)表示的基团

-N X

、1

(R6)m

(la)

其中：

R ₆ 代表氢、 C1-C4烷基或羰基， m为 1-4的整数。

X为 CH ₂ 、 0或者 NR ₇ ,

其中 1 ₇ 为11、 C1-C6烷基、 C3-C6杂环烷基、 C2-C6婦基、 C4-C6环烯基、 C4-C6杂环烯基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基、 被 C3-C7环烷 基取代的 C1-C4烷基、 C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C2-C6烷 酰基、 C1-C6烷氧羰基、 C2-C6烷酰氧基、 单取代或双取代的 C3-C8环烷基胺基 C0-C4烷基、 4至 7元杂环基 C0-C4烷基、 C1-C6烷基橫酰基、 单取代或双取代的 磺酰胺基 C1-C6烷基、 单取代或双取代的曱酰胺基 C1-C6烷基。 其中， 每一个 上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、氨基、 COOH、 （CO)NHOH、 (S0 ₂ )NH(C1-C9)烷基、 0(S0 ₂ )NH ₂ 、 （S0 ₂ )NH ₂ 和醛基独立取代。

优选 R ₂ 为：

(i) 芳基、 杂环芳基、 C3-C7杂环烯基， C3-C7杂环烷基、 C2-C6环烯基， 其中， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、氨基、 COOH、 醛基、 烷氧基、 烷硫基独立取代； 或者

(ii)氨基、烷基胺基、芳基胺基、杂芳基胺基� �此时，优选 K不为 0, S, NH; 或者 (iii) 式 (la)表示的基团，

/ ~ \

一 N X

、1

(R」6)m

R ₆ 代表氢、 C1-C4烷基和羰基， m为 1-4的整数。

其中 X为 CH ₂ 、 0或者 NR ₇ ;

其中 1 ₇ 为11、 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10 杂环芳基、 被 C3-C7环烷基取代的 C1-C4烷基、 C1-C6卤烷基、 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷硫基、 C2-C6烷酰基、 C1-C6烷氧羰基、 C2-C6烷酰氧基、 单取代或双 取代的 C3-C8环烷基胺基 C0-C4烷基、 4至 7元杂环基 C0-C4烷基、 C1-C6烷基橫 酰基、 单取代或双取代的磺酰胺基 C1-C6烷基、 单取代或双取代的曱酰胺基 C1-C6烷基， 每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH和醛基独立取代。

再一步优选 R ₂ 为：

(i) 芳基、 杂环芳基、 C3-C7杂环烯基、 C3-C7杂环烷基， 其中， 每一个上 述取代基分别可以被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 醛基、 烷氧基、 烷硫基独立取代； 或者

(iii) 式 (la)表示的基团， 其中 X为 CH ₂ 、 0;

进一步优选 R ₂ 为以下基团： h ^o ^ ⁿ - _? (D^, °C^, °C^, O-。

R ₃ 各自独立地表示卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 烷基、 环烷基、 婦基、 炔基、 烷硫基、 芳基、 杂环芳基、 硝基、 杂环烷基、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基磺酰基、 烷氧羰基和烷基羰基， n为 0-4的整数。

优选 R ₃ 为卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 C1-C6烷基、 C3-C7环烷基、 C2-C6 烯基、 C2-C6炔基、 C1-C6烷硫基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂环芳基， 其中 n选 自 0-4的整数； 进一步优选 R ₃ 为 C1-C6烷基， 在一步优选 R ₃ 为曱基， 其中 n优选 为整数 1

R ₄ 为氢、 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基、 C3-C7环烷基、 C1-C6卤代烷基， 其中， 每一个上述取代基分别可以 被 0到 4个卤素、 羟基、 氰基、 氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基、 烷基 S(0) _p (p为 0到 2的整数)、 烷基磺酰胺、 芳基磺酰胺和醛基独立取代。

优选 R ₄ 为 C1-C6烷基、 C2-C6婦基、 C2-C6炔基、 C6-C10芳基、 C3-C10杂 环芳基，每一个上述取代基分别可以被 0到 4个卤素、羟基、氰基、氨基、 COOH、 二氟曱基、 三氟曱基、 氟曱基和 基独立取代； 进一步优选 R ₄ 为 C6-C10芳基, 被卤素、 三氟曱基取代； 再一步优选 R ₄ 为 本发明中对化合物采用的都是标准命名法。 如果化合物存在不对称中心， 所有的光学异构体都在本申请保护范围之内。 对于存在 Z式和 E式构型的含碳 碳双键的化合物， 除另外限定某一对象包括或者不包括某一构型 ， 其它所有同 分异构体也都在本申请保护范围之内。

卤素指的是氟、 氯、 溴、 碘。

除了专门定义以外，本发明中所指的独立的烷 基或存在于其它基团中的烷 基指的是包括 1到 12个碳原子的单价烷烃（碳氢化合物）。烷基� ��以被取代在任 意可以取代的附属位置上。

独立存在或与其它基团共存的环烷基指的是 3到 9个原子 （优选 3到 7个原 子）组成的完全饱和的和部分不饱和的碳氢环 。 再者， 环烷基可以被 1个、 2 个或 3个其它基团所取代， 取代基可以选自卤素、 烷基、 取代烷基、 婦基、 炔 基、 硝基、 氰基、 羰基、 羟基、 烷氧基、 烷硫基、 -C0 ₂ H、 -CHO、 -COO芳基、 -CO烷基、酮、 NOH、N-0-烷基、芳基、杂环芳基、杂环烷基、 NR，R"、 CONR，R"、 C0 ₂ NR，R"、 NR，COOR"、 NR，COR"、 S0 ₂ NR'R"和 NR，S0 ₂ R" , 其中每 个 R，和 R"分别独立选自氢、 烷基、 取代烷基和环烷基， 或 R，和 R"代表杂环或 含杂原子的芳环。

本发明中独立存在或与其它基团共存的烯基指 的是至少含有一个碳碳双 键的基本的碳氢直链婦基、 含支链烯基或由 2到 12个碳原子组成的环状烯基。 婦基也可以被取代在任意可以取代的附属位置 上。

炔基指的是直链或有侧链的炔基团。它们可以 有一个或多个不饱和的碳碳 键，但至少有一个是碳碳三键。炔基包括 C2-C8炔基、 C2-C6炔基、 C2-C4炔基。 它们分别由 2到 8个、 2到 6个、 2到 4个碳原子组成。 炔基也可以被取代在任意可 以取代的附属位置上。 写在符号 "c"右方的数字指的是某一基团所包含的碳 原子个数。

本发明中独立存在或与其它基团共存的烷氧基 指的是上述烷基与氧原子 直接相连的基团 (-0-)。 首选含有 1到 8个碳原子的烷氧基。

烷硫基指的是上述烷基与硫原子直接相连的基 团。优选含有 1到 8个碳原子 的烷硫基。

本发明中的"羰基"指的是酮 (CO)。 一个氧被取代在非芳香性的碳上， 由 CH ₂ 氧化得到。

独立存在或与其它基团共存的烷氧羰基指的是 烷氧基结合在羰基上。一个 烷氧羰基的通式为 COOR,其中 团指的是直链或侧链 C1-C6烷基、环烷基或 者杂环烷基。

本发明中独立存在或与其它基团共存的烷基羰 基指的是烷基结合在羰基 上 (-COR)所形成的基团。

独立存在或与其它基团共存的芳基烷基指的是 芳香环结合在烷基上（如苄 基）所形成的基团。

独立存在或与其它基团共存的芳基指的是单环 或双环芳香环，如苯基、取 代苯基和稠合物， 如萘、 菲等类似物。 芳基含有至少一个至多五个六元环， 总 共至多 20个原子， 其相邻碳原子或杂原子经由单双键相互交替结 合。 芳基可以 被一个或多个基团任意取代。

芳香的指的是环合的共轭分子， 它是稳定的， 它的电荷是均匀分布的， 即 凯库勒式结构。

本发明中独立存在或与其它基团共存的氨基指 的是 -NH ₂ 。 它可以被任意 取代基单取代或双取代， 其取代基可以相同或不同。

烷基橫酰基通式为 (S0 ₂ )-烷基， 其中硫原子与碳原子直接相连。 优选自含 有 1个到 6个碳原子的烷基磺酰基。

杂原子指的是除碳原子以外的任何原子， 如氮、 氧、 硫。

独立存在或与其它基团共存的杂环芳基指的是 取代或未取代的芳香的 5-6 元单环、 9或 10元双环和 11到 14元三环， 其中至少一个环里含有至少一个杂原 子 （0, S 或 N)。 每一个环状杂环芳基含有的杂原子是由 1个或 2个氧或硫原子 和（或） 1-4个氮原子所提供。 该杂环芳基每一个环的碳原子总数少于 4个大于 等于 1个

"稠环 "指的是只含有碳原子的饱和的、 部分饱和的或不饱和的双环和三 环。 氮和硫原子可以任意被氧化， 氮原子可以形成季铵盐。 双环或三环芳香族 杂环包括至少一个完全芳香化的环，但另外的 稠环或环可以是芳香的或者非芳 香的。 杂环芳基可以以任意环的形式连接在任意可以 连接的氮或碳原子上。 芳 香族杂环上可以有 0、 1、 2或 3个取代基。

独立存在或与其它基团共存的脂肪族杂环或脂 肪族杂环烷基指的是非芳 香的且环上一个碳原子被一个氧、硫或氮原子 所取代的环烷基。 杂环是指含有 1到 3个稠环、 桥环、 螺环， 其中至少有一个环是杂环（环上有一个或多个 原子 杂原子， 其它原子是碳原子）。

脂肪族杂环包含 1到 4个杂原子， 其中每个环上有 1到 2个杂原子。每个杂环 由 3到 8个原子组成， 并且包含稠环、 桥环、 螺环， 特别是包含由碳原子和选自 氧、 或氮的 1、 2或 3个杂原子的 9元到 14元环。

任意取代指的是芳环杂环或其他基团在一个或 多个可取代的位置被一个 或多个基团分别取代。 任意取代同样可以表述成短语"被 0到 X个取代基所取 代"， 其中 X是取代基的最大个数。

符号"—"不是连接两个字母或符号， 而通常是被取代基与取代基之间的一 个连接点。 例如 -CONH ₂ 是通过碳原子连接的。 本发明中式 I化合物的合成方 法在以下的部分有详细描述。 它是以三聚氯嗪为起始原料制备而得。 式 I化合 物包括不同的立体异构体、 几何异构体、 互变异构体等。 本发明中包含所有可 能的异构体和它的混合物， 并且混合物的比率是不限定的。

激酶指的是催化 ATP上的磷酸基团转移到其他蛋白片段上的酶。 例如丝氨 酸和苏氨酸激酶催化磷 § &团转移到相应的蛋白片段上。

可药用的指的是载体、稀释剂或赋形剂与通式 中的化合物可以共存，且不 会破坏其它组分。

可药用的盐指的是以酸或碱形式存在的盐。并 且它对人或动物的组织无额 外毒性或致癌性， 无刺激性， 无致过敏性， 或者其他副作用。

本发明提供的化合物还包含该化合物在药学上 可接受的等价物或两者以 上的混合物。等排物指的是具有不同的分子式 但显示出相似的或同样的物理特 性的元素、 官能团、 取代基、 分子或离子。 例如， 四唑是羧酸的等排物， 因为 它有与羧酸相似的性质， 即使它们有不同的分子式。 典型地， 两个等排的分子 有相似的或同样的大小和形状。理想地， 等排的分子将是同构的和能够共同结 晶。等排物分子其它物理性质通常都包括沸点 、 密度、粘性和热传导性。然而， 因为外部轨道可以不同地杂化， 故某些性质可能会不同： 偶极力矩、 极性、 极 化作用、 大小和形状。 等排物包括生物等排物。 生物等排物之间， 除了物理的 相似性之外， 共有某些生物学性质。 典型地， 生物等排物与之相同的识别部位 相互作用或广泛地产生相似的生物学作用。

在本发明中， 前药是指经过生物体内转化后才具有药理作用 的化合物，代 谢物指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。

本发明的化合物可以用于治疗各种疾病， 特别是与蛋白激酶相关的疾病， 如癌症， 其包括但不限于， 鼻腔、 鼻旁窦、 鼻咽、 口腔、 口咽、 喉、 下咽、 唾 液腺的肿瘤和副神经节瘤。本发明的化合物还 可以用于治疗肝和胆道系统的癌 症 (特别是肝细胞癌）， 肠癌， 特别是结直肠癌， 卵巢癌， 小细胞和非小细胞肺 癌， 乳癌， 肉瘤（包括纤维肉瘤、 恶性纤维组织细胞瘤、 胚胎性横纹月几肉瘤、 平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉 瘤、脂肪肉瘤和泡状软组织肉瘤）， 中枢神经系统的瘤 (特别是脑癌）， 和淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞淋 巴瘤、 滤泡性淋巴瘤、 粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、 外套细胞淋巴瘤、 B-系大细 胞淋巴瘤、 Burkitt's淋巴瘤和 T-细胞间变性大细胞淋巴瘤）。

本发明的化合物还可以用于治疗各种紊乱， 包括但不限于， 例如： 中风、 心血管病、 心几梗塞、 充血性心力衰竭、 心几症、 心几炎、 缺血性心脏病、 冠 心病、 心原性休克、 血管性休克、 肺动脉高压、 肺水肿（包括心原性肺水肿)、 胸腔积液、 类风湿性关节炎、 糖尿病性视网膜病、 色素性视网膜炎和视网膜病 (包括糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病）� � 炎症、 血管再狭窄、 哮喘、 急性 或成人呼吸窘迫综合症 (ARDS)、 狼疮、 血管渗漏， 防止缺血性或再灌注损伤， 如器官移植过程中引起的缺血性或再灌注损伤 ，移植耐受诱导； 血管成形术后 的缺血性或再灌注损伤； 关节炎 (如类风湿性关节炎、 银屑病关节炎或骨关节 炎)； 多发性硬化； 炎性肠病， 包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎； 狼疮 (全身 性狼疮 crythematosis); 移植对宿主疾病； T-细胞介导的超敏性疾病， 包括接触 性超敏反应， 延迟型超敏反应和谷蛋白敏感性肠病 (乳糜泻）； 1 型糖尿病； 牛 皮癣； 接触性皮炎 (包括由于毒葛引起的)； 桥本曱状腺炎； 斯耶格伦综合症； 自体免疫曱状腺功能亢进， 如格雷夫氏病； 阿狄森氏综合症 (肾上腺的自体免 疫疾病）； 自体免疫多腺疾病 (也称为自体免疫多腺综合症)； 自体免疫秃头症； 恶性贫血； 白癜风； 自体免疫垂体机能减退； 格-巴二氏综合症； 其他自体免 疫疾病； 癌症， 包括其中激酶如 Src-家族激酶被激活或超表达的那些， 如结肠 癌和胸腺瘤； 或其中激酶活性促 进肿瘤生长或存活的癌症； 肾小球肾炎， 血 清病； uticaria; 过敏性疾病， 如呼吸道过敏 (哮喘、 干热、 过敏性鼻炎)或皮肤 过敏； 蕈样真菌病； 急性炎性应答 (如急性或成人呼吸窘迫综合症和缺血性再 灌注损伤）； 皮肌炎； 斑秃； 慢性光化性皮炎； 湿疹； 贝切特氏病； 掌跖脓疱 病； 坏疽性脓皮病； 塞杂瑞氏综合症； 特应性皮炎； 全身性硬化； 硬斑病； 四 肢缺血和缺血性肢体病； 骨病， 如骨质疏松、 骨软化、 曱状旁腺功能亢进、 佩 奇病和肾性骨营养不良； 血管渗漏综合症， 包括由化疗或免疫调节剂如 IL-2 诱导的血管渗漏综合症； 脊髓和脑损伤或创伤； 青光眼， 包括黄斑变性； 玻璃 体视网膜病的视网膜病症； 胰腺炎； 多血管， 包括脉管炎、 川畸病、 血栓闭塞 性血管炎、 韦格纳氏肉芽肿病、 贝切特氏病； 硬皮病； 先兆子痫； 珠蛋白生成 障碍性贫血； 卡波西肉瘤； von Hippel Lindau疾病； 等等。 其中代表化合物选自下列化合物：

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(3-(4-(4-羟基哌啶 -1-基) -6-曱基 -1,3,5-三嗪基 -2- 氨基) -4-曱基苯基)脲（ HSCA-001 )

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1 ,3,5-三嗪基 -2-氨基) 苯基)脲（ HSCA-002 )

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1 ,3,5-三嗪基 -2-氧代) 苯基)脲（ HSCA-003 )

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1 ,3,5-三嗪基 -2-硫代) 苯基)脲（ HSCA-004 )

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (吡啶 -3-基) -1,3,5-三嗪基 -2- 氨基)苯基)脲（ HSCA-005 )

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (嘧啶 -5-基) -1 ,3,5-三嗪基 -2- 氨基)苯基)脲（ HSCA-006 )

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (四氢 -2H-吡喃 -4-基) -1,3,5- 三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（ HSCA-007 )

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(3-(4-(3,6-二氢 -2H-吡喃 -4-基) -6-曱基 -1 ,3,5-三嗪 基- 2-氨基) -4-甲基苯基)脲（HSCA-008 )

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-((4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-基) 曱基)苯基)脲（ HSCA-009 )

1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-基)苯 基)脲（HSCA-010 ) 化合物的制备

反应通式图:

式 I化合物可以通过以下两种方法制得：

方法一、 包括以下几个反应步骤：

( a )使三聚氯嗪与 R MX反应生成如下式 II化合物

II _;

其中 M选自 Mg、 Li, X选自 Br、 CI, ΜΧ优选曱基溴化镁;

( b )使式 II化合物与 R ₂ Y进行反应得到如下式 III化合物 Cl' 、Ν' R.

Ill .

其中 Y选自 -B(OH) ₂ , -B(Oalkyl) ₂ , -Sn(alkyl) ₃ , -OTf, MgBr;

(c)使式 III化合物与含有 SH、 OH、 NH ₂ 、 MX、 硼酸的衍生物反应得到如下 式 IV化合物

其中 M选自 Mg、 Li, X选自 Br、 CI;

( d )将式 IV化合物中的硝基加氢还原得到如下式 V化合物

V

(e)使式 V化合物与异氰 式 I化合物

I

方法二、 包括以下几个反应步骤：

(a)使三聚氯嗪与 RiMX反应生成如下式 II化合物

其中 M选自 Mg、 Li, X选自 Br、 CI, 优选 R MX为曱基溴化镁;

( b )使式 II化合物与 R ₂ Y进行 式 III化合物 其中 Y选自 -B(OH) ₂ , -B(Oalkyl) ₂ , -Sn(alkyl) ₃ , -OTf, MgBr;

( c )使式 III化合物与脲的衍生物反应得到式 I化合物。

通式 I所定义的化合物采用的都是常规的有机合成� �法。合成路线如上列 图所示。 除另外说明， 所有的官能团都定义在通式 I中。 以上反应图中所用的 起始原料和化学试剂都是易购买获得的， 或能用本领域熟知方法合成得到的。

如果在合成过程中取代基在某个反应条件不稳 定， 那么会上保护基，将其 先保护再使用。关于保护基的选择和上保护、 去保护方法在本领域都是熟知的。 实例中的底物是经过挑选的， 因而能在一定的条件下进行反应，从而能够得 到 有用的中间体或目标产物。

所有的实验都是在无水的、 氩气或氮气保护的条件下， 用干燥的仪器， 运 用无氧标准操作进行的。核磁谱图包括碳谱和 氢谱都是是用 400 MHz核磁表征 的， 表述参数有： 化学位移、 峰裂数、 耦合常数 (J/Hz)和积分值。 耦合常数是 未经校正直接计算得到的。 发明中质谱仪采用的是低分辨率电喷雾离子源 ( ES ⁺ )。 质荷比采用 [M+H]或 [M+Na]形式表述。

本发明还提供了制备式 I化合物的中间体， 特别是如下结构的中间体化合 物：

10e 具体实施方式

本发明公开了取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿 瘤应用，本领域技术人员可 以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替 换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的 ， 它们都被视为包括在本发明。 本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行 了描述，相关人员明显能在不脱 离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方 法和应用进行改动或适当变更与 组合， 来实现和应用本发明技术。

以下举出实施例更加具体地说明本发明， 当然， 本发明并不仅限定于这些 实施例。 本发明中化合物的合成方法在不违背专利宗旨 的条件下可以更改。 实施例 1: 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(3-(4-(4-羟基哌啶 -1-基) -6-曱基 -1,3,5-三嗪基 -2-氨基) -4-曱基苯基)脲（HSCA-001 ) 的合成

将 la (3.69 g, 20 mmol)溶解在 20 mL无水四氢呋喃中， 在 -20。C条件下， 将 曱基溴化镁的乙醚溶液 (8 mL, 24 mmol, 3 M) 用注射器慢慢加入其中。 滴加完 毕后升至室温， 减压浓缩溶剂。 向残留物中加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 用乙 酸乙酯 (20 mLX2)萃取该溶液， 有机相再用 30 mL盐水洗涤， 合并有机层， 用 无水直酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得 到 3.2 g固体,即产物 lb ,收率 97%。 MS [M + 1] ⁺ 165.2.

将 lc (1.1 1 g, 5 mmol), Id (837 mg, 5.5 mmol)和二异丙基乙胺 (1.65 mL)加 入到 20 mL四 室温搅拌过夜， 有黄色固体析出。 收集该固体并 用乙酸乙酯 I石油醚 =1/5 (体积比）洗涤，干燥后得到 1.44 g固体 le,收率 77%。

1 e 1 f

将 le (1 g, 2.67 mmol)溶解在 50 mL曱醇中， 再向其中加入 200 mg兰尼镍， 在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 过滤固体催化剂， 减压浓缩滤液， 得到 920 mg粗产物 If, 收率 100%, 直接用于下步反应。

i f i g

将 If (970 mg, 2.82 mmol), lb (486 mg, 2.98 mmol) 和二异丙基乙胺 (1.4 mL) 溶解在 20 mL DMF溶液中， 室温下搅拌过夜。 将反应液加入到 100 mL水 中， 析出黄色固体， 并用乙酸乙酯 /石油醚 =1/2 (体积比） 洗涤， 干燥后得到

1.4 g ig , 直接用于下步反应。

ig HSCA

将 lg (380 mg, 0.80 mmol), lh (90 mg, 0.89 mmol) 和三乙胺 （50 uL)加入 到 10 mL 乙醇溶液中， 室温下搅拌过夜。 减压浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化 得到 360 mg 白色固体， 即 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(3-(4-(4-羟基哌啶 -1- 基 )-6—曱基—1,3,5-三嗪基 -2-氨基) -4-曱基苯基)脲（ HSCA-001 ), 收率 84%。

NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm: 9.09 (s, 1 H), 8.73 (s, 2 H), 8.12 (s,l H), 7.71 (s, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H); MS [M+l] 536.0. 实施例 2: 化合物 l-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-002 ) 的合成

_{1 g} HSCA-002

将 lg (150 mg, 0.319 mmol)和吗啉 (1 mL) 加入到 10 mL乙醇溶液中， 室温 下搅拌 3小时。 减压浓缩溶剂后加入水， 用乙酸乙酯萃取， 收集有机相并浓缩。 用制备硅胶板纯化， 得到 60 mg 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-002 ),收率 36%。 ^ NMR OO MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm: 9.07 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.72 (s,l H), 8.14 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.10 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 3.68 (m, 4 H), 3.58 (m, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); MS [M + 1] ⁺ 522.0. 用实施例 1和 2的方法可以得到下列化合物：

K是 NH时， 由 R ₄ 变化衍生的化合物

1—(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] - 脲

1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯 基] -脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3- 三氟曱基-苯基) -脲

氯—4-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲

1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—苯基] -脲 l-(4-异丙基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) - 苯基] -脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-萘 -2-基-脲 1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-对曱基苯基 -脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-喹啉基 -6-基 -脲

—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-吡 ¹ ¾-4-基 -脲

—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-吡 ¹ ¾-2-基 -脲

W ⁴ —曱基— ₃ - ₍ ⁴ —曱基—6—吗啉基― ⁴ —基—[1,3,5]-三嗪基― ² —氨基) -苯基 ]—3-( ² -氧代 -I, ² - 二氢-吡啶基 -4-基) -脲

1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 —[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-噻唑基 -4-基 -脲

1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲

μ环丙基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(2-三氟曱基 -噻唑基 -4-基) -脲

i -丁基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 i -丁基—3—烯 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] - 脲

i -丁基—3—烯 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] - 脲

1—叔丁基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 吗啉基—4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] - 胺 i -曱基 - ₃ -[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) - ₃ -[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲

K是 NH时， 由 R ₂ , R ₆ 和 R ₇ 变化衍生的化合物

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1-{ ₃ —[4-(4-苄基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-硫代吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-氨基) -苯基] -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丙基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6-[曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基)-氨基] -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基 }-苯基) -脲

[ ⁴ - ₍ ⁴ -{ ₅ -[ ₃ - ₍ ⁴ —氯—3—三氟曱基-苯基)—脲基]― ² —曱基-苯基氨基}- ₆ —曱基- 三 嗪基 -2-基) -哌嗪基 -1-基] -乙酸

1-{ ₃ —[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯基} -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶基 -4-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲

1—{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基) -哌嗪基 -曱脒

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基曱基 -[1 ,3,5]-三嗪 基 -2-氨基) -苯基] -脲

N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基) -异烟酰胺

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯基} -脲

氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基- 3- [4-曱基- 6- (4-吡啶- 4-基曱基 -哌嗪基- 1- 基)- [1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲 实施例 3 : 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-氧代)苯基)脲（HSCA- 003 ) 的合成

合成路线 3

CI

3e

HSCA-003

。人 N人 CI

3a 3b

将 3a (1.3 g, 7.9 mmol) 和二异丙基乙胺 （1.6 g, 15.8 mmol)溶解在 15 mL DMF中， 在 -5°C下向其中加入吗啉 (620 mg, 0.71 mmol)。 在同一温度下搅拌 2 小时后向反应液中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 收集有机相， 用无水硫酸钠干燥 后过滤。 减压浓缩溶剂， 得到 1.4 g粗产物 3b并直接用于下步反应。

3b 将化合物 3c (544 mg, 3.55 mmol)溶解在 15 mL DMF中， 冷却到 -5°C后再将 氢化钠（142 mg, 3.55 mmol)加入溶液中。 在同一温度下， 搅拌 30分钟后， 将上 步所得 0.7 g化合物 3b加入其中。 升温至 45 ^G C搅拌过夜。 冷却到室温后加入水， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到粗产物。 再用硅胶柱层析 纯化得到 420 mg化合物 3d, 收率 35%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ppm: 8.03 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.0, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H).

步骤三：

将化合物 3d (420 mg, 1.27 mmol), SnCl ₂ .H ₂ 0 (856 mg, 3.81 mmol) 和 1滴浓 盐酸加入到乙醇溶液中， 然后加热回流搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 用饱和碳酸氢 钠调节到中性， pH=7, 混合物再用乙酸乙酯萃取。 收集有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩得到粗产物。 用制备硅胶板分离得到 250 mg化合物 3e, 收率 65%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ppm: 7.00 (d, J=8.0, 1 H), 6.52 (dd, Ji=2.8, J ₂ =8.0, 1 H), 6.44 (d, J=2.0, 1 H), 3.88 (m, 2 H), 3.70 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H).

3e

HSCA-003

将化合物 3e (250 mg, 0.83 mmol), 3f (275 mg, 1.25 mmol) 和三乙胺 （167 mg, 1.66 mmol)溶解到 10 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩溶 剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到 30 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4- 曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-氧代)苯基)脲 (HSCA-003), 收率 7%。 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm: 9.20 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.61 (s, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 3.75 (m, 2 H), 3.60 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); MS [M+l] ⁺ 523.0. 用实施例 3的合成方法可以得到下列化合物：

K是氧时， 由 R ₄ 变化衍生的化合物

1-(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧基) -苯 基] -脲

1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) - 苯基] -脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—4-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基氧代) -苯基] -脲

1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 氧代) -苯基] -脲

1-(4-异丙基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧 代)-苯基] -脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-萘 -2-基- 脲

1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-对曱基苯 基-脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-喹啉基 -6- 基-脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-吡啶基 -4- 基-脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-吡啶基 -2- 基-脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(2-氧代 -1,2-二氢-吡啶基 -4-基) -脲 1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-噻唑基 -4- 基-脲

1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基] -脲

μ环丙基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-(2-三氟曱 基-噻唑基 -4-基) -脲

i -丁基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -脲 i -丁基—3—烯 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -脲

i -丁基—3—炔 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -脲

μ叔丁基 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲

吗啉基—4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -胺

i -曱基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -脲 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) - ₃ -[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基] -脲

K是氧时， 由 R ₃ ， R ₄ 变化衍生的化合物

1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-(4-氯-苯基) - 脲

4-[3-(3,4-二氯-苯基) -脲基 ]-2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) - 苯曱酸

1-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4-硝基-苯基] -3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲 1— ₍ 氯 -4—三氟曱基-苯基)— ₃ _[4-氰基 - ₃ -(4-曱基— 6—吗啉基 -4—基- [U5]—三嗪基 -2— 基氧代) -苯基] -脲

1—苯并 [1,3]二氧代 1-5-基 -3-[4-溴 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 氧代) -苯基] -脲

1— [4-碘 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(4-异丙基- 苯基) -脲

1— [4-氟 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-萘 -2-基-脲 1-环己基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4-三氟曱基-苯 基] -脲

4-[3-(4-氯-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1，3，5]-三嗪基 -2-基氧代) -笨曱 酰胺

1— [4—乙酰基—3-(4-甲基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-喹啉基 -6-基-脲

1-[4-曱酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-吡啶 -4- 基-脲

1-[4-(1-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3- 吡啶 -2-基-脲

1— [4—甲氧基—3-(4-甲基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-(2-氧代 — 1,2-二氢 -吡啶 -4-基) -脲

1-环戊基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4-苯基氧基-苯 基] -脲

—[4-乙基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-噻唑基 -4- 基-脲

1- (3-甲基- 3H-咪唑基 -4-基)- 3- [3- (4-甲基- 6-吗啉基 -4-基 -[1,3，5]-三嗪基 -2-基氧 代) -4-丙基-苯基] -脲

1-环丙基 -3-[4-异丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[ 1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -脲

1-[4-叔丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(2-三氟 曱基-噻唑基 -4-基) -脲

1-丁基 -3-[4-环丙基 -3-(4-甲基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲

i -丁 -3-烯 - ₃ -[4-环丁基 - ₃ -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基- 三嗪基 -2-基氧代) -苯 基] -脲

1—丁—3—炔—3-[4-(2-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧 代)-苯基] -脲

1-叔丁基 -3-[4-[1,3]二氧代 lan-2-基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基氧代) -苯基] -脲

₂ — (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4- [(吗啉基 e-4-羰基)-氨基] - 苯石黄酸

₂ — (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-4-(3-曱基-脲基) -苯石黄酰胺 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) - ₃ -[ ₃ -曱基—5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基] -脲

i -丁—3—炔— ₃ -[ ₃ -(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-5-三氟曱基-苯 基] -脲

μ叔丁基 - ₃ -[ ₂ -曱基 - ₅ -(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] - 脲

₃ — (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 )-5- [(吗啉基 e-4-羰基)-氨基] - 苯曱酸

1-[3-氨基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代)-苯基] -3-曱基-脲 1-[4-氨基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代) -苯基 ]-3-(6-氯 -7- 三氟曱基-萘 -2-基) -脲

K是氧时， 变化取代基 R ₂ , R ₆ 和 R ₇ 的化合物

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苄基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲

1—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-氧代 -114-硫代吗啉基 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3- [4-曱基 -6- (环氧丙基-哌嗪基 -1- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6- [曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基)-氨基] -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-苯基) -脲

[4—(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯氧基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -基] -乙酸

1-{3-[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲

1—{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基 -1-曱脒

氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (吗啉基 -4-羰基) -[1,3,5]-三嗪 基 -2-硫基] -苯基 } -脲

N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基—2—基)—4—硝基-苯曱酰胺

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲

氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基氧代] -苯基 } -脲 实施例 4 : 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-硫代)苯基)脲 (HSCA-004)的合成

合成路线 4

4g

HSCA-004

将化合物 4a (2.35 g, 10 mmol)加入到氢碘酸 (30 mL, 50%)中， 加热到 100。C 搅拌 4小时。 浓缩溶剂， 再用饱和碳酸氢钠溶液将其调节到中性， pH = 7。 混 合物用乙酸乙酯萃取， 收集有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩溶剂得到 1.6 g化合物 4b , 收率 47%。 将其直接用于下步合成。

将化合物 4b (1.6 g, 4.77 mmol)和氢氧化钾 (1 g)溶解到 15 mL乙醇中， 加热回流 5小时。 浓缩溶剂得到粗产物 4c， 并将其直接用于下步合成。

将化合物上步所得化合物 4c， 700 mg化合物 4e溶解到 10 mLl，4-二氧六环 溶液中，然后加热回流搅拌过夜。浓缩溶剂， 用盐酸溶液将其调节成中性， _P H=

7。 混合物用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液后得 到粗产物。 用制备硅胶板分离纯化得到 60 mg化合物 4f。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ppm: 8.57 (d, J=2.4, 1 H), 8.19 (dd, =2A, J ₂ =8.8, 1 H), 7.47 (d, J=8.4, 1 H), 3.83 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.36 (s _: 3 H).

4f 4g

将化合物 4f (60 mg, 0.17 mmol), SnCl ₂ .H ₂ 0 (116 mg, 0.52 mmol)和 1滴浓盐 酸加入到 5 mL乙醇溶液中， 然后加热回流搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 用饱和碳酸 氢钠溶液调节到中性， pH=7。 混合物用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩滤液， 最后用制备硅胶板分离纯化得到 40 mg化合物 4g, 收 率 75%。

步骤五：

HSCA-004

g

¾M匕合物 4g (40 mg, 0.145 mmol), 4h (38 mg, 0.174 mmol) 和三乙胺 (17 mg, 0.174 mmol)溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩溶 剂，粗产物用硅胶柱层析纯化得到 26 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4- 曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-硫代)苯基)脲 (HSCA-004), 收率 33%。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ppm: 7.74 (m, 1 H), 7.61 (dd, =2A, J ₂ =8.8, 1 H), 7.55 (d, J=8.4, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.42 (d, J=8.0, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.09 (m, 1 H) _: 3.83 (m, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H). MS [M+l] ⁺ 539.0. 用实施例 4的合成方法可以得到下列化合物：

K是碗时， 由 R ₄ 变化衍生的化合物

1—(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -脲

1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) - 苯基] -脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲

1—(3-氯—4-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫 基)—苯基] -脲

1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 硫基)—苯基] -脲

1—(4-异丙基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫 基)—苯基] -脲

—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯基 ]-3-萘 -2-基- 脲

1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲

—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-对曱基苯 基-脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-喹啉基 -6- 基-脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-吡啶基 -4- 基-脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-吡啶基 -2- 基-脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯基 ]-3-(2-氧代 -1,2-二氢-吡啶基 -4-基) -脲

1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲 l-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-噻唑基 -4- 基-脲

1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲

1-环丙基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-(2-三氟曱 基-噻唑基 -4-基) -脲

1—丁基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲 i -丁基—3-烯 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -脲

1—丁基—3—炔—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -脲

μ叔丁基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲

吗啉基—4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -胺

i -曱基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) - ₃ -[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲

K是硫时， 由 R ₃ , R ₄ 变化衍生的化合物

1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-(4-三氟曱基-苯 基) -脲

4-[3-(3,4-二氯-苯基) -脲基 ]-2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -苯曱 酸

1—[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -4-硝基-苯基] -3-(4-曱基 -3-三 氟曱基-苯基) -脲

氯—4-三氟曱基-苯基) -3-[4-氰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 硫)—苯基] -脲 1-笨并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-溴 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) - 苯基] -脲

1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -苯基 ]-3-(4-异丙基-苯基) - 脲

1-[4-氟 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1，3，5]-三嗪基 -2-硫) -苯基 ]-3-萘 -2-基-脲

1-环己基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -4-三氟曱基-苯基] - 脲

4-[3-(4-氯-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -苯曱酰胺 1-[4-乙酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-喹啉基 -6-基 -脲

1— [4—曱酰基— ₃ - ₍ 4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-吡啶 -4-基- 脲

1— [ ₄ -(1—羟基-乙基)—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[ 1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-吡啶 -2-基-脲

1-[4-曱氧基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-(2-氧代 -1,2- 二氢 -吡啶 -4-基) -脲

1-环戊基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -4-苯基氧基-苯基] - 脲

1— [4—乙基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -3-噻唑基 -4-基- 脲

1-(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-硫) -4- 丙基-苯基] -脲

1-环丙基 -3-[4-异丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-硫)-苯基] -脲 1— [4—叔丁基— ₃ -(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-硫) -笨基 ]-3-(2-三氟曱基 -噻唑基 -4-基) -脲

1-丁基 -3-[4-环丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲

1—丁基—3-烯 -3-[4-环丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯 基] -脲

1—丁基—3—炔—3-[4-(2-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫 基)—苯基] -脲

1-叔丁基 -3-[4-[1,3]二氧戊环 -2-基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 硫基)—苯基] -脲

₂ — (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 )-4- [(吗啉基 -4-羰基)-氨基] -苯 磺酸

₂ — (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 )-4-(3-曱基-脲基) -苯石黄酰胺 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) - ₃ -[ ₃ -曱基—5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -脲

1—丁基—3—炔—3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 )-5-三氟曱基- 苯基] -脲

μ叔丁基—3-[2-曱基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] - 脲

₃ — (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 )-5- [(吗啉基 -4-羰基)-氨基] -苯 曱酸

1-[3-氨基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基)-苯基] -3-曱基-脲 1-[4-氨基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -苯基 ]-3-(6-氯 -7- 三氟曱基-萘 -2-基) -脲

K是碗时， 由 R ₂ , R ₆ 和 R ₇ 变化衍生的化合物

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三。秦基—2—硫]—4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苄基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-氧代 -114-硫代吗啉基 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-环氧丙基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6- [曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基)-氨基] -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 }-苯基) -脲

[4—(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯硫 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基) -哌嗪基 -1-基] -乙酸

1—{3-[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1—{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -哌嗪基 -1-曱脒

氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (吗啉基 -4-羰基) -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基硫基] -苯基 } -脲

N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯硫基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪 基—2—基)—4—硝基-苯曱酰胺

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-基硫基 } -4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 小基)—[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲

氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 小基)—[1,3,5]-三嗪基 -2-基硫基] -苯基 } -脲 将上述化合物氧化可以得到相应的下列化合物 。 其中氧化方法可以是， 例如， 通过使用 KMn0 ₄ /Mn0 ₂ , m-CPBA, TAPC/H ₂ 0 ₂ 将破醚转化为砜， 或者通过使 用二曱亚砜-铑 (III)或 H ₂ 0 ₂ /Ti-沸石作为媒介的分子氧将硫醚转化为� �。

K是 S=0时， 由 R ₂ , R ₆ 和 R ₇ 变化衍生的化合物

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(3,5-二氯-苄基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-4-曱基-苯基) -脲 氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基-苯基} -脲

1—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-氧代 -114-硫代吗啉基 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-环氧丙基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6- [曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基)-氨基] -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-苯基) -脲

[4—(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -哌嗪基 -1-基] -乙酸

1—{3-[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1,3,5]三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲 l-{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲

4—(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺

4—(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺

4—(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -曱脒

氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (吗啉基 -4-羰基) -[1,3,5]-三嗪 基 -2-亚磺酰基] -苯基 脲

N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基 -苯亚磺酰基 }-6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基) -4-硝基-苯曱酰胺

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基}-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -4-曱基 -苯基 } -脲

氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 小基)—[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲

氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 小基)—[1,3,5]-三嗪基 -2-亚磺酰基] -苯基 } -脲 实施例 5 : 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (吡啶 -3- 基) -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲 (HSCA-005)的合成

合成路线 5

5a 5e

5f HSCA-005

5a 5c

将化合物 5a (2.7 g, 16.56 mmol), 5b (2.76 g, 18.15 mmol) 和二异丙基乙胺 (2.56 g, 19.87 mmol)溶解到 15 mL DMF中，再在室温下搅拌过夜。将反应液倒 入冰水中， 用乙酸乙酯萃取。 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液后得 到粗产品。再用硅胶柱层析纯化得到 1.8 g化合物 5c,收率 39%。 ^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ppm: 8.96 (s, 1 H), 8.02 (dd, Ji=2.0, J ₂ =8.4, 1 H), 7.42 (d, J=8.8, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H).

步骤二：

5c 5e

置换空气， 在氩气保护条件下， 将化合物 5c (500 mg, 1.79 mmol), 5d (264 mg, 2.15 mmol),碳酸钠 (379 mg, 3.58 mmol) 和 Pd(dppf)Cl ₂ (131 mg, 0.179 mmol)加入到 10 mLl,4-二氧六环和 0.5 mL水中。 加热回流搅拌 4小时。 冷却 到室温后， 浓缩溶剂， 粗产物用硅胶柱层析纯化得到 120 mg化合物 5e, 收率 20%。

步骤三：

5e 5f

氢气环境下，将化合物 5e (120mg, 0.37 mmol) 和 Pd/C (50 mg) 加入到 10 mL曱醇中。 室温搅拌 4小时。 过滤固体， 浓缩滤液， 得到粗产物 5f, 并将其 直接用于下步合成。

5f HSCA-005

将上步所得化合物 5f , 5g (62 mg, 0.22 mmol) 和三乙胺 （44 mg, 0.44 mmol) 溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 粗产物用 硅胶柱层析纯化得到 20 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4- 曱基 -6- (吡啶 -3-基) -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（ HSCA-005 ), 收率 31%。

NMR (400 MHz, CD ₃ OD) 5ppm: 9.49 (m, 1 H), 8.80 (dd, Ji=1.6, J ₂ =8.0, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.98 (d, J=2.4, 1 H), 7.62 (m, 4 H), 7.20 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H); MS [M+l] ⁺ 514.0. 实施例 6: 化合物 l-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (嘧啶 -5- 基) -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-006 )的合成

合成路线 6

置换空气， 在氩气保护条件下， 将化合物 6a (l g, 3.58 mmol), 6b (529 mg, 4.3 mmol)),碳酸钠 (758 mg, 7.16 mmol) 和 Pd(dppf)Cl ₂ (261 mg, 0.358 mmol) 加入到 20 mLl,4-二氧六环和 1 mL水中。加热回流搅拌 4小时。冷却到室温后， ， 粗产物用硅胶柱层析纯化得到 170 mg化合物 6c, 收率 20%。

氢气环境下， 将化合物 6c (120 mg, 0.37 mmol) 和 Pd/C (50 mg)加入到 lO mL曱醇中。 室温搅拌 4小时。 过滤固体， 浓缩滤液， 得到粗产物 6d , 并 将其直接用于下步合成。

6d

HSCA-006

将上步所得化合物 6d , 6e (80 mg, 0.362 mmol) 和三乙胺 （73 mg, 0.72 mmol)溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩溶剂， 粗 产物用硅胶柱层析纯化得到 15 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 —3-( ⁴ —曱基—6- (嘧啶 -5-基) -1,3,5-三嗪基 - ² -氨基)苯基)脲（ HSCA-006 ), 两步收率 7.8%。 ¾ NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ ppm: 9.68 (s, 2 H), 9.30 (s, 1 H), 7.98 (s, 2 H), 7.68 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H); MS [M+l] ⁺ 515.0. 实施例 7: 化合物 HSCA-007的合成

将化合物 7a (27.9 g, 0.3 mol)和三乙胺 (10.5 mL, 0.75 mol)溶解到 500 mL二 氯曱烷中， 冷却到 0°C, 再将三氟蹟酸酐 (186.1 g, 0.66 mol)逐滴滴加其中。 滴 加完毕后升至室温， 搅拌 2小时。 反应液倒入水中， 用二氯曱烷萃取， 有机相 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液后的到 86 g化合物 7b收率 80%。

步骤二： ,NTf ₂

7b 7d

将化合物 7c (3 g, 30 mmol)溶解到 100 mL水四氢呋喃中， 冷却到 -40。C, 在氮气保护环境下逐滴滴加 LiHMDS (33 mL, 33 mmol, 1 M), 并搅拌 1小时。 在同一温度下， 将 50 mL化合物 7b (11.78 g, 33 mmol)的四氢呋喃溶液滴加入 其中。 滴加完毕后， 升至室温， 搅拌过夜。 将反应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃 取， 有机相再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得到 2.4 g化合物 7b , 收 率 34%。

置换空气， 在氮气保护条件下将化合物 7d (232 mg, 1 mmol), 7e (304 mg, 1.2 mmol), 醋酸钾（196 mg, 2 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (73 mg, 0.1 mmol)加入到 5 mL 1,4-二氧六环溶液中， 加热回流搅拌过夜。 浓缩溶剂， 用硅胶柱层析纯化得到 100 mg化合物 7f, 收率 47%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ppm: 6.53 (s, 1 H), 4.42 (m, 2 H), 3.76 (t, J=5.2, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 1.26 (s, 12 H).

步骤四：

将 7g (2.7 g, 16.56 mmol), 2-曱基 -5-硝基 -苯胺 (2.76 g, 18.15 mmol) 和二异 丙基乙胺 (2.56 g, 19.87 mmol)加入到 15 mL DMF溶剂中。 室温搅拌过夜。将混 合物倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤 液得到粗产物。 用硅胶柱层析纯化得到 1.8 g化合物 7h , 收率 39%。 置换空气，在氮气保护条件下将化合物 7h (750 mg, 2.67 mmol), 7f (733 mg. 3.49 mmol),碳酸钠（566 mg, 5.34 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (196 mg, 0.267 mmol)力口入 到 5 mL 1 ,4-二氧六环和 0.5 mL水的混合溶液中， 加热回流搅拌过夜。 浓缩溶 剂， 用硅胶柱层析纯化得到 420 mg化合物 7i, 收率 48%。

步骤六：

氢气环境下，将化合物 7i (160 mg, 0.487 mmol) 和 Pd/C (50 mg) 加入到 8 mL曱醇, 2 mL二氯曱烷和 2 mL四氢呋喃混合溶剂中。 室温搅拌 3小时。 过滤 固体， 浓缩滤液， 得到粗产物 7j , 并将其直接用于下步合成。

步骤七：

将上步所得化合物 7j , 7k (129 mg, 0.58 mmol) 和三乙胺 （98 mg, 0.97 mmol)溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 3小时。 浓缩溶剂， 粗 产物用硅胶柱层析纯化得到 60 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (嘧啶 -5-基) -1 ,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲 HSCA-007 , 两步收率 23%。 ¾ NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ ppm: 7.99 (d, J=2.0, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.65 (dd, Ji=2.4, J ₂ =9.2, 1 H), 7.50 (d, J=8.8, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 4.00 (m, 2 H), 3.53 (t, J=9.2, 2 H), 2.82 (m, 1H), 2.41 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.90 (m, 4 H), MS

实施例 8: 化合物 l-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6- (四氢 -2H-吡 喃 -4-基) -1 ,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-008 )的合成

合成路线 8

将化合物 8a (100 mg, 0.305 mmol), 还原铁粉 (85 mg, 1.52 mmol)和 2-3滴 浓盐酸加入到 5 mL乙醇中， 然后加热回流搅拌 1小时。 减压浓缩溶剂， 再用 饱和碳酸氢钠溶液将其调节至中性 pH=7。 混合溶液用乙酸乙酯萃取， 用无水 硫酸钠干燥有机相， 过滤， 浓缩滤液后得到化合物 8b的粗产品， 并将其直接

8b HSCA-008

将上步所得化合物 8b , 8c (83 mg, 0.43 mmol) 和三乙胺 （71 mg, 0.7 mmol) 溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 3小时。 浓缩溶剂， 粗产物用 硅胶柱层析纯化得到 25 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-(4- 曱基 -6- (四氢 -2H-吡喃 -4-基) -1,3,5-三嗪基 -2-氨基)苯基)脲（HSCA-008 ), 两步 收率 16%。 NMR (400 MHz, CD ₃ OD) 5ppm: 7.86 (m, 2 H), 7.61 (dd,】尸2.0, J ₂ =8.4, 1 H), 7.45 (d, J=8.8, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 4.33 (d, J=2.0, 2 H), 3.84 (t, J=5.2, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H); MS [M+l] ⁺ 519.0. 用实施例 1、 5、 7、 8的合成方法可以得到下列化合物：

由 1 ₂ 变化衍生的化合物

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基 )-[1,3,5]- 三嗪基 -2-氨基] -苯基 脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-二曱氨基 -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -4-曱 基-苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-丙氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—苯基] -脲

(4—{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯氨基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -乙酸

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-苯基 [1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) - 苯基] -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{3-[4-(4-曱氧基-苯基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基] -4-甲基-苯基 脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吡啶基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲

氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(2-曱基-嘧啶基 -4-基) -[1,3,5]- 三嗪基 -2-氨基] -苯基 脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-异丙基-苯硫基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1-{3-[4-(3-氯-苯氧基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲

氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3- {3-[4-(3-氰基 -2-曱基-丙基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

(烯丙基-丙基-氨基)—6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4- 氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

1- (4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-曱基 -3-炔丁基氨 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲

2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯基氨基}-6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基) -3-曱基 -丁酸

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(2-氧代 -1 ,2-二氢-吡啶基 -4-氨 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲

1-{3-[4-(4-氨基-丁胺) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲

1 -(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(2-羟基 -4-氧代-环己基 -2-基 )-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-乙基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-曱基-苯基] -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-异丙基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-曱基-苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-二曱氨基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三 嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-二曱氨基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-曱基-苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-苯基 -6-丙氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—苯基] -脲

(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯氨基 }-6-吡啶基 -4-基 -[1,3,5]- 三。秦基 -2-氨基) -乙酸

氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-苯基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) - 苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-曱氧基 -苯基 )-6-苯硫基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环戊基 -6-吡啶基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-曱基-苯基] -脲

1-{3-[4-氨基 -6-(2-曱基-嘧啶基 -4-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

1-[3-(4-氯 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -4-曱基-苯基] -3-(4-氯 -3-三氟 曱基-苯基) -脲

4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基-苯氨基 }-6-(4-异丙基 -苯硫 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-羧酸

1- {3-[4-(3-氯-苯氧基) -6-氰基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲

氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(3-氰基 -2-曱基-丙基) -6-丙基 -2-炔基氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 } -脲

(烯丙基氨基 )—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4- 氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

叔丁氧基 -6-(1-曱基 -丁基 -3-炔基氨基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基- 苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

₂ - (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基-苯基氨基}-6-噻唑基 -5-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -3-曱基 -丁酸

1 -(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环丙基 -6-(2-氧代 - 1 ,2-二氢-吡啶 -4-氨 基) -[ 1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯基} -脲

1—{3-[4-(4-氨基-丁氨基 )-6-(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基] -4-曱基 -苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(3,5-二氯-苯基) -6-(2-羟基 -4-氧代-环己基 -2- 烯基) -[ 1 ,3 ,5]-三嗪基 -2-氨基] -4-曱基-苯基} -脲 实施例 9: 化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-((4-曱基 -6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-基）曱基)苯基)脲 (HSCA-009)的合成

合成路线 9

将化合物 9a (11 g, 66 mmol)和浓硫酸（催化剂量）加入到 150 mL曱醇溶 剂中， 然后加热回流搅拌过夜。 浓缩溶剂， 用饱和的碳酸氢钠溶液将其调节成 中性 pH=7。 用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液得 到 11.2 g化合物 % , 收率 94%。

步骤二：

冷却到 0°C, 将 100 mL氢化铝锂 (3.54 g, 93.3 mmol)的四氢呋喃溶液逐滴 滴加到 10 mL化合物％ (11.2 g, 62.2 mmol)的四氢呋喃溶液中。然后升至室温， 并在室温下搅拌 2小时。 3.5 mL 10%的氢氧化钠溶液和 3.5 mL水依次加入到 反应混合物中。 过滤沉淀的固体， 浓缩滤液得到粗产物。 在 0°C下， 将氯化亚 砜 (22 mL, 0.31 mol)滴加到 30 mL该粗产物的二氯曱烷溶液中。然后升至室温� �� 并在室温下搅拌 3小时。 浓缩溶剂， 并将残留物溶解到二氯曱烷中。 有机相用 饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 用无水硫酸钠干燥有机相， 过滤， 浓缩滤液后得到 8

9c, 收率 76%。

将镁 (493 mg, 20.55 mmol)和碘 (引发剂）加入到 2 mL化合物 9c (317 mg, 1.86 mmol)的四氢呋喃溶液中， 然后加热回流 1小时。 冷却到 20°C, 另外一部 分化合物 9c(2.85 g, 16.83 mmol)的四氢呋喃 (20 mL)加入反应液中，然后在同一 温度下搅拌 1小时。在低于 20°C温度下，将 20 mL活化后的氯化辞 (2.75 g, 20.55 mmol)的四氢呋喃溶液加入反应液中， 并搅拌 2小时。 置换空气， 在氩气保护 环境下，将上述反应液与化合物 9d (1 g, 4.67 mmol)和 Pd(PPh ₃ ) ₄ ( 538 mg, 0.467 mmol)混合， 然后加热回流搅拌过夜。 冷却到室温后， 将反应混合物倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 有机相用饱和碳酸氢钠洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩 滤液后得到 1.2 g化合物 9e,收率 81%。 ^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ppm: 7.08 (d, J=8.0, 1 H), 6.85 (d, J=2.4, 1 H), 6.72 (dd, ^=2.8, J ₂ =8.4, 1 H), 3.92 (s, 2 H),

, 7 H), 3.71 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H).

在 -20°C温度下，将三溴化硼 (2 mL, 4 M)加入到化合物 9e (1.2 g, 3.87 mmol) 的 20 mL二氯曱烷溶液中。 滴加完毕后升至室温， 搅拌过夜。 用饱和的碳酸 氢钠溶液将反应后的混合物调节成中性 pH=7, 用二氯曱烷萃取。 有机相用无 水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩滤液后得到 820 mg化合物 9f, 收率 72%。 步骤五:

9f 9g

在 0。C下， 将三氟曱基横酸酐 (0.92 mL, 5.47 mmol)滴加到化合物 9f (820 mg, 2.73 mmol)和三乙胺 (819 mg, 8.19 mmol)的二氯曱烷溶液 (25 mL)中。 滴加 完毕后升至室温， 然后搅拌 2小时。 向反应液中加入水， 用二氯曱烷萃取， 无 水硫酸钠干燥有机相， 过滤， 浓缩滤液得到粗产物。 最后用硅胶柱层析纯化得 到 450 mg化合物 9g, 收率 38%。

9g 9h

置换空气， 在氩气保护条件下将化合物 9g (450 mg, 1.04 mmol), NH ₂ Ac (122 mg, 2.08 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二曱基氧杂蒽 （Xantphos ) (120 mg, 0.208 mmol), Cs ₂ C0 ₃ (682 mg, 2.08 mmol)和 Pd ₂ (dba) ₃ (91.5 mg, 0.104 mmol)加 入到 20 mL 1,4-二氧六环的溶液中， 加热回流搅拌过夜。 冷却到室温， 过滤不 容固体， 浓缩滤液， 用硅胶柱层析纯化得到 140 mg化合物 9h , 收率 39%。 NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ ppm: 7.39 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.4, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.80 (m, 4 H), 3.65 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H).

9h 9i

将化合物 9h (140 mg, 0.41 mmol) 和 10 mL, 10%盐酸的混合体系回流搅拌 3小时。 浓缩后得到粗产物， 并将其直接用于下步合成。

步骤八：

将上步所得化合物 9i, 9j (90 mg, 0.41mmol) 和三乙胺 （782 mg, 0.82 mmol) 溶解到 5 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 3小时。 浓缩溶剂， 粗产物用 硅胶柱层析纯化得到 22 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯基) -3-(4-曱基 -3-((4- 曱基—6—吗啉基—1,3,5-三嗪基 -2-基)曱基)苯基)脲（HSCA-009 ), 两步收率 10%。 ¾ NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ ppm: 8.00 (d, J=2.8, 1 H), 7.62 (dd, Ji=2.8, J ₂ =8.4, 1 H), 7.51 (d, J=8.8, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.20 (dd, J^l.O, J ₂ =8.4, 1 H), 7.14 (d, J=8.0, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.85 (m, 4 H), 3.68 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H); MS [M+l] ⁺ 521.2. 用实施例 9的合成方法可以得到下列化合物：

K是 CH ₂ 时， 由 R ₄ 变化衍生的化合物

1-(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲

1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) - 苯基] -脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—4-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基曱基) -苯基] -脲

1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 曱基) -苯基] -脲

1-(4-异丙基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱 基)—苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-萘 -2-基- 脲

1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲

—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-对曱基苯 基-脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-喹啉基 -6- 基-脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-吡啶基 -4- 基-脲

1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-吡啶基 -2- 基-脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基) -脲

1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-噻唑基 -4- 基-脲

1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基] -脲

i -环丙基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲

1-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-(2-三氟曱 基-噻唑基 -4-基) -脲

1—丁基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -脲 i -丁基—3—烯—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲

1—丁基—3—炔—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲

μ叔丁基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲 吗啉基 -4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -胺

i -曱基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -脲 氯—7—三氟曱基-萘—2—基) - ₃ -[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -脲

K是 CH ₂ 时， 由 R ₂ , R ₆ 和 R ₇ 变化衍生的化合物

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丁基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

1—{3-[4-(4-苄基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(3-{4-[4-(2-羟基 -2-苯基-乙基) -哌嗪基小基 ]-6-曱 基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基 -3-氧代-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基] -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-硫代吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基曱基) -苯基] -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-环丙基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-(4-曱基 -3-{4-曱基 -6-[曱基 -(2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基曱基) -氨基 ]-[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 }-苯基) -脲

[4—(4- {5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -基] -乙酸

1-{3-[4-(4-氨基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4.5]癸烷 -8-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-羟基-哌啶基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基] -4-曱基-苯基} -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡啶并 [1,2-a]吡嗪 -2- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基] -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (八氢-吡喃并 [3,4-d]嘧啶 -3- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-吗啉基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-(3- {4-[4-(2-羟基-乙氧基) -哌啶基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(4-氰基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基 -1- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基曱基] -苯基 } -脲

1—{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,4-二曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -羧酸曱基酰胺

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -哌嗪基- 1 -硫代羧酸曱基酰胺

4-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -哌嗪基 -1-曱脒

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基曱基 -[1 ,3,5]-三嗪 基 -2-基曱基) -苯基] -脲

N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苄基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -异烟酰胺

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-(3-{4-[4-(2-羟基-乙基) -哌嗪基 -1-基] -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 }-4-曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(4-呋喃基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 ]-4-曱基-苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-噻吩基 -2-基曱基-哌嗪基 -1-基)- [1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基]-苯基 } -脲

i_(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-吡啶 -4-基曱基-哌嗪基小 基)- [1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基]-苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3-{4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-喹啉基 -6-基曱基-哌嗪基 -1-基)- [1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基]-苯基 } -脲 实施例 10: 化合物 1— (4-氯- 3- (三氟曱基)苯基) -3- (4-曱基- 3- (4-曱基- 6-吗啉基 -1,3,5-三嗪基 -2-基)苯基)脲 (HSCA- 010)的合成

合成路线 10

10a 10c

10d 10e 10f

HSCA -010

步骤一: 10b

置换空气， 在氮气保护条件下将化合物 10a (1.05 g, 5 mmol), 10b (1.5 g, 6 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (365 mg, 0.5 mmol) and KOAc (980 mg, 10 mmol)力口入到 20 mL 1,4-二氧六环的溶液中， 加热回流搅拌过夜。 冷却到室温， 浓缩滤液， 用 硅胶柱层析纯化得到 1.2 g化合物 10c, 收率 93%。 ^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ ppm: 8.62 (d, J=2.4, 1 H), 8.15 (d, =2A, J ₂ =8.0, 1 H), 7.31 (d, J=8.0, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 1.38 (s, 12 H).

步骤二：

10d 10θ

置换空气，在氮气保护条件下将化合物 10d (217 mg, 1 mmol), 10c (315 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (73 mg, 0.1 mmol) and Na ₂ C0 ₃ (212 mg, 2 mmol)力口入到 20 mL 1,4-二氧六环和 1 mL水的混合溶液中，加热回流搅拌过夜。冷却� ��室温， 浓缩滤液， 用硅胶柱层析纯化得到 230 mg化合物 10e, 收率 73%。

10θ 10f

氢气环境下，将化合物 10e (230 mg, 0.73 mmol) 和 Pd/C (230 mg) 加入到 10 mL曱醇溶剂中。 室温搅拌 2小时。 过滤固体， 浓缩滤液， 得到 150 mg粗 产物 10f, 并将其直接用于下步合成。

步骤四： 将化合物 10f (150 mg, crude), lOg (177 mg, 0.80 mmol) 和三乙胺 （7147 mg, 1.46 mmol)溶解到 10 mL无水四氢呋喃中， 然后室温下搅拌 2小时。 浓缩 溶剂， 粗产物用硅胶柱层析纯化得到 50 mg化合物 1-(4-氯 -3- (三氟曱基)苯 基)—3-(4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -1 ,3,5-三嗪基 -2-基)苯基)脲 (HSC A-010) ,两步 收率 13%。 NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ ppm 7.75 (d, J=2.4, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.95 (m, 4 H), 3.78 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H); MS [M+l]+ 507.0. 用实施例 10的合成方法可以得到下列化合物：

芳环和三嗪环直接相连（即 K不存在） 时， 由 R ₃ ， R ₄ 变化衍生的化合物

1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-(4-三氟曱基 -苯基) -脲

4-[3-(3,4-二氯-苯基) -脲基 ]-2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) - 苯曱酸

1—[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4-硝基-苯基] -3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—4-三氟曱基-苯基) -3-[4-氰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基曱基) -苯基] -脲

1—苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-[4-溴 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱 基)—苯基] -脲

1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-(4-异丙基- 苯基) -脲

1—[4-氟 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-萘 -2-基-脲 1-环己基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4-三氟曱基-苯 基] -脲

4-[3-(4-氯-苯基) -脲基 ]-2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯曱 酰胺

l-[4-乙酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-喹啉基 -6-基-脲

1—[4-曱酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-吡啶 -4- 基-脲

W^l-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3- 吡啶 -2-基-脲

1-[ ⁴ —曱氧基 -3-( ⁴ -曱基 -6-吗啉基 - ⁴ -基 -[1,3,5]-三嗪基 - ² -基曱基)-苯基] -3-( ² -氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4-基) -脲

1-环戊基 -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4-苯氧基-苯 基] -脲

1—[4-乙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-噻唑基 -4- 基-脲

1-(3-曱基 -3Η-咪唑基 -4-基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱 基) -4-丙基-苯基] -脲

μ环丙基—3-[4-异丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲

W4-叔丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-(2-三氟 曱基-噻唑基 -4-基) -脲

1-丁基 -3-[4-环丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲

1-丁基—3-烯 -3-[4-环丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯 基] -脲

1—丁基—3—炔—3-[4-(2-羟基-乙基) -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱 基)—苯基] -脲

1-叔丁基 -3-[4-[1,3]二氧戊环 -2-基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基 曱基) -苯基] -脲

₂ — (4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4- [(吗啉基 e-4-羰基)-氨基] - 苯石黄酸

₂ —(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-4-(3-曱基-脲基) -苯石黄酰胺 氯 -7—三氟曱基-萘 -2—基) - ₃ -[3-曱基—5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基] -脲

i -丁—3—炔— ₃ -[ ₃ -(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-5-三氟曱基-苯 基] -脲

μ叔丁基—3-[2-曱基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] - 脲

₃ —(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基 )-5- [(吗啉基 -4-羰基)-氨基] -苯 曱酸

1-[3-氨基 -5-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基)-苯基] -3-曱基-脲 1-[4-氨基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基曱基) -苯基 ]-3-(6-氯 -7- 三氟曱基-萘 -2-基) -脲 芳环和三嗪环直接相连（即 K不存在） 时， 由 R ₂ 变化衍生的化合物

氯—3-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基)—苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基)—苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基 )-[1,3,5]- 三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲

1— (4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6-(1-曱基 - 1H-咪唑基 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-曱基 -6- (曱基 -丙基 -氨基 )-[1 ,3,5]-三嗪 基 -2-基] -苯基 脲

2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-曱基 -苯基 }-6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-乙酰胺

氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-苯基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -苯 基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基)—3- {3-[4-(4-曱氧基-苯基) -6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基-苯基 脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-嘧啶基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基)—苯基] -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基-嘧啶基 -4-基) -6-曱基 -[1,3,5]-三 嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基 -苯基 )-3-{3-[4- (氰基曱基-氨基) -6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基-苯基 脲

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-丙基 -2-炔基氨基 -[1 ,3,5]-三嗪 基 -2-基) -苯基] -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-(3-羟基-环戊基 )-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基-苯基 脲

N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯基 }-6-曱基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱磺酰胺

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-呋喃基 -3-基 -6-曱基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -4- 曱基-苯基] -脲 芳环和三嗪环直接相连（即 K不存在） 时， 由 R ₂ 变化衍生的化合物 —(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环丙基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2- 基) -4-曱基-苯基] -脲

1- (4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-乙基 -6-哌啶基 -1-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -4- 曱基-苯基] -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环丙基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪 基—2—基]—4—曱基 -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-(1-亚曱氨基氨基-乙烯基) -6-吡啶基 -2-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲

-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4- (曱基 -丙基 -氨基 )-6-噻吩基 -2-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲

2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯基 }-6-呋喃基 -2-基 -[1,3,5]- 三 ¹³ 秦基 -2-氨基) -乙酰胺

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {4-曱基 -3-[4-苯基 -6-(1Η-吡咯 -2-基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(1Η-咪唑基 -4-基) -6-(4-曱氧基 -苯基 )-[1 ,3,5]- 三嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-嘧啶 -4-基 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪 基—2-基) -苯基] -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基 -嘧啶 -4-基) -6-噁唑 -5-基 -[1 ,3，5]- 三嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1— (4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-乙基 -6-噻唑基 -4-基 -[1，3,5]-三嗪基 -2-基) -4- 曱基-苯基] -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-异丙基 -6- (四氢吡喃基 -4-硫) -[1,3,5]-三嗪基 -2—基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-环戊基 -6-(3,4-二氢 -2H-吡喃 -4-氨基 )-[1 ,3，5]- 三嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲

1— (4-氯—3-三氟甲基-苯基) -3-[3-(4-环戊基 -6-二甲基氨基 -[1,3，5]-三嗪基 -2-基) -4- 曱基-苯基] -脲

1- (4-氯 -3-三氟曱基 -苯基 )-3- {4-曱基 -3-[4-吗啉基 -4-基 -6-(3-氧代 -环戊 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲

4-氯 -6-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -笨基 }-[1 ,3,5]-三嗪基 -2-羧 酸 乙酯

2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苯基 }-6-甲氧基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-氨基) -3-曱基 -丁酸

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环戊氨基 -6-(1-曱基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4- 基) -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基] -4-曱基 -苯基 } -脲

(4-(4-氨基-丁氨基 )-6-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基） -脲基 ]-2-曱基-苯 基 }-[1，3，5]-三嗪基 -2-氨基) -乙酸

1— (4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-乙硫基 -6-(1-曱基 -1H-吡咯 -2-基) -[1 ,3,5]-三嗪 基—2-基] -4-甲基 -苯基 } -脲

1— (4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4- (氰基曱基-氨基) -6-环己基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基 -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环丙基 -6-丙基 -2-炔基氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -4-曱基-苯基] -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环丙基 -6-(3-羟基-环戊基 )-[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-甲基-苯基 脲

N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-曱基 -苯基 }-6-环丙基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -曱磺酰胺

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环丙基 -6-呋喃基 -3-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -4-曱基-苯基] -脲 芳环和三嗪环直接相连（即 K不存在）时， 由 R ₂ 和 R ₃ 变化衍生的化合物 —(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-环丙基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -4-三氟曱基-苯基] -脲

4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-乙基 -6-哌啶基 -1-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -苯曱酸

1-{4-氯 -3-[4-环丙基 -6-(4-曱基-哌嗪基 -1-基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 }-3-(4- 氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

1- (4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{4-乙基 -3-[4-(1-曱基 -1H-咪唑基 -4-基) -6-吡啶 -2-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲

H4-叔丁基 -3-[4- (曱基 -丙基 -氨基 )-6-噻吩基 -2-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

2- (4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-环丙基 -苯基 }-6-呋喃基 -2-基 -[1,3,5]-三。秦基 -2-氨基) -乙酰胺

1-( ⁴ -氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{ ⁴ -氰基 -3-[ ⁴ -苯基 -6-(1Η-吡咯 - ² -基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲

4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-[4-(1Η-咪唑基 -4-基) -6-(4-曱氧基-苯 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯石黄酸

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[4-硝基 -3-(4-嘧啶 -4-基 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪 基 -2-基) -苯基] -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-(2,6-二曱基 -嘧啶 -4-基) -6-噁唑 -5-基 -[1,3,5]- 三嗪基 -2-基] -4-羟基 -苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-乙基 -6-噻唑基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -5- 曱基-苯基] -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4-异丙基 -6- (四氢吡喃 -4-硫) -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基 ]-5-丙基-苯基 脲

1-{3-氯 -5-[4-环戊基 -6-(3,4-二氢 -2H-吡喃 -4-氨基 )-[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯 基}-3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-[5-(4-环戊基 -6-二曱基氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -2- 曱基-苯基] -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-吗啉基 -4-基 -6-(3-氧代-环戊基 )-[1,3,5]-三嗪 基—2—基 ]-5—三氟曱基-苯基 脲

4—氯—6-{3-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -5-羟基 -苯基 }-[1,3,5]-三嗪基 -2-羧 酸 乙酯

3— [4-(1-羧基 -2-曱基 -丙基氨基) -6-曱氧基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -5-[3-(4-氯 -3-三 氟曱基-苯基) -脲基] -苯曱酸

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-[4-环戊氨基 -6-(1-曱基 -2-氧代 -1,2-二氢 -吡啶 -4- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -5-硝基 -苯基 } -脲

( ⁴ -( ⁴ -氨基-丁氨基 )-6-{3-[3-( ⁴ -氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -苯基 }-[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -乙酸

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-环丙基 -5-[4-乙硫基 -6-(1-曱基 -1H-吡咯 -2- 基) -[1,3,5]-三嗪基 -2-基] -苯基 } -脲

—(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3-{3-[4- (氰基曱基-氨基) -6-环己基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基] -4-曱氧基 -苯基 } -脲

1—(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[5-(4-环丙基 -6-丙基 -2-炔基氨基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基 )- ₂ -羟基-苯基] -脲

1-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -3- {3-环戊基 -5-[4-环丙基 -6-(3-羟基-环戊基 )-[1,3,5]- 三嗪基 -2-基] -苯基 脲

N-(4-{5-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-噻唑基 -4-基-苯基}-6-环丙基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱磺酰胺

4- [3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基) -脲基 ]-2-(4-环丙基 -6-呋喃基 -3-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -苯曱酰胺 用实施例 1到 10的合成方法还可以得到下列化合物：

K是 C=0时， 由 R ₄ 变化衍生的化合物 l-(4-氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] - 脲

1—(3,4-二氯-苯基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯 基] -脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-(4-曱基 -3- 三氟曱基-苯基) -脲

氯—4-三氟曱基 -苯基 )—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 羰基)-苯基] -脲

1-苯并 [1,3]二戊环 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) - 苯基] -脲

1-(4-异丙基 -苯基 )-3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) - 苯基] -脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-萘 -2-基-脲 1-环己基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-对曱基苯基 -脲

W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-喹啉基 -6-基 -脲

—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-吡 ¹ ¾-4-基 -脲

—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-吡 ¹ ¾-2-基 -脲

W ⁴ —曱基— ₃ - ₍ ⁴ —曱基—6—吗啉基― ⁴ —基—[1,3,5]-三嗪基― ² —羰基) -苯基 ]—3-( ² -氧代 -I, ² - 二氢 -吡啶 -4-基) -脲

1-环戊基 -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 1—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-噻唑基 -4-基 -脲

1—(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基] -脲

μ环丙基—3-[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 W4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基 ]-3-(2-三氟曱基 -噻唑基 -4-基) -脲

i -丁基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 i -丁基—3—烯 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基] - 脲

i -丁基—3—炔 - ₃ -[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] - 脲

i -叔丁基 -3—[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲 吗啉基—4-羧酸 [4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基) -苯基] - 脲

i -曱基 -3—[4-曱基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲

氯—7—三氟曱基-萘—2—基) - ₃ -[4-曱基—3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-羰基)-苯基] -脲

K是 CH ₂ -OH时， 由 R ₄ 变化衍生的化合物

1-(4-氯-苯基) -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4- 曱基-苯基 脲

1—(3,4-二氯-苯基) -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱 基] -4-甲基-苯基 脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(4-曱基 -3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—4—三氟曱基-苯基)—3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -曱基 ]-4-甲基 -苯基 } -脲

1-苯并 [1,3]二戊环 -5-基 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 基) -曱基 ]-4-甲基 -苯基 } -脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]三嗪基 -2-基)-曱基] -4-曱基-苯 基}-3-(4-异丙基-苯基) -脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 萘—2—基-脲

1-环己基 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基- 苯基 } -脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 对曱基苯基-脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 喹啉基 -6-基-脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 吡啶 -4-基-脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 吡啶 -2-基-脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基}- ³ -( ² -氧代 -I, ² -二氢 -吡啶 -4-基) -脲

1-环戊基 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基- 苯基 } -脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 噻峻基 -4-基-脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(3-曱基 -3H-咪唑基 -4-基) -脲

μ环丙基—3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基- 苯基 } -脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基}-3-(2-三氟曱基-噻唑基 -4-基) -脲

1-丁基—3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基-苯 基 脲

i -丁—3—烯 - ₃ -{ ₃ - [羟基—(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

1-丁—3-炔 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲

1-叔丁基 -3-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基- 苯基 } -脲

吗啉基—4-羧酸 {3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱 基-苯基} -脲

1-{3- [羟基 -(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 }-3- 曱基-脲

氯—7—三氟曱基-萘—2—基)— ₃ - {3- [羟基—(4-曱基—6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-基) -曱基 ]-4-曱基 -苯基 } -脲 由1 ₃ 变化衍生的化合物

1-[4-氯 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3-三氟 曱基-苯基) -脲

1-[4-溴 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3-三氟 曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基)—3-[4-曱氧基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-乙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-丙基-苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-异丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲

W4-叔丁基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-氰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲

1-[4-乙酰基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲

4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基) -苯曱酸

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—4—硝基-苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-三氟曱基-苯基] -脲

1-[4-氨基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3-三 氟曱基-苯基) -脲

N-[4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1 ,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基]-乙酰胺

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-羟基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)—苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -bi 苯基 -4-基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基) -4-噻唑基 -4-基-苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-环丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-环己基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基] -脲

W4-烯丙基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯基 ]-3-(4-氯 -3- 三氟曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[4-乙炔基 -3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基)-苯基] -脲

4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基)-苯磺酸

4-[3-(4-氯 -3-三氟曱基-苯基)-脲基] -2-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2- 氨基) -苯磺酰胺

1-[4-(3-氨基-丙氨基 )-3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨基) -苯 基 ]— ₃ -(4-氯—3-三氟曱基-苯基) -脲

氯—3-三氟曱基-苯基) -3-[3-(4-曱基 -6-吗啉基 -4-基 -[1,3,5]-三嗪基 -2-氨 基)—4—曱硫基-苯基] -脲 生物活性

激酶抑制活性测试： 选出实施例中的一些化合物进行 Raf-1激酶的抑制活性测试。 ADP Glo模 式被用来测试 Raf-1的抑制活性。 测试过程如下所示。緩沖液的成分是 25 mM

HEPES, 10 mM MgCl ₂ , 0.01% Triton X-100, 100 g/mL BSA, 2.5 mM DTT, pH = 7.4。 将緩沖液、 酶、 底物、 ATP和待测物混合在 384-孔的细胞板上， 总体积 是 10 μΙ^。 然后， 细胞板在 30。C下孵育 1小时， 再以 10 μΙ7孔的剂量向反应 混合物中加入 ADP Glo试剂， 再在 27。C孵育 40分钟。 接着， 再向检测板中 加入检测试剂（20 μΐ/孔）， 并在 27。C孵育 30分钟， 最后读数。 此外， Hotspot 激酶试验也用来测试化合物的抑制活性（IC ₅ 。）， 用合适的激酶浓度对化合物 进行滴定。

表 1

实施例化合物对 Raf-1激酶的抑制活性（小于 1 μΜ )

肿瘤细胞抑制活性测试：

细胞毒性是由细胞或者化学物质引起的单纯的 细胞杀伤事件，不依赖于凋 亡或坏死的细胞死亡机理。 利用该原理可以对特定物质在某种细胞， 比如肿瘤 细胞上的毒性进行检测，是生物医药研发过程 中的重要研究手段。 药物非临床 研究的最终目的是预测受试物的临床有效性和 安全性，判断其能否进入临床试 验， 并为临床试验的设计和临床合理用药提供参考 。 因此， 细胞毒性试验从以 下几方面为新药研发提供了充分的科学依据： 1. 估算临床试验的起始剂量； 2. 预测受试物的临床适应症或者靶点组织； 3. 预测受试物毒性反应的性质、 程度和可逆性； 4. 为临床试验方案的制订提供参考。

试剂和耗材： 1. 肿瘤细胞由辉源生物科技（上海）有限公司， 均通过了 支原体检测； 2. RPMI 1640培养液， 美国 Invitrogen, 货号： 31800-022; 3. F12K 培养液， 美国 Invitrogen, 货号： 21127-022; 4. DMEM培养液， 美国 Invitrogen, 货号： 12100-046; 5. 胎牛血清， 美国 Hyclone, 货号： CH30160.03; 6. 青霉 素-链霉素液体，美国 Invitrogen,货号： 15140-122; 7. Gemcitabine,英国 Tocris, 货号： 3259; 8. DMSO, 美国 Sigma, 货号： D4540; 9. 96孔细胞培养板， 美 国 Corning, 货号： 3610; 10. CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, 美 国 Promega, 货号： G7571 ; 11. 读板仪， 美国 Perkin Elmer, EnVision Multilabel Plate Reader。

细胞培养液： 1. RPMI 1640完全细胞培养液： 含有 10%胎牛血清和 100U青 霉素和 100 g/mL链霉素的 RPMI 1640培养液。 2. F12K完全细胞培养液： 含有 10%胎牛血清和 100U青霉素和 100 g/mL链霉素的 F12K培养液。 3. DMEM完全 细胞培养液： 含有 10%胎牛血清和 100U青霉素和 100 g/mL链霉素的 DMEM培 养液。

化合物制备： 1. 用 DMSO将化合物 HSCA-010配制成 10mM的母液， -80°C 冰箱分装保存。 2. 用 DMSO将 30 mM待测化合物母液稀释至一系列的梯度浓度 溶液， 这些浓度包括 25 mM, 5 mM, 1 mM, 200 μΜ, 40 μΜ, 8 μΜ, 1.6 μΜ, 0.32 μΜ。 然后将配好的梯度浓度溶液用完全细胞培养液 稀释 5倍， 此时， 待测 化合物的梯度浓度包括 5 mM, 1 mM, 200 μΜ, 40 μΜ, 8 μΜ, 1.6 μΜ, 0.32 μΜ, 0.064 μΜ, 溶解在 20%的 DMSO中。 3. 仅在实验开始前， 在无菌条件下将配制 好的化合物 HSCA-010梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释 100倍， 此时，化合 物 HSCA-010的梯度浓度包括 50 μΜ, 10 μΜ, 2 μΜ, 0.4 μΜ, 0.08 μΜ, 16 nM, 3.2 nM, 0. 64 nM, 此为 2x化合物溶液， 即可用来处理细胞。 4. Gemcitabine溶 液是由配制好的 50 mM母液分装而来， 实验开始前， 先用去离子水配制一系列 的梯度浓度溶液，再在无菌条件下用完全细胞 培养液配制成 2x溶液， 即可用来 处理细胞。

操作步骤： 1. 化合物处理前一天将肿瘤细胞接种在 96孔细胞培养板中。 接种密度为： 2000细胞 /50 μΙ7孔或者 4000细胞 /50 μΙ7孔。 2. 第二天， 将配制 好的 2 x化合物溶液加入到细胞培养板中，每孔加入 50 。 3. 轻轻震荡细胞板， 将其放置在 37。C培养箱中继续培养 72小时。 4. 孵育结束后按照 CellTiter Glo试 剂说明书要求在细胞板中加入配制好的试剂， 充分混勾后室温避光孵育 10分 钟。 5. 将细胞板放入读板仪进行分析， 设定读取化学发光并记录数据。

数据处理： 每孔中的读数需要被转换成细胞存活率。 细胞存活率可以使用 公式计算得出。处理后的数据将被用来做非线 性回归分析，得到剂量效应曲线， 并计算出待测化合物对每种细胞的半数杀伤浓 度 ( CC ₅₀ )。

HSCA-006对肝炎肿瘤细胞毒性试验， EC ₅ 。 1.68 μΜ。 本发明提出的取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿 瘤应用已通过实施例进行 了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明 内容、精神和范围内对本文所述 的取代的三嗪苯脲衍生物及其抗肿瘤应用进行 改动或适当变更与组合，来实现 本发明技术。特别需要指出的是， 所有相类似的替换和改动对本领域技术人员 来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。