CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con el campo técnico de la industria farmacéutica y se refiere a una composición oftalmológica que comprende la combinación sinérgica de: uno o más agentes agonistas colinérgicos (pilocarpina) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 1 (oximetazolina) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 2 (brimonidina) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes glicosaminoglucuronanos (ácido hialurónico) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes antiinflamatorios no esteroideos (bromfenaco) o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o uno o más agentes vasoconstrictores o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables; además de vehículos, excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en una forma farmacéutica de solución de administración oftálmica. Dicha combinación está indicada para la prevención, control y erradicación de los síntomas de la presbicia, para incrementar la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia y para mejorar la capacidad de visión cercana.

La composición oftalmológica produce un mayor efecto terapéutico cuando se administra en una sola dosis, a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y disminuyendo o eliminando los efectos adversos. ANTECEDENTES

La presbicia es conocida, para el cirujano refractivo, como el objetivo final de la corrección. Se trata de un gran desafío, debido al mecanismo complejo que tiene el ojo para lograr la acomodación, involucrando el cristalino y el cuerpo ciliar. Los intentos de corrección incluyen: refracción: monovisión con lentes de contacto, cirugía láser: monovisión, córnea multifocal, presbicia; implantes: Kamra, Raindrop, implantes de expansion escleral, y lentes relacionados: láser de femtosegundo, lentes pseudoacomodativos: Crystalens; lentes intraoculares multifocales y farmacológicos: parasimpático miméticos como pilocarpina, carbacol y aceclidina en varios compuestos.

En el uso oftalmológico, la pilocarpina (que pertenece a una clase de sustancias activas llamadas agonistas colinérgicos) ha sido la sustancia activa más usada en el tratamiento farmacológico de la presbicia desde hace más de cien años.

La presbicia es el proceso fisiológico por el cual el ser humano va perdiendo su capacidad para la percepción visual de los objetos cercanos por déficit de acomodación.

Tradicionalmente, ese déficit se atribuye a la disminución de elasticidad del cristalino. En la actualidad, una nueva teoría lo asigna a la pérdida progresiva de la acción del músculo ciliar.

Los agentes agonistas colinérgicos, llamados así porque la acetilcolina es el neurotransmisor usado por el sistema parasimpático, sus efectos son similares a los producidos por la acetilcolina. Los fármacos en esta familia pueden actuar directamente sobre el receptor de acetilcolina, sea nicotínico o muscarínico, o bien inhibiendo la enzima colinesterasa, promoviendo la liberación de acetilcolina o por otros mecanismos indirectos. Entre los agonistas colinérgicos de acción directa se encuentran: acetilcolina, betanecol, carbacol, metacolina, nicotina, muscarina y pilocarpina, mientras que los agonistas colinérgicos de acción indirecta se encuentran: donepezilo, edrofonio, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, rivastigmina, tacrina, ecotiofato, cisaprida, metoclopramida, cionidina, propranolol, atenolol, prazosin y metildopa.

La pilocarpina es un fármaco parasimpático mimético vinculante a receptores muscarinicos m3. Son principalmente usados para el tratamiento de glaucoma de ángulo estrecho en concentraciones que van del 1% al 4% que causan miosis, la contracción del cuerpo ciliar aumenta el flujo de salida uveo-escleral y luego disminuye la presión intraocular. Entre los efectos secundarios se encuentran el espasmo ciliar, la miopización, los ojos rojos, el dolor en las cejas y las sinequias del iris posterior por el uso crónico.

La brominidina pertenece a una clase de sustancias activas llamadas agonistas alfa adrenérgicos que actúan al disminuir la cantidad de líquido presente en el interior de los ojos; y está indicada para la prevención o control de un aumento de la presión intraocular (PIO), por lo que reduce la presión intraocular elevada al disminuir el grado de producción de humor acuoso, así como al producir un aumento del flujo uveo-escleral.

La oximetazolina es un derivado imidazólico de efecto simpaticomimético potente que provoca una vasoconstricción local a nivel escleroconjuntival. Se caracteriza por un inicio rápido de la acción que tarda pocos minutos, una duración de la acción relativamente larga, de aproximadamente 6 o más horas y una baja tendencia al efecto rebote de la congestión.

La oximetazolina está indicada para el alivio sintomático del enrojecimiento conjuntival en irritaciones superficiales oculares leves, debidas a cualquier causa (alergias, factores irritantes, fatiga ocular).

El ácido hialurónico o su sal sódica (AH) es un polímero lineal, de alto peso molecular y origen natural; cuya unidad monomérica está constituida por el disacárido compuesto por N- acetil-B-D-glucosamina y ácido -D-glucurónico. El AH es un componente vital de la fisiología ocular que proporciona la viscosidad requerida por el humor vitreo y mantiene hidratado el epitelio corneal. La capacidad del AH de ser uno de los lubricantes naturales del ojo, se ha utilizado para desarrollar aplicaciones oftalmológicas como reemplazo del humor vitreo, protección del endotelio corneal contra el trauma mecánico durante cirugía y para imitar lágrimas naturales en el tratamiento del ojo seco.

El bromfenaco oftálmico pertenece a una clase de sustancias activas conocidas antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el cual funciona para bloquear el ciclo de la ciclo- oxigenasa que libera prostaglandinas que causan dolor o hinchazón. Se usa para tratar la inflamación y el enrojecimiento de los ojos (inflamación) y dolor que ocurre después de la cirugía de las cataratas.

En el estado de la técnica, se describen composiciones tópicas oftálmicas las cuales se mencionan a continuación: la solicitud de patente US2006177430 describe una formulación oftálmica estéril para el tratamiento de una afección oftálmica que comprende metilsulfonilmetano y una cantidad de un agente oftalmológicamente activo eficaz para el tratamiento de esa afección en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el metilsulfonilmetano está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 1% en peso, y el vehículo farmacéuticamente aceptable es al menos parcialmente acuoso, donde el agente oftalmológicamente activo es un antioxidante, seleccionado de vitamina A, vitamina C, vitamina E, licopeno, selenio, ácido alfa-lipoico, coenzima Q, glutatión o un carotenoide. También se describe que el agente oftalmológicamente activo es un complejante de metales, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un antibiótico, un antihistamínico; en el que el agente oftalmológicamente activo se selecciona de aceclidina, acetazolamida, anecortave, apraclonidina, atropina, azapentaceno, azelastina, bacitracina, befunolol, betametasona, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brincoxolamidina, brincoxol, clortetraciclina, ciprofloxacina, cromoglicato, cromolina, ciclopentolato, ciclosporina, dapiprazol, demecario, dexametasona, diclofenac, diclorfenamida, dipivefrin, dorzolamida, ecotiofato, emedastina, epinastina, epinefrina, eritromicina, etoxzolamida, eucatropina, fludrocortisona, fluorometolona, flurbiprofeno, fomivirsen, framicetina , ganciclovir, gatifloxacina, gentamicina, homatropina, hidrocortisona, idoxuridina, indometacina, isoflurofato, ketorolaco, ketotifeno, latanoprost, levobetaxolol, levobunolol, levocabastina, levofloxacina, lodoxamida, medidoprazol, moxacinol, metofluoruro in, norfloxacina, ofloxacina, olopatadina, oximetazolina, pemirolast, pegaptanib, fenilefrina, fisostigmina, pilocarpina, pindolol, pirenoxina, polimixina B, prednisolona, proparacaina, ranibizumab, rimexolona, escualamina, tetrahidroamina, tetracilamina, tetracilamina, tetracilamina, tetracilamina, tetrizolina, timolol, tobramicina, travoprost, triamcinulona, trifluorometazolamida, trifluridina, trimetoprim, tropicamida, unoprostona, vidarbina, xilometazolina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. La afección oftálmica se selecciona de degeneración macular, catarata, catarata secundaria, glaucoma, presión intraocular elevada, retinopatía diabética, infección, alergia, prurito e inflamación.

La solicitud de patente MX/a/2013/003639 describe un método para tratar condiciones dermatológicas y síntomas asociados con las mismas, que comprende administrar de manera tópica una cantidad efectiva de una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde las condiciones dermatológicas no incluyen, y no están asociadas con rosácea; en donde la brimonidina es su sal de tartrato y la oximetazolina es hidrocloruro. Las condiciones dermatológicas se seleccionan de eritema, telangiectasia, telangiectasia aclínica, psoriasis, cáncer de la piel, pénfigo, quemaduras solares, dermatitis, eczema, salpullidos, entre otros síntomas. Dicha composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de lociones, geles, cremas, ungüentos, pastas, emulsiones, aerosoles, rodos, soluciones, lavados y shampoos.

La patente EP2645993 protege una composición farmacéutica que comprende oximetazolina, alcohol cetoestearílico, estearato de polietilenglicol 6 (PEG-6), estearato de polietilenglicol 32 (PEG-32) y estearato de glicol, en la que la composición es una crema, con la condición de que la crema no tenga la siguiente composición: tartrato de brimonidina 0,5%, clorhidrato de oximetazolina al 0,5%, fenoxietanol 0,8%, metilparabeno 0,2%, propilparabeno 0.05%, EDTA disódico 0,01%, hidroxitolueno butilado al 0,05%, PEG-300 4.0%, estearato de PEG-6 (y) Estearato de glicol (y) Estearato de PEG-32 7.5%, alcohol cetoestearílico 4.0%, triglicéridos caprílicos cápricos 7.0%, adipato de diisopropilo 7.0%, alcohol oleílico 7.0%, lanolina USP 2.0%, alcohol ceteareth-6 (y) estearílico 2,0%, ceteareth- 25 2,0%, ácido tartárico 0,001%, agua DI 55,389%. En la patente se enfoca en una composición que comprende oximetazolina, alcohol cetoestearílico, estearato de polietilenglicol 6 (PEG-6), estearato de polietilenglicol 32 (PEG-32) y estearato de glicol, donde la composición es una crema, y donde la oximetazolina es el único ingrediente farmacéutico activo en la formulación y contiene un emulsionante en una cantidad del 1% al 30% en peso, un emoliente en una cantidad del 1% al 50% en peso, en el que el emulsionante y el emoliente están en una proporción de 0,7:1 a 1 ,8:1 , en la que el emoliente se selecciona entre ésteres grasos, alcoholes grasos o combinaciones de los mismos. Además, comprende un aditivo seleccionado del grupo que consiste en conservantes, estabilizadores de emulsión, ajustadores de pH, agentes quelantes, modificadores de viscosidad, antioxidantes, tensioactivos, emolientes, agentes opacificantes, acondicionadores de la piel, lampones, y combinaciones de estos, en los que el emoliente se selecciona entre ésteres grasos, alcoholes grasos o combinaciones de los mismos. La composición comprende además un agente farmacéutico tópicamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agente antimicobacteriano, un agente anti-rosácea y una mezcla de los mismos, comprende además un vasoconstrictor. En la descripción de la patente se refiere a qué en algunas realizaciones, el agente cosmético o farmacéutico tópicamente activo puede incluir, sin limitación, pilocarpina.

La solicitud de patente internacional WO2020144546 en su resumen se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista selectivo del receptor alfa-adrenérgico o un agente anticolinérgico o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido lipoico o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el agonista selectivo del receptor alfa- adrenérgico o agente anticolinérgico se selecciona del grupo que consiste en pilocarpina, brimonidina y oximetazolina, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, y sus usos en el tratamiento o alivio de xerostomia, enfermedades dérmicas y trastornos oculares, sin embargo, dicha solicitud de patente trata de proteger composiciones farmacéuticas que comprenden una mezcla física de: una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista selectivo del receptor alfa-adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero, o un enantiómero del mismo; y una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido lipoico o una sal o estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable o un enantiómero del mismo, en donde el ácido lipoico es ácido (R)-(- i -)-lipoico o ácido lipoico o ácido (RZS)-lipoico o preferiblemente ácido R-(+)- li poico, en donde la composición se caracteriza porque el agente agonista del receptor alfa- adrenérgico selectivo se selecciona de un compuesto de la Fórmula II seleccionado de tartrato de brimonidina y ácido R-(+)-lipoico, también se menciona que la mezcla física comprende el compuesto de la Fómula III seleccionado de hidrocloruro de oximetazolina y ácido R-(+)-lipoico, en donde la composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, dicha composición se formula como gotas, solución, emulsión, pasta, gel, crema, ungüentos, rocío, tabletas, tabletas efervescentes, formulación mucoadhesiva, formulación subdérmica, transdérmica, de hidrogel, inyecciones, liberación sostenida para administración oral, ocular, dérmica, parenteral, tópica y nasal; la cual se usa en el tratamiento o alivio de la xerostomia, síndrome de la boca de combustión, trastornos dérmicos y enfermedades o trastornos oculares o una complicación de los mismos.

La patente ES2725002 solicitada en el año 2008 con el título “Medicamento que comprende pilocarpina y brimonidina”, la cual se refiere a composiciones tópicas para mejorar la agudeza visual y a métodos para el uso de las mismas. Más particularmente, pero no exclusivamente, se refiere a gotas oftálmicas para mejorar los efectos de la presbicia, la miopía, la hipermetropía, el astigmatismo y sus combinaciones.

El medicamento de la patente ES2725002 está adaptado para administración tópica a un ojo humano o animal, que comprende al menos dos agentes farmacológicamente activos, un primer dicho agente activo que comprende un agonista parasimpático, y un segundo dicho agente activo que comprende un agonista simpático. Dicho agonista parasimpático comprende pilocarpina en una cantidad entre un 0.05 % y un 4 % de pilocarpina, opcionalmente al menos un 0.25 %, y opcionalmente no más de aproximadamente un 0.5 %. El segundo agente activo comprende un agonista simpático. Dicho agonista simpático comprende brimonidina en una cantidad entre un 0.01 % y un 4 % de brimonidina, y opcionalmente al menos 40 aproximadamente un 0.1 % de la misma.

En la patente ES2725002 se preparó una segunda formulación de gotas oftálmicas que materializa la presente invención incorporando un 0.1% en peso de brimonidina y un 0.25 % en peso de pilocarpina en una formulación de gotas oftálmicas, por lo demás convencional. La brimonidina está clasificada como un agonista simpático; la pilocarpina, tal y como se ha señalado anteriormente, se considera un agonista parasimpático. Se evaluó la segunda formulación de gotas oftálmicas a tres pacientes En cada caso, la administración de la segunda formulación de gotas oftálmicas producía efectos de una mejora cualitativamente de la visión nocturna del paciente, ya que el paciente notó menos halos y deslumbramiento, y cuantitativamente, de 6/6 a 6/5 en condiciones de luz tenue. Estos efectos se mantuvieron durante al menos dos horas y algunos durante al menos cuatro horas.

Por lo que en la familia de patentes se encontró que en Europa la patente EP3031457 solicitada en el año 2016, la cual tiene la misma materia, se concedió el 6 de febrero de 2019 y la materia protegida es la siguiente: El uso de una combinación de un primer agente farmacológicamente activo que comprende pilocarpina y un segundo agente farmacológicamente activo que comprende brimonidina en la fabricación de un medicamento adaptado para aplicación tópica a un ojo humano o animal a fin de mejorar la agudeza visual en uno o más de presbicia, miopía, hipermetropía, emetropía y astigmatismo, y/o a fin de mejorar la visión nocturna o con poca luz. Un uso de una combinación de agentes farmacológicamente activos el medicamento comprende al menos un 0.25 % de pilocarpina. El uso de una combinación de agentes farmacológicamente activos caracterizado por que el medicamento comprende entre un 0.05 %, o bien 0.1%, brimonidina y al menos 0.5% o 4 % de pilocarpina. Un uso de una combinación de agentes farmacológicamente activos caracterizado por que dicho medicamento está adaptado para tratar la presbicia.

Por lo tanto, la diferencia de ambas patentes (la patente europea EP3031457 como la patente española ES2725002) con la presente invención, es que en esta solicitud de patente se describe una composición oftálmica específica para disminuir o eliminar los síntomas de la presbicia en donde la combinación de pilocarpina, brimonidina, oximetazolina, ácido hialurónico, bromfenaco y/o al menos un vasoconstrictor, es en una sola dosis de baja concentración, disminuyendo significativamente o eliminando los efectos secundarios.

Así mismo, la patente EP3031457 menciona ejemplos que no son específicos para la presbicia, ya que menciona, a la letra:

“Se preparó una segunda formulación de gotas oftálmicas que materializa la presente invención incorporando un 0,1% en peso de brimonidina y un 0,25 % en peso de pilocarpina en una formulación de gotas oftálmicas, por lo demás convencional. La brimonidina está clasificada como un agonista simpático; la pilocarpina, tal y como se ha señalado anteriormente, se considera un agonista parasimpático. Se evaluó la segunda formulación de gotas oftálmicas en los tres pacientes indicados anteriormente. En cada caso, la administración de la segunda formulación de gotas oftálmicas producía efectos casi idénticos a los de la primera formulación de gotas oftálmicas, anteriormente, en donde un paciente de sesenta y tres años se presentó como emétrope (que no requería gafas para una visión a distancia funcional). Se evaluó la visión del paciente, se administró la primera formulación de gotas oftálmicas y se evaluó de nuevo la visión del paciente. Al cabo de veinte minutos de la administración, la visión a distancia sin ayuda del paciente en cada ojo mejoró en una línea en la tabla de Snellen, de 6/6 a 6/5. La refracción no cambió. La visión de lectura sin ayuda del paciente mejoró de N12 a N4,5 a una distancia de lectura de un tercio de metro. La visión nocturna del paciente mejoró cualitativamente, ya que el paciente notó menos halos y deslumbramiento, y cuantitativamente, de 6/6 a 6/5 en condiciones de luz tenue. Estos efectos se mantuvieron durante al menos dos horas y algunos durante al menos cuatro horas.”

Por lo que se desprende que únicamente es una hipótesis anecdótica de un solo paciente, donde no se establece un estudio clínico en un grupo de pacientes y en donde no se muestran resultados específicos para mitigar la presbicia.

La patente MX963060 solicitada en el año 1996 con el título de “Composiciones para el tratamiento de glaucoma que comprenden pilocarpina y un beta-bloqueador” se refiere a una composición oftálmica para controlar el glaucoma y/o la hipertensión ocular, constituida por 0.1 a 1.0 % p/v de un beta-bloqueador como el betaxolol, 0.25 a 10.0% p/v de pilocarpina, 0.05 a 10.0% p/v de una resina de intercambio iónico en el ácido poli(estiren- divinilbencenj-sulfónico, y 0.01 a 5.0% p/v de un polímero polianiónico es carbomer 934P; por lo tanto, la diferencia con la presente invención es que esta composición es para tratar el glaucoma y no la presbicia, y aunque menciona a la pilocarpina, su uso es distinto.

La solicitud de patente internacional W02015092087 con fecha de publicación del 25 de junio de 2015 con el título de “Composición oftálmica para la corrección de la presbicia” se refiere a una composición oftálmica para la corrección de la presbicia la cual comprende lo siguiente: Pilocarpina al 2%, diluida al 1% con solución salina balanceada estéril (BSS), obteniendo una pilocarpina al 1% (2.5ml) + bromfenaco, 1.8 mg de bromfenaco (2.5ml) + solución salina balanceada estéril (BSS) (2.5ml), obteniéndose en total un colirio de 7.5ml; por lo tanto, aunque esta solicitud internacional menciona una composición para tratar la presbicia con pilocarpina, la composición no incluye la brimonidina ni los otros componentes de la presente invención, como lo es oximetazolina, entre otros, por lo que resulta ser totalmente distinta.

El documento de literatura con el título “Resultados clínicos de las gotas de carbacol y brimonidina combinadas versus separadas para corregir la presbicia” Almamoun Abdelkaderl* and Herbert E. Kaufman2, 11 noviembre 2016, se refiere a probar y comparar de forma enmascarada la eficacia del uso de un fármaco parasimpaticomimético. (Carbacol al 3%) y un agonista alfa-2 (brimonidina al 0,2%) en formas combinadas y separadas para crear miosis ópticamente beneficiosa para mejorar farmacológicamente la visión en la presbicia. En cambio, la presente invención, es que dicha composición descrita en el citado artículo menciona solo la brominidina con carbacol, lo cual dicha composición no incluye pilocarpina, en donde dicho ingrediente hace que tenga mayor efectividad.

La solicitud de patente MX/a/2015/000806 presentada en el año 2015, con el título “Formulación oftálmica y método para mitigar la presbicia” se refiere a una formulación oftálmica que comprende una cantidad efectiva de pilocarpina o una sal farmacéuticamente efectiva aceptable de la misma, y uno o más agonistas o agonistas a1 adrenérgicos se seleccionan del grupo que consiste de fenilefrina, fenilpropanolamina, etilefrina, oximetazolina, xilometazolina, tramazolina, y una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en donde preferentemente es fenilefrina, la cual está presente en una cantidad de 0.5% a 3% en peso, o preferentemente en una cantidad de 0.7% a 2.2%. Además, comprende un antihistamínico el cual es feniramina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el cual está presente en una cantidad de 0.03% a 0.09% en peso y un fármaco antiinflamatorio no esferoidal el cual es seleccionado de nepafenaco y meloxicam. La formulación oftálmica se usa para mitigar, reducir o tratar la presbicia. Si bien esta patente menciona la pilocarpina, no incluye la brimonidina ni los otros componentes de la presente invención, como lo es bromfenaco. Además, la efectividad de dicha formulación oftálmica es distinta a la descrita en la presente invención.

La patente MX351230 solicitada en el año 2013 con el título “Formulación oftálmica y método para mitigar la presbicia” se refiere a una formulación oftálmica que comprende una cantidad efectiva de pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, nafazolina o una sal famaceúticamente aceptable de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable , en donde la fenilefrina está presente en una cantidad de 0.55 a 3% en peso, la pilocarpina está presente en una cantidad de 0.1% a 0.7% en peso y la nafazolina está presente en una cantidad de 0.001% a 0.020% en peso. La formulación oftálmica puede permitir el tratamiento de condiciones que afectan de manera adversa la agudeza visual de un paciente, incluyendo presbicia la cual la puede tratar o mitigar sus síntomas. Consecuentemente, se concluye que, aunque esta patente menciona la pilocarpina, no incluye la brimonidina ni los otros componentes de la presente invención, como lo son oximetazolina y bromfenaco, por lo que la efectividad de dicha formulación oftálmica es distinta.

La patente MX357635 solicitada en el año 2012 con el título “Composiciones y métodos para el tratamiento de la presbicia, hipermetropía leve y astigmatismo irregular” se refiere a el uso de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pilocarpina de 1% p/p y oximetazolina en una cantidad de 0.012%, 0.025% y 0.125% para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la presbicia, en donde la composición es administradle en el ojo del sujeto.

En la patente MX357635 se ha descubierto que un agonista alfa, que tiene un grupo imidazolina o un agente antiinflamatorio no esferoide (AINE) que tiene selectividad frente a COX-2 en combinación con un agente colinérgico, tal como pilocarpina, actúa sinérgicamente para mejorar la capacidad acomodativa y de enfoque del ojo mientras que minimiza los efectos secundarios de cada compuesto. Por lo tanto, la diferencia con la presente invención es que esta composición no comprende brimonidina ni ácido hialuronico y aunque la composición minimiza los efectos secundarios de cada compuesto, no elimina los efectos secundarios, por lo que tiene una mejor sinergia y una mejor tolerancia a menor dosis.

La solicitud de patente MX/a/2019/053150 solicitada en el año 2019, con el título “Composiciones farmacéuticas oftálmicas y usos que se relacionan a las mismas” se refiere a una composición farmacéutica oftálmica que comprende pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a una concentración de 0.01% (p/p o p/v) a 0.4% (p/p o p/v) y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la sal de pilocarpina es clorhidrato de pilocarpina o nitrato de pilocarpina. Además la composición comprende diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una concentración de 0.001% (p/p o p/v) a 0.090% (p/p o p/v), o ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una concentración de 0.01% (p/p o p/v) a 0.60% (p/p o p/v). En donde la sal de diclofenaco es diclofenaco sódico, o en donde la sal de ketorolaco es ketorolaco trometamina. Además, comprende un agente lubricante como el ácido hialuronico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa o su derivado, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, dextrano, gelatina, un poliol, glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato, propilenglicol, alcohol polivinílico, povidona, o mezclas de los mismos; en donde el agente lubricante es hialuronato de sodio, o hidroxipropilmetilcelulosa, o mezclas de los mismos. El hialuronato de sodio está presente a una concentración de 0.01% (p/p o p/v) a 0.9% (p/p o p/v), y/o en donde la hidroxipropilmetilcelulosa está presente a una concentración de 0.1% (p/p o p/v) a 2.0% (p/p o p/v).

Por lo tanto, la diferencia con la presente invención es que la solicitud de patente MX/a/2019/053150 no comprende brimonidina ni oximetazolina, por lo que la presente invención mitiga a la presbicia teniendo un mayor efecto en menor dosis y una mejor tolerancia sin tener efectos secundarios.

Existen diversos esfuerzos para mitigar los síntomas de la presbicia usando medicamentos dirigidos al esfínter del iris y el dilatador en personas con presbicia. En 1990 Rosenfield documentó el uso de la fenilefrina y timoxamina (un alfa- antagonista) logrando 1.5 D de amplitud acomodativa duradera únicamente por dos horas. (Rosenfield M. The Influence of Alpha-adrenergic-agents on tonic accommodation. Current eye research, vol. 9, 3, 1990, pp 267-272).

Benozzi reportó una combinación de pilocarpina 1% a 2% combinado con diclofenaco para tratar presbicia en individuos por un período de 5 años. A tal dosis del 20% de pacientes que experimentaron ardor de ojos, malestar ocular inmediatamente después de la instilación de gotas. Tratamiento discontinuo debido a la intolerancia de medicación, 4% prefirió el uso de anteojos. (Jorge Benozzi Presbyopia: a New Potential Pharmacological Treatment MEHDI Ophtalmology Journal 2012; Vol. 1 , No. 1.

En 2015 Abdelkader reportó una combinación de carbacol 2.25% con brominidina 0.2% (concentración comercial) usado monocularmente en individuos con presbicia y comparados con los de placebo logra una mejora significativa en la agudeza visual cercana comparada al placebo. 10% de individuos reportaron dolor de cabeza agudo. (Abdelbaker A. Improved Presbyopic Vision with Miotics Eye Contact Lens. 2015 Sep; 41(5): 323-327) Un año más tarde publico sus resultados de 10 individuos con presbicia usando el mismo compuesto con carbacol al 3% y comparado con brimonidina 0.2% y carbacol al 3% solo.

Renna publicó en 2016 una composición que incluye pilocarpina al 0.247%, fenilefrina 0.78%, polietileneglicol 0.09%, nepafenaco 0.023%, feniramina 0.034% y nafazolina 0.003% instilado binocularmente en 14 sujetos con presbicia. Los resultados mostrados de 2 a 3 líneas de Agudeza Visual Cercana No Corregida (AVCNC). Ningún paciente tuvo pérdida de líneas de visión lejana en cada ojo y binocularmente. Renna A., Vejarano LF, De la Cruz E., Alió JL. “Pharmacological treatment of presbyopia by novel binocularly instilled eye drops: a pilot study. Ophthalmol Ther . 2016, 5(1): 63-73.

En 2018 Vargas, del mismo grupo de estudio publicó una serie de 117 pacientes con presbicia usando la misma formulación en donde logran una mejora significativa de AVCNC en 92.3% de pacientes por 2 horas después de la instilación de las gotas para los ojos. 14 pacientes reportaron dolor de cabeza, 1 paciente fue intolerante a la preparación. Vargas V, Vejarano F, Alió JL. Near Vision Improvement with the Use of a New Topical Compound for Presbyopia Correction: A Prospective, Consecutive Interventional Non-Comparative Clinical Study. Ophthalmol Ther. 2019;8(1 ):31-39. doi:10.1007/s40123-018-0154-6

Los problemas existentes con las formulaciones anteriores es que cuando se utiliza solo pilocarpina provoca dolor de cabeza, irritación e intolerancia a los componentes.

Por lo tanto, la presente invención protege una composición farmacéutica oftalmológica de pilocarpina, brimonidina y oximetazolina en una sola dosis de baja concentración con una mejor tolerancia en combinación con ácido hialurónico, bromfenaco y/o al menos un vasoconstrictor, evitando la inflamación, resequedad, dolor de cabeza y eliminando el enrojecimiento del ojo.

OBJETO DE LA INVENCIÓN

Obtener una nueva opción terapéutica de composición farmacéutica oftalmológica que comprende la combinación sinérgica de: uno o más agentes agonistas colinérgicos, seleccionado preferentemente de pilocarpina o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 1 , seleccionado preferentemente de oximetazolina o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 2, seleccionado preferentemente de brimonidina o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, uno o más agentes glicosaminoglucuronanos, seleccionado preferentemente de ácido hialurónico o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes antiinflamatorios no esteroideos, seleccionado preferentemente de bromfenaco o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o uno o más agentes vasoconstrictores o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables; además de vehículos, excipientes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, formulada en una forma farmacéutica de solución de administración oftálmica. Dicha combinación está indicada para la prevención, control y erradicación de los síntomas de la presbicia, para incrementar la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia y para mejorar la capacidad de visión cercana.

La composición farmacéutica que comprende la presente combinación de compuestos es útil para disminuir o eliminar los efectos secundarios como son: irritación conjuntival, dolor ocular, resequedad, disminución de visión lejana, enrojecimiento del ojo, la irritación del ojo, el dolor de cabeza, sinequias posteriores por el uso crónico de medicamentos. Además, ayuda a incrementar la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia para mejorar la capacidad de visión cercana. La composición oftalmológica produce un mayor efecto terapéutico cuando se administra en una sola dosis, a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y la disminución o eliminación de los efectos adversos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una novedosa composición de administración oftálmica que comprende una combinación sinergística de uno o más agentes agonistas colinérgicos o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, más específicamente seleccionado de pilocarpina o sus sales de clorhidrato o de nitrato; uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 1 o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, más específicamente seleccionado de oximetazolina o sus sales de clorhidrato; uno o más agentes agonistas alfa adrenérgico 2 o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, más específicamente seleccionado de brimonidina o sus sales de tartrato; al menos uno o más agentes glicosaminoglucuronanos o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, más específicamente seleccionado de ácido hialurónico o su sal sódica; al menos un vasoconstrictor o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: epinefrina, norepinefrina, levonordefrina, fenilefrina y/o al menos un antiinflamatorio no esteroideo o sus formas racémicas o sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionado de ácido acetilsalicílico, clonixinato de lisina, clonixina, benorilato, diflunisal, salicilamida, etersalato, salsalato, ácido salicílico, acemetacina, glucametacina, indometacina, proglumetacina, oxametacina, sulindaco, tolmetin, difenpiramida, aceclofenaco, bromfenaco, diclofenaco, etodolaco, fentiazaco, ketorolaco, bufexamaco, lonazolaco, alclofenaco, zomepiraco, droxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, oxaprocina, fenilbutazona, mofebutazona, oxifenbutazona, clofezona, kebuzona, metamizol, feprazona, nifenazona, suxibuzona, aminofenazona, butibufeno, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, benoxaprofeno, suprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, ketoprofeno, dexketoprofeno, pirprofeno, indoprofeno, naproxeno, oxaprozina, tiaprofeno, dexibuprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, alminoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, ácido niflúmico, etofenamato, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, paracetamol; donde dicha composición comprende además, al menos un vehículo, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable para obtener dicha composición oftalmológica, formulada en una forma farmacéutica líquida o semisólida, en una sola dosis de baja concentración, con una mayor tolerancia, la cual previene y/o controla y/o erradica los efectos secundarios de la pilocarpina como el enrojecimiento del ojo, la irritación de ojo, el dolor de cabeza y la resequedad del mismo, e incrementa la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia para mejorar la capacidad de visión cercana.

La presente composición farmacéutica sinergística produce un mayor efecto terapéutico cuando son aplicados en conjunto en una sola dosis de administración con el tratamiento estándar para una enfermedad relacionada al ojo a diferencia que cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios; menor dosis administrada, mayor efecto terapéutico y libre de efectos adversos.

El vehículo se selecciona de al menos un compuesto seleccionado de agua purificada o agua estéril y los excipientes y/o adyuvantes se seleccionan de al menos los siguientes grupos de compuestos: al menos un isotonizante seleccionado de cloruro de sodio, sulfto sódico, nitrato de potasio o cloruro de potasio; al menos un compuesto antioxidante seleccionado de EDTA sal disódica, metabisulfito sódico o ácido ascórbico; al menos un compuesto y/o tampón regulador de pH seleccionado de bórico/borato; al menos un tensioactivo seleccionado de polisorbato 20, polisorbato 80, triton WR, lecitinas o polietileno- polipropileno glicol; al menos un viscosante seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidrocietil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinil alcohol, polivinil pirrolidona, dextrano 70, carbopol, poliacrilamida o condroitín sulfato sódico.

Una modalidad de forma farmacéutica de la presente composición oftalmológica es líquida o semisólida, preferentemente en forma líquida en solución del tipo colirio, en donde el vehículo se selecciona de agua purificada, agua grado farmacéutica o agua estéril.

La presente invención comprende: a) pilocarpina, fármaco mimético parasimpático vinculante a receptores muscarinicos m3. Dicho fármaco es usado principalmente para el tratamiento de glaucoma de ángulo estrecho en concentraciones que van del 1% al 4% que causan miosis, en donde la contracción del cuerpo ciliar aumenta el flujo de salida uveo- escleral y luego disminuye la presión intraocular. Entre los efectos secundarios que produce la pilocarpina se encuentran el espasmo ciliar, la miopización, los ojos rojos, el dolor en las cejas y las sinequias del iris posterior por el uso crónico; b) oximetazolina, es un fármaco agonista adrenérgico alfa 1 que se usa principalmente como vasoconstrictor para el tratamiento del ojo rojo, y para tener un efecto dilatador en la pupila; c) brominidina, es un fármaco agonista adrenérgico alfa 2 que se usa para el tratamiento de glaucoma en concentraciones de 0.15% a 2%. Este bloquea los receptores 2 alfa del músculo dilatador del iris, inhibiendo su función, y entonces introduciendo miosis. Este efecto secundario ha sido usado para tratar deslumbramiento nocturno y halos experimentados por pacientes después de procedimientos de excimer láser; d) ácido hialurónico o su sal sódica (AH) es un polímero lineal, de alto peso molecular y origen natural; cuya unidad monomérica está constituida por el disacárido compuesto por N-acetil- -D-glucosamina y ácido Íi-D- glucurónico. Es un componente vital de la fisiología ocular que proporciona la viscosidad requerida por el humor vitreo y mantiene hidratado el epitelio corneal. Tiene capacidad de ser uno de los lubricantes naturales del ojo se ha utilizado para desarrollar aplicaciones oftalmológicas como reemplazo del humor vitreo natural, protección del endotelio corneal contra el trauma mecánico durante cirugía y para imitar lágrimas naturales en el tratamiento del ojo seco es un compuesto polisacárido (glicosaminglicano) natural que se encuentra en cantidades significativas en el líquido sinovial y el humor vitreo. El ácido hialurónico se utiliza comúnmente como reemplazo de lágrimas en el tratamiento de sequedad de ojos (xeroftalmia), también se emplea como apoyo quirúrgico en la extracción de cataratas (intra y extracapsular), implantación de lente intraocular (IOL), trasplante de córnea, filtración de glaucoma, cirugía de acoplamiento de retina, manteniendo un compartimiento profundo para permitir una manipulación más eficiente, causando menor trauma en el endotelio y otros tejidos finos circundantes, previniendo la formación de una cámara plana postoperatoria y creando un campo claro de visión para la inspección intra y postoperatoria de la retina y fotocoagulación; e) bromfenaco oftálmico, es un fármaco que pertenece a una clase de medicamentos conocidos como medicamentos antiinflamatorios no esferoides (AINE), el cual funciona para detener la liberación de ciertas sustancias naturales que causan dolor o hinchazón. Se usa para tratar la inflamación y el enrojecimiento de los ojos (inflamación) y dolor que ocurre después de la cirugía de las cataratas.

Más preferentemente, la composición oftálmica comprende pilocarpina en una cantidad de ente 0.05 a 0.50%; oximetazolina / hialuronato de sodio en una cantidad de entre 1.00 a 2.5 mg / 0. 10mg a 0.5; brimonidina en una cantidad de entre 0.01% a 0.1%; bromfenaco en una cantidad de entre 0.10 a 0.5 mg y/o al menos un vasoconstrictor y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

A continuación, se describe más particularmente realizaciones de la presente invención por medio de un estudio clínico.

ESTUDIO CLÍNICO

Se preparó una composición donde fueron seleccionados pacientes con síntomas de presbicia. Dicho estudio fue aprobado por el comité de ética de Optall Vision Eye Center en la Ciudad de México. Todos los pacientes firmaron y dieron su consentimiento para participar en dicho estudio.

Para el estudio, se incluyeron pacientes con presbicia, con una agudeza visual corregida de 20/25 o mejorado. El diagnóstico de la presbicia fue determinado sin corregir la agudeza de la visión cercana fue igual o menos de 3 en la escala de Jaeger en el gráfico de Rosenbaum mejorando al menos 2 en la escala de Jaeger con el uso de al menos de +1.00 D. Se registró la edad, género, dominancia ocular, agudeza visual no corregida (UCVA), agudeza visual cercana corregida (BNCVA) presión intraocular con el tonómetro de aplanación de Goldmann (IOP), diámetro de la pupila en condiciones fotópicas y escotópicas (PD), examen biomicroscópico con lámpara de hendidura y un examen de fondo de ojo. La composición oftálmica comprende una sola dosis de baja concentración de pilocarpina, brimonidina, oximetazolina/hialuronato de sodio, bromfenaco y/o al menos un vasoconstrictor y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. De dicha combinación se aplicó una gota de la mezcla sinergística que se instiló en el ojo no dominante y se instiló alternativamente una gota de dilución de pilocarpina o brimonidina en el ojo dominante de pacientes consecutivos. Después de una hora, la agudeza visual sin corregir (UCVA), agudeza visual corregida (BCVA), agudeza visual cercana no corregida (UNVA), agudeza visual cercana corregida (BCNVA), presión intraocular (IOP), diámetro de la pupila (PD), escala análoga visual del dolor (AVS) fue medido de 0 a 10. Hiperemia fue medida de 1 a 4. Los análisis estadísticos fueron ejecutados con SPSS usando estadística en el análisis de correlación de Pearson y Spearman.

El tipo de escala de la tabla optométrica de Jaeger moderna que se utiliza generalmente varía entre J10 (aproximadamente 14 puntos para el tipo de letra Times New Roman) y J1 (aproximadamente 3 puntos, tipo Times New Roman). La tarjeta se mueve hacia adelante y hacia atrás hasta que pueda leer un cierto tamaño de letra.

Los resultados de la estadística descriptiva, en el que once pacientes fueron reclutados para participar en el estudio, 7 hombres y 4 mujeres. En 6 pacientes el ojo dominante fue el derecho y en 5 pacientes el ojo dominante fue el ojo izquierdo. La edad promedio fue de 49.27±1.84 SD rango de (44-56 años). La mejora de la agudeza visual (BCVA) fue de 20/20 en todos los ojos. En la escala de Jaeger fue una medida binocular e individualmente para cada ojo. En la tabla 1 nos menciona que los datos en la escala de Jaeger binocular fueron de 5.82 ±-1 .04 SD rango (3-7).

En la Escala de Jaeger para el ojo derecho fue de 5.91 ±1.514 SD rango (3-8). En la escala de Jaeger para el ojo izquierdo fue de 5.64 ±-1.502 SD rango (3-7). Presión intraocular OD fue de 13mmHg ±-2.145 SD rango (10-16mmHg). Diámetro pupilar fotópico OD fue 3.73mm ± -0.46SD rango (3-4mm). Diámetro pupilar fotópico OS fue 3.73mm±0.46SD (3-4mm).

Diámetro pupilar escotópico OD fue de 4.63mm±-0.636 SD rango (3.5-5mm).

En la Tabla No. 1 (Lineas ganadas en la cartilla de lectura de Jaeger. Basal, Una hora después de la instilación, combinación sinergística; pilocarpina o brimonidina sumadas, pilocarpina y brimonidina solas) se menciona la combinación sinergística de la presente invención en donde la escala de Jaeger fue de 2.09±1.446 SD rango (1-5) (p 0.0001 ). Jaeger en el ojo dominante con pilocarpina o brimonidina fue de 3.82±-.6O1 SD rango (1-6) (p. 0.032). La escala de Jaeger instilado con pilocarpina fue de 4.20±-1.483 SD rango (2-6) (p. 102). Jaeger en los ojos instilado con Brimonidina fue de 3.50±-1.761 rango (1-5) (p 0.250).

TABLA No. 1

En la Tabla No. 2 (Líneas ganadas en la cartilla de lectura con la notación de Jaeger, combinación sinergística), se menciona que las líneas ganadas con la combinación sinergística en el ojo no dominante fue de 3.73 ±1.42 SD rango (2-6). Líneas ganadas en el ojo dominante con pilocarpina o brimonidina fue de 2±-1.89 SD rango (0-6). Líneas ganadas en ojos con pilocarpina fue de 1.60±-089 SD rango (1-3). Líneas ganadas en ojos con brimonidina fue de 2.33±-2.50 SD rango (0-6). Presión intraocular OD fue 13 mmHg ±- 2.145 SD rango (10-16). Presión intraocular OS fue 13mmHg ±-2.145 SD rango (10-16). TABLA No. 2

En la Tabla No. 3 (Tamaño pupilar en condiciones de luz (fotópicas) y de obscuridad (escotópicas); DP Diámetro pupilar, combinación sinergística) menciona que el Diámetro pupilar escotópico OS fue de 4.63mm ±-0,636 SD rango (3.5-5mm). La combinación sinergística fue instilada en el ojo no dominante de todos los participantes. Diluciones de pilocarpina y brimonidina fueron alternativamente instiladas en el ojo dominante de todos los participantes. En la tabla No. 1 menciona que una hora después de las gotas binoculares en la escala de Jaeger fue de 2.45±1.36 SD rango (1-4) (p 0.003).

Además, en la tabla No. 3 se menciona el Diámetro pupilar fotópico de la mezcla sinergística en el ojo no dominante fue de 2.63 mm ±-0.63 SD rango (2-4) (p. 0.039). El diámetro pupilar fotópico de pilocarpina o brimonidina en el ojo dominante fue de 3.13mm±- 0.63 SD rango (2-4) (p. 0.059). El diámetro pupilar escotópico en el ojo no dominante fue de 2.68mm±0.60 SD rango (2-4) (p 0.042). El diámetro escotópico pupilar con pilocarpina, brimonidina en el ojo dominante fue de 2.90mm±0.66 SD rango (2-4) (p. 0.061).

Los resultados demostraron que el dolor en la combinación de pilocarpina, brominidina en el ojo no dominante fue en AVS 0. El dolor en el ojo dominante con pilocarpina o brimonidina en un AVS fue reportado por dos pacientes en grado 2 y 3 respectivamente. Tabla No. 3

La lectura de la hiperemia en la presente combinación sinergística en el ojo no dominante fue 1 en ojo 1 de 11 (9%). Hiperemia en el ojo dominante con la pilocarpina o brimonidina fue presentado en 4 pacientes, 3 con grado 1 hiperemia y 1 con grado 2 hiperemia (36%).

BCVA se mantuvo 20/20 en todos los pacientes, ningún paciente informó visión borrosa a distancia.

Por lo que se observa, con los resultados obtenidos y de forma inesperada y sorprendente, que la combinación de los fármacos en una sola dosis de baja concentración mostró un efecto sinergístico mejorado en la visión cercana como medida con el Gráfico de Rosembaum con notación de Jaeger, comparado con la administración de la pilocarpina y brimonidina si son instilados de forma separada después de una hora en el ojo no dominante de pacientes con presbicia. Es viable que la presente invención sea formulada y desarrollada en una composición farmacéutica para ser administrada por vía oftálmica, lo que implica, una menor dosis, mayor potencia terapéutica y un reducido riesgo de eventos adversos, para el tratamiento de la presbicia. Ejemplos

A continuación, se describe de manera no limitativa a manera de ejemplo, algunas composiciones farmacéuticas:

Ejemplo 1 : Composición para administración oftálmica. _ _

La presente invención puede ser representada en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o características esenciales, tales como inyecciones parenterales, musculares, intravenosas; tabletas, capsulas duras o de gelatina blanda, micropellets, capletas, polvo para reconstituir, y puede presentar difierentes sistemas de liberación modificada como: liberacón controlada, liberación sostenida, liberación pulsátil. Las modalidades descritas serán consideradas en todos los aspectos, únicamente como ilustrativas y no como restrictivas. La concentración de la presente combinación farmacéutica puede variar de acuerdo a los ajustes necesarios conforme a los resultados en el estudio clínico. E

De manera integral, la presente invención proporciona las siguientes ventajas:

1. Incrementa la profundidad de foco en los ojos de pacientes que padecen presbicia,

2. Mejora la capacidad de visión cercana.

Finalmente:

1. Los resultados establecen que sí es útil la combinación para el tratamiento de la presbicia.