Bei den erfindunggemäßen Sulfonyloxazolaminen handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei Rl und R2 unabhängig voneinander H,-R6, C3-C8-Cycloalkyl,- (CH2) n-R7,- (CH2) nO-R6, - (CH2) n-NH2,- (CH2) n-NHR6,- (CH2)-N (R6) 2, C2-C6-Alkenyl bedeuten oder gegebenenfalls zusammen einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit ein oder zwei Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefelatomen bilden, R3 und R4 unabhängig voneinander für H,-R6,-CF3,-NO2,-Hal,-OH,-O-R6,-NH2, -NH-R6 oder-N (R6) 2 stehen, Rs einen 5-oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus dar- stellt, mit ein oder zwei Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefelatomen, der gegebenenfalls durch-R6,-CF3,-NO2,-Hal,-OH,-O-R6,-NH2,-NH-R6, oder -N (R6) 2 mono-oder disubstituiert ist, und R6 Cl-C6-Alkyl bedeutet, R7 mit R3 und/oder R4 substituiertes Phenyl bedeutet, n 0 bis 2 bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.

Einige Sulfonyloxazolamine sind aus verschiedenen früheren Veröffentlichungen bekannt : V. A. Chervonyi et al., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 1991,57 (4), 415-418 oder V. A. Cher- vonyi et al., Zh. Org. Khim. 1988,24 (2), 453-4 entsprechend V. A. Chervonyi et al., J Org. Chem. USSR (engl. transl.) 1988,24,401. In der letztgenennten Veröffentlichung

wird zum Beispiel die Herstellung von 4-Toloylsulfonyl-5-dimethylamino-2-phenyl-1, 3- oxazol beschrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Sulfonyloxazolamine mit wertvollen Eigen- schaften aufzufinden. Insbesondere galt es, pharmakologisch wirksame Sulfonyl- oxazolamine aufzufinden.

Die Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel I, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch wirk- samen Salze bei guter Verträglichkeit überraschenderweise eine selektive Affinität zu 5- HT6 Rezeptoren besitzen, also 5-HT6 Rezeptorliganden darstellen. Sie weisen 5-HT6- antagonistische oder 5-HT6 agonistische Wirkungen auf.

5-HT6 Rezeptoren bilden eine Subfamilie der 5-HT Rezeptoren. Der Neurotransmitter 5- Hydroxytryptamin (5-HT), auch bekannt als Serotonin, ist ein bedeutender regulierender Neurotransmitter im Gehirn, dessen Wirkungen von einer Familie von Rezeptoren unter- stützt werden, die zum jetzigen Wissenstand 13 G-Protein gekoppelte Rezeptoren und ei- nen lonenkanal enthält. Zur Gruppe der G-Protein gekoppelten Rezeptoren gehören auch die 5-HT6 Rezeptoren. Einige Vertreter sind kloniert und zum Teil histologisch und bio- chemisch untersucht (siehe zum Beispiel Kohen et al. (1996) J. Neurochem 66,47-56 ; Ruart et al. (1993), 193,268-76).

Die größte Dichte der Serotonin 5-HT6 Rezeptoren im Gehirn findet sich im Tuberculum olfactorium, im Nucleus accumbens, im Striatum, im Gyrus dentatus und in den CA1-3 Regionen des Hippocampus. Diese Regionen sind in besonderem Maße bei psychiatrischen Erkrankungen wie etwa der Schizophrenie oder der Depression beteiligt. Aus dem Tierver- such weiß man überdies, daß die Gabe von 5-HT6-Antisense-Oligonukleotiden ein Ver- haltenssyndrom hervorruft, das dem von Dopamin-Agonisten entspricht. Weiterhin ist eine Überfunktion des dopaminergen Neurotransmittersystems bei der Schizophrenie (Dopa- min-Hypothese der Schizophrenie) pathophysiologisch gesichert. Aber auch Dysfunktio- nen des Dopaminsystems bei verschiedenen Erkrankungsformen der Depression sind nachgewiesen. Von den etablierten oder auch neueren Therapeutika, die zur Behandlung dieser psychiatrischen Erkrankungen in der klinischen Praxis eingesetzt werden, binden zudem eine Vielzahl an den 5-HT6 Rezeptor. Hier sind insbesondere die atypischen Neu-

roleptika (z. B. Clozapin) und die trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin) zu nen- nen.

Darüber hinaus wurde in tierexperimentellen Untersuchungen festgestellt, daß 5-HT6 Re- zeptoren im Gehirn die cholinerge Neurotransmission kontrollieren. Cholinergika werden bei Erkrankungen mit Gedächtnisstörungen wie etwa der Alzheimerschen Krankheit einge- setzt.

Aus diesen Gründen kann auf eine Beteiligung des 5-HT6 Rezeptors bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen wie vorzugsweise Schizophrenie, Depression und Alz- heimer geschlossen werden.

Deshalb eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenkli- chen Salze als therapeutische Wirkstoffe für Erkrankungen des Zentralnervensystems. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate eignen sich besonders zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, manischen Depres- sionen (B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,268,1403-1410), Depressionen (D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol. 1993,43,320-327), neurologischen Störungen (A.

Bourson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995,274,173-180), Gedächtnisstörungen, der Parkinson'schen Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krank- heit, der Huntington'schen Krankheit (A. J. Sleight et al., Neurotransmissions 1995,11,1- 5), Bulimie, nervöser Anorexie oder anderen Eßstörungen, Zwangshandlungen oder des prämenstruellen Syndroms.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von"inerten"Lö- sungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono-oder Dihydrate oder Alkoholate.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinan- der sind.

R3 und R4 sind bevorzugt unabhängig voneinander Methyl, Methoxy, Chlor und Brom oder Wasserstoff.

bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m-oder p-Methylphenyl, o-, m-oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m-oder p-Isopropylphenyl, o-, m-oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m-oder p-Aminophenyl, o-, m-oder p-N, N-Dimethylaminophenyl, o-, m-oder p- Nitrophenyl, o-, m-oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-oder p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p- Ethoxyphenyl, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl, o-, m-oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p- Chlorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dimethoxyphenyl.

Besonders bevorzugt für ist Phenyl, o-oder p-Methylphenyl, o-oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p- Methoxyphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl.

Hal bedeutet Fluor, Chlor oder Brom.

R'und R2 können zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit l bis 2 N-, O-und/oder S-Atomen bilden.

Bei diesem Heterocyclus handelt es sich vorzugsweise um Tetrahydro-2-oder-3-furyl, 1, 3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2-oder-3-thienyl, 1-, 2-oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2-oder 4-imidazolyl, Tetrahydro-1-,-3-oder-4-pyrazolyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3-oder 4-Perhydro-azepinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-,-3-oder-4- pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1, 3-Dioxan-2-,-4-oder-5-yl, Hexahydro-1-,-3-oder-4- pyridazinyl, Hexahydro-1-,-2-,-4-oder-5-pyrimidinyl oder 1-, 2-oder 3-Piperazinyl.

Besonders bevorzugt ist 1-Piperidinyl oder 4-Morpholinyl.

Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Rl H darstellt.

Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, bei denen R2 R6 darstellt.

Im übrigen bedeuten R3 und/oder R4 bevorzugt H.

R5 stellt bevorzugt 2-Furyl, 2-Thienyl oder 3-oder 4-Pyridyl dar.

R6 ist linear oder verzweigt und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2,3 oder 4 C-Atome. R6 be- deutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-oder 3-Methylbutyl, 1, 1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl oder Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl.

Alkenyl steht vorzugsweise für Allyl, 2-oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl. Besonders bevorzugt für Alkenyl ist Allyl.

Eine Base der allgemeinen Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditi- onssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindamp- fen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbe- denkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefel- säure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwas- serstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocy- clische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäu- re, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und disulfonsäuren oder Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Iso- lierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Antikonvulsiva, Nootro- pica, Entzündungshemmer, Neuro-und Cerebroprotektiva, sowie von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere zur Behandlung von Schizophrenie, Depression, krankhaften Angstzuständen, Epilepsie, krankhaften Ge- dächtnisstörungen wie Morbus Alzheimer, neurologischen Störungen, amyotrophe Late- ralsklerosen, Morbus Huntigton, Störungen im Magen-Darm-Trakt, Reizmagen, Reizko- lon, Bulimie, nervöse Anorexie, Zwangshandlungen (obsessive-compulsive disorder,

OCD), prämenstruelles Syndrom, Migräne, pharmakologischen Abhängigkeiten, Schlafstö- rungen und/oder zur Behandlung von Kopf-und Wirbelsäulenverletzungen.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in der Dosierung vorzugs- weise zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungs- einheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten spezi- ellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Ge- schlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und-weg, von der Ausscheidungs- geschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, wel- cher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Als Pestizid können die Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls eingesetzt wer- den.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate, sowie gegebenenfalls Träger-und/oder Hilfsstoffe.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veterinärmedizin ver- wendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlen- hydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwen- dung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Ver- bindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können ste- rilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersub- stanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Für den Gegenstand der Erfindung, der therapeutischen Wirkstoffe der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, der Verwendung der Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe oder der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems sind Verbindungen der Formel I um so stärker bevorzugt, je mehr Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen haben.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der allge- meinen Formel I, wobei RIR2NH mit Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III umgesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung : wobei R3 und R4 unabhängig voneinander für H,-R6,-CF3,-N02,-Hal,-OH,-O-R6,-NH2,- NH-R6 oder N (R6) 2 stehen, Rs einen 5-oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyklus dar- stellt, mit ein oder zwei Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefelatomen, der gegebenenfalls durch-R6,-CF3,-NO2,-Hal,-OH,-O-R6,-NH2,-NH-R6, oder N (R6) 2 mono-oder disubstituiert ist, und R6 C-C6-Alkyl bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III stellen einen weiteren Gegenstand der Er- findung dar

R3 und R4 unabhängig voneinander für H,-R6,-CF3,-NO2,-Hal,-OH,-O-R6,-NH2,- NH-R6 oder N (R6) 2 stehen, Rs einen 5-oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyklus dar- stellt, mit ein oder zwei Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefelatomen, der gegebenenfalls durch-R6,-CF3,-N02,-Hal,-OH,-O-R6,-NH2,-NH-R6, oder N (R6) 2 mono-oder disubstituiert ist, und R6 Cl-C6-Alkyl bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach folgendem Syntheseschema synthetisiert werden (es wird Bezug genommen auf V. A. Chervonyi et al., Ukr. Khim. Zh.

(Russ. Ed.) 1991,57 (4), 415-418 ; V. A. Chervonyi et al., Zh. Org. Khim. 1988,24 (2), 453- 4 entsprechend V. A. Chervonyi et al., J. Org. Chem. USSR (engl. transl.) 1988,24,401 ; F.

Weygand et al. Chem. Ber. 1966,99,1944-1956 ; H. Böhme et al. Arch Pharmaz., 1961, 294, 307-311 ; A. N. Meldrum und G. M. Vad J Indian Chem. Soc. 1936,13,117-118 ; D. Z.

Barczynski und Z. Eckstein Przem Chem., 1978,57,176-177 ; F. Kasper und H. Böttger Z.

Chem. 1987,27, 710-71) : Syntheseschema :

In dem zuvor gezeigten Syntheseschema wird ein Amid der Formel R5CONH2 mit Chloral umgesetzt, wobei der korrespondierende"Aldehydammoniak"entsteht. Dieser wird mit Thionylchlorid umgesetzt, wobei das enstprechende Tetrachlorethyl-Derivat gebildet wird.

Anschließend erfolgt Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Natriumbenzol- sulfinat. Dabei entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder III. Sowohl Ver- bindungen der Formel II als auch der Formel III reagieren mit einem Amin der Formel RlR2NH unter Cyclisierung zu Sulfonyloxazolaminen der allgemeinen Formel I.

Die geeigneten Reaktionsbedingungen der genannten Umsetzungen aus dem Synthese- schema sind aus den Literaturzitaten V. A. Chervonyi et al., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.)

1991,57 (4), 415-418 oder V. A. Chervonyi et al., Zh. Org. Khim. 1988,24 (2), 453-4 ent- sprechend V. A. Chervonyi et al., R Org. Chem. USSR (engl. transl.) 1988,24,401 oder aus Standard-werken wie z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart) bekannt. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Gegenstand der Erfindung ist also auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß a) R5-CONH2 an Chloral addiert wird, b) das Produkt aus a) mit Thionylchlorid chloriert wird, c) das Produkt aus b) mit einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt wird, wobei R3 und R4 die vorstehend aufgeführten Bedeutungen haben und Me+ ein Alkalimetallkation, vorzugsweise Na+ darstellt.

Beispiel 1 : Herstellung von (4-Phenylsulfonyl-2-pyridin-3-yl-oxazol-5-yl)-methylamin N- (1-Phenylsulfonyl-2, 2-dichloro-vinyl)-nicotinamid (0,4 g, 1,120 mmol) wird in Tetrahy- drofuran gelöst, mit Methylamin (2,607 ml, 2M in Tetrahydrofuran, 4,480 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abge- saugt und verworfen, die Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rück- stand mit einer geringen Menge Isopropanol kristallisiert, abgesaugt und an der Luft ge- trocknet.

Fp : 191-193 °C, Zersetzung Beispiel 2 : Herstellung von (4-Phenylsulfonyl-2-thiophen-2-yl-oxazol-5-yl)-benzylamin Thiophen-2-carbonsäure-(1-Phenylsulfonyl-2, 2,2-trichlorethyl)-amid (0,4 g, 1,003 mmol) wird in Tetrahydrofuran gelöst, mit Benzylamin (0,428 g, 4,012 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und

verworfen, die Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit 15 ml Petrolether kristallisiert, abgesaugt und an der Luft getrocknet.

Fp : 137-139 °C Beispiel 3 : Herstellung von 1- (4-Phenylsulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-piperazinhydrochlor id 1- (4-Phenylsulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-piperazin (0,2 g, 0,556 mmol) wurde in Tetra- hydrofuran (15 ml) und Methanol (15 ml) gelöst, bei Raumtemperatur mit methanolischer Salzsäure versetzt (2 ml) und 1 h nachgerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abge- saugt, mit etwas Tetrahydrofuran nachgewaschen und an der Luft getrocknet.

Fp : 239-240 °C, Zersetzung Beispiel 4-40 : Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt.

Abkürzungen : Me : Methyl Et : Ethyl Ph : Phenyl Zers. : Zersetzung Beispiel Ri R2 R5 Fp [°C] R3 4 Me H Ph 157-158 -- (Zers.) (Zers.) O 5- (CH2) 3-OMe H Ph 43 110-111 0 O 6< H Ph X 123-124 O 7 Ph H Ph/- 157-158 -ko, (Zers.) (Zers.) 8 orale H Ph 129-132 -cl2 0 -cl2 9 Me H 155-157 0 0 ci 10-CH2Ph H I \ 174-175 ci 11 Me H Ph \ 183°C (Zers.) S S 12-CH2PhH Ph (124) 137-139 S S 13 Me H Ph 191-193 (vers.) 14-CH2Ph H Ph 4 182-183 15 CH2<F H Ph C 175, 5-180, 5 16 Et H 146, 5-147, 5 cl CRI 17 Et H Ph 153-153, 5 c O 18 Me H 167-168 -6cl 0 C1 19 Me H--O-Br \184 (Zers.) 0 20 Et H-0-Br 181 (Zers.) O 30 N Ph \ 130-131 30(HCI-tSNH Ph 43 239-240 Salz) ° (Zers.) 31 Et H Ph 179, 5-180,5 32 Me H Ph XN 225 (Zers.) 33 Et H Ph-co 200-201 Q 34 Me H Ph Br 207 (Zers.) . O 35 Me H Me (;) 165-166 O 36 Et H vMe < 172, 5-173,5 0 37 Me H--O-Me 183-184 (vers.) 164-165 164-165 38 Me H Ph 4 (Zers.) 177-178 39 Et H Ph MX (vers.) -M. ) rMe 40 Me H Ph 163 (Zers.)

Beispiel 41 : Affinitätsbestimmung Die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5-HT6 Rezeptoren wurde wie folgt be- stimmt : Die zu testenden Substanzen wurden in DMSO mit einer Konzentration von 1 mM gelöst und mit Testpuffer (20 mM HEPES, 0.1% Ascorbinsäure, mit NaOH eingestellt auf pH 7.4) auf die gewünschten Konzentrationen verdünnt (0.1 nM bis 10 pM).

20 pI der jeweiligen Substanzlösung wurden mit 80 ul 3H-LSD-Lösung (TRK-1041, Amersham Pharmacia, Freiburg, spez. Akt. 80-90 Ci/mMol, 1 nM im Ansatz) und ut Membransuspension (5-HT6 Rezeptoren, RB-HS6, Fa. Biotrend, Köln, 25-30 pg Protein) eine Stunde bei 37°C inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde über GFB-Filter (Whatman), die eine Stunde mit 0.1%-iger wässriger Polyethylenimin-Lösung vorbehandelt waren, gefiltert. Die Filter wurden 3 mal mit 3 ml Testpuffer gewaschen, die Filter in Minivials überführt und nach Zugabe von Ultima Gold (Packard, Frankfurt) im Flüssigszintillations- zähler die Radioaktivität bestimmt. Die Auswertung und ICs0-Bestimmung erfolgte mittels eigener Programme in RS 1 (BBN Software Cooperation).

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine selektive Affinität zu 5-HT6 Rezeptoren mit einer Inhibierungskonstante ICso von kleiner 4 nmol/l.

Beispiel 42 : Injektionsgläser Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 1 zweifach destilliertem Wasser mit 2N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophili- siert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel 43 : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel 44 : Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g Na2HP04-12 H2Ü und 0,1 g Benzalkonium-chlorid in 940 ml zweifach destillier- tem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung.

Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel 45 : Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel 46 : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1, 2 kg Kartoffelstärke, 0,2 g Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel 47 : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel 48 : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine-kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel 49 : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 ml zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.