Das cyclische GABA Analoge Gabapentin ist ein klinisch erprobtes Antiepileptikum Gabapentin zeigt zudem weitere interessante, medizinische relevante Eigenschaften, insbesondere als Analgetikum. Interessant sind deshalb neue Strukturklassen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle aufweisen. Es besteht bei den genannten Indikationen weiterer Bedarf an Substanzen, die in ihren Eigenschaften Übereinstimmungen mit Gabapentin zeigen, beispielsweise in der analgetischen Wirkung.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen- schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundiagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

Aufgabe der Erfindung war es daher, Strukturen, vorzugsweise neue Strukturen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle und/oder entsprechende physiologische Wirksamkeiten, beispielsweise in Hinblick auf Analgesie, aber auch andere GBP- Indikationen aufweisen, aufzufinden.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines Sulfonylguanidins gemäß. den aligemeinen tautomeren Formeln I und la, , worin R'ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Ci-3-Aikyi, 8 (0) 2 oder NH gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder NR4R5, mit R4,R5 unabhängig voneinander ausgewählt aus H ; C1-18-Alkyl verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3Alkyl gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder S02R6 mit R6 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3- g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder R4 und R5 zusammen :-CH2CH20CH2CH2-;-CH2CH2N (R7) CH2CH2- bilden mit R7 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3- g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R3 ausgewählt ist aus H, C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder R2 und R3 zusammen <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2 (CH2) nCH2- n=2, 3<BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CH20CH2CH2-oder -CH2CH2N (R3) CH2CH2-bilden mit R8 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate ; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann ; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus ; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten ; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie ; gastrointestinaler Schädigung ; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie ; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.

In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R1 ausgewähit ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, Cgg- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den aligemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R3 ausgewählt ist aus H oder CH3.

In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R2 und R3 zusammen -CH2 (CH2) nCH2- n=2, 3 -CH2CH20CH2CH2-oder -CH2CH2N (R8) CH2CH2- bilden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R1 ausgewhählt ist aus C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes Cl-4- Alkyl gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, Cgg- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R3 ausgewählt ist aus H, Cno-Atkyt, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.

Diese Substanzen binden an die Gabapentin-Bindungsstelle und zeigen eine ausgeprägte analgetische Wirkung.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2-oder C3-Alkyl, C1 4-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C1 5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1 6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1- C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, C1 8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-oder C10- Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17-oder C18-Alkyl. Weiter steht C3 4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3 5-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C3 8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C4_5- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C4 6-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C4 7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C5 6-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste (s) durch F, Cl, Br, I, NHz, SH oder OH, wobei unter, mehrfach substituiert"bzw."substituiert"bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, CI und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1 3-Alkyl oder C1 3-Alkyl (jeweils ein-oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH2) 3-6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 1-4 ist-CH2-,- CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 4-5 ist- CH2-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo [1,2,5] thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufge- führt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR23 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem Cul-6- Alkyl (gesättigt), einem C1 6-Alkoxy, einem C3 8-Cycloalkoxy, einem C3 8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R23 für H, einen C1-10-für-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über C1 3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2) 3-6, und der Rest R26 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. insbesondere versteht man darunter physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1 6- <BR> <BR> <BR> <BR> benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

Alle hier vorangehend aufgeführten und für die Verwendung definierten Substanzen verdrängen Gabapentin von seiner-auch in der Wissenschaft bisher noch unbekannten-Bindungsstelle. Das impliziert aber, daß die erfindungsgemäßen Substanzen an der gleichen Bindungsstelle binden und über sie physiologisch wirken werden, vermutlich mit dem gleichen Wirkungsprofil wie Gabapentin. Daß diese Annahme der gleichen Wirkung bei gleicher Bindungsstelle auch zutrifft, wird durch die analgetische Wirkung bewiesen. So verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur Gabapentin von seiner Bindungsstelle sondern wirken auch -wie Gabapentin-deutlich analgetisch. Entsprechend ist der Gegenstand der Erfindung die Verwendung der genannten und definierten Thioaminosäuren in den vorangehend genannten Indikationen, in denen Gabapentin wirkt, also insbesondere in der Schmerztherapie, bei Epilepsie oder Migräne, aber speziell auch im neuropathischen Schmerz also Hyperalgesie und Allodynie und den anderen Gabapentin Indikationen.

Gabapentin ist ein bekanntes Antiepileptikum mit antikonvulsiver Wirkung. Neben dieser wird Gabapentin von auch in verschiedenen anderen Indikation eingesetzt, unter anderem von behandelnden Ärzten bei Migräne und bipolaren Störungen sowie Hitzewallungen (z. B. in der Postmenopause) verschrieben (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, S. 11). Andere Indikationenen, in denen Gabapentin ein therapeutisches Potential zeigt, wurden während der Humanstudien und im klinischen Gebrauch identifiziert (J. S. Bryans, D. J. Wustrow ;"3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity : A Review"in Med. Res. Rev.

(1999), S. 149-177). In diesem Übersichtsartikel wird detailliert die Wirkung von Gabapentin aufgelistet. So ist Gabapentin wirksam in der Behandlung chronischer Schmerzen und Verhaltensstörungen. Insbesondere sind aufgeführt : Antikonvulsive und antiepileptische Wirkungen, der Einsatz gegen chronischen, neuropathischen Schmerz, insbesondere thermische Hyperalgesie, mechanische Allodynie, Kälte- Allodynie. Weiter wirkt es gegen durch Nervenschädigungen ausgelöste Neuropathie, insbesondere eben neuropathischen Schmerz, wie auch inflammatorischen und postoperativen Schmerz erfolgreich. Gabapentin ist auch erfolgreich bei antipsychotischen Effekten insbesondere als Anxiolytikum. Weitere überprüfte Indikationen umfassen : Amyotropische Laterale Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastische Lähmung, Restless Leg Syndrom, Behandlung von Symptomen und Schmerz aufgrund von Multipler Sklerose, erworbener Nystagmus, Behandlung der Symptome der Parkinsonschen Krankheit, der schmerzvollen diabetischen Neuropathie und psychatrischer Störungen, z. B. bipolare Störungen, Stimmungsschwankungen, manisches Verhalten. Weiter erfolgreich war der Einsatz von Gabapentin bei erythromelalgischem Schmerz, postpoliomyelitisem Schmerz, trigeminaler Neuralgie und postherpetischer Neuralgie (Bryans und Wustrow (1999), a. a. O.). Allgemein bekannt und auch dem genannten Übersichtsartikel anhand der Beispiele zu entnehmen ist auch die allgemeine Wirksamkeit in neurodegenerativen Erkrankungen. Solche Neurodegenerativen Erkrankungen sind z. B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie. Bekannt ist auch die Wirksamkeit von Gabapentin bei gastrointestinalen Schädigungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R1 ausgewähit ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise R'ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit NO2, NH2, F, Cl, Br, I, OH oder SH ; oder -NHC (O)-C1-4Alkyl, -C1-4-Alkyl, -OC1-4Alkyl, -N(C1-4-Alkyl) 2, mit der C1-4- Alkyl-Gruppe jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert substituiert ; insbesondere R'ausgewahlt ist aus Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise mit F, Cl, Br, I, OH, NO2, NH2 ; C1-4-Alkyl, O-C1 4-Alkyl, insbesondere CH3, C2H5, t-Butyl, i- Propyl, Methoxy, OCF3 oder Ethoxy, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise meta oder para, insbesondere para ; substituiert.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl, insbesondere CH2, gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl insbesondere-CH2-, gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl, insbesondere-CH2-, gebundenem Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl oder Pyrimidinyl, vorzugsweise Pyridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise einfach, insbesondere mit F, Cl, Br, I, OH, NO2, SH, NH2, C1-4-Alkyl, O-C1-4-Alkyl, vorzugsweise para, substituiert.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die verwendeten Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R3 ausgewählt ist aus H oder C1 4-Alkyl, vorzugsweise H oder CH3, insbesondere H.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidine ausgewähit aus der folgenden Gruppe : # N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylene}-4-methylbenzo lsulfonamid (1) N-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) N-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3) N-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4) # N-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5) N-[(Amino-4-methoxybenzylamino) methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) # N-[Amino-(naphthalin-2-ylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfo namid (7) # N-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbe nzolsulfonamid (8) N-[Amino-(N'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzo lsulfonamid (9) # N-[Amino-propylamino-methylen]-4methylbenzolsulfonamid (10) N-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11) N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12) N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13) # N-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) N-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15) N-[Amino-(N'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16) N-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulf onamid (17) N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18) N-[Amino-(naphthalin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulf onamid (19) N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfo namid (20) # N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzols ulfonamid (21) # N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzol sulfonamid (22) # N- {Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsu lfonamid (23) N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonam id (24) N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25) N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-benzolsulfonamid (26) # N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27) N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfon amid (28) N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29) Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methyle namid (30) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-C-phenyl-met hansulfonamid (31) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzo lsulfonamid (32) * N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3, 4-dichlor-benzolsulfonamid (33) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl- benzolsulfonamid (34) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzol sulfonamid (35) N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfonamid (36) Naphthalin-2-sulfonsäure-amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (37) 1-Methyl-1 H-imidazol-4-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] - methylenamid (38) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> o N- [4- (fAmino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-ace tamid (39) N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benzolsulfonam id (40) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2, 4, 6-trimethyl-benzolsulfonamid (41) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-oropyl-ben zolsulfonamid (42) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-be nzolsulfonamid (43) * Naphthalin-1-sulfonsäure-amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-ben zolsulfonamid (45) # Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamid (46) Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamid (47) . 5-Chlor-3-methyl-benzo [b] thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- amino]-methylenamid (48) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-4-tert-buty l-benzolsulfonamid (49) * N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benz olsulfonamid (50) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> * N- {Amino- [ (pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzols ulfonamid (51) # N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzol sulfonamid (52) N-{Amino-f (furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonami d (53) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-be nzolsulfonamid (54) # N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzo lsulfonamid (55) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-b enzolsulfonamid (56) N- {Amino- [ (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfona mid (57) # N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-be nzolsulfonamid (58) <BR> <BR> <BR> <BR> . N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropy l-benzolsulfonamid (59) <BR> <BR> <BR> <BR> N- {Amino- [ (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsu lfonamid (60) N-{Amino-[(thiphen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benz olsulfonamid (61) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-be nzolsulfonamid (62) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzol sulfonamid (63) gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen ; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid-oder Natriumsalzes ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate ; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.

Bevorzugt sind dabei weiter Verbindungen aus der Gruppe : N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzol sulfonamid (1) N-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) N-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3) N-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4) N-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5) N-[(Amino-4-methoxybenzylamino) methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) N-[Amino-(naphthalin-2-ylamino) methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7) # N-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbe nzolsulfonamid (8) N-[Amino-(N'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzo lsulfonamid (9) N-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10) N-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11) N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12) # N- [Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13) N-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) N-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15) N-[Amino-(N'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16) N-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulf onamid (17) N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18) N-[Amino-(naphthalin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulf onamid (19) N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfo namid (20) # N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzols ulfonamid (21) # N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzol sulfonamid (22) # N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzol sulfonamid (23) N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonam id (24) N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25) N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-benzolsulfonamid (26) N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27) N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfon amid (28) N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29) # Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(moprholin-4-ylamino)-methyle amid (30) # N- {Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzols ulfonamid (32) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-3,4-dichlor -benzolsulfonamid (33) <BR> <BR> <BR> <BR> # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl- benzolsulfonamid (34) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzol sulfonamid (35) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfo namid (36) # Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -methylenamid (37) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [4- ( {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-ace tamid (39) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benz olsulfonamid (40) w N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2, 4,6-trimethyl-benzolsulfonamid (41) N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfona mid (42) . N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-benzolsulfon amid (43) Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -methylenamid (44) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methyl]-3-methyl-benzo lsulfonamid (45) Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamid (46) Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamid (47) # 5-Chlor-3-methyl-benzo [b] thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- amino]-methylenamid (48) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl -benzolsulfonamid (49) N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonam id (50) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzol sulfonamid (52) N- {Amino- [ (furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzofsulfonami d (53) w N- {Amino- [ (furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfon amid (54) # N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzo lsulfonamid (55) <BR> <BR> <BR> <BR> N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-b enzolsulfonamid (56) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-ben zolsulfonamid (57) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-be nzolsulfonamid (58) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropy l-benzolsulfonamid (59) <BR> <BR> <BR> <BR> N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-buty l-benzolsulfonamid (60) N-[Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]]-methylen}-4-chlor-be nzolsulfonamid (61) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-be nzolsulfonamid (62) # N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-chlor-benzol sulfonamid (63) , insbesondere w N- {Amino- [pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21) N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzol sulfonamid (22) N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzol sulfonamid (23) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzo lsulfonamid (32) # N-fAmino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3, 4-dichlor-benzolsulfonamid (33) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl- benzolsulfonamid (34) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzol sulfonamid (35) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfo namid (36) Naphthalin-2-sulfonsäure-amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (37) <BR> <BR> <BR> # N-[$-({Amino-[(pyridn-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-slfamoyl) -phenyl]-acetamid (39) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benz olsulfonamid (40) <BR> <BR> <BR> # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2, 4, 6-trimethyl-benzolsulfonamid (41) N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfona mid (42) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-be nzolsulfonamid (43) Naphthalin-1-sulfonsäure-amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-ben zolsulfonamid (45) Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamid (46) Quinolin-8-su (fonsäure-amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (47) 5-Chlor-3-methyl-benzo [b] thiophen-2-sulfonsäure-amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)- amino]-methylenamid (48) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl -benzolsulfonamid (49) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benz olsulfonamid (50) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzol sulfonamid (52) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzo lsulfonamid (53) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-be nzolsulfonamid (54) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzo lsulfonamid (55) # N- {Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-ben zolsulfonamid (56) N-{Amino-f (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfona mid (57) w N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-be nzolsulfonamid (58) <BR> <BR> <BR> <BR> # N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropy l-benzolsulfonamid (59) <BR> <BR> <BR> <BR> N- {Amino- [ (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsu lfonamid (60) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-aminol-methylen}-4-chlor-ben zolsulfonamid (61) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-be nzolsulfonamid (62) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzol sulfonamid (63) gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen ; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid oder Natriumsalzes ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate ; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.

Weitere Verbindungen, aus denen bevorzugt erfindungsgemäß verwendete Verbindungen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen ; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid-oder Natriumsalzes ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate ; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewähren Lösungsmittel variieren kann ; ausgewählt werden, sind als Strukturformeln den Abbildungen 1-40 zu entnehmen.

Dabei ist es weiter bevorzugt, wenn das erfindungsgemäß verwendete Sulfonylguanidin ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäR Formel I vorliegt.

Ein ebenfalls bevorzugter Gegenstand dieser Anmeldung umfaßt erfindungsgemäß verwendete Sulfonylguanidine, die ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel la vorliegen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Sulfonylguanidine gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, , worin R1 ausgewähit ist aus C1-10-PAlkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-4-Alkyl, insbesondere C1 3-Alkyl ; gebundenem Aryl, C3 9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl, S (O) 2 oder NH gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder NR4R5, mit R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt aus H ; C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder SO2R6 mit R6 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3- g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder R4 und R5 zusammen :-CH2CH2OCH2CH2-;-CH2CH2N (R7) CH2CH2-bilden mit R7 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3- g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R3 ausgewählt ist aus H, C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, C3 9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder R2 und R3 zusammen -CH2 (CH2) nCH2- n=2, 3 <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CH20CH2CH2-oder<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2CH2N(R8) CH2CH2-bilden mit R$ ausgewahlt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3- g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate ; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.

In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß Ri ausgewähit ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R ausgewählt ist aus Cno-Atky !, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl, Cßg- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R3 ausgewählt ist aus H oder CH3.

In einer Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R2 und R3 zusammen -CH2 (CH2) nCH2- n=2, 3 -CH2CH20CH2CH2-oder -CH2CH2N (R3) CH2CH2- bilden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß Ri ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl gebundenem Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, R3 Wasserstoff entspricht, mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen R2 über CH2 gebundenes Phenyl bedeutet und R1 mit Methyl oder NH2 substituiertes oder unsubstituiertes- Phenyl auch mit ankondesiertem Ringsystem ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, dal3 R ausgewählt ist aus Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit NO2, NH2, F, Cl, Br, I, OH oder SH ; oder-NHC (0)-Ci-4- Alkyl, -C1-4-Alkyl, -OC1-4Alkyl, -N(C1-4-Alkyl) 2, mit der C1 4-Alkyl-Gruppe jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert substituiert ; insbesondere R'ausgewählt ist aus Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit F, Cl, Br, I, OH, NO2, NH2 ; C1-4-Alkyl, O-C1-4-Alkyl, insbesondere CH3, C2H5, i-Propyl, t-Butyl, Methoxy, OCF3 oder Ethoxy, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise meta oder para, insbesondere para ; substituiert.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gilt für die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la, daß R2 ausgewählt ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes C1 3-Alkyl, insbesondere-CH2-, gebundenem Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R2 ausgewähit ist aus über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl insbesondere-CH2-, gebundenem Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl oder Pyrimidinyl, vorzugsweise Pyridinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, vorzugsweise einfach, insbesondere mit F, Cl, Br, I, OH, N02, SH, NH2, C1-4-Alkyl, O-C1-4-Alkyl, vorzugsweise para, substituiert.

In einer Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine ausgewählt aus der folgenden Gruppe : # N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen]-4-methylbenzol sulfonamid (1) N-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) N-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3) N- (Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4) N-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5) N-[(Amino-4-methoxybenzylamino) methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) N- [Amino- (naphthalin-2-ylamino) methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7) N- [Amino- (4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfo namid (8) # N-[Amino-(N'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzo lsulfonamid (9) N- [Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10) w N- (Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11) N- [Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12) N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13) w N- [Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) N- [Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15) N-[Amino-(N'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16) N-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methyl]-4-methylbenzolsulfon amid (17) N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18) N- [Amino- (naphthalin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (19) N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methyl]-4-methylbenzolsulfona mid (20) # N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorobenzol sulfonamid (21) N- {Amino- [pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonami d (22) N- {Amino- [pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonami d (23) N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonam id (24) N- (Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25) # N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-benzolsulfonamid (26) N- (Amino-pyrrolidin-1-yt-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27) N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfon amid (28) N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29) Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methyle namid (30) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-C-phenyl-met hansulfonamid (31) N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonami d (32) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3, 4-dichlor-benzolsulfonamid (33) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl- benzolsulfonamid (34) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-iod-benzol sulfonamid (35) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfo namid (36) Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -methylenamid (37) 1-Methyl-1 H-imidazol-4-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-aminol - methylenamid (38) <BR> <BR> <BR> <BR> w N- [4- ( {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-ace tamid (39) <BR> <BR> <BR> <BR> # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-fluor-benz olsulfonamid (40) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-2, 4,6-trimethyl-benzolsulfonamid (41) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-ben zolsulfonamid (42) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen3-4-methoxy-be nzolsulfonamid (43) Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -methylenamid (44) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-ben zolsulfonamid (45) Thiophen-2-sulfonsäure-amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (46) Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamid (47) 5-Chlor-3-methyl-benzo [b] thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- amino]-methylenamid (48) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-tert-butyl -benzolsulfonamid (49) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino3-methylen3-4-butyl-benz olsulfonamid (50) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-tert-butyl -benzolsulfonamid (51) N- {Amino- [ (furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfonamid (52) N- {Amino- [ (furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfonami d (53) # N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-isoporpyl-be nzolsulfonamid (54) # N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-prpyl-benzol sulfonamid (55) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen} 4-tert-butyl-benzolsulfonamid (56) # N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-butyl-ben zolsulfonamid (57) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-be nzolsulfonamid (58) <BR> <BR> <BR> <BR> . N- {Amino- [ (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropyl-benzolsu lfonamid (59) <BR> <BR> <BR> <BR> # N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-tert-buty l-benzolsulfonamid (60) # N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-chlorbenz olsulfonamid (61) . N- {Amino- [ (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfon amid (62) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzol sulfonamid (63), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen ; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid oder Natriumsalzes ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate ; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewähren Lösungsmittel variieren kann.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine ausgewählt aus der folgenden Gruppe : # N-{Amino-[(pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen]-4-methylbenzo lsulfonamid (1) N-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) # N-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfo namid (6) N-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) N- {Amino-fpyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsul fonamid (21) # N-{Amino-[(pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen]-4-methylbenzo lsulfonamid (22) N- {Amino- [pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonami d (23) N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonami d (32) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-3,4-dichlor- benzolsulfonamid (33) <BR> <BR> <BR> <BR> N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl- benzolsulfonamid (34) # N- {Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-iod-benzolsu lfonamid (35) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylene}-benzolsulfo namid (36) Naphthalin-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -methylenamid (37) 1-Methykl-1H-imidazol-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmet hyl)-amino]- methylenamid (38) <BR> <BR> <BR> <BR> N- [4- ( {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-ace tamid (39) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-fluro-benz olsulfonamid (40) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-2,4,6-trimet hyl-benzolsulfonamid (41) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-ben zolsulfonamid (42) N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methoxy-be nzolsulfonamid (43) Naphthatin-1-sulfonsäure-amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid (44) N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3-methyl-benzolsulfona mid (45) Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamid (46) # Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamid (47) 5-Chlor-3-methyl-benzo [b] thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)- amino]-methylenamid (48) N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsul fonamid (49) # N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-butyl-benz olsulfonamid (50) <BR> <BR> <BR> <BR> N-{Amino-[(pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-but yl-benzolsulfonamid (51) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzol sulfonamid (52) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzo lsulfonamid (53) N- {Amino- [ (furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-isopropyl-benzolsulfon amid (54) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzo lsulfonamid (55) N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-b enzolsulfonamid (56) N- {Amino- [ (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzolsulfona mid (57) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-propyl-be nzolsulfonamid (58) <BR> <BR> <BR> <BR> N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylene)-4-isopropy l-benzolsulfonamid (59) <BR> <BR> <BR> <BR> N- {Amino- [ (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-benzolsu lfonamid (60) N-{Amino-E (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzolsulfona mid (61) N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-methyl-be nzolsulfonamid (62) # N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-chlor-benzol sulfonamid (63) gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen ; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid oder Natriumsalzes ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate ; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann.

Weitere Verbindungen, aus denen bevorzugt erfindungsgemäße Verbindungen in Form ihrer Razemate ; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers ; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen ; oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise des Hydrochlorid-oder Natriumsalzes ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate ; in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und la, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann, ausgewählt werden, sind als Strukturformeln den Abbildungen 1-40 zu entnehmen.

Dabei ist es weiter bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Sulfonylguanidin ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel I vorliegt.

Ein ebenfalls bevorzugter Gegenstand dieser Anmeldung umfaßt erfindungsgemäße Sulfonylguanidine, die ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel la vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäRes Sulfonylguanidin, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Gleiches gilt für die erfindungsgemäß in den genannten Indikationen verwendeten Sulfonylguanidine, da auch die erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidinen natürlich toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens eine der erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidine, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen oder erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidin gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Träger- materialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Sulfonylguanidine in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidine verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidins appliziert.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes erfindungsgemäß verwendetes Sulfonylguanidin als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere und/oder ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder la oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la vor.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidins gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und la zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz, von Epilepsie und/oder von Migräne oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus ; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch- depressivem Verhalten ; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie ; gastrointestinaler Schädigung ; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie ; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.

Bei jeder der vorgenannten erfindungsgemäßen Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn ein verwendetes Sulfonylguanidin als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere und/oder ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln) oder) a oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und la vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen oder erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylguanidins oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz ; Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte-Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz ; Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus ; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten ; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer Disease, Huntington's Disease, Parkinson Disease und Epilepsie ; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Synthesevorschrift : Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man Pyrrazolsulfonsäureamide mit der allgemeinen Formel II, die nach literaturbekannten Verfahren synthestisiert werden (Larock 2. Ausgabe), mit verschiedensten primären oder sekundären Aminen in Gegenwart von Methansulfonsäure umsetzt. R1 bis R3 haben dabei die oben für Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung.

11 Vorzugsweise werden die Reaktionen in Acetonitril bei einer Bad-Temperatur von vorzugsweise 0°C bis 110°C, insbesondere bei einer Bad-Temperatur von 100°C bis 110°C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Furmarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure und insbesondere Salzsäure, in der an sich bekannten Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton oder 2- Butanon oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich alternativ auch Trimethylsilan in wässriger Lösung.

Salzbildung Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1, 1-Dioxo-1, 2-dihydro1X6-benzo [dlisothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsaure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure, in der sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon oder auch Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in wäßriger Lösung.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele und Abbildungen erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Abbildungen : Fig. 1-Fig 40) zeigen nach nach den folgenden Verfahren, insbesondere nach dem Grundverfahren 1 Beispiel 0 hergestellte weitere Verbindungen, die auf den Abbildungen als Strukturformeln abgebildet sind. Bei diesen Beispielen handelt es sich um erfindungsgemäße Verbindungen und/oder Verbindungen, die aufgrund ihrer Wirkungsstruktur erfindungsgemäß verwendet werden können.

Beispiele Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen. Es wurde meist die Darstellung in der tautomeren Form nach Formel I gewählt. Darunter ist aber zu verstehen, daß die Verbindungen sowohl in der einen wie in der anderen Form vorliegen können und daher diese Darstellung keine Beschränkung auf die eine oder andere tautomere Form darstellen muß oder darstellt Dabei gelten generell folgende Angaben : Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).

Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie oder HPLC.

Zur Charakterisierung wurde jeweils ein ESI-MS aufgenommen.

Die folgenden Beispiele zeigen Verbindungen, die in Substanzbibliotheken enthalten sein können sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.

Dabei gelten generell folgende Angaben : Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc) oder synthetisiert.

Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie und/oder 1H-NMR (Bsp. 1-21).

Für die erfindungsgemäßen Beispiele 22-30 liegen nur massenspektroskopische Daten vor.

Beispiel 0 : Grundverfahren 1 Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde manuell mit einem Rührer versehen und auf der Capper-Station (s.

Blockbild) mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde von Roboter 1 in den auf 110°C temperierten Rührblock gestellt. Roboter 2 pipettierte nacheinander die folgenden Reagenzien hinzu : 1.) 0.5 ml einer Lösung, die Methansulfonsäure und die Pyrrazolsulfonsäureamide jeweils 0,2M enthält, in Acetonitril 2.) 0.5 ml einer 1.0 M Amin-Lösung in Acetonitril Das Reaktionsgemisch wurde bei 110°C in einem der Rührblöcke 45 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der Filtrations-Station abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1.5 ml Dichlormethan und 1.5 ml Wasser gespült.

Das Rack mit den Proben wurde manuell auf die Aufarbeitungsanlage gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in der Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 1.5 ml Dichlormethan versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgS04 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt. Jede Probe wurde mit ESI-MS und/oder NMR analysiert.

Durch die automatisierte Synthese ist eine Gleichbehandlung aller Proben sowie eine ausgesprochen konstante Reaktionsführung gewährleistet.

Beispiel 1 : N- {Amino- [pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonami d (1) Beispiel 1 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 mi 2-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 304.37 ; gefundene Masse (M+H) 305.2 ; 609.0 (Dimer) Beispiel 2 : N-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2) Beispiel 2 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Benzylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 303.38 ; gefundene Masse (M+H) 304.4 ; 607.9 (Dimer) Beispiel 3 : N- (Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3) Beispiel 3 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Morpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 283.35 ; gefundene Masse (M+H) 284.1 Beispiel 4 : N- (Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4) Beispiel 4 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 mi Cyclohexylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 295,40 ; gefundene Masse (M+H) 296.1 ; 591.5 (Dimer) Beispiel 5 : N-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5) Beispiel 5 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Anilin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 289,35 ; gefundene Masse (M+H) 290.2 ; 579.0 (Dimer) Beispiel 6 : N-[(Amino-4-methoxybenzylamino) methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6) Beispiel 6 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 4-Methoxybenzylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 333,41 ; gefundene Masse (M+H) 334.2 ; 667.0 (Dimer) Beispiel 7 : N-[Amino-(naphthalin-2-ylamino) methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7) Beispiel 7 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lósung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Naphthylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 339,41 ; gefundene Masse (M+H) 340.3 ; 679.1 (Dimer) Beispiel 8 : N-[Amino-(4-methyl-piperazìn-1-ylamino)-methylen]-4-methylb enzolsulfonamid (8) Beispiel 8 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 mi N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Amino-4-methylpiperazin- Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 311,40 ; gefundene Masse (M+H) 312.2 ; 623.0 (Dimer) Beispiel 9 : N- [Amino- (N'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonam id (9) Beispiel 9 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Hydrazinopyridin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 305,36 ; gefundene Masse (M+H) 306.1 ; 621.6 (Dimer) Beispiel 10 : N-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10) Beispiel 10 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 mi N [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml nPropylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 255,34 ; gefundene Masse (M+H) 256.2 ; 511.0 (Dimer) Beispiel 11 : N- (Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11) Beispiel 11 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 mi nButylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 269,36 ; gefundene Masse (M+H) 270.3 ; 539.1 (Dimer) Beispiel 12 : N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12) Beispiel 12 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 mi N-[(3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 mi Piperidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 281,37 ; gefundene Masse (M+H) 282.2 ; 562.9 (Dimer) Beispiel 13 : N- [Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13) Beispiel 13 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yi)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Methylanilin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 303,38 ; gefundene Masse (M+H) 304.2 Beispiel 14 : N-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14) Beispiel 14 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yi)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Phenethylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 317,41 ; gefundene Masse (M+H) 318.3 ; 635. 1 (Dimer) Beispiel 15 : N-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15) Beispiel 15 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 mi N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 mi sButylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 269,36 ; gefundene Masse (M+H) 270.2 ; 539.1 (Dimer) Beispiel 16 : N-[Amino-(N'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16) Beispiel 16 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Tosylhydrazid-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 382,46 ; gefundene Masse (M+H) 383.2 ; 764.9 (Dimer) Beispiel 17 : N- [Amino- (2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (17) Beispiel 17 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Aminopyrazol-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 279,32 ; gefundene Masse (M+H) 280.3 ; 559.0 (Dimer) Beispiel 18 : N- (Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18) Beispiel 18 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 267,35 ; gefundene Masse (M+H) 268.2 ; 534.9 (Dimer) Beispiel 19 : N-[Amino-(naphthalin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulf onamid (19) Beispiel 19 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 1-Naphthylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 339,41 ; gefundene Masse (M+H) 340.3 ; 679.1 (Dimer) Beispiel 20 : N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfo namid (20) Beispiel 20 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Aminomorpholin-Lösung (1. 0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt. Berechnete Masse 298,11 ; gefundene Masse (M+H) 299.3 ; 597. 1 (Dimer) Beispiel 21 : N- {Amino- [pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21) Beispiel 21 wurde gemäß, der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyt-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid -Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 327.79 ; gefundene Masse (M+H) 328.3 ; 655.6 (Dimer) Beispiel 22 : N- {Amino- [pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonami d (22) Beispiel 22 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 mi N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid -Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 4-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 304.37 ; gefundene Masse (M+H) 305.2 ; 609.1 (Dimer) Beispiel 23 : N-{Amino-[(pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen]-4-methylbenzo lsulfonamid (23) Beispiel 23 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid -Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 3-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 304.37 ; gefundene Masse (M+H) 305.3 ; 609.2 (Dimer) Beispiel 24 : N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonam id (24) Beispiel 24 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonami d-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 mi 3-Aminopyridin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 290,34 ; gefundene Masse (M+H) 291.1 ; 580.9 (Dimer) Beispiel 25 : N (Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25) Beispiel 25 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid -Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 287.77 ; gefundene Masse (M+H) 288.3 ; 574.8 (Dimer) Beispiel 26 : N (Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-benzoisulfonamid (26) Beispiel 26 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-benzotsulfonamid-Lösun g (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 253,32 ; gefundene Masse (M+H) 254.3 ; 506.9 (Dimer) Beispiel 27 : N- (Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27) Beispiel 27 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethylpyrazol-1-yl)-imino-methyl]-2-nitrobenzolsulfonamid- Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 298,32 ; gefundene Masse (M+H) 299.3 ; 596.8 (Dimer) Beispiel 28 : N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorobenzolsulfo namid(28) Beispiel 28 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid -Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 318.78 ; gefundene Masse (M+H) 319.3 ; 637.0 (Dimer) Beispiel 29 : N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29) Beispiel 29 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-benzolsulfonamid-Lösun g (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt. Berechnete Masse 284.34 ; gefundene Masse (M+H) 285.3 ; 569.1 (Dimer) Beispiel 30 : Naphthalin-1-sulfonsäureamino- (morpholin-4-ylamino)-methylenamid (30) Beispiel 30 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N- [ (3, 5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-naphthol-1-sulfonamid-L ösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.

Berechnete Masse 334,39 ; gefundene Masse (M+H) 335.3 ; 669.1 (Dimer) Beispiele 31 bis 63 : Die Beispiel 31 bis 63 wurden nach Varianten der bereits im allgemeinen Verfahren bzw. den vorangehenden Beispielen beschriebenen Syntheseverfahren hergestellt : Beispiel 31 : Beispiel 31 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-C-phenyl-met hansulfonamid ; Hydrochlorid (31) Beispiel 32 : Beispiel 32 N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-brom-benzolsulfonami d ; Hydrochlorid (32) Beispiel 33 : Beispiel 33 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-3, 4-dichlor-benzolsulfonamid ; Hydrochlorid (33) Beispiel 34 : Beispiel 34 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-isopropyl- benzolsulfonamid ; Hydrochlorid (34) Beispiel 35 : Beispiel 35 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-iodbenzols ulfonamid ; Hydrochlorid (35) Beispiel 36 : Beispiele N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-benzolsulfon amid ; Hydrochlorid (36) Beispiel 37 : BeisPiel 37 Naphthalin-2-sulfonsäure-amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid ; Hydrochlorid (37) Beispiel 38 : Beispiel 38 1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmety l)-amino]- methylenamid ; Hydrochlorid (38) Beispiel 39 : Beispiel 39 N- [4- ( {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-sulfamoyl)-phenyl]-ace tamid ; Hydrochlorid (39) Beispiel 40 : Beispiel 40 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-fluor-benz olsulfonamid ; Hydrochlorid (40) Beispiel 41 : Beispiel 41 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-2,4,6-trimet hyl-benzolsulfonamid ; Hydrochlorid (41) Beispiel 42 : Beispiel 42 N- {Amino- [ (pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfona mid ; Hydrochlorid (42) Beispiel 43 : Beispiel 43 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-methoxy-be nzolsulfonamid ; Hydrochlorid (43) Beispiel 44 : Beispiel 44 Naphthalin-1-sulfonsäure-amino-[(pyrid in-2-ylmethyl)-amino]-methylenamid ; Hydrochlorid (44) Beispiel 45 : Beispiel 45 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-3-methyl-ben zolsulfonamid (45) Beispiel 46 : Beispiel 46 Thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamide (46) Beispiel 47 : Beispiel 47 Quinolin-8-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-m ethylenamid (47) Beispiel 48 : Beispiel 48 5-Chlor-3-methyl-benzo [b] thiophen-2-sulfonsäure-amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- methylenamid (48) Beispiel 49 : Beispiel 49 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-tert-butyl -benzolsulfonamid ; Hydrochlorid (49) Beispiel 50 : Beispiel 50 N-{Amino-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benz olsulfonamid ; Hydrochlorid (50) Beispiel 51 : Beispiel 51 N-{Amino-[(pyrimidin-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-tert-but yl-benzolsulfonamid ; Hydrochlorid (51) Beispiel 52 : Beispiel 52 N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-butyl-benzol sulfonamid ; Hydrochlorid (52) Beispiel 53 : Beispiel 53 N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-methyl-benzo lsulfonamid ; Hydrochlorid (53) Beispiel 54 : Beispiel 54 N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-isoporpyl-be nzolsulfonamid ; Hydrochlorid (54) Beispiel 55 : Beispiel 55 N- {Amino- [ (furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-propyl-benzolsulfonami d ; Hydrochlorid (55) Beispiel 56 : Beispiel 56 N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-tert-butyl-b enzolsulfonamid ; Hydrochlorid (56) Beispiel 57 : Beispiel 57 N-{Amino-[(pthiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-butyl-be nzolsulfonamid ; Hydrochlorid (57) Beispiel 58 : Beispiel 58 N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-propyl-be nzolsulfonamid ; Hydrochlorid (58) Beispiel 59 : Beispiel 59 N-{Amino-[(thyiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-isopropy l-benzolsulfonamid ; Hydrochlorid (59) Beispiel 60 : Beispiel 60 N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-tert-buty l-benzolsulfonamid ; Hydrochlorid (60) Beispiel 61 : Beispiel 61 N-{Amino-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen]-4-chlor-ben zolsulfonamid ; Hydrochlorid (61) Beispiel 62 : Beispiel 62 N- {Amino- [ (thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methyl-benzolsulfon amid ; Hydrochlorid (62) Beispiel 63 : Beispiel 63 N-{Amino-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlor-benzol sulfonamid ; Hydrochlorid (63) Im übrigen wurden nach den vorgenannten Verfahren, insbesondere nach dem Grundverfahren 1 eine erhebliche Anzahl weiterer Verbindungen synthetisiert, die auf den beiliegenden Abbildungen Fig1)-Fig 40) als Strukturformeln abgebildet sind. Bei diesen Beispielen handelt es sich um erfindungsgemäße Verbindungen und/oder Verbindungen, die aufgrund ihrer Wirkungsstruktur erfindungsgemäß verwendet werden können.

Pharmakologische Untersuchungen Beispiel 64 : Bindungsassay Beim Bindungsassay wird Gabapentin benutzt, um die Bindung und Affinitäten der ausgewähiten Verbindungen zu überprüfen. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird über die Verdrängung von Gabapentin von seiner Bindungsstelle gemessen. Wenn die ausgewähiten Verbindungen Gabapentin von seiner Bindungsstelle verdrängen können, so kann man erwarten, daß sie dem Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften entfalten z. B. als Agenz gegen Schmerz oder Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute HemmungNerdrängung von Gabapentin in diesem Assay. Die untersuchten Verbindungen weisen daher in diesem biochemischen Assay eine Affinität zur bislang unbekannten Gabapentin-Bindungsstelle auf.

Tabelle 1 : Beispiel Inhibition 10-5 µM] IC50 [nM] 1 82% 421 2 69. 7% 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 75% 779 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 n. a. 32 218 33 1100 34 33 35 50 36 17% 37 122 38 n. a. 39 27% 40 21% 41 438 42 27 43 634 44 5300 45 35% 46 36% 47 2800 48 136 49 90 50 170 51 5% 52 47% 53 26% 54 3510 55 3200 56 49% 57 41% 58 1820 59 970 60 5690 61 24% 62 29% 63 23, 5% n. a. bedeutet kein ausreichendes Meßsignal.

Beispiel 65 : In vivo Experimente nach Chung In mänlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden an den linken L5/L6 Spinal-Nerven Spinal-Nerven-Ligaturen gemäß Kim und Chung (1992) angelegt. Zur selben Zeit wurden Spinal-Katheter gemäß Pogatzki et al. 6 (2000) implantiert. 4 bis 6 Tage nach der Operation wurde die taktile Schwellen-Basislinie (Rückzugs- Schwellen/withdrawal threshholds) an der ipsi-und contralateralen Hinterpfote durch ein elektronisches vonFrey-Anethesiometer (IITC Life Science, USA) gemessen. Der korrekte Sitz der Spinal-Katheter wurde durch Lidocain-Gabe (10µl, 2%) bestätigt, die in einer kurzfristigen Lähmung des bilateralen Hinterglieds resultierte. Nach dem Test und Messung der Basislinie wurden Gabapentin und erfindungsgemäßes Substanzen gegeben. Die taktilen Rückzugs-Schwellen (withdrawal threshholds) wurden 30 Minuten nach der Gabe gemessen. Die Ergebnisse sind als ED50 bzw. % maximal possible effect (% MPE ; % des maximal möglichen Effekts) auf der ipsilateralen Seite angegeben, in dem man die Basisline als 0% und die Rückzugs- Schwelle einer Kontroll-Gruppe als 100% MPE annimmt.

Die Substanz nach Beispiel 1 zeigte einen 50 % Effekt bei 25 mg/kg, was in etwa dem ED50 entspricht und Gabapentin zeigte einen ED50 von 92,6 mg/kg. Beide Substanzen wirkten mindestens 30 h. Damit ist die Substanz nach Beispiel 1 Gabapentin in diesem Modell um den Faktor 4 überlegen.

Auch in einer weiteren Untersuchung zeigen die Substanzen nach Beispiel 1 und nach Beispiel 21 einen Effekt im Chung. Beide Substanzen wirken mindestens 30 h und sind in ihrer Wirkung Gabapentin (ED5o 92.6 mg/kg) überlegen.

Tabelle 2 : Analgesieprütung im Chung Ratte : , 8eispi6l Nr'"Fo (r61ili'Test Ma'us ,,-, ',, T' :.. :.. ... Eo : _ y : 1 ' : iT'13. 3 mg/kg 1 10-20 mg/kg Literatur : Kim, S. H. ; Chung, J. M. (1992) An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50, 355-363.

Pogatzki, E. M. ; Zahn, P. K. ; Brennan, T. J. (2000) Lumbar catheterization of the subarachnoid space with a 32-gauge polyurethane catheter in the rat. Eur. J. Pain 4, 111-113.

Beispiel 66 : Formalin Test Maus Die Untersuchungen zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Formalin-Test an männlichen Albino- Mäusen (NMRI, 25-35 g, Iffa Credo, Belgien) durchgeführt.

Im Formalin-Test werden die erste (frühe) Phase (0-15 min nach Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15-60 min nach Formalin-Injektion) unterschieden (D. Dubuisson er al, Pain, Vol. 4, pp. 161-174 (1977)). Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al, Pain, Vol. 52, pp. 259-285 (1993)).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der zweiten Phase des Formalin- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen im chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.

Durch eine einmalige subkutane Formalin-lnjektion (20, u1, 1 % ige wäßrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote wurde bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betroffenen Pfote äußert.

Für den Untersuchungszeitraum in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests wurde das nozizeptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfaßt.

Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgte durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere im Untersuchungszeitraum Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigten. Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinozizeptiv wirksam sind, sind die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere reduziert, evtl. sogar aufgehoben. Entsprechend den Substanzversuchen, bei denen die Tiere Testsubstanz vor Formalin injiziert bekommen hatten, wurde den Kontrolltieren Vehikel, d. h. Lösungmittel (z. B. 0,9% ige NaCI-Lösung), vor der Formalin-applikation gespritzt. Das Verhalten der Tiere nach Substanzgabe (n=10 pro Substanzdosierung) wurde mit einer Kontrollgruppe (n=10 verglichen).

Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wurde die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung der Kontrolle in Prozent ermittelt.

Die ED50-Berechnungen erfolgten mittels Regressionsanalyse. Abhängig von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewähit (intraperitoneal : 15 min, intravenös : 5 min).

Die erfindungsgemäße Verbindung Beispiel 21 zeigte eine Hemmung der durch Formalin induzierten Nociception. Die entsprechenden Ergebnisse im Formalin-Test an der Maus sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt. Gabapentin zeigt einen ED50 Wert von 79 mg/kg (i. v.).

Tabelle 3 : Analgesieprüfung im Formalin Test Maus Beisp ! ef Nr. FormaHn TestMaus 21 97 mg/kg "2197 mg/kg